FI78080C - Foerfarande foer framstaellning av bensotiazolsulfonamidderivat, vilka aer anvaendbara vid behandling av foerhoejt intraokulaert tryck. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av bensotiazolsulfonamidderivat, vilka aer anvaendbara vid behandling av foerhoejt intraokulaert tryck. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78080C FI78080C FI822464A FI822464A FI78080C FI 78080 C FI78080 C FI 78080C FI 822464 A FI822464 A FI 822464A FI 822464 A FI822464 A FI 822464A FI 78080 C FI78080 C FI 78080C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sulfamoyl
- benzothiazolyl
- mol
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/70—Sulfur atoms
- C07D277/76—Sulfur atoms attached to a second hetero atom
- C07D277/80—Sulfur atoms attached to a second hetero atom to a nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
78080
Menetelmä bentsotiatsolisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia kohonneen silmänsisäi-sen paineen hoitoon 5 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukais ten bentsotiatsolisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia kohonneen silmänsisäisen paineen hoitoon, 10
O
11 S
R-co-γ^'ν' -^-sOjNHj
-N I
15 jossa kaavassa R on C^-C^g-alkyyli; C^-Cg-sykloalkyyli; C3-C6-sykloalkyyli-C1-C18-alkyyli; C1-C18-halogeenialkyy-li; fenyyli, jossa fenyyliryhmä voi olla yhden tai useam- 20 man substituentin substituoima, jolloin substituentit on valittu ryhmästä, johon kuuluvat C^-C^-alkyyli ja halogeeni; fenyylialkyyli, jossa alkyyliosassa on 1 - 4 hiiliatomia ja fenyyliosa voi olla halogeenin tai C^-C^-alkyy-lin substituoima; C2-Cg-alkenyyli; sekä fenyyli-C2-Cg- 25 alkenyyli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia kohonneen silmänsisäisen paineen hoitoon, erityisesti kun paineen nousu on seurausta patologisesta vauriosta, kuten esim. glaukoomaksi tunnetussa sairaudessa.
30 Glaukooma on silmäsairaus, johon liittyy kohon nut silmänpaine, joka on silmän normaalitoiminnan suhteen liian korkea ja jonka tuloksena saattaa olla näön palautumaton menetys. Hoitamattomana glaukooma saattaa lopulta johtaa sokeuteen. Monet silmälääkärit uskovat kohonneen 35 silmänpaineen ilman optisen hermon pään vauriota tai glau koomalle tyypillisiä näkökentän vajavuuksia, edustavan glaukooman varhaisinta vaihetta.
2 78080
Monet aiemmin glaukooman hoitoon käytetyistä lääkkeistä eivät ole osoittautuneet täysin tyydyttäviksi. Todella vähän oli edistytty glaukooman hoidossa sen jälkeen, kun pilokarpiini ja fysostigmiini oli otettu käyttöön. Vas-5 ta äskettäin on havaittu, että monet /S-adrenergiset salpaajat ovat tehokkaita alentamaan silmänsisäistä painetta. Samalla kun monet näistä aineista ovat tehokkaita silmän-sisäisen paineen alentajia, niillä on myös muita ominaisuuksia, esim. membraania stabiloivaa aktiivisuutta, jotka ei-10 vät ole hyväksyttäviä kroonisessa paikallisessa käytössä.
(S)-1-tert.-butyyliamino-3-£(4-morfolino-l,2,5-tiadiatsol- 3-yyli)oksi^-2-propanolin, ^-adrenergisen salpaajan, havaittiin vähentävän silmänsisäistä painetta ja siltä havaittiin puuttuvan monia ei-toivottavia sivuvaikutuksia, 15 jotka liittyivät pilokarpiiniin; ja lisäksi sillä oli etuja muiden /Ä-adrenergisten salpaajien suhteen, siltä esim. puuttuivat paikallispuudutusominaisuudet, sen vaikutusaika oli pitkä ja sillä oli vähimmäistoleranssi.
Vaikka pilokarpiini, fysostigmiini ja ^-salpaajät 20 vähentävät silmänsisäistä painetta, mikään näistä lääkeaineista ei inhiboi hiilihappoanhydraasientsyymiä ja täten estää hiilihappoanhydraasisyklin vaikutusta kammioveden muodostumiseen.
Aineet, joita pidetään hiilihappoanhydraasin inhi-25 biittoreina, salpaavat tai estävät tämän sisäänvirtaussyk-lin inhiboimalla entsyymin, hiilihappoanhydraasin. Samalla kun tällaisia hiilihappoanhydraasin inhibiittoreita nyt käytetään oraalisesti, laskimonsisäisesti tai muita systeemisiä teitä, niiden selvänä haittana on hiilihappoan-30 hydraasin inhibitio kauttaaltaan koko kehossa. Tällainen perusentsyymijärjestelmän kokonaisvaltainen järkyttäminen on paikallaan vain huolestuttavalla tavalla kohonneen sil-mänsisäisen paineen akuutin kohtauksen hoidossa, eli silloin kun mikään muu aine ei tehoa. Huolimatta yrityksistä 35 suunnata hiilihappoanhydraasin inhibiittori vain haluttuun kohteena olevaan silmäkudokseen, mitään paikallisesti tehokkaita hiilihappoanhydraasin inhibiittoreita ei ole kliiniseen käyttöön saatavissa.
78080 3
Julkaisusta The Merck Index, 9. painos (1976), s. 494, seka US-patenttijulkaisusta 2 595 334 tunnetaan silmänsisäisen paineen hoitoon käyttökelpoisia yhdisteitä, jotka eivät kuitenkaan ole paikallisesti vaikuttavia.
5 Esillä olevan keksinnön mukaisesti on sen sijaan löydetty yhdisteluokka, joka vaikuttaa hiilihappoanhydraa-sia inhiboivasti ja joka tehokkaalla tavalla alentaa sil-mänsisäistä painetta paikallisesti silmään annosteltuna esim. tippojen ja inserttien muodossa. Tällä tavalla pai-10 kallisesti annosteltuna tarvitaan huomattavasti pienemmät annokset vaikuttavaa yhdistettä ja systeemin sivuvaikutukset vältetään.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden määritelmässä R merkitsee C^-C^g-alkyyliä, esim. metyyliä, etyyliä, butyy-15 liä, isopropyyliä, oktyyliä, dodekyyliä, yms.; Cg-Cg-syk-loalkyyliä, kuten esim. syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä ja sykloheksyyliä; C^-Cg-sykloalkyyli-C^-C^g-alkyyliä; C^-C^g-halogeenialkyyliä, jossa termiin halogeeni sisältyy kloori, fluori tai bromi; fenyyliä, jo-20 ka voi olla yhden tai useamman substituentin substituoi-ma ja substituentti on valittu ryhmästä, johon kuuluvat C^-C^Q-alkyyli, joko suora- tai haaraketjuinen, ja halogeeni, kuten esim. bromi, kloori tai fluori; fenyylialkyy-liä, jossa alkyyliosassa on 1 - 4 hiiliatomia ja fenyyli-25 osa voi olla substituoimaton tai halogeenin, kuten esim.
fluorin, kloorin tai bromin tai C^-C^-alkyylin substituoi-mia; C2-Cg-alkenyyliä; ja fenyyli-C2-Cg-alkenyyliä, kuten esim. kinnamyyliä. Edellä mainituissa ryhmissä halogeeni voi sijaita sopivasti joko terminaalisessa hiilessä tai 30 hiilessä, joka sijaitsee terminaalisen hiilen tai karb- oksyyliryhmän välillä. Termit alkyyli ja alkenyyli käsittävät suoria ja haarautuneita ryhmiä.
4 78080
Keksinnön mukaisiin, tyypillisiin hiilihappoanhyd-raasin inhibiittoreihin sisältyy: (2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli)bentsoaatti; (2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli)propionaatti; 5 (2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli)butyraatti; (2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli)-2,2-dimetyylipropio-naatti; (2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli)oktanoaatti; (2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli)dodekanoaatti; 10 (2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli)-4,4-dimetyylisyklo- heksaanikarboksylaatti; (2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli)-3-kloori-2,2-dimetyy-lipropionaatti; (2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli)-4-metyylibentsoaatti; 15 (2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli)-4-klooribentsoaatti; (2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli)-2-(4-kloorifenyyli)-asetaatti; (2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli)-3-(4-etyylifenyyli)- propionaatti; 20 (2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli)akrylaatti; {2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli) krotonaatti; . .·. (2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli) propiolaatti ; • * · (2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli) -3-fenyyli-2-propeno-*!". aatti; ; 25 (2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli)syklopentaaniasetaatti; *· " (2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli)fenyyliasetaatti; (2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli) sykloheksaanikarboksy-laatti; (2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli)asetaatti.
30 Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa R on alkyyli ja edullisimpia ovat yhdisteet, joissa R on butyy-li, joko suora- tai haaraketjuinen ja propyyli.
» ·
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan so- pivimmin siten, että kaavan II mukainen yhdiste 78080 . SO-NH- , -fYr ! -N n
O
II
saatetaan reagoimaan happohalogenidin RC-X kanssa, jossa
X on halogeeni, 0 O
Il II
10 tai happoanhydridin RC-O-C-R kanssa, jossa R merkitsee samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan sopivassa inertissä liuottimes-sa, kuten esim. dimetyyliformamidissa, pyridiinissä, etyyliasetaatissa, tetrahydrofuraanissa tai bentseenissä yms.
15 ekvimolaarisen määrän kanssa halogenidivetyakseptoria, kun asyloimisaine on asyylihalogenidi tai karboksyylihappoak-septorin kanssa, kun asylointiaine on happoanhydridi. Emäksiä, kuten esim. trietyyliamiinia, pyridiiniä yms. saatetaan käyttää tähän tarkoitukseen.
20 Reaktio voidaan suorittaa katalysaattorin kanssa tai ilman katalysaattoria lämpötiloissa, jotka ovat 0°C:sta käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen, mutta edullisesti 15 - 50°C.
Kun käytetään katalysaattoria, 4,4-dialkyyliamino-25 pyridiini, kuten esim. 4-dimetyyliaminopyridiini tai 4-pyr-rolidiinopyridiini on edullinen.
Paikallisesti käytettäessä aktiivinen yhdiste tai sen silmälääketieteellisesti hyväksyttävä suola, kuten esim. natrium- tai kaliumsuola, formuloidaan silmälääke-30 valmisteeksi.
Keksinnön mukainen aktiivinen yhdiste annetaan sopi-vimmin silmälääkekoostumusten muodossa, jotka soveltuvat paikallisesti silmään annettaviksi, kuten esim. suspensiona tai kiinteänä inserttinä. Näiden yhdisteiden formulaa-35 tiot voivat sisältää vaikuttavaa ainetta 0,01 - 15 % ja erityisesti 0,5 - 2 %. Suurempia annoksia, esim. noin 10%, tai pienempiä annoksia voidaan käyttää, edellyttäen, että 78080 laskettaessa tai säädettäessä silmänsisäistä painetta. Annosyksikön ollessa 0,001 - 10,0 mg, edullisesti 0,005 -2,0 mg ja erityisesti 0,1 - 1,0 mg, yhdistettä annetaan ihmisen silmään yleensä päivittäin yksinkertaisena tai 5 jaettuina annoksina.
Farmaseuttinen valmiste, joka sisältää aktiivisen yhdisteen, voidaan mukavasti sekoittaa tavanomaisen, myrkyttömän farmaseuttisen orgaanisen kantaja-aineen tai myrkyttömän, farmaseuttisen epäorgaanisen kantaja-aineen 10 kanssa. Tyypillisiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantaja-aineita ovat esim. vesi, veden ja veteen sekoittuvien liuottimien seokset, jolloin esimerkkejä liuottimista ovat alemmat alkanolit tai aralkanolit, kasviöljyt, polyalky-leeniglykolit, maaöljyjaepohjainen gelatiini, etyylisellu-15 loosa, etyylioleaatti, karboksimetyyliselluloosa, poly- vinyylipyrrolidoni, isopropyylimyristaatti ja muut tavanomaisesti käytetyt hyväksyttävät kantaja-aineet.
Kiinteissä inserteissä voidaan käyttää esim. kiinteää vesiliukoista polymeeriä lääkkeen kantaja-aineena.
20 Insertin muodostamiseen käytetty polymeeri voi olla mikä tahansa vesiliukoinen myrkytön polymeeri, esim. selluloosa johdannainen, kuten esim. metyyliselluloosa, natrium-karboksimetyyliselluloosa tai hydroksi-alempi alkyylisel-luloosa, kuten esim. hydroksietyyliselluloosa, hydroksi-25 propyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa yms.; akrylaatti, kuten esim. polyakryylihapon suola, etyyliakrylaatti, polyakryyliamidi; luonnontuote, kuten esim. gelatiini, alginaatti, pektiini, tragantti, karai-ja, kondrus, agaragar, akaasia; tärkkelysjohdannainen, 30 kuten esim. tärkkelysasetaatti, hydroksietyylitärkkelys- eetteri, hydroksipropyylitärkkelys; lisäksi muita synteettisiä johdannaisia, kuten esim. polyvinyylialkoholi, po-lyvinyylipyrrolidoni, polyvinyylimetyylieetteri, polyety-leenioksidi, neutraloitu karbopoli, sekä ksantaanikumi, 35 ja mainittujen polymeerien seoksia.
7 78080 Lääkettä sisältävät silmäinsertit voivat sisältää myös sopivia pehmentimiä, puskurointiaineita ja säilöntäaineita .
Seuraavat esimerkit kuvaavat käytettyjä valmistus-5 menetelmiä.
Esimerkki 1 6-hydroksi-2-bentsotiatsolisulfonamidi (lähtöaine) 6-etoksi-2-bentsotiatsolisulfonamidin (20 g) sekä aluminiumkloridin (40 g) heptaaniin (500 ml) valmistettua, 10 sekoitettua seosta palautusjäähdytetään neljän tunnin ajan sekä jäähdytetään. Heptaani dekantoidaan reaktioseoksesta, jota sitten käsitellään jäävedellä (500 ml). Puolen tunnin kuluttua raaka tuote suodatetaan, liuotetaan lämpimään, laimeaan natriumhydroksidiin, suodatetaan ja tehdään happa-15 meksi väkevöidyllä suolahapolla, jolloin saadaan 7,5 g 6-hydroksi-2-bentsotiatsolisulfonamidia, joka etikkahaposta suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulaa 225-228°C:ssa. Analyysi C^HgN2C>2S2: He Laskettu: C 36,51 H 2,63 N 12,17 20 Saatu: C 36,40 H 2,64 N 12,18.
Esimerkki 2 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyylibutyraatti Sekoitettuun liuokseen, jossa on 6~hydroksi-2-bentso-tiatsolisulfonamidia (2,3 g, 0,01 mol), trietyyliamiinia 25 (1,4 ml, 0,01 mol) sekä 4-dimetyyliaminopyridiiniä (100 mg) dimetyyliformamidissa (8 ml), lisätään voihappoanhydridiä (1,6 ml,0,01 mol). Reaktioseosta sekoitetaan kahden tunnin ajan, se kaadetaan jääveteen, tehdään happameksi suolahapolla ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen uute pestään ve-30 dellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella sekä kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Eetteri tislataan vähennetyssä paineessa ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä (100 g, 70-230 mesh) käyttäen eluenttina etyyliasetaatti-heksaani-seosta (1:1). Tällöin saadaan 0,5 g 2-sulfamoyyli-6-bentso-35 tiatsolyylibutyraattia, joka sulaa 122-123°C:ssa.
Analyysi ^1^2^^4^2 :
Laskettu: C 43,99 H 4,03 N 9,33 Saatu: C 44,30 H 4,03 N 9,27.
8 78080
Esimerkki 3 2-sulfamoyyll-6-bentsotiatsolyyli-2-fenyyliasetaatti
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 6-hydroksi-2-bentso-tiatsolisulfonamidia (4,6 g, 0,02 mol), trietyyliamiinia 5 (2,8 ml, 0,02 mol) sekä 4-dimetyyliaminopyridiiniä (200 mg, katalyytti) dimetyyliformamidissa (20 ml), lisätään fenyy-lietikkahappoanhydridiä (5,2 g, 0,02 mol). Reaktioseosta sekoitetaan kahden tunnin ajan, se kaadetaan jääveteen, tehdään happameksi suolahapolla ja uutetaan eetterillä. Or-10 gaaninen uute pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Eetteri tislataan vähennetyssä paineessa ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä (150 g, 70-230 mesh, U.S. standardi) käyttäen eluenttina etyyliasetaatti-heksaaniseosta (1:1), jolloin saadaan 1,5 g 2-sulfamoyy-15 li-6-bentsotiatsolyyli-2-fenyyliasetaattia, joka sulaa 177-179°C:ssa bentseenistä suoritetun uudelleenkiteyttämisen j älkeen.
Analyysi ci5H]l2N204S2 :
Laskettu: C 51,71 H 3,47 N 8,04 20 Saatu: C 51,53 H 3,64 N 7,99.
Esimerkki 4 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli-2,2-dimetyylipro-pionaatti
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 6-hydroksi-2-bentso-25 tiatsolisulfonamidia (7,09 g, 0,03 mol), trietyyliamiinia (4,2 ml, 0,03 mol) sekä 4-dimetyyliaminopyridiiniä (200 mg, katalyytti) dimetyyliformamidissa (25 ml), lisätään 2,2-di metyylipropionihappoanhydridiä (6,2 ml, 0,03 mol). Reaktioseosta sekoitetaan 1 1/2 tunnin ajan, se kaadetaan jää-30 veteen, tehdään happameksi suolahapolla ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen uute pestään vedellä, kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Eetteri tislataan vähennetyssä paineessa ja jäännös uudelleen-kiteytetään tolueenista, jolloin saadaan 6,0 g 2-sulfamo-35 yyli-6-bentsotiatsolyyli-2,2-dimetyylipropionaattia, joka sulaa 167°C:ssa.
Analyysi ci2Hi4N2°4S2:^e
Laskettu: C 45,84 H 4,49 N 8,91
Saatu: C 45,87 H 4,50 N 8,99.
9 78080
Esimerkki 5 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyylibentsoaatti
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 6-hydroksi-2-bentso-tiatsolisulfonamidia (7,0 g, 0,03 mol), trietyyliamiinia 5 (4,2 ml, 0,03 mol) sekä 4-dimetyyliaminopyridiiniä (200 mg, katalyytti) dimetyyliformamidissa (25 ml), lisätään bentso-yylikloridia (1,4 g, 0,01 mol). Reaktioseosta sekoitetaan 25°C:ssa 1 1/2 tunnin ajan ja sitten se kaadetaan jääveteen (150 ml), joka sisältää ylimäärän suolahappoa, jolloin saa-10 daan 3,3 g 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyylibentsoaattia, joka tolueenista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulaa 208-210°C:ssa.
Analyysi c14H^N204S2:lle
Laskettu: C 50,29 H 3,01 N 8,38 15 Saatu: C 50,57 H 3,10 N 8,37.
Esimerkki 6 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli-2-(4-kloorifenyyli)-asetaatti
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 6-hydroksi-2-bentso-20 tiatsolisulfonamidia (1,15 g, 0,005 mol), trietyyliamiinia (0,7 ml, 0,005 mol) sekä 4-dimetyyliaminopyridiiniä (5 mg, katalyytti) dimetyyliformamidissa (10 ml), lisätään 2-(4-kloorifenyyli)asetyylikloridia (0,8 ml). Reaktioseosta sekoitetaan kahden tunnin ajan, se kaadetaan jääveteen, teh-25 dään happameksi suolahapolla ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen uute pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Eetteri tislataan vähennetyssä paineessa ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti-heksaaniseosta (1:1), jolloin saadaan 30 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli-2-(4-kloorifenyyli)ase-taattia, joka bentseenistä suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulaa 206-208°C:ssa.
Analyysi ci5H;qN204S2: He
Laskettu: N 7,32 H 2,90 Cl 9,26 35 Saatu: N 7,28 H 2,49 Cl 9,50.
10 78080
Esimerkki 7 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyylisyklopentaamiase- taatti
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 6-hydroksi-2-bentso-5 tiatsolisulfonamidia (2,3 g, 0,01 mol), 4-dimetyyliamino- pyridiiniä (100 mg, katalyytti) sekä trietyyliamiinia (1,4 ml, 0,01 mol) dimetyyliformamidissa (20 ml), lisätään syklopen-taaniasetyylikloridia (1,6 g, 0,01 mol). Reaktioseosta sekoitetaan 25°C:ssa kahden tunnin ajan, se kaadetaan jääve-10 teen ja ylimäärään suolahappoa sekä uutetaan eetteriin. Orgaaninen uute pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Eetteri haihdutetaan ja jäännös kromatografoi-daan piihappogeelillä (130 g, 70-230 mesh), jolloin saadaan 1,8 g 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyylisyklopentaaniase-15 taattia, joka sulaa 118-120°C:ssa.
Analyys 1 C14H16N2°4S2:lle
Laskettu: C 49,39 H 4,74 N 8,23
Saatu: C 49,35 H 4,81 N 8,37.
Esimerkki 8 20 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli-3-fenyyli-2-pro- penoaatti
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 6-hydroksi-2-bentso-tiatsolisulfonamidia (2,3 g, 0,01 mol), 4-dimetyyliamino-pyridiiniä (100 mg, katalyytti) sekä trietyyliamiinia (1,4 ml, 25 0,01 mol) dimetyyliformamidissa (20 ml), lisätään kinna- moyylikloridia (1,7 g, 0,01 mol). Reaktioseosta sekoitetaan 25°C:ssa kahden tunnin ajan ja sitten se kaadetaan jääve-teen sekä ylimäärään suolahappoa,jolloin saadaan 3,5 g 2-sul-famoyyli-6-bentsotiatsolyyli-3-fenyyli-2-propenoaattia, 30 joka sulaa 235-235°C:ssa etyyliasetaatti-heksaaniseoksesta suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
Analyysi cj_6H]_2N204®2 :^e
Laskettu: C 53,22 H 3,36 N 7,77
Saatu: C 53,63 H 3,41 N 7,65.
78080 11
Esimerkki 9 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyylisykloheksaanikarbok- sylaatti
Saadaan 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyylisyklohek-5 saanikarboksylaattia, kun menetellään suurin piirtein esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta korvataan siinä mainittu voihappoanhydridi ekvimolaarisella määrällä sykloheksaanikarboksyylihapon anhydridillä.
Analyysi cj_4H;j_6N2®4^2 : jonka sp. on 152-154°C
10 Laskettu: C 49,39 H 4,74 N 8,23
Saatu: C 49,46 H 4,81 N 8,16.
Esimerkki 10 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyylipropionaatti
Kun menetellään suurin piirtein esimerkissä 5 kuva-15 tun menetelmän mukaisesti, mutta korvataan siinä kuvattu bentsoyylikloridi ekvimolaarisella määrällä propionyyli-kloridia, saadaan 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyylipropio-naatti.
Esimerkki 11 20 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli-3-kloori-2,2-di- metyylipropionaatti
Kun menetellään suurin piirtein esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, mutta korvataan siinä kuvattu bentsoyylikloridi ekvimolaarisella määrällä 3-kloori-2,2-metyylipro-25 pionyylikloridia, saadaan 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyy-li-3-kloori-2,2-metyylipropionaattia.
Esimerkki 12 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyliheksanoaatti
Kun menetellään suurin piirtein esimerkissä 2 kuva-30 tulla tavalla, mutta korvataan siinä kuvattu voihapon an-hydridi ekvimolaarisella määrällä heksanoiinianhydridiä, saadaan 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyliheksanoaattia.
Esimerkki 13 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyylitrifluoriasetaatti 35 Kun menetellään suurin piirtein esimerkissä 2 kuva tulla tavalla, mutta siinä kuvattu voihapon anhydridi korvataan ekvimolaarisella määrällä trifluorietikkahapon an-hydridiä, saadaan 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyylitrifluo-riasetaattia.
12 78080
Esimerkki 14 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyylisykkinaatti
Kun menetellään suurin piirtein esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta korvataan siinä kuvattu 5 voihapon anhydridi ekvimolaarisella määrällä meripihkahapon anhydridiä, saadaan 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyylisukki-naattia.
Esimerkki 15 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyliakrylaatti 10 Kun menetellään suurin piirtein esimerkissä 5 kuva tun menetelmän mukaisesti, mutta korvataan siinä kuvattu bentsoyylikloridi ekvimolaarisella määrällä akryloyyli-kloridia, saadaan 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyliakry-laattia.
15 Esimerkki 16 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli-4-me tyy1ibentsoaa 11i
Kun menetellään suurin piirtein esimerkissä 5 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta korvataan siinä kuvattu bentsoyylikloridi ekvimolaarisella määrällä 4-metyylibentso-20 yylikloridia, saadaan 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli-4-metyylibentsoaattia.
Esimerkki 17 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli-4-klooribentsoaatti
Kun menetellään suurin piirtein esimerkissä 5 kuva-25 tun menetelmän mukaisesti, mutta korvataan siinä kuvattu bentsoyylikloridi ekvimolaarisella määrällä 4-klooribentso-yylikloridia, saadaan 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli-4-klooribentsoaattia.
Esimerkki 18 30 Menetelmä 2: 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyylibentso- aatti
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 6-hydroksi-2-bentso-tiatsolisulfonamidia (17,25 g, 0,07 mol) sekä 4-dimetyyli-aminopyridiiniä (450 mg) N,N-dimetyyliformamidissa (70 ml), 35 lisätään liuos, jossa on bentsoehapon anhydridiä (16,97 g, 0,075 mol) N,N-dimetyyliformamidissa (50 ml) ja lisäys suoritetaan pisaroittain puolen tunnin jakson kuluessa. Reak-tioseosta säilytetään kolmen tunnin ajan, sitten se kaade- 13 78080 taan jääveteen,jolloin saostuu 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatso-lyylibentsoaatti, jota jauhamalla kuivana etyyliasetaatin kanssa sekä sitä seuraavan asetonitriilistä ja sitten 1,2-dikloorietaanista suoritetun uudelleenkiteyttämisen avulla 5 saadaan 6,0 g, sp. 221-222°C.
Analyysi ci4H;loN204S:lie Laskettu: C 50,29 H 3,01 N 8,38 Saatu: C 50,64 H 2,94 N 8,34.
Esimerkki 19 10 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyliasetaatti
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 6-hydroksi-2-bentso-tiatsolisulfonamidia (11,5 g, 0,05 mol) sekä 4-dimetyyli-aminopyridiiniä (300 mg) N,N-dimetyyliformamidissa (60 ml), lisätään etikkahappoanhydridiä (4,72 ml, 0,05 mol) ja li-15 säys suoritetaan pisaroittain 10 minuutin pituisen jakson aikana. Reaktioseosta sekoitetaan neljän tunnin ajan, sitten se kaadetaan jääveteen samalla sekoittaen, jolloin saostuu 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyliasetaattia, 3,5 g, sp. 193-194°C isopropyylialkoholista suoritetun uudelleenki-20 teyttämisen jälkeen.
Analyysi CgHgN2C>4S2: lie
Laskettu: C 39,70 H 2,96 N 10,29
Saatu: C 39,89 H 2,88 N 10,36.
Esimerkki 20 25 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyyli-2-metyylipropio- naatti
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 6-hydroksi-2-bentso-tiatsoli-sulfonamidia (6,5 g, 0,028 mol), trimetyyliamii-nia (4 ml) sekä 4-dimetyyliaminopyridiiniä (200 mg) dime-30 tyyliformamidissa (30 ml), lisätään isovoihapon anhydridiä (4,7 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 1 1/2 tunnin ajan, se kaadetaan jääveteen ja laimeaan suolahappoon, uutetaan eetteriin, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja kromatografoidaan 200 g:lla piihappogeeliä (etyyli-35 asetaatti-heksaaniseos, 1:1), jolloin saadaani,7 g 2-sulfa- 78080 14 moyyli-6-bentsotiatsolyyli-2-metyylipropionaattia, joka sulaa 142°C:ssa bentseenistä suoritetun uudelleenkiteyttämi-sen jälkeen.
Analyysi cnHi2N2°4S2:lie 5 Laskettu: C 43,99 H 4,03 N 9,33
Saatu: C 43,75 H 4,08 N 9,62.
Esimerkki 21 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyylioktanoaatti Sekoitettuun liuokseen, jossa on 6-hydroksi-2-bentso-10 tiatsolisulfonamidia (2,3 g, 0,01 mol) sekä 4-dimetyyliami-nopyridiiniä (100 mg) pyridiinissä (15 ml), lisätään okta-noyylikloridia (1,7 ml) viiden minuutin pituisen ajanjakson kuluessa. Reaktioseosta sekoitetaan 1 1/2 tunnin ajan, se kaadetaan jääveteen ja laimeaan suolahappoon, uutetaan 15 etyyliasetaattiin, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja kromatografoidaan 35 g:lla piihappo-geeliä (etyyliasetaatti-heksaaniseos 1:1), jolloin saadaan 0,65 g 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyylioktanoaattia, joka butyylikloridista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jäl-20 keen sulaa 114°C:ssa.
Analyysi ci5H2oN2°4S2:lle Laskettu: C 50,54 H 5,66 N 7,86 Saatu: C 50,98 H 5,85 N 7,71.
Esimerkki 22 25 2-sulfamoyyli-6-bentsotlatsolvvlikrotonaatti
Sekoitettua liuosta, jossa on 6-hydroksi-2-bentso-tiatsolisulfonamidia (4,6 g, 0,02 mol), trietyyliamiinia (2,8 ml) sekä 4-dimetyyliaminopyridiiniä (200 mg) dimetyy-liformamidissa (40 ml), käsitellään viiden minuutin ajan 30 krotonihapon anhydridillä (3 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 1 1/2 tunnin ajan, sitten se kaadetaan 600 ml:aan jäävet-tä ja 5 ml:aan suolahappoa, jolloin saadaan 5,3 g 2-sulfamo-yyli-6-bentsotiatsolyylikrotonaattia, joka tolueenista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulaa 181-182°C:ssa.
35 Analyysi cnHioN204S2:lle
Laskettu: C 44,28 H 3,38 N 9,39
Saatu: C 44,43 H 3,35 N 9,36.
15 78080
Esimerkki 23 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyylidodekanoaatti
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 6-hydroksi-2-bentso-tiatsolisulfonamidia (6,9 g, 0,03 mol), trietyyliamiinia 5 (4,2 ml, 0,03 mol) sekä 4-dimetyyliaminopyridiiniä (100 mg) dimetyyliformamidissa (30 ml), lisätään lauroyylikloridia (7 ml) puolen tunnin kuluessa. Reaktioseosta sekoitetaan kahden tunnin ajan huoneen lämpötilassa, se kaadetaan jää-veteen ja suolahappoon, uutetaan eetteriin, pestään vedel-10 lä, ammoniumhydroksidilla (3 ml laimennettu vedellä) laimealla suolahapolla ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Eetteri haihdutetaan vähennetyssä paineessa,jolloin saadaan 2,2 g 2-sulfamoyyli-6-bentsotiatsolyylidodekanoaattia, joka sulaa 112-114°C:ssa butyylikloridista suoritetun uudel-15 leenkiteyttämisen jälkeen.
Analyysi ci9H28N2°4S2:lie Laskettu: C 55,31 H 6,48 N 6,79
Saatu: C 55,20 H 6,94 N 6,86.
Claims (2)
1. Menetelmä kaavan I mukaisten bentsotiatsoli-sulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyt-5 tökelpoisia kohonneen silmänsisäisen paineen hoitoon, O 11 s R-CO-T^ J Y~S02NH2
10 -N 1 jossa kaavassa R on C^-C^g-alkyyli; C^-Cg-sykloalkyyli; C^-Cg-sykloalkyyli-C^-C^g-alkyyli; C^-C^g-halogeenialkyy-15 li; fenyyli, jossa fenyyliryhmä voi olla yhden tai useamman substituentin substituoima, jolloin substituentit on valittu ryhmästä, johon kuuluvat C^-C^g-alkyyli ja halogeeni; fenyylialkyyli, jossa alkyyliosassa on 1 - 4 hiili-atomia ja fenyyliosa voi olla halogeenin tai C^-C^-alkyy-20 Iin substituoima; C2~Cg-alkenyyli; sekä fenyyli-C2~Cg- alkenyyli, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste . SO-NH0 m~fY T -N II O II saatetaan reagoimaan happohalogenidin RC-X kanssa, jossa X on halogeeni, O 0 Il II 30 tai happoanhydridin RC-O-C-R kanssa, jossa R merkitsee samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on (CH^^C-.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28247081A | 1981-07-13 | 1981-07-13 | |
| US28247081 | 1981-07-13 | ||
| US35240082A | 1982-02-25 | 1982-02-25 | |
| US35240082 | 1982-02-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822464A0 FI822464A0 (fi) | 1982-07-09 |
| FI822464L FI822464L (fi) | 1983-01-14 |
| FI78080B FI78080B (fi) | 1989-02-28 |
| FI78080C true FI78080C (fi) | 1989-06-12 |
Family
ID=26961471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822464A FI78080C (fi) | 1981-07-13 | 1982-07-09 | Foerfarande foer framstaellning av bensotiazolsulfonamidderivat, vilka aer anvaendbara vid behandling av foerhoejt intraokulaert tryck. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0070239B1 (fi) |
| AR (1) | AR241136A1 (fi) |
| AU (1) | AU556363B2 (fi) |
| CA (1) | CA1185980A (fi) |
| DE (1) | DE3264033D1 (fi) |
| DK (1) | DK312082A (fi) |
| ES (1) | ES513831A0 (fi) |
| FI (1) | FI78080C (fi) |
| GR (1) | GR76527B (fi) |
| IE (1) | IE53868B1 (fi) |
| IL (1) | IL66238A0 (fi) |
| NO (1) | NO157538C (fi) |
| NZ (1) | NZ201157A (fi) |
| PT (1) | PT75229B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5095026A (en) * | 1983-02-04 | 1992-03-10 | University Of Iowa Research Foundation | Prodrugs of carbonic anhydrase inhibitors |
| US4500538A (en) * | 1983-03-14 | 1985-02-19 | Merck & Co., Inc. | Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure |
| US4499103A (en) * | 1983-03-17 | 1985-02-12 | Merck & Co., Inc. | Benzothiazole-2-sulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure |
| US4472418A (en) * | 1983-04-22 | 1984-09-18 | Merck & Co., Inc. | Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure |
| US4470991A (en) * | 1983-04-22 | 1984-09-11 | Merck & Co., Inc. | Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure |
| US4456599A (en) * | 1983-04-22 | 1984-06-26 | Merck & Co., Inc. | Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure |
| US4472417A (en) * | 1983-04-22 | 1984-09-18 | Merck & Co., Inc. | Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure |
| ES8600752A1 (es) * | 1983-06-20 | 1985-10-16 | Merck & Co Inc | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de tiosulfonamida. |
| IL72070A (en) * | 1983-06-20 | 1988-11-30 | Merck & Co Inc | 2-sulfamoylbenzo(b)-thiophene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4544667A (en) * | 1984-02-09 | 1985-10-01 | Merck & Co., Inc. | 2-Sulfamoylbenzo[b]furan derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure |
| DE3576498D1 (de) * | 1984-03-14 | 1990-04-19 | Merck & Co Inc | 2-sulfamoyl-1h-indole-derivate zur behandlung von hohem intraocularem druck. |
| US5059613A (en) * | 1990-03-19 | 1991-10-22 | Research Corporation Technologies, Inc. | Topically active ocular benzothiazole sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors |
| US5519040A (en) * | 1994-04-29 | 1996-05-21 | Allergan | Substituted thiazole sulfonamides as antiglaucoma agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2595334A (en) * | 1950-04-08 | 1952-05-06 | American Cyanamid Co | Benzothiazolesulfonamides and method of preparing the same |
| US2868800A (en) * | 1954-10-13 | 1959-01-13 | Upjohn Co | 6-ethoxybenzothiazole-2-sulfonamide |
-
1982
- 1982-06-08 AR AR289937A patent/AR241136A1/es active
- 1982-07-05 NZ NZ201157A patent/NZ201157A/en unknown
- 1982-07-06 IL IL66238A patent/IL66238A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-07 GR GR68682A patent/GR76527B/el unknown
- 1982-07-09 AU AU85775/82A patent/AU556363B2/en not_active Ceased
- 1982-07-09 EP EP82401299A patent/EP0070239B1/en not_active Expired
- 1982-07-09 CA CA000407023A patent/CA1185980A/en not_active Expired
- 1982-07-09 DE DE8282401299T patent/DE3264033D1/de not_active Expired
- 1982-07-09 ES ES513831A patent/ES513831A0/es active Granted
- 1982-07-09 FI FI822464A patent/FI78080C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 DK DK312082A patent/DK312082A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-07-12 IE IE1668/82A patent/IE53868B1/en unknown
- 1982-07-12 PT PT75229A patent/PT75229B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 NO NO822410A patent/NO157538C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0070239A1 (en) | 1983-01-19 |
| PT75229A (en) | 1982-08-01 |
| FI78080B (fi) | 1989-02-28 |
| NO822410L (no) | 1983-01-14 |
| PT75229B (en) | 1985-10-04 |
| EP0070239B1 (en) | 1985-06-05 |
| DE3264033D1 (en) | 1985-07-11 |
| AU556363B2 (en) | 1986-10-30 |
| IE53868B1 (en) | 1989-03-29 |
| DK312082A (da) | 1983-01-14 |
| AR241136A1 (es) | 1991-11-29 |
| ES8400417A1 (es) | 1983-11-01 |
| IE821668L (en) | 1983-01-13 |
| AU8577582A (en) | 1983-01-20 |
| ES513831A0 (es) | 1983-11-01 |
| FI822464A0 (fi) | 1982-07-09 |
| NO157538C (no) | 1988-04-06 |
| NO157538B (no) | 1987-12-28 |
| NZ201157A (en) | 1985-02-28 |
| AR241136A2 (es) | 1991-11-29 |
| IL66238A0 (en) | 1982-11-30 |
| GR76527B (fi) | 1984-08-10 |
| CA1185980A (en) | 1985-04-23 |
| FI822464L (fi) | 1983-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78080C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bensotiazolsulfonamidderivat, vilka aer anvaendbara vid behandling av foerhoejt intraokulaert tryck. | |
| US4578390A (en) | Hydroxybenzylamino derivatives as anti-inflammatory agents | |
| US4234736A (en) | Antiandrogenic and schistosomicidal imidazolidine derivatives | |
| US4800211A (en) | 5-methylthio-3-hydroxybenzo [b]thiophene-2-carboxamide derivatives as cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors | |
| KR890003356B1 (ko) | 신규 티아졸 화합물의 제조방법 | |
| BRPI0922263B1 (pt) | Composição de alta penetração de um fármaco principal, e seus usos | |
| FR2512818A1 (fr) | Derives de carbostyryle, procede pour leur preparation et composition cardiotonique les contenant | |
| JPH07149763A (ja) | 新規なベンゾチオフェンおよびベンゾフラン誘導体 | |
| RU2097381C1 (ru) | Производные тетразола, способ их получения и фармацевтическая композиция, ингибирующая альдозоредуктазу | |
| US5300499A (en) | 5-substituted 3-thiophene sulfonamides as antiglaucoma agents | |
| US4347371A (en) | Disulfide compounds | |
| GB2065121A (en) | Isoquinoline Derivatives | |
| US4931459A (en) | Method for treating acute respirator distress syndrome | |
| US5266578A (en) | Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenylacetamides | |
| AU660742B2 (en) | Thiazolyl-substituted quinolylmethoxphenylacetic acid derivatives | |
| AU2007258527A1 (en) | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension | |
| US4558067A (en) | Phenylthiomethyl-6-hydroxy-2,3-dihydrobenzo-pyran and analogs thereof useful as anti-inflammatory agents | |
| US5061720A (en) | Substituted-4-thiazolidinone derivatives | |
| CA2089349C (fr) | Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0005156B1 (en) | 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)-pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4434175A (en) | Nonsteroidal compounds as anti-inflammatory and analgesic agents | |
| JPH0255436B2 (fi) | ||
| US5675023A (en) | Chromone derivative, and aldose reductase inhibitor comprising said compound as active component | |
| DD283817A5 (de) | Verfahren zur herstellung heterocyclischer nitromethanderivate | |
| RU2048466C1 (ru) | Производные хинолин-2-ил-метоксибензилгидроксимочевины, способ их получения и 4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил-циклоалкилкетон в качестве исходного соединения для получения производных хинолин-2-ил-метоксибензилгидроксимочевины |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERCK & CO., INC. |