FI80830C - Process for the preparation of pharmaceuticals for use as an active ingredient in the preparation of new multiruclear iron (III) - solution containing complexes - Google Patents
Process for the preparation of pharmaceuticals for use as an active ingredient in the preparation of new multiruclear iron (III) - solution containing complexes Download PDFInfo
- Publication number
- FI80830C FI80830C FI833707A FI833707A FI80830C FI 80830 C FI80830 C FI 80830C FI 833707 A FI833707 A FI 833707A FI 833707 A FI833707 A FI 833707A FI 80830 C FI80830 C FI 80830C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- iron
- solution
- iii
- preparation
- complex
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 claims description 12
- PVFSDGKDKFSOTB-UHFFFAOYSA-K iron(3+);triacetate Chemical compound [Fe+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O PVFSDGKDKFSOTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 claims description 6
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 9
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 238000001669 Mossbauer spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K ferric hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Fe+3] MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical group [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 2
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000003926 complexometric titration Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000892 gravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- -1 iron acetate anions Chemical class 0.000 description 1
- LNOZJRCUHSPCDZ-UHFFFAOYSA-L iron(ii) acetate Chemical compound [Fe+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O LNOZJRCUHSPCDZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WKPSFPXMYGFAQW-UHFFFAOYSA-N iron;hydrate Chemical compound O.[Fe] WKPSFPXMYGFAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
1 808301 80830
Menetelmä farmaseuttiseen käyttöön tarkoitetun, aktiivisena aineosana uutta moniytimistä rauta(III)-sekakompleksia sisältävän liuoksen valmistamiseksi 5 Keksintö kohdistuu menetelmään terapeuttisesti käyttökelpoisten, erityisesti parenteraaliseen annosteluun sopivien liuosten valmistamiseksi, jotka sisältävät aktiivisena aineosana uutta, sähköisesti neutraalia, moniytimistä rauta(III)-sekakompleksia.The invention relates to a process for the preparation of therapeutically useful solutions, in particular suitable for parenteral administration, which contain as active ingredient a novel electrically neutral polynuclear iron (III) complex.
10 Tunnetaan lukuisten rautayhdisteiden käyttö "rau- danpuutos"-tautien hoidossa. Merkittävän raudanpuutoksen tapauksessa voidaan suorittaa raudan annostus parenteraa-lisesti. Ionista rautaa ei kuitenkaan voida käyttää paren-teraalisesti, koska Fe3+-ionit seostavat proteiinit. Siten 15 parenteraaliseen käyttöön tarkoitetut koostumukset sisäl tävät orgaanisia rautakomplekseja. Ihmiselle annostelun lisäksi näillä tuotteilla on suuri arvo terapeuttisessa eläinlääketieteessä.The use of numerous iron compounds in the treatment of "iron deficiency" diseases is known. In the case of significant iron deficiency, iron can be administered parenterally. However, ionic iron cannot be used parenterally because Fe 3+ ions dopen proteins. Thus, compositions for parenteral use contain organic iron complexes. In addition to human administration, these products are of great value in therapeutic veterinary medicine.
Rautakompleksien liuosten valmistus ja niiden pH-20 arvon säätö injektiota varten on tähän mennessä tehty voi makkailla mineraalialkaleilla. (Tämän tyyppisiä menetelmiä on esitetty esimerkiksi CA-patentissa 665 410 ja EG-paten-tissa 52 365, vastaavasti.) Pääepäkohtina näissä menetelmissä on se, että 25 ionien poisto vaatii lisädialyysin (esimerkiksi US-patent- ti 3 234 209), ioninvaihdon (esimerkiksi CA-patentti 665 410) tai saostuksen orgaanisella liuottimena (GB-pa-tentti 1 539 269).The preparation of solutions of iron complexes and the adjustment of their pH-20 for injection have so far been done with butter-based mineral alkalis. (Methods of this type are disclosed, for example, in CA Patent 665,410 and EG Patent 52,365, respectively.) The main drawbacks of these methods are that removal of ions requires further dialysis (e.g., U.S. Patent 3,234,209), ion exchange ( for example CA patent 665 410) or precipitation as an organic solvent (GB patent 1,539,269).
Tiedetään, että rautapitoisissa liuoksissa injek-30 tiota varten rauta on läsnä kompleksina yhden orgaanisen ligandityypin kanssa (esimerkiksi GB-patentti 1 539 269) tai kahden erilaisen orgaanisen ligandin kanssa. Hyvä esimerkki jälkimmäisestä on tuote, joka on esitetty BE-patentissä 689 779. Tähän mennessä esitettyjen koostumusten 35 pääepäkohta on se, että kudokseen injektoitu rauta saapuu kiertoon satunnaisella ja vaivattomalla tavalla riippumat- 2 80830 ta ruumiin todellisesta tarpeesta, eikä sitä tällä tavalla voida poistaa. Kirjallisuudesta tiedetään myös, että edes viimeiset valmisteet eivät täytä sitä perusvaatimusta, että raudan absorption kudoksista täytyisi olla likimain ta-5 sainen [Magyar Allaorvosok Lapja 35 (1980), s. 444].It is known that in iron-containing solutions for injection, iron is present in complex with one type of organic ligand (e.g. GB Patent 1,539,269) or with two different organic ligands. A good example of the latter is the product disclosed in BE patent 689 779. The main principle of the compositions disclosed so far is that the iron injected into the tissue enters the circulation in a random and effortless manner regardless of the actual need of the body and cannot be removed in this way. It is also known from the literature that even the last preparations do not meet the basic requirement that the absorption of iron from tissues should be approximately equal [Magyar Allaorvosok Lapja 35 (1980), p. 444].
Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on kehittää menetelmä, joka poistaa tähän mennessä tunnettujen menetelmien epäkohdat ja jolla valmistetusta rautakompleksista rautaa vapautuisi useina vaiheina säädetyllä tavalla, in 10 vivo. Lisäksi keksinnön tarkoituksena on rautakompleksin valmistaminen, joka säilyttää likimain isotoonisen liuoksen.It is an object of the present invention to provide a process which overcomes the drawbacks of the hitherto known methods and which, in 10 vivo, releases iron from the prepared iron complex in a controlled manner in several steps. It is a further object of the invention to provide an iron complex which retains an approximately isotonic solution.
Keksinnön mukainen menetelmä perustuu havaintoon, että vuorovaikutus rauta(III):n ja orgaanisten ligandien 15 (polyalkoholien ja niiden johdannaisten, esimerkiksi soke- rihapon, kuten laktobionihapon; sokerihappo = monosakkari-dista johdettu karboksyylihappo) välillä liittyy protonin vapautumiseen vesiliuoksessa. Tämä aiheutuu orgaanisen ligandin deprotonaatiosta ja eräiden vesimolekyylien si-20 toutumisesta raudan hydraattiavaruuteen (hydrokso-seka- kompleksin muodostuminen). Sekakompleksin hydrokso-ligan-dipitoisuus voidaan määrätä potentiometrisen mittauksen avulla. Tämä pitoisuus osoittautuu olevan 2,0 - 2,6 hydroksidia rauta-atomia kohti.The process according to the invention is based on the finding that the interaction between iron (III) and organic ligands (polyalcohols and their derivatives, for example a sugar acid such as lactobionic acid; sugar acid = carboxylic acid derived from a monosaccharide) is related to proton release in aqueous solution. This is due to the deprotonation of the organic ligand and the binding of some water molecules to the iron hydrate space (formation of a hydroxy-mixed complex). The hydroxo-ligand content of the mixed complex can be determined by potentiometric measurement. This concentration turns out to be 2.0 to 2.6 hydroxides per iron atom.
25 Edellä mainitussa reaktiossa vapautuneet protonit täytyy neutraloida injektioliuoksen tarvittavan pH-arvon saavuttamiseksi; tämä pH-arvo on suurempi kuin 4,5. Nyt on havaittu, että edullinen rautayhdiste tätä järjestelmää varten on ferriasetaatti. Tämä asetaatti protonoidaan pro-30 tönien avulla, joita vapautuu sekakompleksin muodostumisen aikana. Muodostunut etikkahappo voidaan poistaa järjestelmästä vesihöyrytislauksen avulla. Tällä tavalla kationien (esim. alkali-ionien) ei ole mahdollista päästä järjestelmään neutraloinnin aikana, mikä takaa vaadittavan liuoksen 35 pH-arvon. Rauta-atomi rauta-asetaatista tulee olemaan säh köisesti neutraalin sekakompleksin keskiatomi. Ylimääräi-The protons released in the above reaction must be neutralized to reach the required pH of the injection solution; this pH is greater than 4.5. It has now been found that the preferred iron compound for this system is ferric acetate. This acetate is protonated by pro-30 tons which are released during the formation of the mixed complex. The acetic acid formed can be removed from the system by steam distillation. In this way, it is not possible for cations (e.g. alkali ions) to enter the system during neutralization, which guarantees the pH of the required solution. The iron atom from the iron acetate will be the central atom of the electrically neutral mixed complex. excess
IIII
3 80830 nen rauta(lll) saostuu hydroksina ja voidaan poistaa linkoamalla.3 80830 iron (III) precipitates as hydroxy and can be removed by centrifugation.
Edellä mainittuihin havaintoihin perustuen keksinnön mukaiselle menetelmälle liuosten valmistamiseksi, jot-5 ka sisältävät aktiivisena aineosana sähköisesti neutraa lia, moniytimistä rauta(III)-sekakompleksia, on tunnusomaista, että juuri valmistettu rauta(lii)-asetaatti saatetaan reagoimaan 0,5 - 1,0 ekvivalentin kanssa laktobio-nihappoa, reaktion kuluessa vapautunut etikkahappo poiste-10 taan vesihöyry tislauksen avulla, vesihöyry tislausta jatke taan, kunnes liuoksen pH on saavuttanut arvon 4,5 - 5,0, sen jälkeen säädetään tarvittava rautapitoisuus tyhjötis-lauksen avulla, liuos steriloidaan ja haluttaessa lisätään lisäaineita ja/tai apuaineita.Based on the above findings, the process according to the invention for the preparation of solutions containing an electrically neutral, polynuclear iron (III) mixed complex as an active ingredient is characterized in that the freshly prepared iron (II) acetate is reacted with 0.5 to 1.0 equivalent of lactobioic acid, the acetic acid liberated during the reaction is removed by steam distillation, the steam distillation is continued until the pH of the solution has reached 4.5 to 5.0, then the required iron content is adjusted by vacuum distillation, the solution is sterilized and if desired, additives and / or excipients are added.
15 Raudan ja orgaanisen ligandin optimaalinen suhde voidaan määrätä valmistamalla toistuvasti uusi liuoslaji sekoittamalla eri suhteissa rautaa ja orgaanista ligandia. Yhden rautayksikön (1 moolin) liuottamiseksi tarvitaan vähintään neljännesyksikkö sokerihappoa (0,25 moolia). Or-20 gaanisen ligandin tätä pienemmät pitoisuudet voivat aiheuttaa rautapitoisen materiaalin saostumisen. Näin voidaan valmistaa liuos, joka sisältää 100 gm Fe/cm3 (1,786 moolia/dm3).15 The optimal ratio of iron to organic ligand can be determined by repeatedly preparing a new type of solution by mixing iron and organic ligand in different ratios. To dissolve one unit of iron (1 mole), at least a quarter unit of sugar acid (0.25 moles) is required. Lower concentrations of Or-20 organic ligand can cause precipitation of ferrous material. In this way, a solution containing 100 gm Fe / cm3 (1.786 mol / dm3) can be prepared.
Järjestelmän asetaattipitoisuus, s.o. rautaan koor-25 dinoituneiden asetaattiligandien lukumäärä, voidaan määrä tä potentiometrisen titrauksen avulla vesihöyrytislauksen jälkeen ylimääräisen etikkahapon poistamiseksi. Yhtä yksikköä kohti rautaa (1 moolia) on liuoksessa 0,13 - 0,2 yksikköä asetaattia.The acetate content of the system, i.e. the number of iron-25-coordinated acetate ligands can be determined by potentiometric titration after steam distillation to remove excess acetic acid. There is 0.13 to 0.2 units of acetate per unit of iron (1 mole) in the solution.
30 Täten edellä esitetyllä tavalla valmistetun liuok sen aktiivinen aineosa on sähköisesti neutraali (ei-ioni-nen), moniytiminen rauta(III)-sekakompleksi suuren spin-luvun omaavan rauta-atomin kanssa. Tämän kompleksin kes-kusrauta-atomi sitoo laktobinaatti-, asetaatti- ja hydrok-35 sidi-ligandit.Thus, the active ingredient of the solution prepared as described above is an electrically neutral (non-ionic) polynuclear iron (III) mixed complex with a high spin iron atom. The central iron atom of this complex binds lactobinate, acetate and hydroxy-35 ligands.
4 808304,80830
Ihmisen terapiassa tarvitaan yleensä rautapitoisua injektioita, jotka sisältävät 50 mg Fe/cm3 tai vähemmän rautaa. Näitä injektioita voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti edellä esitetyllä, tai vastaavalla tavalla.In human therapy, iron-containing injections containing 50 mg Fe / cm3 or less of iron are usually required. These injections can be prepared according to the invention as described above, or the like.
5 Rautakompleksin, s.o. injektioliuoksen aktiivisen aineosan homogeenisuus, hapetustila ja raudan spin-luku voidaan todeta liuoksen nopean jäähdytyksen avulla saadun jään Mössbauer-spektrin (gammasäderesonanssiabsorptio-spektrin) avulla. Mössbauer-spektri osoittaa (kuva 1), et-10 tä osa rauta(III):sta pelkistyy valmistuksen aikana.5 Iron Complex, i. the homogeneity, oxidation state and spin number of the active ingredient of the solution for injection can be determined from the Mössbauer spectrum (gamma ray resonance absorption spectrum) of the ice obtained by rapid cooling of the solution. The Mössbauer spectrum shows (Fig. 1) that no part of the iron (III) is reduced during the preparation.
Spektrin osa a osoittaa rauta(II)-vapaan liuoksen, kun taas spektrin osa b esittää 4,7 % rauta(II):ta sisältävää liuosta. Koska muodostunutta rauta(II):ta on läsnä myös sekakompleksissa, ei korkeintaan 5 - 6 %:n pelkistys vai-15 kuta biologiseen tehoon.Part a of the spectrum shows an iron (II) -free solution, while part b of the spectrum shows a solution containing 4.7% iron (II). Because the iron (II) formed is also present in the mixed complex, a reduction of up to 5-6% does not affect the biological potency.
Mössbauer-spektrin parametrit [rauta(III): isomee-rinen siirtymä: 0,45 mm/s metallisen raudan mukaan; kvad-rupolinen pilkkoutuminen: 0,83 mm/s] yksikäsitteisesti osoittavat suuren spin-luvun omaavan keskusrauta(III)-ato-20 min liittyneen happea luovuttaviin atomeihin. Havaittu viivaleveys (0,57 mm/s) viittaa rauta-atomien ekvivalenssiin moniytimisessä kompleksissa. Rauta(III)- ja rau-ta(II)-atomeja osoittavien spektrin osien voimakkuus antaa rauta(III)/rauta(II)-suhteen. Rauta(II)-viivojen paramet-25 rit (isomeerinen siirtymä: 1,18 mm/s; kvadrupolinen pilk koutuminen: 3,20 mm/s) ovat tunnusomaisia kompleksiin sitoutuneelle, suuren spin-luvun omaavalle rauta(II)-atomille.Mössbauer spectral parameters [iron (III): isomeric shift: 0.45 mm / s according to metallic iron; quadrupole cleavage: 0.83 mm / s] unequivocally show a high spin number with central iron (III) -ato-20 min associated with oxygen donating atoms. The observed line width (0.57 mm / s) indicates the equivalence of iron atoms in the multinuclear complex. The intensity of the parts of the spectrum indicating iron (III) and iron (II) atoms gives an iron (III) / iron (II) ratio. The parameters of the iron (II) lines (isomeric shift: 1.18 mm / s; quadrupole cleavage: 3.20 mm / s) are characteristic of the complex-bound, high-spin iron (II) atom.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistetun 30 injektioliuoksen aktiivisen aineosan muodostavan komplek- simolekyylin rautapitoisuus (keskusrauta-atomien lukumäärä yhdessä molekyylissä) voidaan laskea osmoottisen paineen arvosta, jos tunnetaan liuoksen kokonaisrautapitoisuus (tämä voidaan määrätä kompleksimetristen mittausten avul-35 la).The iron content (number of central iron atoms in one molecule) of the complex molecule constituting the active ingredient of the injection solution 30 prepared by the method of the invention can be calculated from the osmotic pressure value if the total iron content of the solution is known (this can be determined by compleximetric measurements).
li 5 80830li 5 80830
Keksinnön mukaisesti valmistetun rauta-injektioliuoksen aktiivisen aineosan kaavan havaittiin olevanThe formula of the active ingredient of the iron injection solution prepared according to the invention was found to be
Fe2LAc( OH )4 5 Tämän koostumuksen molekyylipa!no on 597,0 ja rautapitoisuus 18,76 %.Fe2LAc (OH) 4 This composition has a molecular weight of 597.0 and an iron content of 18.76%.
Lähtömateriaalina keksinnön mukaisessa menetelmässä on rauta(III)-asetaatti. Kiinteässä muodossa valmistettu 10 ja säilytetty rauta(III)-asetaatti menettää kuitenkin liu- kenevuutensa veteen (ja myös etikkahappoon). Täten lähtö-materiaalina käytetään rauta(III)-asetaatin varastoliuosta etikkahapossa. Se valmistetaan liuottamalla välittömästä etikkahappoon juuri seostettua ja anionivapaaksi pestyä 15 rauta(III)-hydroksidia. Ekvivalenttimäärä orgaanisia li- gandeja liuotetaan tähän varastoiiuokseen. Ylimääräinen etikkahappo, joka on peräisin lähtövarastoliuoksesta ja kompleksin muodostumisen aikana vapautuneiden protonien ja rauta-asetaatin anionien välisestä reaktiosta, poistetaan 20 vesihöyrytislauksen avulla liuoksesta. Vesihöyrytislausta jatketaan kunnes vaadittava pH-arvo on saavutettu. Liuoksen tiivisteelle suoritetaan sitten tyhjötislaus, kunnes haluttu rautapitoisuus (100 mg/Fe/cm3) on saavutettu.The starting material in the process according to the invention is iron (III) acetate. However, iron (III) acetate prepared and stored in solid form loses its solubility in water (and also in acetic acid). Thus, a stock solution of ferric acetate in acetic acid is used as the starting material. It is prepared by immediately dissolving iron (III) hydroxide freshly doped in acetic acid and washed anion-free. An equivalent amount of organic ligands is dissolved in this storage solution. Excess acetic acid from the starting stock solution and the reaction between the protons and iron acetate anions released during complex formation is removed from the solution by steam distillation. Steam distillation is continued until the required pH is reached. The concentrate of the solution is then subjected to vacuum distillation until the desired iron content (100 mg / Fe / cm3) is reached.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistettua 25 liuosta voidaan käyttää riittävän steriloinnin jälkeen.The solution prepared by the method of the invention can be used after adequate sterilization.
Tarvittaessa tähän liuokseen voidaan liuottaa lisävaikutuksen omaavia vesiliukoisia lisäaineita (esimerkiksi B12-vitamiinia). Liuos voi sisältää lisäksi 0,1 - 0,1 % säily-tysaineita (esimerkiksi fenolia, bentsyylialkoholia jne. ) 30 sekä lisäaineita isotoonista liuosta varten (esimerkiksi natriumkloridia, sorbitolia Jne.).If necessary, water-soluble additives (for example vitamin B12) can be dissolved in this solution. The solution may further contain 0.1 to 0.1% of preservatives (e.g., phenol, benzyl alcohol, etc.) and additives for the isotonic solution (e.g., sodium chloride, sorbitol, etc.).
Keksinnön mukaisesti valmistetun liuoksen kemiallinen tunnistaminen perustuu seuraaviin mittauksiin: rautapitoisuus kompleksometrisen titrauksen avulla; 35 pH-arvo potentiometrisen mittauksen avulla; osmoottinen paine, joka ilmoittaa molariteetin; 6 80830 Mössbauer-spektri, joka ilmoittaa keskusrauta-atomin hape-tustilan ja spin-luvun; asetaattipitoisuus potentiometrisen titrauksen avulla ve-sihöyrytislauksen jälkeen, ja 5 kuiva-ainepitoisuus gravimetrian avulla.The chemical identification of the solution prepared according to the invention is based on the following measurements: iron content by complexometric titration; 35 pH value by potentiometric measurement; osmotic pressure indicating molarity; 6 80830 Mössbauer spectrum indicating the oxidation state and spin number of a central iron atom; acetate content by potentiometric titration after steam distillation, and dry matter content by gravimetry.
Injektioliuos, joka oli valmistettu keksinnön mukaisen menetelmän avulla ja steriloitu 30 minuutin ajan 100°C:n lämpötilassa, ja jota injektoitiin 2 kk:n ikäisten maitoporsaiden reisilihakseen 100 ja 200 mg Fe/kg kohti 10 ruumiin painoa olevina annoksina, ei aiheuttanut havaitta vaa paikallista reaktiota tai myrkyllistä vaikutusta. Jatkuva absorptio oli selvästi havaittavissa. Kudoksissa voitiin raudan läsnäolo havaita vielä 21 vuorokauden jälkeen injektiokohdissa. Annostelemalla yksi ainoa lihaksensisäi-15 nen injektio, säilyttää tämä valmiste raudan syötön vasta syntyneissä porsaissa niiden 3 ensimmäisen elinviikon aikana .The injection solution prepared by the method of the invention and sterilized for 30 minutes at 100 ° C and injected into the femoral muscle of 2-month-old dairy piglets at doses of 100 and 200 mg Fe / kg at 10 body weight did not cause any detectable local reaction or toxic effect. Continuous absorption was clearly observed. In tissues, the presence of iron could be detected after another 21 days at the injection sites. By administration of a single intramuscular injection, this product maintains the supply of iron to the newborn piglets during their first 3 weeks of life.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen liuosten edullisuus GB-patenttijulkaisussa 20 1 539 269 ja BE-patenttijulkaisussa 689 779 esitettyihin komplekseja sisältäviin liuoksiin nähden käy ilmi mm. terapeuttisista koetuloksista, jotka on saatu tutkittaessa seuraavien rauta(III)-komplekseja sisältävien liuosten vaikutuksia sioilla: 25The advantage of the solutions prepared by the process of the present invention over the complex-containing solutions disclosed in GB Patent Publication No. 20 1,539,269 and BE Patent Publication No. 689,779 is apparent e.g. on the results of therapeutic tests on pigs containing the following solutions containing iron (III) complexes: 25
Liuoksen koostumus_Tunnus_Lähde_ 100 mg/ml Fe3* ja lakto- Keksinnön mukai- bionihappo A sesti saatu 100 mg/Fe3* ja dekstriini 30 ja sitruunahappo B GB 1 539 269 100 mg/Fe3+ ja dekstraani ja glukonihappo C BE 689 779 35 Kokeessa käytettiin 7-8 viikon ikäisiä Tetra-S- hybridi-porsaita 10 eläimen ryhminä.Composition of the solution_Identification_Source_ 100 mg / ml Fe3 * and lactose 100 mg / Fe3 * and dextrin 30 and citric acid B GB 1 539 269 100 mg / Fe3 + and dextran and gluconic acid C BE 689 779 35 The experiment used 7- 8-week-old Tetra-S hybrid piglets in groups of 10 animals.
Il ι 808ό0Il ι 808ό0
Kokeen alussa paastolla (vain vettä saatavilla) olleista eläimistä otettiin verinäyte. Sen jälkeen eläimille annettiin injektoimalla 20 mg/kg kohti ruumiin painoa oleva annos tutkittavaa liuosta; ko. annos on viides-5 osa terapeuttisesta annoksesta. Tämän jälkeen eläimiä pi dettiin täysin paastolla (ei vettä eikä ravintoa) 6 tuntia ja samalla niistä otettiin verinäytteitä. Lisäksi verinäytteet otettiin 24, 48 ja 72 tunnin kuluttua injektiosta; tällöin eläimiä ruokittiin ja juotettiin normaalisti. 10 Veriplasman rautapitoisuus määritettiin fotometri- sesti menetelmällä, jonka K. Lauber on esittänyt julkaisussa Z. Klin. Chem. 3 (1965), s. 96. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 1.At the beginning of the experiment, animals that were fasting (water only) were sampled. The animals were then injected with a dose of 20 mg / kg body weight of the test solution; co. the dose is one-fifth to 5 parts of the therapeutic dose. The animals were then completely fasted (no water or food) for 6 hours while blood samples were taken. In addition, blood samples were taken 24, 48, and 72 hours after injection; in this case, the animals were fed and watered normally. 10 The plasma iron content was determined photometrically by the method described by K. Lauber in Z. Klin. Chem. 3 (1965), p. 96. The results obtained are shown in Table 1.
Edellä mainituista verinäytteistä määritettiin myös 15 veriplasman kokonais-raudansitomiskyky. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 2.The total iron binding capacity of 15 blood plasma was also determined from the above blood samples. The results obtained are shown in Table 2.
Taulukossa 3 on esitetty koeliuosten A, B ja C vaikutus porsaiden painoon.Table 3 shows the effect of test solutions A, B and C on piglet weight.
8 80830 Γ~- CM <T\ -rr • m p* h ro cn ^ p- σ> co cn m co co8 80830 Γ ~ - CM <T \ -rr • m p * h ro cn ^ p- σ> co cn m co co
H (N (NH (N (N
P* <D CO CM CO 00 • cm co co σ> tH t-h co ** ^ ro ο ^ σ' inP * <D CO CM CO 00 • cm co co σ> tH t-h co ** ^ ro ο ^ σ 'in
CM co CMCM co CM
<T> CM P- CO VO P- • P rH (NO O <T\ r? - *· * *· *· .<T> CM P- CO VO P- • P rH (NO O <T \ r? - * · * * · * ·.
cm co ko m rrcm co ko m rr
CM H CO CMCM H CO CM
LD CO 00 O O COLD CO 00 O O CO
^ CO P CO H H^ CO P CO H H
m co co co h com co co co h co
CT» CM ν£) «Η CO COCT »CM ν £)« Η CO CO
CMCM
co p co η* o oco p co η * o o
kO »H ^ rHkO »H ^ rH
Η ή m oo h m o vo pΗ ή m oo h m o vo p
\ 4-> o CO O' H ^ CO\ CO> o CO O 'H ^ CO
C rH rsi ° 5C rH rsi ° 5
C '-r CTr CO rH O' >£> CNC '-r CTr CO rH O'> £> CN
o co o\ n co ^ 3- -p ~ ^__ AJ. m o cn o cn -p^r cn ro σι h roo co o \ n co ^ 3- -p ~ ^ __ AJ. m o cn o cn -p ^ r cn ro σι h ro
<D rH (M<D rH (M
O U) J2O U) J2
A! 3 OA! 3 O
A? d -p ^ co h co ro ^A? d -p ^ co h co ro ^
3 y) -P .Η ΓΟ 'O' rH O3 y) -P .Η ΓΟ 'O' rH O
^ ro ιο h ro σ o -=11 h O q m ro o H cn dj -P (1) rH iH ro^ ro ιο h ro σ o - = 11 h O q m ro o H cn dj -P (1) rH iH ro
Eh -H 0)Eh -H 0)
S' p) i£> ro σ ro O rHS 'p) i £> ro σ ro O rH
>r CO ro ro in 00 i£> -P »0. . . r 3 G <n o «d1 σ co m rfl -H rH ro O Η σ ro> r CO ro ro in 00 i £> -P »0. . . r 3 G <n o «d1 σ co m rfl -H rH ro O Η σ ro
t, P CN rH (Nt, P CN rH (N
H 0) .: 3 >H 0).: 3>
iti CO P CO Hiti CO P CO H
g . vo co σ» co co σ»g. vo co σ »co co σ»
* * to ^ ^ s K* * to ^ ^ s K
J KO h p CO CM HJ KO h p CO CM H
*. co in cr» cm »O co Ή CM CM o CU > ; t, p in oo co vd o ro cm in co vo p ^ o ...... e ►> CM CN H CN CN ^ <1)*. co in cr »cm» O co Ή CM CM o CU>; t, p in oo co vd o ro cm in co vo p ^ o ...... e ►> CM CN H CN CN ^ <1)
CM CN CN CCM CN CN C
HB
----- :fö-----: fö
PP
WÖ C «d cdWÖ C «d cd
0) S -P0) S -P
C -H CC -H C
G -H Ai OG -H Ai O
0)1(0 IX CO IX 10 IX to UI ·γί ε p <u ns H >(d Ai X! t(d itd0) 1 (0 IX CO IX 10 IX to UI · γί ε p <u ns H> (d Ai X! T (d itd
rH ε l£> CO (NOO OI HrH ε l £> CO (NOO OI H
φ -h o o r- M1 co co m il il lAiC'·····-'···φ -h o o r- M1 co co m il il LAiC '····· -' ···
(Utn-HCNiNiNO^iN(UTN-HCNiNiNO ^ iN
O 0) <d .H rH rH I X UIO 0) <d .H rH rH I X UI
ϋ x a 10) 0) e U <ϋ x a 10) 0) e U <
O -HO -H
y (d 9 80830 in ro ro o <£> rsi . h ro o m o o co ** * - <3* CT» H H vO iny (d 9 80830 in ro ro o <£> rsi. h ro o m o o co ** * - <3 * CT »H H vO in
rH t—I O i—I (N HrH t — I O i — I (N H
H H HH H H
CT rH ro rH oCT rH ro rH o
• O CD in HO• O CD in HO
^ *. - - - - (N ^ r- Hr- r-* r-^ *. - - - - (N ^ r- Hr- r- * r-
CN (N H H (NCN (N H H (N
H H HH H H
σ» co o oo m o ro m oh h cmσ »co o oo m o ro m oh h cm
KO H ro CN H CDKO H ro CN H CD
ro H r- ro co H H ro — (Nm o co r- h rH · H O r- (N ^ o \ m **«»***· . m r- co o ro 73 h co h o m 2 -—s hro H r- ro co H H ro - (Nm o co r- h rH · H O r- (N ^ o \ m ** «» *** ·. m r- co o ro 73 h co h o m 2 -—s h
K HK H
4J4J
H £ r- O H CN O (NH £ r- O H CN O (N
3 · ro CO OH O <N3 · ro CO OH O <N
4J^J4 ^ v v ^ o ro h ro m r- >i O (N O h o m M Ή H H ^ >1 ^ ω r- r-- h ro oo r" ^ w Ä· (N 00 O CO H 00 •H O co - - - - 06 -P o co cn4J ^ J4 ^ vv ^ o ro h ro m r-> i O (NO Hom M Ή HH ^> 1 ^ ω r- r-- h ro oo r "^ w Ä · (N 00 O CO H 00 • HO co - - - - 06 -P o co cn
_y Γ) P 00 CN l—I rH UI CO_y Γ) P 00 CN l — I rH UI CO
^ O H H ro^ O H H ro
3 H G3 H G
H CO (D COr-r-fOHOH CO (D COr-r-fOHO
3 G O)· o o m co r~ 05 05 -PCN - r, J5 .μ h r- m cr ^ cn ^ 2 >i o m cn <r ^3 G O) · o o m co r ~ 05 05 -PCN - r, J5 .μ h r- m cr ^ cn ^ 2> i o m cn <r ^
5 *rd (N H5 * rd (N H
(0 c(0 c
M HM H
H oo ro r- CT ^ mH oo ro r- CT ^ m
r-. 0)· HO CT CN CO COr. 0) · HO CT CN CO CO
►H χ_| ^ ^ ^ „ . 2 in (Tl ΓΟ rH CO o G co Ί· vo ro h r~►H χ_ | ^ ^ ^ „. 2 in (Tl ΓΟ rH CO o G co Ί · vo ro h r ~
0) CN H ITI0) CN H ITI
<Ö g<Ö g
- - 1-1 D- - 1-1 D
a o o on σ> m cn (0 •H r" ro «-I σι o ^ p o ' c m r-ι o ai o h n> »r o h σ o h ca o o is σ> m cn (0 • H r "ro« -I σι o ^ p o 'c m r-ι o ai o h n> »r o h σ o h c
** rH rH -H** rH rH -H
»o . . d HÖ (0»O. . d HÖ (0
«a -M«A -M
O ECO EC
: : c -ho H X -Γ-Ι ro W ro:: c -ho H X -Γ-Ι ro W ro
Dr di .CDr di .C
,X, X
CC
ai i x in i x in i x in n n cai i x in i x in i x in n n c
C -HC -H
a) »o i X tn E u •H «0 — sco ho cd cd in oo σι h h g o r~ ^oo Ό m ... 01-H - r - ' ^ sa) »o i X tn E u • H« 0 - sco ho cd cd in oo σι h h g o r ~ ^ oo Ό m ... 01-H - r - '^ s
I M IN CN CN O ^ (NI M IN CN CN O ^ (N
dj in h h hdj in h h h
0 <U0 <U
. «as. "flat
Id) : ω c oo < o -h o Χίιβ ίο 8 0 8 ό 0 rt) A) pId): ω c oo <o -h o Χίιβ ίο 8 0 8 ό 0 rt) A) p
MM
-PCcn cn co m co in r~~ o-PCcn cn co m co in r ~~ o
P O >1 ΟΓΝ) in H rH CO rHP O> 1 ΟΓΝ) in H rH CO rH
i-H C !rt) - ' ~ - 3-Hin co ή r^M oo rH r~ mi-H C! rt) - '~ - 3-Hin co ή r ^ M oo rH r ~ m
A) rt) -HA) rt) -H
£Xt Ή c «o >£ Xt Ή c «o>
HB
:rt) a, in σ c a: a) " ion) r- (Nm ι-~ σ m p tn O n- rH <h σ coin cm o m (DMC ~ ~ ' r* 4-) o ή o ή σ> o σ ή σ γη >1 4-) Ph rt) ϊίΰ Ή dl ω s: rt) a, in σ ca: a) "ion) r- (Nm ι- ~ σ mp tn O n- rH <h σ coin cm om (DMC ~ ~ 'r * 4-) o ή o ή σ> o σ ή σ γη> 1 4-) Ph rt) ϊίΰ Ή dl ω s
-H-B
rHrH
e o m ce o m c
HB
O rt) a: a ~ a; cp 3 C ^ 5 Ή O 5 3tS 4-> c w mio <Ν·ίτ σ h o co fO-rH do>i σ m m in .h σ o^rO rt) a: a ~ a; cp 3 C ^ 5 Ή O 5 3tS 4-> c w mio <Ν · ίτ σ h o co fO-rH do> i σ m m in .h σ o ^ r
Eho) Ή C 'rt) r r r -Eho) Ή C 'rt) r r r -
rn 3 -H in nio m o mo ro Orn 3 -H in nio m o mo ro O
J A Π) -HJ A Π) -H
O Oi -HO Oi -H
o c CM )rt) >o c CM) rt)>
•H•B
Siö ·—Siö · -
Cn f-i C ^Cn f-i C ^
Csi ra ro o o (N r- r—i r- ^tcn en en e: r- \Q σ un r-σ» min P P -H ^ ^ - * * * - (OOaJ O rpo o -p a a, pCsi ra ro o o (N r- r — i r- ^ tcn en en e: r- \ Q σ and r-σ »min P P -H ^ ^ - * * * - (OOaJ O rpo o -p a a, p
•H•B
SS
σ I Λί e —σ I Λί e -
en Oen O
ee
C -HC -H
roro m i-h r- CO (NiT) r** <0 CP r- ro lo cn locsj lTi c\j W 5(0 - «* * ^roro m i-h r- CO (NiT) r ** <0 CP r- ro lo cn locsj lTi c \ j W 5 (0 - «* * ^
PE Ή O rH o rH O rH OPE Ή O rH o rH O rH O
0 >1 0-1 4->0> 1 0-1 4->
CC
ro £ rH roro £ rH ro
•H P• H P
i X w ixo) i x en p i x en a) 3 ψ C rH e •Η -H Ή r0 r0 <0i X w ixo) i x en p i x en a) 3 ψ C rH e • Η -H Ή r0 r0 <0
I O CQ C P II O CQ C P I
ai PO) O 0) o > u.ai PO) O 0) o> u.
11 8083011 80830
Saaduista tuloksista nähdään, että keksinnön mukaisesti valmistetun liuoksen A avulla saadaan korkeammat veriplasman rautapitoisuudet kuin tunnetuilla liuoksilla B ja C. Samalla voidaan todeta, että em. liuoksella A on mm.It can be seen from the obtained results that the solution A prepared according to the invention gives higher plasma iron concentrations than the known solutions B and C. At the same time, it can be stated that the above-mentioned solution A has e.g.
5 edullisempi vaikutus raudan kokonaissitoutumiskykyyn veri plasmaan kuin em. liuoksilla B ja C.5 more favorable effect on the total binding of iron to blood plasma than with the above solutions B and C.
Edellisten lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetulla liuoksella A on edullisempi vaikutus porsaiden painon lisäykseen kuin tunnetuilla vertailuliuoksilla B ja C, 10 erityisesti 45 päivän kuluttua eläimen syntymästä.In addition to the above, solution A prepared according to the invention has a more advantageous effect on increasing the weight of piglets than known reference solutions B and C, in particular 45 days after the birth of the animal.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmisteun liuoksen tärkeimmät edut voidaan tiivistettynä esittää seuraavasti: Sähköisesti neutraali (ei-ioninen), moniytiminen 15 sekakompleksi voidaan valmistaa esitetyistä aineosista keksinnön mukaisen menetelmän avulla. Molekyylin suuren spin-luvun omaavat rauta-atomit on kytketty osittain orgaanisten ligandien ja osittain hydroksidi- ja vetysilto-jen välityksellä. Molekyylissä on kolme ligandia (sokeri-20 happo, asetaatti ja hydroksidi) liittyneinä raudan koordi- naatioavaruuteen. Huolimatta sen moniytimisestä luonteesta kompleksissa ei ilmene supermagnetismia, kuten Mössbauer-spektri osoittaa.By means of the process according to the invention, the main advantages of the preparation solution can be summarized as follows: An electrically neutral (non-ionic), multi-core mixed complex can be prepared from the disclosed ingredients by the process according to the invention. The high spin number iron atoms of the molecule are connected partly via organic ligands and partly via hydroxide and hydrogen bridges. The molecule has three ligands (sugar-20 acid, acetate and hydroxide) associated with the iron coordination space. Despite its multinuclear nature, the complex does not exhibit supermagnetism, as shown by the Mössbauer spectrum.
Useiden ligandien muodostama koordinaatioavaruus 25 takaa sen, että rautaa vapautuu in vivo useissa vaiheissa kompleksista. Tämä aiheuttaa pidentyneen absorption ja pienemmän myrkyllisyyden verrattuna niihin, joita havaitaan kaupallisessa käytössä olevissa valmisteissa. Ei-ionisen luonteensa ja sen seurauksena pienen osmoottisen 30 paineen vuoksi, ei kompleksi aiheuta paikallista herkisty mistä huolimatta sen suuresta rautapitoisuudesta.The coordination space formed by several ligands ensures that iron is released from the complex in several steps in vivo. This results in prolonged absorption and lower toxicity compared to those observed in commercial preparations. Due to its non-ionic nature and consequent low osmotic pressure, the complex does not cause local sensitization despite its high iron content.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistetusta liuoksesta voidaan muodostaa suoraan injektoitavia liuoksia. Ei vaadita aktiivisen aineosan kiinteän muodon val-35 mistamista kompleksista; ei myöskään vaadita ionien poistoa injektioliuoksesta dialyysin tai ioninvaihdon avullaDirectly injectable solutions can be formed from the solution prepared by the method of the invention. It is not required to prepare a solid form of the active ingredient from the complex; nor is it required to remove ions from the injection solution by dialysis or ion exchange
12 8 O 8 ό O12 8 O 8 ό O
tai jollain muulla tavalla. Nämä seikat tekevät koko teknologisen menettelyn yksinkertaisemmaksi ja halvemmaksi.or in some other way. These factors make the whole technological procedure simpler and cheaper.
Keksinnön mukaista menetelmää esitellään seuraavien esimerkkien avulla. Näissä esimerkeissä on esitetty injek-5 tioliuosten valmistus, joiden tilavuus on 100 cm3 ja pitoi suus 100 mg Fe/cm3. Suurentamalla vastaavasti aineosien määriä voidaan tarvittaessa valmistaa myös suurempia tila-vuusmääriä.The method according to the invention is illustrated by the following examples. These examples illustrate the preparation of injection thiol solutions with a volume of 100 cm 3 and a concentration of 100 mg Fe / cm 3. By increasing the amounts of the ingredients accordingly, larger volume amounts can also be prepared, if necessary.
Esimerkki 1 10 a) Rauta(III)-asetaattia etikkahapossa sisältävän lähtövarastoliuoksen valmistus 54,06 g Fe3Cl3.6H20 liuotetaan varovasti lämmittäen noin 12 cm3:iin 99,5-%:ista etikkahappoa. Etikkahapon rau-ta( III)-asetaattiliuos kaadetaan ohuena virtana 100 cm3: iin 15 25-%:ista NH4OH-liuista. Tässä seoksessa, joka sisältää saostunutta rauta(III)-hydroksidia, täytyy olla ylimäärä ammoniakkia. Tämän reaktion aikana lämmennyt liuos suodatetaan sitten lämpimänä varovaista imua käyttäen ja suo-dattimelle kerääntynyt rauta(III)-hydroksidi pestään kuu-20 maila tislatulla vedellä puhtaaksi kloridi-ioneista. Kloridi-ionien läsnäolo tarkistetaan hopeanitraattiliuoksen avulla.Example 1 a) Preparation of a stock solution containing iron (III) acetate in acetic acid 54.06 g of Fe 3 Cl 3 .6H 2 O are carefully dissolved by heating to about 12 cm 3 of 99.5% acetic acid. The iron (III) acetate solution of acetic acid is poured in a thin stream into 100 cm3 of 25% NH4OH solutions. This mixture, which contains precipitated iron (III) hydroxide, must contain an excess of ammonia. During this reaction, the warmed solution is then filtered while warm using gentle suction and the iron (III) hydroxide accumulated on the filter is washed with distilled water for 20 minutes to remove chloride ions. The presence of chloride ions is checked with silver nitrate solution.
Tuote, vielä kostea sakka, liuotetaan suodattimelta 50 cm3:n kanssa kuumaa, 99,5-%:ista etikkahappoa. Jos liuos 25 on samea, se lingotaan ja kirkasta liuosta käytetään rau- takompleksin valmistamiseen.The product, still moist precipitate, is dissolved from the filter in 50 cm3 of hot, 99.5% acetic acid. If the solution 25 is cloudy, it is centrifuged and the clear solution is used to prepare the iron complex.
On käytännöllistä valmistaa moninkertainen tila-vuusmäärä varastoliuosta. Rauta(III)-asetaattia voidaan pitää saostumatta etikkahapossa pitkiä aikoja.It is practical to prepare a multiple volume of stock solution. Iron (III) acetate can be kept without precipitation in acetic acid for long periods of time.
30 Tällä tavalla valmistetun liuoksen rauta(III)-pi- toisuus määrätään tarkasti kompleksometristen menettelyjen avulla. Laimennuksen ja valmistuksen aikana mahdollisesti tapahtuneiden häviöiden vuoksi rautapitoisuus on 1 - 1,2 moolia/dm3.The iron (III) content of the solution thus prepared is determined accurately by complexometric procedures. Due to possible losses during dilution and preparation, the iron content is 1 to 1.2 mol / dm3.
IlIl
13 8 O 8 ό O13 8 O 8 ό O
b) Injektioliuoksen valmistusb) Preparation of the solution for injection
Rauta(III)-asetaattivarastoliuoksesta, joka on valmistettu ja analysoitu kuten kohdassa a) on esitetty, mitataan tilavuusmäärä, joka vastaa 100 cm3 rauta(III)-liuos-5 ta, jonka pitoisuus on 1,786 moolia/dm3 (100 mg Fe/cm3) yhden litran pulloon vesihöyrytislauslaitteeseen. Tähän liuokseen mitattiin analyyttisellä tarkkuudella 35,17 g laktobionihappoa. Tämä materiaali liuottaa rautapitoisen liuoksen kahdella tavalla huoneen lämpötilassa. Etikkahap-10 po, jota muodostuu rauta-atomien ja ligandien välisessä reaktiossa, poistetaan vesihöyrytislauksella. Vesihöyry-tislausta jatketaan, kunnes liuoksen pH saa arvon 4,7 -4,9. Liuos väkevöidään sitten 100 cm3:n tilavuuteen tyhjö-tislauksella. Tällä tavalla saadun liuoksen rautapitoisuus 15 määrätään kompleksometrisesti ja liuoksen osmoottinen paine mitataan myös. Amorfisen jään, jota saadaan jäähdyttämällä nopeasti muutamia pisaroita liuosta, Mössbauer-spektri määrätään nestemäisen ilman lämpötilassa. Esimerkki 2 20 Menetelmän jokainen vaihe suoritetaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla paitsi, että väkevöinnin jälkeen tyhjö-tislauksen avulla liuokseen liuotetaan 100 g/cm3 hydroksi-kobolamiinia apuaineena.From a stock solution of iron (III) acetate prepared and analyzed as described in (a), measure the volume corresponding to 100 cm3 of iron (III) solution with a concentration of 1,786 mol / dm3 (100 mg Fe / cm3) one liter flask to a steam distillation apparatus. To this solution, 35.17 g of lactobionic acid was measured with analytical accuracy. This material dissolves the ferrous solution in two ways at room temperature. The acetic acid-10 po formed in the reaction between iron atoms and ligands is removed by steam distillation. The steam distillation is continued until the pH of the solution reaches 4.7-4.9. The solution is then concentrated to a volume of 100 cm3 by vacuum distillation. The iron content 15 of the solution thus obtained is determined complexometrically and the osmotic pressure of the solution is also measured. The Mössbauer spectrum of amorphous ice, obtained by rapidly cooling a few drops of solution, is determined at the temperature of the liquid air. Example 2 Each step of the process is carried out as described in Example 1, except that, after concentration by vacuum distillation, 100 g / cm 3 of hydroxycobolamine are dissolved in the solution as an excipient.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU328182A HU187167B (en) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | Process for producing pharmaceutical solution of new type polynuclear iron/iii/ mixed complex activity |
| HU328182 | 1982-10-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI833707A0 FI833707A0 (en) | 1983-10-12 |
| FI833707A FI833707A (en) | 1984-04-16 |
| FI80830B FI80830B (en) | 1990-04-30 |
| FI80830C true FI80830C (en) | 1990-08-10 |
Family
ID=10963435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI833707A FI80830C (en) | 1982-10-15 | 1983-10-12 | Process for the preparation of pharmaceuticals for use as an active ingredient in the preparation of new multiruclear iron (III) - solution containing complexes |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT385655B (en) |
| BE (1) | BE897980A (en) |
| BG (1) | BG49708A3 (en) |
| DE (1) | DE3337506A1 (en) |
| DK (1) | DK476583A (en) |
| ES (1) | ES8406196A1 (en) |
| FI (1) | FI80830C (en) |
| FR (1) | FR2534589B1 (en) |
| GB (1) | GB2129821B (en) |
| HU (1) | HU187167B (en) |
| SE (1) | SE462140B (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3728814A1 (en) * | 1987-08-28 | 1989-03-30 | Lentia Gmbh | SOLUTION FOR USE AS A RINSING LIQUID IN THE DESTRUCTION OF NON-BODY DEPOSITS IN HUMAN AND ANIMAL TISSUES OR BODIES |
| DE4445772A1 (en) * | 1993-12-27 | 1995-06-29 | Loeser Thomas Dr Ing | Determn. of required dosage of trace elements and minerals in medicaments |
| DE19712493A1 (en) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Univ Karlsruhe | Pharmaceutical composition comprises iron calcium poly:ate |
| DE10249552A1 (en) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Vifor (International) Ag | Water-soluble iron-carbohydrate complexes, their preparation and medicaments containing them |
| US20040170724A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-02 | Kraft Foods Holdings, Inc. | Mineral complexes of lactobionic acid and method of using for mineral fortification of food products |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE862482C (en) * | 1950-05-14 | 1953-01-12 | Merck Chem Fab E | Process for the preparation of durable, injectable solutions of salts of trivalent iron |
| DE938502C (en) * | 1953-02-27 | 1956-02-02 | Benger S Ltd | Method of making a colloidal iron preparation |
| GB978485A (en) * | 1960-10-26 | 1964-12-23 | Astra Apotekarnes Kem Fab | Iron preparations for intramuscular injection |
| DE1293144B (en) * | 1964-11-04 | 1969-04-24 | Hausmann Ag Labor | Process for the production of complex compounds of iron with sorbitol, gluconic acid and an oligosaccharide |
| DK122890B (en) * | 1964-12-29 | 1972-04-24 | J Reumert | Process for the preparation of ferric hydroxide dextran complexes. |
| DE1617463A1 (en) * | 1965-11-20 | 1971-04-08 | Bayer Ag | Process for the manufacture of injectable colloidal iron preparations |
| GB1149137A (en) * | 1966-10-28 | 1969-04-16 | H C F Porsche K G Ing | Screw outboard drive for boats |
| AT279048B (en) * | 1967-07-04 | 1970-02-25 | Pharmazeutische Fabrik Montavit Gmbh | Process for the preparation of new, soluble and stable organic iron (III) complex compounds and injection solutions thereof |
| DE2527158A1 (en) * | 1975-06-18 | 1976-12-23 | Herz Eberhard | MEDICINAL PRODUCTS FOR THE TREATMENT OF INFECTIOUS DISEASES AND INFLAMMATION IN HUMAN AND VETERINAL MEDICINE THAT CANNOT BE DETECTED BY MICROORGANISMS |
| JPS6039681B2 (en) * | 1976-01-01 | 1985-09-07 | 日本臓器製薬株式会社 | Dextrin-citric acid-ferric polynuclear complex and parenteral iron preparation containing the complex |
| GB2006243B (en) * | 1977-09-29 | 1982-07-14 | Atomic Energy Authority Uk | Compounds |
| DE3026868C2 (en) * | 1980-07-16 | 1986-03-13 | Laboratorien Hausmann AG, St. Gallen | Process for the preparation of iron (III) hydroxide-dextran complexes and pharmaceutical sterile aqueous solution containing them |
-
1982
- 1982-10-15 HU HU328182A patent/HU187167B/en not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-10-12 AT AT363983A patent/AT385655B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-12 FI FI833707A patent/FI80830C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-13 BE BE0/211691A patent/BE897980A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-14 DK DK476583A patent/DK476583A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-10-14 SE SE8305665A patent/SE462140B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-14 ES ES526481A patent/ES8406196A1/en not_active Expired
- 1983-10-14 BG BG062649A patent/BG49708A3/en unknown
- 1983-10-14 DE DE19833337506 patent/DE3337506A1/en active Granted
- 1983-10-14 GB GB08327633A patent/GB2129821B/en not_active Expired
- 1983-10-14 FR FR8316377A patent/FR2534589B1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES526481A0 (en) | 1984-08-01 |
| FI833707A0 (en) | 1983-10-12 |
| DK476583D0 (en) | 1983-10-14 |
| BG49708A3 (en) | 1992-01-15 |
| ATA363983A (en) | 1987-10-15 |
| FR2534589A1 (en) | 1984-04-20 |
| DE3337506C2 (en) | 1991-07-04 |
| SE462140B (en) | 1990-05-14 |
| GB8327633D0 (en) | 1983-11-16 |
| BE897980A (en) | 1984-01-30 |
| GB2129821B (en) | 1986-02-19 |
| DK476583A (en) | 1984-04-16 |
| FI833707A (en) | 1984-04-16 |
| FR2534589B1 (en) | 1988-12-16 |
| SE8305665D0 (en) | 1983-10-14 |
| GB2129821A (en) | 1984-05-23 |
| ES8406196A1 (en) | 1984-08-01 |
| HU187167B (en) | 1985-11-28 |
| AT385655B (en) | 1988-05-10 |
| FI80830B (en) | 1990-04-30 |
| DE3337506A1 (en) | 1984-04-19 |
| SE8305665L (en) | 1984-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Finnegan et al. | Neutral water-soluble post-transition-metal chelate complexes of medical interest: aluminum and gallium tris (3-hydroxy-4-pyronates) | |
| US5883088A (en) | Solid dosage forms for the oral administration of gallium | |
| EP0057023B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| JP6655617B2 (en) | Preparation containing meglumine salt of Gd-DOTA metal complex | |
| CA1253803A (en) | Buccal and nasal compositions containing iron complexes of 3-hydroxy-4-pyrones | |
| JPH082855B2 (en) | New magnetic resonance contrast agent | |
| FI78837C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN FOER INJEKTIONSADMINISTRATION LAEMPLIG, STABIL OCH SALTSYRAHALTIG VATTENLOESNING AV CIS-PLATINA. | |
| US5258376A (en) | Pharmaceutical compositions of gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones | |
| BR112017010867B1 (en) | METHODS FOR PREPARING A LIQUID PHARMACEUTICAL FORMULATION AND FOR PREPARING A CONTRAST AGENT FOR MAGNETIC RESONANCE IMAGE FORMATION, SEQUESTRATING CHELATING BONDED TO A SOLID PHASE, AND USE OF A SEQUESTRATING CHELATING BONDED TO A SOLID PHASE | |
| FI80830C (en) | Process for the preparation of pharmaceuticals for use as an active ingredient in the preparation of new multiruclear iron (III) - solution containing complexes | |
| JPS595599B2 (en) | Platinum organic complex, method for producing the same, and therapeutic agent for malignant tumor comprising the complex | |
| JPH0780764B2 (en) | Pharmaceutical composition for neoplastic disease | |
| Talwar et al. | Influence of aluminum on mineralization during matrix–induced bone development | |
| Terato et al. | Studies on iron absorption: I. The role of low molecular polymer in iron absorption | |
| CA2053478C (en) | Magnetic resonance imaging agent | |
| JP3040462B2 (en) | New magnetic resonance imaging agent | |
| EP1043316B1 (en) | Nitroimidazole derivatives as sensitivity enhancers for chemotherapy and radiotherapy | |
| Gómez et al. | Aluminium distribution and excretion: a comparative study of a number of chelating agents in rats | |
| JPH0629191B2 (en) | Antitumor agent, antiviral agent | |
| CN105520955B (en) | A kind of carboxyl maltose iron Pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| Brubaker et al. | Mixed-ligand complexes of cobalt (III). Chelated (amino acid)(tetramine) cobalt (III) complexes | |
| JPH01259850A (en) | Nmr image formation using mn(ii) ligand composition | |
| Lote et al. | Effect of citrate on plasma aluminium concentration and aluminium excretion in the rat | |
| KR100650090B1 (en) | Calcium Complex of Phosphorus Containing Ethylenediamine Derivatives | |
| JPS59116221A (en) | Platinum or palladium complex |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. |