FI77372C - Foerfarande foer framstaellning av ett system av ett farmaceutiskt aktivt aemne foer transdermal laongtidsapplikation som en polyakrylatfilm. - Google Patents

Description

1 77372

Menetelmä farmaseuttisen tehoaineen transdermaaliseen pitkä-aikaisantoon tarkoitetun systeemin valmistamiseksi polyakry- laattikalvona. - Förfarande för framställning av ett system av ett farma-ceutiskt aktivt ämne för transdermal längtidsapplikation scm en polyakry-latfilm.

Keksinnön kohteena on uusi menetelmä valmistaa polyakrylaatti-kalvona olevaa systeemiä, joka sopii transdermaalisessa pitkä- aikaisaplikoinnissa systeemisesti vaikuttaville farmaseuttisille tehoaineille.

Lääkeaineita tiedetään voitavan upottaa polymeereihin. Siten esim. hakemusjulkaisussa DE-A 20 06 696 on kuvattu kalvo, joka aivan yleisesti muodostuu akrylaattien ja metakrylaattien kopoly-meraateista ja joka sisältää homogeenisena seoksena tehoaineita kuten ehkäisyaineita. Tällaiset kalvot aplikoidaan yhdessä laastarin kanssa tehoaineen vapauttamiseksi transdermaalisesti.

Patenttijulkaisun US-A 4 076 798 kohteena on farmaseuttinen valmiste, jonka avulla voidaan säädetyllä tavalla ja jatkuvatoi-misesti aplikoida ennalta määrätty tehoainemäärä. Farmaseuttisen valmisteen kantajaksi on ehdotettu diglykolihapon biologisesti hajoava, hydrolysoituvaa polyesterihartsia.

Hakemusjulkaisussa DE-A 2 920 500 on esitetty polyakrylaatti-kalvon muodossa oleva farmaseuttinen koostumus, joka muodostuu akryyli- ja metakryylihapon alkyyliesterin ihoa ärsyttämättö-mästä, vedessä turpoavasta kopolymeraatista. Tähän seokseen on tehoaine upotettu amorfisessa muodossa ja seokselle on tunnusomaista, että tehoaineen konsentraatiogradientti on sellainen, että tehoaineen konsentraatio kasvaa polymeerikalvossa etäisyyden kasvaessa vapautumispinnasta. Tämän farmaseuttisen valmisteen valmistus tapahtuu siten, että vesipitoiseen polyakrylaattidis-persioon liuotetaan ensin haluttu määrä mahdollisia apuaineita ja lääkeaineita, mikäli jälkimmäiset ovat hyvin veteen liukoisia. Dispersio valetaan sen jälkeen tasomaiselle rajatulle pinnalle ja 2 77372 annetaan kuivua kalvoksi, mahdollisesti korotetussa lämpötilassa. Tämän jälkeen polyakrylaattikalvon päälle levitetään tehoaineet orgaanisena liuoksena ja liuotin haihdutetaan. Jos tehoaineen konsentraatioprofiilia kalvon poikkileikkauksen suhteen halutaan muuttaa voidaan tarvittaessa levittää vielä kerran tai useammin dispersiota ja lisätä tehoainetta tälle kalvolle sen toiselle tai kummallekin puolelle. Erityisen tärkeinä tekijöinä, jotka vaikuttavat vapautumisnopeuteen, pidetään mm. niitä olosuhteita, joissa polyakrylaattikalvo varustetaan tehoaineilla.

Uudemmissa tutkimuksissa on nyttemmin todettu, että tällä hakemus julkaisun DE-A 2 920 500 kaksivaiheisella menetelmällä tosin ensin saadaan polyakrylaattikalvo, jossa on tehoaineen konsent-raatiokradientti, mutta eivät erityisesti pidempiaikaisemman, ennen käyttöä tapahtuvan varastoinnin jälkeen konsentraatiopro-fiili tasaantuu sisäisten diffuusiotapahtumien vaikutuksesta. Pitkän varastoinnin jälkeen lääkeaine on jakaantunut polyakry-laattikalvossa homogeenisesti.

Toisen käsittelyvaiheen, so. polyakrylaattikalvon käsittely tehoaineliuoksella, jatkuvatoiminen suorittaminen tuo muutoinkin mukanaan teknillisiä vaikeuksia, sillä folio pehmenee orgaanisen liuottimen vaikutuksesta ja tulee virheelliseksi. Seurauksena on, että tällä tavoin valmistetusta kalvosta tehdyissä meisti-kappaleissa on tehoaineen vapautumismäärillä suuremmat standardi-poikkeamat.

Jotta mainitut vaikeudet voitaisiin välttää nopeassa jatkuvatoimisessa valmistuksessa lyhennetään kalvon valmistus keksinnön mukaisesti yhteen vaiheeseen. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että akryyli- ja metakryylihapon metyyli-ja/tai etyyliestereiden emulsiopolymeroidusta kopolymeraatista, jonka keskimääräinen molekyylipaino on noin 800 000, valmistettu pakkaskuivattu lateksi sekoitetaan yhdessä lääkeaineen kanssa orgaaniseen liuottimeen tai liuotinseokseen, muunnetaan homogeeniseksi liuokseksi ja sen jälkeen valetaan kalvoksi ja kuivataan.

ft 3 77372

Erityisesti on havaittu, että polyakrylaattikalvopohjäisen transdermaalisen vapautumissysteemin valmistukseen sopii käyttää tietyllä tavalla polymeroitua akrylaattimateriaalia. Akrylaatti-kopolymeraatti on valmistettava emulsiopolymeroimalla.

Sillä tulee olla tarkoituksen mukaisesti keskimääräinen mole-kyylipaino noin 800 000 ja hiukkaskoko noin 140 nm. Muulla t tavoin valmistetut polyakrylaatit, esim. liuospolymeroidut tai : sekmenttipolymeroidut polyakrylaatit eivät sovi keksinnön mukaiseen tarkoitukseen. Kiintoaines saadaan emulsiosta parhaiten pakkaskuivaamalla. Tällä tavoin jäävät polymerisaattihiukkaset muotoonsa ja kokoonsa. i i.

{

Muut tavat ottaa polymeraatti talteen lateksista ovat osoittautuneet vähemmän käyttökelpoisiksi. Sopiva lähtöaine on 4 Röhm -yhtiön, Darmstadt, kaupallisesti saatavissa oleva tuote *

Eudragit E 30 D tai Plex 47 91 D. Luonnollisesti voidaan käyttää myös muita polyakrylaattilatekseja, jotka molekyylipainoltaan ja hiukkaskooltaan vastaavat edellä mainittuja tuotteita.

Pakkaskuivattu lateksi otetaan orgaaniseen liuottimeen tai liuotinseokseen, joka kykenee liuottamaan sekä lääkeaineen että polyakrylaatin. Liuottimina tulevat kysymykseen alemmat alifaat-tiset alkoholit, eetterit, ketonit, esterit, hiilivedyt tai halogeenihiilivedyt, erityisesti sellaiset liuottimet, joiden kiehumispiste on alle 100°C:een ja jotka voidaan höyrystää helposti. Myös liuotinseokset ovat käyttökelpoisia. Sopivan liuottimen tai liuotinseoksen valinnan avulla voidaan muuttaa lähtö-liuoksen viskositeettiä.

Lääkeaineiden vapautumistapaa kälvomuotoisesta polymeerimatrlisistä voidaan ohjata, erityisesti kun on kysymys happamesti tai emäksisesti reagoivista lääkeaineista. Tehoaineen vapautu-misnopeutta voidaan siten muuttaa lisäämällä happamia tai emäksisiä ryhmiä sisältäviä polyakrylaatteja liuokseen, josta kalvo valetaan.

4 77372

Kalvojen paksuuden tulee tavallisesti olla noin 50 - 200 ym. i Lämpötila, jossa liuos kuivataan kalvoksi, on tavallisesti huoneenlämpötilasta aina enintään käytetyn liuottimen tai j liuotinseoksen kiehumislämpötilaan, jolloin tavallisesti yri- | tetään toimia mahdollisimman alhaisissa lämpötiloissa monien lääkeaineiden hajoavuuden vuoksi ja koska on olemassa vaara että kuivattaessa kalvoon muodostuu kuplia. Kalvon valmistus voi tapahtua jatkuvatoimisesti tai epäjatkuvasta

Saadut kalvot leikataan sopiviin paloihin tai meistipaloihin ja konfektiointi-käsitellään tavalliseen tapaan transdermaalis-ten aplikointimuotojen valmistamiseksi siten, että tehoaine-pitoisen kalvon toiselle puolelle laitetaan tuki- ja/tai peitekerros ja toiselle puolelle liimakerros, jossa on irtirevittävä suojapäällyste.

f

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen kalvonmuotois-ten valmisteiden ja hakemusjulkaisun DE-A 2 920 500 vastaavien kalvojen vapautumisominaisuuksia on verrattu. Voitiin todeta, että näiden kahden kalvotyypin välillä ei ole mitään oleellisia eroja.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä ei-rajoittavalla tavalla.

Esimerkeissä oli polyakrylaattina Eudragit E 30 D, Röhm & Haas, *

Darmstadt.

Esimerkki 1; tehoaine klonidiini a) Liuotin asetoni

Sopivaan astiaan lisätään 8 g päkkaskuivattua polyakrylaattia, 1 g klonidiinia ja 91 g asetonia ja sekoitetaan noin 12 tuntia magneettisekoittimella kunnnes saadaan homogeeninen, suhteellisen viskoosi liuos. Tämä liuos lisätään tämän jälkeen valu-muotteihin, jolloin levitysmääräksi saadaan 190 mg/cm . Liuottimena käytetty asetoni haihtuu huoneenlämpötilassa noin 6 tunnissa.

5 77372 2

Saadaan sileä kalvo, joka sisältää cm :ä kohti 8,4 mg poly-akrylaattia ja 1 mg klonidiinia.

b) Liuotin asetetikkaesteri Lähtöliuoksen koostumus on seuraava: 6 g polyakrylaattia, 0,53 g klonidiinia ja 93,5 g asetetikkaesteriä. Kun levitysmäärä 2 on 390 mg/cm saadaan kalvo, joka sisältää 1 mg klonidiinia ja 2 11.6 mg polyakrylaattia cm :ä kohti.

c) Liuotin metyleenikloridi Lähtöliuoksen arvot: 3 g polyakrylaattia, 0,37 g klonidiiniä ja 2 96.6 g metyleenikloridia. Levitysmäärällä 650 mg/cm saadaan kuivaamisen jälkeen kalvo, joka sisältää 1 mg klonidiinia ja 2 9,64 mg polyakrylaattia cm :ä kohti. ;

Kaikista kolmesta tutkitusta liuottimesta saadaan kirkkaita, läpinäkyviä kalvoja, joissa lääkeaine on molekyylidispersiona.

j

Klonidiinin vapautumismäärät in vitro on esitetty kuviossa 1 ajan funktiona; vertailun vuoksi mukana on kalvon, joka on valmistettu hakemusjulkaisun DE-A 2 920 500 mukaisella kaksivaihe-menetelmällä (lääkeainetta lisättäessä liuottimena metanoli), vapautumiskäyrä.

Vanhoihin kalvoihin verrattuna on uudella menetelmällä valmistetuille kalvoille tunnusomaista paljon vähäisempi keskenäinen ’ standardipoikkeama yksittäisten meistikappaleiden vapautumis-nopeudessa. Keskinäinen vaihtelu on 1 %, kun taas se oli aikaisemmin noin 6 %. Tämä merkitsee sitä, että uudella menetelmällä saadut kalvot ovat homogeenisimpia.

Esimerkki 2: tehoaine divetyerkotamiinimetaanisulfonaatti Liuotin metanoli Lähtöliuoksen arvot: 8,75 g polyakrylaattia, 1,375 g divety-erkotamiinimetaanisulfonaattia ja 90,875 g metanolia. Levitys-määrällä 244 mg/cm saadaan kuivaamisen jälkeen kalvo, joka i e 77372 ; k sisältää 16/6 mg polyakrylaattia ja 0/96 g divetyerkotamiini- 2 metaanisulfonaattia cm :ä kohti. Kuviossa 2 on esitetty tehoaineen vapautumismäärät in vitro ajan funktiona.

Esimerkki 3: tehoaine skopolamiini

Liuotin asetoni Lähtöliuoksen arvot: 12,0 g polyakrylaattia, 3 g skopolamiini- 2 emästä ja 85 g asetonia. Levitysmäärällä 667 mg/cm saadaan 2 kuivamisen jälkeen kalvo, joka sisältää cm :ä kohti 22,3 mg polyakrylaattia ja 5,6 mg skopolamiinia. Vapautumiskäyrä in vitro on esitetty kuviossa 3.

Seuraavissa esimerkeissä käytettiin polyakrylaattien seosta.

Seoksessa on osa tuotteesta E 30 D korvattu kopolymeraatilla, joka muodostuu 50 mooli-%:sta akryylihappoa ja 50 %:sta akryyli- t happometyyliesteriä ja jota myy Röhm & Haas, Darmstadt, tuote- nimellä L 100. !

Esimerkki 4: tehoaine klonidiini a) Liuotin asetoni/etanoli (50 : 50 paino-%) Lähtöliuos koostuu seuraavasti: 6,3 g polyakrylaattia E 30 D, 0,7 g polyakrylaattia L 100, 0,875 g klonidiinia, 46 g asetonia 2 ja 46 g etanolia. Levitysmäärällä 210 mg/cm saadaan kuivaamisen 2 jälkeen kalvo, joka sisältää cm :ä kohti 1 mg klonidiinia ja 7,85 mg polyakrylaattia.

b) Liuotin asetoni/etanoli (50 : 50 paino-%) Lähtöliuoksen arvot: 5,6 g polyakrylaattia E 30 D, 1,4 g polyakrylaattia L 100, 0,875 g klonidiinia, 46 g asetonia ja 46 g etanolia. Levitettäessä valuliuosta 210 mg neliösenttimetriä kohti saadaan kuivaamisen jälkeen kalvo, joka sisältää ero :ä kohti 1 mg klonidiinia ja 7,85 mg polyakrylaattia.

v 7 77372

Kuviossa 4 on esitetty vertailua varten esimerkkien 1a, 4a ja 4b vapautumiskäyrät. Havaitaan että klonidiinin suolan muodostuksesta johtuva diffuusio hidastuu voimakkaasti polyakrylaatti-en E 30 D upotettuun polymeeriseen akryylihappoon. Arviolta voidaan sanoa, että karboksyyliryhmien ekvimolaarisen määrän kaksinkertaistuessa polymeerissä tehoaineen määrästä laskettuna laskee vapautumisnopeus noin 1/5.

f' !

Claims (4)

77372

1. Menetelmä farmaseuttisen tehoaineen transdermaaliseen pitkäaikaisantoon tarkoitetun systeemin valmistamiseksi poly-akrylaattikalvona, tunnettu siitä, että akryyli- ja metakryylihapon metyyli- ja/tai etyyliestereiden emulsiopoly-meroidusta kopolymeraatista, jonka keskimääräinen molekyyli-paino on noin 800 000, valmistettu pakkaskuivattu lateksi sekoitetaan yhdessä lääkeaineen kanssa orgaaniseen liuottimeen tai liuotinseokseen, muunnetaan homogeeniseksi liuokseksi ja sen jälkeen valetaan kalvoksi ja kuivataan.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kalvon valmistus tapahtuu jatkuvatoimisesti tai epä jatkuvasti.

3. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kalvo kuivataan lämpötiloissa välillä huoneenlämpötila ja enintään liuottimen tai liuotinseoksen kiehumislämpötila.

4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kalvon valuliuokseen lisätään happamia tai emäksisiä ryhmiä sisältäviä polyakry-laatteja.