FI77029C - Foerfarande foer framstaellning av nya 3-amino-1-benzoxepinderivat och deras salter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya 3-amino-1-benzoxepinderivat och deras salter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77029C FI77029C FI802385A FI802385A FI77029C FI 77029 C FI77029 C FI 77029C FI 802385 A FI802385 A FI 802385A FI 802385 A FI802385 A FI 802385A FI 77029 C FI77029 C FI 77029C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- benzoxepin
- same
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- -1 pyrrolidino, piperidino, morpholino Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- QEPPAFNHWQMPAO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical class O1CC(N)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 QEPPAFNHWQMPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VXHBBPNYWKGNHL-UHFFFAOYSA-N 1-benzoxepine-3,5-dione Chemical class O=C1CC(=O)COC2=CC=CC=C21 VXHBBPNYWKGNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FQJYQXONIGBDNO-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 FQJYQXONIGBDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEKXQGDORHTOLP-UHFFFAOYSA-N 3-(propan-2-ylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC(C)C)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 WEKXQGDORHTOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHKLHGCBLGLJNX-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 AHKLHGCBLGLJNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LIYVVGRAWVYPBS-UHFFFAOYSA-N 1-benzoxepin-3-amine Chemical class C1=CC(N)=COC2=CC=CC=C21 LIYVVGRAWVYPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRBXPMRKSRRVRM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=C1NCCC1=CC=CC=C1 JRBXPMRKSRRVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPLOMKDOCALNRN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=C1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ZPLOMKDOCALNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDWAFJLFRMNCL-UHFFFAOYSA-N 3-(butylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NCCCC)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 WFDWAFJLFRMNCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJZNYNQDWFZWAO-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(N(C)C)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 YJZNYNQDWFZWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUNNELVORNCPHR-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=C1N1CCOCC1 BUNNELVORNCPHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYLOQXPQEZSUKR-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-yl-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=C1N1CCCCC1 JYLOQXPQEZSUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFLXHPHALXRMCM-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 WFLXHPHALXRMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAJQGGKRPPXIHB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 DAJQGGKRPPXIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AECCTCFQFQTILV-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(F)=CC=C21 AECCTCFQFQTILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLCGQYYNYSXDFI-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 MLCGQYYNYSXDFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRGGMYSKLSKBEP-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC=C(C)C=C21 QRGGMYSKLSKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKWXFXIOGBHCOF-UHFFFAOYSA-N 8-tert-butyl-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC=C(C(C)(C)C)C=C21 XKWXFXIOGBHCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical class C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZILCLUARAQDYIS-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=C1NCC1=CC=CC=C1 ZILCLUARAQDYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXKZVTNWKFLXHJ-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(N(CC)CC)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 AXKZVTNWKFLXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJPSYRAPSMSKJT-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-7-nitro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C21 KJPSYRAPSMSKJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFANGSYMYQADPP-UHFFFAOYSA-N 3-(tert-butylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC(C)(C)C)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 WFANGSYMYQADPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUHSBGXHLNJVSV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylamino)ethylamino]-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NCCN(C)C)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 NUHSBGXHLNJVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZJHHEWDSOVNEN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(Cl)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 DZJHHEWDSOVNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOATYHDWYZOONS-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-yl-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=C1N1CCCC1 XOATYHDWYZOONS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUTPYLUBWAQYJL-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C21 QUTPYLUBWAQYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOLPYIFTCBEHQ-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethyl-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(C)=C(C)C=C21 IOOLPYIFTCBEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GASXSJYBQJOITL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 GASXSJYBQJOITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMDKHKWFATYSAM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 ZMDKHKWFATYSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVIYNTOWJVUGAN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-methyl-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(Cl)=C(C)C=C21 LVIYNTOWJVUGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEEIUZPPZJIYMC-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(CC)=CC=C21 OEEIUZPPZJIYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPHWOJXZLZKIIQ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 FPHWOJXZLZKIIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSNWQKBWHRCOKO-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3-(methylamino)-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CC(NC)=CC(=O)C2=CC=C(OC)C=C21 SSNWQKBWHRCOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INORCBUDCNJCTJ-UHFFFAOYSA-N 8-tert-butyl-1-benzoxepine-3,5-dione Chemical compound O1CC(=O)CC(=O)C=2C1=CC(C(C)(C)C)=CC=2 INORCBUDCNJCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000090 Abdominal rigidity Diseases 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZCKRPHEZOHHBK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenoxyacetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=CC=C1 BZCKRPHEZOHHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
77029
Menetelmä uusien 3-amino-l-bentsoksepiinijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi Förfarande för framställning av nya 3-amino-l-benzoxepin-derivat och deras salter
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien 3-amino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön tehtävänä on valmistaa uusia yhdisteitä, joilla on arvokkaita farmakologisia ja terapeuttisia ominaisuuksia. Yllätyksellisesti on todettu, että uusilla 3-amino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni-johdannaisilla on hyvä vaikutus vatsan liikkuvuuteen.
Keksinnön kohteena on siis menetelmä seuraavan kaavan (I) mukaisten uusien 3-amino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni-johdannaisten valmistamiseksi Q
<« jossa kaavassa Ri ja R2 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, joka pääteasemassaan mahdollisesti sisältää fenyylitähteen tai metoksiryhmän, tai toinen näistä tähteistä Ri ja R2 tarkoittaa vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää ja toinen alempaa alkyyliryhmää, joka pääteasemassaan on substituoitu ryhmällä NR5R5, jossa R5 ja Rg toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, tai ryhmät Ri ja R2 muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- tai N- 2 77029 bentsyylipiperatsinoryhmän, R3 ja R4 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia, halogeeniatomia, alkyyli- tai alkoksiryhmää, jolloin alkyylitähteessä voi olla 1...4 hiiliatomia, tai toinen näistä tähteistä R3 ja R4 on nitro ja toinen on vetyatomi, sekä sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joissa Ri, R2 tai Ri ja R2 yhdessä sisältävät toisen N-pitoi-sen tähteen.
Mahdollisesti substituoituina alkyylitähteinä Ri ja R2 tulevat kysymykseen suora- tai haaraketjuiset ryhmät, jossa on enintään 5 hiili-atomia, ja joista esimerkkeinä mainittakoon metyyli-, etyyli-, pro-pyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, tert.butyyli-, pentyy-li-, isopentyyli-, neopentyyli-, allyyli-, 2-butenyyli- tai 3-bute-nyylitähteet. Erikoisen edullisia ovat yhdisteet, joissa ainoastaan toinen molemmista tähteistä Ri ja R2 tarkoittaa substituoitua alkyy-litähdettä ja toinen on vetyatomi tai alkyylitähde. Ryhmällä NR5R6 substituoituna alkyyliryhmänä tulevat kysymykseen alemmat alkyyli-ryhmät, joissa on 2...5 hiiliatomia.
Tähteinä R5 ja Rg tulevat kysymykseen alkyyliryhmät, joissa on 1...5 hiiliatomia.
Fenyylirenkaan substituentteina R3 ja R4 tulevat kysymykseen halogee-niatomeina fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomit, varsinkin fluori-, kloori- tai bromiatomit. Alkyyli- tai alkoksiryhmien C1...C4 alkyyli-tähteet voivat olla suorat tai haarautuneet, jolloin varsinkin fenyy-litähteen moninkertaissubstituution esiintyessä metyylitähteenä varsinkin tulevat kysymykseen metyyli-, metoksi- tai metyleenidioksiryh-mät. Nitroryhmän ollessa kyseessä käytetään edullisesti monosubsti-tuutiota.
Siinä tapauksessa, että substituutio suoritetaan mahdollisesti subs-tituoidulla piperatsiinilla tai homopiperatsiinilla, tai alkyyli-NR5R6“ry^m^ll3, jolla on edellä esitetty tarkoitus, voidaan reaktio-seoksesta eristetyt vapaat emäkset haluttaessa saattaa reagoimaan epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa sinänsä tunnetulla tavalla ja täten muuttaa näiden happojen fysiologisesti siedettäviksi happoadditiosuoloiksi. Sopivia happoja ovat esim. kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, typpihappo, ortofosforihappo, maleiini-happo, sykloheksyyliaminosulfonihappo, amidosulfonihappo tai p-tolu-eenisulfonihappo.
3 77029
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisten 3-amino-l-bents-oksepiini-5(2H)-oni-johdannaisten valmistamiseksi tunnetaan siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste
RpO^)-0 UI) jossa kaavassa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai kaavan (IV) mukainen yhdiste (ivi jossa kaavassa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja X on kloori tai bromi, saatetaan inertissä liuottimessa reagoimaan kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa fill) jossa kaavassa Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, vapaa emäs eristetään ja mahdollisesti muutetaan happoadditiosuo-laksi, tai vapaa emäs eristetään happoadditiosuolasta.
Kaavan (II) tai (IV) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Kaavan (II) mukaisen 2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsoksepiini-3,5-dioni-johdan-naisen reaktio kaavan (III) mukaisten amiinien kanssa voidaan suorittaa lisäämällä katalyyttisin määrin epäorgaanisia tai orgaanisia happoja, esim. suolahappoa, rikkihappoa, p-tolueenisulfonihappoa tai muurahaishappoa. Inertteinä liuottimina voidaan käyttää esim. kloroformia, dikloorimetaania, bentseeniä tai tolueenia. Reaktio voidaan suorittaa lämpötila-alueella 0...150 °c. Reaktio edistymistä voidaan parantaa siten, että muodostunut vesi reaktion aikana poistetaan tavalliseen tapaan. Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä käytettäessä voi reaktio kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa tapahtua inertissä liuottimessa, esim. kloroformissa, dikloorimetaanissa, dimetyyliforma-midissa, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötila-alueella -70...50 °c, jolloin reaktio edullisesti suoritetaan orgaanisen emäk- 4 77029 sen, esim. trietyyliamiinin tai reaktiossa käytetyn amiinin ollessa läsnä ylimäärin.
Kaavan (IV) mukaisia uusia yhdisteitä voidaan sinänsä tunnetulla tavalla valmistaa siten, että kaavan (II) mukainen 2,3,4,5-tetra-hydro-l-bentsoksepiini-3,5-dioni-johdannainen saatetaan reagoimaan vastaavan happohalogenidin kanssa. Happohalogenideina tulevat kysymykseen fosforioksidihalogenidi, fosforitrihalogenidi, tionyyliklo-ridi tai varsinkin oksalyylikloridi. Inertissä liuottimessa, esim. dikloorimetaanissa tai dimetyyliformamidissa voidaan reaktio suorittaa -20...80 °C:ssa. Kaavan (III) mukaisten amiinien kanssa tapahtuvassa reaktiossa voidaan käyttää ylimääräisestä happohalogenidista ja liuottimesta vapautettua reaktiotuotetta.
Kaavan (II) mukaisina lähtöyhdisteinä käytettyjä 2,3,4,5-tetrahydro- l-bentsoksepiini-3,5-dioni-johdannaisia r;xx!> jossa kaavassa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, voidaan valmistaa tästä hakemuksesta jaetussa patenttihakemuksessa FI 873249 esitetyllä tavalla.
Uusilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloilla on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia ja ennen kaikkea niille on ominaista estävä ja säätävä vaikutus vatsa-suolistokanavan sileän lihaston kouristuksiin.
Kipuja aiheuttavat vatsa-alueen sairaudet aiheutuvat usein vatsa-suolistolihaston kouristuksista. Niiden hoidossa on käytetty lukuisia spasmolyyttisesti vaikuttavia lääkkeitä. Ennen kaikkea on jo kauan käytetty parasympatikolyyttisiä lääkkeitä. Näiden vaikutuksen puuttuva selektiivisyys asettaa kuitenkin niiden käytölle ahtaat rajat. Ennen kaikkea suun kuivuminen, näköhäiriöt ja virtsan pidätys estävät niiden käyttöä riittävän suurina annoksina.
Yllätyksellisesti on todettu, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on spesifisesti haluttu estävä ja säätävä vaikutus ilman, että on olemassa kemiallisia tai farmakologisia osoituksia edellä mainituista sivuvaikutuksista.
5 77029
Farmakologisten tutkimusmenetelmien selitys 1. Akuuttinen myrkyllisyys
Akuuttinen 7 vuorokauden myrkyllisyys määritetään antamalla tutkittavaa yhdistettä intraperitoniaalisesti valkoisille, ravinnotta olleille NMRI-hiirille. LD^-arvot määritetään tietokonekäsittelyn avulla probiittianalyysin perusteella (L. Cavalli-Sforza, Gustav Fischer-Verlag, Stuttgart (1964), Grundbegriffe der Biometrie, s. 153 ja seur.).
2. Mahaperistaltiikan kokeilu
Mahaperistaltiikan määrittämiseksi sijoitetaan noin 200 g painavien, ketamino-hydrokloridin ja ksylatsiinin avulla nukutettujen rottien kaulavaltimoon suonikateetteri ja henkitorveen henkitorvikateetteri. Vatsaan sidotaan mahasondi, joka kolmitiehanan välityksellä on yhteydessä Statham-tyyppiseen paineanturiin (P 23 DB). Maha suljetaan siteellä mahaportin ja mahansuun luona. Mahaan täytetään 3 ml natrium-kloridin 0,9% vesiliuosta. Mahan kehittämät paineaallot rekisteröidään jatkuvasti "Watanabe-Multicorder (MC 641)"-tyyppiseen kojeeseen.
Kokeiden suorittamiseksi stimuloidaan mahan peristalttisia liikkeitä infusoimalla laskimonsisäisesti jatkuvasti 50 mg/kg/h bariumkloridia ja mitataan mahan kehittämien paineaaltojen amplitudit ja taajuuden vertailuarvot.
Kokeiltavat yhdisteet liuotetaan fysiologiseen natriumkloridiliuok-seen tai suspendoidaan tuotteeseen "Tylose" MH50 ja annetaan intraperitoniaalisesti 20 mg/kg suurena annoksena. Mitataan paineaaltojen amplitudien ja taajuuksien muutokset.
Tulosten tulkinta osoittaa, että lyhyen ajan kuluttua keksinnön mukaisten yhdisteiden antamisesta seuraa vatsan peristalttisten liikkeiden pieneneminen, mikä havaitaan amplitudien selvänä pienenemisenä. Taajuus muuttuu vain pienemmässä määrin, kuten seuraavasta taulukosta 6 77029 nähdään. Yhdisteiden pieni myrkyllisyys takaa niiden hyvän siedettävyyden. Eräs toinen etu on vaikutuksen havaittu nopea alkaminen.
Selitettyjen menetelmien mukaan tutkittiin esim. seuraavia yhdisteitä: A) 3-metyyliamino-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni B) 3-metyyliamino-8-kloori-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni C) 3-isopropyyliamino-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni D) 3-amino-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni E) 3-(n-butyyliamino)-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni F) 3-fenetyyliamino-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni G) 3-(N-bentsyylipiperatsino)-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni H) 3-morfolino-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni I) 3-(6-metoksietyyliamino)-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni K) 3-metyyliamino-8-metyyli-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni L) 3-metyyliamino-7-metyyli-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni M) 3-metyyliamino-8-tert.-butyyli-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni N) 3-metyyliamino-7-kloori-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni O) 3-metyyliamino-7-fluori-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni
Taulukko
Amplitudin Taajuuden LD,-n i.p.
^ ^ ^ ^ — _pieneneminen %_muuttuminen %_(mg/kg) A 56 - 18 664 B 58 - 16 450 C 32 - 2 544 D 45 - 12 544 E 26 +36 442 F 29 - 7 n.b.
G 31 + 1 0 634 H 12 +17 650 I 46 +11 n.b.
K 55 +4 n.b.
L 75 +15 n.b.
M 72 +10 n.b.
N 46 - 1 n.b.
0 37 +1 n.b.
n.b. = ei havaittu 77029 7
Farmakologisesti havaitut vaikutukset sallivat sen johtopäätöksen# että nämä yhdisteet vaikuttavat edullisesti erilaisiin spastisiin tiloihin ihmisen sekä vatsa-suolikanavassa että myös sappitiehytjärjestelmässä.
Lääkevalmisteet sisältävät tehollisina komponentteina kaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai näiden farmakologisesti siedettäviä suoloja# jotka on yhdistetty tavanomaisiin farmakologisesti siedettäviin kantimiin ja/tai laimentimiin. Lääkkeet voidaan antaa suun kautta tai parenteraalisesti, ja niitä käytetään tabletteina# kapseleina, siirappeina# kuivina jauheina, ruiskutettavina ja infusoitavina liuoksina tai suspensioina, ja voidaan myös valmistaa peräpuikkoja. Yleensä suositellaan suun kautta annettavia valmisteita.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sisältävien lääkevalmisteiden annostus riippuu erilaisista tekijöistä# kuten taudin laadusta ja vaikeusasteesta# tai käytettävästä yhdisteestä. Yleensä riittää suun kautta annettaessa yksittäisannoksena 1...50, varsinkin 2...20 mg tyydytettävien tulosten saamiseksi.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkki 1 3-(^3-dimetyyliamino-etyyliamino)-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni
Liuokseen# jossa oli 88 g (0,5 moolia) 2,3#4#5-tetrahydro-l-bents-oksepiini-3#5-dionia ja lastankärjellinen p-tolueenisulfonihappoa 70 ml:ssa tolueenia# lisättiin sekoittaen 44 g (0,5 moolia) N#N-dime-tyylietyleenidiamiinia# minkä jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä kunnes reaktio oli päättynyt. Liuos haihdutettiin ja täten saatu jäännös imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen bentseenin ja ligroiinin seoksesta. Täten saatiin 108 g (88% teoreettisesta määrästä) 3-(β -dimetyyliamino-etyyliamino-l-bentsoksepiini-5(2H)-onia# sp. 100...101 oc.
Esimerkki 2 3-isopropyyliamino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni β 77029
Liuokseen, jossa oli 17,6 (0,1 moolia) 2,3,4,5-tetrahydro-bentsokse-piini-3,5-dionia ja lastankärjellinen p-tolueenisulfonihappoa 200 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin sekoittaen 6 g (0,1 moolia) iso-propyyliamiinia, ja jatkettiin sekoittamista huoneenlämmössä, kunnes reaktio oli päättynyt. Liuotin haihdutettiin, minkä jälkeen jäännös imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen butyyliasetaatista. Täten saatiin 13,5 g (62% teoreettisesta määrästä) 3-isopropyyli-amino-l-bentsoksepiini-5(2H)-onia, sp. 150...152 °c.
Esimerkki 3 3-dimetyyliamino-l-bentsoksepiini-5(2h)-oni
Kiehuvaan liuokseen, jossa oli 52,8 g (0,3 moolia) 2,3,4,5-tetrahyd-ro-l-bentsoksepiini-3,5-dionia ja lastankärjellinen p-tolueenisulfonihappoa 225 ml:ssa tolueenia, johdettiin sekoittaen dimetyyliamii-nia. Muodostunut vesi erotettiin vedenerottimessa. Reaktion päätyttyä liuos haihdutettiin, jäännös imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen kloroformin ja eetterin seoksesta. Täten saatiin 42 g (69% teoreettisesta määrästä) 3-dimetyyliamino-l-bentsoksepiini-5(2H)-onia, sp. 136...138 °C.
Esimerkki 4 3-metyyliamino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni
Kiehuvaan liuokseen, jossa oli 160 g (0,9 moolia) 2,3,4,5-tetrahyd-ro-l-bentsoksepiini-3,5-dionia ja 1 ml muurahaishappoa 500 ml:ssa dikloorimetaania, johdettiin sekoittaen metyyliamiinia. Muodostunut vesi erotettiin vedenerottimessa. Reaktion päätyttyä liuos jäähdytettiin jäällä, 3-metyyliamino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Täten saatiin 140 g (81 % teoreettisesta määrästä) yhdistettä, sp. 176...178 °C.
Esimerkki 5 3-amino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 9 77029
Kiehuvaan liuokseen, jossa oli 70,4 g (0,4 moolia) 2,3,4,5-tetrahyd-ro-l-bentsoksepiini-3,5-dionia 400 mlrssa kloroformia, johdettiin sekoittaen ammoniakkia. Muodostunut vesi erotettiin vedenerottimes-sa. Reaktion päätyttyä liuos jäähdytettiin, 3-amino-l-bentsoksepii-ni-5(2H)-oni imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen kloroformista. Tuotos 60,5 g (86% teoreettisesta määrästä), sp. 196...200 °c.
Esimerkki 6 3-piperidino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni
Liuokseen, jossa oli 35,2 g (0,2 moolia) 2,3,4,5-tetrahydro-l-bents-oksepiini-3,5-dionia 200 mlissa dikloorimetaania, lisättiin 38,1 g (0,3 moolia) oksalyylikloridia. Reaktioseoksen oltua 14 tuntia huoneenlämmössä liuotin haihdutettiin ja jäljelle jäävä öljy tislattiin. 150...170 °C:ssa ja 0,3 kPa paineessa kiehuva fraktio, joka pääasiallisesti oli 3-kloori-l-bentsoksepiini-5(2H)-onia, otettiin 100 ml:aan kloroformia. Saatu liuos jäähdytettiin jäässä ja siihen lisättiin tiputtaen ja jäähdyttäen ylimäärin dikloorimetaaniin liuotettua piperidiiniä. Sekoitettiin 0 °C:ssa, kunnes reaktio oli päättynyt, minkä jälkeen reaktioliuos kaadettiin jäähän ja orgaaninen faasi erotettiin. Tämä faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. 3-piperidino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni kiteytettiin uudelleen eetteristä. Täten saatiin 19,3 g (40% teoreettisesta määrästä 2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsoksepiini-3,5-dionista laskettuna), sp.
101...103 °C.
Esimerkki 7
Esimerkeissä 1...6 selitetyllä tavalla valmistettiin samankaltaisin tuotoksin yhdisteistä 2,3,4,5-tetrahydro-l-bentsoksepiini-3,5-dioni ja /3-dimetyyli-V-dimetyyliamino-propyyliamino, n-butyyliamiini, bentsyyliamiini, morfoliini, V-dimetyyliamino-propyyliamiini, fen-etyyliamiini, dietyyliamiini, pyrrolidiini, /3-metoksietyyliamiini, N-bentsyyli-piperatsiini tai tert.-butyyliamiini, seuraavat yhdisteet : 77029 ίο
Sp. °C
3-(/0 , /0-dimetyyli- Y -dimetyyliamino-propyyliamino-1-bentsoksepiini-5(2H)-oni 111...113 3-(n-butyyliamino)-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 120...122 3-bentsyyliamino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 157...160 3-morfolino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 126...129 3-(Y-dimetyyliamino-propyyliamino)-1-bentsoksepiini- 5(2H)-oni 118...120 3-fenetyyliamino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 180...182 3-dietyyliamino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 95... 96 3-pyrrolidino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 118...122 3-(/3-metoksietyyliamino)-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 108...110 3-(N-bentsyylipiperatsino)-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 132,..135 3-(tert.butyyliamino)-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni öljy IR (CH2CI2) 1605 cm-1
Esimerkki 8
Esimerkeissä 1...6 selitetyllä tavalla valmistettiin samankaltaisin tuotoksin yhdisteistä 2.3.4.5- tetrahydro-7-fluori-1-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-7-nitro-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-7,8-dikloor i-l-bentsoksepi ini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-7,8-dimetyyli-1-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-7-bromi-1-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-7-metoksi-l-bentsoksepi ini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-8-metoksi-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-7-kloori-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-8-kloor i-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-7-metyyli-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-7-etyyli-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-8-metyyli-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydro-7-kloor i-8-metyyli-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 2.3.4.5- tetrahydr0-8-tert.butyyli-l-bentsoksepiini-3,5-dioni ja metyyliamiini, dimetyyliamiini tai y-dimetyyliaminopropyyli-amiini, seuraavat yhdisteet: ,, 77029 1 1
Sp. °c 3-metyyliamino-7-fluori-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni (· 0,25 H2O) 216...219 3-metyyliamino-7-nitro-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 200 3-metyyliamino-7,8-dikloori-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 238...241 3-metyyliamino-7,8-dimetyyli-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 218...222 3-metyyliamino-7-bromi-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 200...202 3-metyyliamino-7-metoksi-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 169...172 3-metyyliamino-8-metoksi-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 211...214 3-metyyliamino-7-kloori-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 136...198 3-metyyliamino-8-kloori-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 204...208 3-metyyliamino-7-metyyli-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 178...180 3-metyyliamino-7-etyyli-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 181...183 3-metyyliamino-8-kloori-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 126...129 3-(Y-dimetyyliamino-propyyliamino)-7-kloori-l- bentsoksepiini-5 (2h)-oni-hydrokloridi 206...208 3-metyyliamino-7-kloor i-8-metyyli-l-bentsoksepiini-5(2H)—oni 229...234 3-metyyliamino-8-metyyli-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni 182... 184 3-metyyliamino-8-tert.butyyli-1-bentsoksepiini-5(2h)-oni 195...196 Lähtöaineiden valmistusta kuvataan seuraavissa viite-esimerkeissä.
Viite-esimerkki 1 2,3,4,5-dihydro-7-kloori-l-bentsoksepiini-3,5-dioni
Liuokseen, joka oli jäähdytetty -20 °C:een, ja jossa oli 242 g (1 mooli) (2 '-asetyyli-4'-kloori)-fenoksietikkahappo-metyyliesteriä 300 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin jäähdyttäen 30,1 g (1 mooli) natriumhydridiä (80% öljyssä) niin pieninä erinä, että lämpötila ei noussut yli -10 °C:een. Tämän jälkeen sekoitettiin vielä 45 minuuttia -15 °C:ssa, minkä jälkeen liuos varovasti kaadettiin jääveteen ja uutettiin kerran tolueenilla. Vesifaasi tehtiin happameksi, minkä jälkeen saostunut tuote imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen sykloheksaanin ja tolueenin seoksesta. Täten saatiin 126 g 2,3,4,5-tetrahydro-7-kloori-l-bentsoksepiini-3,5-dionia, sp. 131...134 °C (60% teoreettisesta määrästä).
i2 77029
Viite-esimerkki 2 2,3,4,5-tetrahydro-7-bromi-l-bentsoksepiini-3,5-dioni
Liuokseen, jossa oli 28,7 g (0,1 moolia) (2'-asetyyli-4'-bromi)-fenoksietikkahappo-metyyliesteriä 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin tiputtaen ja jäähdyttäen 8,8 g (0,11 moolia) litium-tert.butylaattia 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania siten, että lämpötila pysyi 25...35 °C:ssa. Tämän jälkeen suspensio kaadettiin 400 mlsaan petrolieetteriä, ja 2,3,4,5-tetrahydro-7-bromi-l-bents-oksepiini-3,5-dionin saostunut litiumsuola imusuodatettiin. Tämä suola otettiin seokseen, jossa oli 150 ml vettä ja 11 ml suolahappoa (32%). Saostunut tuote imusuodatettiin, liuotettiin dikloorimetaa-niin, liuos pestiin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin avulla, haihdutettiin, minkä jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista. Täten saatiin 11,7 g (46% teoreettisesta määrästä) 2,3,4,5-tetrahydro-7-bromi-l-bentsoksepiini- 3,4-dionia, sp. 110...112 °C.
Viite-esimerkki 3
Viite-esimerkeissä 1 ja 2 selitetyllä tavalla saatiin käyttämällä natriumhydridiä, vastaavasti litium-tert.butylaattia samankaltaisin tuotoksin seuraavista yhdisteistä (2 '-asetyyli-4'-metyyli)-fenoksietikkahappo-metyyliesteri (2'-asetyyli-5'-metyyli)-fenoksietikkahappo-metyyliesteri (2'-asetyyli-5'-kloori)-fenoksietikkahappo-metyyliester i (2'-asetyyli-4'-fluori)-fenoksietikkahappo-metyyliesteri (2'-asetyyli-4'-metoksi)-fenoksietikkahappo-metyyliesteri (2'-asetyyli-5'-metoksi)-fenoksietikkahappo-metyyliesteri (2'-asetyyli-4',5'-dikloori)-fenoksietikkahappo-metyyliesteri (2 '-asetyyli-4'-kloor i-5'-metyyli)-fenoksietikkahappo-metyyliester i (2'-asetyyli-4',5'-dimetyyli)-fenoksietikkahappo-metyyliesteri (2'-asetyyli-5'-tert.-butyyli)-fenoksietikkahappo-metyyliesteri (2'-asetyyli-4'-etyyli)-fenoksietikkahappo-metyyliesteri 2'-asetyyli-fenoksietikkahappo-metyyliesteri ja muista yhdisteistä seuraavat yhdisteet: i3 77029
Sp. °c 2.3.4.5- tetrahydro-7-metyyli-l-bentsoksepi ini-3,5-dioni 124...127 2.3.4.5- tetrahydro-8-metyyli-l-bentsoksepiini 97... 98 2.3.4.5- tetrahydro-8-kloori-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 152...154 2.3.4.5- tetrahydro-7-fluori-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 138...140 2.3.4.5- tetrahydro-7-metoksi-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 101...102 2.3.4.5- tetrahydro-8-raetoksi-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 125...127 2.3.4.5- tetrahydro-7,8-dikloori-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 168...170 2.3.4.5- tetrahydro-7-kloor i-8-metyyli-l-bentsoksepiini- 3.5- dioni 172...174 2.3.4.5- tetrahydro-7,8-dimetyyli-l-bentsoksepi ini- 3, 5-dioni 117...118 2.3.4.5- tetrahydro-8-tert.-butyyli-l-bentsoksepiini-3,5- dioni öljy IR (CH2CI2): 1676, 1738 cm"1 2.3.4.5- tetrahydro-7-etyyli-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 74... 75 2.3.4.5- tetrahydro-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 83... 86 2.3.4.5- tetrahydro-7-nitro-l-bentsoksepiini-3,5-dioni 138...139
Claims (5)
14 77029
1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten, seuraavan kaavan (I) mukaisten 3-amino-l-bentsoksepiini-5(2H)-oni-johdan-naisten valmistamiseksi 0 jossa kaavassa ja R2 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, joka pääteasemassaan mahdollisesti sisältää fenyylitähteen tai metoksiryhmän, tai toinen näistä tähteistä R^ ja R2 tarkoittaa vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää ja toinen alempaa alkyyliryhmää, joka pääteasemassaan on substituoitu ryhmällä NR5R6, jossa R5 ja Rö toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, tai ryhmät Ri ja R2 muodostavat yhdessä viereisen typpi-atomin kanssa pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- tai N-bent-syylipiperatsinoryhmän, R3 ja R4 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia, halogeeniatomia, alkyyli- tai alkoksiryhmää, jolloin alkyylitähteessä voi olla 1...4 hiiliatomia, tai toinen näistä tähteistä R3 ja R4 on nitro ja toinen on vetyatomi, sekä sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joissa Ri, R2 tai Ri ja R2 yhdessä sisältävät toisen N-pitoisen tähteen, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste "4-^V UI> jossa kaavassa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai kaavan (IV) mukainen yhdiste is 77029 jossa kaavassa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja X on kloori tai bromi, saatetaan inertissä liuottimes-sa reagoimaan kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa HN (III) jossa kaavassa Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, vapaa emäs eristetään ja sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R^, R2 tai R^ ja R2 yhdessä sisältävät toisen N-pitoisen tähteen, mahdollisesti muutetaan happoadditiosuolak-si, tai vapaa emäs eristetään happoadditiosuolasta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-metyyliamino-l-bentsoksepiini-5(H)-oni.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-metyyliamino-7-metyyli-l-bentsokse-piini-5(H)-oni.
1. Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara 3-amino-l-bensoxepin-5(2H)-on-derivat med formeln (I) 77029 i vilken formel Ri och R2 oberoende av varandra betecknar en väteatom eller lägre alkylgrupp, som i ändposition eventuellt innehäller en fenylrest eller en metoxigrupp, eller den ena av dessa rester R^ och R2 betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp och den andra en lägre alkylgrupp, som i ändposition är substituerad med gruppen NR5R5, där R5 och Rg oberoende av varandra betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, eller grupperna Rj och R2 bildar tillsammans med den närliggande kväveatomen en pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- eller N-bensylpiperazinogrupp, R3 och R4 oberoende av varandra betecknar en väteatom, halogenatom, alkyl- eller alkoxigrupp, varvid alkylresten kan ha 1...4 kolatomer, eller den ena av dessa rester R3 och R4 är nitro och den andra en väteatom, samt för fram-ställning av syraadditionssalter av sädana föreningar enligt formeln (I) , där R^, R2 eller Ri och R2 tillsammans innehäller en N-haltig rest, kännetecknat av att en förening med formeln (II) .»XjÖ-0 i vilken formel R3 och R4 betecknar samma som ovan definierats, eller en förening med formeln (IV) i vilken formel R3 och R4 betecknar samma som ovan definierats, och X är klor eller brom, bringas i ett inert lösningsmedel att reagera med en amin med formeln (III) (m) ^\Rl
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI873249A FI873249A7 (fi) | 1979-08-02 | 1987-07-24 | Tetrahydro-1-bensoxepin-3,5-dionderivat och foerfarande foer deras framstaellning. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2931398 | 1979-08-02 | ||
| DE19792931398 DE2931398A1 (de) | 1979-08-02 | 1979-08-02 | Neue 1-benzoxepin-5(2h)-on-derivate und ihre salze, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802385A7 FI802385A7 (fi) | 1981-02-03 |
| FI77029B FI77029B (fi) | 1988-09-30 |
| FI77029C true FI77029C (fi) | 1989-01-10 |
Family
ID=6077477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802385A FI77029C (fi) | 1979-08-02 | 1980-07-30 | Foerfarande foer framstaellning av nya 3-amino-1-benzoxepinderivat och deras salter. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4279905A (fi) |
| EP (2) | EP0025109B1 (fi) |
| JP (2) | JPS5653675A (fi) |
| AU (1) | AU537110B2 (fi) |
| CA (1) | CA1162553A (fi) |
| DD (2) | DD154487A5 (fi) |
| DE (3) | DE2931398A1 (fi) |
| DK (2) | DK151629C (fi) |
| ES (2) | ES8107212A1 (fi) |
| FI (1) | FI77029C (fi) |
| GR (1) | GR69360B (fi) |
| HU (2) | HU182436B (fi) |
| IE (1) | IE50059B1 (fi) |
| IL (1) | IL60557A (fi) |
| NO (1) | NO155054C (fi) |
| NZ (1) | NZ194331A (fi) |
| PH (2) | PH16306A (fi) |
| PT (1) | PT71599A (fi) |
| SU (2) | SU955860A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA804546B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3440296A1 (de) * | 1984-11-05 | 1986-05-15 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 3-amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3440295A1 (de) * | 1984-11-05 | 1986-05-15 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Verfahren zur diastereoselektiven reduktion von 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-onen |
| GB0412139D0 (en) | 2004-06-01 | 2004-06-30 | Exxonmobil Chem Patents Inc | Olefin oligomerization process |
| JP4916481B2 (ja) * | 2008-05-27 | 2012-04-11 | ティーオーエー株式会社 | 機器筐体 |
| WO2010077976A2 (en) | 2008-12-17 | 2010-07-08 | The Regents Of The University Of California | Prokineticin receptor antagonists and uses thereof |
| RU2012106505A (ru) | 2009-08-31 | 2013-08-27 | Сони Корпорейшн | Устройство передачи сигналов, электронное устройство и способ передачи сигналов |
| WO2019118230A1 (en) | 2017-12-14 | 2019-06-20 | Exxonmobil Chemical Patents Inc. | Processes for isomerizing alpha olefins |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1593760A1 (de) * | 1967-02-01 | 1972-06-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate |
| US3991082A (en) * | 1975-03-03 | 1976-11-09 | Warner-Lambert Company | 4-Substituted-2,3-dihydro-1-benzoxepin-3,5-diones and tautomers |
| US4153612A (en) * | 1977-10-31 | 1979-05-08 | The Upjohn Company | 2-Benzoxepins |
-
1979
- 1979-08-02 DE DE19792931398 patent/DE2931398A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-07-03 IE IE1387/80A patent/IE50059B1/en unknown
- 1980-07-11 NZ NZ194331A patent/NZ194331A/xx unknown
- 1980-07-11 IL IL60557A patent/IL60557A/xx unknown
- 1980-07-14 AU AU60389/80A patent/AU537110B2/en not_active Ceased
- 1980-07-16 PH PH24299A patent/PH16306A/en unknown
- 1980-07-24 PT PT71599A patent/PT71599A/pt unknown
- 1980-07-25 SU SU802950853A patent/SU955860A3/ru active
- 1980-07-28 ZA ZA00804546A patent/ZA804546B/xx unknown
- 1980-07-28 US US06/173,076 patent/US4279905A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-29 DE DE8080104466T patent/DE3070642D1/de not_active Expired
- 1980-07-29 EP EP80104466A patent/EP0025109B1/de not_active Expired
- 1980-07-29 DE DE8282108303T patent/DE3070495D1/de not_active Expired
- 1980-07-29 HU HU821782A patent/HU182436B/hu unknown
- 1980-07-29 HU HU801890A patent/HU181580B/hu unknown
- 1980-07-29 EP EP82108303A patent/EP0074121B1/de not_active Expired
- 1980-07-30 DD DD80222971A patent/DD154487A5/de unknown
- 1980-07-30 DD DD80237321A patent/DD201792A5/de unknown
- 1980-07-30 FI FI802385A patent/FI77029C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-31 GR GR62578A patent/GR69360B/el unknown
- 1980-08-01 JP JP10515980A patent/JPS5653675A/ja active Granted
- 1980-08-01 NO NO802324A patent/NO155054C/no unknown
- 1980-08-01 ES ES493927A patent/ES8107212A1/es not_active Expired
- 1980-08-01 CA CA000357544A patent/CA1162553A/en not_active Expired
- 1980-08-01 DK DK333280A patent/DK151629C/da not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-03-16 US US06/243,745 patent/US4320061A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-04-09 ES ES501213A patent/ES8203875A1/es not_active Expired
- 1981-06-11 SU SU813294901A patent/SU963468A3/ru active
- 1981-11-27 PH PH26551A patent/PH17306A/en unknown
-
1988
- 1988-02-19 DK DK086188A patent/DK154081C/da active
-
1989
- 1989-03-16 JP JP1062356A patent/JPH0256478A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL100614B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych,eterowych pochodnych oksymu | |
| FI77029C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 3-amino-1-benzoxepinderivat och deras salter. | |
| HUP0100102A2 (hu) | Fenil-amino-alkilkarbonsav-származékok és fenil-amino-alkilkarbonsav-származékokat tartalmazó gyógyszerészeti készítmények | |
| US4064245A (en) | N-Phenoxyphenyl-piperazines | |
| US4636513A (en) | Isoxazole derivatives and medicaments containing these compounds | |
| US4542148A (en) | 2-Oxo-3-phenyl indole derivatives, drugs having a neuroanabolic action containing them, and their use | |
| IE911406A1 (en) | New pyridazines | |
| FI90867C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen styreenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US3141019A (en) | Chaohj | |
| US3972994A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| WO1997017350A1 (en) | Azaspiro derivatives with 5ht1b activity | |
| DK152491B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af esterholdige phenoxypropanolaminer eller farmaceutisk anvendelige salte deraf | |
| SU1015828A3 (ru) | Способ получени производных пиразоло-(1,5-с)хиназолина или их солей | |
| EP0187509A2 (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
| IE43706B1 (en) | Substituted haloacetophenone oximes | |
| US3846412A (en) | Dihydro-2-amino-isoquinolines and their derivatives | |
| GB1560839A (en) | X,x-diphenyl acetamides process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4588723A (en) | Aminoalkyl-imidazothiadiazole-alkenecarboxylic acid amides, intermediates for their preparation and their use in medicaments | |
| US4965259A (en) | Dioxazocine derivatives compositions and methods containing them having antidepressive, spasmolytic, anticonvulsive, and antiarrhythmic properties | |
| AU650375B2 (en) | Aminoalkyl-substituted 5,6-dihydro-dibenz(b,e)azepine-6,11-dione-11-oximes | |
| CA1159840A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-3,5-dione derivatives | |
| GB2098980A (en) | 1(2h)-isoquinolone compounds and acid addition salts thereof | |
| IE913777A1 (en) | Novel compounds, pharmaceutical compositions containing them¹and process for preparing same | |
| GB1574046A (en) | Diarylacetamidopropanes processes for producing them and compositions containing them | |
| US3903161A (en) | Ketoamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: KALI-CHEMIE PHARMA GMBH |