DE862482C

DE862482C - Process for the preparation of durable, injectable solutions of salts of trivalent iron

Info

Publication number: DE862482C
Application number: DEM3323A
Authority: DE
Inventors: Hermann Dipl-Ing Horn
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1950-05-14
Filing date: 1950-05-14
Publication date: 1953-01-12

Description

Verfahren zur Darstellung haltbarer, injizierbarer Lösungen von Salzen des dreiwertigen Eisens In neuerer Zeit gewann die Injektion von komplex salzlösungen des dreiwertigen Eisens in der Medizin größere Bedeutung. Man ging zunächst von Präparaten aus, die wie das Ferrum oxydatum cum Saccharo des DAB 6 aus frisch gefälltem Ferrihydroxyd und Saccharose bereitet waren und die mit relativ viel Natronlauge versetzt werden mußten, um haltbare, nicht ausflockende Lösungen zu geben. So kam man bis zu einem PH von etwa In, 5, und diese Lösungen mußten auch bei diesem unerwünscht stark alkalischen PH injiziert werden (vgl. Nissim und Robson, Lancet 256, 686). Wünschenswert ist es jedoch, neutrale bzw. schwach saure Lösungen zu injizieren. Nach vorliegender Erfindung erhält man alkalische, neutrale, ja sogar saure, haltbare, sterilisierbare und injizierbare Lösungen von Ferrikomplexsalzen, indem man frisch gefälltes Ferrihydroxyd mit mindestens etwa 1/2 Mol Saccharose und mindestens 1/2 Mol Gluconsäure bzw. gluconsauren Salzen in wäßrige Lösung bringt.Process for the preparation of durable, injectable solutions of salts of trivalent iron More recently, the injection of complex saline solutions won trivalent iron is of greater importance in medicine. At first one went from Preparations made from, like the Ferrum oxydatum cum Saccharo of DAB 6 from freshly felled Ferric hydroxide and sucrose were prepared and those with a relatively large amount of caustic soda had to be moved to give durable, non-flocculating solutions. So came one down to a pH of about In.5, and these solutions must also be undesirable for this strongly alkaline PH can be injected (cf. Nissim and Robson, Lancet 256, 686). However, it is desirable to inject neutral or weakly acidic solutions. According to the present invention, alkaline, neutral, even acidic, durable, sterilizable and injectable solutions of ferric complex salts by making fresh precipitated ferric hydroxide with at least about 1/2 mole of sucrose and at least 1/2 Brings mol of gluconic acid or gluconic acid salts into aqueous solution.

Vorteilhaft gewinnt man das Ferrihydroxyd durch Fällung von Ferrisalzen mit Carbonaten bzw. Bicarbonaten z. B. nach der im DAB 6 für das Ferrum oxydatum cum Saccharo gegebenen Vorschrift. Zu der so erhaltenen Fällung, die in üblicher Weise chloridfrei gewaschen ist, setzt man vor oder nach Hinzufügung von Wasser die anderen Bestandteile in beliebiger Reihenfolge zu und erhitzt gegebenenfalls zur Beschleunigung der Herstellung bzw. zur Sterilisation der Lösung. Die Saccharose kann bei diesem Verfahren ganz oder teilweise durch andere Zuckerarten oder durch aliphatische sechswertige Alkohole -(Hexite) ersetzt werden. Die Bildung von Gluconat kann nachträglich durch einen Zusatz von Alkali zu der mit Gluconsäure bereiteten Lösung bewirkt werden, wie man auch eine zunächst mit Alkali hergestellte Lösung nachträglich mit Gluconsäure ver-. setzen kann, um so entweder von der sauren oder von der alkalischen Seite her jeweils das gewünschte PH einzustellen. The ferric hydroxide is advantageously obtained by precipitating ferric salts with carbonates or bicarbonates z. B. after that in DAB 6 for the Ferrum oxydatum cum Saccharo given instructions. To the precipitate thus obtained, which in the usual Way is washed free of chloride, one sets before or after the addition of water the other ingredients in any order and heated if necessary to the Accelerated production or sterilization of the solution. The sucrose in this process can be wholly or partly through other types of sugar or through aliphatic hexahydric alcohols - (hexites) are replaced. The formation of gluconate can be prepared afterwards by adding an alkali to the one prepared with gluconic acid Solution can be effected in the same way as a solution initially prepared with alkali subsequently with gluconic acid. can put to so either from the acidic or adjust the desired PH from the alkaline side.

Aus den Beispielen geht im einzelnen hervor, daß die nach der Erfindung gewonnenen Lösungen zum Unterschied von den bisher bekannten Zubereitungen noch bei relativ stark saurem PH beständig sind, d. h. nicht ausflocken. From the examples it can be seen in detail that according to the invention obtained solutions in contrast to the previously known preparations are stable at relatively strongly acidic PH, d. H. do not flocculate.

Beispiele I. Eine Lösung von 270,3 Teilen Eisen(III)-chlorid (FeCl3. 6 H2O) in 400 Teilen Wasser läßt man allmählich zu einer Lösung von 300 Teilen Natriumbicarbonat in 3500 Teilen Wasser fließen,. wobei Iebhaft gerührt wird. Das ausgefallene Eisen(III)-hydroxyd wird mit Wasser chloridfrei gewaschen. Examples I. A solution of 270.3 parts of iron (III) chloride (FeCl3. 6 H2O) in 400 parts of water is gradually added to a solution of 300 parts of sodium bicarbonate flow in 3500 parts of water. stirring vigorously. The precipitated iron (III) hydroxide is washed free of chloride with water.

Dieses Hydroxyd trägt man noch feucht unter Rühren in eine Lösung von 513,2 Teilen Saccharose und 8g, o5 Teilen Glucono-b-lacton, entsprechend 98,05 Teilen Gluconsäure, in 500 Teilen Wasser ein. Nach 52stündigem Rühren erwärmt man auf 95" und rührt bei dieser Temperatur so lange weiter, bis alles Hydroxyd gelöst ist. Die erkaltete rotbraune Lösung vom PH = 4 wird mit Natronlauge (I9,2 Teile Natriumhydroxyd gelöst in 240 Teilen Wasser) unter Rühren neutralisiert und nochmals erwärmt. Verdünnt man die erkaltete Lösung, auf 2792 Raumteile, so erhält man eine sterilisierbare, schwarzbraune Lösung mit 2 g Eisen je IOO ccm. Das PH der Lösung ist 6. In -dieser Lösung ist das Eisen gteichzeitig Än Gluconsäure und Invertzucker komplex gebunden, da man leicht zeigen kann, daß die angewendete Menge Gluconsäure (1/2 Mol) nicht ausreicht, das Eisenhydroxyd (I Mol) allein in Lösung zu bringen. This hydroxide is carried into a solution while it is still moist, while stirring of 513.2 parts of sucrose and 8 g, o5 parts of glucono-b-lactone, corresponding to 98.05 Part gluconic acid in 500 parts of water. After stirring for 52 hours, the mixture is heated to 95 "and stir at this temperature until all the hydroxide is dissolved is. The cooled red-brown solution of PH = 4 is with sodium hydroxide solution (19.2 parts Sodium hydroxide dissolved in 240 parts of water) neutralized with stirring and again warmed up. If you dilute the cooled solution to 2792 parts of the room, you get one sterilizable, black-brown solution with 2 g iron per 100 ccm. The pH of the solution is 6. In this solution the iron is at the same time in gluconic acid and invert sugar bound complex, as one can easily show that the amount of gluconic acid used (1/2 mole) is not sufficient to bring the iron hydroxide (1 mole) alone into solution.

Nimmt man an Stelle der Gluconsäure (98 Teile = 1/2 Mol) Weinsäure (75 Teile = 1/2 MoI), so erhält man keine beständige Lösung. If you take tartaric acid instead of gluconic acid (98 parts = 1/2 mol) (75 parts = 1/2 mol), no stable solution is obtained.

2. Man stellt nach Beispiel I chloridfreies Eisen(III)-hydroxyd aus 270,3 Teilen Fell2 6 H20 her und trägt es noch feucht in eine Lösung von I78,I Teilen .Glucono-8-lacton in 500 Teilen Wasser ein. Nach 1/2stündigem Rühren erwärmt man auf etwa go" und rührt dabei weiter, bis eine klare, rotbraune Lösung entstanden ist. 2. According to Example I, chloride-free iron (III) hydroxide is exhibited 270.3 parts of Fell2 6 H20 and wears it while still moist in a solution of 178.1 parts . Glucono-8-lactone in 500 parts of water. After stirring for 1/2 hour, the mixture is warmed on about go "and continue to stir until a clear, red-brown solution has arisen is.

Zu der erkalteten Lösung gibt man entweder a) 360,2 Teile Glucose (wasserfrei) oder b) 360,2 Teile Lävulose oder c) 342,1 Teile Saccharose oder d) 364,2 Teile Sorbit (mit 1/2 H2 O). Either a) 360.2 parts of glucose are added to the cooled solution (anhydrous) or b) 360.2 parts of levulose or c) 342.1 parts of sucrose or d) 364.2 parts of sorbitol (with 1/2 H2 O).

In jedem der vier Fälle neutralisiert man die saure Lösung (pH etwa 2) mit Natronlauge (etwa 40 Teile, Natriumhydroxyd in IOOO Teilen Wasser) und erwärmt bis etwa go". Man erhält so entweder a) eine schwarzbraune Lösung, die Eisen komplex an Gluconsäure und Glucose gebunden enthält, oder b) eine noch tiefer schwarzbraune Lösung (Bindung des Eisens an Gluconsäure und Lävulose) oder - c) eine rotbraune Lösung (Bindung des Eisens an Gluconsäure und Saccharose) oder d) eine braune Lösung (Bindung des Eisens an Gluconsäure und Sorbit). In each of the four cases, the acidic solution is neutralized (pH approx 2) with sodium hydroxide solution (about 40 parts, sodium hydroxide in 10000 parts of water) and heated until about go ". This gives either a) a black-brown solution that complexes iron contains bound to gluconic acid and glucose, or b) an even deeper black-brown Solution (binding of iron to gluconic acid and levulose) or - c) a red-brown one Solution (binding of iron to gluconic acid and sucrose) or d) a brown solution (Binding of iron to gluconic acid and sorbitol).

3. Man verwendet dieselben Stoffe und Mengen wie im Beispiel z, lediglich die Natronlauge stellt man aus 500 statt IOOO Teilen Wasser her. Man versetzt jedoch die Gluconolactonlösung von vornherein mit der Natronlauge und gibt dann das Eisenhydroxyd zu. Die so erhaltene Lösung des Natriumsalzes der Eisen (III)-gluconsäure ist rotbraun. Die Zuckerlösungen kann man vor oder nach dem Auflösen des Ferrihydroxyds zusetzen. 3. The same substances and amounts are used as in example z, only the sodium hydroxide solution is made from 500 instead of 10000 parts of water. However, one relocates the gluconolactone solution from the start with the sodium hydroxide solution and then gives the iron hydroxide to. The solution of the sodium salt of iron (III) gluconic acid thus obtained is red-brown. The sugar solutions can be added before or after the ferric hydroxide has dissolved.

4. Eisen (III) -hydroxyd, wie im Beispiel 1 aus 270,3 Teilen Fe Cl3, 6 H2 O hergestellt, wird, noch feucht, in einer Schale mit 342,1 Teilen Saccharose innig verrieben. Dann vermengt man damit eine neutrale Lösung von 89,05 Teilen Glucono-d-lacton in Natronlauge (20 Teile Natriumhydroxyd in 250 Teilen Wasser) und erwärmt allmählich bis go". Hierauf verrührt man bei dieser Temperatur mit etwa 250 Teilen Wasser und erwärmt weiter, um schließlich bei etwa 95" eine rotbraune Lösung zu erhalten, die keine ungelösten Teilchen mehr enthält. 4. Iron (III) hydroxide, as in Example 1 from 270.3 parts of Fe Cl3, 6 H2 O is produced, while still moist, in a bowl with 342.1 parts of sucrose thoroughly rubbed in. A neutral solution of 89.05 parts of glucono-d-lactone is then mixed with it in sodium hydroxide solution (20 parts of sodium hydroxide in 250 parts of water) and heated gradually until go ". Then stirred at this temperature with about 250 parts of water and keep heating to finally get a red-brown solution at about 95 "which no longer contains any undissolved particles.

5. Eisen(III)-hydroxyd, wie im Beispiel 1 aus 270,3 Teilen Fe Cl3. 6 H2 0 hergestellt, wird, noch feucht, mit 5I3,2 Teilen Saccharose und einer Lösung von 6,4 Teilen Natriumhydroxyd in 80 Teilen Wasser so lange verrieben, bis fast alles gelöst ist. Dann wird unter Rühren auf etwa go" erwärmt und noch etwas Wasser zugesetzt. Man fügt weitere erz,8 Teile Natriumhydroxyd, gelöst in 160 Teilen Wasser, hirizu und rührt bei etwa 950 so lange, bis alles vollkommen gelöst ist. In die erkaltete rotbraune Lösung läßt man unter Rühren eine Lösung von 89,05 Teilen Glucono-8-lacton in 300 Teilen Wasser in einem dünnen Strahl so langsam einfließen, daß nicht einmal eine vorübergehende Fällung bemerkbar ist. Hierauf wird nochmals bis etwa go" erwärmt. Durch Auffüllen auf 2792 Raumteile wird die erkaltete Lösung auf einen Eisengehalt von 2 g je IOO ccm gebracht. Sie kann aber auch z. B. auf 5 g Fe je IOO ccm eingestellt werden. Das PH der Lösung beträgt 7. Die rotbraune Lösung enthält im Gegensatz zu der vom Beispiel I (Zucker invertiert) Eisenzucker entsprechend DAB 6 bzw. Erg.-B 6 mit dem Unterschied, daß, dort 2,5 Mol, hier sauber nur I,5 Mol Zucker auf I Grammatom Eisen vorhanden sind. 5. Iron (III) hydroxide, as in Example 1 from 270.3 parts of Fe Cl3. 6 H2 0 is produced, while still moist, with 513.2 parts of sucrose and a solution of 6.4 parts of sodium hydroxide in 80 parts of water rubbed until almost everything is resolved. Then, while stirring, it is warmed to about go "and some more water added. Another ore is added, 8 parts of sodium hydroxide dissolved in 160 parts of water, hirizu and stir at about 950 until everything is completely resolved. In the When the red-brown solution has cooled down, a solution of 89.05 parts of glucono-8-lactone is left with stirring pour in 300 parts of water in a thin stream so slowly that not even temporary precipitation is noticeable. It is then heated again until about go ". By filling up to 2792 parts of the room, the cooled solution becomes iron of 2 g per 100 cc. But you can also z. B. adjusted to 5 g Fe per 100 ccm will. The pH of the solution is 7. The red-brown solution, in contrast to, contains the iron sugar from Example I (inverted sugar) according to DAB 6 or Erg.-B 6 with the difference that, there 2.5 moles, here only 1.5 moles of sugar per 1 gram atom Iron are present.

6. Eisen(III)-hydroxyd wird aus 270,3 Teilen Fett3 6 H2 0 mit Ammoniak gefällt (ohne dabei zu erwärmen), dann mit Wasser chloridfrei gewaschen. 6. Iron (III) hydroxide is made from 270.3 parts of fat3 6 H2 0 with ammonia precipitated (without heating), then washed chloride-free with water.

Die erhaltene Paste wird in eine Lösung von 364,2 Teilen Sorbit (mit 1/2 H2O) in IOOO Teilen Wasser, dem Natrpnlauge (38,4 g NU ROH in 480 Teilen Wasser) zugeset. zt ist, eingetragen. Nach Istündigem Rühren wird auf etwa go" erwärmt und so lange gerührt, bis das Eisenhydroxyd völlig gelöst ist. In die erkaltete Lösung läßt man unter Rühren eine Lösung von 178,1 Teilen Glucono-8-lacton in 650 Teilen Wasser in dünnem Strahl einfließen, so daß keine vorübergehende Fällung eintritt. Dann wird nochmals auf go" erwärmt. Die erkaltete Lösung vom PH = 7 wird auf 2 g oder 5 g Eisen je IOO ccm eingestellt.The paste obtained is poured into a solution of 364.2 parts of sorbitol (with 1/2 H2O) in 10000 parts of water, the sodium hydroxide solution (38.4 g of NU ROH in 480 parts of water) allowed. zt is registered. After stirring for one hour, the mixture is heated to about go "and Stirred until the iron hydroxide is completely dissolved. In the cooled solution a solution of 178.1 parts of glucono-8-lactone in 650 parts is left with stirring Pour in water in a thin stream so that no temporary precipitation occurs. Then it will open again go ". The cooled solution from the PH = 7 is adjusted to 2 g or 5 g iron per 100 ccm.

Claims

CLAIMS: I. Method of making more durable injectables Solutions of salts of trivalent iron, characterized in that they are fresh precipitated ferric hydroxide with at least about 1/2 mole sucrose and at least about Brings 1/2 mole of gluconic acid or gluconic acid salts in aqueous solution.

2. The method according to claim I, characterized in that the used ferric hydroxide by precipitation of ferric salts with alkali carbonates or bicarbonates wins.

3. The method according to claim I and 2, characterized in that the Sucrose wholly or partly through other sugars or through aliphatic hexavalent ones Alcohols (hexites) is replaced.

4. The method according to claim I to 3, characterized in that one the desired amount during the manufacturing process from gluconic acid and alkali Manufactures gluconate.

5. The method according to claim I to 4, characterized in that one a desired pH for the injection from the alkaline or acidic side Addition of gluconic acid or

Alkali sets.