FI75564B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande och saosom laekemedel anvaendbara bensazolderivat. - Google Patents

Description

75564

Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien ja lääkeaineina käyttökelpoisten bentsatsolijohdannaisten valmistamiseksi - För-farande för framställning av farmakologiskt verkande och sä-som läkemedel användbara bensazolderivat

Tekniikan tason mukaisina yhdisteinä tunnetaan substi-tuoituja bentsatsolijohdannaisia, joilla on antihelmintisiä vaikutuksia. Esimerkiksi vastaavan vaikutuksen omaavia bents-imidatsolijohdannaisia, jotka on 2-asemassa substituoitu he-teroaromaattisella ryhmällä, uretaanitähteellä tai sulfoni-alkyylitähteellä, on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 3,646,049 ja 4,139,626 ja vastaavasti DE-hakemusjulkaisussa n:o 21 40 496. Bentsoksatsolijohdannaisia, jotka on 2-asemassa substituoitu pyridyylitähteellä ja bentsorenkaassaan iso-tiosyanotähteellä, on kuvattu US-patenttijulkaisussa n:o 3,985,755, ja isotiosyanolla substituoituja bentsoksatsoli-, bentsimidatsoli- ja bentstiatsolijohdannaisia US-patentti-julkaisuissa n:o 3,586,670 ja 3,849,431.

Nyt on havaittu, että 2-asemassa alempialkyylillä ja bentsorenkaassa piperatsiinikarbonyyliamino- tai uretaani-ryhmällä substituoiduilla bentsoksatsoli-, bentsimidatsoli-ja bentstiatsoliyhdisteillä on antihelmintisen vaikutuksen lisäksi antifilariaalinen vaikutus.

Tämän keksinnön kohteena on siten menetelmä farmakologisesti vaikuttavien ja lääkeaineina käyttökelpoisten bentsatsoli johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

S\ y\ jossa Ri tarkoittaa 4-alempialkyylipiperatsin-l-yyliä, 4-alem- pialkyylipiperatsin-4-oksid-l-yyliä, 4-(hydroksialempialkyy- li ) -piperatsin-l-yyliä, jossa hydroksiryhmä on sitoutunut 2 75564 korkeampaan kuin α-asemaan, tai mahdollisesti alempialkano-lilla esteröityä karboksi-alempialkoksi- tai karboksi-alempi-alkyylitioryhmää, Χχ on happi tai rikki, R5 on vety, alempi-alkyyli, alempialkoksi tai halogeeni, R3 on a-haaroittunut alempialkyyli ja X3 on happi, imino tai rikki, ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi. Menetelmä suoritetaan siten, että a) kaavan II ja III mukaiset yhdisteet

Rs

Rl - Yl (II) ja > V\ (III) X'V 3 Y£Y3N a3 joissa Yi merkitsee vetyä ja Y2 ja Y3 tarkoittavat yhdessä kaavan =C=Xi mukaista ryhmää tai toinen tähteistä Yi ja Y2 tarkoittaa kaavan -C(=Xi)-Y4 mukaista ryhmää, jolloin Y4 tarkoittaa poislohkaistavaa ryhmää, ja toinen samoin kuin Y3 tarkoittaa vetyä, tai niiden suolat kondensoidaan keskenään, tai b) yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ri tarkoittaa karboksi-alempialkoksi- tai karboksi-alem-pialkyylitioryhmää, kaavan IV mukaisessa yhdisteessä r5 X, V ^ jossa Y5 tarkoittaa alempialkanolilla esteröityä karboksi-alempialkoksi- tai karboksi-alempialkyylitioryhmää, saippuoidaan Y5 karboksi-alempialkoksi- tai karboksi-alempialkyy-litioryhmäksi, tai c) kaavan V mukainen yhdiste.

3 75564

ϊ1 /"Π"'IL

R^e-NH-PhT (V), \fY12 jossa toinen ryhmistä Yn ja Υχ2 tarkoittaa kaavan -C(=Yi3)-R3 mukaista ryhmää ja toinen tarkoittaa poislohkaistavaa ryhmää ja Y]_3 tarkoittaa iminoa, tioksoa tai oksoa, syklisoi-daan mahdollisesti happaman tai emäksisen kondensaatioaineen läsnäollessa, ja haluttaessa keksinnön mukaisesti saatava kaavan I mukainen yhdiste muutetaan toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja/tai keksinnön mukaisesti saatava suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.

Edellä ja seuraavassa tarkoitetaan "alemmilla" orgaanisilla tähteillä esimerkiksi sellaisia, joissa on korkeintaan 7, mieluimmin korkeintaan 4 hiiliatomia (C-atomia).

Alempialkyyli voi olla suoraketjuinen tai haarautunut sekä sidottu mielivaltaisessa asemassa ja merkitsee ryhmän Rl kohdalla mieluimmin suoraketjuista sekundäärisen C-atomin kautta sidottua tai haarautunutta, mieluimmin a- tai β-haa-rautunutta alempialkyyliä ja muutoin mieluimmin suoraketjuista, primäärisen tai sekundäärisen C-atomin kautta sidottua alempialkyyliä. Primäärisen C-atomin kautta sidottuna alem-pialkyylinä on esimerkiksi metyyli, etyyli, 1-propyyli, 1-butyyli tai l-(2-metyyli)-butyyli, edelleen 1-pentyyli, 1-heksyyli tai 1-heptyyli. Sekundäärisen C-atomin kautta sidottuna suoraketjuisena alempialkyylinä on esimerkiksi 2-pro-pyyli tai 2-butyyli, edelleen 2- tai 3-pentyyli, 2- tai 3-heksyyli tai 2-, 3- tai 4-heptyyli. Haarautuneena alempialkyylinä on esimerkiksi tertiääributyyli tai isobutyyli, edelleen 2-(2-metyyli)-butyyli, 3-(3-metyyli)-pentyyli tai 2 —(3— etyyli)-pentyyli.

l-(4-alempialkyyli)-piperatsinyyli on esimerkiksi 4-me-tyyli-, 4-etyyli-, 4-propyyli-, 4-isopropyyli- tai 4-butyy-li-, 4-sekundääributyyli-, 4-isobutyyli- tai 4-tetriääribu-tyyli-piperatsinyyli, edelleen 4-pentyyli-, 4-heksyyli- tai 4 75564 4-heptyylipiperatsinyyli. Vastaavasti merkitsee l-(4-alempi-alkyyli-4-oksido)-piperatsinyyli esimerkiksi 4-metyyli-, 4-etyyli-, 4-propyyli-, 4-isopropyyli- tai 4-butyyli-, 4-sekun-dääributyyli-, 4-isobutyyli- tai 4-tertiääributyyli-4-oksido-piperatsinyyliä, edelleen 4-pentyyli-, 4-heksyyli- tai 4-hep-tyyli-4-oksido-piperatsinyyliä, l-[4-(hydroksialempialkyyli)]-piperatsinyyli, jossa hydroksiryhmä on sidottu korkeammassa kuin ot-asemassa, merkitsee esimerkiksi l-[ 4-( 2-hydroks ie tyyli)]- tai l-[4-(3-hydroksipropyyli)]-piperatsinyyliä.

Alempialkoksina on esimerkiksi metoksi, etoksi, propyy-lioksi, isopropyylioksi, butyylioksi, sekundääributyylioksi, isobutyylioksi tai tertiääributyylioksi, edelleen pentyyli-oksi, heksyylioksi tai heptyylioksi. Vastaavasti merkitsee alempialkoksikarbonyyli esimerkiksi metoksi-, etoksi-, pro-pyylioksi-, isopropyylioksi-, butyylioksi-, sekundääributyylioksi-, isobutyylioksi- tai tertiääributyylioksikarbonyyliä, edelleen pentyylioksi-, heksyylioksi- tai heptyylioksikarbo-nyyliä.

Halogeenina on esimerkiksi halogeeni, jonka järjestysluku on korkeintaan 35, kuten kloori, edelleen fluori tai bromi.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat ovat esimerkiksi niiden farmaseuttisesti käytettäviä suoloja, kuten happoad-ditiosuoloja tai happamien yhdisteiden ollessa kysymyksessä, esim. sellaisten, joissa merkitsee tähdettä R2-alk-X2~ ja R2 on karboksi, näiden suoloja emästen kanssa, edelleen yhdisteiden ollessa kysymyksessä, joissa Ri merkitsee 4-subs-tituoitua 1-piperatsinyyliä, niiden kvaternäärisiä suoloja. Happoadditiosuoloja ovat esimerkiksi mineraalihappoiset suolat, kuten halogeenivetyhapposuolat, esim. hydrokloridit tai hydrobromidit, tai rikkihapposuolat, esim. vetysulfaatit tai sulfaatit, amidosulfonihapposuolat, kuten mahdollisesti N-substituoidut sulfamiinihapposuolat, esim. sulfaminaatit tai N-sykloheksyylisulfaminaatit, tai orgaaniset sulfonaatit, esim. metaani-, etaani- tai p-tolueenisulfonaatit, edelleen 75564 karboksyylihapposuolat, kuten alempialkanoaatit, esim. ase-taatit, tai tatraatit, maleaatit, fumaraatit, maleinaatit ja vastaavat. Emäksien kanssa muodostettuja suoloja ovat esimerkiksi metallisuolat, kuten alkalimetallisuolat, esim. natrium- tai kaliumsuolat, maa-alkalimetallisuolat/ esim. kalsium- tai magnesiumsuolat, edelleen alumiini-, sinkki-tai kuparisuolat, mutta myös ammoniakin tai orgaanisten amiinien, esim. trietyyliamiinin tai etanoli-, dietanoli- tai trietanoliamiinin kanssa muodostetut ammoniumsuolat. Kvater-näärisiä suoloja ovat esimerkiksi kvaternääriset suolat, jotka on muodostettu alempialkyylihalogenidien tai alempialkyy-lisulfonaattien kanssa, esim. 4,4-dimetyyli-, 4,4-dietyyli-tai 4-etyyli-4-metyyli-halogenidit tai sulfonaatit, kuten meto-tai etosulfonaatit.

Keksinnön kohteena on ennen kaikkea menetelmä kaavan la ν/\Λ 5 I ! )-53 (I.), R -C-NH^ l II ^ s mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa Ri merkitsee toisaalta l-(4-Ci-C4~alkyyli)-piperatsinyyliä, kuten l-(4-metyyli)-piperatsinyyliä, l-< 4-Ci“C4-alkyyli-4-oksid)-piperatsinyyliä, kuten l-(4-metyyli-4-oksid)-piperatsinyyliä, tai l-[4-(hydroksi-C2~C4-alkyyli)]-piperatsinyyliä, jossa hydroksiryhmä on sitoutunut korkeampaan kuin α-asemaan, kuten l-[4-[2-hydroksietyyli)]-piperatsinyyliä, tai toisaalta mahdollisesti Ci-C4-alkanolilla, kuten metanolilla tai etanolilla esteröityä karboksi-Ci-C4~alkoksi- tai karboksi-Ci-C4-alkyylitioryhmää, R5 on vety, Ci-C4~alkyyli, kuten metyyli, Ci-C4-alkoksi, kuten metoksi, tai halogeeni, jonka järjestysluku on korkeintaan 35, kuten kloori, X3 on happi tai rikki ja R3 on α-haaroittunut C3-C4-alkyyli, kuten tertiää-ributyyli tai isopropyyli, ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi.

75564

Keksinnön kohteena on erityisesti menetelmä kaavan Ia mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa Ri merkitsee toisaalta l-(4-Ci-C4-alkyyli)-piperatsinyyliä, kuten l-(4-metyyli)-piperatsinyyliä, l-(4-Ci-C4-alkyyli-4-oksid)-piperatsinyyliä, kuten l-(4-metyyli-4-oksid)-piperatsinyyliä, tai l-[4-hydroksi-C2-C4-alkyyli)]-piperatsinyyliär jossa hydroksiryhmä on sitoutunut korkeampaan kuin α-asemaan, kuten l-[4-(2-hydroksietyyli)1-piperatsinyyliä, tai toisaalta karboksi- tai Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C4-alkyylitio-ryhmää, esimerkiksi metoksikarbonyyli- tai etoksikarbonyyli-Ci-C4-alkyylitioryhmää, ja jossa R5 on vety, Ci-C4~alkyyli, kuten metyyli, Ci~C4-alkoksi, kuten metoksi, tai halogeeni, jonka järjestysluku on korkeintaan 35, kuten kloori, X3 on tio ja R3 on α-haaroittunut C3-C4~alkyyli, kuten tertiääri-butyyli tai isopropyyli, ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi.

Keksinnön kohteena on aivan ensisijassa menetelmä kaavan la mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa Rl merkitsee toisaalta l-(4-Ci~C4-alkyyli)-piperatsinyyliä, kuten l-(4-metyyli)-piperatsinyyliä tai toisaalta ω-karbok-si-Ci-C4-alkyylitioa, kuten 2-karboksietyylitioa, ja jossa R5 on vety, Ci~C4-alkoksi tai Ci-C4-alkyyli, kuten metoksi tai metyyli, X3 on tio ja R3 on α-haaroittunut C3-C4-alkyy-li, kuten tertiääributyyli, ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi.

Keksinnön kohteena on erityisesti menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavojen II ja III mukaiset yhdisteet, joissa Yi on vety ja Y2 ja Y3 merkitsevät yhdessä kaavan =C=Xi mukaista ryhmää, tai vastaavasti niiden suolat, kon-densoidaan keskenään.

Keksinnön kohteena on edullisesti menetelmä 2-tert.-bu-tyyli-5-metoksi-6[(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-tiokarbonyy-liaminol-bentstiatsolin, 2-tert.-butyyli-5-metyyli-6-[{4-me-tyyli-piperats in-l-yyli)-tiokarbonyyliamino]-bentstiatsolin 7 75564 tai N-[2-tert.-butyyli-5-metoksi-bentstiatsol-6-yyli]-ditio-karbamiinihappo-S-(2-karboksietyyli)-esterin tai näiden yhdisteiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi .

5 Keksinnön kohteena on nimenomaan esimerkeissä esitetyt menetelmät kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi.

Menetelmä a)

Lohkaistavana ryhmänä on esimerkiksi mahdollisesti 10 esteröity tai eetteröity hydroksi, mahdollisesti eetteröity merkapto tai kvaternäärinen ammonio. Esteröitynä hydroksi-na on esimerkiksi orgaanisella karboksyylihapölla esteröity hydroksi, kuten alempialkanoyylioksi, kuten asetoksi, tai jokin bentsoyylioksiryhmä, mieluimmin kuitenkin reaktiokykyi-15 nen esteröity hydroksi, kuten halogeeni, esim. kloori tai bromi. Eetteröitynä hydroksina on esimerkiksi alempialkok-si tai bentsyylioksi- tai fenoksiryhmä. Vastaavasti eetteröitynä merkaptona on esimerkiksi alempialkyylitio tai bent-syylitio- tai fenyylitioryhmä. Kvaternäärisenä ammoniona 20 on esimerkiksi trialempialkyyliammonio, esim. trimetyyli-tai trietyyliammonio, tai pyridinio. Lähdettäessä kaavan II mukaisista lähtöaineista, jossa kaavassa R^ merkitsee 4-asemassa substituoitua 1-piperatsinyylitähdet-tä, lohkaistavana tähteenä tulee kysymykseen myös primääri-25 nen, sekundäärinen tai tertiäärinen amino, esimerkiksi amino, N-mono- tai N,N-dialempialkyyliamino, esim. metyyli-tai etyyliamino, tai dimetyyli- tai dietyyliamino, N,N-al-kyleeniamino, kuten piperidino, pyrrolidino, morfolino, tio-morfolino tai anilino- tai difenyyliaminoryhmä. Tällöin 30 bentsoyylioksi-, bentsyylioksi-, fenoksi-, fenyylitio-, py-ridino-, anilino- ja difenyyliaminoryhmät, samoin kuin bentsyylioksi- ja bentsyylitioryhmien fenyyliosa voivat olla myös substituoituja esim. alempialkyyIillä, alempialkoksil-la, halogeenilla ja/tai nitrolla.

35 Kaavojen II ja III mukaisten lähtöaineiden suolat ovat esimerkiksi kaavan II mukaisten yhdisteiden metallisuoloja, jossa kaavassa sisältää ryhmän HOOC-, esimerkiksi 75564 8 alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuoloja, esim. natrium-tai kaliumsuoloja, edelleen kaavan II mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja, jossa kaavassa merkitsee 4-asemassa substituoitua 1-piperatsinyyliä ja vetyä, 5 tai vast, kaavan III mukaisten yhdisteiden happoadditiosuo-loja, jossa kaavassa Y2 merkitsee tähdettä -0(=Χ^)-Υ^ tai vetyä, Y^ vetyä ja Y^ reaktiokykyistä esteröityä hydroksia, esimerkiksi näiden yhdisteiden mineraalihappoadditiosuolo-ja, kuten hydrohalogenideja, esim. hydroklorideja tai hydro-10 bromideja, tai rikkihappoadditiosuoloja, esim. vetysulfaat-te ja.

Reaktio suoritetaan tavanomaisella, etenkin kirjallisuudesta vastaaville reaktioille tunnetulla tavalla, mieluimmin liuottimessa, esimerkiksi alempialkanolissa, tar-15 vittaessa kondensointiaineen läsnäollessa, kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reaktiolla, jossa kaavassa jokin tähteistä Y^ ja Y2 merkitsee ryhmää -C(=X^)-Y^ ja Y^ reak-tiokykyistä esteröityä hydroksia, mieluimmin emäksisen kondensointiaineen läsnäollessa, kaavojen II ja III mukaisten 20 yhdisteiden reaktiolla, joissa toinen tähteistä Y^ ja Y2 merkitsee ryhmää -C(=X^)-Y^ ja Y^ mahdollisesti eetteröityä merkaptoryhmää tai eetteröityä hydroksiryhmää, poistamalla esimerkiksi tislaamalla tai atseotrooppi-tislaamalla lohkaistu rikkivety, merkaptaani tai alkoholi, ja/tai korote-25 tussa lämpötilassa, esim. kiehumislämpötilassa. Emäksisinä kondensointiaineina ovat vapautetun halogeenivetyhapon muodostukseen sopivat emäkset, kuten epäorgaaniset emäkset, esim. natrium-, kalium- tai kalsiumhydroksidi, -karbonaatti tai -vetykarbonaatti, tai orgaaniset typpiemäkset, esim.

30 trietyyliamiini tai pyridiini.

Kaavojen II ja III mukaiset lähtöaineet ovat osaksi tunnettuja. Kaavojen II ja III mukaiset uudet yhdisteet voidaan valmistaa tunnettujen lähtöaineiden valmistustavan mukaisesti.

35 Kaavojen II vast. Ill mukaiset yhdisteet, joissa Y^ 9 7 5 5 6 4 tai vast. Y2 merkitsee ryhmää -C(=X.j)-Y4, voidaan valmistaa esim. siten, että kaavan II vast. Ill mukainen yhdiste, jossa Y.j vast. Y2 ja/tai Y^ merkitsee vetyä, saatetaan reagoimaan tavanomaisella tavalla kaavan Y'4~C(=X^)-Y'4 (Ha) mu-5 kaisen yhdisteen kanssa, jossa molemmat tähteet Y'4 merkitsevät toisistaan riippumatta reaktiokykyistä esteröityä hyd-roksia, kuten halogeenia, eetteröityä hydroksia tai eette-röityä merkaptoa Y4, esimerkiksi fosgeenin, tiofosgeenin, halogeenimuurahaishappo-, halogeenitiomuurahaishappo- tai 10 halogeeniditiomuurahaishappoesterin tai N,N-disubstituoidun, kuten Ν,Ν-dialempialkyloidun karbamoyylihalogenidin kanssa.

Kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa Y2 ja Y^ merkitsevät yhdessä ryhmää =C=X1, voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan III mukainen yhdiste, jossa Y2 ja Y^ merkit-15 sevät vetyä, reagoimaan kaavan Y'4~C(=X^)-Y'4 (Ila) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa molemmat tähteet Y'4 merkitsevät toisistaan riippumatta reaktiokykyistä, esteröityä hydroksia, eetteröityä hydroksia tai eetteröityä merkaptoa, kuten fosgeenin, tiofosgeenin, halogeenimuurahaishappo-, 20 halogeenitiomuurahaishappo- tai halogeeniditiomuurahaishap-poesterin tai Ν,Ν-disubstituoidun, kuten Ν,Ν-dialempialkyloidun karbamoyylihalogenidin kanssa emäksisen kondensointi-aineen, kuten epäorgaanisen emäksen, pyridiinin tai trialem-pialkyyliamiinin, tai karbodi-imidin läsnäollessa, tertiää-25 risen amiinin ja rikkihiilen kanssa, mahdollisesti substi-tuoidun bentsoyyli-isotiosyanaatin tai alkalimetalli- tai ammoniumrodanidin kanssa ja kulloinkin hajottamalla termisesti muodostettu tiovirtsayhdiste, tai saattamalla reagoimaan kloorivedyn tai ammoniumsyanaatin tai vast, ammonium-30 tiosyanaatin kanssa. Tällöin muodostuu primäärisesti kaavan III mukaiset lähtöaineiksi mainittuja yhdisteitä, jossa kaavassa Y2 merkitsee ryhmää -C(=X^)-Y4, jotka voidaan saada joko saattamalla reagoimaan kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y^ merkitsee vetyä, tai ne reagoivat edelleen 35 ilman tätä kaavan III mukaisiksi isosyanaateiksi vast, iso-tiosyanaateiksi. Kaavan III mukaiset lähtöaineet, jossa Y2 merkitsee ryhmää -C(=X^)-Y4 ja Y^ merkitsee vetyä, muodoste- 75564 10 taan vastaavasti mieluimmin niiden edelleenkäsittelyn reaktio-olosuhteissa in situ ja saatetaan reagoimaan edelleen ilman eristystä.

Menetelmä b)

Kaavan R^-C(=X^)- mukaiseksi ryhmäksi muunnettavia tähteitä ovat esimerkiksi sellaiset, jotka voidaan muuntaa solvolyysin avulla, so. saattamalla ne reagoimaan veden, (hydrolyysi), rikkivedyn vast, sen suolan kanssa tai alkoholin (alkoholyysi) kanssa, tai hapetuksen avulla kaavan R^-C(=X^)- mukaiseksi ryhmäksi.

Kaavan IV mukaisten yhdisteiden suolat ovat esimerkiksi happoadditiosuoloja, kuten hydroklorideja tai sulfoni-happosuoloja.

Solvolyysin avulla kaavan R^-C(=X^)- mukaisiksi ryhmiksi muunnettavia tähteitä ovat esimerkiksi kaavojen Yg-C(=X^)-, R^-C(Y^Yg)- tai Yg-C(Y^Yg)- mukaiset tähteet, joissa Yj ja Yg merkitsevät toisistaan riippumatta esteröityjä tai yksiarvoisella alkoholilla eetteröityjä hydroksiryhmiä tai yksiarvoisella merkaptaanilla eetteröityjä merkaptoryh-miä tai yhdessä kaksiarvoisella alkoholilla eetteröityjä hydroksiryhmiä vast, kaksiarvoisella merkaptaanilla eetteröityjä merkaptoryhmiä tai mahdollisesti suolamuodossa esiintyvää iminoryhmää ja Yg merkitsee 4-asemassa solvolyyt- 75564 tisesti lohkaistavalla lähteellä substituoitua 1-pipe-ratsinyyliryhmää, tai ryhmää Yg-alempialkoksi tai Yg-alempialkyylitio, joissa Yg merkitsee este-röityä tai silanolilla tai syklisellä 2-hydroksieetterillä tai vast. 2- tai 4-hydroksitioeetterillä eetteröityä tai 5 karboksyylihapolla esteröityä hydroksimetyyliryhmää tai este- röidystä karboksista poikeavaa funktionaalisesti muunnettua kaavan -C(=0)-Yg mukaista karboksia.

Esteröitynä hydroksina on esimerkiksi halogeenivety-hapolla tai orgaanisella karboksyylihapolla esteröity hydroksi, 10 kuten halogeeni, esim. kloori tai bromi, alempialkanoyyli-oksi, esim. asetoksi tai pivaloyylioksi, tai mahdollisesti substituoitu bentsoyylioksi. Yksiarvoisella alkoholilla eetteröitynä hydroksina on esimerkiksi alempialkoksi, esim. metoksi tai etoksi. Samoin yksiarvoisella merkaptaanilla 15 eetteröitynä merkaptona on esimerkiksi alempialkyylitio, esim. metyylitio tai etyylitio. Kaksiarvoisella alkoholilla eetteröityinä hydroksiryhminä ovat esimerkiksi alempi-alkyleenidioksi, esim. etyleenidioksi tai propyleenidioksi, ja kaksiarvoisella merkaptaanilla eetteröityinä merkapto-20 ryhminä ovat esimerkiksi alempialkyleeniditio, esim. ety-leeniditio tai propyleeniditio.

Mahdollisesti suolamuodossa esiintyvinä iminoryhminä ovat esimerkiksi mahdollisesti hydrohalogenidina, kuten hydrokloridina tai hydrobromidina, sulfonihapposuolana, 25 esim. metaanisulfonaattina tai p-tolueenisulfonaattina, tai rikkihappomonoesterisuolana, esim. metosulfaattina esiintyvä imino. Solvolyyttisesti lohkaistavina tähteinä piperat-sinoryhmän 4-asemassa ovat esimerkiksi orgaanisesta karboksyyli-haposta tai hiilihapon puoliesteristä tai monohalogenidista 30 johdetut asyylitähteet, kuten alempialkanoyyli, esim. ase-tyyli, tai mahdollisesti substituoitu bentsoyyli, alempialkoksi- tai mahdollisesti substituoidut bentsyylioksi- tai vast, fenyylioksikarbonyyliryhmä tai halogeenikarbonyyli.

Silanolilla eetteröityinä hydroksimetyyliryhminä ovat 35 esimerkiksi trialempialkyylisilyylioksimetyyliryhmät, kuten trimetyylisilyylioksimetyyli. Syklisellä 2-hydroksieetterillä eetteröitynä hydroksina on esimerkiksi 2-tetrahydro- > 12 75564 pyranyylioksimetyyli ja syklisellä 2- tai 4-hydroksitioeet-terillä eetteröitynä hydroksina esimerkiksi 2-tetrahydrotio-pyranyylioksimetyyli tai 4-dihydrotiopyranyylioksimetyyli.

Karboksyylihapolla esteröitynä hydroks ime tyylinä on esi-5 merkiksi orgaanisella karboksyylihapolla tai hiilihapon puoli-esterillä tai monohalogenidilla esteröity hydroksimetyyli, kuten alempialkanoyylioksimetyyli, esim. asetoksimetyyli, mahdollisesti substituoitu bentsoyylioksimetyyli, alempial-koksikarbonyylioksimetyyli, mahdollisesti substituoitu bent-10 syylioksi- tai vast, fenoksikarbonyylioksimetyyli tai kloo-rikarbonyylioksimetyyli. Esteröidystä karboksista poikkeavina funktionaalisesti muunnettuina karboksiryhminä -C(=0)-Yg ovat mieluimmin syano, mahdollisesti suolamuodossa, esim. hydrohalogenidina, metaani- tai p-tolueenisulfonaattina tai 15 metosulfonaattina esiintyvät iminoeetteri- tai iminoesteri-ryhmitelmät tai ortoesteri- tai vast, ortoanhydridiryhmi-telmät, kuten trialempialkoksimetyyli tai trihalogeeni-, esim. trikloorimetyyli, edelleen amidoitu tai anhydrattu karboksi, kuten mahdollisesti substituoitu karbamoyyli tai 20 halogeenikarbonyyli.

Mainittujen ryhmien hydrolyysin avulla saadaan esimerkiksi lähdettäessä kaavojen Yg-CiY^Yg)-, R^-C(Y^Yg)- ja Yg-C(=0)- mukaisista tähteistä kaavan R1~C(=0) mukaiset ryhmät vast, lähdettäessä kaavan Yg-C(=S)- vast. Yg-C(Y^Yg) täh-25 teistä, jossa Y^ ja Yg merkitsevät eetteröityä merkaptoa, kaavan R^-C(=S)~ mukaisia ryhmiä, jossa R^ merkitsee 4-subs-tituoimatonta 1-piperatsinyyliä tai karboksialempialkoksia tai -alkyylitioa, edelleen lähdettäessä kaavan Yg-C(=X1)-mukaisista ryhmistä, jossa Yg merkitsee ryhmää Yg-alempi-30 alkoksi tai Yg-alempialkyylitio ja Yg merkitsee iminoeetteri- tai ortoesteriryhmää, kaavan R1~C(=X^)- mukaisia ryhmiä, jossa R1 merkitsee alempialkanolilla esteröityä karboksialempialkoksia tai karboksialempialkyylitioa.

Hydrolyysi tapahtuu tavanomaisella tavalla, esimerkik-35 si hydrolysointiaineen läsnäollessa, tarvittaessa veteen sekoitettavissa olevassa orgaanisessa liuottimessa korotetussa tai alennetussa lämpötilassa, esim. n. 0-120°C:n lämpö- 1 3 75564 tila-alueella ja/tai inertissä kaasussa, kuten typessä. Hydrolysointiaineina tulevat tällöin kysymykseen esimerkiksi happamet hydrolysointiaineet, mutta lähdettäessä kaavan IV mukaisista yhdisteistä, jolloin ryhmässä Y5 on 4-asemas-5 sa hydrolyyttisesti lohkaistavalla ryhmällä substituoitu 1-piperatsinyylitähde tai karboksyylihapolla esteröity hydroksime-tyyliryhmä tai vast, funktionaalisesti muunnettu karboksi-ryhmä Y<j, tulevat kysymykseen myös emäksiset hydrolysointiaineet. Happamia hydrolysointiaineita ovat esimerkiksi mi-10 neraalihapot, kuten halogeenivetyhapot, esim. suolahappo, tai niiden happamet suolat, esim. ammoniumkloridi, tai rikkihappo tai vast, vetysulfaatit, edelleen orgaaniset karboksyy-lihapot, kuten alempialkaanihapot, esim. etikkahappo. Emäksisiä hydrolysointiaineita ovat esimerkiksi alkali- tai maa-15 alkalimetallien hydroksidit tai karbonaatit, esim. natrium-, kalium- tai kalsiumhydroksidi, natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti. Veteen sekoitettavia orgaanisia liuottimia ovat esimerkiksi alkoholit, kuten alempialkanolit, esim. metanoli tai etanoli, dialempialkyyliketonit, esim. aseto-20 ni sykliset eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetyyliformamidi tai dimetyylisulfoksidi.

Rikkivedyn tai jonkin sen suolan, kuten metallin tai ammoniumsulfidin, esim. kalium-, natrium- tai ammoniumsul-fidin kanssa tapahtuvan reaktion avulla voidaan esimerkiksi 25 kaavan R^-C(Y^Yg)- mukaiset ryhmät muuntaa kaavan R^-C(=S)-mukaisiksi ryhmiksi.

Rikkivedyn vast, jonkin sen suolan kanssa tapahtuva reaktio tapahtuu tavanomaisella tavalla, esimerkiksi liuot-timessa ja tarvittaessa tavanomaisen katalysointi- tai kon-30 densointiaineen läsnäollessa jäähdyttämällä tai kuumentamalla, esim. n. 0-120°C:n lämpötila-alueella ja/tai inertissä kaasussa, kuten typessä. Liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi polaariset liuottimet, kuten vesi, alkoholit, esim. metanoli tai etanoli, sykliset eetterit, kuten tetra-35 hydrofuraani, dimetyyliformamidi tai dimetyylisulfoksidi tai niiden seokset.

Alkoholyysin avulla voidaan muuntaa esimerkiksi kaavan 14 75564

Yg-C(=Xi)- mukaiset ryhmät, jolloin Yg merkitsee ryhmää Yg-alempialkoksi tai Yg-alempialkyylitio ja Y9 merkitsee anhyd-rattua karboksia tai orgaanisella karboksyylihapolla esteröi-tyä hydroksimetyyliä, esteröidyksi karboksialempialkoksiksi tai esteröidyksi karboksialempialkyylitioksi tai hydroksime-tyyliksi.

Alkoholyysi tapahtuu tavanomaisella tavalla esimerkiksi happamen tai emäksisen aineen läsnäollessa ja tarvittaessa liuottimessa jäähdyttämällä tai kuumentamalla esim. n. 0-120eC:n lämpötila-alueella ja/tai inertissä kaasussa. Happamia aineita ovat esimerkiksi mineraalihapot, kuten halogee-nivetyhapot, esim. kloori- tai bromivety, tai rikkihappo. Emäksisiä aineita ovat esimerkiksi alkalimetallihydroksidit, esim. natrium- tai kaliumhydroksidi, tai alkalimetallialko-holaatit, kuten käytetyn alkoholin natrium- tai kaliumalko-holaatti. Liuottimina ovat esimerkiksi käytettävään alkoholiin sekoitettavissa olevat liuottimet tai myös sen ylimäärä.

Hapetuksen avulla voidaan muuntaa esimerkiksi kaavan 0=CH-alempialkoksi- tai -tio-C(=Xi>- mukainen ryhmä Y5 kaavan HOOC-alempialkoksi- tai -tio-C(eXi)- mukaiseksi ryhmäksi Rl· Hapetusaineena tulevat tällöin kysymykseen esimerkiksi hapettavat raskasmetalliyhdisteet, kuten kromi-VI-, mangaa-ni-IV- ja mangaani-VII-yhdisteet, esim. kromitrioksidi, kromihappo vast, kromihapposuolat, mangaanidioksidi tai kaliumpermanganaatti, edelleen happi, tarvittaessa liuottimen läsnäollessa, esim. veden, karboksyylihapon, kuten etikkahapon, ketonin, kuten asetonin tai näiden seosten, myös vesipitoisten seosten läsnäollessa jäähdyttämällä tai lämminittämällä esim. n. -20 - +100°C:n lämpötila-alueella suljetussa astiassa ja/tai inertissä kaasussa, kuten typessä.

Edellä mainituissa hapetuksissa voidaan formyyliryhmä kaavan IV mukaisessa yhdisteessä, jossa Y5 merkitsee ryhmää 0=HC-alempialkoksi- tai -tio-C(=Xi)-, muodostaa myös in situ esimerkiksi hapettamalla mahdollisesti esteröity hydroksime- is 755 64 tyyliryhmä, kuten mahdollisesti halogeenivetyhapolla tai kar-boksyylihapolla esteröity hydroksimetyyliryhmä, esim. hyd-roksimetyylistä, kloori- tai bromimetyylistä, alempialkanoyy-lioksimetyylistä tai alempialkoksikarbonyylioksimetyylistä, tai vapauttaa funktionaalisesti muunnetusta formyyliryhmäs-tä, kuten asetalisoidusta, tioasetalisoidusta tai asyloli-soidusta formyyliryhmästä, esim. dialempialkoksi- vast, alem-pialkyleenidioksimetyylistä, dialempialkyylitio- vast, alem-pialkyleeniditiosta, dikloorimetyylistä tai dialempialkano-yylioksimetyylistä, tai mahdollisesti substituoidusta imino-metyyliryhmästä, esim. iminometyylistä tai anilometyylistä esimerkiksi hydrolyysin avulla.

Kaavan IV mukaiset uudet lähtöaineet voidaan valmistaa tunnettujen lähtöaineiden valmistustavan mukaisesti.

Siten saadaan kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa Y5 merkitsee kaavan Yg-CC^Xi)- mukaista ryhmää, esimerkiksi siten, että saatetaan kaavan Yg-H (IVa) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan r5

XrC=NtD(^ X3 mukaisen yhdisteen kanssa tai kaavan Yg-C(=Xi>-Hal (IVd) mukainen yhdiste, jossa Hai merkitsee halogeenia, kuten klooria, kaavan R5 H2N*^X^ ^>*3 IVf X3 mukaisen yhdisteen kanssa, mieluimmin kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reaktiolle esitetyllä tavalla.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet, jossa Y5 merkitsee ryhmää

Rl-C(Y7Ya)- tai Yg-C(Y7Y0)-, saadaan esimerkiksi siten, että 16 75564 kaavan IVd vast. IVe mukainen yhdiste saatetaan tavanomaisella tavalla ensin reagoimaan kaavan H-C(Y7Y7Y0) (IVg) mukaisen ortomuurahaishappojohdannaisen kanssa ja tämän jälkeen kondensoidaan kaavan IVf mukaisen yhdisteen kanssa.

Menetelmä c)

Lohkaistavia tähteitä ovat kaavan V mukaisissa yhdisteissä esimerkiksi kaavan -C(=Yi3>-R3 mukaiset ryhmät, vety, asyy-li tai mahdollisesti suolamuodossa esiintyvä, ryhmään tio X3 sidottu sulfo. Asyyli on tällöin etenkin kaavan R3~C(=0)-mukainen. Funktionaalisesti muunnettuna oksona on esimerkiksi tiokso tai imino.

Kaavan V mukaisten yhdisteiden suoloja ovat esimerkiksi niiden happoadditiosuolat, kuten hydrohalogenidit, esim. hydrokloridit, tai kaavan V mukaisten yhdisteiden alkalime-tallisuolat, jossa -X^-Y^ on sulfo, hydroksi tai merkapto, kuten niiden natrium- tai kaliumsuolat.

Syklisointi tapahtuu tavanomaisella tavalla, tarvittaessa kondensointiaineen ja/tai liuottimen läsnäollessa, tarvittaessa jäähdyttämällä tai lämmittämällä esim. n. 0-130°C:n lämpötila-alueella suljetussa astiassa ja/tai iner-tissä kaasussa, kuten typessä. Kondensointiaineina ovat esimerkiksi happamet tai emäksiset kondensointiaineet. Happamia kondensointiaineita, joiden käyttö on esitetty etenkin lähdettäessä kaavan V mukaisista yhdisteistä, joissa Y12 merkitsee asyyliä, ovat esimerkiksi mineraalihapot vast, niiden happamet suolat ja happamet anhydridit, kuten halo-geenivetyhappo, esim. kloorivety, rikkihappo tai vetysulfaa-tit, esim. kalium- tai ammoniumvetysulfaatit, fosforihappo tai vast, sen happamet anhydridit, kuten polyfosforihappo tai boorihappo, edelleen sulfonihapot, kuten p-tolueenisul-fonihappo, tai Lewis-hapot, kuten booritrifluoridi tai an-timonipentakloridi. Happamen kondensointiaineen läsnäollessa tapahtuvan tvöskentelvn siiasta voidaan käyttää sykli- 75564 17 soitavaa yhdistettä myös happoadditiosuolana. Emäksisinä kondensointiaineina ovat esimerkiksi alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidit, kuten natrium-, kalium- tai kal-siumhydroksidi, alkalimetallikarbonaatit, esim. natrium-5 tai kaliumkarbonaatti, tai orgaaniset typpiemäkset, mieluimmin tertiääriset amiinit, kuten pyridiini tai trialempial-kyyliamino, esim. trietyyliamiini. Emäksen läsnäollessa tapahtuvan työskentelyn sijasta kaavan V mukainen yhdiste, jossa "X3“Yi2 on hydroksi tai merkapto, voidaan käyttää myös 10 alkalimetallisuolana. Liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi aromaattiset tai aralifaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, tolueeni, ksyleenit, halogeenihiilivedyt, esim. di-, tri- ja tetrakloorimetaani, alifaattiset tai sykliset eetterit, esim. dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofu-15 raani, dimetyyliformamidi tai dimetyylisulfoksidi, edelleen vesi ja mainitun tyyppiset vesipitoiset liuottimet.

Kaavan V mukaiset uudet lähtöaineet voidaan valmistaa samalla tavalla kuin tunnetutkin.

Siten saadaan kaavan V mukaiset yhdisteet, joissa 1 20 merkitsee kaavan -C(=Y.j3)-R3 mukaista ryhmää ja Y^2 vetyä tai samoin kaavan -C(=Y.j3)-R3 mukaista ryhmää, esimerkiksi siten, että kaavan Va 5i *5 W'1™2 R1 - C - NH +- |l Va ^^x3h mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan Z-C(=Y^3)-R3 (Vb) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Z merkitsee hydroksia 25 ja Y.J2 on okso tai Z merkitsee eetteröityä hydroksia ja Y^ 3 on okso tai imino tai Z on reaktiokykyinen esteröity hyd-roksi, esim. halogeeni, ja Y^3 on okso, tiokso tai imino tai Z merkitsee kaavan -0-C(=0)-R3 mukaista ryhmää ja Y^3 on okso, tai Z ja Y^3 merkitsevät yhdessä nitriloryhmää, tai 30 kaavan Vb mukaisen yhdisteen suolan, esim. immoniumhydroha-logenidin kanssa, jossa Y^3 merkitsee iminoa. Tällöin työskennellään tavanomaisella tavalla kaavan Vb mukaisten yhdis- 75564 18 teiden kanssa tapahtuvassa reaktiossa, jossa Z merkitsee reaktiokykyistä esteröityä hydroksia tai ryhmää -0-C(=Y^^)-R^, emäksisen kondensointiaineen läsnäollessa, kaavan Vb mukaisten yhdisteiden kanssa tapahtuvassa reaktiossa, joissa 5 Z ja merkitsevät yhdessä nitriloryhmää, happamen kondensointiaineen läsnäollessa ja kaavan Vb mukaisten yhdisteiden kanssa tapahtuvassa reaktiossa, joissa Z on hydrok-si ja Y^2 on okso, vettä sitovan aineen läsnäollessa. Emäksisinä kondensointiaineina ovat esimerkiksi alkalimetalli-10 ja maa-alkalimetallihydroksidit, esim. natrium-, kalium- tai kalsiumhydroksidi, alkalimetallikarbonaatit, esim. natrium- tai kaliumkarbonaatti, kaavan HO-C(=0)-R^ mukaisten happojen alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- ja ammoniumsuo-lat, kuten niiden natrium-, kalium-, ammonium- tai magne-15 siumsuolat, tai tertiääriset orgaaniset typpiemäkset, kuten pyridiini tai trialempialkyyliamiinit, kuten trietyyliamii-ni. Happamina kondensointiaineina ovat esimerkiksi halogee-nivetyhapot, kuten kloori- tai bromivety. Vettä sitovina aineina ovat esimerkiksi karbodi-imidit, kuten disyklohek-20 syylikarbodi-imidi.

Kaavan Va mukaiset lähtöaineina toimivat yhdisteet voidaan valmistaa esim. siten, että vastaavassa nitroyhdis-teessä (ryhmän -NH2 sijasta nitro) tai disulfidissa (ryhmän -X3H sijasta ryhmä -S-S-Ph(NC>2)-NH-C(=X1)-R^) pelkistetään 25 nitroryhmät ja mahdollisesti disulfidisilta, esim. saattamalla reagoimaan vedyn kanssa hydrauskatalysaattorin, esim. palladiumhiilen läsnäollessa, pelkistävien metallien tai metalliyhdisteiden, esim. raudan, sinkin, tinan tai tina-II-kloridin kanssa, tai disulfidisillan pelkistämiseksi natrium-30 boorihydridin kanssa vast, nitron pelkistämiseksi sulfatun natriumboorihydridin kanssa.

Kaavan V mukaiset yhdisteet, joissa Y^ merkitsee vetyä ja Y.J2 merkitsee ryhmää -C(=Y^)-R^, voidaan valmistaa esim. siten, että kaavan Ϊ1 R1 - C - NH—^ jf Vc

Vv^>vX3-H

1 9 75564 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan Z-C (=Y.j 3)-R3 (Vb) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Z merkitsee hydroksia ja Y.j2 on okso tai Z merkitsee eetteröityä hydroksia ja Y^ oksoa tai iminoa tai Z merkitsee reaktiokykyistä esteröityä 5 hydroksia, esim. halogeenia ja Y13 merkitsee tioksoa tai iminoa tai Z merkitsee kaavan -0-C(=0)-R3 mukaista ryhmää ja Y^3 merkitsee oksoa, tai Z ja Y^ merkitsevät yhdessä nitriloryhmää, tai kaavan vb mukaisen yhdisteen suolan, esim. immoniumhydrohalogenidin kanssa, jossa Y^3 merkitsee 10 iminoa, ja pelkistetään nitroryhmä, esim. rikkipitoisen nat-riumboorihydridin tai pelkistävien metallien tai metalliyh-disteiden, esim. raudan, sinkin, tinan tai tina-II-kloridin avulla. Kaavan Vb mukaisten yhdisteiden kanssa tapahtuvassa reaktiossa työskennellään yllä esitetyllä tavalla.

15 Kaavan Vc mukaiset tätä varten lähtöaineina toimivat yhdisteet voidaan valmistaa esim. siten, että kaavan

Ri. a1. n„^jj^h vd mukaisessa yhdisteessä suojataan X3H-ryhmä esim. bentsyloi-malla, karbobentsoksyloimalla tai hapettamalla merkaptoyh-diste (X3H = SH) disulfidiksi, sitten nitrataan ja lopuksi 20 vapautetaan esim. pelkistyksen avulla ryhmä -X3H.

Kaavan V mukaiset yhdisteet, jossa Y^ merkitsee kaavan -C(=Y^3)-R3 mukaista ryhmää X3 on tio ja Y^ on mahdollisesti suolamuodossa esiintyvä sulfo, voidaan edelleen valmistaa siten, että kaavan R5 51 W^NH2 R1 - C - NH -K II Ve 25 yhdiste muunnetaan tavanomaisella tavalla saattamalla reagoimaan tiosulfaatin, esim. natriumtiosulfaatin kanssa Bunte-suolaksi (kaavan V; Y^ - H; -X^Y.^ = -S-S03 ) ia tämä saatetaan edelleen reagoimaan esitetyllä tavalla kaavan Vb mu- 20 7 5 5 6 4 kaisen yhdisteen kanssa.

Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet voidaan muuntaa muiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.

Siten voidaan esimerkiksi kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa Ri sisältää esteröidyn karboksin, hydrolysoida tämä tavanomaisella tavalla karboksiksi, esimerkiksi happamen tai emäksisen kondensointiaineen läsnäollessa, tarvittaessa liuottimen läsnäollessa jäähdyttämällä tai lämmittämällä esim. n. 0-120°C:n lämpötila-alueella ja/tai inertissä kaasussa, esimerkiksi typessä. Happamia hydrolysointiaineita ovat esimerkiksi protonihappo, kuten mineraalihapot, esim. kloori- tai bromivetyhappo, rikkihappo tai fosforihappo, orgaaniset sulfonihapot, esim. p-tolueenisulfonihapot, tai orgaaniset karboksyylihapot, esim. etikkahappo ja muut alempi-alkaanihapot. Emäksisiä hydrolysointiaineita ovat esimerkiksi metalli- tai ammoniumhydroksidit, kuten alkalimetalli-tai maa-alkalimetalli- tai vast, ammoniumhydroksidit, esim. natrium-, kalium-, kalsium- tai ammoniumhydroksidi, tai alka-limetallikarbonaatit, esim. kalium- tai natriumkarbonaatti, edelleen orgaaniset emäkset, kuten tertiääriset amiinit, esim. trietyyliamiini. Liuottimina ovat etenkin veteen sekoitettavissa olevat liuottimet, kuten alempialkanolit, esim. metanoli tai etanoli, veteen sekoitettavissa olevat eetterit tai ketonit, esim. dioksaani, tetrahydrofuraani tai asetoni, dimetyyliformamidi tai dimetyylisulfoksidi.

4-asemassa mahdollisesti alempialkyloitu piperatsinyy-li voidaan N-hapettaa esim. käsittelemällä sitä N-hapetus-aineella.

Sopivia N-hapetusaineita ovat esimerkiksi peroksiyhdis-teet, kuten vetyperoksidi, orgaaniset hydroperoksidit, esim. tert.-butyylihydroperoksidi, orgaaniset perhapot, kuten aromaattiset tai alifaattiset perkarboksyylihapot, esim. m-kloo-riperbentsoehappo, peroksietikkahappo tai monoperftaalihap-po, hapettavat raskasmetalliyhdisteet, kuten kromi-VI- tai mangaani-IV- vast. mangaani-VII-yhdisteet, esim. kromitriok- 2i 7 5 5 6 4 sidi, kromihappo, mangaanidioksidi tai kaliumpermanganaatti, hapettavat epäorgaaniset happihapot, kuten typen, halogeenien tai kalkogeenien happihapot, tai niiden anhydridit tai suolat, esim. typpihappo, dityppitetroksidi, seleenidioksidi tai natriummetaperjodaatti, edelleen otsoni. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi halogenoidut hiilivedyt, kuten halogee-nialkaanit, esim. hiilitetrakloridi, kloroformi tai metylee-nikloridi, tai karboksyylihapot, kuten alkaanihapot, esim. etikkahappo, tai niiden anhydridit.

Tämän hapetusmenetelmän erään edullisen suoritusmuodon mukaan voidaan esimerkiksi kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ri merkitsee 4-asemassa alempialkyloitua 1-piperatsinyy-liä N-hapettaa saattamalla reagoimaan orgaanisen perhapon, esim. m-klooriperbentsoehapon kanssa halogeenialkaanissa, esim. kloroformissa.

Päinvastoin voidaan kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa Ri merkitsee N-hapetettua, alempialkyylillä substitu-oitua 1-piperatsinyyliä, pelkistää N-hapetettu rengastyppi-atomi. Pelkistys tapahtuu käsittelemällä tavanomaisilla pel-kistysaineilla, esim. syntyvällä tai katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, kuten raudalla tai sinkillä tai hapolla, kuten suolahapolla, tai vedyllä Raney-nikkelin läsnäollessa, edullisesti inertissä liuottimessa, kuten alempialkanolissa, fosfori-III-yhdisteellä, kuten fosfiinilla, esim. trifenyy-lifosfiinilla tai tri-n-butyylifosfiinilla, tai fosforihapo-ke-esterillä, kuten trialempialkyylifosfiitilla, esim. tri-metyyli- tai trietyylifosfiitilla.

Kaavan I mukaiset saadut vapaat suolanmuodostavat yhdisteet voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla suoloiksi. Hapot esim. emäksen tai karboksyylihapon sopivan suolan ja emäkset mineraalihapon kanssa, tavanomaisesti liuottimen tai laimennusaineen läsnäollessa.

Saadut suolat voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla ta- 75564 22 valla vapaiksi yhdisteiksi/ esim. käsittelemällä happamella reagenssilla, kuten mineraalihapolla.

Yhdisteet, niiden suolat mukaanlukien voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai absorboida kiteyttämi-5 seen käytetty liuotin.

Vapaassa muodossa ja suolojen muodossa esiintyvien uusien yhdisteiden välisestä tiiviistä yhteydestä johtuen tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä tai niiden suoloilla merkitykseltään ja tarkoituksenmukaisesti 10 mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaita yhdisteitä.

Keksinnön kohteena ovat myös ne menetelmän suoritusmuodot, joissa lähdetään mielivaltaisessa menetelmän vaiheessa välituotteena saadusta yhdisteestä tai suoritetaan 15 puuttuvat menetelmän vaiheet tai muodostetaan lähtöaine reaktio-olosuhteissa tai käytetään johdannaisen, mahdollisesti suolan muodossa.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluimmin sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat alussa erittäin 20 arvokkaiksi kuvattuihin yhdisteisiin.

Uusilla yhdisteillä on arvokkaita antiparasitäärisiä vaikutuksia, etenkin parasiitteinä eläviä sisälmysmatoja vas-25 taan. Niissä esiintyvät nämä vaikutukset samalla kun niiden siedettävyys on erittäin hyvä; esim. koe-eläimissä, kuten hiiressä, poskihiiressä (Saccostomus campestris), rotassa, kultahamsterissä, mongolian hyppyrotassa (Meriones ungui-culatus), koirassa, apinassa tai kanassa, niillä on vaiku-30 tus imumatoja, kuten maksamatoja, esim. Fasciola hepatica, ja ensi sijassa verimatoja, esim. Schistosoma mansoni, Schistosoma japonicum ja Schistosoma haematobium vastaan sekä filarioosin aiheuttajia, esim. Dipetalonema vitaeae ja Litomosoides carinii vastaan. Esimerkiksi keksinnön mukai-35 silla yhdisteillä on ED^-arvo n. 30-200 mg/kg:sta lähtien käsiteltäessä kultahamstereita, joissa on Shistosoma manso-ni'n aiheuttama 6-8 viikkoa vanha infektio, kerta-annostuk- 23 75 5 64 sessa p.o. (esim. mahasondilla). Samoin osoittautuvat uudet yhdisteet käsiteltäessä filarioosia mongolian hyppyrotassa (Meriones unguiculatus) makro- ja mikrotilarisideiksi nimenomaan annettaessa viisi kertaa p.o. n. 10-50 mg/kg:n annos, 5 sekä Dipetalonema vitear- että myös Litomosoides carinii-infektioissa. Uusia yhdisteitä voidaan tämän mukaisesti käyttää lämminveristen käsittelyyn parasiittinä elävien si-sälmysmatojen, kuten yllä esitettyjen aiheuttamissa infektioissa, etenkin käsiteltäessä filarioosia.

10 Seuraavan koesuorituksen avulla voidaan selvittää esi merkiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden antiskistosomaali-nen aktiivisuus syyrialaisella hamsterilla ja valkoisella hiirellä suoritetussa esimerkissä.

Täysikasvuiset valkoiset hiiret, joiden paino on 20-15 25 g, tartutetaan subkutaanisen injektion avulla Schistosoma mansoni'n 80 cercarioilla eläintä kohden. Cercariat saadaan kaikki "positiivisten" täplikkäiden (laji Biomphilaria glab-rata) samasta ryhmästä ja injisoidaan kulloinkin 100-150 hiiren ryhmiin. Syyrialaisten hamstereiden kanssa menetel-20 lään samalla tavalla.

Tämän jälkeen todetaan täysikasvuisten parasiittien esiintyminen "Miracidia-hatching"-testin avulla. Koe-eläi-met jaetaan mielivaltaisesti kulloinkin 10 yksilön ryhmiin, jolloin kahta ryhmää käytetään kontrolliryhmänä. Jäljelle 25 jääviä ryhmiä käsitellään vähintään kolmella erilaisella porrastetulla testiyhdisteiden yksittäisannoksella. Samanaikaisesti kontrolliryhmän eläimet tapetaan ja niille suoritetaan ruumiinavaus keskimääräisen matomäärän toteamiseksi tarkkailuvaiheen alussa.

30 14 päivää käsittelyn jälkeen kirjataan viikoittain eritettyjen elinkelpoisten munien määrä, joka on selvitetty "Miracidia-hatching"-testin avulla. 6 viikkoa käsittelyn jälkeen kaikki eläimet käsittelemättömän kontrolliryhmän eläimet mukaanlukien tapetaan ja niille suoritetaan ruumiin-35 avaus. Löydettyjen skistosomien kokonaislukumäärä määritetään jokaisesta eläimestä. Jokaisen käsitellyn ryhmän keskimääräisen matomäärän suhde molempien kontrolliryhmien 75564 24 keskiarvoon määritetään ja ED^g-arvo (50 %:nen vähennys verrattuna kontrolliarvoihin) selvitetään L.C.Miller'in ja M.L.Tainter'in menetelmän mukaisesti (Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 57, 261-264, 1944).

5 Kaavan I mukaisten yhditeiden antifilariaalisen vai kutuksen määrittämiseksi toimitaan seuraavasti, jolloin tes-tieläiminä toimivat hyppyrotat (merionet) (M. unguiculatus) ja moninisäiset rotat (Mastomys natalensis):

Nuoret täysikasvuiset hyppyrotat ja moninisäiset ro-10 tat, jotka olivat peräisin satunnaissiitoksista ja jotka painoivat 30-50 g, tartutettiin lajin Bdellonyssus bacoti punkinpuremilla F.Hawking'in ja P.Swell'in menetelmän mukaan (Britt,J.Pharmacol. 2*285-296, 1948). Infektiosäiliöt pidetään jatkuvassa liikkeessä: joka maanantai esim. punkit 15 tartutetaan Litomosoides varinii-lajilla, jotka ovat toukka-vaiheessa, jolloin punkit voivat elättää itseään 8 tuntia erilaisten jyrsijöiden perifeerisestä verestä, joka sisältää lukuisia mikrofilarioita. Torstaisin pidetään ei-tar-tutettuja jyrsijöitä 8 tuntia säiliöissä, jolloin niitä pu-20 revat juuri kuoriutuneet, pääasiassa kuitenkin vanhemmat punkit, jotka sisältävät parasiitteinä elävien jouhimatojen metasyklisiä toukkia (L^)· Populaatiotiheys pidetään vähintään 50 ja korkeintaan 200 mikrofilarian tasolla. 9-10 viikon kuluttua voidaan täysikasvuiset parasiitit osoittaa tut- 3 25 kimalla 5 mm verikokeita kapillarisesta verisuonistosta, jossa mikrofilariot kiertävät. Verikokeet, joihin lisätään hepariinia, tutkitaan 100-kertaisella suurennuksella mikros-kooppisesti ja elävien mikrofilarioiden lukumäärä määritetään 15 kentässä, joiden läpimitta on 1,8 mm. Lisäkokeita 30 varten valitaan vain sellaisia eläimiä, jotka sisältävät yli 50 mikrofilariaa. Nämä eläimet jaetaan mielivaltaisesti erilaisiin ryhmiin ja pidetään yksittäin Macrolon -häkeissä. Kulloinkin 3 eläintä käsittävät ryhmät käsitellään eri tavoin annostelluilla oraalisilla näytteillä 5 peräkkäisenä päivänä 35 koesubstansseilla. Yksi ryhmä toimii käsittelemättömänä kontrolliryhmänä.

Samana päivänä käsittelyn jälkeen lasketaan mikrofila- 75564 25 riat tarkoin samalla tavalla kuin ennen käsittelyä. Nämä laskennat suoritetaan jaksottain 2, 4 ja 6 viikkoa käsittelyn jälkeen, jolloin selvitetään elävien ja kuolleiden mik-rofilarioiden kokonaismäärä jokaisessa eläimessä.

5 Pienin tehokas annos (MED) mikrotilarioita vastaan on se annos, joka johtaa ainakin 95 %:seen mikrotilarioiden määrän vähenemiseen kiertävässä veressä 5 päivää käsittelyn jälkeen. Tämä annos todistetaan oikeaksi toisessa koesarjassa. Pienimmäksi kuratiiviseksi annokseksi (MCD) mikro-10 filarioita vastaan oletetaan se annos, joka tuhoaa kaikki mikrotilariat kaikissa käsitellyissä eläimissä kuusiviik-koisen tarkastelun aikana - käsittelyn jälkeen (H.P.Striebel, An.N.Y.Acad,Sci. 160, 491-498, 1978). Joillekin hitaasti vaikuttaville substansseilla jakso pidennetään 8 viikoksi.

15 Rinnakkain MED:n määrityksen kokeiden toiston kanssa selvitetään samoin toisessa sarjassa MCD.

Toisena testiparasiittina toimii mm. Dipetalonema viteae, jota pidetään samoissa jyrsijälajeissa kuin Litomo-soides carinii. Pehmeät punkit (Ornithodorus moubata) 20 (Weichzecken) toimivat väli-isäntinä ja ne pidetään infek-toivan veriravinnon jälkeen 28°C:n lämpötilassa ja 70-80 %:n suhteellisessa kosteudessa noin 7 viikkoa. Infektoidut toukat kootaan siten, että punkit upotetaan muutamaan Hank' in liuoksen pisaraan petrimaljan päällä. Punkit erotetaan 25 Baerman-laitteessa infektioiduista toukista samassa väliaineessa .

M. natalensis ja M. unguiculatus infektoidaan tämän jälkeen 70 toukalla eläintä kohden antamalla niille subku-taaninen injektio niskaan. 11-13 viikkoa tartunnan jälkeen 30 eläimet tutkitaan kuten L. carinii mikrofilarioosin suhteen.

3

Vain eläimet, joissa on ainakin 50 mikrofilariaa/10 mm verta, käytetään kokeisiin. Jotta pidettäisiin "terapeuttisen shokin" vaara mahdollisimman pienenä, niitä eläimiä ei käytetä, jotka ovat olleet pitempään kuin 13 viikkoa tartutet-35 tuina.

Näiden ja muiden testien tulosten perusteella kaavan I mukaiset yhdisteet osoittautuvat erinomaiseksi mikro- ja 75564 26 makrofilarisideiksi, esim. lymfaattisissa filariooseissa ja onchocerca-tartunnassa, sekä skistosomisideiksi, jolloin päivittäin n. 3-80 mg/kg:n vaikuttavaa annosaluetta on jatkettava oraalisessa annostusmuodossa 5 päivän ajan.

5 Farmaseuttisissa valmisteissa, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja, on kysymys sellaisista, jotka on tarkoitettu annettavaksi enteraalisesti, kuten oraalisesti tai rektaalisesti, ja parenteraalisesti 10 lämminverisille, ja jotka sisältävät farmakologisen vaikuttavan aineen yksin tai yhdessä jonkin farmaseuttisesti käyttökelpoisen kantoaineen kanssa. Vaikuttavan aineen annostus riippuu lämminverisen lajista, iästä ja yksilöllisestä tilasta sekä annostustavasta.

15 Normaalitapauksessa n. 75 kg painavalle lämminverisel le oraalisesti annettaessa on n. 0,25-2,5 g:n likimääräinen päiväannos edullinen useihin samansuuruisiin osa-annoksiin jaettuna.

Uudet farmaseuttiset valmisteet sisältävät esim. n.

20 10 - n. 80 %, mieluimmin n. 20 - n. 60 % vaikuttavaa ainet ta. Farmaseuttiset valmisteet, jotka on tarkoitettu käytettäväksi enteraalisesti tai vast, parenteraalisesti, ovat esim. sellaisia, jotka ovat annosyksikkö-muodoissa, kuten rakeina, tabletteina, kapseleina tai suppo-25 sitorioina, edelleen ampulleina. Nämä valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuos- tai lyofilisointimenetelmien avulla. Näin voidaan valmistaa farmaseuttisia valmisteita oraaliseen käyttöön siten, että yhdistetään vaikuttava aine kiinteisiin 30 kantoaineisiin, saatu seos mahdollisesti granuloidaan, ja seos tai vast, granulaatti muokataan haluttaessa tai tarvittaessa sopivien apuaineiden lisäyksen jälkeen tableteiksi tai rakeiden ytimiksi.

Sopivia kantoaineita ovat etenkin täyteaineet, kuten 35 sokeri, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiitti, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. trikal-siumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, edelleen sideaineet, 75564 27 kuten tärkkelysliisteri käyttämällä esim. maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelystä, gelatiini, tragantti, metyy-liselluloosa ja/tai polyvinyylipyrrolidoni, ja/tai haluttaessa paisunta-aineet, kuten yllä mainitut tärkkelykset, 5 edelleen karboksimetyylitärkkelys, ristisidottu polyvinyylipyrrolidoni, agar, algiinihappo tai sen suola, kuten nat-riumalginaatti. Apuaineita ovat ensi sijassa juoksevuuden-säätö- ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, steariini-happo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsiumstearaat-10 ti, ja/tai polyeteeniglykoli. Rakeiden ytimet varustetaan sopivilla, mahdollisesti mahanestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvi-nyylipyrrolidonia, polyeteeniglykolia ja/tai titaanidioksi-15 dia, lakkaliuoksia sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa tai, mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi sopivien selluloosavalmisteiden liuoksia, kuten asetyyliselluloosaftalaattia tai hydroksipropyylime-tyyliselluloosaftalaattia. Tabletteihin ja reapäällystei-20 siin voidaan lisätä väriaineita tai pigmenttejä esim. erilaisten vaikuttavan aineen annosten identifioimiseksi tai merkitsemiseksi.

Muita oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat pistokapselit, jotka on valmistettu gelatiinista 25 sekä pehmeät, suljetut kapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja pehmentimestä, kuten glyserolista tai sorbitolista. Pistokapselit voivat sisältää vaikuttavan aineen granulaatin muodossa, esim. seoksena täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten ja/tai liuku-30 aineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin ja mahdollisesti stabilisaattoreiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa vaikuttava aine on mieluimmin liuotettuna tai suspendoituna sopiviin nesteisiin, kuten rasvaisiin öljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyeteeniglykoleihin, jolloin on 35 voitu samoin lisätä stabilisaattoreita.

Rektaalisesti käytettävinä farmaseuttisina valmisteina tulevat kysymykseen esim. suppositoriot, jotka muodostu- 75564 28 vat vaikuttavan aineen ja suppositorion perusmassan yhdistelmästä. Suppositorion perusmassaksi soveltuvat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihii-livedyt, polyeteeniglykolit tai korkeammat alkanolit. Edel-5 leen voidaan käyttää myös gelatiinista valmistettuja rek- taalikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen ja perusmassan yhdistelmän. Perusaineina tulevat kysymykseen esim. nestemäiset triglyseridit, polyeteeniglykolit tai paraf iinihiilivedyt.

10 Parenteraaliseen annosteluun soveltuvat ensi sijassa vesiliukoisessa muodossa, esim. vesiliukoisen suolan muodossa olevan vaikuttavan aineen vesipitoiset liuokset, edelleen vaikuttavan aineen suspensiot, kuten vastaavat öljymäiset injektiosuspensiot, jolloin käytetään sopivia lipofiilisiä 15 liuottimia tai väliaineita, kuten rasvaisia öljyjä, esim. seesamiöljyä, tai synteettisiä rasvahappoestereitä, esim. etyylioleaattia tai triglyseridejä, tai vesipitoiset injektiosuspensiot, jotka sisältävät viskositeettia lisääviä aineita, esim. natrium-karboksimetyyliselluloosaa, sorbiit-20 tia ja/tai dekstraania ja mahdollisesti myös stabilisaatto-reita.

Tinktuuroissa ja liuoksissa on vesipitois-etanolinen perusta, johon on lisätty mm. polyalkoholeja, esim. glyserolia, glykoleja, ja/tai polyeteeniglykolia, kosteudenpy-25 syttiminä haihtumisen vähentämiseksi, ja rasvaisuuden palauttavia substansseja, kuten rasvahappoestereitä alhaisten polyeteeniglykolien kanssa, so. vesipitoisessa seoksessa liukoisia, lipofiilisiä substansseja korvauksena alkoholin poistamille rasvasubstansseille, ja mikäli tarpeen, muita 30 apu- ja lisäaineita.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat yllä esitettyä keksintöä. Ne eivät kuitenkaan millään tavoin rajoita kek- 29 7 5 5 6 4 sinnön piiriä. Lämpötila on esitetty Celsius-asteina. Esimerkki 1: 70 g (0,28 moolia) 2-tert.-butyyli-6-isotiosyano-bentstiatsolia liuotetaan 1200 ml:aan eetteriä ja siihen li-5 sätään tipoittain sekoittaen 33 g (0,33 moolia) 4-metyyli-piperatsiinia. Seosta sekoitetaan 1 tunti, suodatetaan pois ja pestään ensin eetterillä, sitten petrolieetterillä. Saadaan 2-tert.-butyyli-6-((4-metyylipiperatain-1-yyli)-tiokar-bonyyliamino)-bentstiatsolia, sul.p. 176-177°.

/ \ S S

CH -N N-C-HN-T^ \_ ΓίΓΗ > 3 \_/ ^ C 3 3 10 Vastaavalla tavalla saadaan myös 2-tert.-butyyli-5-metoksi-6-((4-metyylipiperatsin-1-yyli)-tiokarbonyyliamino)-bentstiatsoli, sul.p. 150-151°, 2-tert.-butyyli-5-kloori-6-((4-metyylipiperatsin-1-yyli)-tio-karbonyyliamino)-bentstiatsoli, sul.p. 158-160°, ja 15 2-tert.-butyyli-5-metyyli-6-((4-metyylipiperatsin-1-yyli)- tiokarbonyyliamino)-bentstiatsoli, sul.p. 185-187°.

Esimerkki 2: 4,33 g (0,183 moolia) natriumia liuotetaan typpiatmos-fäärissä 300 mlraan etanolia. Sitten lisätään 17,6 g (0,094 20 moolia) N-metyylipiperatsiini-N-oksi-dihydrokloridia. 15 minuutin kuluttua suodatetaan muodostunut natriumkloridi pois ja pestään etanolilla. Suodos tiputetaan huoneen lämpötilassa suspensioon, jossa on 24 g (0,085 moolia) 2-tert.-butyyli-6-isotiosyano-5-metyyli-bentstiatsolia 120 ml:ssa 25 etanolia. Sitten sekoitetaan 2 tuntia ja etanoli tislataan pois tyhjössä. Jäännös uutetaan vedellä ja metyleeniklori-dilla. Metyleenikloridiemäs (100 ml) erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan, laimennetaan 100 ml:11a pet-rolieetteriä ja jäähdytetään 0°:n lämpötilaan. Suodatuksen 30 jälkeen saadaan 2-tert.-butyyli-5-metyyli-6-((4-metyyli-4-oksid—piperatsin-2-yyli)-tiokarbonyyliaminoj-bentstiatsoli, sul.p. 129-131°.

75564 30

Vastaavalla tavalla saadaan myös 2-tert.-butyyli-5-metoksi-6- ((4-metyyli-4-oksid—piperatsin- 1- yyli)-tiokarbonyyliamino)-bentstiatsoli, sul.p. 144°, 2- tert.-butyyli-5-kloori-6-((4-metyyli-4-oksido-piperatsin-5 1-yyli)-tiokarbonyyliamino]-bentstiatsoli/ sul.p. 119-121°.

Esimerkki 3: 21 g (0,076 moolia) 2-tert.-butyyli-6-isotiosyano-5-metoksi-bentstiatsolia liuotetaan 400 ml:aan asetonia ja siihen lisätään tipoittain liuos, jossa on 12 g (0,092 moo-10 lia) N-(2-hydroksietyyli)-piperatsiinia 40 ml:ssa asetonia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia, jäähdytetään 0°:n lämpötilaan, suodatetaan ja pestään asetonilla, sitten eetterillä ja lopuksi petrolieetterillä. Saadaan 2-tert.-butyyli-5-metok-si-6-{(4-(2-hydroksietyyli)-piperatsin-1-yyli)-tiokarbonyy-15 liamino}-bentstiatsolia, sul.p. 161-162°.

Vastaavalla tavalla saadaan 2-tert.-butyyli-6-{(4-(2-hydroksietyyli)-piperatsin-1-yyli)-tiokarbonyyliamino}-bentstiatsoli, sul.p. 172-175°, ja 2-iso-propyyli-6-{(4-(2-hydroksietyyli)-piperatsin-1-yyli)-20 tiokarbonyyliaminol-bentstiatsoli, sul.p. 172-175°.

Esimerkki 4: 27,8 g (0,10 moolia) 2-tert.-butyyli-6-isotiosyano-5-metoksi-bentstiatsolia liuotetaan 150 ml:aan dimetyyliform-amidia ja siihen lisätään 14 g (0,13 moolia) 3-merkaptopro-25 pionihappoa. Liuosta sekoitetaan typpiatmosfäärissä 2 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten se kaadetaan jään päälle, jota on 2 kg, ja sekoitetaan, kunnes tuote on muuttunut kiinteäksi. Suodatetaan pois, pestään vedellä ja lämmitetään 700 ml:ssa tolueenia, dekantöidaan vesi pois, kuivataan 30 natriumsulfaatin päällä, selkeytetään aktiivihiilellä ja suodatetaan. Suodos laimennetaan 30-40°:ssa n. 700 ml:11a petrolieetteriä ja jäähdytetään hitaasti 5°:n lämpötilaan, suodatetaan ja pestään petrolieetterillä. Saadaan N- (2-tert.-butyyli-5-metoksi-bentstiatsol-6-yyli)-ditiokarbamiinihappo-35 S-(2-karboksietyyli)-esteriä, sul.p. 154-156°.

75564 31 S g COOH-CH2-CH2-S-2-NH-J^jj^ \kMCH3>3

Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös N-(2-tert.-butyyli-bentstiatsol-6-yyli)-ditiokarbamiinihap-po-S-(2-karboksietyyli)-esteri, sul.p. 135-137°/ N-(2-tert.-butyyli-5-kloori-bentstiatsol-6-yyliJ-ditiokar-5 bamiinihappo-S-(2-karboksietyyli)-esteri, sul.p. 95-97°/ ja N- (2-tert.-butyyli-5-metyyli-bentstiatsol-6-yyli)-ditiokar-bamiinihappo-S-(2-karboksietyyli)-esteri, sul.p. 155-158°. Esimerkki 5;

Vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 1-4 on esitetty, 10 voidaan edelleen valmistaa: N-(2-tert.-butyyli-5-metoksi-bentstiatsol-6-yyli)-ditiokar-bamiinihappo-S-(2-karboksipropyyli)-esteri, sul.p. 136-140°, N-(2-tert.-butyyli-5-metoksi-bentstiatsol-6-yyli)-ditiokar-bamiinihappo-S-karboksimetyyli-esteri, sul.p. 231-233°, 15 (2-tert.-butyyli-5-metoksi-bentstiatsol-6-yyli)-tiokarba- miinihappo-O-(2-karboksietyyli)-esteri, sul.p. 173-176°. Esimerkki 6:

Vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 1-4 on esitetty tai jonkin kaavan I mukaisten yhdisteiden selityksessä esi-20 tettyjen valmistusmenetelmien mukaisesti voidaan edelleen valmistaa: N-(2-tert.-butyyli-5-metoksi-bentstiatsol-6-yyli)-tiokarba-miinihappo-S-(2-karboksietyyli)-esteri, sul.p. 231-233°, 2-tert.-butyyli-5-metoksi-6-((4-metyylipiperatsin-1-yyli)-25 karbonyyliamino)-bentstiatsoli, sul.p. 176-179°, 2-tert.-butyyli-5-metyyli-6-((4-metyylipiperatsin-1-yyli)-tiokarbonyyliamino)-bentsoksatsoli, sul.p. 195-197°, 2-tert.-butyyli-5-kloori-6-((4-metyylipiperatsin-1-yyli)-tiokarbonyyliaminoj-bentsoksatsoli, sul.p. 181-182°, y 75564 32 2-tert.-butyyli-5-metyyli-6-[(4-metyyli-4-oksid-piperatsin- 1- yyli)-tiokarbonyyliamino]-bentsoksatsoli, sul.p. 141-143°, 2- tert.-butyyli-5-kloori-6-[(4-metyyli-4-oksid-piperatsin- 1-yyli)-tiokarbonyyliamino]-bentsoksatsoli, sul.p. 135-137°, N-[2-tert.-butyyli-5-metyyli-bentsoksatsol-6-yyli]-ditiokar-bamiinihappo-S-(2-karboksietyyli)-esteri, sul.p. 160-163°, N-[2-tert.-butyyli-5-kloori-bentsoksatsol-5-yyli]-ditiokar-bamiinihappo-S-(2-krboksietyyli)-esteri, sul.p. 85-88°, N-[2-isopropyyli-bentsimidatsol-5-yyli]-ditiokarbamiinihap-po-S-(2-karboksietyyli)-esteri, sul.p. 112-115°, N-[2-isopropyyli-6-(4-metyyli-piperatsin-l-yyli)-tiokarbonyy-liaminol-bentsimidatsoli, sul.p. 144-147°.

Esimerkki 7: 2,5 g N-[2-tert.-butyyli-bentstiatsolyyli-(6)]-ditio-karbamiinihappo-S-(2-metoksikarbonyylietyyli)esteriä liuotetaan 20 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 20 ml 2 N nat-riumhydroksidia ja sekoitetaan 8 tuntia 40°:ssa. Annetaan jäähtyä, hapotetaan 2 N suolahapolla, lisätään 30 ml vettä, imusuodatetaan ja kuivataan alipaineessa vakiopainoon. Saadaan N-(2-tert,-butyyli-bentstiatsol-6-yyli)-ditiokarbamii-nihappo-S-(2-karboksietyyli)esteri, jonka sulamispiste on 135-137°.

Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 5 g 2-tert.-butyyli-6-isotiosyano-bentstiatsolia liuotetaan 30 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisätään 3,0 g 3-mer-kaptopropionihappometyyliesteriä. Sekoitetaan 2 päivää huoneen lämmössä typen alla, kaadetaan jään päälle (400 g), imu-suodatetaan, pestään perusteellisesti vedellä ja kuivataan alipaineessa. Saadaan N-(2-tert.-butyyli-bentstiatsol-6-yyli]-ditiokarbamiini-happo-S-(2-metoksikarbonyylietyyliJesteri, jota voidaan käyttää ilman lisäpuhdistusta.

Esimerkki 8: 7,0 g 5-[(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-tiokarbonyyliami-no]-2-pivaloyyliaminofenolia sekoitetaan 1,2 g:n kanssa boo-rihappoa ja kuumennetaan alipaineessa (10-20 mbaaria) 180°: 75564 33 seen, kunnes ei enää vapaudu vettä. Jäähdytetään 10°:seen, sekoitetaan seoksen kanssa, jossa on 50 ml vettä ja 25 ml n-natriumkarbonaattiliuosta, imusuodatetaan, pestään perusteellisesti vedellä, kuivataan alipaineessa ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Saadaan 2-tert.-butyyli-6-[(4-metyyli-piperatsin-l-yyli)-tiokarbonyyliamino]-bentsoksatsoli, jonka sulamispiste on 205-207°.

Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 5 g 3-bentsyylioksi-4-nitroaniliinia sekoitetaan 50 ml: aan tetrahydrofuraania, lisätään sekoittaen 2,5 g trietyyli-amiinia ja tipoittain 4 g 4-metyylipiperatsinotiokarbonyyli-kloridia. Sekoitetaan edelleen 2 tuntia 30-40°:ssa, kaadetaan jään päälle (400 g), imusuodatetaan ja kuivataan alipaineessa. Saadaan N-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-3-bentsyyli-oksi-4-nitroaniliini, joka voidaan saattaa reagoimaan edelleen ilman lisäpuhdistusta.

3,8 g N-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-3-bentsyylioksi-4-nitroaniliinia liuotetaan 100 ml:aan etanolia, lisätään 0,8 g Raney-nikkeliä ja hydrataan 2,1 baarissa ja 30°:ssa kunnes laskettu määrä vetyä on kulunut. Suodatetaan eroon katalysaattorista, haihdutetaan alipaineessa kuiviin ja otetaan 30 ml:aan pyridiiniä. Muodostunutta 2-amino-5-(4-metyylipiperat-sin-2-yyli)-fenolia sisältävä liuos lisätään tipoittain seokseen, jossa on 1,9 g pivaloyylikloridia 10 ml:ssa bentseeniä, sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämmössä, suodatetaan eroon laskeutuneesta sakasta, haihdutetaan kuiviin ja kuivataan alipaineessa. Saadaan 5-[{4-metyylipiperatsin-l-yyli)-tiokarbonyyliamino] -2-pivaloyyliaminofenoli , joka voidaan saattaa reagoimaan edelleen ilman lisäpuhdistusta.

Claims (5)

34 7 5 5 6 4 Patenttivaatimukset: ' ° u ^

1. Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien ja lääkeaineina käyttökelpoisten bentsatsolijohdannaisten valmistamiseksi/ joilla on kaava I Va ’‘Τ-νγ·*’ jossa Ri tarkoittaa 4-alempialkyylipiperatsin-l-yyliä, 4-alem-pialkyylipiperatsin-4-oksid-l-yyliä/ 4-(hydroksialempialkyy-li)-piperatsin-l-yyliä, jossa hydroksiryhmä on sitoutunut korkeampaan kuin a-asemaan, tai mahdollisesti alempialkano-lilla esteröityä karboksi-alempialkoksi- tai karboksi-alempi-alkyylitioryhmää/ Χχ on happi tai rikki/ R5 on vety, alempi-alkyyli, alempialkoksi tai halogeeni, R3 on a-haaroittunut alempialkyyli ja X3 on happi, imino tai rikki, ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan II ja III mukaiset yhdisteet *, Rl - Yl (II) ja > Y\-R (HD X'V 3 Y2Y3N 3 joissa Υχ merkitsee vetyä ja Y2 ja Y3 tarkoittavat yhdessä kaavan =ΟΧχ mukaista ryhmää tai toinen tähteistä Υχ ja Y2 tarkoittaa kaavan -0(=Χχ)-Υ4 mukaista ryhmää, jolloin Y4 tarkoittaa poislohkaistavaa ryhmää, ja toinen samoin kuin Y3 tarkoittaa vetyä, tai niiden suolat kondensoidaan keskenään, tai b) yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ri tarkoittaa karboksi-alempialkoksi- tai karboksi-alempialkyylitioryhmää, kaavan IV mukaisessa yhdisteessä 35 755 64 r5 rri-™^Y>-R <iv) *1 vv^ jossa Y5 tarkoittaa alempialkanolilla esteröityä karboksi-alempialkoksi- tai karboksi-alempialkyylitioryhmää, saippuoidaan Y5 karboksi-alempialkoksi- tai karboksi-alempialkyy-litioryhmäksi, tai c) kaavan V mukainen yhdiste, ϊ1 R^C-NH-PhT (V), *3~Y12 jossa toinen ryhmistä Υχχ ja Y^2 tarkoittaa kaavan -C(=Y;l3)-R3 mukaista ryhmää ja toinen tarkoittaa poislohkaistavaa ryhmää ja Y13 tarkoittaa iminoa, tioksoa tai oksoa, syklisoi-daan mahdollisesti happaman tai emäksisen kondensaatioaineen läsnäollessa, ja haluttaessa keksinnön mukaisesti saatava kaavan I mukainen yhdiste muutetaan toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja/tai keksinnön mukaisesti saatava suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan II ja III mukaiset yhdisteet, joissa Yl on vety ja Y2 ja Y3 tarkoittavat yhdessä kaavan =C=Xi mukaista ryhmää, tai niiden suolat kondensoidaan keskenään.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2-tert.-butyyli-5-metoksi-6- [(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-tiokarbonyyliamino]-bentstiat-soli tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoinen suola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2-tert.-butyyli-5-metyyli-6- t(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-tiokarbonyyliamino]-bentstiat-soli tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoinen suola. 755 64

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan N-[2-tert.-butyyli-5-metoksi-bentstiatsol-6-yyli]-ditiokarbamiinihappo-S-(2-karboksietyy-li)-esteri tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoinen suola.