FI77029C - Foerfarande foer framstaellning av nya 3-amino-1-benzoxepinderivat och deras salter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya 3-amino-1-benzoxepinderivat och deras salter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77029C FI77029C FI802385A FI802385A FI77029C FI 77029 C FI77029 C FI 77029C FI 802385 A FI802385 A FI 802385A FI 802385 A FI802385 A FI 802385A FI 77029 C FI77029 C FI 77029C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- benzoxepin
- same
- alkyl group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
77029
Menetelmä uusien 3-amino-l-bentsoksepiinijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi Förfarande för framställning av nya 3-amino-l-benzoxepin-derivat och deras salter
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien 3-amino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön tehtävänä on valmistaa uusia yhdisteitä, joilla on arvokkaita farmakologisia ja terapeuttisia ominaisuuksia. Yllätyksellisesti on todettu, että uusilla 3-amino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni-johdannaisilla on hyvä vaikutus vatsan liikkuvuuteen.
Keksinnön kohteena on siis menetelmä seuraavan kaavan (I) mukaisten uusien 3-amino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni-johdannaisten valmistamiseksi Q
<« jossa kaavassa Ri ja R2 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, joka pääteasemassaan mahdollisesti sisältää fenyylitähteen tai metoksiryhmän, tai toinen näistä tähteistä Ri ja R2 tarkoittaa vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää ja toinen alempaa alkyyliryhmää, joka pääteasemassaan on substituoitu ryhmällä NR5R5, jossa R5 ja Rg toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, tai ryhmät Ri ja R2 muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- tai N- 2 77029 bentsyylipiperatsinoryhmän, R3 ja R4 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia, halogeeniatomia, alkyyli- tai alkoksiryhmää, jolloin alkyylitähteessä voi olla 1...4 hiiliatomia, tai toinen näistä tähteistä R3 ja R4 on nitro ja toinen on vetyatomi, sekä sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joissa Ri, R2 tai Ri ja R2 yhdessä sisältävät toisen N-pitoi-sen tähteen.
Mahdollisesti substituoituina alkyylitähteinä Ri ja R2 tulevat kysymykseen suora- tai haaraketjuiset ryhmät, jossa on enintään 5 hiili-atomia, ja joista esimerkkeinä mainittakoon metyyli-, etyyli-, pro-pyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, tert.butyyli-, pentyy-li-, isopentyyli-, neopentyyli-, allyyli-, 2-butenyyli- tai 3-bute-nyylitähteet. Erikoisen edullisia ovat yhdisteet, joissa ainoastaan toinen molemmista tähteistä Ri ja R2 tarkoittaa substituoitua alkyy-litähdettä ja toinen on vetyatomi tai alkyylitähde. Ryhmällä NR5R6 substituoituna alkyyliryhmänä tulevat kysymykseen alemmat alkyyli-ryhmät, joissa on 2...5 hiiliatomia.
Tähteinä R5 ja Rg tulevat kysymykseen alkyyliryhmät, joissa on 1...5 hiiliatomia.
Fenyylirenkaan substituentteina R3 ja R4 tulevat kysymykseen halogee-niatomeina fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomit, varsinkin fluori-, kloori- tai bromiatomit. Alkyyli- tai alkoksiryhmien C1...C4 alkyyli-tähteet voivat olla suorat tai haarautuneet, jolloin varsinkin fenyy-litähteen moninkertaissubstituution esiintyessä metyylitähteenä varsinkin tulevat kysymykseen metyyli-, metoksi- tai metyleenidioksiryh-mät. Nitroryhmän ollessa kyseessä käytetään edullisesti monosubsti-tuutiota.
Siinä tapauksessa, että substituutio suoritetaan mahdollisesti subs-tituoidulla piperatsiinilla tai homopiperatsiinilla, tai alkyyli-NR5R6“ry^m^ll3, jolla on edellä esitetty tarkoitus, voidaan reaktio-seoksesta eristetyt vapaat emäkset haluttaessa saattaa reagoimaan epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa sinänsä tunnetulla tavalla ja täten muuttaa näiden happojen fysiologisesti siedettäviksi happoadditiosuoloiksi. Sopivia happoja ovat esim. kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, typpihappo, ortofosforihappo, maleiini-happo, sykloheksyyliaminosulfonihappo, amidosulfonihappo tai p-tolu-eenisulfonihappo.
3 77029
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisten 3-amino-l-bents-oksepiini-5(2H)-oni-johdannaisten valmistamiseksi tunnetaan siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste
RpO^)-0 UI) jossa kaavassa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai kaavan (IV) mukainen yhdiste (ivi jossa kaavassa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja X on kloori tai bromi, saatetaan inertissä liuottimessa reagoimaan kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa fill) jossa kaavassa Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, vapaa emäs eristetään ja mahdollisesti muutetaan happoadditiosuo-laksi, tai vapaa emäs eristetään happoadditiosuolasta.
Kaavan (II) tai (IV) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Kaavan (II) mukaisen 2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsoksepiini-3,5-dioni-johdan-naisen reaktio kaavan (III) mukaisten amiinien kanssa voidaan suorittaa lisäämällä katalyyttisin määrin epäorgaanisia tai orgaanisia happoja, esim. suolahappoa, rikkihappoa, p-tolueenisulfonihappoa tai muurahaishappoa. Inertteinä liuottimina voidaan käyttää esim. kloroformia, dikloorimetaania, bentseeniä tai tolueenia. Reaktio voidaan suorittaa lämpötila-alueella 0...150 °c. Reaktio edistymistä voidaan parantaa siten, että muodostunut vesi reaktion aikana poistetaan tavalliseen tapaan. Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä käytettäessä voi reaktio kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa tapahtua inertissä liuottimessa, esim. kloroformissa, dikloorimetaanissa, dimetyyliforma-midissa, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötila-alueella -70...50 °c, jolloin reaktio edullisesti suoritetaan orgaanisen emäk- 4 77029 sen, esim. trietyyliamiinin tai reaktiossa käytetyn amiinin ollessa läsnä ylimäärin.
Kaavan (IV) mukaisia uusia yhdisteitä voidaan sinänsä tunnetulla tavalla valmistaa siten, että kaavan (II) mukainen 2,3,4,5-tetra-hydro-l-bentsoksepiini-3,5-dioni-johdannainen saatetaan reagoimaan vastaavan happohalogenidin kanssa. Happohalogenideina tulevat kysymykseen fosforioksidihalogenidi, fosforitrihalogenidi, tionyyliklo-ridi tai varsinkin oksalyylikloridi. Inertissä liuottimessa, esim. dikloorimetaanissa tai dimetyyliformamidissa voidaan reaktio suorittaa -20...80 °C:ssa. Kaavan (III) mukaisten amiinien kanssa tapahtuvassa reaktiossa voidaan käyttää ylimääräisestä happohalogenidista ja liuottimesta vapautettua reaktiotuotetta.
Kaavan (II) mukaisina lähtöyhdisteinä käytettyjä 2,3,4,5-tetrahydro- l-bentsoksepiini-3,5-dioni-johdannaisia r;xx!> jossa kaavassa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, voidaan valmistaa tästä hakemuksesta jaetussa patenttihakemuksessa FI 873249 esitetyllä tavalla.
Uusilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloilla on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia ja ennen kaikkea niille on ominaista estävä ja säätävä vaikutus vatsa-suolistokanavan sileän lihaston kouristuksiin.
Kipuja aiheuttavat vatsa-alueen sairaudet aiheutuvat usein vatsa-suolistolihaston kouristuksista. Niiden hoidossa on käytetty lukuisia spasmolyyttisesti vaikuttavia lääkkeitä. Ennen kaikkea on jo kauan käytetty parasympatikolyyttisiä lääkkeitä. Näiden vaikutuksen puuttuva selektiivisyys asettaa kuitenkin niiden käytölle ahtaat rajat. Ennen kaikkea suun kuivuminen, näköhäiriöt ja virtsan pidätys estävät niiden käyttöä riittävän suurina annoksina.
Yllätyksellisesti on todettu, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on spesifisesti haluttu estävä ja säätävä vaikutus ilman, että on olemassa kemiallisia tai farmakologisia osoituksia edellä mainituista sivuvaikutuksista.
5 77029
Farmakologisten tutkimusmenetelmien selitys 1. Akuuttinen myrkyllisyys
Akuuttinen 7 vuorokauden myrkyllisyys määritetään antamalla tutkittavaa yhdistettä intraperitoniaalisesti valkoisille, ravinnotta olleille NMRI-hiirille. LD^-arvot määritetään tietokonekäsittelyn avulla probiittianalyysin perusteella (L. Cavalli-Sforza, Gustav Fischer-Verlag, Stuttgart (1964), Grundbegriffe der Biometrie, s. 153 ja seur.).
2. Mahaperistaltiikan kokeilu
Mahaperistaltiikan määrittämiseksi sijoitetaan noin 200 g painavien, ketamino-hydrokloridin ja ksylatsiinin avulla nukutettujen rottien kaulavaltimoon suonikateetteri ja henkitorveen henkitorvikateetteri. Vatsaan sidotaan mahasondi, joka kolmitiehanan välityksellä on yhteydessä Statham-tyyppiseen paineanturiin (P 23 DB). Maha suljetaan siteellä mahaportin ja mahansuun luona. Mahaan täytetään 3 ml natrium-kloridin 0,9% vesiliuosta. Mahan kehittämät paineaallot rekisteröidään jatkuvasti "Watanabe-Multicorder (MC 641)"-tyyppiseen kojeeseen.
Kokeiden suorittamiseksi stimuloidaan mahan peristalttisia liikkeitä infusoimalla laskimonsisäisesti jatkuvasti 50 mg/kg/h bariumkloridia ja mitataan mahan kehittämien paineaaltojen amplitudit ja taajuuden vertailuarvot.
Kokeiltavat yhdisteet liuotetaan fysiologiseen natriumkloridiliuok-seen tai suspendoidaan tuotteeseen "Tylose" MH50 ja annetaan intraperitoniaalisesti 20 mg/kg suurena annoksena. Mitataan paineaaltojen amplitudien ja taajuuksien muutokset.
Tulosten tulkinta osoittaa, että lyhyen ajan kuluttua keksinnön mukaisten yhdisteiden antamisesta seuraa vatsan peristalttisten liikkeiden pieneneminen, mikä havaitaan amplitudien selvänä pienenemisenä. Taajuus muuttuu vain pienemmässä määrin, kuten seuraavasta taulukosta 6 77029 nähdään. Yhdisteiden pieni myrkyllisyys takaa niiden hyvän siedettävyyden. Eräs toinen etu on vaikutuksen havaittu nopea alkaminen.
Selitettyjen menetelmien mukaan tutkittiin esim. seuraavia yhdisteitä: A) 3-metyyliamino-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni B) 3-metyyliamino-8-kloori-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni C) 3-isopropyyliamino-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni D) 3-amino-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni E) 3-(n-butyyliamino)-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni F) 3-fenetyyliamino-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni G) 3-(N-bentsyylipiperatsino)-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni H) 3-morfolino-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni I) 3-(6-metoksietyyliamino)-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni K) 3-metyyliamino-8-metyyli-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni L) 3-metyyliamino-7-metyyli-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni M) 3-metyyliamino-8-tert.-butyyli-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni N) 3-metyyliamino-7-kloori-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni O) 3-metyyliamino-7-fluori-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni
Taulukko
Amplitudin Taajuuden LD,-n i.p.
^ ^ ^ ^ — _pieneneminen %_muuttuminen %_(mg/kg) A 56 - 18 664 B 58 - 16 450 C 32 - 2 544 D 45 - 12 544 E 26 +36 442 F 29 - 7 n.b.
G 31 + 1 0 634 H 12 +17 650 I 46 +11 n.b.
K 55 +4 n.b.
L 75 +15 n.b.
M 72 +10 n.b.
N 46 - 1 n.b.
0 37 +1 n.b.
n.b. = ei havaittu 77029 7
Farmakologisesti havaitut vaikutukset sallivat sen johtopäätöksen# että nämä yhdisteet vaikuttavat edullisesti erilaisiin spastisiin tiloihin ihmisen sekä vatsa-suolikanavassa että myös sappitiehytjärjestelmässä.
Lääkevalmisteet sisältävät tehollisina komponentteina kaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai näiden farmakologisesti siedettäviä suoloja# jotka on yhdistetty tavanomaisiin farmakologisesti siedettäviin kantimiin ja/tai laimentimiin. Lääkkeet voidaan antaa suun kautta tai parenteraalisesti, ja niitä käytetään tabletteina# kapseleina, siirappeina# kuivina jauheina, ruiskutettavina ja infusoitavina liuoksina tai suspensioina, ja voidaan myös valmistaa peräpuikkoja. Yleensä suositellaan suun kautta annettavia valmisteita.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sisältävien lääkevalmisteiden annostus riippuu erilaisista tekijöistä# kuten taudin laadusta ja vaikeusasteesta# tai käytettävästä yhdisteestä. Yleensä riittää suun kautta annettaessa yksittäisannoksena 1...50, varsinkin 2...20 mg tyydytettävien tulosten saamiseksi.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkki 1 3-(^3-dimetyyliamino-etyyliamino)-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni
Liuokseen# jossa oli 88 g (0,5 moolia) 2,3#4#5-tetrahydro-l-bents-oksepiini-3#5-dionia ja lastankärjellinen p-tolueenisulfonihappoa 70 ml:ssa tolueenia# lisättiin sekoittaen 44 g (0,5 moolia) N#N-dime-tyylietyleenidiamiinia# minkä jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä kunnes reaktio oli päättynyt. Liuos haihdutettiin ja täten saatu jäännös imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen bentseenin ja ligroiinin seoksesta. Täten saatiin 108 g (88% teoreettisesta määrästä) 3-(β -dimetyyliamino-etyyliamino-l-bentsoksepiini-5(2H)-onia# sp. 100...101 oc.
Esimerkki 2 3-isopropyyliamino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni β 77029
Liuokseen, jossa oli 17,6 (0,1 moolia) 2,3,4,5-tetrahydro-bentsokse-piini-3,5-dionia ja lastankärjellinen p-tolueenisulfonihappoa 200 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin sekoittaen 6 g (0,1 moolia) iso-propyyliamiinia, ja jatkettiin sekoittamista huoneenlämmössä, kunnes reaktio oli päättynyt. Liuotin haihdutettiin, minkä jälkeen jäännös imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen butyyliasetaatista. Täten saatiin 13,5 g (62% teoreettisesta määrästä) 3-isopropyyli-amino-l-bentsoksepiini-5(2H)-onia, sp. 150...152 °c.
Esimerkki 3 3-dimetyyliamino-l-bentsoksepiini-5(2h)-oni
Kiehuvaan liuokseen, jossa oli 52,8 g (0,3 moolia) 2,3,4,5-tetrahyd-ro-l-bentsoksepiini-3,5-dionia ja lastankärjellinen p-tolueenisulfonihappoa 225 ml:ssa tolueenia, johdettiin sekoittaen dimetyyliamii-nia. Muodostunut vesi erotettiin vedenerottimessa. Reaktion päätyttyä liuos haihdutettiin, jäännös imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen kloroformin ja eetterin seoksesta. Täten saatiin 42 g (69% teoreettisesta määrästä) 3-dimetyyliamino-l-bentsoksepiini-5(2H)-onia, sp. 136...138 °C.
Esimerkki 4 3-metyyliamino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni
Kiehuvaan liuokseen, jossa oli 160 g (0,9 moolia) 2,3,4,5-tetrahyd-ro-l-bentsoksepiini-3,5-dionia ja 1 ml muurahaishappoa 500 ml:ssa dikloorimetaania, johdettiin sekoittaen metyyliamiinia. Muodostunut vesi erotettiin vedenerottimessa. Reaktion päätyttyä liuos jäähdytettiin jäällä, 3-metyyliamino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Täten saatiin 140 g (81 % teoreettisesta määrästä) yhdistettä, sp. 176...178 °C.
Esimerkki 5 3-amino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 9 77029
Kiehuvaan liuokseen, jossa oli 70,4 g (0,4 moolia) 2,3,4,5-tetrahyd-ro-l-bentsoksepiini-3,5-dionia 400 mlrssa kloroformia, johdettiin sekoittaen ammoniakkia. Muodostunut vesi erotettiin vedenerottimes-sa. Reaktion päätyttyä liuos jäähdytettiin, 3-amino-l-bentsoksepii-ni-5(2H)-oni imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen kloroformista. Tuotos 60,5 g (86% teoreettisesta määrästä), sp. 196...200 °c.
Esimerkki 6 3-piperidino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni
Liuokseen, jossa oli 35,2 g (0,2 moolia) 2,3,4,5-tetrahydro-l-bents-oksepiini-3,5-dionia 200 mlissa dikloorimetaania, lisättiin 38,1 g (0,3 moolia) oksalyylikloridia. Reaktioseoksen oltua 14 tuntia huoneenlämmössä liuotin haihdutettiin ja jäljelle jäävä öljy tislattiin. 150...170 °C:ssa ja 0,3 kPa paineessa kiehuva fraktio, joka pääasiallisesti oli 3-kloori-l-bentsoksepiini-5(2H)-onia, otettiin 100 ml:aan kloroformia. Saatu liuos jäähdytettiin jäässä ja siihen lisättiin tiputtaen ja jäähdyttäen ylimäärin dikloorimetaaniin liuotettua piperidiiniä. Sekoitettiin 0 °C:ssa, kunnes reaktio oli päättynyt, minkä jälkeen reaktioliuos kaadettiin jäähän ja orgaaninen faasi erotettiin. Tämä faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. 3-piperidino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni kiteytettiin uudelleen eetteristä. Täten saatiin 19,3 g (40% teoreettisesta määrästä 2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsoksepiini-3,5-dionista laskettuna), sp.
101...103 °C.
Esimerkki 7
Esimerkeissä 1...6 selitetyllä tavalla valmistettiin samankaltaisin tuotoksin yhdisteistä 2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsoksepiini-3,5-dioni ja /3-dimetyyli-V-dimetyyliamino-propyyliamino, n-butyyliamiini, bentsyyliamiini, morfoliini, V-dimetyyliamino-propyyliamiini, fen-etyyliamiini, dietyyliamiini, pyrrolidiini, /3-metoksietyyliamiini, N-bentsyyli-piperatsiini tai tert.-butyyliamiini, seuraavat yhdisteet : 77029 ίο
Sp. °C
3-(/0 , /0-dimetyyli- Y -dimetyyliamino-propyyliamino-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni 111...113 3-(n-butyyliamino)-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 120...122 3-bentsyyliamino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 157...160 3-morfolino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 126...129 3-(Y-dimetyyliamino-propyyliamino)-1-bentsoksepiini- 5(2H)-oni 118...120 3-fenetyyliamino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 180...182 3-dietyyliamino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 95... 96 3-pyrrolidino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 118...122 3-(/3-metoksietyyliamino)-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 108...110 3-(N-bentsyylipiperatsino)-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 132,..135 3-(tert.butyyliamino)-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni öljy IR (CH2CI2) 1605 cm-1
Esimerkki 8
Esimerkeissä 1...6 selitetyllä tavalla valmistettiin samankaltaisin tuotoksin yhdisteistä 2.3.4.5- tetrahydro-7-fluori-1-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-7-nitro-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-7,8-dikloor i-l-bentsoksepi ini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-7,8-dimetyyli-1-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-7-bromi-1-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-7-metoksi-l-bentsoksepi ini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-8-metoksi-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-7-kloori-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-8-kloor i-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-7-metyyli-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-7-etyyli-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-8-metyyli-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-7-kloor i-8-metyyli-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydr0-8-tert.butyyli-l-bentsoksepiini-3,5-dioni ja metyyliamiini, dimetyyliamiini tai y-dimetyyliaminopropyyli-amiini, seuraavat yhdisteet: ,, 77029 1 1
Sp. °c 3-metyyliamino-7-fluori-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni (· 0,25 H2O) 216...219 3-metyyliamino-7-nitro-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 200 3-metyyliamino-7,8-dikloori-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 238...241 3-metyyliamino-7,8-dimetyyli-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 218...222 3-metyyliamino-7-bromi-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 200...202 3-metyyliamino-7-metoksi-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 169...172 3-metyyliamino-8-metoksi-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 211...214 3-metyyliamino-7-kloori-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 136...198 3-metyyliamino-8-kloori-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 204...208 3-metyyliamino-7-metyyli-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 178...180 3-metyyliamino-7-etyyli-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 181...183 3-metyyliamino-8-kloori-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 126...129 3-(Y-dimetyyliamino-propyyliamino)-7-kloori-l- bentsoksepiini-5 (2h)-oni-hydrokloridi 206...208 3-metyyliamino-7-kloor i-8-metyyli-l-bentsoksepiini-5(2H)—oni 229...234 3-metyyliamino-8-metyyli-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 182... 184 3-metyyliamino-8-tert.butyyli-1-bentsoksepiini-5(2h)-oni 195...196 Lähtöaineiden valmistusta kuvataan seuraavissa viite-esimerkeissä.
Viite-esimerkki 1 2,3,4,5-dihydro-7-kloori-l-bentsoksepiini-3,5-dioni
Liuokseen, joka oli jäähdytetty -20 °C:een, ja jossa oli 242 g (1 mooli) (2 '-asetyyli-4'-kloori)-fenoksietikkahappo-metyyliesteriä 300 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin jäähdyttäen 30,1 g (1 mooli) natriumhydridiä (80% öljyssä) niin pieninä erinä, että lämpötila ei noussut yli -10 °C:een. Tämän jälkeen sekoitettiin vielä 45 minuuttia -15 °C:ssa, minkä jälkeen liuos varovasti kaadettiin jääveteen ja uutettiin kerran tolueenilla. Vesifaasi tehtiin happameksi, minkä jälkeen saostunut tuote imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen sykloheksaanin ja tolueenin seoksesta. Täten saatiin 126 g 2,3,4,5-tetrahydro-7-kloori-l-bentsoksepiini-3,5-dionia, sp. 131...134 °C (60% teoreettisesta määrästä).
i2 77029
Viite-esimerkki 2 2,3,4,5-tetrahydro-7-bromi-l-bentsoksepiini-3,5-dioni
Liuokseen, jossa oli 28,7 g (0,1 moolia) (2'-asetyyli-4'-bromi)-fenoksietikkahappo-metyyliesteriä 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin tiputtaen ja jäähdyttäen 8,8 g (0,11 moolia) litium-tert.butylaattia 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania siten, että lämpötila pysyi 25...35 °C:ssa. Tämän jälkeen suspensio kaadettiin 400 mlsaan petrolieetteriä, ja 2,3,4,5-tetrahydro-7-bromi-l-bents-oksepiini-3,5-dionin saostunut litiumsuola imusuodatettiin. Tämä suola otettiin seokseen, jossa oli 150 ml vettä ja 11 ml suolahappoa (32%). Saostunut tuote imusuodatettiin, liuotettiin dikloorimetaa-niin, liuos pestiin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin avulla, haihdutettiin, minkä jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista. Täten saatiin 11,7 g (46% teoreettisesta määrästä) 2,3,4,5-tetrahydro-7-bromi-l-bentsoksepiini- 3,4-dionia, sp. 110...112 °C.
Viite-esimerkki 3
Viite-esimerkeissä 1 ja 2 selitetyllä tavalla saatiin käyttämällä natriumhydridiä, vastaavasti litium-tert.butylaattia samankaltaisin tuotoksin seuraavista yhdisteistä (2 '-asetyyli-4'-metyyli)-fenoksietikkahappo-metyyliesteri (2'-asetyyli-5'-metyyli)-fenoksietikkahappo-metyyliesteri (2'-asetyyli-5'-kloori)-fenoksietikkahappo-metyyliester i (2'-asetyyli-4'-fluori)-fenoksietikkahappo-metyyliesteri (2'-asetyyli-4'-metoksi)-fenoksietikkahappo-metyyliesteri (2'-asetyyli-5'-metoksi)-fenoksietikkahappo-metyyliesteri (2'-asetyyli-4',5'-dikloori)-fenoksietikkahappo-metyyliesteri (2 '-asetyyli-4'-kloor i-5'-metyyli)-fenoksietikkahappo-metyyliester i (2'-asetyyli-4',5'-dimetyyli)-fenoksietikkahappo-metyyliesteri (2'-asetyyli-5'-tert.-butyyli)-fenoksietikkahappo-metyyliesteri (2'-asetyyli-4'-etyyli)-fenoksietikkahappo-metyyliesteri 2'-asetyyli-fenoksietikkahappo-metyyliesteri ja muista yhdisteistä seuraavat yhdisteet: i3 77029
Sp. °c 2.3.4.5- tetrahydro-7-metyyli-l-bentsoksepi ini-3,5-dioni 124...127 2.3.4.5- tetrahydro-8-metyyli-l-bentsoksepiini 97... 98 2.3.4.5- tetrahydro-8-kloori-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 152...154 2.3.4.5- tetrahydro-7-fluori-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 138...140 2.3.4.5- tetrahydro-7-metoksi-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 101...102 2.3.4.5- tetrahydro-8-raetoksi-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 125...127 2.3.4.5- tetrahydro-7,8-dikloori-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 168...170 2.3.4.5- tetrahydro-7-kloor i-8-metyyli-l-bentsoksepiini- 3.5- dioni 172...174 2.3.4.5- tetrahydro-7,8-dimetyyli-l-bentsoksepi ini- 3, 5-dioni 117...118 2.3.4.5- tetrahydro-8-tert.-butyyli-l-bentsoksepiini-3,5- dioni öljy IR (CH2CI2): 1676, 1738 cm"1 2.3.4.5- tetrahydro-7-etyyli-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 74... 75 2.3.4.5- tetrahydro-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 83... 86 2.3.4.5- tetrahydro-7-nitro-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 138...139
Claims (5)
14 77029
1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten, seuraavan kaavan (I) mukaisten 3-amino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni-johdan-naisten valmistamiseksi 0 jossa kaavassa ja R2 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, joka pääteasemassaan mahdollisesti sisältää fenyylitähteen tai metoksiryhmän, tai toinen näistä tähteistä R^ ja R2 tarkoittaa vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää ja toinen alempaa alkyyliryhmää, joka pääteasemassaan on substituoitu ryhmällä NR5R6, jossa R5 ja Rö toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, tai ryhmät Ri ja R2 muodostavat yhdessä viereisen typpi-atomin kanssa pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- tai N-bent-syylipiperatsinoryhmän, R3 ja R4 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia, halogeeniatomia, alkyyli- tai alkoksiryhmää, jolloin alkyylitähteessä voi olla 1...4 hiiliatomia, tai toinen näistä tähteistä R3 ja R4 on nitro ja toinen on vetyatomi, sekä sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joissa Ri, R2 tai Ri ja R2 yhdessä sisältävät toisen N-pitoisen tähteen, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste "4-^V UI> jossa kaavassa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai kaavan (IV) mukainen yhdiste is 77029 jossa kaavassa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja X on kloori tai bromi, saatetaan inertissä liuottimes-sa reagoimaan kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa HN (III) jossa kaavassa Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, vapaa emäs eristetään ja sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R^, R2 tai R^ ja R2 yhdessä sisältävät toisen N-pitoisen tähteen, mahdollisesti muutetaan happoadditiosuolak-si, tai vapaa emäs eristetään happoadditiosuolasta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-metyyliamino-l-bentsoksepiini-5(H)-oni.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-metyyliamino-7-metyyli-l-bentsokse-piini-5(H)-oni.
1. Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara 3-amino-l-bensoxepin-5(2H)-on-derivat med formeln (I) 77029 i vilken formel Ri och R2 oberoende av varandra betecknar en väteatom eller lägre alkylgrupp, som i ändposition eventuellt innehäller en fenylrest eller en metoxigrupp, eller den ena av dessa rester R^ och R2 betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp och den andra en lägre alkylgrupp, som i ändposition är substituerad med gruppen NR5R5, där R5 och Rg oberoende av varandra betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, eller grupperna Rj och R2 bildar tillsammans med den närliggande kväveatomen en pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- eller N-bensylpiperazinogrupp, R3 och R4 oberoende av varandra betecknar en väteatom, halogenatom, alkyl- eller alkoxigrupp, varvid alkylresten kan ha 1...4 kolatomer, eller den ena av dessa rester R3 och R4 är nitro och den andra en väteatom, samt för fram-ställning av syraadditionssalter av sädana föreningar enligt formeln (I) , där R^, R2 eller Ri och R2 tillsammans innehäller en N-haltig rest, kännetecknat av att en förening med formeln (II) .»XjÖ-0 i vilken formel R3 och R4 betecknar samma som ovan definierats, eller en förening med formeln (IV) i vilken formel R3 och R4 betecknar samma som ovan definierats, och X är klor eller brom, bringas i ett inert lösningsmedel att reagera med en amin med formeln (III) (m) ^\Rl
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI873249A FI873249A0 (fi) | 1979-08-02 | 1987-07-24 | Tetrahydro-1-bensoxepin-3,5-dionderivat och foerfarande foer deras framstaellning. |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19792931398 DE2931398A1 (de) | 1979-08-02 | 1979-08-02 | Neue 1-benzoxepin-5(2h)-on-derivate und ihre salze, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE2931398 | 1979-08-02 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI802385A FI802385A (fi) | 1981-02-03 |
FI77029B FI77029B (fi) | 1988-09-30 |
FI77029C true FI77029C (fi) | 1989-01-10 |
Family
ID=6077477
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI802385A FI77029C (fi) | 1979-08-02 | 1980-07-30 | Foerfarande foer framstaellning av nya 3-amino-1-benzoxepinderivat och deras salter. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4279905A (fi) |
EP (2) | EP0025109B1 (fi) |
JP (2) | JPS5653675A (fi) |
AU (1) | AU537110B2 (fi) |
CA (1) | CA1162553A (fi) |
DD (2) | DD201792A5 (fi) |
DE (3) | DE2931398A1 (fi) |
DK (2) | DK151629C (fi) |
ES (2) | ES493927A0 (fi) |
FI (1) | FI77029C (fi) |
GR (1) | GR69360B (fi) |
HU (2) | HU181580B (fi) |
IE (1) | IE50059B1 (fi) |
IL (1) | IL60557A (fi) |
NO (1) | NO155054C (fi) |
NZ (1) | NZ194331A (fi) |
PH (2) | PH16306A (fi) |
PT (1) | PT71599A (fi) |
SU (2) | SU955860A3 (fi) |
ZA (1) | ZA804546B (fi) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3440295A1 (de) * | 1984-11-05 | 1986-05-15 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Verfahren zur diastereoselektiven reduktion von 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-onen |
DE3440296A1 (de) * | 1984-11-05 | 1986-05-15 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 3-amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
GB0412139D0 (en) | 2004-06-01 | 2004-06-30 | Exxonmobil Chem Patents Inc | Olefin oligomerization process |
JP4916481B2 (ja) * | 2008-05-27 | 2012-04-11 | ティーオーエー株式会社 | 機器筐体 |
WO2010077976A2 (en) | 2008-12-17 | 2010-07-08 | The Regents Of The University Of California | Prokineticin receptor antagonists and uses thereof |
KR20120073205A (ko) | 2009-08-31 | 2012-07-04 | 소니 주식회사 | 신호 전송 장치, 전자기기, 및, 신호 전송 방법 |
EP3724156B1 (en) | 2017-12-14 | 2023-05-10 | ExxonMobil Chemical Patents Inc. | Processes for isomerizing alpha olefins |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1593760A1 (de) * | 1967-02-01 | 1972-06-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate |
US3991082A (en) * | 1975-03-03 | 1976-11-09 | Warner-Lambert Company | 4-Substituted-2,3-dihydro-1-benzoxepin-3,5-diones and tautomers |
US4153612A (en) * | 1977-10-31 | 1979-05-08 | The Upjohn Company | 2-Benzoxepins |
-
1979
- 1979-08-02 DE DE19792931398 patent/DE2931398A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-07-03 IE IE1387/80A patent/IE50059B1/en unknown
- 1980-07-11 IL IL60557A patent/IL60557A/xx unknown
- 1980-07-11 NZ NZ194331A patent/NZ194331A/xx unknown
- 1980-07-14 AU AU60389/80A patent/AU537110B2/en not_active Ceased
- 1980-07-16 PH PH24299A patent/PH16306A/en unknown
- 1980-07-24 PT PT71599A patent/PT71599A/pt unknown
- 1980-07-25 SU SU802950853A patent/SU955860A3/ru active
- 1980-07-28 ZA ZA00804546A patent/ZA804546B/xx unknown
- 1980-07-28 US US06/173,076 patent/US4279905A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-29 DE DE8282108303T patent/DE3070495D1/de not_active Expired
- 1980-07-29 DE DE8080104466T patent/DE3070642D1/de not_active Expired
- 1980-07-29 HU HU801890A patent/HU181580B/hu unknown
- 1980-07-29 EP EP80104466A patent/EP0025109B1/de not_active Expired
- 1980-07-29 HU HU821782A patent/HU182436B/hu unknown
- 1980-07-29 EP EP82108303A patent/EP0074121B1/de not_active Expired
- 1980-07-30 FI FI802385A patent/FI77029C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-30 DD DD80237321A patent/DD201792A5/de unknown
- 1980-07-30 DD DD80222971A patent/DD154487A5/de unknown
- 1980-07-31 GR GR62578A patent/GR69360B/el unknown
- 1980-08-01 CA CA000357544A patent/CA1162553A/en not_active Expired
- 1980-08-01 JP JP10515980A patent/JPS5653675A/ja active Granted
- 1980-08-01 NO NO802324A patent/NO155054C/no unknown
- 1980-08-01 ES ES493927A patent/ES493927A0/es active Granted
- 1980-08-01 DK DK333280A patent/DK151629C/da not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-03-16 US US06/243,745 patent/US4320061A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-04-09 ES ES501213A patent/ES501213A0/es active Granted
- 1981-06-11 SU SU813294901A patent/SU963468A3/ru active
- 1981-11-27 PH PH26551A patent/PH17306A/en unknown
-
1988
- 1988-02-19 DK DK086188A patent/DK154081C/da active
-
1989
- 1989-03-16 JP JP1062356A patent/JPH0256478A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL100614B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych,eterowych pochodnych oksymu | |
EP0237573B1 (en) | Novel benzothiazine derivatives | |
FI77029C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 3-amino-1-benzoxepinderivat och deras salter. | |
US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
US4064245A (en) | N-Phenoxyphenyl-piperazines | |
US4636513A (en) | Isoxazole derivatives and medicaments containing these compounds | |
US4542148A (en) | 2-Oxo-3-phenyl indole derivatives, drugs having a neuroanabolic action containing them, and their use | |
FI90867C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen styreenijohdannaisten valmistamiseksi | |
US3141019A (en) | Chaohj | |
US3972994A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
US3787419A (en) | N-substituted-alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-toluamides | |
EP0877747A1 (en) | Azaspiro derivatives with 5ht 1b? activity | |
DK152491B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af esterholdige phenoxypropanolaminer eller farmaceutisk anvendelige salte deraf | |
EP0187509A2 (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
FI62531B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminobensyl och syraaddit iossalter daerav | |
IE43706B1 (en) | Substituted haloacetophenone oximes | |
US4588723A (en) | Aminoalkyl-imidazothiadiazole-alkenecarboxylic acid amides, intermediates for their preparation and their use in medicaments | |
US4965259A (en) | Dioxazocine derivatives compositions and methods containing them having antidepressive, spasmolytic, anticonvulsive, and antiarrhythmic properties | |
CA1159840A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-3,5-dione derivatives | |
GB2098980A (en) | 1(2h)-isoquinolone compounds and acid addition salts thereof | |
GB1574046A (en) | Diarylacetamidopropanes processes for producing them and compositions containing them | |
US3903161A (en) | Ketoamides | |
US3755367A (en) | Substituted 1,4-benzodioxanes | |
JPH0525115A (ja) | アミド化合物およびその合成中間体 | |
PL100048B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych,eterowych pochodnych oksymu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: KALI-CHEMIE PHARMA GMBH |