FI69454C - Saett att framstaella en termodynamiskt stabil ny polymorf form av terapeutiskt anvaendbar 2-(4-klorfenyl)-alfa-metyl-5-bensoxazolylaettiksyra - Google Patents

Saett att framstaella en termodynamiskt stabil ny polymorf form av terapeutiskt anvaendbar 2-(4-klorfenyl)-alfa-metyl-5-bensoxazolylaettiksyra Download PDF

Info

Publication number
FI69454C
FI69454C FI831930A FI831930A FI69454C FI 69454 C FI69454 C FI 69454C FI 831930 A FI831930 A FI 831930A FI 831930 A FI831930 A FI 831930A FI 69454 C FI69454 C FI 69454C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
chlorophenyl
benoxaprofen
polymorf
benzozazolyl
Prior art date
Application number
FI831930A
Other languages
English (en)
Other versions
FI831930A0 (fi
FI831930L (fi
FI69454B (fi
Inventor
Roy Sherlock
Terence Alan Hicks
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB26907/77A external-priority patent/GB1590587A/en
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of FI831930A0 publication Critical patent/FI831930A0/fi
Publication of FI831930L publication Critical patent/FI831930L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI69454B publication Critical patent/FI69454B/fi
Publication of FI69454C publication Critical patent/FI69454C/fi

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 69454
Tapa valmistaa terapeuttisesti käyttökelpoisen 2-(4-kloori-fenyyli) -'"><-metyyli-5-bentsoksatsolyylietikkahapon termo-dynaamisesti stabiilia, uutta polymorfista muotoa 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta no 782 043
Keksintö koskee tapaa valmistaa terapeuttisesti käyttökelpoisen 2-(4-kloorifenyyli)-s<-metyyli-5-bentsoksatsolyyli-etikkahapon eli benoksaprofeenin termodynaamisesti stabiilia, 10 uutta polymorfista muotoa.
Benoksaprofeeni, jonka kaava
N-- CH-COOH
rl / \ I1 j\ j CH
is V_y 0 on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 1 435 721 ja julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry.18 (1975) p. 53, voimakkaaksi tulehdusta estäväksi aineeksi. Näissä julkaisuissa ei 20 mainita mitään benoksaprofeenin ominaisuuksista. Mainituis sa julkaisuissa kuvatuilla laboratoriomenetelmillä saadaan benoksaprofeenin kineettisesti edullinen polymorfinen muoto, josta käytetään nimitystä "muoto I". Tämä kineettisesti edullinen polymorfi ei kuitenkaan ole termodynaamisesti 25 pysyvä muoto, josta käytetään nimitystä "muoto II", mistä syystä muoto I pyrkii varastoitaessa muuttumaan polymorfi-sesti. Esimerkiksi erilaiset kokeet, joita on suoritettu lämpötiloissa 4-37°C, ovat osoittaneet, että 20 % muodosta I on muuttunut muodoksi II kahden vuoden kuluttua. Kun ote-30 taan huomioon, että farmaseuttisilla valmisteilla, jotka sisältävät tämäntyyppisiä lääkeaineita, edellytetään yleensä olevan suuruusluokaltaan 5 vuoden varastointikestävyys, on helposti todettavissa, että muodon 1 metastabiili luonne aiheuttaa vakavia ongelmia, kun halutaan muodostaa kaupal-35 lisesti käyttökelpoisia koostumuksia, kuten tabletteja, voiteita ja suspensioita. Eräitä ongelmia, jotka liittyvät 2 69454 lääkeaineiden metastabiilien muotojen käyttöön farmaseuttisissa valmisteissa on käsitelty julkaisussa Journal of Pharmaceutical Sciences 58, 8, 911 (1969).
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadaan benoksa-5 profeenin polymorfinen muoto, joka on riittävän pysyvä ollakseen käyttökelpoinen valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia, joilla on tyydyttävä varastokestävyys.
Keksinnön mukaisesti valmistetun benoksaprofeenin polymorfisen muodon kiteillä on seuraava jauhediffraktio-10 kuvio käytettäessä suodatettua kupari/nikkeli-säteilyä, pl = 1.5405.
"d" A I/I
- o 11,77 10 8,06 10 15 7,07 70 5,67 100 5,30 10 5,06 20 4,79 10 20 4,41 50 4,17 80 3,93 05 3.65 30 3.56 90 25 3,24 60 3,09 40 3.03 15 2.97 15 2,81 05 30 2,75 05 2.66 05 2.57 05 2,37 10 2,29 05 35 2,15 05 2.04 15 1.98 20 1,91 05 1,78 02 3 69454
Muoto II, luonnehdittuna kuten edellä, eroaa muodosta I myös infrapunaspektrinsä suhteen. Käyttäen Perkin Elmer 297 spektrofotometriä ja benoksaprofeeniä homogeenisesti dispergoituna kaliumbromiditablettiin, voidaan havaita seu-5 raavat erot: 1. Muodolla I on terävä, voimakkuudeltaan keskinkertainen nauha 880 cm ^:ssä, kun taas muodolla II on samanlainen nauha 885 cm ^:ssä.
2. Alueella 1200 - 1330 cm ^ kummallakin muodolla 10 nauhojen asemat ovat samat, mutta voimakkuudet eroavat.
Muodossa I nauhat 1220 ja 1250 cm ^:ssä ovat huomattavasti voimakkaampia kuin muut, kun taas muodossa II kaikki nauhat ovat voimakkuudeltaan samanlaiset.
3. Voimakas nauha lähellä 1700 cm ^ on huomattavasti 15 terävämpi muodolle I kuin muodolle II.
Infrapuna-analyysi, joka tavallinen kaupallisen aineen analyysimenetelmä, on riittävän herkkä havaitsemaan niinkin vähän kuin 10 paino-% muotoa I muodon II näytteissä. Muodon II näytteet, jotka on analysoitu tällä tavalla, ovat 20 osoittautuneet hyväksyttäviksi farmaseuttisissa valmisteis sa, kuten tableteissa, kapseleissa tai suspensioissa, eivätkä tällaiset valmisteet pilaannu varastoitaessa.
Muotoa II voidaan valmistaa muodosta I kuumentamalla jälkimmäistä ainetta lämpötilassa 90-170°C. Muodon I muut-25 taminen muodoksi II voidaan esimerkiksi suorittaa kuumentamalla leijupatjakuivaimessa noin 115°C:n lämpötilassa 3 tuntia tai kauemmin. Mitä korkeampi käytetty lämpötila on, sitä nopeampi on polymorfinen muutos muodosta I muodoksi II.
Benoksaprofeenin muodon II kiteitä voidaan saada 30 myös hajoittamalla termisesti benoksaprofeenin ammoniumsuo- laa lämpötilassa 90-160°C. Menetelmä voidaan suorittaa siten, että benoksaprofeeni-ammoniumsuola eristetään suoraan 2-(p-kloorifenyyli)-2-metyyli-5-bentsoksatsolyyliasetonit-riilin hydrolyysistä liukenemattomana sakkana, joka otetaan 35 talteen ja kuivataan edellä mainitussa lämpötilassa, jolloin ammoniumsuola kuivausaikana hajoaa benoksaprofeenin muodon II kiteiksi. Kuivaamista jatketaan kunnes ammoniumsuolan 4 69454 hajoaminen on pääasiallisesti täydellinen. Muodon II saanto on tavallisesti 95-98 %.
Vaihtoehtoisesti ammoniumsuola voidaan suspendoida liuottimeen, jonka kiehumispiste on 90-160°C, ja saatua 5 suspensiota tai lietettä kuumennetaan, edullisesti palautus-jäähdyttäen, ts. liuottimen kiehumispisteessä, kunnes ammoniumsuola on pääasiallisesti täydellisesti hajonnut ammoniakiksi ja vapaaksi puhtaaksi alkaanihapoksi. Jos näin saatu puhdas happo on pääasiallisesti liukenematon liuotti-10 meen, jota käytettiin ammoniumsuolan liettämiseen (esimerkiksi n-oktaani), saadaan benoksaprofeenin muoto II kuten kuumennettaessa suolaa ilman liuotinta. Jos benoksaprofeeni liukenee liuottimeen, jota käytettiin ammoniumsuolan liettämiseen, (esimerkiksi n-butyyliasetaatti), saadaan uudelleen-15 kiteytetty tuote. Kummankin tyyppisellä liuottimena benoksaprofeeni voidaan erottaa liuottimesta dekantoimalla tai suodattamalla. Jos benoksaprofeeni liukenee käytettyyn liuottimeen, liuos tavallisesti haihdutetaan ja/tai jäähdytetään kiteytymisen edistämiseksi ja emäliuoksesta saadaan lisää 20 kiteitä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 41 kg 2-(4-kloorifenyyli)- ;X-metyyli-5-bentsoksatso-lyyliasetonitriiliä hydrolysoitiin 12N vesipitoisessa 25 kloorivetyhapossa sekoittamalla 80°C:ssa noin 2 tuntia.
Reaktioseos jäähdytetiin noin 40°C:seen ja kaadettiin sitten hitaasti voimakkaasti sekoittaen kylmään veteen. Näin valmistettu 2- (4-kloorifenyyli) - v>(-metyyli-5-bentsoksatso-lyylietikkahapon kiinteä sakka koottiin suodattamalla ja 30 suodatuskakkua pestiin vedellä kunnes pesuvedet eivät enää antaneet hapanta reaktiota lakmuksella. Suodatuskakku kuivattiin 70-80°C:ssa, saanto = 40 kg (77-prosenttinen puhtaus). Suodatuskakku liuotettiin sitten 48,3 Iraan dimetyyliform-amidia 55°C:ssa ja saatu liuos laimennettiin noin 180 1:11a 35 asetonia. Syntynyt liuos suodatettiin, suodos koottiin ja lisättiin noin 11 1 28-prosenttista vesipitoista ammonium 5 69454 hydroksidia hyvin hitaasti suodokseen, jota pidettiin noin 35°C:ssa n. 1/2 tunnin ajan. Vesipitoisen ammoniumhydrok-sidin lisäämisen aikana 2-(4-kloorifenyyli)- 'V-metyyli-5-bentsoksatsolyylietikkahapon ammoniumsuola saostui hitaas-5 ti antaen lietteen. Senjälkeen kun ammoniumhydroksidin lisääminen oli loppuunsuoritettu, lietteen pH tarkistettiin ja sen havaittiin olevan noin 9. Seuraavaksi liete jäähdytettiin jäävesiseoksessa noin 0°C:seen ja saostunut ammoniumsuola erotettiin suodattamalla. Suodatuskakkua pestiin 10 kylmällä asetonilla (0°C) ja pestyä suodatuskakkua kuivattiin 125°C:ssa 3 tuntia lautaskuivurilla. Tämän kuumennus-ja kuivausjakson aikana ammoniumsuola hajosi antaen aluksi vapaan hapon, 2-(4-kloorifenyyli)-oG-metyyli-5-bentsoksat-solyylietikkahapon muotona I, joka sitten lämpökonversiolla 15 muutettiin muodoksi II. Saatiin 29»65 kg puhdasta vapaata happoa, jonka analyysi osoitti sen olevan puhtaudeltaan noin 95-prosenttista. Muodon II läsnäolo todettiin käyttäen rönt-gensäde-jauhediffraktiota ja infrapuna-analyysiä. Käyttäen samaa kuivausjärjestelmää havaittiin seuraavien aikojen ja 20 lämpötilojen antavan muotoa II (puhtaudeltaan 97 % tai enemmän) : 6 tuntia 95°C:ssa, 2,5 tuntia 125°C:ssa, 1,5 tuntia 140°C:ssa ja 0,5 tuntia 155°C:ssa.
Vertailuesimerkki
Menetelmä, joka oli kuvattu julkaisussa Journal of 25 Medicinal Chemistry, 1J3 (1975), s. 55, (menetelmä D) , toistettiin täsmällisesti. Käytetty uudelleenkiteytysmenetelmä oli tavanomainen, ts. benoksaprofeenin liuos etanolissa muodostettiin lämmittämällä höyryhauteella ja näin muodostetun liuoksen jäähdyttäminen suoritettiin käyttäen jäähaudetta.
30 Infrapuna-analyysi ja röntgensäde-jauhediffraktio osoittivat kumpikin, että oli tapahtunut yksinomaan muodon I muodostumista.

Claims (3)

  1. 6 69454 Patenttivaatimus Tapa valmistaa terapeuttisesti käyttökelpoista 2- (4-kloorifenyyli) -.xi-metyyli-5-bentsoksatsolyylietikka-5 hapon eli benoksaprofeenin termodynaamisesti stabiilia, uutta polymorfista muotoa II, jonka kaava on N---CH-COOH r1 / Λ I j| j CH-, 10 3 ja jonka jauhediffraktiokuvio on seuraava: "d", A 11,77 8,06 7,07 5,67 5,30 5,06 4,79 4,41 4,17
  2. 15 I/I 10 10 70 100 10 20 10 50 80 "d", A 3,39 3,65 3,56 3,24 3,09 3,03 2,97 2,81 2,75 I/I 05 30 90 60 40 15 15 05 05 o "d", A 2,66 2,57 2,37 2,29 2,15 2,04 1,98 1,91 1,78
  3. 20 I/IQ 05 05 10 05 05 15 20 05 02 tunnettu siitä, että benoksaprofeenin muotoa (I) kuu-mennetaan 90-170°C:ssa tai muodon (I) ammoniumsuola hajotetaan termisesti 90-160°C:ssa. Il
FI831930A 1977-06-28 1983-05-30 Saett att framstaella en termodynamiskt stabil ny polymorf form av terapeutiskt anvaendbar 2-(4-klorfenyl)-alfa-metyl-5-bensoxazolylaettiksyra FI69454C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB26907/77A GB1590587A (en) 1977-06-28 1977-06-28 Benoxaprofen
GB2690777 1977-06-28
FI782043A FI69453C (fi) 1977-06-28 1978-06-27 Saett att framstaella en ny polymorf form av terapeutiskt anvaendbar 2-(4-klorfenyl)-alfa-metyl-5-bensoxazolylaettiksyra
FI782043 1978-06-27

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI831930A0 FI831930A0 (fi) 1983-05-30
FI831930L FI831930L (fi) 1983-05-30
FI69454B FI69454B (fi) 1985-10-31
FI69454C true FI69454C (fi) 1986-02-10

Family

ID=26156967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI831930A FI69454C (fi) 1977-06-28 1983-05-30 Saett att framstaella en termodynamiskt stabil ny polymorf form av terapeutiskt anvaendbar 2-(4-klorfenyl)-alfa-metyl-5-bensoxazolylaettiksyra

Country Status (1)

Country Link
FI (1) FI69454C (fi)

Also Published As

Publication number Publication date
FI831930A0 (fi) 1983-05-30
FI831930L (fi) 1983-05-30
FI69454B (fi) 1985-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106674069B (zh) Gft505及其中间体的制备方法
JPH04507085A (ja) 置換イソフラボン誘導体の改良された製造方法
US4196292A (en) 6-Substituted amiloride derivatives
EP0000276B1 (en) A novel crystalline form of benoxaprofen, methods of preparation thereof and pharmaceutical formulations containing said novel form
FI69454C (fi) Saett att framstaella en termodynamiskt stabil ny polymorf form av terapeutiskt anvaendbar 2-(4-klorfenyl)-alfa-metyl-5-bensoxazolylaettiksyra
SU1491339A3 (ru) Способ получени кристаллической формы моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксида-полиморфа @
Davoll et al. An Improved Preparation of 2, 6, 8-Trichloropurine1
Scott et al. Studies in the Pyrazole Series. I. Halogenation of the 1-Guanylpyrazoles1
US4820838A (en) Process for the preparation of depogen
RU2178413C2 (ru) Способ получения 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида (варианты)
US2839529A (en) Isothiazole compounds
Caldwell et al. The Synthesis of 4-Chloromethylthiazole Hydrochloride and β-(4-Thiazolyl)-alanine Hydrochloride1
US4087437A (en) 2-Phenyl-5-benzoxazolylalkanoic acid purification process
US2496364A (en) 3 - sulfanilamido-benzotriazines-1,2,4 and method for their preparation
DK145697B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af en termodynamisk stabil form(ii) af benoxaprofen
Walton et al. Studies in the Quinoline Series. II. The Monoaminophenylquinaldylcarbinols
Rodda 679. Sulphanilamide derivatives: compounds derived from 2-and 4-aminoquinazoline and 1-aminophthalazine
US3152123A (en) Process for the preparation of benzo-
Hammick et al. 190. A new synthesis of 1-amino-4-methylthioxanthone and of miracil D
SU374303A1 (ru) Способ получения 2,4-дифенилпергидрохинолина
JPS5944316B2 (ja) 高純度のソブレロ−ルからのピノ−ルを経る2.6−ジヒドロキシシネオ−ルの工業的合成法
SU566834A1 (ru) Способ получени метилового эфира 4-диметиламино-2-метоксибензойной кислоты
SU411089A1 (fi)
CN110938018A (zh) 制备高纯度卡莫司汀的方法
Greene Jr et al. Sulfur-containing Pivalic Acid Derivatives. II. Sulfopivalic Acid

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: LILLY INDUSTRIES LIMITED