FI80596C - Foerfarande foer framstaellning av en mot mekaniska belastningar stabiliserad vattenhaltig insulinberedning och anvaendning av ett fysiologiskt godtagbart fortjockningsmedel och en aktiv substans foer stabilisering av vattenhaltiga insulinpreparat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en mot mekaniska belastningar stabiliserad vattenhaltig insulinberedning och anvaendning av ett fysiologiskt godtagbart fortjockningsmedel och en aktiv substans foer stabilisering av vattenhaltiga insulinpreparat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80596C FI80596C FI852273A FI852273A FI80596C FI 80596 C FI80596 C FI 80596C FI 852273 A FI852273 A FI 852273A FI 852273 A FI852273 A FI 852273A FI 80596 C FI80596 C FI 80596C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- insulin
- preparation
- preparations
- physiologically acceptable
- aqueous insulin
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 156
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims description 86
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims description 86
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 86
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims description 78
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims description 14
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims description 13
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 13
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 12
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 claims description 7
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 claims description 7
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 7
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 4
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 claims description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 claims 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 abstract description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 abstract 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 abstract 2
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 abstract 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 abstract 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 108010002885 Polygeline Proteins 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960004250 polygeline Drugs 0.000 description 20
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 19
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 16
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 12
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- -1 alkyl alcohol radicals Chemical class 0.000 description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 7
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 7
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 5
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 4
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 1
- 101710190759 Serum amyloid A protein Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001599 aminoquinuride Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 229950004152 insulin human Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- HOUSDILKOJMENG-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(4-amino-2-methylquinolin-6-yl)urea Chemical compound N1=C(C)C=C(N)C2=CC(NC(=O)NC3=CC4=C(N)C=C(N=C4C=C3)C)=CC=C21 HOUSDILKOJMENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 108010014241 oxypolygelatine Proteins 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000003058 plasma substitute Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
- Prostheses (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Description
1 80596
Menetelmä mekaanisia rasituksia vastaan stabiloidun vesipitoisen insuliinivalmisteen valmistamiseksi ja fysiologisesti hyväksyttävän paksuntimen ja pinta-aktiivisen aineen käyttö vesipitoisten insuliinivalmisteiden stabilointiin 5
Keksinnön kohteena on uudenlaisten insuliinivalmisteiden valmistus, jotka ovat stabiloituja mekaanisia rasituksia vastaan. Edullisesti näillä valmisteilla on hidastettu vaikutus. Valmisteet sopivat erityisesti käytettä-10 viksi automaattisissa annostuslaitteissa, ja niitä voidaan käyttää erityisesti sokeritaudin, Diabetes Mellitus, hoitoon.
On yleisesti tunnettua, että ruoansulatuskanavan ulkopuoliselle korvaushoidolle insuliinilla asetetaan eri-15 tyisiä vaatimuksia. Näitä ovat erityisesti kysymys hidastetusta farmakokinetiikasta, joka tekee mahdolliseksi mukauttaa diabeetikko yhteen tai joihinkin harvoihin ruiskeisiin päivässä. Tällaisen kestovaikutuksen saavuttamiseksi on olemassa joitakin kliinisesti luotettavia peri-20 aatteita, niiden joukossa sinkin tai protamiinisulfaatin käyttö kestoapuaineina.
Nämä tunnetut kestoperiaatteet perustuvat fysiologisessa pH-arvossa vaikealiukoisessa muodossa olevan insuliinin, esim. 2-sinkki-kiteen muodossa olevan insuliinin 25 hitaan uudelleenliukenemisen fysikaaliseen vaikutukseen.
Jos valmisteella jo tällöin on neutraali pH, mikä kemiallisen pysyvyyden kannalta pitkän varastoinnin aikana on eduksi, niin nämä valmisteet ovat suspensioita, jotka ennen annostusta täytyy hyvin huolellisesti ravistella homo-30 geeniseksi virheannostusten välttämiseksi.
Tähän asti tunnetuilla insuliinin kestovalmisteilla on lisäksi hyvin spesifiset vaikutusprofiilit, joita voidaan muutella ainoastaan tietyissä rajoissa lisäämällä liuennutta insuliinia. Aina on tosin olemassa potilaita, 35 joille vaihtoehtoiset vaikutusprofiilit, esim. sellaiset, 2 80596 jotka asettuvat vähän hitaammin suunnilleen saman verran pidemmällä vaikutuksella, ovat toivottavia. Jos lääkärillä on tällaisia valmisteita käytettävissä, niin hän voi mukautua diabeetikon ominaistottumuksiin ja erikoisuuksiin.
5 Jos sensijaan potilaalta vaadittaisiin hänen tottumustensa muuttamista, niin tämä toisi mukanaan potilas-"mukautumisen" ongelman, joka viimekädessä vaikuttaa olennaisesti hoitotulokseen.
Kraegen et ai. selostavat julkaisussa Brit. Med. J. 10 3, 1975, 464-466 korkeintaan 3,5 %:n Haemaccel'in lisäyk sen stabiloivaa vaikutusta hyvin laimeisiin insuliini-liuoksiin (0,04 I.U./ml), jolloin mm. insuliinin adsorptio varastoastiaan ja letkujärjestelmään infuusiosysteemissä estyy.
15 Nyt on havaittu, että kun vesipitoisten insuliini- valmisteiden viskositeetti 4 °C:ssa on vähintäin 1,75 mPa*s ja insuliinipitoisuus yli 1 I.U./ml, ja enintään noin 1500 I.U./mol niiden stabiilisuutta mekaanisia rasituksia vastaan voidaan yllättävästi parantaa siten, että 20 vesipitoiseen insuliinivalmisteeseen, jossa insuliini on ihmisinsuliinia, nisäkäsinsuliinia, modifioitua insuliinia tai ihmisen proinsuliinia, lisätään enemmän kuin 1 pai-no-%, edullisesti 2-20 paino-% fysiologisesti hyväksyttävää paksunninta, joka on kollageeni tai sen johdannainen, 25 polysakkaridi tai polysakkaridijohdannainen tai polyvinyy-lipyrrolidoni, yhdessä 0,002-20 paino-%:n kanssa fysiologisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta, ja valmisteen pH säädetään alueelle 2,5-8,5, edullisesti alueelle 6-8. Näillä valmisteilla on myös muita parantuneita omi-30 naisuuksia, mitä esim. vaikutusprofiiliin tulee. Keksinnön mukaisesti valmistetut insuliinivalmisteet sopivat käytettäviksi erityisesti peristaltiikkapumpuissa. Nämä valmisteet ovat erityisen hyvin stabiloituja mekaanista rasitusta vastaan erityisesti korotetussa lämpötilassa, esim. 35 ravisteltaessa ja pumppausliikkeissä.
11 3 80596
Insuliinivalmisteiden stabiilisuuskysymys on jo ennestään ollut valkea ongelma. Siten on tunnettua, että liuotetut proteiinit, kuten insuliini adsorboituvat rajapinnoille (näihin kuuluu myös vesipitoisen liuoksen ja 5 ilman välinen rajapinta) (C.W.N. Cumber ja A.E. Alexander Trans. Faraday Soc. 46 (1950) 235). Seurauksena tästä adsorptiosta rajapinnoilla havaitaan erilaisia sekundaari-reaktioita, joista yleensä yhteisesti käytetään käsitettä "denaturoituminen". Tällöin tapahtuu adsorboitujen prote-10 iinimolekyylien muodonmuutos (tertiääri- ja/tai sekundaa- rirakenteen muutos). Tällöin voi tapahtua adsorboitujen molekyylien kasautumista liukoisiksi tai liukenemattomiksi polymeerisiksi muodoiksi. Pyörteisyys, jota esiintyy vietäessä insuliiniliuoksia ahtaiden kanavien läpi, näyttää 15 myös edistävän insuliinin denaturoitumista.
Pääesteeksi jatkuvien infuusiolaitteiden kliinisen käytön edelleenkehittelyssä on osoittautunut insuliinin taipumus saostua kaupallisista liuoksista ja siten tukkia mekaanisia osia ja huoltoteitä. Edelleen on olemassa pyr-20 kimys pienentää näiden laitteiden kokoa implantoitavien systeemien aikaansaamiseksi, jolloin syntyy väkevämpien, stabiilien insuliiniliuosten tarve, mikä vuorostaan tekee edellä mainitut ongelmat vieläkin painavammiksi.
Insuliiniliuosten fysikaalisen stabiilisuuden kysy-25 myksestä on keskusteltu erityisesti automaattisten annos-tuslaitteiden kehittämisestä lähtien. On yleisesti tunnettua, että tällaisissa laitteissa täytyy käyttää erikois-stabiloituja insuliineja. Insuliinien riittämättömän fysikaalisen stabilisuuden yhteydessä ei ole puhe ainoastaan 30 vähentyneestä biologisesta vaikutuksesta, vaan nykyisin myös makrofagien stimuloitumisen kautta seerumissa tapahtuvasta amyloidi-A-proteiinin muodostumisprosessista, joka voi johtaa amyloidoosiin eri elimissä (Brownlee at ai., Lancet (1984), 411-413). Näiden ongelmien ratkaisemiseksi 35 on tehty jo joukko ehdotuksia: 4 80596
Julkaisusta DE-A 29 17 535 tunnetaan vesipitoisia insuliiniliuoksia, jotka suojaksi denaturoitumista vastaan sisältävät pinta-aktiivista ainetta, jolla on yleinen kaava I
5 Ra
. I
RbO—( -CH2-CH-0- )p--R° (I) jossa Ra on vety, metyyli tai etyyli, p on luku 2-80, edullisesti 8-45, ja Rb ja Rc ovat samanlaisia tai erilaisia ja 10 merkitsevät vetyä, alkyylialkoholiradikaaleja, joissa on 1-20 C-atomia, karboksyylihappotähteitä, joissa on 2-20 C-atomia, alkyylifenoliradikaaleja, joiden alkyyliketjussa on 1-10 C-atomia, tai alkyyliamiiniradikaaleja, joissa on 1-20 C-atomia, homopolymeerinä, lohkopolymeerinä tai seka-15 polymeerinä pitoisuutena 2-200 mg/1.
EP-hakemusjulkaisussa EP-A 18 609 selostetaan denaturoitumista vastaan kestäviä insuliinin ja lukuisten muiden proteiinien vesipitoisia liuoksia, joille on tunnusomaista, että ne sisältävät pinta-aktiivista ainetta, jol-20 la on ketjunmuotoinen perusrakenne, jonka jäsenet sisältävät vuorottain järjestäytyneinä heikosti hydrofobisia ja heikosti hydrofiilejä alueita.
Julkaisussa W0-A 83/00288 kuvataan stabiileja vesipitoisia insuliinivalmisteita käytettäviksi insuliinian-25 nostuslaitteissa; näiden valmisteiden pH-arvo on 6,5-9 ja ne sisältävät korkeintaan 1000 ppm polyoksietyleenialkyy-lieetteriä, jolla on kaava R7-0-[CH2-CH2-0]B-H (II), jossa R7 on tyydyttynyt tai tyydyttymätön (C8-C15)-alkyyliryhmä ja m on kokonaisluku 2-25.
30 Julkaisusta DE-A 3 240 177 tunnetaan lopuksi fysi
kaalisesti stabiloituja insuliiniliuoksia, joille on tunnusomaista, .että ne sisältävät stabiloivia määriä fos-folipidiä, jolla on kaava III
tl 35 5 80596 H-CH-OR4
CH-OR5 O
1 ^ H-CH-O-P -OR6 (III)
5 OH
jossa R4 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, alkyylikarbonyyli, alkenyylikarbonyyli, alkadienyylikarbonyyli, alkatrienyylikarbonyyli tai alka-10 tetraenyylikarbonyyli, sillä ehdolla, että R4 ja R5 eivät samanaikaisesti ole vety, ja jossa R6 on hydrofiilinen ryhmä.
Nämä pinta-aktiiviset stabiloimisaineet ovat erittäin tehokkaita sikäli, että ne selvästi lisäävät insulii-15 niliuosten tärytyskestävyyttä. Epäilemättä täryttämisellä on olennaisen negatiivinen vaikutus insuliiniin annostus-laitteissa.
Nyt on kuitenkin käynyt ilmi, että erityisesti pe-ristaltiikkapumpuissa elastomeeri-pumppuletkun puristus 20 ja/tai leikkausvaikutukset, jollaisia esiintyy monissa pumppausperiaatteissa, heikentävät vielä lisää insuliinin stabiilisuutta. Tällä tavalla voi erilaisten tähän asti tunnettujen stabiloimisaineiden lisäämisestä huolimatta tapahtua insuliinin saostumista pumppuletkuissa tai ka-25 tetreissa.
"Insuliineilla" tarkoitetaan tässä samoin kuin jatkossa yhtenäisiä tuotteita tai useampien insuliinien seosia eikä tällöin ainoastaan ihmisinsuliinia tai eläinperäisiä insuliineja, kuten nisäkäsinsuliinia (esi-30 merkiksi naudasta tai siasta); niillä tarkoitetaan myös insuliineja laajemmassa mielessä, ts. modifioituja insuliineja, kuten des-PheB1-insuliineja (vrt. esim. DE-pa-tenttijulkaisu 2 005 658, EP-hakemusjulkaisu 46 979) tai B-ketjun C-pääteryhmästä emäksisesti modifioituja in-35 suliineja (kuten insuliini-B31-Arg-OH tai insuliini-B31- 6 80596
Arg-Arg-OH, jotka on esitetty DE-patenttihakemuksissa P 3 326 472.4, P 3 327 709.5, P 3 333 640.7, P 3 334 407.8) sekä ihmis- ja muita proinsuliineja tai proinsuliinianalogeja (vrt. esim. DE-A 3 232 036) sekä 5 alkali- ja ammoniumsuoloja.
Myös useampia näistä insuliineista voi olla seoksena. Insuliiniväkevyys voi liukoisuudesta riippuen olla jopa 1500 I.U./ml, edullisesti se on välillä 5 - n. 1000 I.U./ml. Kestomuodoissa voi yhden tai useamman insuliinin 10 mielivaltainen osa olla muista riippumatta kulloinkin liuenneena, amorfisena ja/tai kiteisenä muotona.
Paksuntimina (joita nimitetään myös hyytelöimisai-neiksi) tulevat kysymykseen kollageeni ja sen johdannaiset, kuten gelatiini, oksipolygelatiini (Gelifundol,R), 15 modifioitu nestemäinen gelatiini (Physiog6l<R), gelatiinin osittaishydrolysaatit, jotka voivat olla myös silloitettuja esim. di-isosyanaateilla (Polygeline, Haemaccel(R)), tai polysakkaridit ja niiden johdannaiset, esim. dekstraa-nit, levaanit ja hydroksietyylitärkkelykset, tai myös po-20 lyvinyylipyrrolidoni. Osaa mainituista yhdisteistä voidaan käyttää myös kolloidisissa plasmakorvikkeissa.
Paksuntimet saavat aikaan sen, että insuliinival-miste on alhaisissa lämpötiloissa, esim. 4 °C:ssa, lievästi sakeahko neste tai sakea neste tai on hydrogeelinä. 25 Keksinnön mukaisten valmisteiden viskositeetti, mitattuna 4 °C:ssa, on edullisesti vähintään 2 mPA*s ja erityisesti vähintään 2,5 mPa·s. Geelit nesteytyvät osaksi jo huoneen lämpötilassa tai kehon lämpötilan lähellä olevissa lämpötiloissa.
30 Keksinnön mukaisesti valmistetut valmisteet, joilla on hyvä fysikaalinen stabiilisuus, sisältävät enemmän kuin 1 paino-%, erityisesti 2-20 paino-% paksunninta.
Kun paksuntimen osuus on riittävän suuri, on kaikille valmisteille yhteistä, että ne ovat varastoimisolo-35 suhteissa kiinteässä muodossa ovat hydrogeelinä. Tämä on
II
7 80596 fysikaalisen stabiilisuuden kannalta etu, koska oligomee-rien muodostuminen ja denaturoituminen tunnetusti kiihtyvät voimakkaasti liikkuttamisen vaikutuksesta, eikä niitä siis nestemäisiä insuliinivalmisteita käsiteltäessä voida 5 varmasti sulkea pois. Varastoiminen geelimuodossa voi olla eduksi myös sen tähden, että tämä muoto säilyy varastoitaessa olennaisesti homogeenisempana kuin liuos tai suspensio. Esimerkiksi sedimentoituneissa kidesuspensiois-sa pitkään varastoitaessa on täysin ajateltavissa, että 10 muodostuu suhteellisen pysyviä kideyhtymiä, joita ei sen jälkeen voida helposti ravistella homogeeniseksi suspensioksi, niin että saattaa esiintyä annostusvirheitä. Jos kidesuspensio sen sijaan on homogeenisena geeliin "jäädytettynä", niin insuliinimolekyylit voivat vain hi-15 taasti diffundoitua astian seinään tai neste/ilma-rajapin- nalle, ja tällaiset ilmiöt ovat poissuljettuja. Lisäksi ovat liikkumiset ja pyörteet geelin sisällä käsittelyn aikana huomattavasti vähentyneet. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla valmisteilla on sen tähden erityisen hyvä 20 varastointikestävyys.
Ennen käyttöä geelit, kuten tavallisesti myös tavanomaiset insuliinit, saatetaan huoneen ja kehon lämpötilojen väliseen lämpötilaan, jolloin ne nesteytyvät, mutta niillä on siitä huolimatta tavanomaisiin insuliiniliuok-25 siin verrattuna suurentunut viskositeetti. Normaalisti suspensiot eivät silloin sedimentoidu, niin että epähomo-geenisyyttä ja annostusvirheitä ei voi esiintyä niin helposti; epähomogeenisyysongelmaa ei tietenkään ole olemassa selvillä geelivalmisteilla. Kaikissa tapauksissa voidaan 30 käyttää tavallisia injektointivälineitä.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen geelien lisääntynyttä fysikaalista stabiilisuutta on olemassa jokin verran vielä myös kehon lämpötilassa, siis nestemäisessä tilassa. Jos tällaisia liuoksia kuormitetaan lämpömekaani-35 sesti pyörityskokeessa 37 °C:ssa, niin havaitaan n. 3 - 5 8 80596 kertainen suhteellinen stabiilisuus verrattuan tavanomaisiin insuliiniliuoksiin, jotka eivät sisällä pak-sunninta.
Keksinnön mukaisesti valmistetut insuliinivalmis-5 teet sisältävät pinta-aktiivisena aineena edullisesti julkaisusta EP-A 18 609 tunnettua pinta-aktiivista ainetta, jolla on ketjunmuotoinen perusrakenne, jonka jäsenet ovat heikosti hydrofobisella ja heikosti hydrofiilillä alueella vuorottaisessa järjestyksessä, erityisesti polymeeri ja 10 homopolymeeri, sekapolymeeri tai lohkopolymeraatti, jolla on kaava R2Y-Xn-R3 (IV), 15 jossa Xn on n jäsentä sisältävä ketju, jolla on kaava -CHiR1 J-CHiR1 )-0- (V) tai -CH( R1)-O- (VI) 20 missä tahansa järjestyksessä ja n = 2-80, edullisesti 8-45, Y on -0- tai -NH- ja R1 on H, -CH3 tai -C2H5, jolloin radikaalit R1 voivat olla samanlaisia tai erilaisia, jolloin kuitenkin vähintään puolessa ketjun jäsenistä X on -CH3 tai -C2H5, ja jossa R2 ja R3 ovat toisistaan riippumat-25 ta H tai orgaaninen tähde. R2 ja R3 merkitsevät edullisesti alkyyliä, jossa on 1-20 C-atomia, karboksialkyyliä, jossa on 2-20 C-atomia tai alkyylifenyyliä, jossa on 1-10 alkyy-li-C-atomia; R2 on kuitenkin, ainoastaan alkyyli, jossa on 1-20 C-atomia, jos Y on -NH-. R2 ja/tai R3 voivat olla myös 30 moniarvoisia ja sitoutuneina kolmella tai useammalla po-lyalkoksiketjulla -Xn- haarautuneiksi tuotteiksi. Nämä yhdisteet ovat tehokkaita jo pitoisuuksina 2-200 mg/1.
Pinta-aktiivisina aineina voidaan edelleen käyttää julkaisusta DE-A 3 240 177 tunnettuja fosfolipidejä, joil-35 la on edellä mainittu kaava III, jossa R4 ja R5 tarkoit-
II
9 80596 tavat samaa kuin kaavan yhteydessä on esitetty ja sisältävät kumpikin 8-22, edullisesti n. 12-22 C-atomia. Näiden yhdisteiden väkevyys on yleensä 1-20, edullisesti 1-10 ja erityisesti 2,5-7,5 paino-%. Esimerkkejä tällaisista hyd-5 roftileistä ryhmistä ovat 2-(trimetyyliammonium)etyyli, 2- aminoetyyli, 2-karboksi-2-aminoetyyli, 2,3-dihydroksipro-pyyli tai 2,3,4,5,6-pentahydroksisykloheksyyli.
Edullisia ovat yhdisteet, joissa R4 ja R5 kumpikin on alkyylikarbonyyli. Edelleen ovat edullisia yhdisteet, 10 joissa R6 on 2-(trimetyyliammonium)etyyli, jolloin tällaiset yhdisteet tunnetaan lesitiineinä, sekä sellaiset yhdisteet, joissa R4 ja R5 kumpikin on alkyylikarbonyyli, jossa on n. 8-16 C-atomia tai n. 12-16 C-atomia ja joissa R6 on 2-(trimetyyliammonium)etyyli, erityisesti yhdisteet, 15 joissa R4 ja R5 kumpikin on oktanoyyli.
Edelleen tulevat pinta-aktiivisina aineina kysymykseen julkaisusta DE-A 2 917 535 ja WO-A 83/00288 tunnetut polyoksialkyleeniyhdisteet, esim. yhdisteet, joilla on edellä mainittu kaava II, jossa R7 on alkyyli, jossa on 20 8-15 C-atomia, tai vastaava olefiininen ryhmä ja m on ko konaisluku 2-25. Näitä yhdisteitä käytetään yleensä 2 -200 mg/1. R7 on edullisesti (C12 tai C13)-alkyyli, m on edullisesti 4-23, erityisesti 6-15.
Kaikki keksinnön mukaisesti valmistetut valmisteet 25 voidaan periaatteessa valmistaa liuenneesta tai amorfisesta tai kiteisestä insuliinista (kirkkaat tai sameat geelit). Niiden pH-arvo on välillä 2,5-8,5, erityisesti kuitenkin 6-8, ne sisältävät edullisesti sopivaa isotoniseksi tekevää ainetta, sopivaa säilytysainetta ja mahdollisesti 30 sopivaa puskuria, esim. jäljempänä mainittuja. Tehoaine on edullisesti liuenneena.
On myös mahdollista vahvistaa kestovaikutusta lisäämällä valmisteisiin sopivia apuaineita, joilla on hidastava vaikutus, kuten esimerkiksi lisäämällä sopivia 35 määriä sinkkiä, Surfenia (kauppanimi, valmistaja Hoechst 10 80596 AG), globiinia tai protamiinisulfaattia. Lisätty sinkki-määrä voi tällöin olla korkeintaan 100 pg Zn2Vl00 in-suliiniyksikköä; edullisesti se on yli 35 ja useimmiten alle 50 pg Zn2+/100 insuliiniyksikköä. Protamiinimäärä voi 5 olla esim. välillä 0,28 mg - 0,6 mg 100 yksikköä kohti (laskettuna protamiinisulfaatista). Tällä tavalla voidaan valmistaa tähän asti puuttuneita, erityisen pitkään vaikuttavia valmisteita, joiden käyttö on kiinnostavaa, koska insuliiniannostuslaitteilla tapahtuvaa hoitoa koskevien 10 uudempien tietojen mukaan juuri perusmäärä insuliinia näyttää terapeuttisesti edullisesta.
Fysiologisesti vaarattomaksi ja insuliinien kanssa yhteensopivaksi kantoaineeksi sopii steriili vesipitoinen liuos, joka tehdään veren suhteen isotoniseksi tavallisel-15 la tavalla esim. glyserolilla, keittosuolalla, glukoosilla ja sen ohella vielä sisältää yhtä tai useampaa tavallisista säilytysaineista, esim. fenolia, m-kresolia, benyylial-koholia tai p-hydroksibentsoehappoesteriä. Kantoaine voi lisäksi sisältää puskurlainetta, esim. natriumasetaattia, 20 natriumsitraattia, natriumfosfaattia, tris(hydroksimetyy- li)aminometaania. pH:n säätämiseen käytetään laimennettuja happoja (tyypillisesti HC1) tai emäksiä (tyypillisesti NaOH).
Keksinnön mukaisesti valmistetuille valmisteille on 25 ominaista erityinen stabiilisuus ja - ihonalaisesti tai lihaksensisäisesti annettuina - hidastunut vaikutus.
Näitä insuliini valmisteita voidaan käyttää Diabetes mellituksen hoidossa, erityisesti laitteilla insuliinin jatkuvaan antoon käytettävillä laitteilla. Edelleen näitä 30 valmisteita voidaan käyttää insuliinin adsorption tai de-naturoitumisen vättämiseksi pinnoilla ja muilla faasira-japinnoilla, erityisesti puhdistettaessa kromatografiällä tai kiteyttämällä, varastoinnissa ja terapeuttisessa käytössä.
35 Keksinnön mukaisesti valmistettuja insuliinivalmis-
II
il 80 596 teitä voidaan antaa sokeritaudin hoitoon ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta ts. laskimonsisäisesti, ihonalaisesti tai lihaksensisäisesti. Valmisteiden kestovaikutus ilmenee selvimmin ihonalaisella tavalla annettaessa, mutta 5 se on selvä myös lihaksensisäisenä ruiskeena. Suonensisäisesti annettuina keksinnön mukaisesti valmistetut selvästi liuenneet valmisteet vaikuttavat nopeasti kuten tunnetut liuotetut insuliinit. Ne ovat sen tähden erinomaisen sopivia käytettäviksi automaattisissa annostuslaitteissa, ku-10 ten pumpuissa, joilla ruiskutetun insuliinin täytyy heti olla vaikuttava, koska vain täten nopea säätäminen, esim. veren glukoosikuvaa vastaavasti, on mahdollinen.
Joillakin annostusperiaatteilla on tarpeen tai ainakin edullista täyttää säiliö insuliiniliuoksella, josta 15 kaasut on poistettu. Ilma yhdessä materiaalikosketuksen kanssa muodostaa, kuten useasti on osoitettu, haitallisemman ympäristön insuliinille. Tämä on tavanomaisilla liuoksilla käytännön ongelma, koska liuoksiin, joista valmistaja mahdollisesti on poistanut kaasut, liikuttelun 20 (esim. kuljetuksen) ja diffuusion vaikutuksesta lopuksi liukenee ilmaa takaisin. Jähmettyneellä geelillä, josta kaasut on poistettu sen ollessa nesteenä, tätä vaikutusta sitä vastoin esiintyy paljon vähemmän; perusteellisesta kaasun poistosta (ja siihen liittyvästä epästeriilisyyden 25 vaarasta) juuri ennen käyttöä pumpussa voidaan mahdollisesti silloin luopua.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen valmisteiden eräs käytännön etu voi lisäksi olla se, että jos on kysymys varastoimislämpötliassa jähmettyneistä geeleistä, väl-30 tetään suora kosketus tulppien kanssa. Tavallisilla tulpilla on nimittäin taipumus esim. stabiloimisaineiden absorptioon, mikä saattaa olla ongelmallista osittain vähäiset määrät huomioonottaen.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista 35 keksintöä edelleen rajoittamatta sitä niihin. Niissä esi- 12 80596 tettyjen valmisteiden viskositeetti 4 °C:ssa on kaikilla yli 1,75 mPa»s. Luvut dekstraanilla, esim. 60, antavat 103:lla kerrottuina moolipainon. Tislattu vesi oli injektioihin tarkoitettua pH 7,3. Polygeline on firman 5 Behringwerke AG, Marburg, tuote.
Esimerkit 1-3)
Insuliinivalmisteita, jotka sisältävät 20 % Polyge- line’ä
Esimerkissä 1 yhdistettiin steriileissä olosuh-10 teissä steriili liuos, joka sisälsi a) 250 g Polygeline'ä, lyofilisoitua, tislatussa vedessä, täydennetty 1 l:ksi, ja b) 4,464 g ihmisinsuliinia (28 I.U./mg), 21,25 g glyserolia, 7,50 g tris(hydroksimetyyli)aminometaania, 15 3,375 g fenolia sekä niin paljon vedetöntä sinkkikloridia, että kokonaissinkkipitoisuudeksi tuli 0,035 g, ja 0,0125 g polypropyleeniglykolia, johon molemminpuolisesti oli polymeroitu mukaan 5 % polyetyleeniglykolia (keskimääräinen molekyylipaino 1800), tislatussa vedessä, täydennetty 20 250 ml:ksi.
Esimerkissä 2 toistettiin esimerkki 1 sillä erolla, että liuokseen b) ei ollut lisätty polypropyleeniglykolia.
Esimerkissä 3 yhdistettiin steriileissä olosuhteissa steriililiuos, joka sisälsi 25 a) 200 g Polygeline’ä, tislatussa vedessä, täyden netty 800 ml:ksi ja b) 1,429 g ihmisinsuliinia (28 I.U./mg), 1,50 g m-kresolia, 1,00 g fenolia, 17,00 g glyseriiniä, niin paljon vedetöntä sinkkikloridia, että kokonaissinkkipitoisuudeksi 30 tuli 0,028 g, ja 0,030 g lesitiiniä, tislatussa vedessä, täydennetty 200 ml:ksi.
Esimerkkien 1-3 mukaisesti valmistetut liuokset täytetään tavalliseen tapaan pieniin lasipulloihin. N.
15 °C:ssa ne jähmettyivät kirkkaiksi geeleiksi, jotka si-35 sälsivät 100 I.U./ml.
Il 13 8 O 5 9 6
Esimerkit 4-8
Insuliinivalmisteita, jotka sisältävät 8 tai 16 % dekstraania_
Esimerkkeissä 4 ja 5 yhdistettiin steriileissä olo-5 suhteissa steriili liuos, jossa oli a) 180 g Dextran 60 tai 160 g Dextran 60, tislatussa vedessä, täydennetty 800 ml:ksi, ja liuos, jossa oli b) 3,571 g ihmisinsuliinia (28 I.U./mg), 6,00 g tris(hydroksimetyyli)aminometaania, 2,00 g m-kresolia, 10 1,00 g fenolia, 17,00 g glyserolia ja niin paljon vedetön tä sinkkikloridia, että kokonaissinkkipitoisuudeksi tuli 0,028 g, ja 0,010 g polypropyleeniglykolia (ks. esimerkki 1) tislatussa vedessä, täydennetty 200 ml:ksi.
Nämä valmisteet täytettiin tavalliseen tapaan pie- 15 niin lasipulloihin.
Esimerkkien 6-8 mukaisesti valmistettiin yhdenmukaisesti esimerkin 4 kanssa insuliinivalmisteita, joissa kuitenkin oli 10 tai 20 % dekstraania, jolla oli eri mole-kyylipaino (ks. taulukko 1).
20 Esimerkki 9
Proinsulllnlvalmiste, jossa oli 20 % Polygeline'a
Steriileissä olosuhteissa yhdistettiin steriili liuos, jossa oli a) 20 g Polygeline'ä tislatussa vedessä, täydennet- 25 ty 80 ml:ksi, ja steriili liuos, jossa oli b) 100 mg sian proinsuliinia, 0,21 g NaH2P04*2H20, 0,30 g m-kresolia, niin paljon vedetöntä sinkkikloridia, että sinkin kokonaispitoisuudeksi tuli 0,0012 g, ja 0,010 g polyoksietyleeni-23-lauryylieetteriä, jonka molekyyli- 30 paino oli 1200, tislatussa vedessä, täydennetty 20 ml:ksi.
Esimerkit 10 ja 11
Insuliinivalmiste, jossa on 8 % Polygeline'ä
Steriileissä olosuhteissa yhdistettiin steriili liuos, jossa oli 35 a) 1 1 Polygeline’n 10 %:ista liuosta ja steriili 14 80596 liuos, jossa oli b) esimerkissä 10 1,786 g sian insuliinia, tai esimerkissä 11 1,786 g ihmisinsuliinia (kulloinkin 28 I.U./mg) ja 4,25 g glyserolia, 1,50 g tris(hydroksyyli)-5 aminometaania, 2,50 g fenolia ja niin paljon vedetöntä sinkkikloridia, että sinkin kokonaispitoisuudeksi tuli 0,014 g, tislatussa vedessä, täydennetty 250 ml:ksi.
Näin valmistetut valmisteet sisälsivät biologisen testin mukaan 40 I.U./ml.
10 Esimerkkien 1 ja 4-8 mukaisten valmisteiden fysi kaalinen stabiilisuus
Standardoidussa pumppukokeessa peristalttiikkapum-pulla (37 °C, käynti, pumppausnopeus 12 I.U./vrk.) saatiin seuraavat stabiilisuusarvot: 15 20 25 30
II
35 is 80596
Taulukko 1
Liuos Aikaväli ensim- Suhteellinen mäiseen samene- stabiilisuus 5 _ml seen H-Insulin Hoechst(R) 3 päivää 1
Esimerkin 1 mukainen valmiste b), täydennetty tisl. vedellä 1,25 l:ksi 45 päivää 15 10 Esimerkin 1 mukainen valmiste >80 päivää >27
Valmiste, jossa 8 % dekstraania (esimerkki 4) >60 päivää >20 15 Valmiste, jossa 16 % dekstraania (esimerkki 5 ) >80 päivää >27
Valmiste, jossa 10 %
Dextran 32 20 (esimerkki 6) >60 päivää >20
Valmiste, jossa 10 %
Dextran 100 (esimerkki 7) >60 päivää >20
Valmiste, jossa 20 % 25 Dextran 100 (esimerkki 8) >80 päivää >27
Esimerkkien 2 ja 10 mukaisten valmisteiden fysikaalinen stabiilisuus 30 Standardoidussa pyörityskokeessa 37 °C:ssa, 1 Hz, testataan kulloinkin 5 pulloa esimerkin 2 ja 10 mukaista valmistetta. Vertailua varten tutkittiin standardi-insuliini .
35 ie 80596
Taulukko 2
Liuos Aikaväli ensim- Suhteellinen mäiseen samen- kestävyys tumiseen 5 H-Insulin Hoechst(R) 2 päivää 1
Esimerkin 10 mukainen valmiste b), täydennetty tisl. vedellä 1,25 1:ksi 4 päivää 2 10 Esimerkin 2 mukainen valmiste 15 päivää 7,5
Esimerkin 10 mukainen valmiste 22 päivää 11 15 Esimerkkien 3 ja 9 mukaisten valmisteiden fysikaa linen kestävyys
Valmistetut liuokset tutkittiin standardoidussa kiertopumppauskokeessa peristalttiikkapumpulla (37 °C, käynti, kierrettävä pumppaus nopeudella 5 ml/h = 500 20 I.U./h = 12000 I.U./vrk) fysikaalisen kestävyyden suhteen.
25 30 35
II
17 80596
Taulukko 3
Liuos Aikaväli ensimmäiseen Suhteellinen samentumiseen kestävyys
5 H-Insulin Hoechst*"’ 20 h I
Valmiste, jossa 20 %
Polygeline'ä (esimerkki 3) >7 päivää >8
Esimerkin 3 mukainen valio miste, liuos b)* 2 päivää 2,4
Valmiste, jossa 20 %
Polygeline'ä (esimerkki 9) >7 päivää >8
Esimerkin 9 mukainen 15 valmiste, liuos b)* 30 h 1,5 * Ilman Polygeline'ä, täydennetty kuitenkin 1 l:ksi (esimerkki 3) tai 100 mlrksi (esimerkki 9) tislatulla vedellä.
20 Esimerkit 12 ja 13
Kiteinen insuliinivalmiste, joka sisältää 10 tai 20 % Polygeline'ä
Steriileissä olosuhteissa yhdistettiin steriili liuos, jossa oli 25 a) 125 tai 250 g Polygeline'ä, lyofilisoitua, tis latussa vedessä, täydennetty 1 l:ksi, b) 2,10 g NaH2P04*2H20, 16,00 g glyserolia, 0,60 g fenolia ja 1,50 g kresolia tislatussa vedessä, täydennetty 100 mlrksi, ja 30 c) steriili kidesuspensio, jossa oli 1,786 g ihmis- insuliinia (28 I.U./mg), 0,159 g protamiinisulfaattia, 0,525 g NaH2P04·2H20, 4,00 g glyserolia, 0,15 g fenolia, 0,375 g m-kresolia ja niin paljon vedetöntä sinkki-kloridia, että sinkin kokonaispitoisuus oli 0,0108 g, tis- 35 letussa vedessä, täydennetty 150 mlrksi.
is 80596 Nämä suspensiot täytettiin tavallisiin kaupallisiin pieniin lasipulloihin. Annettiin sitten jähmettyä 4 °C:ssa suoraan täyttämisen jälkeen, jolloin muodostui homogeenisesti sameita geelejä, joissa oli 40 I.U./ja ml 10 % tai 5 vastaavasti 20 % kanssa Polygeline'ä.
Esimerkkien 12 ja 13 mukaisten suspensioiden sediment oimiskoe
Suspensioiden pulloja inkuboitiin liikuttamatta 37 °C:ssa ja väliseinän läpi vietiin kanyyli astian poh-10 jaan saakka ja toinen kanyyli niukasti meniskin alapuolelle. Pulloa liikuttamatta otettiin määrätyin aikavälein kulloinkin näyte-erä ja insuliinipitoisuus määritettiin suurpainenestekromatografiällä (High Performance Liquid Chromatography). Määritettiin seuraavat arvot laskettuina 15 yksiköissä I.U./ml.
Taulukko 4 Näytteen- 10 % Polygeline'ä 20 % Polygeline'ä 20 ottoaika (esim. 12) (esim. 13) astian pohja meniski astian pohja meniski 0 min 40 I.U./ml 40 I.U./ml 40 I.U./ml 40 I.U./ml 5 min 41 39 41 40 15 min 41 40 40 41 25 30 min 40 40 40 41 60 min 46 35 40 40 120 min 66 14 46 35 30 Esimerkit 14 ja 15
Insuliinivalmisteita, joissa on 8 tai 16 % Dextran 60 ja joilla on hidastettu vaikutus_
Steriileissä olosuhteissa yhdistettiin steriili liuos, jossa oli 35 a) 80 tai 160 g Dextran 60 tislatussa vedessä, täy-
II
19 80596 dennetty 800 ml:ksi, ja liuos, jossa oli b) 1,455 g desPhe-(Bl)-sika-insuliinia (27,5 I.U./mg), 17,00 glyserolia, 6,00 g tris(hydroksimetyy- li)aminometaania, 1,50 g m-kresolia ja 1,00 g fenolia, 5 tislatussa vedessä, täydennetty 200 ml:ksi.
Nämä liuokset, jotka 4 °C:ssa olivat sakeita nesteitä, täytettiin tavallisiin kaupallisiin pieniin pulloihin. Biologisen testin mukaan oli vaikutus kulloinkin 40 I.U./ml. Annettuina annoksena 0,2 I.U./kg ihonalaisesti 10 kaniineille nämä insuliinivalmisteet vaikuttavat yhtä voimakkaasti tai voimakkaammin hidastettuina kuin kaupallinen neutraali Protamin-Hagedorn-hidastusvalmiste (kuvio 4).
Esimerkki 16
Insuliinivalmiste, jossa on 20 % Polygeline'ä 15 Steriileissä olosuhteissa yhdistettiin steriili liuos, jossa oli a) 200 g Polygeline'ä, liuotettuna tislattuun veteen, täydennetty 800 mltksi, ja liuos, jossa oli b) 3,571 g ihmisinsuliinia (28 I.U./mg), 2,10 g 20 NaH2P04*2H20, 2,00 g m-kresolia ja 1,00 g fenolia liuotet tuna tislattuun veteen, täydennetty 200 mlrksi.
Valmiste täytettiin kaupallisiin pieniin pulloihin. Biologinen testi antoi vaikutukseksi 100 I.U./ml. Kesto-vaikutus vahvistettiin kaniineilla.
25 Esimerkit 17-19
Insulllnlvalmlsteita, joissa on 20 % molekyylipai-noltaan erilaista dekstraania ja niiden hidastettu vaikutus
Steriileissä olosuhteissa yhdistettiin steriili 30 liuos, jossa oli a) 20 g Dextran 32 (esimerkki 17) tai Dextran 60 (esimerkki 18) tai Dextran 100 (esimerkki 19) tislatussa vedessä, täydennetty 80 ml:ksi, ja b) 0,0071 g ihmisinsuliinia (28 I.U./mg), 0,60 g 35 tris(hydroksimetyyli)aminometaania, 0,20 mg m-kresolia, 20 80596 0,10 g fenolia, 17,00 g glyserolia ja niin paljon vedetöntä sinkkikloridia, että sinkin kokonaispituus oli 0,0028 g, tislatussa vedessä, täydennetty 20 ml:ksi.
Näillä liuoksilla oli kaniineille ihonalaisesti 5 annettaessa annoksena 0,2 I.U./kg voimakkaasti hidastunut vaikutus (kuvio 5). Vaikutusaika oli kaniineilla suurinpiirtein yhtä pitkä kuin valmisteen Basal-H-Insulin Hoechst(R) vaikutusaika.
Esimerkkien 1, 2, 11, 14, 15 ja 17-19 mukaisten 10 insuliinivalmisteiden vaikutusprofiili A) Suonensisäinen anto koiralle ja kaniinille
Esimerkin 1 mukaista valmistetta annettiin kulloinkin 0,2 I.U./kg kehon painoa korvasuoneen. Vertailuin-suliinina toimi Humaninsulin Hoechst<R) (II). Kuviot 1 ja 2 15 osoittavat veren glukoosikuvan ajallisen kulun (x±SEM).
Arvot määritettiin mittauksista kulloinkin 5:llä eläimellä. Esimerkin 1 mukainen valmiste (I) oli sekä koiralla (kuvio 1) että myös kaniinilla (kuvio 2) yhtä nopeasti tai jopa vielä nopeammin vaikuttava kuin vertailu Altinsulin 20 (II).
B) Ihonalainen anto kaniineille
Vastaavalla plasebo-liuoksella (tehottomalla liuoksella) laimennettiin valmisteet pitoisuuteen 10 I.U./ml ja annettiin sitten ihonalaisesti kulloinkin viidelle kanii-25 nille annoksessa 0,2 I.U./kg. Veren glukoosiarvot (x±SEM) mitattiin 0, 0,5, 1, 2, 3, 5 ja 7 tunnin kuluttua. Kuviossa 3 on esitetty esimerkin 11 mukaisen ihmisinsuliini-suliiniliuoksen (käyrä I), esimerkin 2 mukaisen liuoksen (käyrä II) sekä esimerkin 2 mukaisen liuoksen, mutta ilman 30 Polygeline-lisäystä (käyrä III) antaminen. Kuviossa 4 on esitetty desPhe-(Bl) sika-insuliinin liuosta annettaessa saadut arvot esimerkin 14 mukaisesti (käyrä I), esimerkin 15 mukaisesti (käyrä II) sekä vastaavat arvot annettaessa ihmisinsuliinihidastusvalmisteen (Basal-Insulin-Hoechst(R)) 35 (käyrä III) kaupallista suspensiota. Kuviossa 5 on annettu
II
2i 80596 samat arvot esimerkkien 17 (käyrä I), 18 (käyrä II), 19 (käyrä III) mukaisille valmisteille ja mainitulle ihmisin-suliinihidastusvalmisteelle (käyrä IV). Kuviossa 6 on esitetty samat arvot esimerkin 1 mukaiselle valmisteelle 5 (käyrä I) ja mainitulle ihmisinsuliinihidastusvalmisteelle (käyrä II).
Kuvioissa 1-6 pisteistä alas suuntautuvien viivojen pituus tavalliseen tapaan osoittaa yksittäisten mittausarvojen standardipoikkeamaa keskiarvosta (SEM).
Claims (6)
1. Menetelmä mekaanisia rasituksia vastaan stabiloidun vesipitoisen insuliinivalmisteen valmistamiseksi, 5 jonka insuliinipitoisuus on suurempi kuin 1 I.U./ml ja enintään noin 1500 I.U./ml, edullisesti 5-1000 I.U./ml, ja jonka viskositeetti 4°C:ssa on vähintään 1,75 mPa*s, tunnettu siitä, että vesipitoiseen insuliinival-misteeseen, jossa insuliini on ihmisinsuliinia, nisäkäs- 10 insuliinia, modifioitua insuliinia tai ihmisen proinsu-liinia, lisätään enemmän kuin 1 paino-%, edullisesti 2-20 paino-% fysiologisesti hyväksyttävää paksunninta, joka on kollageeni tai sen johdannainen, polysakkaridi tai polysakkaridijohdannainen tai polyvinyylipyrrolidoni, 15 yhdessä 0,002-20 paino-%:n kanssa fysiologisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta, ja valmisteen pH säädetään alueelle 2,5-8,5, edullisesti alueelle 6-8.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että insuliinivalmiste 4°C:n läm- 20 pötilassa on hydrogeelinä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmisteeseen lisätään a) sopivaa isotoniseksi tekevää ainetta, b) sopivaa säilytysainetta, 25 c) sopivaa puskuria ja/tai d) sinkkiä korkeintaan määrä 100 ug sinkki-ione-ja/100 I.U.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmisteeseen lisä- 30 tään apuainetta, jolla on hidastava vaikutus.
5. Fysiologisesti hyväksyttävän paksuntimen käyttö yhdessä fysiologisesti hyväksyttävän pinta-aktiivisen aineen kanssa vesipitoisten insuliinivalmisteiden stabilointiin erityisesti denaturoitumista vastaan faasira- 35 japinnoilla ja/tai insuliinin puhdistamistarkoituksiin n 23 8 0 596 kromatografisesti tai kiteyttämällä, jolloin paksunnin on kollageeni tai sen johdannainen, polysakkaridi tai polysakkaridijohdannainen, tai polyvinyylipyrrolidoni pitoisuutena, joka on yli 1 paino-%, edullisesti 2-5 20 paino-%, ja pinta-aktiivisen aineen pitoisuus on 0,002-20 paino-% valmisteesta.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen suoritusmuoto, tunnettu siitä, että valmisteen viskositeetti on vähintäin 2 ja erityisesti vähintään 10 2,5 mPa*s. 24 80 596
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3421615 | 1984-06-09 | ||
| DE3421615 | 1984-06-09 | ||
| DE3421613 | 1984-06-09 | ||
| DE3421613 | 1984-06-09 | ||
| DE3443877 | 1984-12-01 | ||
| DE19843443877 DE3443877A1 (de) | 1984-06-09 | 1984-12-01 | Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852273A0 FI852273A0 (fi) | 1985-06-06 |
| FI852273L FI852273L (fi) | 1985-12-10 |
| FI80596B FI80596B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80596C true FI80596C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=27192050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852273A FI80596C (fi) | 1984-06-09 | 1985-06-06 | Foerfarande foer framstaellning av en mot mekaniska belastningar stabiliserad vattenhaltig insulinberedning och anvaendning av ett fysiologiskt godtagbart fortjockningsmedel och en aktiv substans foer stabilisering av vattenhaltiga insulinpreparat. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0166971B1 (fi) |
| AT (1) | ATE50502T1 (fi) |
| AU (1) | AU575951B2 (fi) |
| CA (1) | CA1258427A (fi) |
| DE (1) | DE3576120D1 (fi) |
| DK (1) | DK162255C (fi) |
| ES (1) | ES8605679A1 (fi) |
| FI (1) | FI80596C (fi) |
| GR (1) | GR851393B (fi) |
| HU (1) | HU200102B (fi) |
| IE (1) | IE57998B1 (fi) |
| IL (1) | IL75448A (fi) |
| NO (1) | NO164277C (fi) |
| NZ (1) | NZ212338A (fi) |
| PH (1) | PH24118A (fi) |
| PT (1) | PT80620B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO179479C (no) * | 1988-03-11 | 1996-10-16 | Teikoku Seiyaku Kk | Fremgangsmåte for fremstilling av et intravaginalt farmasöytisk preparat |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| LT3228320T (lt) | 2008-10-17 | 2020-03-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulino ir glp-1 agonisto derinys |
| PE20121362A1 (es) | 2009-11-13 | 2012-10-17 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica que comprende despro36exendina-4(1-39)-lys6-nh2, insulina gly(a21)-arg(b31)-arg(b32) y metionina |
| KR101772372B1 (ko) | 2009-11-13 | 2017-08-29 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물 |
| EP2611458B1 (en) | 2010-08-30 | 2016-09-21 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2 |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| MX369511B (es) | 2013-04-03 | 2019-11-11 | Sanofi Sa | Tratamiento de la diabetes mellitus mediante formulaciones de insulinas de acción prolongada. |
| HRP20230470T1 (hr) | 2014-12-12 | 2023-07-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Formulacija fiksnog omjera inzulin glargin/liksisenatid |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2474729A (en) * | 1945-01-03 | 1949-06-28 | Rhone Poulenc Sa | Insulin preparations |
| US2574889A (en) * | 1947-10-06 | 1951-11-13 | Leo Ab | Methylated gelatin-insulin preparation |
| SU1011126A1 (ru) * | 1981-07-14 | 1983-04-15 | Всесоюзный научно-исследовательский и испытательный институт медицинской техники | Средство дл лечени сахарного диабета |
| ZW17382A1 (en) * | 1981-08-27 | 1982-11-17 | Lilly Co Eli | Human proinsulin pharmaceutical formulations |
| FI78616C (fi) * | 1982-02-05 | 1989-09-11 | Novo Industri As | Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt. |
| WO1985005036A1 (en) * | 1984-04-30 | 1985-11-21 | The Trustees Of Columbia University In The City Of | Topical treatment of diabetes with insulin and penetrant enhancer applied to the skin and covered by a patch |
-
1985
- 1985-05-30 DE DE8585106669T patent/DE3576120D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-30 AT AT85106669T patent/ATE50502T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-30 EP EP85106669A patent/EP0166971B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-04 HU HU852203A patent/HU200102B/hu unknown
- 1985-06-06 DK DK254585A patent/DK162255C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-06 FI FI852273A patent/FI80596C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-07 NO NO852314A patent/NO164277C/no unknown
- 1985-06-07 GR GR851393A patent/GR851393B/el unknown
- 1985-06-07 IL IL75448A patent/IL75448A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-07 NZ NZ212338A patent/NZ212338A/xx unknown
- 1985-06-07 PH PH32375A patent/PH24118A/en unknown
- 1985-06-07 AU AU43424/85A patent/AU575951B2/en not_active Expired
- 1985-06-07 CA CA000483496A patent/CA1258427A/en not_active Expired
- 1985-06-07 ES ES543972A patent/ES8605679A1/es not_active Expired
- 1985-06-07 IE IE1431/85A patent/IE57998B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-07 PT PT80620A patent/PT80620B/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE57998B1 (en) | 1993-06-02 |
| ES543972A0 (es) | 1986-01-16 |
| HU200102B (en) | 1990-04-28 |
| DE3576120D1 (de) | 1990-04-05 |
| DK254585A (da) | 1985-12-10 |
| DK254585D0 (da) | 1985-06-06 |
| EP0166971A1 (de) | 1986-01-08 |
| FI852273A0 (fi) | 1985-06-06 |
| FI80596B (fi) | 1990-03-30 |
| ATE50502T1 (de) | 1990-03-15 |
| EP0166971B1 (de) | 1990-02-28 |
| HUT37893A (en) | 1986-03-28 |
| CA1258427A (en) | 1989-08-15 |
| IL75448A (en) | 1989-07-31 |
| DK162255C (da) | 1992-03-16 |
| PT80620A (de) | 1985-07-01 |
| NO164277C (no) | 1990-09-19 |
| IL75448A0 (en) | 1985-10-31 |
| DK162255B (da) | 1991-10-07 |
| NO164277B (no) | 1990-06-11 |
| ES8605679A1 (es) | 1986-01-16 |
| AU575951B2 (en) | 1988-08-11 |
| FI852273L (fi) | 1985-12-10 |
| NO852314L (no) | 1985-12-10 |
| GR851393B (en) | 1985-11-25 |
| IE851431L (en) | 1985-12-09 |
| AU4342485A (en) | 1985-12-12 |
| PT80620B (pt) | 1987-10-20 |
| PH24118A (en) | 1990-03-05 |
| NZ212338A (en) | 1989-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4614730A (en) | Stabilized insulin preparations and a process for preparation thereof | |
| FI80596C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en mot mekaniska belastningar stabiliserad vattenhaltig insulinberedning och anvaendning av ett fysiologiskt godtagbart fortjockningsmedel och en aktiv substans foer stabilisering av vattenhaltiga insulinpreparat. | |
| US4476118A (en) | Stabilized insulin preparations | |
| EP0884053B1 (en) | Stable insulin formulations | |
| JP5941496B2 (ja) | 成長ホルモン製剤 | |
| FI78838B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av stabiliserade insulinpreparat. | |
| US4637834A (en) | Aqueous protein solutions which are stable towards denaturing, processes for their preparation and their use | |
| EP0166529B1 (en) | Stabilized insulin formulation | |
| EP0503583A1 (en) | Composition for sustained release of erythropoietin | |
| EP1283051A1 (en) | Stable insulin formulations | |
| JP2563336B2 (ja) | 角膜透過促進点眼剤 | |
| CA1252717A (en) | Buffered polyol-hormone mixture for use in chronic parenteral hormone administration | |
| NZ516735A (en) | Multi-dose erythropoietin formulations containing benzethonium chloride as a preservative | |
| JP3103535B2 (ja) | カルシトニン類のプレフィルドシリンジ製剤 | |
| EP0285286A1 (en) | Method for stabilising proteins | |
| JPS611621A (ja) | インシュリン製剤 | |
| WO2006096079A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a biosynthetic analog of human insulin, and its use in the treatment of diabetes mellitus. | |
| JPH0366291B2 (fi) | ||
| RU2275189C1 (ru) | Способ приготовления раствора фармацевтической композиции на основе субстанции генно-инженерного (рекомбинантного) инсулина человека | |
| DE3443877A1 (de) | Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| DK150813B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af stabiliserede insulinoploesninger |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |