FI69471B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sockerderivat - Google Patents

Description

1 69471

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sokerijohdannaisten valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 801472 5

Keksintö koskee menetelmää uusien sokeriesterei-den ja glukosidien valmistamiseksi, joiden kaava on:

Ci^OR1 « J.........o.

|W > K1 2 «»

0 I

H 1 4

OR

15 jossa R^ on seuraavan kaavan mukainen ryhmä: ^jr c° ~ 3 Δ 25 R^ on alempi alkoksi, ja toinen ryhmistä RJ ja R3 on vety ja toinen on ryhmä R .

Erikoisen mielenkiintoisia ovat kaavan I mukaiset 2 2 yhdisteet, joissa R on metoksi, erikoisesti X, -metoksi. Sanonta "alempi" tarkoittaa edullisesti ryhmiä, 30 joissa on enintään 7 C-atomia. Esimerkkejä alemmista 3 alkoksiryhmistä ovat metoksi, etoksi, propoksi ja butok-si.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 35 a) yhdisteen, jonka kaava on: 69471

CH,OH

J\OH ''X.-R2 II

5 hIV

OH

, 2 jossa R merkitsee alempaa alkoksia, annetaan reagoida hapon R OH tai sen reaktiokykyisen joh-10 dannaisen kanssa vettä tai happoa sitovan aineen läsnäollessa .

Hapon R OH reaktiokykyisenä johdannaisena tulevat kysymykseen erityisesti halogenidit, esim. kloridi. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti neutraalissa liu-15 ottimessa. Esimerkkejä liuottimista ovat eetterit, esim.

dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; tai vesi; tai niiden seokset. Esimerkkejä tähän reaktioon soveltuvista emäksistä ovat orgaaniset emäkset kuten pyridiini, sen homologit ja epäorgaaniset emäkset kuten alkalimetal-20 likarbonaatit. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti lämpötilojen ollessa välillä 0°-huoneen lämpötila.

Lähtöaineita voidaan valmistaa esimerkeissä selostetulla tai vastaavalla tavalla.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita lääke-25 valmisteissa käytettävinä vaikutusaineina, esim. kasvaimien käsittelemiseksi, erityisesti paikallisesti annettuna. Niitä voidaan lisäksi käyttää näppyjen ja hilsetystaudin käsittelyyn ja tulehduksellisten ja allergisten ihotautien käsittelyyn. Erityisesti yhdisteiden siedettävyys on 30 erityisen hyvä, esim. paikallisesti annettuna ne eivät ärsytä ihoa.

yhdisteiden kasvaimia ehkäisevää vaikutusta kokeiltiin hiirillä, joiden nahkaan oli synnytetty ihosyyliä käsittelemällä dimetyylibentsantraseenilla ja kroton-3S öljyllä. Antamalla kaavan I mukaisia yhdisteitä seurattiin ihosyylien surkastumista. Koetulokset ovat saatavissa taulukosta I.

69471

Taulukko I

Yhdiste Annos Ihosyylän läpimitan pienentyminen (%) 5 A 0,75 -57 B 0,4 -69 A: Metyyli-2,6-bis-0-/p-/"(E)-2-<5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-propenyyli7~bentsoyyli_7-^-D-10 glukopyranosidi B: Metyyli-3,6-bis-0-/p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf tyyli) -propenyyli_7-bentsoyyli7- K -D-glukopyranosidi

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääke-15 aineina, esim. farmaseuttisina preparaatteina. Systeemiseen Käyttöön tarkoitettuja valmisteita voidaan v ?mistan esim. siten, että kaavan I mukaista yhdistettä lisätään vaikuttavana aineosana myrkyttömien, neutraalien, sellaisissa valmisteissa tavallisesti käytettävien kiinteiden tai neste-20 mäisten kantajien joukkoon. Aineita voidaan antaa sisäisesti tai parenteraalisesti. Sisäisesti annettaviksi soveltuvat esimerkiksi tablettien, kapselien, lääkerakeiden, siirappien, suspensioiden, liuosten ja lääkepuikkojen muodossa olevat aineet. Parenteraaliseen antoon soveltuvat 25 infuusio- tai injektioliuoksina olevat aineet.

Annoksia, joina menetelmän mukaisia tuotteita annetaan, voidaan vaihdella riippuen käyttötavasta ja antotavasta samoin kuin potilaiden tarpeista.

Menetelmän mukaisia tuotteita voidaan antaa noin 30 0,01 - noin 5 mg päivittäin yhtenä tai useampana annoksena.

Ensisijaisena antomuotona ovat kapselit, jotka sisältävät noin 0,1 mg - noin 1,0 mg vaikutusainetta.

Valmisteet voivat sisältää neutraaleja tai myöskin farmakodynaamisesti aktiivisia lisäaineita. Tabletit tai 35 rakeet esim. voivat sisältää monenlaisia sideaineita, täyteaineita, kantaja-aineita tai laimennusaineita. Nestemäiset valmisteet voivat olla esimerkiksi steriilin, veden 4 69471 kanssa sekoittuvan liuoksen muodossa. Kapselit voivat sisältää vaikutusaineen ohella lisäksi täyteainetta tai paksunnosainetta. Lisäksi läsnä voi olla makua parantavia lisäaineita, samoin kuin tavallisia säilöntä-, stabilointi-, 5 kosteudensäilytys- ja emulgointiaineina käytettäviä aineita, edelleen myös suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskureita ja muita lisäaineita.

Edellä mainitut kantaja-aineet ja laimennusaineet voivat olla orqaanisia tai epäorgaanisia aineita, esimerk-10 keinä vesi, gelatiini, maitosokeri, tärkkelys, magnesium-stearaatti, talkki, arabikumi, polyalkyleeniglykolit ja näiden kaltaiset aineet. Edellytyksenä on, että kaikki preparaattien valmistuksessa käytettävät apuaineet ovat myrkyttömiä.

15 Paikalliseen antoon menetelmän mukaisia tuotteita on tarkoituksenmukaisinta käyttää salvoina, tinktuuroina, voiteina, liuoksina, pesunesteinä, suihkeina, suspensioina ja näiden kaltaisina valmisteina. Ensisijaisia ovat salvat ja voiteet samoin kuin liuokset. Näitä paikalli-20 sesti käytettäviksi tarkoitettuja valmisteita voidaan valmistaa siten, että menetelmän mukaisia tuotteita sekoitetaan vaikuttavana aineosana myrkyttömien, neutraalien, paikalliseen hoitoon soveltuvien, sellaisissa valmisteissa tavallisesti käytettävien kiinteiden tai nestemäisten 25 kantaja-aineiden jouKkoon.

Paikallisesti käytettäviksi soveltuvat tarkoituksen-mukaisimmin noin 0,01 - noin 0,3-prosenttiset, edullisesti 0,02 - 0,1-Piiset: liuokset, sekä noin 0,05 - noin 5-%:iset, edullisesti noin 0,05 - noin 1-%:iset salvat tai voiteet.

30 Valmisteisiin on mahdollisesti voitu lisätä anti- oksidanttia, esim. tokoferolia, N-metyyli-Y-tokoferamii-nia samoin kuin butyloitua hydroksianisolia tai butyloi-tua hydroksitolueenia.

•Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista 35 keksintöä edelleen.

69471

Esimerkki 1

Liuos, jossa oli 100 nunoolia p-£~(E) - (5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-propenyylij-bentso-yylikloridia 450 ml:ssa eetteriä, lisättiin 0°:ssa sekoit-5 taen 1 tunnin kuluessa liuokseen, jossa oli 19,5 g metyyli-,Ä-D-glukopyranosidia 500 ml:ssa pyridiiniä. Seosta sekoitettiin edelleen 4 tuntia 0°:ssa ja 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja uute pestiin 3n HClrlla, 10 vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin ja jäännös kroma-tografioitiin silikageeIillä (heksaani-etyyliasetaatilla), jolloin saatiin metyyli-2,6-bis-0-,/p-/(E) -2-(5,6,7,8-tet-15 rahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-propenyyli7-bent- soyyli7-^-D-glukopyranosidia, sulamispiste 203-204° (etyyliasetaatista), = 27,4° (c = 1 kloroformissa) ja metyyli-3,6-bis-0-/p-/~(E) -2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli) -propenyyliy-bentsoyyli7~ -D-glu-20 kopyranosidia, sulamispiste 128-129° (metanolista, hajoten), = +135° (c = 1 kloroformissa).

Lähtöaineena käytetty happokloridi voidaan valmistaa seuraavasti: p-,/'(E) -2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyyli-2-naftyyli)-propenyyli/-bentsoehappoetyyliesteri 25 saippuoidaan vesi- ja etanolipitoisella kaliumhydroksidilla 55°C:ssa 18 tunnin ajan vastaavaksi karboksyylihapoksi, ja happo muutetaan tionyylikloridin avulla pyridiinissä ja N,N-dimetyyliformamidissa happokloridiksi.

Claims (5)

1. 6 69471 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten sokerijohdannaisten valmistamiseksi
2. 5 CKLOR1 Ao / \ 9 / 3 N-vR τ l\?R O \-------
3. 10. I 4 OR jossa kaavassa R^ on seuraavan kaavan mukainen ryhmä is co — 20 2 3 4 R on alempi alkoksi, ja toinen ryhmistä R ja R on vety ja toinen ryhmä R, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen yhdisteen
4. 25 CH20H ! --------O (f >' HO |
5. 30 OH 2 jossa R merkitsee alempaa alkoksia, annetaan reagoida hapon R^OH tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa vettä tai happoa sitovan aineen läsnäollessa .