DD239208B1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-O-ALKYL-2-O-TRIFLUORALKYLGLYCEROPHOSPHO-L-SERINES - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-O-ALKYL-2-O-TRIFLUORALKYLGLYCEROPHOSPHO-L-SERINESInfo
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Description
CH2-O-RCH 2 -OR
)-CFo II) -Co II
CHp-O-P-O-XCHP-O-P-O-X
0"0 "
Bedeutungen besitzen und X eine CH3-Gruppierung oder einen Alkylrest mit 2 bis6 Kohlenstoffatomen, der auch durch Cl, Br, OH, NH2, NHCH3 N(CH3I2 oder N(CH3)3 substituiert sein kann, bedeutet, mit L-Serin unter dem katalytischen Einfluß von Phosphorlipase D umsetzt und das entstandene Glycerophosphoserin-Derivat nach an sich bekannten Methoden isoliert.And X is a CH 3 group or an alkyl radical having 2 to 6 carbon atoms, which may also be substituted by Cl, Br, OH, NH 2 , NHCH 3 N (CH 3 I 2 or N (CH 3 ) 3 , reacted with L-serine under the catalytic influence of phosphoryl lipase D and isolated the resulting glycerophosphoserine derivative according to known methods.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von i-O-Alkyl-2-O-trifluoralkylglycerophospho-L-serinen der allgemeinen Formel 1, in derThe invention relates to a process for the preparation of i-O-alkyl-2-O-trifluoroalkylglycerophospho-L-serines of general formula 1, in which
CH2-O-RCH 2 -OR
CH-O-(CH0) -CF., ICH-O- (CH 0) -CF., I
I 9I 9
ι ιι ι
OH NH2 OH NH 2
R ein Alkylrest mit 5 bis 30 Kohlenstoffatomen und π = 1,2,3 ist, und von deren Salzen.R is an alkyl radical having 5 to 30 carbon atoms and π = 1,2,3, and salts thereof.
Die Verbindungen stellen Analoge zu den natürlichen vorkommenden Phosphatidylserinen dar. Sie besitzen gegenüber letzteren eine erhöhte Biostabilität, da sie zum Beispiel durch die Phopholipase A1 und A2 nicht gespalten werden. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische bzw. chemische Industrie.The compounds represent analogues to the naturally occurring phosphatidylserines. They have an increased biostability compared to the latter, since they are not cleaved by the phospholipase A 1 and A 2, for example. Field of application of the invention is the pharmaceutical or chemical industry.
Phosphatidylserine lassen sich durch Kondensation von Phospatidsäuren, Phosphatidsäurechloriden oder Phosphatidsäureesterchloriden mit geschützten Serinderivaten und anschließender Abspaltung der Serin-Schutzgruppen synthetisieren. Auch die Umsetzung von Diacylglycerolhalogenhydrinen mit geschützten Phosphoserinen ist als Herstellungsweise für Phosphatidylserine bekannt (A. J. Slotboom et al., Chem. Phys. Lipids, 5 [1970] 310-397; H.Ebil, Chem. Phys. Lipids, 26 [1980] 405-429; A. Hermetter et al., Chem. Phys. Lipids, 30 [1982] 35-45). Des weiteren sind sie auch durch enzymatisch katalysierte Umsetzungen aus anderen natürlichen Phospholipiden, wie zum Beispiel Eilecithin, erhalten worden. Verfahren zur Herstellung der Glycerophospho-L-serine vom Typ I sind nicht bekannt.Phosphatidylserines can be synthesized by condensation of phosphate acids, phosphatidic acid chlorides or phosphatidic acid ester chlorides with protected serine derivatives followed by cleavage of the serine protecting groups. Also, the reaction of diacylglycerol halohydrins with protected phosphoserines is known as a method for the production of phosphatidylserines (AJ Slotboom et al., Chem. Phys. Lipids, 5 [1970] 310-397, H. Ebil, Chem. Phys. Lipids, 26 [1980] 405 -429; A. Hermetter et al., Chem. Phys. Lipids, 30 [1982] 35-45). Furthermore, they have also been obtained by enzymatically catalyzed reactions of other natural phospholipids, such as egg lecithin. Methods for the preparation of glycerophospho-L-serine type I are not known.
Es ist daher das Ziel der Erfindung, ein Verfahren zu entwickeln, welches die Herstellung der Glycerophospho-L-serine vom Typ I gestattet.It is therefore the object of the invention to develop a process which allows the preparation of type I glycerophospho-L-serines.
-2- 239 208 Darlegung des Wesens der Erfindung-2- 239 208 Explanation of the nature of the invention
Erfindungsgemäß werden die i-O-Alkyl^-O-trifluoralkylglycero-S-phospho-L-serine der allgemeinen Formel I erhalten, indem man i-O-Alkyl^-O-trifluoralkylglycero-S-phosphorsäureester der allgemeinen Formel II, in der R und η die bereitsAccording to the invention the iO-alkyl ^ -O-trifluoralkylglycero-S-phospho-L-serines of the general formula I are obtained by reacting 10-alkyl ^ -O-trifluoralkylglycero-S-phosphoric acid ester of the general formula II in which R and η the already
CH2-O-RCH 2 -OR
CH-O-(CrO-CF., IICH-O- (CrO-CF., II
ι Pι P
CH9-O-P-O-XCH 9 -OPOX
genannten Bedeutungen besitzen und X eine CH3-Gruppierung oder einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der auch durch Cl, Br, OH, NH2, NHCH3, N(CH3)2 oder N(CH3J3 substituiert sein kann, bedeutet, mit L-Serin unter dem katalytischer! Einfluß von Phospholipase D umsetzt. Das Enzym läßt sich aus leicht zugänglichen pflanzlichen Rohstoffen, zum Beispiel aus Weißkohl, nach an sich bekannten Methoden gewinnen.and X is a CH 3 group or an alkyl radical having 2 to 6 carbon atoms, which may also be substituted by Cl, Br, OH, NH 2 , NHCH 3 , N (CH 3 ) 2 or N (CH 3 J 3 , means reacted with L-serine under the catalytic influence of phospholipase D. The enzyme can be obtained from readily available vegetable raw materials, for example from white cabbage, by methods known per se.
Zur Herstellung der Verbindung vom Typ I wird ein Phospholipid vom Typ Il mit überschüssigem L-Serin in einer wäßrigen Acetat- oder Tris-Puffer-Lösung oder Suspension pH 4,8 bis 8,5), die Calciumchlorid (0,01 bis 0,1 M) enthält und der Ether oder ein Gemisch von Ether mit weiteren organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Chloroform, sowie Phosphorlipase D zugesetzt wurde, bei Temperaturen zwischen 5 und 60"C, vorzugsweise 40°C, unter intensivem Rühren umgesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 0,5 bis 24 Stunden wird zur Desaktivienjng des Enzyms eine 0,1 M EDTA-Lösung zugegeben und das entstandenen Phosphatidylserin-Analoge isoliert und durch chromatographische Verfahren gereinigt. Die erfindungsgemäß synthetisierten Verbindungen sind cancerostatisch wirksam.For the preparation of the compound of type I is a phospholipid type II with excess L-serine in an aqueous acetate or Tris buffer solution or suspension pH 4.8 to 8.5), the calcium chloride (0.01 to 0, 1 M) and the ether or a mixture of ethers with further organic solvents, for example chloroform, as well as Phosphorlipase D was added at temperatures between 5 and 60 "C, preferably 40 ° C, reacted with vigorous stirring after a reaction time of A 0.1 M EDTA solution is added for 0.5 to 24 hours to deactivate the enzyme, and the resulting phosphatidylserine analogue is isolated and purified by chromatographic methods The compounds synthesized according to the invention are carcinostatically active.
So zeigt zum Beispiel das i-O-Hexydecyl^-O-U^^-trifluor-ethylglycero-S-phospho-L-serin eine 100% Wachstumshemmung von Ehrlich-Ascites-Tumorzellen bei Konzentrationen < 10"4M.For example, shows the OK-hexadecyl ^ ou ^^ - trifluoro-ethylglycero-S-phospho-L-serine, a 100% growth inhibition of Ehrlich ascites tumor cells at concentrations <10 "4 M.
1-0-Hexadecyl-2-0-(2.2,2-trifluorethyl)glycero-3-phospho-L-serin (Formel I: R = C16H33, η = 1)1-0-hexadecyl-2-0- (2,2,2-trifluoroethyl) glycero-3-phospho-L-serine (Formula I: R = C 16 H 33 , η = 1)
a) Zu einer Lösung von 1g L-Serin in 1,9 ml 0,1 M Acetatpuffer (pH 5,6) mit 0,1 M CaCI2, werden 40mg 1-0-Hexadecyl-2-0-(2,2,2-trifluorethyDglycero-3-phosphocholin(Formel II:R = Ci6H33,n = 1,X = CHr-CHH^(CH3I3),2mitEther/Chloroform(9:1,v/v, ethanolfrei) und 100mg eines aus 500g Weißkohl gewonnenen Phospholipase-D-Präparates gegeben. Nach 4 Stunden Rühren bei 400C wird das Gemisch bei 20"C mit 4,35ml 0,1 M EDTA-Lösung versetzt, die organische Phase durch Einleiten von Stickstoff verdampft und die wäßrige Phase mit dem 4,3fachen Volumen Chloroform/Methanol (5:8, v/v) 30 Minuten gerührt. Darauf wird die organische Phase abgetrennt und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an 20 g Carboxymethylcellulose (Servacel CM 52) säulenchromatographisch getrennt. Nach Elution mit 75ml Chloroform (Fraktion 1), je 500ml Chloroform/ Methanol (9:1,8:2,7:3,1:1 v/v; Fraktionen 2 bis 5) wird das Glycerophosphoserin-Derivat durch Einengen der Fraktion 5 in reiner Form erhalten (12mg). DC (Merck Kieselgel 60, Fertigplatte): Rf 0,13 (CHCI,/CH3OH/H20,50:24:4, v/v/v).a) To a solution of 1 g L-serine in 1.9 ml of 0.1 M acetate buffer (pH 5.6) with 0.1 M CaCl 2 , 40 mg of 1-0-hexadecyl-2-0- (2.2 , 2-trifluoroethyldiglycero-3-phosphocholine (Formula II: R = Ci 6 H 33 , n = 1, X = CHr-CHH ^ (CH 3 I 3 ), 2 with ether / chloroform (9: 1, v / v, ethanol free) was added and 100mg of a obtained from 500g cabbage phospholipase D preparation. After 4 hours stirring at 40 0 C the mixture at 20 "C is treated with 4,35ml 0.1 M EDTA solution, the organic phase is evaporated by passing nitrogen and the aqueous phase is stirred at 4.3 times the volume of chloroform / methanol (5: 8, v / v) for 30 minutes, whereupon the organic phase is separated off and concentrated, and the resulting residue is separated by column chromatography on 20 g of carboxymethylcellulose (Servacel CM 52) After elution with 75 ml of chloroform (fraction 1), 500 ml each of chloroform / methanol (9: 1.8: 2.7: 3.1: 1 v / v, fractions 2 to 5), the glycerophosphoserine derivative is concentrated by concentration 5 in pure form (12mg). TLC (Merck Kieselgel 60, finished plate): Rf 0.13 (CHCl 2, / CH 3 OH / H 2 0.50: 24: 4, v / v / v).
b) Umsetzung von 1 g L-Serin und 40mg 1-0-Hexadecyl-2-0-(2,2,2-trifluorethyl)glycero-3-phosphosäure-2-brom-ethylester (Formel II: R = Ci6Hs3, η = 1,X = CH2-CH2-Br) analog a). Nach Aufarbeitung und chromatographischer Trennung des Reaktionsgemisches analog a) werden 1,35mg des Glycerophosphoserin-Derivates erhalten.b) Reaction of 1 g of L-serine and 40 mg of 1-0-hexadecyl-2-0- (2,2,2-trifluoroethyl) glycero-3-phosphonic acid 2-bromoethyl ester (formula II: R = Ci 6 Hs 3 , η = 1, X = CH 2 -CH 2 -Br) analogously to a). After working up and chromatographic separation of the reaction mixture analogously to a), 1.35 mg of the glycerophosphoserine derivative are obtained.
Eine Vergleichsmöglichkeit der Antitumorwirkung bietet die Vergleichssubstanz ET-I8-OCH3, die als eine der wirksamsten in der BRD entwickelten cytostatisch wirkenden Verbindungen auf Phospholipidbasis gilt. Die nach dem beanspruchten Verfahren hergestellten Verbindungen weisen eine deutlich höhere Antitumorwirksamkeit besonders bei niedrigeren Wirkstoffkonzentrationen gegenüber Ehrlich-Ascites-Tumorzellen in vitro als die Vergleichssubstanz auf: Wachstumshemmung (%) von Ehrlich-Ascites-Tumorzellen durch Phosphatidylserin-Analoge in vitro Wirkstoffkonzentration (Molar)A comparison of the antitumor effect provides the reference substance ET-I8-OCH3, which is considered to be one of the most effective in the West developed cytostatic phospholipid-based compounds. The compounds prepared by the claimed process have a significantly higher antitumor activity, especially at lower active substance concentrations compared to Ehrlich ascitic tumor cells in vitro than the reference substance: growth inhibition (%) of Ehrlich ascites tumor cells by phosphatidylserine analogues in vitro active substance concentration (Molar)
Substanz 1 · 10~4 2 · ICT5 1 · 10~5 5 · 10Substance 1 · 10 ~ 4 2 · ICT 5 1 · 10 ~ 5 5 · 10
Vergleichssubstanzcomparison substance
U0CH3 100 62 23U0CH3 100 62 23
Lo-P-CLo-P-C
(ET.I8-OCH3)(ET.I8-OCH3)
Substanz 99 68 34Substance 99 68 34
EOR OCH2CF3 O-P-SEOR OCH 2 CF 3 OPS
P=C = Phosphocholin P=S= PhosphoserinP = C = phosphocholine P = S = phosphoserine
,-β, -β
Claims (1)
\ d CH 9 -OR
\ d
• .1CHp-of ^ -O-CHp-CH
• .1
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