FI66595C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-minocyklopent-1-en-1-tiokarbonyldisulfider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-minocyklopent-1-en-1-tiokarbonyldisulfider Download PDFInfo
- Publication number
- FI66595C FI66595C FI773967A FI773967A FI66595C FI 66595 C FI66595 C FI 66595C FI 773967 A FI773967 A FI 773967A FI 773967 A FI773967 A FI 773967A FI 66595 C FI66595 C FI 66595C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dopamine
- acid
- ene
- noradrenaline
- hydroxylase
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
11' -^ ~Ι Γβ1 _ KUULUTUSJULKAISU
jA&fip ® ^1) utlAcgningsskiiift 6659 5 C «« Patentti ayenr.i'tty 1C 11 1934 • •05$ fw) patont c-Jddeiat
Vs^v—* (51) toälfltja? e 07 e 153/00, 161/00 SUOMI—FINLAND (M) ρμμμ·ν<ι*ιι 773967 (22) Hakarabpaiv·—Ana6fcninfad«{ 29.12.77 (23) Alkiipairft—GIKlftiMdat 29.12.77 (41) Tullut JulkiMksJ — BJhrtt 01.07.78
Pfetanttl· ja rekiitirlhtllltui /44) MhMUyMN|itaiMaiNiipm— 07 Rl*
Patent- och reflsterstyraieen ' ' AmNcm utb*d oeh ucUkmtM pubUearad -> · ' · (32K33)P1) «wMnw-a^lnl prtertw 30.12.76
Unkari-Ungern(HU) RI-610 (71) Richter Gedeon Vegydszeti Gyär R.T., 21 Gyömröi u., Budapest X,
Unkari-Ungern(HU) (72) György Matoicsy, Budapest, Piroska Bartök nöe Berencsy, Budapest, B£la Kiss, Vecsäs, Eva PSIosi, Budapest, Egon Kärpäti, Budapest, Läszlö Szporny, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-amino-syklopent-1--eeni-1-tiokarbonyylidisulf id ien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 2-aminocyklopent--1-en-1-tiokarbonyIdisu 1 fider
Keksintö koskee uusien 2-aminosyklopent-l-eeni-l-tiokarbo-nyylidisulfidien valmistusta.
Havaittiin, että yleitä kaavaa I:
NH-R NH-R
.-^'Vc-S - S - C
(I) !- s s - olevilla uusilla 2-aminosyklopent-l-eeni-l-tiokarbonyylidisulfideilla, joiden kaavassa R on C2_^-alkenyyli, C^_^-alkyyli, C^_4-alkoksisubsti- 2 66595 tuoitu C1_4~alkyyli tai C3_g-sykloalkyyli, on edullinen dopamiini-/3-hydroksylaasia estävä vaikutus.
Nykyisen tietämyksen mukaan hermotoimintoihin vaikuttavat aineet toimivat lähes yksinomaan ärsykkeiden välittäjinä. Näitä toimintoja tunnetaan melko hyvin ja tämän perusteella on mahdollista valmistaa yhdisteitä, joilla näihin toimintoihin voidaan vaikuttaa enemmän tai vähemmän ohjatusti. Mutta hermojen perustoimintoihin puuttuminen ei kohdistu vain hermojärjestelmään, vaan myös sen säätämiin toimintoihin. Tähän liittyen on viime vuosina tutkittu dopamiini-/3-hydroksylaasia ja tätä entsyymiä estäviä aineita.
Dopamiini- /& -hydroksylaasilla katalysoidaan noradrenaliinin biosynteesin viimeinen entsymaattinen vaihe eli dopamiinin muuttaminen noradrenaliiniksi. Koska noradrenaliini on sympaattisen hermo-järjestelmän tärkeä ärsykkeenvälittäjä sen konsentraatio näyttelee perustavanlaatuisen tärkeää osaa normaaleissa hermotoiminnoissa ja hermojen ohjaamissa tapahtumissa. Dopamiini- /o-hydroksylaasia estävät aineet tarjoavat mahdollisuuden vaikuttaa noradrenergisiin toimintoihin. Tämä mahdollisuus on erittäin tärkeä sekä tutkimuksen että hoidon kannalta. Tutkimuksen kannalta, koska dopamiini-S-hyd-roksylaasieston aiheuttama noradrenaliinipätoisuuden väheneminen mahdollistaa noradrenaliinitoimintojen osittaisen tai täydellisen estymisen seurausten tutkimisen ja hoidon kannalta, koska käyttämällä tällaisia dopamiini-/# -hydroksy1aasin toimintaa estäviä aineita voidaan kompensoida noradrenergisen järjestelmän hyperfunktio. Nykytietojen perusteella voidaan dopamiini- /2> -hydroksylaasin esto-aineita käyttää korkean verenpaineen ja Parkinsonin taudin hoidossa.
On tunnettua, että bentsyylioksiamiini ja bentsyylihydratsii-ni estävät dopamiini-/3-hydroksylaasia (vrt. van der Schott jne.: Advances in Drug Research, Voi. 2, s. 47, Harper and Simmons sekä Nikodijevic jne.: J. Pharm. Exp. Therap., 140, 224 (1963)), mutta vaikutuskestonsa vuoksi niillä ei ole ollut hoidollista käyttöä.
Myös disulfiraamilla ja sen pelkistysmetaboliitilla dietyyliditio-karbamaatilla (Goldstein jne.: Life Sei., 3, 763 (1964)) sekä lukuisilla N,N-disubstituoiduilla ditiokarbamaateilla (Maj jne.:
Eur. J. Pharmacol., 9, 183 (1970) sekä Lippmann jne.: Arch. Int.
3 66595
Pharmacodyn. Ther., 189, 348 (1971) on voimakas dopamiini-/# -hyd-roksylaasin estovaikutus.
In vitro myös 2,2-dipyridyylillä on hyvä estovaikutus (Green, Biochim. Biophys. Acta, 81, 394 (1964)). Bis-(l-metyyli-4-homopipe-ratsinyylitiokarbonyyli)-disulfidi on eräs tehokkaimmista dopamiini-β -hydroksylaasia estävistä aineista in vivo (Florvall jne.;
Acta Pharmaceut. Sulcica, 7, 7 (1970). Myös monilla aromaattisilla ja alifaattisilla tiokarbamidijohdannaisilla on dopamiini-^ -hyd-roksylaasin pitkävaikutteinen estovaikutus (Johnson jne." J. Pharm. Exptl. Ther., 171, 80 (1970)).
Mikrobiologisesti valmistettavista aineista on erityisesti fusaarihapolla (5-butyylipikoliinihapolla) ja sen johdannaisilla (vrt. esim. Hidaka jne.; Molec. Pharmacol., 9, 172 (1973) sekä Oosponolilla (Umezawa jne.: J. Antibiotics, 25, 239 (1972) ja Dopas-tinilla (Iinuma jne.: J. Agr. Biol. Chem., 38, 2107 (1974) dopa-miini-y3 -hydroksylaasin estovaikutus.
Julkaisusta J. Org. Chem. 3£, 730 (1969) tunnetaan yleisen kaavan I mukaisia disulfidiyhdisteitä rakenteellisesti lähellä olevia 2-aminosyklopent-l-eeni-tiokarboksyylihappodisulfideja. Julkaisussa ei kuitenkaan ole käsitelty farmackologisia dopamiini-/3 -hydroksylaasin estovaikutusta.
Eräistä tunnetuista ja jo käytössä olevista lääkkeistä kuten hydralatsiinista, metimatsolista ja amfetamiinista on jälkeenpäin todettu, että ne estävät dopamiini-/^-hydroksylaasia.
Mutta useimpien yllä mainittujen yhdisteiden yhteisenä haittana on, että ne tosin tehokkaasti estävät dopamiini-^ -hydroksylaasia,mutta (varsinkin pitkällisessä hoidossa) ovat melko myrkyllisiä ja siten niillä ei ole hoidollista käyttöä tai käyttö on hyvin rajoittunut.
Myös uusilla keksinnönmukaisilla yhdisteillä on voimakas dopa-miini-,3 -hydroksylaasin estovaikutus, mutta ne ovat huomattavasti vähemmän myrkyllisiä kuin tunnetut, vastaavasti vaikuttavat yhdisteet.
Uusien yhdisteiden dopamiini-^ -hydroksylaasin estovaikutus osoitettiin seuraavin kokein: Käytettiin 150-200 g painavia Wistar-koirasrottia. Tutkittujen yhdisteiden dopamiini-/2 -hydroksylaasin estovaikutus määritettiin noradrenaliini-, dopamiini- ja adrenaliinikonsentraation muutosten avulla aivoissa, sydämessä, pernassa ja lisämunuaisissa. Mitattiin myös serotoniinin ja 5-hydroksi-indolyylietikkahapon kon-sentraatio aivoissa. Määritykset suoritettiin seuraavasti: 66595 4
Tutkittavia yhdisteitä annettiin eläimille vatsaonteloon.
Neljän ja kahdeksan tunnin kuluttua eläimet tapettiin, aivot, sydän, perna ja lisämunuaiset poistettiin nopeasti, asetettiin kuiva-jäällä jäähdytetyille metallilevyille ja säilytettiin jäätyneinä. Jäätyneitä elimiä varastoitiin enintään yli yön -20°C:ssa.
Lisämunuaisten adrenaliinikonsentraation määrittämiseksi näistä poistettiin rasva ja homogenoitiin 3,0 ml:aan 0,4-n perkloo-rihappoa. Homogenaatit sentrifugoitiin 0°C:ssa 10 minuuttia 3200 kierr./min. Päällä olevasta nesteestä määritettiin välittömästi adrenaliinikonsentraatio Laverty et ai.:n menetelmän mukaan (Anal. Biochem., 22, 269 (1968)).
Sydämen ja pernan noradrenaliinipitoisuuden määrittämiseksi molemmat elimet punnittiin jäätyneinä ja homogenoitiin 0,05 %:een etyleenidiamiinitetraetikkahapon dinatriumsuolan ja 0,1 %:een Na2^2^5:n -*-iu°kseen' jossa oli 0,4-n perkloorihappoa. Homogenaatit sentrifugoitiin yllä kuvatulla tavalla, päällä oleva neste eristettiin dekantoimalla ja pH säädettiin arvoon 8,0 - 0,1 0,1-m tris- puskurilla (2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3-propandioli), jossa oli 20 g/1 natriumhydroksidia ja 25 g etyleenidiamiinitetraetikkahapon dinatriumsuolaa. Sitten jokaiseen näytteeseen lisättiin 100 mg esi-preparoitua alumiinioksidia (vrt. Anton jne.: J. Pharm. Therap., 138, 360 (1962)) ja ravisteltiin mekaanisesti 20 minuuttia. Alumiinioksidia pestiin kahdesti 10 ml:11a tislattua vettä ja noradrenaliini eluoitiin 1,0 ml:11a 0,05-n perkloorihappoa. Noradrenaliini määritettiin 0,5 ml:ssa eluaattia. Määritys suoritettiin Shellenberger et ai.:n menetelmän mukaan (Anal. Biochem., 39, 356 (1971)) seuraa-vin muutoksin: Lisättiin 0,5 ml:aan eluaattia 0,5 ml 0,1-m Na-K-fosfaattipuskuria (jossa oli 9 g/1 etyleenidiamiinitetraetikkahapon dinatriumsuolaa). Mukana olevat katekoliamiinit (sydämessä ja pernassa on vain noradrenaliinia; alla kuvatun vastaavan määrityksen yhteydessä tulee myös aivojen dopamiini mukaan) hapetettiin 0,1 ml:11a 0,1-n jodiliuosta (5 % KJ). Tarkoin kahden minuutin kuluttua hapetus keskeytettiin lisäämällä 0,25 ml 2,5 %:sta natriumsulfiittiliuosta (4,4-n natriumhydroksidiliuoksessa). Kaksi minuuttia emäksisen nat-riumsulfiittiliuoksen lisäyksen jälkeen näytteisiin lisättiin 0,2 ml väkevää etikkahapoa, jolloin pH laski arvoon 4,4-4,5. Sitten näytteitä pidettiin viisi minuuttia 100°C:een uunissa ja jäähdytettiin 5 66595 jäävedessä. Noradrenaliinin fluoresenssi mitattiin Opton-spektro-fotofluorometrillä herästysaallonpituudella 390 mm ja emissioallon-pituudella 490 nm.
Noradrenaliinin, dopamiinin, serotoniinin ja 5-hydroksi-in-dolyylietikkahapon määrittämiseksi aivoissa nämä homogenoitiin 10 tilavuusosaan 0,4-n perkloorihappoa. Homogenaatit varastoitiin yli yön -20°C:ssa, sulatettiin sitten ja sentrifugoitiin yllä kuvatulla tavalla. Otettiin 0,5 g aivoja sisältäviä homogenaattinäytteitä ja pH säädettiin arvoon 8,0 - 0,1 yllä kuvatulla tris-puskuriliuok-sella. Näytteitä käsiteltiin kuten yllä sydämen ja pernan noradrenaliinin määrityksen yhteydessä. Ainoana erona oli, että eluointi suoritettiin 1,5 ml:11a 0,05-n perkloorihappoa. Noradrenaliini- ja dopamiinipitoisuus määritettiin samoin 0,5 ml:ssa eluaattia yllä kuvatun fluorometrisen menetelmän mukaan. Noradrenaliinilukemat saatiin 0,5 ml:11a näytettä. Jäännöstä pidettiin 50 minuuttia 100°C:ssa ja jäähdytettiin sitten jäävedessä. Dopamiinin fluoresenssi mitattiin herästysaallonpituudella 325 nm ja emissioaallonpituu-della 380 nm.
Lisäkokeissa määritettiin noradrenaliinin ja dopamiinin lisäksi samoista näytteistä myös serotoniinin ja 5-hydroksi-indolyy-lietikkahapon määrät. Tällöin aivot homogenoitiin 10 ml:aan 75 %:sta etanolia ja homogenaatteihin lisättiin 0,2 ml vesiliuosta, jossa oli 10 % etyleenidiamiinitetraetikkahapon dinatriumsuolaa ja 5 % askor-biinihappoa. Sitten homogenaatteja seisotettiin yli yön -20°C:ssa ja sentrifugoitiin yllä kuvatulla tavalla. Laimennettiin 0,5 ml päällä olevaa nestettä samalla tilavuudella tislattua vettä ja kaadettiin 0,5 x 1,5 cm pylvääseen, jossa oli puskuroitua Amberlite CG-30 ioninvaihtohartsia (200-400 meshia). Tämän liuoksen valumisen jälkeen pylväitä pestiin 5 ml:11a tislattua vettä ja sitten 1,0 ml:11a 0,2-n kloorivetyhappoa. Läpi valunut neste ja pesuun käytetty tislattu vesi otettiin talteen 5-hydroksi-indolyylietikkahapon määritystä varten. Noradrenaliini, dopamiini ja serotoniini eluoitiin 1,2 lisämillilitralla 0,2-n kloorivetyhappoa. Kukin määritys suoritettiin 0,3 ml:lla eluaattia.
Noradrenaliini ja dopamiini määritettiin Shellenberger et ai.:n menetelmän mukaan (ks. yllä). Serotoniini määritettiin Curzon et al.:n menetelmän mukaan (vrt. Brit. J. Pharmacol., 39, 653 (1970)) 66595 seuraavin muutoksin: Lisättiin 0,5 ml:aan serotoniinia sisältävää näytettä 0,6 ml vasta valmistettua 0,01 %:sta o-ftaldialdehydi-liuosta (laimennettiin 0,5 %:sta o-ftaldialdehydiliuosta absoluuttisessa etanolissa 50-kertaisesti 10-n kloorivetyhapolla), sitten näytteitä pidettiin 10 minuuttia kiehuvassa vesihauteessa ja jäähdytettiin välittömästi vesijohtovedessä. Fluoresenssiarvot määritettiin herästysaallonpituudella 360 nm ja emissioaallonpituudella 490 nm.
5-hydroksi-indolyylietikkahapon määrittämiseksi yllä kuvatulla tavalla talteen otettuihin, pesuveteen yhdistettyihin läpivirtaus-nesteisiin lisättiin 10 ml tislattua vettä ja 0,2 ml väkevää kloori-vetyhappoa ja näin saadut näytteet kaadettiin 0,8 x 4,0 cm pylväisiin, joissa oli Sephadex G-10 Herz'iä. Valumisen jälkeen pylväitä pestiin 15 ml:11a 0,1-n kloorivetyhappoa ja sitten 1,8-2,0 ml:11a 0,02-n ammoniumhydroksidivesiliuosta ja 5-hydroksi-indolyylietikka-happo eluoitiin 2,0 lisämillilitralla ammoniumhydroksidiliuosta.
5-hydroksi-indolyylietikkahappo määritettiin 0,5 ml:ssa eluaattia Korf et al.:n menetelmän mukaan (Biochem. Pharmacol., 20, 659 (1971)).
Näiden kokeiden tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon. Vertailuaineina käytettiin disulfiraamia, 2,2-dipyridyyliä, bis-(l-metyyli-4-homopiperatsinyylitiokarbonyyli)-disulfidia, natrium-dietyyliditiokarbamaattia ja N-fenyyli-N1-(2-tiatsolyyli)-tioureaa. Taulukon arvot ovat prosentteja rinnakkaiskontrollikokeiden amiini-arvoista.
f 66595
-P
0 to
•H
cd 3 ON CVJ O t— C— LTN CO Lf\ ΠΟ Ο 0Π 0 «\*#n#n*n*n#n#n/n«n#n#n
3 Q OO'-’-t— OOI'-VOC— VOCO
g <] t— voooonoovooi-— onononco to
•H
.4
cd vo OJ itn -4 .4 On On *- O
(-H #> fi n n *\ <n cv ^ c> U < OJ r- I -4 VO I I ON 00 i-
<D a 0\0\ *— On 03 VO no O O
PM r- t- ^
£ UVftllALAhlACOfflf-t-OOO
:cd a <; wr'i'-co'-'-co'-'-iAvoj >> a cOoO OnO OnOnO On On C— <X> C~- CO| «- *-
«J LTV CO CO -4 ιη On 4 4 ON
J—j rt r> in λ
a CVJ IA I t— VO I loDO’-irvLTN
I LTNCVJ CVJCVI O ltn VO ON O
VO C~- VO 00 00 CO O D— ON
IN «« rv IN IN IN (N A IN
W -4 O I t— t— I IOOOJVOCMO
p CQ r- r- 0\0\ r-r-OOON
o v- ^ r- >
<J LAOOnCVjOOnCVlLf\VOMD LAO
< -4 ON CO -4 ^ r~ ON *- -4 O -4 *- Q CnJO<-OnONCVIONOOOOCVI<-'-
t'- LA <— ON VO tA 00 ON VO LON VO CVJ
<! VOVOOO1- οοαο*— ONCOOO'-
a lALAtOt-tOhO\4n(\lt-lA
0 o
P
Ö :tÖ •H Ph
:cd :cd VOVOC—VOVOOOVOVOVOVOLALA
I—I LCÖ 1 ' w e cd cö
a -H
•h -s cd Ö 0) ρ!= = = = = ρ = ρ = = = o +> a
-4cO-4-4CO-4-4-4-40O-4aO
m ho o a oooooooooooo 0^- oooooooooooo
CbO ΟνΙΟϋ>— OJOJ'-U'N'— CNJ CVJ LA LA
-¾ a g a o o O cd O cd
f H p Η -P
a) -p qj p O -¾ 3 P 3 P ϋ cd C cd Ö 0= = S = 4,M0S=at <q cd cd
to c to C
-£ 3 -p g
Cd ps cd pi !> to > to a> p to »w a cnj -4
£ S S
I 8 66595 L OU) -ίΠΟΊΐ'ΙΟ (Λ® s* «fc* ·*·*·*·* «k·» 5 σ\ΐπ nNcnHN γλ<λ cvivxi ο π π w g4J ΟΟ Ν(ΛΝΝΟ (TiVO ΙΛνΟ CO VD rt t- :¾ 1) Q Η Η Η Η Η tn ιη < •Η Η Η «3 cm t— h O m m h m
(0 «k ·« ·,·*·. ^ ·* ·*·* il I
d n a) »t in in ^ vd to o ooh
U < 00 VD ID (O CO PJ U) VD 00 O in H
£ Z H H H
.¾ in σ\ to n ^ in OCO
_* ^ to * to to to to to »ft
>, 2 <i(n OJt-HWS OH COW ^t 00 VO VO
rn tnto cnmcocom om mo o m tn o
H H H H
t m 00 in Ο ^ H t- * cm | in in I I in I I I I I rt m ^ m· s m tn h cm on c-- rl H H rl H H Hr-1 in on c*- in cn in cm c— o m m vo m m t- h w no cm s I I o ^ n- OOOHOHCTiHOCMH O CM <Λ
HHHHHH HHHH HHH
P
0 > CM CM o cn t- N vn VD t- •H toto to#ttototo toto
< . ^ \0 en M- H M5 OJ ΓΛ'Φ H CM O VO in CO H
< CMHtnmCMOcnCMOHHCMHCnHCM
® H H HHH HHHHHH H H
vo cn oo M- cm tn n in m inn H incM vo vo 2 ·*ί· vo H-^-^ffnm o·^- cm^}- «*- m h rt h cos «tcnnoos inco ww io w m d
CD
P
d :(0 -p p vd vd in vo vd in in vo vo
:(0 :(0 I—H JfO
w e (0 ε ε ε ε ε ε ε ε ε ε ε ε ε (0 3
M P
γΊ S ^-co 'M'-d OO^OO ^00 -*h ^t *t o
M
in oooooooooooo in oooooooooooot-inoo O CM (M H w CM in in CM cm cm M- H- m h m o
d CM
d < d d o o O (0 o
r-l P H
Φ p id o -p d -p p d (0 d d o = = = = .*= o=== = = s= = 3 (0 <o en d tn , P 3 P rt a) (0 3 (0 a} m cm p > tn> ^ q vd vd «3 I I I -Φ
2 in vd n- O CM 3 H
Ί2 I t I lO Q » h I
£ S3 a ö Q CM Ps £> 66595 9
Taulukon lyhenteet tarkoittavat neuraavia yhdisteitä: M-2: 2-butyyliaminosyklopent-1-eeni-1-tiokarbonyylidisulfidi M-U: 2-(2-metoksietyyli)-aminosyklopent-1-eeni-1-tiokarbonyylidisulfidi M-5: 2-sykloheksyyliaminosyklopent-1-eeni-1-tiokarbonyylidisulfidi M-6: 2-etyyliaminosyklopent-1-eeni-1-t iokarbonyylidisulfidi M-7: 2-allyyliaminosyklopent-1-eeni-1-tiokarbonyylidisulfidi DS: disulfiraami DDC-NA: natriumdietyyliditiokarbamaatti 2,2-D: 2,2-dipyridyyli FLA-63: bis-(1-metyyli-t-homopiperatsinyy1i)-tiokarbonyy1idisulfidi U-1h62b: N-fenyyli-N'-(2-tiatsolyyli)-tiourea NA: noradrenaliini DA: dopamiini SE: serotoniini 5-HIAA: 5~hydroksi-indolyy1ietikkahappo
Kuten yllä olevan taulukon arvoista käy ilmi, uudet keksinnön mukaiset yhdisteet aiheuttavat aivoissa noradrenaliinipitoisuuden voimakkaan, 50-70 %:isen alenemisen, jolloin samalla voitiin havaita dopamiinipitoisuuden melkoinen, 20-30 inen kohoaminen. Toisaalta 5~hydroksi-indolyylietikkahapon määrä on joissakin tapauksissa kohonnut jopa 50-90 %.
Uudet yhdisteet alensivat myös sydämen ja pernan noradrenaliinipitoisuutta sekä lisämunuaisten adrenaliinipitoisuutta. Mutta useimmissa tapauksissa ja myös aivoissa noradrenaliinipitoisuutta voimakkaasti alentavilla yhdisteillä aleneminen oli huomattavasti vähemmän selvä. Tämä on todennäköisesti selitettävissä siten, että näissä elimissä katekoliamiinin vaihdunta on hidasta, jolloin lisämunuaisissa on suhteellisen runsas varasto katekoliamiineja (noradrenaliinia ja adrenaliinia) ja verenkierto korvaa nopeasti pernan ja sydämen puuttuvan noradrenaliinipitoi- 10 66595 suuden. Myös tutkittaessa tunnettujen dopamiini-|*-hydroksylaasin esto-yhdisteiden vaikutuksia ei selvästi ole voitu todeta katekoliamiini-pitoisuuden alenemista näissä elimissä.
Uusien keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys ilmenee alla olevasta taulukosta 2.
Taulukko 2
Yhdiste Eläinlaji Anto LD50 m<3/k<3 M-4 hiiri vatsaonteloon > 1500 M-5 hiiri " > 1000 M-6 hiiri " 1000-1500 M-7 hiiri " > 1000 FLA-63 hiiri " 150 2,2-D hiiri " 280 rotta " 150 hydratsaliini hiiri " 83 DS rotta suun kautta 8600 - 370 jänis " 1800 - 130 dopastiini hiiri vatsaonteloon 250-500 " 460 suun kautta 750 fusaarihappo hiiri " 230 - 25 kloorifusaa- rihappo hiiri " 470 - 85
Ooosponol hiiri vatsaonteloon 40 suun kautta 280 U-14624 hiiri vatsaonteloon 680 suun kautta > 1000 11 66595 Näistä arvoista ilmenee, että uusien yhdisteiden myrkyllisyysarvot ovat erittäin edullisia, joten näitä yhdisteitä voidaan antaa pitkähkön ajan ilman haitallisia sivuvaikutuksia.
Yleisen kaavan I uudet yhdisteet valmistetaan keksinnönmukaisesti siten, että hapetetaan yleistä kaavaa II:
NH-R
/vs-SH
j S (II) olevia 2-aminosyklopent-1-eeni-1-ditiokarbonihappoja, joiden kaavassa R merkitsee kuten yleisessä kaavassa I.
Tämä hapetus suoritetaan tunnetuilla, disulfideja muodostavilla hapetti-milla kuten vetyperoksidilla tai kaliumpermanganaatilla.
Menetelmän erään edullisen toteutusmuodon mukaan lähtöaineena käytetty yleisen kaavan I 2-aminosyklopent-1-eeni-1-ditiokarbonihappo liuotetaan tai sus-pendoidaan sopivaan liuottimeen, sopivimmin veteen, liuos tai suspensio tehdään emäksiseksi esim. natriumhydroksidiliuoksella, ravistellaan muutama minuutti ja hapetetaan lisäämällä happoa, mieluiten rikkihappoa ja vetyperoksidia.
Eräät keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käytetyt yleisen kaavan II 2-aminosyklopent-1-eeni-1-ditiokarbonihapot ovat jo tunnettuja (vrt. J.Org.Chem., 37> 1727 (1972)). Tähän saakka tuntemattomat yhdisteet voidaan valmistaa antamalla N-substituoimattoman 2-aminosyklopent-1-eeni-1-ditiokarbonihapon reagoida yleistä kaavaa R'-NH^ olevien vastaavien amiinien kanssa, jolloin R' vetyä lukuunottamatta merkitsee kuten R yllä.
Seuraavat esimerkit selventävät yleisen kaavan I uusien yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki 1 2-allyyliaminosyklopent-1-eeni-1-tiokarbonyylidisulfidi (kaava I, R = allyyli)
Suspendoitiin 2,98 g (0,015 moolia) 2-allyyliaminosyklopent- 12 66595 1-eeni-l-ditiokarbonihappoa 30 ml:aan vettä, lisättiin 6,0 g (0,015 moolia) natriumhydroksidia 10 %:sen natriumhydroksidiliuok-sen muodossa ja seosta ravisteltiin 10 minuuttia. Tämän jälkeen lisättiin huoneenlämpötilassa seos, jossa oli 3 ml vettä, 0,9 g (0,0075 moolia) väkevää rikkihappoa ja 0,9 g (0,0075 moolia + 10 %) 30 %:sta vetyperoksidia ja seosta ravisteltiin kolme tuntia. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin lampun alla. Saanto 84,4 %, sp. 140°-141°C.
Analyysi: laskettu S 32,3 % N 7,08 % saatu S 31,84 % N 6,80 %
Esimerkki 2 2-etyyliaminosyklopent-l-eeni-l-tiokarbonyylidisulfidi (kaava I, R = etyyli)
Suspendoitiin 5,6 g (0,03 moolia) 2-etyyliaminosyklopent-l-eeni-l-ditiokarbonihappoa 60 ml:aan vettä ja lisättiin 12,0 g (0,03 moolia) natriumhydroksidia 10 %:sen natriumhydroksidiliuoksen muodossa. Seosta ravisteltiin muutama minuutti ja lisättiin seos, jossa oli 8 ml vettä, 1,65 g (0,016 moolia) väkevää rikkihappoa ja 1,86 g 30 %:sta vetyperoksidia. Seosta ravisteltiin kolme tuntia, saostunut tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin lampun alla. Saatu epäpuhdas tuote liuotettiin kloroformin ja bentseenin 1:3-seokseen, liuos kirkastettiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja seisotettiin yli yön jääkaapissa. Sitten saostunut tuote eristettiin suodattamalla, pestiin bentseenillä ja kuivattiin ilmassa. Saadun 2-etyyliaminosyklopent-l-eeni-l-tiokarbonyylidisulfidin saanto oli 30 % ja sp. 150°C.
Analyysi: laskettu S 34,4 % N 7,53 % saatu S 34,1 % N 7,45.
Esimerkki 3 2-(2-metoksietyyli)-aminosyklopent-l-eeni-l-tiokarbonyylidi- sulfidi (kaava I, R = 2-metoksietyyli)
Suspendoitiin 2,7 g (0,0125 moolia) 2-(2-metoksietyyli)-ami-nosyklopent-l-eeni-l-ditiokarbonihappoa 27 ml:aan vettä ja suspensioon lisättiin pieninä annoksina 20°C:ssa 5,0 g (0,0125 moolia) 13 66595 natriumhydroksidia 10 %:sen natriumhydroksidiliuoksen muodossa. Seosta ravisteltiin muutama minuutti, lisättiin seos, jossa oli 3 ml vettä, 0,66 g (0,0067 moolia) väkevää rikkihappoa ja 0,77 g (0,0067 moolia) 30 %:sta vetyperoksidia, ravisteltiin kolme tuntia ja seisotettiin yli yön. Seuraavana päivänä saostunut tuote eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin lampun alla. Saadun 2-(2-metoksietyyli)-aminosyklopent-l-eeni-l-tiokarbonyyli-disulfidin saanto oli 48,2 % ja sp. 132°-139°C (hajoaa).
Analyysi: laskettu S 29,65 % N 6,48 % saatu S 29,18 % N 6,39 %
Esimerkki 4 2-sykloheksyyliaminosyklopent-l-eeni-l-tiokarbonyylidisulfidi
Suspendoitiin 3,6 g (0,015 moolia) 2-sykloheksyyliaminosyk-lopent-l-eeni-l-ditiokarbonihappoa 40 ml:aan vettä ja lisättiin 6,0 g (0,015 moolia) natriumhydroksidia 10 %:sen natriumhydroksidiliuoksen muodossa. Seosta ravisteltiin 10 minuuttia ja lisättiin 20°C:ssa seos, jossa oli 5 ml vettä, 0,8 g väkevää rikkihappoa ja 0,9 g 30 %:sta vetyperoksidia. Seosta ravisteltiin neljä tuntia, saostunut tuote eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin lampun alla. Saadun 2-sykloheksyyliaminosyklopent-l-eeni-l-tiokarbonyylidisulfidin saanto oli 64,6 % ja sp. 148°-152°C. Analyysi: laskettu S 26,55 % N 5,83 % saatu: S 23,67 % N 5,3.
Claims (1)
- 66595 14 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-aminosyklo-pent-l-eeni-l-tiokarbonyylidisulfidien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on NH-R NH-R /^^s-c-s-s-c — I_Js s I_I (I) jossa R on C2_^-alkenyyli, C^_^-alkyyli, C^_^-alkoksisubstituoitu C^-(j-alkyyli tai C^g-sykloalkyyli, tunnettu siitä, että hapetetaan 2-aminosyklopent-l-eeni-l-ditiokarboksyylihappo, jonka yleinen kaava on NH-R X^Wp-C-SH I_I s (II> jossa R merkitsee samaa kuin edellä.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU76RI610A HU175526B (hu) | 1976-12-30 | 1976-12-30 | Sposob poluchenija 2-amino-ciklopent-1-en-1-ditiokarbonovykh-disul'fidov |
HURI000610 | 1976-12-30 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI773967A FI773967A (fi) | 1978-07-01 |
FI66595B FI66595B (fi) | 1984-07-31 |
FI66595C true FI66595C (fi) | 1984-11-12 |
Family
ID=11001014
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI773967A FI66595C (fi) | 1976-12-30 | 1977-12-29 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-minocyklopent-1-en-1-tiokarbonyldisulfider |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5384949A (fi) |
AR (1) | AR216308A1 (fi) |
AT (1) | AT351501B (fi) |
AU (1) | AU516353B2 (fi) |
BE (1) | BE862408A (fi) |
CH (1) | CH631701A5 (fi) |
DE (1) | DE2758809A1 (fi) |
ES (1) | ES465567A1 (fi) |
FI (1) | FI66595C (fi) |
FR (1) | FR2376132A1 (fi) |
GB (1) | GB1582716A (fi) |
HU (1) | HU175526B (fi) |
IL (1) | IL53646A (fi) |
IN (1) | IN146470B (fi) |
NL (1) | NL7714514A (fi) |
NO (1) | NO145237C (fi) |
PT (1) | PT67482B (fi) |
SE (1) | SE7714526L (fi) |
SU (1) | SU743580A3 (fi) |
YU (1) | YU309677A (fi) |
ZA (1) | ZA777573B (fi) |
-
1976
- 1976-12-30 HU HU76RI610A patent/HU175526B/hu unknown
-
1977
- 1977-12-19 IL IL53646A patent/IL53646A/xx unknown
- 1977-12-20 AT AT912077A patent/AT351501B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-20 SE SE7714526A patent/SE7714526L/ not_active Application Discontinuation
- 1977-12-20 ZA ZA00777573A patent/ZA777573B/xx unknown
- 1977-12-21 CH CH1582477A patent/CH631701A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-23 AU AU31979/77A patent/AU516353B2/en not_active Expired
- 1977-12-26 FR FR7739183A patent/FR2376132A1/fr active Granted
- 1977-12-27 IN IN1772/CAL/77A patent/IN146470B/en unknown
- 1977-12-27 YU YU03096/77A patent/YU309677A/xx unknown
- 1977-12-28 BE BE183912A patent/BE862408A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-28 SU SU772559902A patent/SU743580A3/ru active
- 1977-12-29 FI FI773967A patent/FI66595C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-29 NO NO774502A patent/NO145237C/no unknown
- 1977-12-29 NL NL7714514A patent/NL7714514A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-29 AR AR270573A patent/AR216308A1/es active
- 1977-12-29 GB GB54173/77A patent/GB1582716A/en not_active Expired
- 1977-12-29 JP JP15853077A patent/JPS5384949A/ja active Pending
- 1977-12-29 PT PT67482A patent/PT67482B/pt unknown
- 1977-12-29 ES ES465567A patent/ES465567A1/es not_active Expired
- 1977-12-30 DE DE19772758809 patent/DE2758809A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL7714514A (nl) | 1978-07-04 |
ZA777573B (en) | 1978-10-25 |
AU3197977A (en) | 1979-06-28 |
SU743580A3 (ru) | 1980-06-25 |
AR216308A1 (es) | 1979-12-14 |
BE862408A (fr) | 1978-04-14 |
JPS5384949A (en) | 1978-07-26 |
NO774502L (no) | 1978-07-03 |
ATA912077A (de) | 1979-01-15 |
FR2376132A1 (fr) | 1978-07-28 |
PT67482A (en) | 1978-01-01 |
DE2758809A1 (de) | 1978-07-06 |
IL53646A0 (en) | 1978-03-10 |
FI773967A (fi) | 1978-07-01 |
AU516353B2 (en) | 1981-05-28 |
YU309677A (en) | 1983-01-21 |
ES465567A1 (es) | 1979-01-01 |
SE7714526L (sv) | 1978-07-01 |
HU175526B (hu) | 1980-08-28 |
PT67482B (en) | 1979-05-30 |
FI66595B (fi) | 1984-07-31 |
FR2376132B1 (fi) | 1979-10-19 |
GB1582716A (en) | 1981-01-14 |
IL53646A (en) | 1982-03-31 |
NO145237B (no) | 1981-11-02 |
AT351501B (de) | 1979-07-25 |
IN146470B (fi) | 1979-06-09 |
CH631701A5 (en) | 1982-08-31 |
NO145237C (no) | 1982-02-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2871920C (en) | Permeable glycosidase inhibitors and uses thereof | |
US5883122A (en) | Nitrate esters and their use for neurological conditions | |
EP1163029B1 (en) | Nitrate esters and their use for inducing neuroprotection and cognition enhancement | |
JP5976322B2 (ja) | テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン誘導体塩、その製造方法及び医薬用途 | |
US4761404A (en) | Phospholipid analogs useful as PAF synthesis inhibitors | |
US20140045809A1 (en) | Corroles for neuroprotection and neurorescue | |
JP2012519193A5 (fi) | ||
Hassan | Synthesis, characterization, anti-inflammatory, and antioxidant activities of some new thiazole derivatives | |
FI66595B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-minocyklopent-1-en-1-tiokarbonyldisulfider | |
CH638221A5 (fr) | Oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
Yevich et al. | Antiallergics: 3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido [2, 1-b] benzothiazol-4-ones | |
FI66845C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-ubstituerade 2-aminocyklopent-1-en-1-ditiokarboxylsyror | |
EP3468563B1 (en) | Compounds for delivering glutathione to a target and methods of making and using the same | |
KR20070114197A (ko) | 씨피티를 억제하는 아미노부탄산의 유도체 | |
WO2013166654A1 (en) | Permeable glycosidase inhibitors and uses thereof | |
JP5497064B2 (ja) | グルコキナーゼ活性化因子として有用なアリールシクロプロピルアセトアミド誘導体 | |
Hedvati et al. | Cinnamic acid derived oxazolinium ions as novel cytotoxic agents | |
EP0847999A1 (fr) | Dérivés de N-benzylpipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
CN118239906A (zh) | 一类可由活性氧激活的器官靶向型重金属铜清除前药及其制备方法和应用 | |
JP2010526046A (ja) | 置換ホスホネートおよびアミロイド凝集体の減少におけるその使用 | |
AU783713B2 (en) | Anti-ischemic compounds | |
EP2424515B1 (de) | Derivate von n omega-hydroxy-l-arginin zur behandlung von krankheiten | |
LU85961A1 (fr) | Nouveaux pro-medicaments heterocycliques d'oxicams anti-inflammatoires et leur procede de preparation | |
FI67709C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska halvsyntetiska 4"-sulfonylamino-oleandomycin-derivat | |
Casida | Oxidative Bioactivation of the Acetylcholinesterase Inhibitors with Emphasis on S-Alkylphosphorothiolate Pesticides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R. T. |