FI69073B - Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva eller racemiska laktondiolderivat - Google Patents

Description

ΓΒ1 m.KUULUTUS|ULKAISU 69073

ψΜφ t11' UTLÄGG Nl N GSSKRIFT

C (45) Patentti nyör.neity 10 12 1935 (51) Kv.ik.*/int.ci.* c 07 D 307/935, 1*93/01*. C 07 C 177/00 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 770531 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag ig n? 7 7 iFh ’ ' ' (23) Alkupäivä — Giltighetsdag ig Q2 ηη (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 2] Qg ηη

Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— ης

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad _JU.Uö.ö;> (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 20.02.76

Unka r i-Ungern (HU) 01-161*1*

«L

(71) Chinoin Gyögyszer es Vegyeszeti Termökek Gyära RT., 1-5 To utca, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (72) Istvan Tömösközi, Budapest, Gäbor Koväcs, Budapest, Istvän Sz^kely, Szentendre, Vilmos Simonidesz, Budapest, Mariann Loväsz, Budapest,

Borbäla Keresztes, Budapest, Julia Remport, Budapest, Istvän Stadler, Budapest, Zsuzsa Visky, Budapest, Csaba Szantay, Budapest,

Unkari-Ungern(HU) (71*) Oy Kolster Ab (51*) Menetelmä optisesti aktiivisten tai raseemisten laktonidiolijohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av optiskt aktiva eller racemiska laktondiolderivat •

Keksintö koskee menetelmää optisesti aktiivisten tai raseemisten laktonidiolijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on O" \ \

/ / (D

f / < \ \ \' s 4 RJ0 z 3 4 jossa R ja R tarkoittavat vetyä tai alempaa alkanoyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella halogeenilla, 3 4 tai R ja R muodostavat yhdessä metyleeniryhmän.

69073

Kaavan I mukaiset laktonidiolijohdannaiset ovat käyttökelpoisia välituotteita Corey'n prostaglandiinisynteesissä.

Luonnon prostaglandiinit muodostavat erinomaisen biologisen tehon omaavan endogeenisen kudoshormoniryhmän. Luonnon prostaglandiinit eristettiin ja niiden rakenne selvitettiin 1960 luvun lopulla ja siitä lähtien onkin ollut käynnissä valtava tutkimustyö niiden syntetisoimiseksi sekä rakenteeltaan vastavien yhdisteiden - nk. prostanoidien - valmistamiseksi, jotta voitaisiin selvittää niiden farmakologinen teho (J.A.C.S., 93, 4326 (1971). Prostaglandiinien nimistö ja biologinen teho sekä niiden synteesi-menetelmät on esitetty useissa artikkeissa ja julkaisuissa (esim. Arzneimittel Forsch. 25, 135 /1975.7). Mitä taas stereokemiallisten ongelmien ratkaisuun tulee, niin julkaisussa J.A.C.S., 9 5675 (1969) sama 92, 1490, (1971) kuvatulla synteesillä on merkittävä sija erilaisten kokonaissynteesimenetelmien piirissä ja se täyttää myös teollisen toteuttamiskelpoisuuden vaatimukset. Tämän synteesin lopputuote on PGF2, joka on helposti muutettavissa muiksi farmaseuttisesti tärkeiksi luonnon prostaglandiineiksi, esimerkiksi PGE..:ksi, PGE ’.ksi, PGFw:ksi tai PGF,,.:ksi.

12 l°t 1 p

Yllä mainitussa synteesissä käytetään Wittigin reaktiota kaksoissidoksten muodostamiseksi stereoselektiivisesti. Siinä käytetään myös hyväksi prostaglandiinien rakenteellista mahdollisuutta muodostaa trans-kaksoissidos tarpeellisen fosfonaatin kanssa (stabiloidun ylidin) allayylialkoholiryhmän sisältävässä sivuketjussa ja tuottaa samanaikaisesti toisessa sivuketjussa 4-karboksibutyylitrifenyylifosfoniumbromidista (reaktiivisesta ylidistä) muodostuneen fosforaanin kanssa cis-olefiini.

Synteesin avainasemassa oleva lähtöaine on nk. "Corey1n al-dehydi", jossa on neljä epäsymmetristä keskusta, joilla on sama absoluuttinen ja suhteellinen konfiguraatio kuin PGF^illa. Tämän synteesin mukaisesti kaavan III mukainen aldehydi

O

; > /'"ν' (i:ci> \/\

N/ CHO

t e C.Ht-C^-H.COo' 6 5 6 4 « 69073 valmistetaan hapettamalla kaavan IV mukainen alkoholi: f y/° O' , o , Hapetus « / \ / \ (III)

\. A ./A

: CH20H ; CHO

C6H5C6H4CO° kaavio 1 C^C^COO

Seuraava reaktiokaavio kuvaa kaavan IV mukaisen alkoholin stereokemiallisesti kontrolloitua valmistusta.

f € * 4 69073 kaavio 2 + ch2-o-ch2c6H5

O — o aCHy-°-CH^. Q

f2

c—Cl I

COCl CH2-O-CH2C6H5 \ CJ^-0-CH2C6H5 H^^-CBjCgHg o cicoci P p ch2cooh P"\ O-/ €(-<( -^¾ H0/ V-o-ch^rhA xCH2-o-CH2C6^' \ch2-o-ch2c6h5 2 2 6 5 \ oocc6h,c6h5 OH * r{ __ ^ · PC#* ix OOCC6HiC6H5 IV. / XCH2-0--CH2C6H5 OOCC6H4C6H5 5 69073

Suuri määrä tämän synteesin modifioituja versioita on julkaistu eri julkaisuissa ja patenteissa ^esimerkiksi J.C.S.

Chem. Comm 151 (1974); samoin 642 (Ϊ974); samoin 39 (1975); J.A.C.S., 96, 5261 (1974)_/.

Kuitenkaan mikään näistä modifioinneista ei muuta reak-tiosarjaa, jonka tuloksena on yleisen kaavan IV mukaisen heksa-hydro-2(H)-syklopentano/b/furaanijohdannaisen soveltuvan stereo-isomeerin ^6a(S), 3a(R), 4 (S) , 5(R)_/ muodostuminen. Kaikissa tapauksissa käytetään seuraavia reaktioita seuraavassa järjestyksessä: bisyklo tJZ , 2,1,/hepteenioni johdannaisille , jotka on valmistettu stereokemiallisesti kontrolloidulla Diels-Alderin reaktiolla, suoritetaan aluespesifinen Bayer-Villinger-hapetus, saatuψ-laktoni hydrolysoidaan hydroksi-hapoksi, jok» puolestaan alistetaan jodilak-tonin muodostavaan reaktioon, jolloin saadaan kaavan IV mukainen yllä mainittu yhdiste.

Reaktiokaaviossa 2 kuvatulla synteesillä on kuitenkin lukuisia haittoja. Kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmistaminen tällä tavalla on äärimmäisen monimutkaista ja kallista reaktiovai-heiden suuresta lukumäärästä ja siitä tosiasiasta johtuen, että reagensseja on vaikea saada (esimerkiksi ^-klooriakryylihappoklo-ridi ja kloorimetyylibentsyyliesteri voidaan valmistaa synteesillä, jossa on enemmän reaktiovaiheita) ja että ne ovat myrkyllisiä (esim. talliumyhdisteet, tribytonihydridi).

Kaavan V mukainen lähtöaine, jolla voidaan korvata kaavan III mukainen yhdiste Coreyn synteesissä, voidaan valmistaa reaktiokaaviossa 3 esitetyllä menetelmällä. /J.A.C.S., 95, 6853 (1973),/.

« * m «

C

6

Kaavio 3 6 90 7 3 f f Γ j\ fQ) »»»**10 jTj C00H · 2H2° HCJ'^OH -oy

O

. NaBfy 3^5 ^ ^5 oCA___r K2C°3 \ N—' U<0hL· RQy - oso2ch3 ku

(C2H5)3N

OH

HCl ,Γ kk" r \ \ \ nh2-hci

/N'' NaN02 0vsV

HO CHO 0CH3 V.

li < 69073

Voidaan kuitenkin havaita, että myös tämä synteesi käsittää lukuisia reaktiovaiheita ja että epoksidoinnilla saadut isomeerit pitäisi erottaa kromatografisella pylväällä, mikä tekee prosessista monimutkaisen ja kalliin.

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää optisesti aktiivisten tai raseemisten laktonidiolijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on

O

Λ / * (i) A S 4

R40" CH2-OR

3 4 jossa R ja R tarkoittavat vetyä tai alempaa alkanoyyliä, joka voi olla substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella halogeenilla, 3 4 tai R ja R muodostavat yhdessä metyleeniryhmän.

Keksintö perustuu havaintoon, että Prinsin reaktio on luonteeltaan transadditioreaktio /chem. Rews. 51, 505, (952)/. Prinsin reaktion, joka käsittää formaldehydin additioreaktion olefii-neilla happokatalyytin läsnäollessa, stereokemia ja reaktiomekanismi on jo selvitetty hyvin laajasti /Bull. Chem. Soc. France, 357 (1952) 7/.

Vaikka Prinsin reaktio ei välttämättä ole aluespesifinen, se etenee yleensä stereospesifisesti. Reaktioseoksessa olevalla hapolla on kaksoistehtävä: reagoimalla monomeeriformaldehydin kans- + « sa se antaa metylolikationin ( Ci^OH), joka ensimmäisessä vaiheessa reagoi kaksoissidoksen ^-elektronien kanssa ja toisaalta se toimii katalyyttinä formaldehydipo^ymeerin (paraformaldehydi, trioksimetyleeni) depolymerointireaktiossa. Happona voidaan käyttää esimerkiksi rikkihappoa, fosforihappoa, booritrifluoridiete-raattia jne. *

Prinsin reaktion lopputuotteet riipuvat suuresti käytetystä liuottimesta (etikkahappo , vesi, aproottinen liuotin). Yleisesti käytetyissä etikkahappo- ja vesiliuottimissa päätuote on < 69073 käytetystä olefiinista saatu hydroksimetyylialkoholi ja sen sekä asetyloidut että 1,3-dioksaanijohdannaiset. Jälkimmäinen tuote saadaan käyttämällä formaldehydiä.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä tunnettua 3, 3a, 6, 6a-tetrahydro-2H-syklopentano/b7furaani-2-onia, jonka kaava on / ) (II) ’ / \ \ ^ (yhdisteen toinen nimi on: cis-2-okso-bisyklo/2,3,0/okta-6-eeni- 3-oni) ja sen optisesti aktiiveja muotoja: (-)-/6a(S), 3a(R)_7- ja ( + ) ~/6a (R) , 3a (S)_7-isomeerejä, eli kaavan II (-) ja (+)-yhdisteistä, käytetään olefiinikomponenttina Prinsin reaktiota suoritettaessa. Yllä mainittu yhdiste on esitetty esimerkiksi julkaisussa Tert. Lett. 307-310, 1970.

Kaavan II mukaista yhdistettä voidaan valmistaa yhdessä reaktiovaiheessa lisäämällä mono- tai dikloorieteeniä syklopenta-dieeniin tai hapettamalla tunnettu (3,2,0) hept-5-eeni-2-oni, jonka kaava on

O

\\ > ^

O

(vi) \ s vetyperoksidilla. Kaavan II mukaisen yhdisteen hajottamista ( + )-^-metyylibentsyyliaminilla on myös kuvattu alan ammattikirjallisuudessa (J.A.C.S., 95 6832 ^1.973[7). Kaavan II mukaisen yhdisteen enantiomeerien valmistamiseksi on esitetty kolme vaihetta käsittävä asymmetrinen synteesi julkaisussa J.A.C.S. 95, 7171 /19137. Kaavan II mukainen yhdiste raseemisessa ja optisesti aktiiveissa (+)- ja (-)-muodoissaan 69073 9 Λ Λ \ / ' }—_/ ( + )-11 . / ~\./ (-)-ΙΙ Ο ' ο on myös esittänyt ratkaisevaa osaa useiden prostanoidien ja pros-tanoidien välituotteiden synteesissä, kts. vastaavasti /JTetr.

Lett. 4753 (1971); samoin 3091 (1973); J.A.C.S. 95, 6832 (1973); Tert. Lett. 2439 (19 74)_/. Yllä mainitun yhdisteen muuttamiseksi luonnon prostaglandiineiksi on kuitenkin esitetty vain hyvin mo-nimutkainen litiumdialkenyylikupraattien tai sekakupraattien kon-jugoituun additioon perustuva reaktio; nämä kupraatit voitiin valmistaa vain hyvin tarkkojen ja monimutkaisten reaktio-olosuhteiden vallitessa ja vasta sen jälkeen kun oli suoritettu joitakin korkeatasoisia perättäisiä kromatografisia puhdistusvaiheita.

Nyt on havaittu, että kaavan II mukaisen raseemisen tai optisesti aktiivisen yhdisteen reaktio formaldehydin kanssa rikki-happokatalyytin läsnäollessa (Prinsin reaktio) on niin alue- kuin stereospesifinenkin silloin, kun se suoritetaan etikkahappoväli-aineessa ja saadaan erinomaisin saannoin päätuotteena yhdistettä, jonka kaava on /°^° Q-r I / Ie l ' CH2OOCCH3 oocch3 kun taas sellaisten yhdisteiden, joiden kaava on < « 69073 10 p' \ 0 ^ CH~00CCHo /· 2 3 OOCCH./ 0

rS

/

/'X

\ \ (Ib)

^CH OH

1 1 oocch3 määrä jää 5-10 %:iin reaktio-olosuhteista riippuen. Näin ollen kaavojen Ia ja Ib mukaisten, osittain asetyloitujen yhdisteiden muodostuminen on lämpötilan, käytetyn formaldehydin, paraformal-dehydin ja trioksimetyleenin ja etikkahappoliuottimen vesipitoisuuden funktio. Nämä osittain asetyloidut tuotteet voidaan poistaa vain esimerkiksi asetanhydridillä suoritetulla myöhäisemmällä "in situ"-asetyloinnilla.

Prinsin reaktiomekanismin seurauksena reaktion päätuote, kaavan Ia mukainen yhdiste, on herkkä protonikatalysoidulle asyy-limigraatioreaktiolle jolloin saadaan kaavan Ib mukainen yhdiste. Molemmat osittain asetyloidut laktonidiolit voidaan asetyloida protoneja luovuttavan katalyytin lsänäollessa, mutta esteröimisen aikana muodostunut vesi jää systeemiin ja näin muodoin saadaan tasapainoseos, jonka koostumus riippuu reaktio-olosuhteista.

11* 69073

o ( __<A

Ä. Αγ J~X

> 1 O > \ / / / CH2OOCCH3

0°CCH3 ηΛ-0 OH

ia N «3 ' J

CH COOH \\ // H+ \\ ^ // CH3C00H+

^ / \ A

U

/ _ NCH_00CCHo CH3CO OIc 23 kaavio 4

Kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden asetylointinopeudet ovat erilaiset. Niin kuin voidaan odottaakin primäärinen hydroksyy-li voidaan asetyloida moninkerroin nopeammin kuin sekundaarinen hydroksyyli. Asyylien vaellusnopeus suunnassa sekundääriprimääri on suurempi kuin päinvastaisessa suunnassa.

Osittain asetyloitujen tuotteiden muodostuminen ei merkitse haittatekijää, kun asetyloitu tuote (asetyloidut tuotteet) alistetaan hydrolyysiin, jossa on katalyyttinä alkalialkoksidi, alkali-karbonaatti tai happo, tai alkoholyysiin. Alkoholyysi voidaan suorittaa niin, että läsnä on enintään 10-20 mooliprosenttia happoka-talyttiä. Alkoholyysi, jossa on käytetty katalyyttinä happoa, voidaan suorittaa loppuun, kun läsnä on katalyyttinen määrä mineraali- 69073 happoa tai aryylisulfonihappoa, tislaamalla pois muodostunut alkyy-liasetaatti. Alkoholyysi suoritetaan edullisesti metanolilla, koska saadulla metyyliasetaatilla on erittäin edullinen alhainen kiehumispiste ja se on näin ollen helppo tislata pois. Prinsin reaktiolla saadun tuoteseoksen happamalla tai emäksisellä hydrolyysil-lä valmistetaan kaavan VII mukainen laktonidioli

O

//

/V

\ Λ ch~oh HO'

Kaavan VII mukainen yhdiste on tunnettu ammattikirjallisuudesta (J.A.C.S. 93, 1491 /19717). Mainitussa kirjallisuusviitteessä on esitetty toinen yhdisteen valmistamismenetelmä, sen sulamispiste ja optinen rotaatio. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun kaavan VII mukaisen yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet ovat samat kuin ammattikirjallisuudessa esitetyt.

Kun kaavan VII mukainen optisesti aktiivinen yhdiste valmistetaan happokatalyyttimetanolyysillä, liottimen haihduttamisen jälkeen jäänyt kiteinen raakatuote voidaan selektiivisellä asyloin-nilla saattaa kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi (unkarilainen patenttihakemus CI-1652) tai selektiivisellä hapetuksella kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi (unkarilainen patenttihakemus CI-1645) ilman enempää puhdistusta.

Alkoholyysi, jossa on katalyyttinä alkalialkoksidi tai aikaiikarbonaatti, voidaan suorittaa huoneen lämmössä mutta tässä tapauksessa on tarkoituksenmukaista poistaa neutraloinnin tuloksena saatu suola ennen liuottimen haihduttamista, esimerkiksi suodattamalla seos silikageelipylvään läpi.

Kaavan VII mukainen yhdiste voidaan uudelleen kiteyttää etyyliasetaatista, etyyliasetaatti/heksaanista tai asetonitriili/eet-teristä. Uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan kaavan VII mukais- li 69073 ta yhdistettä 80-90 %:sena saantona (laskettuna kaavan II mukaisesta lähtöyhdisteestä).

Prinsin reaktiolla saatu primäärinen tuoteseos voidaan muuttaa in situ-asetyloinnilla kaavan Ie mukaiseksi laktonidioli-diasetaatiksi lähes kvantitatiivisesti. Niin muodoin voidaan kaavan Ie mukaista yhdistettä saada 90-95:sinä saantoina, kun lähtö-yhdisteenä on kaavan II mukainen yhdiste.

Prinsin reaktiolla valmistetun kaavan Ie mukaisen yhdisteen absoluuttisen ja relatiivisen konfiguraation todistamiseksi valmistettiin yhdiste myös reaktiokaavion 5 mukaisesti.

\/\ ! 'γΛ f

I y-'cH3COCl \ y-' butyyli 3SnH

j---/ c5h5n.ch2ci2"' / I CH2OCH2C6H5 OOCCH-. CH_0CHoCcHt- / OH 3 2 2 6 5 u,

VIII

r o—_ ^ o ^v-1 X Γ / (CH3C0)20 ^ " Λ< " ^/ f CHo00CCH, f OOCCH3 I e kaavio 5 ÖOCCH3 CH2OCH2C6H5 Lähtöaineena käytettiin kaavan VIII mukaista, Coreyn synteesistä tunnettua jodilaktonia, jota transformoitiin vaikuttamatta kuitenkaan kiraalikeskuksiin. Näin saatu yhdiste sekä sen optinen rotaatio oli sama kuin Prinsin reaktiolla kaavan II mukaisesta (-)-yhdisteestä valmistetulla kaavan Ie mukaisella vasemmalle kiertävällä yhdisteellä.

Kaavan Ia mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan Ie mukaisen laktonidiolidiasetaatin osittaisella solvaatiodeasetyloin- 14 69073 nilla. Kaavan Ia mukaista yhdistettä voidaan käyttää Coreyn synteesissä samalla tavalla kuin kaavan IV mukaista yhdistettä. Saimme selville että tämä deasetylointi ei voi olla ehdottoman selektiivinen edellä kuvatun asyylimigraation johdosta. Kaavojen Ib ja Ie mukaisten yhdisteiden määrä reaktioseoksessa voidaan kuitenkin rajoittaa mahdollisimman pieneksi valitsemalla parhaat mahdolliset protoni-, alkoksidi- ja karbonaattipitoisuudet, paras mahdollinen reaktioaika sekä ennen kaikkea reaktiolämpötila. Osittaisen deasetyloinnin tapahduttua kaavan Ia mukainen yhdiste voidaan erottaa kaavojen Ib ja Ie mukaisista yhdisteistä pylväskroma-tografiällä. Erottaminen suoritetaan silikageelipylväällä gradient-tieluointitekniikalla käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin ja metanolin seosta, jonka metanolipitoisuus on kasvava. Ensimmäiset fraktiot sisältävät ennen kaikkea kaavan Ib mukaista yhdistettä, seuraavat kaavan Ia mukaista yhdistettä ja sitten saadaan kaavan Id mukainen yhdiste.

O

t / \ / (id) ^ CH-OH / l /

OH

Kun saadun kaavan Id mukaisen laktonidiolin annetaan reagoida paraformaldehydin ylimäärän kanssa bentseenissä pienen määrän fosforioksikloridia ollessa läsnä katalyyttinä, suljetussa systeemissä huoneen lämmössä muutaman päivän ajan, saadaan yleisen kaavan IX mukainen 1,3-dioksaanijohdannainen, jonka kaava on 69073 15 o Λf / \ f y o / R6 jossa ja tarkoittavat vetyä. Pieniä määriä tätä tuotetta voidaan myös havaita Prinsin reaktiolla saaduissa tuotteissa.

Edellä kuvattu syklisen asetaalin muodostumiseen johtava reaktio voidaan myös suorittaa muilla aldehydeillä ja ketoneilla.

Niin muodoin, kun formaldehydi korvataan bentsaldehydillä tai vastaavasti asetonilla, saadaan kaavan IX mukainen yhdiste; jos- 5 6 5 6 sa R on fenyyli ja R on vety tai R ja R° tarkoittavat kumpikin metyyliä.

Näin saadut yleisen kaavan IX mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia lähtöaineita, jotka sisältävät suojatussa muodossa kaavan Id mukaiset kaksi hydroksyyliä. Suojaava syklinen ase-taali voidaan kuitenkin poistaa helposti laimeassa happoväliainees-sa.

Kaavan II mukaisella yhdisteellä suoritetussa Prinsin reaktiossa etikkahappo voidaan myös korvata muilla alempialkaanikar-boksyylihapoilla. Reaktio voidaan myös suorittaa yksi, kaksi tai kolme halogeenia sisältävillä alempialkaanikarboksyylihapoilla.

Reaktio voidaan myös suorittaa hapon läsnäollessa. Tässä tapauksessa lisätään konsentroitu rikkihappokatalyytti ja sitten kaavan II mukainen yhdiste formaldehydin vesiliuokseen.

Suljettu systeemi pidetään sitten 70°C:ssa 70-80 tunnin ajan. Päätuote on kaavan Id mukainen yhdiste, mutta saadaan myös pieni määrä kaavan IX mukaista yhdistettä, jossa R^ ja R^ ovat vety. Kaa- 16 69073 van Id mukainen yhdiste voidaan eristää seoksesta kromatografi-sesti. Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1

Formaldehydin lisääminen (-) -3,3a/3,6, 6a/3-tetrahydro-2H-syklopenteno/b7furaani-2-oniin.

2,1 g paraformaldehydiä (polyoksimetyleeniä) suspensoi-daan suljettavassa lasiputkessa tai lasitulpalla varustetussa pullossa 15 ml:aan jääetikkaa ja lisätään siihen huoneen lämmössä tipottain sekoittamalla 1 g konsentroitua rikkihappoa. Lyhytaikaisen sekoittamisen jälkeen 50-70 % formaldehydipolymeeria liukenee (depolymerointi voidaan saattaa loppuun pitämällä seos 50-60°C:ssa 30-40 minuutin ajan). Sen jälkeen lisätään yllämainittuun liuokseen 2,3 g (18,5 millimoolia) (-) -3,3a^,6, ea^-tetrahydro^H-syk-lopenteno/b/furaani^-onia/kaavan II (-)-yhdistettä/ sekoittaen tipottain 20-25°C:ssa. Lisäys suoritetaan loppuun 5-10 minuutin sisällä. Putki tai pullo suljetaan ja lämpötila kohotetaan 70°C:een 1-3 tunnissa. Seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 24-30 tunnin ajan. Lämpötila nostetaan sitten 80°C:een ja reaktioseosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 20-24 tuntia, jolloin reaktioseoksen väri näyttää vaaleanruskeahkolta. Jäähdytyksen jälkeen seos tehdään happamaksi ja siihen lisätään 3 g kuivaa natriumasetaattia, sitten haihdutetaan suurin osa tulokseksi saadusta etikkahaposta vakuumissa (15 torr, 40-50°C). Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin (20-30 ml) ja pestään neutraaliksi useaan kertaan kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella. Vesihuuhdontajäte uutetaan 3 x 15 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiliuokset pestään 2x5 ml :11a kyllästettyä suolaliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja siitä poistetaan liuotin. Saadaan 4,5-4,8 g keltaruskeaa öljyä. Kokonaishäviömittausten (t.l.c) mukaan 90 % saadusta tuotteesta on kaavan Ie mukaista laktonidiolidiasetaattia.

Esimerkki 2 (-) -3,3a. β ,4,5,6,6a;0-heksahydro-4/5-asetoksimetyyli-5oL-ase-toksi-2H-syklopenta/b/furaani-2-oni (kaavan Ie mukainen yhdiste).

Suoritetaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla Prinsin reaktio sillä eroituksella että kun pullo on avattu ja natriumasetaat-ti lisätty, haihdutetaan vain puolet etikkahaposta, lisätään sitten reaktioseokseen 2-3 ml asetanhydridiä, jota sitten sekoitetaan li 69073 40-50uC:ssa 2 tuntia ja haihdutetaan. Jäännöksen suhteen toimintaan esimerkki 1 mukaisesti. Kun saatu kaavan Ie mukainen yhdiste eluoidaan piihappogeelipylväällä (200-250 g) dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin 1:1 seoksella, saadaan 3,8-4,0 g tuotetta, jon ka fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat: / x>7-57,6° - 0,5° ( c = 0,93, kloroformi)

Rf = 0,53 (GF254 Stahlin piigelilevyllä, etyyliasetaatin kanssa)

Rf = 0,38 (yllämainitulla levyllä bentseenin ja etyyliasetaatin 1:1 - seoksen kanssa)

Rf =0,7 (yllämainitulla levyllä, bentseenin ja etyyliasetaatin 3:1 - seoksen kanssa)

Rj = 0,71 (yllämainitulla levyllä, etyyliasetaatin ja metanolin 6:1 - seoksen kanssa) IR (‘y1 max) = 2950 , 1770, 1740, 1740, 1360, 1230, 1160, 1060 ja 1030 cm .

13 NMR (C ): Suluissa on annettu resonanssitulokset ja rakenne-elementtien määritteet 176,75 (-C=0, (laktoni), 171,15 (-COO-), 170,80 (-COO-), 84,01 (d, -CH-0-) 76,95 (d, -CH-0-), 63,96 (t, -CH2-OOC-CH3), 51,35 (d, -CH-), 40,57 (d, -CH-), 38,10 (t, -CH2"), 35,74 (t, -CH2-), 21,05 (q, -CH3) ja 20,79 (Q -CH3> ja 20,79 (q, "CH^.

Esimerkki 3 (-) -3,3a/3,4,56,6a^-heksahydro-4P-hydroksimetyyli-5o6-hydroksi-2H-syklopenta/b7furaani-2-oni (kaavan Id mukainen yhdiste)

Liuokseen, joka sisältää 768 mg (3 millimoolia) kaavan Ie mukaista laktonidiolidiasetaattia 15 ml:ssa metanolia, lisätään 5 ml natriummetoksidin 0,6 M liuosta metanolissa huoneen lämmössä. Reaktio saatetaan loppuun 45-50 minuutissa. Kokonaishäviömittaus-ten mukaan liuos sisältää vain otsakeyhdistettä. Sen jälkeen lisätään reaktioseokseen 0,3-0,5 ml etikkahappoa tipoittain sekoittaen ja metanoli poistetaan haihduttamalla vakuumissa. Jännös liuotetaan 10 ml:aan etyyliasetaatin ja metanolin 4:l-seosta ja liuos suodatetaan 12-15 g:sta piihappogeeliä valmistetun pylvään läpi. Pylväs pestään 80-100 ml :11a etyyliasetaatin ja metanolin 4:l-seosta.

Mikäli laktonidiolidiasetaatti sisälsi myös pieniä määriä Prinsin reaktiosta jäänyttä kaavan II mukaista tyydyttämätöntä laktonia, ensimmäiset 1-25 ml eluaattia otetaan talteen erikseen. Seuraavat 18 69073 35-80 eluaattia sisältävät kaavan Id mukaisen kemiallisesti puhtaan yhdisteen. Kun tämä fraktio haihdutetaan saadaan 400-500 ml tuotetta. Ennen mahdollista uutta puhdistusta tuote on suositeltavaa liuottaa pieneen määrään asetonitriiliä ja laimentaa eetterillä, kunnes se samenee lievästi. Puhdas tuote kiteytyy kauniin muotoisiksi kiteiksi jääkaapissa. Fysikaaliset ominaisuudet:

Sulamispiste: 117,5-118,5°C.

= -43,4° - 0,5° (c = 1,4 metanoli) = 0,1 Stahlin piigelilevyllä, etyyliasetaatin kanssa) = 0,35 (yllämainitulla levyllä, mutta etyyliasetaatin ja me-tanolin 6:1-seoksella) IR (max) = 3350, 2900, 1755, 1170, 1070 ja 1030 cm"1.

Tuote osoittautui samanlaiseksi kuin toisella tavalla valmistettu autenttinen näyte.

Esimerkki 4 (-)-3,3a£,4,5,6,6a^-heksahydro-4(N-hydroksimetyyli-5oC-hyd-roksi-2H-syklopentai/b/furaani-2-oni (kaavan Id mukainen yhdiste) .

Liuokseen, joka sisältää 910 mg (3,58 millimoolia) kaavan Ie mukaista laktonidiolidiasetaattia 15 ml:ssa metanolia lisätään 50 ml p-tolueenisulfonihappoliuosta 3 ml:ssa metanolia ja reaktio-seosta sekoitetaan tislausjäähdyttimellä varustetussa pullossa vesi-hauteessa 68-72°C:ssa ja tislataan pois muodostunut metyyliasetaat-ti. Reaktio saatetaan loppuun noin 8-10 tunnissa sen jälkeen kun on tislattu pois noin 5-6 ml metyyliasetaatin ja metanolin seosta. Nostaen vesihauteen lämpötilaa tislataan pois vielä toinen 5-6 ml:n annos metanolia ja jäännös poistetaan aseotrooppisella tislauksella bentseenillä (aseotrooppisen seoksen kiehumispiste: 56°C). Bentseeni haihdutetaan vakuumissa ja tuote puhdistetaan pylväskromatografiällä kuten edellisessä esimerkissäkin. Saadaan 570-580 mg (93-95 %) otsakeyhdistettä. Saadan tuotteen fysikaaliset ominaisuudet ovat samat kuin esimerkin 3 mukaisen yhdisteen.

Esimerkki 5 (-) -3,3a/S>4,5,6,6a/?v-heksahydro-4/#-hydroksimetyyli-5o6-asetok-si-2H-syklopenta/&7furaani-2-oni (kaavan Ia mukainen yhdiste).

li 69073

Liuokseen, joka sisältää 600 mg (2,36 millimoolia) kaavan Ie mukaista laktonidiolidiasetaattia 15 ml:ssa metanolia, lisätään 40 mg p-tolueenisulfonihapon liuosta 3 ml:ssa metanolia ja reaktio-seosta sekoitetaan huoneen lämmössä 8-10 tuntia. Reaktiota kontrolloidaan t.l.csllä.

Stahlin piigeelilevyllä saadut seoksen päätuotteiden Rf-arvot ovat seuraavat:

Kaava Etyyliasetaatti Etyyliasetaatin ja metanolin 6:l-seos

Ia 0,26 0,49

Ib 0,42 0,61

Ie 0,53 0,71

Id 0,10 0,35

Kun reaktio on saatu päätökseen, seoksen suhteen toimitaan esimerkissä 3 esitetyllä tavalla.

Saatu vaaleankeltainen öljy tutkitaan kromatografisesti käyttäen tilavuudeltaan 50-100-kertaista piihappogeelipylvästä sekä eluenttina asetaatin ja metanolin seosta nostaen vähitellen meta-nolipitoisuus suhteesta 8:1 suhteeseen 3:1. Fraktioilla suoritetaan t.l.c.-mittaukset ja samoja tuotteita sisältävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan. Näin saadaan 310 mg (62 %) kaavan Ia mukaista laktonidiolimonoasetaattia.

Esimerkki 6 (-)-3,3a/?,4,5,6,6 a/3,7-heksahydro-4//-hydroksimetyyli-5ft/-hydroksi-2H-syklopenta/b/furaani-2-oni (kaavan Id mukainen yhdiste) 9 ml:aan 36-38 %:sta formaldehydin vesiliuosta lisätään 1 ml konsentroitua rikkihappoa sekoittaen se pieninä annoksina samalla jäädhyttäen, jonka jälkeen 1 g (8,0 millimoolia) (-)-3,3a/?,6,6a,0- tetrahydro-2H-syklopenta/b_7furaani-2-onia lisätään seokseen. Reak- tioseoksen sisältävä pullo suljetaan ja sitä pidetään 70°C:ssa 70-80 tuntia. Saatu kellanruskea öljymäinen aine kaadetaan 3 g:aan natriumkarbonaattia pullon avaamisen jälkeen ja suspensio uutetaan huolellisesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestään suolavedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, jonka jälkeen etyyliasetaatti haihdutetaan. Keltainen jäännösöljy sisältää pää- komponenttinaan kaavan Id mukaisen laktonidiolin yhdessä yleisen 5 6 kaavan IX mukaisen yhdisteen, jossa R ja R on vety, sekä useita 20 69073 tunnistamattomia sivutuotteita. Kaavan Id mukainen yhdiste eristetään esimerkissä 3 esitetyllä pylväskromatografiällä. Saadun kaavan Id mukaisen raseemisen yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet ovat samat kuin esimerkissä 3 saadun (-)-enantiomeeridiolin, paitsi sulamispiste. Raseemisen tuotteen sp. on 91-92°C.

Esimerkki 7 (-)-3,3^,4,5,6,6a£-heksahydro-4 /?-diklooriasetoksimetyyli-5o<-diklooriasetoksi-2H-syklopenta/b_7furaani-2-oni.

Paraformaldehydin depolymerointi suoritetaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mutta niin, että tämä on 10 g dikloorietikka-happoa jääetikan asemasta. (-)-3,3a/>,6,6a/ä-tetrahydro-2H-syklopen-ta/b7furaani-2-onia liuotetaan 14 g:aan dikloorietikkahappoa, jolloin saadaan 6,7-7 g tuotetta, jota käsitellään edelleen esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä dikloorietikkahappoanhydri-diä etikkahappoanhydridin asemesta. Saadaan 6-6,3 g tuotetta, =0,25 (bentseeni: etyyliasetaatti = 2:1).

Esimerkki 8 (-)-3,3a/S 4,5,6,6a/5-heksahydro-4/$-triklooriasetoksimetyyli-50t-triklooriasetoksi-2H-syklopenta/b/furaani-2-oni.

Paraformaldehydin depolymerointi suoritetaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä 10 g trikloorietikkahappoa jääetikan asemesta ja käyttämällä lämpötilaa 58-60°C. (-)-3,3a/*, 6,6a^-tetrahydro-2H-syklopenta/b/furaani-2-onia liuotetaan 15 g:aan trikloorietikkahappoa 60°C:ssa, jolloin saadaan 8,3-8,5 g tuotetta, jota käsitellään edelleen esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä 1-2 ml trikloorietikkahappo-anhydridiä etikkahappoanhydridin asemesta. Saadaan 7-7,2 g tuotetta, R^=0,41 (bentseeni: etyyliasetaatti = 1:1).

Claims (7)

1. 21 69073
2. 1. Menetelmä optisesti aktiivisten tai raseemisten laktoni-diolijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on -λ: L) /^1 (I) \^x 4 ch9-or sV 3 4 ]ossa R ja R tarkoittavat vetyä tai alempaa alkanoyyliä, joka voi olla substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella halogeenilla, 3 4 tai R ja R muodostavat yhdessä metyleeniryhmän, tunnettu siitä, että optisesti aktiivinen tai raseeminen laktoni, jonka kaava on f^) «II) saatetaan reagoimaan formaldehydin tai formaldehydipolymeraatin kanssa, jolloin läsnä on vahvan hapon ja veden seos tai alempi alkaanikarboksyylihappo, joka voi olla substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella halogeenilla, minkä jälkeen haluttaessa saa- 3 4 dulle kaavan I mukaiselle yhdisteelle, jossa R ja/tai R tarkoittavat alempaa alkanoyyliä, joka voi olla substituoitu yhdellä kahdella tai kolmella halogeenilla, suoritetaan osittainen tai 22 6 9 0 7 3 tai täydellinen hydrolyysi happamessa tai emäksisessä väliaineessa.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että se suoritetaan reaktioväliaineessa, joka alempana alkaanikarboksyylihappona sisältää etikkahappoa, jolloin saa- 3 4 daan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R ja/tai R tarkoittavat asetyyliä.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vahvana happona käytetään rikkihappoa.
5. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan II mukainen laktoni saatetaan reagoimaan formaldehydin kanssa alemman alkaanikarboksyylihapon läsnäollessa, joka voi olla substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmelle halogeenilla.
6. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan II mukainen laktoni saatetaan reagoimaan formaldehydin vesiliuoksen kanssa rikkihapon läsnäollessa. li 23 69073
7. 1. Förfarande för framställning av optiskt aktiva eller racemiska laktondiolderivat med formeln r\ &. , ^ ch9-or k 0 " Δ 3 4 där R och R betecknar väte eller lägre alkanoyl, som kan vara 3 4 substituerad med en, tvä eller tre halogener, eller RJ och R4 bil-dar tillsammans en metylengrupp, kännetecknat därav, att, en optisk aktiv eller racemiskt lakton med formeln O O " omsätts med formaldehyd eller ett formaldehydpolymerisat, varvid närvarande är en blandning av en stark syra och vatten eller en lägre alkankarboxylsyra, som kan vara substituerad med en, tvä eller tre halogener, varefter, om sä önskas, en erhällen förening med formeln I, där R och/eller R* betecknar lägre alkanoyl, som kan vara substituerad med en, tvä eller tre halogener, underkastas partiell eller fullständig hydrolys eller alkoholys i ett surt eller basiskt medium.