FI76690C

FI76690C - Polymer diffusionsmatris och foerfarande foer framstaellning daerav.

Info

Publication number: FI76690C
Application number: FI800064A
Authority: FI
Inventors: Alec D Keith; Wallace Snipes
Original assignee: Key Pharma
Priority date: 1979-01-11
Filing date: 1980-01-09
Publication date: 1988-12-12
Also published as: FI76690B; NO800054L; AU532530B2; EP0013606A2; ES8101894A1; NZ192532A; DK155776B; DK155776C; DE3067659D1; EP0013606A3; NO156234B; NO156234C; IE800059L; FI800064A; DK190087D0; GR74069B; IL59063A0; EP0013606B1; IE50567B1; ES487583A0

Description

*j£&**\ fm KUULUTUSJULKAISU 76690

8 UTLÄGGNINQSSKRIFT

C (45) ; ' tί 1 -:: -. --t ty (51) Kv.lk.7lnt.CI1 A 61 K 9/00, 9/70, 47/00 A 61 L 15/03, A 61 M 37/00

SUOMI-FINLAND

(FI) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 800064 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 09.01.80

Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 09.01.80

Patent-och registerstyrelsen (41) Tullut julkiseksi - Biivit offentiig 12 0780 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - no oo

Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad j1.uo.00 (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32) (33) (31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 11.01.79 11.06.79 USA(US) 002565, 047084 Toteennäytetty-Styrkt 14.08.79 Japani-Japan(JP) 103495/79 Toteennäytetty-Styrkt (71) Key Pharmaceuticals, Inc., 50 N.W. 176 Street, Miami, Florida, USA(US) (72) AI ec D. Keith, College, Pennsylvania,

Wallace Snipes, College, Pennsylvania, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Polymeerinen diffuusiomatriisi ja menetelmä sen valmistamiseksi -Polymer diffusionsmatris och förfarande för framstä11 ning därav

Keksintö koskee polymeeristä diffuusiomatriisia ja menetelmää sen valmistamiseksi. Matriisia voidaan käyttää transdermaalise-na lääkkeenantovälineenä lääkeaineen kestovaikutuksen aikaansaamiseksi.

GB-patenttijulkaisusta 1108837 tunnetaan paikallispuudutus-materiaali, joka on tarkoitettu levitettäväksi limakalvoille. Kyseisellä materiaalilla on levymäinen rakenne ja se käsittää kalvon-muodostavan materiaalin. Paikallispuudutusaine on tasaisesti jakautunut rakenteeseen. Kalvonmuodostava materiaali on vesiliukoista ja se kykenee vain liuetessaan vapauttamaan paikallispuudutusainetta. Materiaali ei siis toimi olosuhteissa, joissa kalvo ei liukene kosteaan pintaan.

Esillä oleva keksintö koskee itsekantavaa, ulkonaisesti tai transdermaalisesti annettavaa polymeeristä diffuusiomatriisia, jota käytetään systeemisesti vaikuttavan lääkeaineen kestovaikutuksen aikaansaamiseksi.

2 76690

Keksinnön mukaiselle polymeeriselle diffuusiomatriisille on tunnusomaista, että se sisältää noin 2-60 paino-% glyserolia, noin 2-15 paino-% polyvinyylialkoholia, noin 2-10 paino-% vesiliukoista, hydratoitavissa olevaa polymeeriä, joka agari, agaroosi, polyvinyy-1ipyrrolidoni ja/tai vesiliukoinen selluloosajohdannainen, ja loput vettä. Keksintö koskee myös menetelmää tällaisen polymeerisen diffuusiomatriisin valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että a) glyseroli sekoitetaan veteen, b) polyvinyylialkoholi ja vesiliukoinen, hydratoitavissa oleva polymeeri liuotetaan kohdassa(a) saatuun seokseen sekoittamalla ja kuumentamalla noin 90-95°C:seen, ja c) seos valetaan diffuusiomatriisi-levyjen muodostamiseksi. Lisäksi keksintö koskee välinettä lääkkeen annostamiseksi. Välineelle on tunnusomaista, että se käsittää polymeerisen diffuusiomatrii-sin, joka sisältää noin 35-60 paino-% glyserolia, noin 4-9 paino-% polyvinyylialkoholia, noin 2-5 paino-% polyvinyylipyrrolidonia ja loput vettä; ja välineen matriisin kiinnittämiseksi potilaan ihoon.

Polyvinyylialkoholin molekyylipaino on edullisesti vähintään noin 70 000. Eräässä edullisessa suoritusmuodossa polyvinyylialko-holin molekyylipaino on noin 100 000-150 000. Edullinen vesiliukoinen polymeeri on polyvinyylipyrrolidoni. Polyvinyylipyrrolidonin molekyylipainon tulisi olla noin 20 000-60 000, edullisesti noin 35 000 - noin 50 000.

Liitteenä esitetty kuvio 1 on tasokuva siteestä, joka käsittää keksinnön mukaisen polymeerisen diffuusiomatriisin, johon on sisällytetty lääkeainetta.

Kuvio 2 on kuviossa 1 esitetyn viivan 2-2' mukainen poikki-leikkauskuva.

Polyvinyylialkoholin ohella esillä olevassa keksinnössä käytettävä vesiliuokoinen polymeeri antaa muotopysyvyyden halutulle diffuusiomatriisille.

Matriisi voi esiintyä joko kovetussa tai kovettamattomassa muodossa. Kovetetulla tarkoitetaan, että polymeerinen diffuusio-matriisi sisältää vähän tai ei ollenkaan ylimääräistä vettä, jota on käytetty matriisia muodostettaessa. Kuten seuraavassa esitetään, 3 76690 diffuusiomatriisi muodostetaan sekoittamalla keskenään glyseroli, polyvinyylialkoholi, vesiliukoinen polymeeri ja vettä homogeenisen seoksen saamiseksi, joka valetaan matriisilevyiksi. Jotta seos voitaisiin valaa on joskus tarpeen käyttää vettä ylimäärin. Välittömästi valamisen jälkeen polymeerimatriisi on "kovettamattomassa" tilassa. Ylimääräisen veden annetaan sitten haihtua. Kun pääasiallisesti kaikki ylimääräinen vesi on haihtunut, polymeerimatriisi on "kovetetussa" tilassa. Seurauksena veden haihduttamisesta, joka yleensä kestää noin 1-18 tuntia, diffuusiomatriisin paksuus vähenee, eli saadaan "kokoonpuristunut" matriisi.

Keksinnön mukainen diffuusiomatriisi saa aikaan lääkkeen jatkuvan vapautumisen potilaaseen pidennetyn ajan, tyypillisesti 24 tuntia.

Kovettamattomassa tilassaan polymeeri-di f fuusiomatriisi sisältää, edullisesti, noin 2-20 % glyserolia, noin 2-15 % polyvinyylialkoho-lia, noin 2-10 % polyvinyylipyrrolidonia ja loput vettä, jolloin kaikki prosentit on laskettu painosta. Agari, agaroosia ja/tai vesiliukoiset selluloosajohdannaiset voivat korvata kaiken tai osan polyvinyylipyrrolidonista.

Kovettamattomassa matriisissa glyserolia on läsnä noin 2-60 %, edullisesti 2-20 paino-%. Kuitenkin, kun trinitroglyseroli on annettava lääke, tulisi glyserolin määrän olla noin 35-60 %. Edullisesti glyserolin minimitiheys on 1,23 g/ml.

Polyvinyylialkoholia on läsnä kovettamattomassa matriisissa noin 2-15 %, edullisesti noin 4-9 paino-%. Edullisesti polyvi-nyylialkoholin molekyylipaino on vähintään noin 70 000. Edullisimmin molekyylipaino on noin 100 000-150 000.

Vesiliukoista hydratoitavissa olevaa polymeeriä, on läsnä kovettamattomassa matriisissa noin 2-10 %, edullisesti noin 2-5 paino-%. Eräässä edullisessa suoritusmuodossa polyvinyylipyrrolidonia käytetään vesiliukoisena polymeerinä. Polyvinyylipyrrolidonin molekyylipaino tulisi valita niin, että vesiliukoisuus säilyy. Yleensä tämän molekyylipainon tulisi olla noin 20 000-60 000, edullisesti väliltä noin 35 000-50 000. Polyvinyylipyrrolidoni voidaan korvata muilla aineosilla, jotka sallivat jatkuvan vapautumisen. Agaria esimerkiksi voidaan käyttää noin 2-6 paino-%.

4 76690

Loput matriisista on pääasiallisesti vettä.

Kovetetussa tilassa polymeeridiffuusiomatriisi sisältää noin 2-55 %, edullisesti noin 4-35 % glyserolia, noin 4-30 %, edullisesti noin 8-20 % polyvinyylialkoholia? noin 2-20 %, edullisesti noin 4-10 % vesiliukoista polymeeriä, edullisesti polyvinyylipyrrolido-nia, ja loput vettä, kaikki prosentit painosta laskettuna. Polyvi-nyylialkoholin ja polyvinyylipyrrolidonin molekyylipainoalueet ovat samat kovetetuille ja kovettamattomille diffuusiomatriiseille. Kovetetun matriisin tiheys on noin 1,2 g/ml. Glyserolin painosuhde veteen kovetetussa matriisissa on noin 0,6-1,1:1, edullisesti noin 1:1: Kovetettu matriisi paisuu vähän, kun se upotetaan veteen eikä liukene veteen huoneen lämpötilassa. Jos vesi kuitenkin kuumennetaan kiehuvaksi, diffuusiomatriisi liukenee.

Ainakin yksi lääkeaine dispergoidaan kautta koko diffuusio-matriisin. Lääketyyppi, joka voidaan dispergoida tämän keksinnön diffuusiomatriisiin, käsittää minkä tahansa lääkkeen, jota voidaan transdermaalisesti tai ulkonaisesti antaa potilaalle. Lääkkeen jatkuvasta vapautumisesta suhteellisen vakaalla nopeudella pitkitetyn ajan, tyypillisesti 24 tuntia, potilaalle koituu se etu, että hän jatkuvasti saa lääkettä pitkitetyn ajan. Esimerkkeinä lääkkeistä, jotka ovat sopivia sisällytettäviksi tämän keksinnön dif fuusiomatriisiin, mainittakoon seuraavat: od-£l(nietyyliamino)-etyyli7-bentseenimetanoli, joka on käyttökelpoinen adrenergisenä aineena (bronchodilator) ; N-fenyyli-N-Z.1-(2-fenyylietyyli)-4-pi-peridinyyliJ-propaani-amidi, käyttökelpoinen narkoottisena kipulääkkeenä (analgesic); 6-kloori-3,4-dihydro-2H-l,2,4-bentsotiadiat-siini-7-sulfoniamidi-l,1-dioksidi, joka on käyttökelpoinen virtsan eritystä edistävänä aineena; 2-difenyylimetoksi-N,N-dimetyylietaa-niamiini, joka on käyttökelpoinen antihistamiinina; sekä joku estrogeeni. Muita käyttökelpoisia lääkeaineita ovat; antimikrobiset aineet, kuten penisilliini, tetrasykliini, oksitetrasykliini, kloo-ritetrasykliini, klooriamfenikoli sekä sulfoniamidit; sedatiivi-set aineet ja unilääkkeet, kuten pentabarbitaalinatrium fenokarbi-taali, sekokarbitaalinatrium, kodeiini, (-bromi-isovaleryyli)urea, carbromal sekä natrium-fenokarbitaali; "psychic energizers", ku- 5 76690 ten 3-(2-aminopropyyli)indoliasetaatti ja 3-(2-aminobutyyli)-indoli-asetaatti; rauhoituslääkkeet (traquilizers) kuten reserpiini, kloo-ripromatsiinihydrokloridi ja tiopropatsaattihydrokloridi; hormonit, kuten adrenokortikosteroidit, esimerkiksi 6-metyyliprednisoloni; an-drogeeniset steroidit, esimerkiksi metyylitestosteroni ja fluoksy-mesteroni; estrogeeniset steroidit, esimerkiksi estroni, estra-dioli ja etinyyliestradioli; progestationaaliset steroidit, esimerkiksi 17-hydroksiprogesteroniasetaatti, medroksiprogesteroni-asetaatti, 19-norprogesteroni ja noretindroni; sekä tyroksiini; kuumelääkkeet (antipyrettiset aineet) kuten aspiriini, salisyyli-amidi ja natriumsalisylaatti; morfiini ja muut narkoottiset kipulääkkeet; antidiabeettiset aineet, esim. insuliini; kouristuslääk-keet (antispasmodics), kuten atropiini, metskopolamiinibromidi, fenokarbitaalin kanssa; malarialääkkeet (antimalarials), kuten 4-aminokinoliinit, 9-aminokinoliinit ja pyrimetamiini; ja nutritio-naaliset aineet, kuten vitamiinit, oleelliset aminohapot ja oleelliset rasvat. Edellä esitetty lääkeaineluettelo on pelkästään esimerkinomainen transdermaalisesti antokelpoisista lääkkeistä. On ajateltu, että mikä tahansa lääkeaine, jota voidaan transdermaalisesti antaa, on sopiva- käytettäväksi lääkkeenä annettavaksi dif-fuusiomatriisin kautta tässä välineessä.

On selvä, että lääke voidaan lisätä edellä esitettyyn seokseen ei ainoastaan puhtaan kemiallisen yhdisteen muodossa, vaan myös sekoitettuna muiden aineiden kanssa, joita voidaan transdermaalisesti antaa, tai muiden aineosien kanssa, jotka eivät ole yhteensopimattomia kun lääke halutaan transdermaalisesti antaa potilaalle. Siten voidaan käyttää lääkeaineiden yksinkertaisia farmakologisesti hyväksyttäviä johdannaisia, kuten eettereitä, estereitä, amideja, asetaaleja, suoloja jne. Joissakin tapauksissa tällaiset johdannaiset voivat itseasiassa olla edullisia.

Lääkkeen määrää, joka dispergoidaan diffuusiomatrlisiin, voidaan vaihdella halutun annoksen ja sen mukaan kuin kauan matriisi jää ihoon. Matriisiin sisällytettävän lääkkeen määrän tulisi kuitenkin yleensä olla ylimääräinen määrän suhteen, joka on siirrettävä potilaaseen. Jos diffuusiomatriisia on käytettävä 24 tun- 6 76690 tia, tulisi lääkettä sisällyttää likimäärin 10-kertainen ylimäärä. Esimerkiksi, jos halutaan antaa potilaalle noin 5 mg trinitroglyse-rolia 24 tunnin aikana, tulisi karkeasti 10-kertainen ylimäärä tri-nitroglyserolia sisällyttää diffuusiomatriisiin. Niinmuodoin pidetään 40-60 mg edullisena määränä aikaansaamaan 5 mg:n trinitrogly-serolia vapautuminen 24 tunnin aikana. Aivan ilmeisesti optimimää-rä, joka tulisi sisällyttää diffuusiomatriisiin, vaihtelee eri tekijöiden, kuten lääkkeen vapautumisajän mukaan.

Muodostettaessa trinitroglyserolia sisältävä matriisi ylimäärää vettä ei tarvita. Siten tämä matriisi sisältää noin 35-60 %, edullisesti noin 45-55 % glyserolia; noin 2-15 %, edullisesti noin 4-9 % polyvinyylialkoholia; noin 2-10 %, edullisesti noin 2-5 % polyvinyylipyrrolidonia ja loppuosa on pääasiallisesti vettä, kaikki prosentit painosta laskettuina. On havaittu, että vesimäärä, joka haihtuu kovettamattomasta matriisista, on mitätön jättäen siten glyserolille suuremman prosenttiosuuden. Tälle matriisille glyserolin suhde polymeereihin yhteensä on tavallisesti suurempi kuin 1, edullisesti noin 1,4-15:1.

Trinitroglyserolin määrä, jota tulisi käyttää, perustuu haluttuun noin 5 mg:n annosmäärään potilasta .kohti 24 tunnin aikana.

Diffuusiomatriisi-lääkkeenantojärjestelmän, joka vapauttaa 5 mg 24 tunnin aikana, tulisi sisältää noin 40-60 mg trinitroglyserolia. Tähän tavoitteeseen pääsemiseksi ovat huomioonotettavia tekijöitä tri-nitroglyserolin pitoisuus diffuusiomatriisissa ja diffuusiomatrii-sin pinta-ala, Diffuusiomatriisiin sisällytetään trinitroglyserolia edullisesti noinO,1-4,0 paino-%. Erään edullisen suoritusmuodon mukaan 80 ml liuosta sekoitetaan 20 g:n kanssa 1aktoosi-trituraattia sekoittaen mekaanisesti tätä seosta kunnes se on homogeeninen. Saatu homogeeninen seos kaadetaan muotteihin, jotka on edullisesti tehty lasista tai ruostumattomasta teräksestä, jolloin nämä muotit eli mallineet antavat diffuusiomatriisin, jonka paksuus on noin 3-4 mm. Tämä diffuusiomatriisi joko valetaan tai leikataan halutun kokoisiksi paloiksi. Erään edullisen suoritusmuodon mukaan muodos- 2 tetaan noin6,5 cm :n neliöitä.

7 76690

Keksinnön mukainen matriisi muodostetaan sopivasti ilmakehän paineessa. Vesi ja glyseroli sekoitetaan ensin keskenään. Koska on havaittu, että emäksisillä seoksilla on suhteellisen huono pysyvyys, asetetaan seoksen pH niin, että se on joko neutraali tai lievästi hapan, ts. pH on väliltä noin 6,5-7,0. Eräässä edullisessa suoritusmuodossa pH asetetaan edellä mainittuihin rajoihin lisäämällä natriumsitraattia ja sitruunahappoa seokseen.

Polyvinyylialkoholi ja polyvinyylipyrrolidoni lisätään sitten sekoittaen glyseroli-vesiseokseen huoneen lämpötilassa. Seos kuumennetaan lämpötilaan väliltä noin 90 - noin 95°C ilmakehän paineessa polymeerien pidentämiseksi. Seosta pidetään tässä lämpötilassa noin yksi tunti. Jos halutaan, voidaan seosta pitää tässä lämpötilassa noin 48 tunnin ajan ennen lääkeaineen lisäämistä. Toisin sanoen seos on pysyvä noin 48 tunnin ajan ja voidaan säilyttää tällainen aika ennen sekoittamista potilaalle annettavan lääkeaineen kanssa. Senjälkeen seos jäähdytetään 80°C:seen ja sekoitetaan vielä yksi tunti kuplien poistamiseksi siitä. Potilaalle annettava lääkeaine lisätään sitten seokseen perusteellisesti sekoittaen. Kun polymeeriliuoksen ja lääkeaineen homogeeninen seos on saatu, seos on valmis valettavaksi lääkeainetta sisältävän diffuusiomatriisin levyiksi. Eräässä edul 1 isesti suoritusmuodossa lääkeaine voidaan liuottaa sekoittaen sopivaan liuottimeen, kuten glyseriiniin ja veteen. Näin saatua liuosta voidaan säilyttää huoneen lämpötilassa pitkiä aikoja sen pilaantumatta.

_ Kun lääkeaine on nitroglyseriini tai muu, jolla on saman laisia rajoituksia, lääkeaine täytyy lisätä ja sekoittaa perusteellisesti, kun polymeeriseos on nestetilassa. Lisäksi seos ta)λ si valaa noin 30 minuutin sisälllä senjälkeen kun lääkeaine on tuotu polymeeriliuokseen. Tämä on tärkeätä polymeeriliuoksen kovettumisen estämiseksi ennen valamista.

Lämpötila, jossa lääkeaine on lisättävä matriisiliuokseen, riippuu lääkeaineen pysyvyydestä. Esimerkiksi nitroglyseriini alkaa hajota lämpötilassa noin 50°C:n yläpuolella. Niinmuodoin valmistettaessa nitroglyseriiniä sisältävä diffuusiomatriisi matriisi-liuosseos jäähdytetään noin 50°C:seen, minkä jälkeen nitrogly- 8 76690 seriini lisätään. Lääkeainetta sisältävä diffuusioliuos valetaan sitten muotteihin lopullisen tuotteen levyjen muodostamiseksi. Lisäksi, nitroglyseriinille, liuosseoksen pH tulisi pitää lievästi happamana, ts. välillä 6,5-7,0, koska nitroglyseriini stabiloituu tällä pH-alueella.

Vettä hylkivä päällyste lääkkeenantomatriisilla on toivottava tapauksessa, jossa hoidetaan potilaita, joilla on haavoja tai palohaavoja. Silikoniöljyä voidaan lisätä noin 0,1-10 paino-%:n määrissä laskettuna matriisista glyserolin ja veden alkuperäiseen seokseen. Mineraaliöljy tai kasviöljy voivat kokonaan tai osaksi korvata silikoniöljyn.Ö1jyn tehtävänä on alentaa veden transder-maalista häviötä haavoittuneessa tai palaneessa potilaassa.

Sorbitaanin dodekyylialkoholia (Tween-20) tai muita puhdistavia aineita voidaan lisätä määrässä väliltä 0,1-10 paino-%, 1 askettuna matriisista, dispergoimisaineeksi haluttaessa.

Lääkeaineita varten, jotka ovat alkoholiliukoisia, on toivottavaa lisätä glyserolin ja veden alkuperäiseen seokseen etanolia tai isopropanolia 2-40 paino-%:n määrä, laskettuna matriisista, diffuusiomatriisin tällaisia alkoholiliuokoisia lääkeaineita varten valmistuksen helpottamiseksi. Lisäksi etanoli ja isopropa-- noli, kun niitä lisätään alkuperäiseen seokseen, antavat "latistu- .· neen" diffuusiomatriisin, ts. kun etanoli ja isopropanoli haihtu vat, tämän keksinnön mukaisesti valmistettu diffuusiomatriisi "latistuu".

Absorptiota helpottavaa ainetta ihoon tunkeutumisen varmistamiseksi, kuten dimetyylisulfoksidia, dekyylimetyylisulfoksi-dia tai muita tunkeutumista parantavia aineita voidaan lisätä.

Jos halutaan lisätä diffuusiomatriisin tehokasta kestoikää voidaan myös lääkkeensäilöntäaine liittää diffuusiomatriisiin.

Diffuusiomatriisia voidaan käyttää myös auttamaan paikallista verisuonien laajentamista auttamaan ratkaisemaan fysiologiset ongelmat, jotka ovat peräisin paikallisista verenkiertovaikeuksista, esimerkiksi edistämään vanhan potilaan raajojen verenkiertoa.

Keksinnön mukainen lääkkeenantoväline käsittää diffuusiomatriisiin ja välineen matriisin kiinnittämiseksi potilaan ihoon. Kiin-nitysväline voi esimerkiksi olla sulkeva aluskerros, joka muodostaa 9 76690 eräänlaisen "siteen", joka pitää diffuusiomatriisin hoidettavan potilaan ihoa vastaan. Polyetyleeniä tai Mylar-teippiä on ajateltu erääksi sulkevan kerroksen muodoksi keksinnön mukaisesti. Se voi myös olla joustavan nauhan muodossa, kuten kangasnauhan, kuminauhan tai muun aineen muodossa. Tällöin diffuusiomatriisi sijoitetaan suoraan iholle ja pidetään paikoillaan tällaisella joustavalla siteellä, joka tyypil 1 isesti sijoitetaan potilaan käsivarren tai ranteen ylitse. Myös liimavälikerrosta, joka pystyy suorittamaan lääkkeen transdermaalisenantamisen, voidaan käyttää diffuusiomatriisin ja ihon välissä.

Erään edullisen suoritusmuodon mukaan diffuusiomatriisi sijoitetaan inertissä alusmateriaalissa olevaan onteloon. Käyttökelpoisia alusmateriaaleja ovat metallikalvot kuten alumiinikalvo, polyolefiinit, kuten polyetyleeni ja polypropyleeni, polyesterit kuten Mylar (polyetyleenitereftalaatti), polyamidit kuten nailon jne. Lääkeainetta sisältävä diffuusiomatriisi voidaan kaataa sulassa tilassa onteloon ja antaa sen jäähtyä. Liimakerros levitetään onteloa ympäröivälle alusmateriaalille. Jotta ilma ei pääsisi kosketukseen matriisin kanssa liimakerros ja matriisi suljetaan irroi-tuskerroksella. Välinettä käytetään siten, että potilas repii ir-: rotuskerroksen irti ja sijoittaa välineen välittömään kosketukseen ihonsa kanssa. Paljastunut liimakerros kiinnittää välineen poti-laseen. Siten on olemassa konsentraatiogradientti tasossa, joka on kohtisuorassa matriisin pintaa ja potilaan ihoa vastaan. Tämä tila helpottaa lääkkeen diffuusiota matriisin läpi potilaan kehoon. Tä-ten on saatu aikaan väline, jolla lääke siirretään transdermaali-sesti potilaaseen tasaisella nopeudella pidempänä ajankohtana.

Keksinnön mukaisen välineen eräs edullinen rakenne on esitetty kuvioissa 1 ja 2. Kuten kuvioissa on esitetty käsittää väline siteen, jossa on peitekerros 12 ja alustan 10. Diffuusiomatriisi 14, johon lääke (esim. trinitroglyseroli) on dispergoitu, on sijoitettu onteloon 16 alustassa 10. Diffuusiomatriisi kaadetaan su-lassa tilassaan alustan 10 onteloon 16 ja annetaan kovettua. Vaihtoehtoisesti sula polymeeriseos (joko lääkkeen kanssa tai ilman) valetaan ohuen levyn muodostamiseksi, joka leikataan, kovettamisen jälkeen, pienemmiksi levyiksi sopimaan matriisin nimenomaiseen käyttötarkoitukseen. Yksittäiset pienemmät levyt pannaan sitten 10 76690 onteloon 16 alustassa 10. Alue 18, joka ympäröi matriisia alustassa 10, kuumasaumataan estämään matriisia irroittumasta alustasta. Alusta 10 muodostetaan laminaatista, joka käsittää ulomman kerroksen 20,joka on tehty polyesteristä kuten polyetyleenitere-ftalaatista, välikerroksen 22, joka on tehty metallikalvosta, esim. alumiinikalvosta, sekä sisäkerroksen 24, joka on tehty ionomeeris-tä (esim. Surlyn). Kosketusliimakerros 26 levitetään sisemmmän kerroksen, joka ympäröi kuumasaumattua osaa, pinnalle. On huomattava, että liima ei peitä matriisia.

Matriisin joutuminen kosketukseen ilmakehän kanssa estetään sijoittamalla sille peitekerros 12, joka sulkee matriisin. Peite-kerros on myös muodostettu laminaatista, jolla on sama rakenne kuin alustalla, ts. ulompi kerros 28, joka on tehty polyesteristä, esim. polyetyleenitereftalaatista; välikerros 30, joka on tehty metalli-kalvosta, esim. alumiinikalvosta; ja sisempi ionomeeri-, esim. Surlyn-kerros 32. Sisäkerroksen pinta, joka joutuu kosketukseen kosketusliiman 26 kanssa alustalla 10, on päällystetty irroitus-kerroksella peitekerroksen helpon poistamisen sallimiseksi.

Lääkeaineen antamiseksi potilaalle peitekerros revitään irti. Paljastunut matriisi teipataan sitten potilaan sopivalle kehon osalle, esim. käsivarteen tai ranteeseen lääkeaineen dif-; fuusion sallimiseksi siihen.

Edullisessa suoritusmuodossa, jossa trinitroglyseroli dis-pergoidaan polymeeriseen diffuusiomatriisiin, sula matriisi valetaan alustassa oleviin onteloihin. Matriisin annetaan kovettua lyhyen ajan (esim. noin 10 minuuttia - noin 1 tunti) ja suljetaan sijoittamalla peitekerros alustan päälle.

Polymeerinen matriisi, joka on tarkoitettu sijoitettavaksi potilaan kehon palaneelle osalle (palohaavamatriisi), on etupäässä kovetetussa muodossa ja se sisältää vesiliukoista polymeeriä, poly-vinyylialkoholia, glyserolia ja vettä.

Kovettamattomassa tilassa olevassa matriisissa vesiliukoista polymeeriä on läsnä noin 2-10 %, edullisesti noin 3-8 paino-%. Po-lyvinyylipyrrolidoni on edullinen vesiliukoinen polymeeri ja sen molekyylipaino on noin 25 000-60 000, edullisesti noin 35 000-50 000. Polyvinyylialkoholia on läsnä noin 2-15 %, edullisesti 11 76690 noin 6-12 paino-%. Polyvinyylialkoholin molekyylipaino on noin 100 000-150 000, edul 1 isesti noin 120 000-135 000. Glyserolia on läsnä noin 2-20 %, edul 1 isesti noin 2-18 paino-%. Edullisesti glyseroli on 96 %:nen vesipitoinen glyseroliliuos.

Edullinen polymeerinen diffuusiomatriisi sisältää kovettamat-tomassa tilassaan painosta laskettuna; noin 10,5 % polyvinyylialko-holia (molekyylipaino 125 000) noin 6 % polyvinyylipyrrolidonia (molekyylipaino 40 000), noin 15 % glyserolia; ja loput vettä.

Polyvinyylialkoholin painomäärän suhteeksi polyvinyylipyr-rolidoniin on ajateltu noin 3:1-1:1. Käytännössä saadaan kuitenkin alueella noin 3:1 optimia heikompia tuloksia koska palohaavamat-riisi paisuu liian paljon ja suhteella 1:1 palohaavamatriisi pyrkii olemaan pehmeä ja tahmea. Niinmuodoin, tämän keksinnön erään edullisen suoritusmuodon mukaisesti on havaittu, että polyvinyylialkoholin painosuhteen polyvinyylipyrrolidoniin tulisi olla noin 2:1-3:2. Glyserolin painosuhde polymeereihin yhteensä on tavallisesti pienempi kuin 1, edullisesti noin 0,5-1:1.

Palohaavamatriisia valmistettaessa veden tilavuusmäärä ylittää alkuseoksessa olevan glyserolin määrän. Keksinnön erään edullisen suoritusmuodon mukaisesti vettä on läsnä noin 3-7 kertainen määrä aineosien alkuseoksessa läsnäolevan glyserolin määrään verrattuna. Palohaavamatriisin valmistuksen jälkeen matriisi "kovetetaan" niin, että suurin osa ylimääräisestä vedestä poistuu.

Aika, joka tarvitaan kovettamiseen riippuu olosuhteista, kuten ylimääräisen veden määrästä. Eräässä edullisessa suoritusmuodossa, jossa 20 ml glyserolia sekoitetaan 100 ml:an kanssa vettä, kovettamisai-ka on noin 24 tuntia, jolloin saadaan palohaavamatriisi, jossa on likimääräisesti yhtä suuret määrät vettä ja glyserolia.

Palohaavamatriisin valmistamiseksi vesi ja glyseroli sekoitetaan keskenään, edullisesti jonkinverran korotetussa lämpötilassa, esim. 50°C:ssa. Polyvinyylialkoholi ja polyvinyylipyrrolidoni . lisätään sekoittaen nostaen lämpötilaa ja jatkuvasti sekoittaen kunnes liukeneminen on tapahtunut. Eräässä suoritusmuodossa lämpötila nostetaan noin 95°C:seen, jolloin liukeneminen tapahtuu tässä lämpötilassa. Saatu homogeeninen seos kaadetaan sitten muotteihin, jotka ovat tyypillisesti lasia tai ruostumatonta terästä ja jotka toimivat mallineina antamaan palohaavamatriisin, jonka 12 76690 paksuus on noin 3-4 mm. Kun palohaavamatriisiin on sisällytetty ylimäärin vettä, palohaavamatriisi kovetetaan vesiylimäärän poistamiseksi. Esimerkiksi kun käytettiin vesi/glyseroli-tilavuussuh-detta 5:1, vastavalmistetun palohaavamatriisin annettiin kovettua noin 24 tuntia, jolloin saatiin palohaavamatriisi, jonka paksuus oli noin 1-2 mm. Edullinen paksuus "kovetetulle" palohaavamatrii-sille on noin 0,1-2 mm.

Sula palohaavamatriisi valetaan edullisesti matriisilevyn muodostamiseksi. Kovettamisen jälkeen levy leikataan pienemmiksi levyiksi, joilla on sopiva pinta-ala. Nämä pienemmät levyt voidaan sitten kerrostaa sopivalle aluskerrokselle. Vaihtoehtoisesti sula palohaavamatriisiaines voidaan kaataa aluskerrokselle matriisilevyn muodostamiseksi, joka on läheisessä kosketuksessa aluskerrok-sen kanssa. Aluskerros voidaan tehdä laminaateista, jotka käsittävät polyesteriulkokerroksen, metallikalvovälikerroksen ja iono-meerisisäkerroksen. Matriisi/aluskerroslaminaatti voidaan kääriä muodostamaan matriisirulla tai leikata sopivan kokoisiksi pienemmiksi levyiksi.

Kun palohaavamatriisiin sisällytetään lääkeaineita, jotka ovat liukoisia palohaavamatriisiin, ne lisätään homogeeniseen seokseen ennen valua, tai matriisin kovettamisen jälkeen vähän ennen matriisin käyttöä. Yleensä veteen liukenemattomia lääkeaineita voidaan sisällyttää palohaavamatriisiin joko yhdistämällä alunperin veden ja glyserolin seokseen tai lisäämällä lääkeaine myöhemmin jo valmistettuun palohaavamatriisiin. Kun lääkeaine lisätään tyypilliseen palohaavamatriisiin, jonka paksuus on noin 2 mm, lääkeaine sivellään palohaavamatriisin pinnalle tai se voidaan tuoda siihen muilla tavoilla, kuten aerosolina. Riittävä aika, esim. 4 tuntia tulisi varata lääkeaineelle sen diffundoimiseksi palohaavamatriisin läpi. Puuduttavan vaikutuksen aikaansaamiseksi lisätään jotakin vesiliukoista puudutusainetta, kuten ksylokaiinia jollakin edellä esitetyistä tavoista, joita on käytettävissä vesiliukoisia lääkeaineita varten. Keksinnön mukaiseen matriisiin disper-goitavaa vesiliukoista lääkeainetta tulisi käyttää ylimäärin potilaalle annettavaan määrään nähden. Yleensä tulisi käyttää 1:1—10— kertaista ylimäärää lääkettä verrattuna todelliseen lääkemäärään, joka on potilaalle annettava.

13 76690

Palohaavamatriisiin voidaan myös sisällyttää vesiliukoista antibioottia infektion mahdollisuuden välttämiseksi. Esimerkkinä sopivasta vesiliukoisesta antibiootista mainittakoon penisilliini VK.

Veteen liukenemattomia aineita voidaan myös haluttaessa sisällyttää palohaavamatriisiin. Täilaiset aineet lisätään edullisesti suoraan veden ja glyserolin alkuseokseen valmistusprosessin alussa. Erään suoritusmuodon mukaan lisätään sinkkiainetta noin 0,4-2 pai-no-%:n määrä laskettuna kovetetun palohaavamatriisin lopullisesta painosta. Sinkkiaineena voidaan käyttää esimerkiksi sinkkikelaatte-ja. Erään toisen suoritusmuodon mukaisesti lisätään noin 0,4-2 pai-no-% sinkki- tai hopeasulfadiatsiinia . Pseudomonas-infektioiden estämiseksi.

Valmistettaessa sinkkiä tai hopeaa (tai jotakin muuta veteen liukenematonta ainetta) sisältäviä palohaavamatriiseja, sinkki- tai hopeamateriaali lisätään edullisesti yhdessä pienen määrän kanssa glyserolia. Glyserolimäärä, joka tarvitaan suspension valmistamiseen, vähennetään glyseroli-määrästä, joka alunperin sekoitetaan veden kanssa. Sinkki- tai hopea-yhdisteen ja glyserolin homogeeninen suspensio lisätään yhdessä veden ja glyserolin loppuosan kanssa, edul1isesti viimeisenä vaiheena ennen valamista.

Paikallispuudutusaineiden ja antibioottien lisäksi voidaan myös muita ulkonaisesti käytettäviä lääkkeitä levittää palohaava-matriisille tai sisällyttää siihen. Esimerkkejä käyttökelpoisista ulkonaisesti käytettävistä lääkkeistä ovat sienimyrkyt, bakteeri-myrkyt, anti-micoplasma (E. coliplasma), kipulääkkeet ja paikallispuudutusaineet .

Lääkeaineen määrä, joka voidaan sisällyttää palohaavamatriisiin, on enintään noin 1 paino-% laskettuna palohaavamatriisin painosta. Sisällyttämisellä tarkoitetaan, että lääkeaine lisätään po-lymeerdseokseen ennen valamista. Matriisin pinnalle levitettävän lääkeaineen määrä taas riippuu levitettävästä lääkeaineesta.

Haluttaessa voidaan myös käyttää vettä hylkivää valuainetta. Esimerkiksi silikoniöljyä voidaan lisätä noin 0,1-10 paino-%, laskettuna matriisista, glyserolin ja veden alkuseokseen. Mineraali-öljy tai kasviöljy voi osittain tai kokonaan korvata silikoniöljyn, joka alentaa veden transdermaalista häviötä potilaassa.

14 76690 Tämän keksinnön mukainen palohaavamatriisi on joustava ja läpikuultava polymeeri, joka sopii levitettäväksi suoraan palaneelle osalle ja useimmille kehon osille. Hydrataation jälkeen palohaavamatriisi on erittäin joustava ja tarttuu lievästi ihoon. Tart-tumisaste on riittävä pitämään palohaavamatriisi paikoillaan mutta ei niin voimakas että se vahingoittaisi potilaan ihoa kun se poistetaan. On ajateltu, että palohaavamatriisi vaihdettaisiin jaksottaisesti, tyypillisesti 24 tunnin tai pitemmin väliajoin.

Tämän keksinnön mukaista palohaavamatriisia voidaan varastoida pitempiä aikoja, erityisesti sijoitettuna suljettuun säiliöön.

Edellä kuvattua lääkkeenantotapaa voidaan myös soveltaa lääkkeen antamiseen posken kautta ja erityisesti kielenalaisesti. Johtuen paljon suuremmasta absorptionopeudesta limakalvon läpi, ovat lääkkeenantoajät tällöin paljon lyhyemmät.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki I

45 ml glyserolia ja 45 ml vettä yhdessä 1 paino-%:n kanssa natriumsitraattia sekoitetaan keskenään ja pH asetetaan 7:ään lisäämällä sitruunahappoa. Tämä seos kuumennetaan 90°C:seen; senjäl-keen kun on saavutettu ainakin 70°C lisätään hitaasti 7 g poly-vinyylialkoholia (PVA 100-%:sesti hydrolysoitu, molekyylipaino 115 000) ja 5 g polyvinyylipyrrolidonia (molekyylipaino 40 000). Seosta sekoitetaan 90°C:ssa kunnes liukeneminen tapahtuu, mikä voi kestää noin 10 minuuttia, jolloin on selvää, että suurempien määrien ollessa kysymyksessä tarvitaan huomattavasti pitempi aika.

80 ml tätä liuosta sekoitetaan sitten 20 g:n kanssa laktoosi-tri-turaattia (10 % nitroglyseriiniä ja 90 % laktoosia) ja tätä seosta sekoitetaan sitten mekaanisesti kunnes se on homogeeninen. Homogeeninen seos kaadetaan sitten lasista tai ruostumattomasta teräksestä valmistettuihin muotteihin, jotka toimivat mallineina, diffuusiomatriisin saamiseksi, jonka paksuus on noin 3-4 mm. Tämä diffuusiomatriisi leikataan sitten nelikulmaisiksi kappaleiksi 2 joiden kumpikin sivu on noin 2,54 cm, ts. noin 6,5 cm :n kokonaispinta-alan saamiseksi.

Esimerkki II

Esimerkki I toistetaan sillä erolla, että polyvinyylipyrro-lidonin asemesta käytetään 3 g agaria. Seokseen sisällytetään myös 1 paino-% kaisiumkloridia.

is 76690

Esimerkki III

Esimerkin I diffuusiomatriisi levitetään potilaalle sijoittamalla se rannetta, olkapäätä tai potilaan jotain muuta paikkaa vasten.

Esimerkki IV

Esimerkin I diffuusiomatriisi asetetaan potilaalle kiinnittämällä diffuusiomatriisi ennen MYLAR- tai polyetyleeni-alusker-rokseen. Tämä sulkeva aluskerros varustetaan liimalla, jolloin dif-fuusiomatriisi pysyy kosketuksessa ihon kanssa osana tästä "siteestä" .

Esimerkit V-X

Korvaamalla laktoosi-trituraatti sopivalla määrällä seuraa-via kemikaaleja seuraten muuten esimerkin 1 menettelyä saadaan diffuusiomatriisi:

Esimerkki_Yhdiste_Käyttö_ V oi-/l (metyyliamino) -etyyli) - adrenerginen aine bentseenimetanoli (bronchodilator) VI N-fenyyli-N-^I-(2-fenyyli- narkoottinen analgeet- etyyli)-4-piperidinyyli7pro- tinen aine paaniamidi VII 6-kloori-3,4-dihydro-2H,l,2,4- diureetti bentsotiadiatsiini-7-sulfoni- amidi-1,1-dioksidi VIII 2-difenyylimetoksi-N,N-di- antihistamiini metyylietaaniamiini IX estra-1,3,5(10)trieeni-3-, estrogeeninen aine 17-^-dioli X 5-etyyli-5-fenyyli-2,4,6- kouristuslääke, hyp- (1H,3H,5H)-pyrimidiinitrioni noottinen aine, se datiivi

Esimerkki XI

948 g 96-%:sta glyserolia ja 644 g vettä sekoitetaan keskenään. 27 g natriumsitraattia, 159 g polyvinyylialkoholia (molekyy-lipaino 115 000), 93 g polyvinyylipyrrolidonia (molekyylipaino 40 000) liuotetaan glyseroli/vesiseokseen jatkuvasti sekoittaen ja pitäen noin 90°C:n lämpötilassa.

Erillisessä säiliössä liuotetaan 600 g nitroglyseriini-tri-turaattia (10 % nitroglyseriiniä ja 90 % laktoosia) 315 g:aan glyserolia ja 214 g:aan vettä sekoittaen huoneen lämpötilassa.

ie 76690

Kun polymeerit ovat menneet liuokseen nitroglyseriini-dispersio kaadetaan siihen. Seos sekoitetaan perusteellisesti lämpö-tilavälillä 50-55°C homogeenisen seoksen muodostamiseksi. Säiliö pidetään katettuna.

Tämä homogeeninen seos kaadetaan lasista tai ruostumaatto-masta teräksestä valmistettuihin muotteihin, jotka toimivat mallineina, lääkeainetta sisältävän diffuusiomatriisin saamiseksi, jonka paksuus on noin 3-4 mm. Tämä diffuusiomatriisi leikataan sitten nelikulmaisiksi palasiksi, joiden kumpikin sivu on noin 2,54 cm, 2 ts. antamaan noin 6,5 cm :n kokonaispinta-ala.

Esimerkki XII

100 ml vettä ja 20 ml glyserolia sekoitetaan keskenään ja kuumennetaan noin 50°C:seen. 8 g polyvinyylialkoholia (molekyyli-paino 126 000, 100-%:sesti hydrolysoitu) lisätään hitaasti seosta samalla voimakkaasti sekoittaen. Senjälkeen kun polyvinyylialkoholi on dispergoitunut tasaisesti lisätään jatkuvasti sekoittaen 5 g polyvinyylipyrrolidonia (molekyylipaino 40 000). Seosta kuumennetaan noin 95°C:ssa kunnes liukeneminen on tapahtunut. Tässä pisteessä seos valetaan litteäksi tuotteeksi niin, että se voi kovettua .

Homogeeninen seos kaadetaan ruostumattomalle teräslevylle, jolloin saadaan kovettamaton palohaavamatriisi, jonka paksuus on noin 3-4 mm. Palohaavamatriisi kovetetaan antamalla veden haihtua noin 24 tuntia, jolloin saadaan kovettunut palohaavamatriisi, jonka paksuus on noin 1 - noin 2 mm.

Palohaavamatriisilla on seuraava koostumus.

Aineosat Paino-% _Kovettamaton_Kovetettu

Glyseroli 17,9 34,6

Polyvinyylialkoholi 5,8 11,3

Polyvinyylipyrrolidoni 3,6 7,0

Vesi 72,7 47,0

Esimerkki XIII

Palanen esimerkin XII kovetetusta palohaavamatriisista pannaan testisysteemiin, jossa on 10-%:sta vesipitoista gelatiinia valettuna petri-levylle toimimaan mallina palohaavamatriisin tes- 17 76690 tausta varten. Tällä mallilla havaittiin, että tämän keksinnön palohaavamatriisi ei sanottavasti paisu, mutta sallii pienen vesimäärän haihtumisen ja lisäksi jonkinverran kaasun siirtymisen dif-fuusioprosessin vaikutuksesta palohaavamatriisin pystysuunnassa. Tämän keksinnön palohaavamatriisi pidättää vesihöyryhäviötä 10-%:sesta gelatiini-preparaatista noin kertoimella 10.

Esimerkki XIV

Nelikulmaista palasta (sivu 2,54 cm) esimerkin XII kovetettua palohaavamatriisia käytetään mallina palohaavamatriisin valmistamiseksi, jossa on vesiliukoisia lääkelisäaineita. Esimerkin I palohaavamatriisin toiselle puolelle sivellään 10 mg ksylokaii-nia. Senjälkeen kun ksylokaiini on sivelty palohaavamatriisille sen annetaan seistä noin 4 tuntia, jolloin saadaan palohaavamatriisi, johon on diffundoitunut ksylokaiinia.

Esimerkki XV

Esimerkin XIV ksylokaiinin asemesta palohaavamatriisille levitetään 30 mg Penicillin VK, jolloin saadaan palohaavamatriisi, jolla on antibioottisia ominaisuuksia 24 tunnin ajan, joka on palohaavamatriisin haluttu kestoikä.

Esimerkki XVI

Esimerkki XVI toistetaan paitsi että ksylokaiinin lisäksi palohaavamatriisille myös samanaikaisesti sivellään 30 mg Penicillin VK. Syntynyt palohaavamatriisi antaa sekä antibioottisen suojan infektiota vastaan että kipua lievittävän vaikutuksen pidennetyn ajan, mikä johtuu ksylokaiinin hitaasta vapautumisesta pidennettynä ajanjaksona.

Esimerkki XVII

Esimerkin XII menettely toistetaan seuraavin muunnelmin: käytetään 18 ml glyserolia 20 ml:n asemesta. Lisäksi suspendoi-daan 2 ml:aan glyserolia riittävästi sinkkisulfadiatsiinia niin että pitoisuudeksi saadaan 1 paino-% lopullisesta kovetetusta pa-lohaavamatriisista. Tämä suspensio lisätään muiden aineosien seok-! seen viimeisenä vaiheena ennen kaatamista ruostumattomalle teräs- levylle.

Syntynyt kovetettu palohaavamatriisi antaa sen lisäedun, että se suojaa palovamman uhria pidennetyn ajan Pseudomonas-infek-tiota vastaan. Sinkkisulfadiatsiinin asemesta voidaan käyttää ho-peasulfadiatsiinia.

is 76690

Esimerkki XVIII

Esimerkin XVII menettely toistetaan paitsi että sinkkisul-fadiatsiini korvataan 20 mg:11a kefalosporiinia, jolloin saadaan palohaavamatriisi, jolla on antibioottisia ominaisuuksia.

Esimerkki XIX

Urospuolisia koiria nukutetaan natriumpentotalill a. Kirurgisin aukaisuin sijoitetaan katetreja kummankin takaraajan reisi-suoniin ja vatsa-aorttaan. Virtausmittareita sijoitetaan kummankin takaraajan sisäiselle sykkyräsuolelle. Vasemman reiden keskipinnalle, josta karvat on ajettu tarkkaan pois, teipataan paikoilleen esimerkissä I saatu nitroglyseriiniä sisältävä polymeerimat-riisi ja annetaan sen olla häiriintymättä 4 tuntia. Oikea taka-raaja ei saa mitään matriisia eikä minkäänlaista käsittelyä. Matriisin sijoittamisen jälkeen otetaan verinäytteitä (5 ml) katetreista kummassakin reisisuonessa ja vatsa-aortassa olevasta katetrista 15, 30, 60, 120, 180 ja 240 minuutin kuluttua. Kun verinäytteet on otettu ne pannaan jäihin, lingotaan (10 minuuttia) 0°C:ssa ja 2 ml plasmaa siirretään silanoituun (alkyloidulla si-likonöljyl1ä) lasiputkeen. Kumpaankin putkeen pannaan myös 5 ml n-pentaania ja nitroglyseriiniä uutetaan 1 tunti lievästi ravistaen 0°C:ssa. Pentaanifaasi siirretään sitten 5 ml:n Recti-Vial^-pulloon ja haihdutetaan lähes kuiviin. Jäännös liuotetaan sitten 30 mikro-litraan bentseeniä, joka sisältää 2 nanogrammaa paranitro-aniso-lia, jota käytetään ulkoisena standardina. 1,0-50,0 mikrolitraa tätä liuosta injektoidaan sitten nitroglyseriinin kvantitatiivista määrittämistä varten käyttäen GLC-Electron Captrue Detection- laittetta. (Hewlett-Packard 4610A kaasukromatografia, joka on va-63 rustettu Ni-elektronisieppausilmaisimella). Erotus suoritetaan 0,92 m x 3 mm:n I.D. lasipylväässä, jossa on täytteenä 10 % SE-30 100/120 mesh’in GAS-CHROM Q^M:lla. Pylväs pidetään 140°C:ssa, samalla kun injektioaukon lämpötila on 170°C ja ilmaisimen lämpötila 220°C. Nitroglyseriini-kalibrointikäyrä konstruoidaan nitroglyseriinillä tuhotun vertailuplasman analyysistä.

Taulukkoon 1 kootut tulokset edellä esitetyistä testiko-keista osoittavat selvästi, että nitroglyseriiniä absorboituu transepidermaalisesti matriisista koko neljän tunnin jakson ajan. Myös pitoisuudet, jotka on saatu suoniverestä, joka on valutettu raajasta,joka sisälsi matriisin, ovat hyvin selvästi verrannollisia matriisipinta-alaan, joka on kosketuksessa ihon kanssa.

19 76690 Tässä tarkasteltujen tutkimusten tulosten perusteella on selvää, että transepidermaalista nitroglyseriinin absorptiota on tapahtunut matriisista vereen.

Nitroglyseriinin absorptionopeus näyttää olevan melko muuttumaton 30-240 minuuttia, kuten pääasiallisesti muuttumattomat valtimon nitroglyseriini-plasmamäärät osoittavat.

Taulukko 1

Matriisikoko 5,08x7,62 cm 5,08x2,54 cm 2,54x2,54 cm

Koe n:o 1 2 3 Näyte_nanoqrammaa nitroqlyseriiniä/ml plasmaa

Valtimo -15 min 0,68 0,14 0,27 " -30 min 0,57 0,15 0,53 " -60 min 0,73 0,15 --- " -120 min 0,85 0,49 0,36 " -180 min 1,29 0,68 0,50 " -240 min 1,26 0,21 0,30

Kokeellinen suoni -15 min 0,95 5,70 0,40 " -30 min 0,51 8,31 0,32 " -60 min 15,3 11,4 0,52 " -120 min 26,9 7,63 0,75 " -180 min 32,9 13,7 0,57 -240 min 32,0 5,55 0,23

Vertailu suoni -15 min 0,44 9,18 0,09 " -30 min 0,61 21,6 0,15 " -60 min 7,40 4,51 0,28 " -120 min 2,33 13,0 0,42 " -180 min 9,87 14,5 0,39 " -240 min 13,9 4,10 0,23

Esimerkki XX

Viisi urospuolista"mongrel"-koiraa, vapaita taudeista, nukutetaan natriumpentobarbitaalilla. Aseptisella kirurgisella menetelmällä pannaan katetri oikeaan artirumiin kaulasuonen kautta verinäytteiden ottamiseksi oikeasta sydämestä. Vaitimokatetri sijoitetaan oikeaan yhteisvaltimoon vaitimoverenpaineen jatkuvasti muistiin merkitsemiseksi. Kumpikin katetri päätyy niskan taakse.

20 7 6 6 9 0

Eläinten annetaan toipua nukutuksesta ja tutkitaan 24 tuntia myöhemmin paastonneessa tajuissaan olevassa tilassa samalla leväten mukavasti kannattavissa valjaissa.

Jokaisen eläimen annetaan tulla tutuksi laboratorioympäris-tön kanssa ja täysin sopeutuneina otetaan 20 ml:n vertailuverinäy-te oikeasta sydänkatetrista. 2,54x2,54 cm:n neliö nitroglyseriiniä sisältävää polymeerimatriisia esimerkistä I kiinnitetään sitten rintakehän oikealle puolelle, josta karvat on ajeltu tarkkaan pois. Matriisi pysyy luotettavasti paikoillaan kirurgisella teipillä. Polymeerimatriisin kiinnittämisen jälkeen otetaan 5,0 ml:n verinäytteitä 15 min./ 30 min., 45 min., lh, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 9h, lOh, 1lh, 12h, 14h, 16h, 18h, 20h, 22h ja 24h kuluttua. Eläimet ovat tajuissaan ja pidättymättömiä koko 24 tunnin näytteenotto jakson ajan. Minään ajankohtana eläimet eivät osoittaneet epäsuotuisia ihon läpi annetusta nitroglyseriinistä aiheutuvia vaikutuksia .

Välittömästi oton jälkeen verinäytteet pannaan jäihin ja siirretään jäähdyttimeen ja lingotaan 10 minuuttia 0°C:ssa. Kustakin näytteestä otetaan 2 ml:n tasaosa plasmaa ja siirretään yksittäisiin silanoituihin (alkyloidulla silikoniöljyllä) lasiputkiin. 5 ml n-pentaania lisätään jokaiseen putkeen ja nitroglyseriiniä uutetaan 60 minuuttia lievästi ravistaen 0°C:ssa. Pentaani-faasi siirretään 5 ml:n vetoiseen Reacti-Vial'iin ja haihdutetaan lähes kuiviin. Jäännös liuotetaan 30 mikrolitraan bentseeniä, joka sisältää 2 nanogrammaa para-nitro-anisolia, jota käytetään ulkopuolisena standardina. 1,0-5,0 mikrolitran tasaosa tätä liuosta

käyttäen GLC-Electron Capture Detection (Hewlett-Packard 4610A

6 3

Gas Chromatograph, joka on varustettu Ni-elektronin sieppausil- maisimella). Erotus suoritetaan 0,92 m x 3 mm:n I.D. lasipylväällä,

TM

jossa on täytteenä 10 % SE-30 100/120 mesh'in GAS-Chrom Q :11a. Pylväs pidetään 140°C:ssa samalla kun sen injektioaukon lämpötila on 170°C ja ilmaisinlämpötila 220°C. Nitroglyseriini-kalibrointi-käyrä konstruoidaan nitroglyseriinillä tuhotun vertailuplasman analyysistä.

Taulukkoon 2 on koottu plasma-nitroglyseriini-tiedot koiris- 2i 76690 ta. Jokaisena ajankohtana keskimääräinen - standardipoikkeama on luetteloitu taulukossa.

Taulukko 2

Tuntia _ng nitroglyseriiniä/ml plasmaa____ kiinmt K0^ra Koira Koira Koira Koira 5 koiraa +/-S.D.

jälkeen //2 //3 //4 "5_ 0,25 0,11 0,39 --- 0,37 --- 0,29 0,16 0,50 0,08 0,28 0,02 0,16 0,16 0,14 0,098 0,75 0,08 0,29 0,02 0,14 0,19 0,14 0,10 1.00 0,23 0,19 0,15 0,10 0,36 0,21 0,099 2.00 0,22 0,57 0,02 0,22 0,27 0,26 0,20 3.00 2,06 0,33 0,04 0,88 0,17 0,71 0,82 4.00 0,52 0,81 0,11 0,28 0,26 0,40 0,27 5.00 0,22 1,00 0,28 0,17 0,11 0,36 0,37 6.00 0,23 0,63 0,24 0,55 0,38 0,51 0,28 7.00 0,93 0,70 0,45 0,34 1,23 0,73 0,36 8.00 0,16 2,39 0,70 0,42 0,45 0,82 0,90 9.00 0,22 0,59 0,32 0,34 0,10 0,31 0,18 10.00 0,11 0,83 0,59 0,31 0,66 0,50 0,29 11.00 0,07 0,77 0,13 0,35 0,50 0,36 0,28 12.00 0,35 0,55 0,37 0,29 0,12 0,34 0,15 14.00 0,04 0,39 0,18 0,17 0,20 0,20 0,13 16.00 0,07 0,41 0,28 0,57 0,32 0,38 0,17 18.00 0,26 1,17 0,32 0,29 0,39 0,49 0,39 20.00 0,34 0,41 0,52 0,33 0,24 0,31 0,11 22.00 0,20 1,11 0,66 --- --- 0,66 0,46 24.00 0,27 0,43 --- --- --- 0,35 0,11 Näiden tulosten perusteella on selvää, että ihon läpäisevää nitroglyseriinin absorptiota tapahtuu ja näin tapahtuu muuttumattomalla ja jatkuvalla nopeudella, niin että saavutetaan "plateau" plasma-nitroglyseriinitaso, jolla keskimääräiset arvot ovat 0,3-0,6 ng nitroglyseriiniä/ml plasmaa. Arvot osoittavat myös, että nitro-glyseriinimatriisin ajallisia rajoja ei ole ylitetty ja toisaalta niitä ei ole saavutettu 24 tunnin koejakson aikana. Kaikissa tapauksissa ilmeinen "plateau" nitroglyseriinitaso ei osoita merkkejä vähentymisestä, ei ennen 24 tunnin koeaikaa eikä aikarajan jälkeen.

Claims

22 76690

1. Lääkeaineen kestovaikutuksen aikaansaava polymeerinen diffuusiomatriisi, tunnettu siitä, että se sisältää noin 2-60 paino-% glyserolia, noin 2-15 paino-% polyvinyylialkoholia, noin 2-10 paino-% vesiliukoista, hydratoitavissa olevaa polymeeriä, joka on agari, agaroosi, polyvinyylipyrrolidoni ja/tai vesiliukoinen selluloosajohdannainen, ja loput vettä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen polymeerinen diffuusiomatriisi, tunnettu siitä, että polyvinyylialkoholin molekyyli-paino on noin 100 000-150 000 ja polyvinyylipyrrolidonin molekyy-lipaino on noin 20 000-60 000.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen polymeerinen diffuusiomatriisi, tunnettu siitä, että matriisi on kovetettu ja sisältää noin 4-55 paino-% glyserolia, noin 4-30 paino-% polyvinyylialkoholia, noin 4-20 paino-% polyvinyylipyrrolidonia ja loput vettä.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen polymeerinen diffuusiomatriisi, tunnettu siitä, että matriisi on kovetettu ja sisältää noin 4-55 paino-% glyserolia, noin 4-30 paino-% polyvinyylialkoholia, noin 4-20 paino-% agaria ja loput vettä.

5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen polymeerinen diffuusio- matriisi, tunnettu .siitä, että polyvinyylialkoholin molekyy-lipaino on noin 100 000-150 000.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen polymeerinen diffuusiomatriisi, tunnettu siitä, että polyvinyylialkoholin molekyyli-paino on noin 120 000-135 000.

7. Patenttivaatimuksen 3 mukainen polymeerinen diffuusio-matriisi, tunnettu siitä, että polyvinyylipyrrolidonin mo-lekyylipaino on noin 25 000-60 000.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen polymeerinen diffuusio-matriisi, tunnettu siitä, että polyvinyylipyrrolidonin mo-lekyylipaino on noin 35 000-50 000.

9. Patenttivaatimuksen 3 mukainen polymeerinen diffuusio-matriisi, tunnettu siitä, että polyvinyylialkoholin paino-suhde polyvinyylipyrrolidoniin on noin 2:1-3:2.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen polymeerinen diffuusio- 23 7669 0 matriisi, tunnettu siitä, että matriisi on kovettamaton ja sisältää noin 2-20 paino-% glyserolia, noin 6-12 paino-% polyvi-nyylialkoholia, noin 3-8 paino-% vesiliuokoista, hydratoitavissa olevaa polymeeriä ja loput vettä.

11. Menetelmä polymeerisen diffuusiomatriisin valmistamiseksi, joka matriisi kovettamattomassa tilassa sisältää noin 2-60 paino-% glyserolia, noin 2-15 paino-% polyvinyylialkoholia, noin 2- 10 paino-% vesiliukoista, hydratoitavissa olevaa polymeeriä, joka on agari, agaroosi, polyvinyylipyrrolidoni ja/tai vesiliukoinen selluloosajohdannainen, ja loput vettä, tunnettu siitä, että a) glyseroli sekoitetaan veteen, b) polyvinyylialkoholi ja vesiliukoinen, hydratoitavissa oleva polymeeri liuotetaan kohdassa (a) saatuun seokseen sekoittamalla ja kuumentamalla noin 90-95°C:seen, ja c) seos valetaan diffuusiomatriisi-levyjen muodostamiseksi.

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vesiliukoinen polymeeri on polyvinyylipyrrolidoni ja että kohdassa (c) saatu matriisi kovetetaan kovetetun matriisin saamiseksi, joka sisältää noin 4-55 paino-% glyserolia, noin 4- 30 paino-% polyvinyylialkoholia, noin 4-20 paino-% polyvinyyli-pyrrolidonia ja loput vettä.

13. Väline lääkkeen annostamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää polymeerisen diffuusiomatriisin, joka sisältää noin 35-60 paino-% glyserolia, noin 4-9 paino-% polyvinyylialkoholia, noin 2-5 paino-% polyvinyylipyrrolidonia ja loput vettä; ja välineen matriisin kiinnittämiseksi potilaan ihoon. 24 76690