CH631701A5

CH631701A5 - Process for preparing N-substituted 2-amino-cyclopent-1-ene-1-dithiocarboxylic acids

Info

Publication number: CH631701A5
Application number: CH1582477A
Authority: CH
Inventors: Gyoergy Dr Matolcsy; Piroska Bartok-Berencsy; Bela Kiss; Eva Dr Palosi; Egon Dr Karpati; Laszlo Dr Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1976-12-30
Filing date: 1977-12-21
Publication date: 1982-08-31
Also published as: AR216308A1; AU3197977A; BE862408A; PT67482A; ZA777573B; SE7714526L; ATA912077A; HU175526B; IN146470B; PT67482B; FI773967A; FR2376132B1; AU516353B2; NO145237B; DE2758809A1; YU309677A; IL53646A; NO774502L; SU743580A3; ES465567A1

Description

631701 631701

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 2-Ami-no-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäuren der allgemeinen Formel I PATENT CLAIM Process for the preparation of N-substituted 2-amino-cyclopent-1-en-1-dithiocarboxylic acids of the general formula I

KH-R KH-R

worin wherein

R eine unsubstituierte gerade oder verzweigte Alkyl-gruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, eine durch Alkoxy-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl-, Carb-oxyl-und/oder Aminogruppen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäure oder ein Salz davon mit einem Amin der allgemeinen Formel II R is an unsubstituted straight or branched alkyl group with 5 or 6 carbon atoms, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms substituted by alkoxy groups with 1 to 4 carbon atoms, hydroxyl, carboxyl and / or amino groups, an alkenyl group with 2 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms or a phenyl group, characterized in that 2-amino-cyclopent-1-en-1-dithiocarboxylic acid or a salt thereof with an amine of the general formula II

NH2-R /II/ NH2-R / II /

worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt. where R has the meaning given above.

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen, N-sub-stituierten 2-Amino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäuren, die als Wirkstoffe in Arzneimittelpräparaten verwendet werden können. The invention relates to the production of new, N-substituted 2-amino-cyclopent-1-en-1-dithiocarboxylic acids, which can be used as active ingredients in pharmaceutical preparations.

Es wurde gefunden, dass die neuen, N-substituierten 2-Amino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäuren der allgemeinen Formel I It has been found that the new, N-substituted 2-amino-cyclopent-1-en-1-dithiocarboxylic acids of the general formula I

HH-R HH-R

C-SH /X/ C-SH / X /

worin wherein

R eine unsubstituierte gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, eine durch Alkoxy-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl-, Carb-oxyl- und/oder Aminogruppen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, eine vorteilhafte dopamin-ß-hydroxylase-hemmende Wirkimg haben. R is an unsubstituted straight or branched alkyl group with 5 or 6 carbon atoms, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms substituted by alkoxy groups with 1 to 4 carbon atoms, hydroxyl, carboxyl and / or amino groups, an alkenyl group with 2 to 4 carbon atoms , a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms or a phenyl group, have an advantageous dopamine-β-hydroxylase-inhibiting activity.

Nach den gegenwärtigen Kenntnissen üben die die Nervenfunktionen beeinflussenden Substanzen ihre Wirkung fast ausschliesslich durch die Beeinflussung der Reizübertragung aus. Diese Vorgänge sind ziemlich gut bekannt; auf Grund dieser Kenntnisse besteht die Möglichkeit zur Herstellung von solchen Verbindungen, mit welchen man diese Vorgänge mehr oder minder gesteuert beeinflussen kann. Durch das Eingreifen in die elementaren Nervenfunktionen wird aber nicht nur das Nervensystem, sondern auch die durch das Nervensystem gesteuerten Vorgänge bèéinflusst. Zu den diesbezüglichen Bestrebungen der letzten Jahre gehören die sich mit Dopamin-ß-hydroxylase und mit den dieses Enzym hemmenden Mitteln befassenden Forschungen. According to current knowledge, the substances influencing nerve functions exert their effect almost exclusively by influencing the transmission of stimuli. These processes are fairly well known; on the basis of this knowledge there is the possibility of producing such connections with which one can influence these processes in a more or less controlled manner. Intervening in the elementary nerve functions affects not only the nervous system, but also the processes controlled by the nervous system. Attempts in this regard in recent years include research into dopamine-β-hydroxylase and with the agents inhibiting this enzyme.

Durch Dopamin-ß-hydroxylase wird der letzte enzymati-sche Schritt der Biosynthese von Noradrenalin, die Überführung von Dopamin in Noradrenalin katalysiert. Da Noradrenalin ein wichtiger Reizübertrager des sympathischen s Nervensystems ist, spielt seine Konzentration eine grundlegend wichtige Rolle in den normalen Nervenfunktionen und in den durch Nerven gesteuerten Vorgängen. Die das Dopamin-ß-hydroxylase hemmenden Substanzen bieten eine Möglichkeit zum Eingreifen in die noradrenergen Funk-lo tionen. Diese Möglichkeit ist sowohl aus dem Gesichtspunkt der Forschung, als auch für die Therapie von grosser Bedeutung; für die Forschung deshalb, weil die durch Dop-amin-ß-hydroxylasehemmung verursachte Herabsetzung des Noradrenalinspiegels das Untersuchen der Konsequenzen 15 der teilweisen oder völligen Ausschaltung der Noradrenalin-funktionen ermöglicht, während in der Therapie durch die Anwendung von solchen, die Funktion von Dopamin-ß-hydroxylase hemmenden Mitteln die Hyperfunktion des noradrenergen Systems kompensiert werden kann. Auf Grund 20 der gegenwärtigen Kenntnisse können die Dopamin-ß-hydroxylase-Inhibitoren zur Behandlung von hohem Blutdruck und in der Therapie der Parkinson-Krankheit verwendet werden. Dopamine-ß-hydroxylase catalyzes the final enzymatic step in the biosynthesis of noradrenaline, the conversion of dopamine to noradrenaline. Since norepinephrine is an important stimulus transmitter of the sympathetic nervous system, its concentration plays a fundamentally important role in normal nerve functions and in the processes controlled by nerves. The substances that inhibit dopamine-ß-hydroxylase offer an opportunity to intervene in the noradrenergic functions. This possibility is of great importance both from the point of view of research and for therapy; for research because the reduction in the level of norepinephrine caused by dopamine-β-hydroxylase inhibition makes it possible to investigate the consequences 15 of the partial or complete elimination of the norepinephrine functions, while in therapy the function of dopamine functions by the use of such functions. ß-hydroxylase inhibitors the hyperfunction of the noradrenergic system can be compensated. Based on current knowledge, the dopamine β-hydroxylase inhibitors can be used for the treatment of high blood pressure and in the therapy of Parkinson's disease.

Es ist bekannt, dass Benzyloxyamin und Benzylhydrazin 25 das Dopamin-ß-hydroxylase hemmen [vgl. van der Schoot usw.: Advances in Drug Research, Bd. 2. S. 47, Harper and Simmons; Nikodijevic, usw.: J. Pharm. Exp. Therap. 140, 224 (1963)], wegen ihrer Wirkungsdauer aber in der Therapie nicht verwendet werden. Auch das Disulfiram und sein 30 Reduktionsmetabolit, das Diäthyldithiocarbamat [Goldstein, usw.: Life Sei. 3, 763 (1964)], sowie zahlreiche N, N-di-substituierte Dithiocarbamate [Maj usw.: Eur. J. Phar-macol., 9,183 (1970); Lippmann usw.: Arch. Int. Pharmaco-dyn. Ther. 189,348 (1971)] zeigen starke dopamin-ß-35 hydroxylase-hemmende Wirkungen. In vitro zeigt auch 2,2-Dipyridyl gute Hemmwirkung [Green, Biochim. Biophys. Acta 81,394 (1964)]. Bis-/l-Methyl-4-homopiperazinyl-thio-carbonyl/-disulfid ist eines der in vivo wirksamsten dop-amin-ß-hydroxylase-hemmenden Mitteln [Florvall usw.: 40 Acta Pharmaceut. Sulcica, 7,7 (1970)]. Auch zahlreiche aromatische und aliphatische Thiocarbamidderivate haben lang dauernde dopamin-ß-hydroxylase-hemmende Wirkungen [Johnson usw.: J. Pharm. Exptl. Ther. 171, 80 (1970)]. It is known that benzyloxyamine and benzylhydrazine 25 inhibit dopamine-β-hydroxylase [cf. van der Schoot, etc .: Advances in Drug Research, Vol. 2, p. 47, Harper and Simmons; Nikodijevic, etc .: J. Pharm. Exp. Therap. 140, 224 (1963)], but are not used in therapy because of their duration of action. Also disulfiram and its reduction metabolite, diethyldithiocarbamate [Goldstein, etc .: Life Sei. 3, 763 (1964)], as well as numerous N, N-di-substituted dithiocarbamates [Maj, etc .: Eur. J. Phar-macol., 9,183 (1970); Lippmann etc .: Arch. Int. Pharmaco-dyn. Ther. 189,348 (1971)] show strong dopamine-β-35 hydroxylase inhibitory effects. 2,2-Dipyridyl also shows good inhibitory effects in vitro [Green, Biochim. Biophys. Acta 81, 394 (1964)]. Bis- / l-methyl-4-homopiperazinyl-thio-carbonyl / disulfide is one of the most effective dopamine-β-hydroxylase inhibitors in vivo [Florvall, etc .: 40 Acta Pharmaceut. Sulcica, 7.7 (1970)]. Numerous aromatic and aliphatic thiocarbamide derivatives also have long-lasting dopamine-β-hydroxylase-inhibiting effects [Johnson, etc .: J. Pharm. Exptl. Ther. 171, 80 (1970)].

Unter den auf mikrobiologischem Weg herstellbaren 45 Stoffen zeigen besonders die Fusarsäure /5-Butyl-picolin-säure/ und deren Derivate [vgl. z.B. Hidaka usw.: Molec. Pharmacol. 9,172 (1973)] sowie das Oosponol [Umezawa usw.: J. Antibiotics, 25,239 (1972)] und das Dopastin [Iinu-ma usw.: J. Agr. Biol. Chem. 38,2107 (1974)] das Dopamin-50 ß-hydroxylasehemmende Wirkungen. . Fusaric acid / 5-butyl-picolinic acid / and its derivatives [cf. e.g. Hidaka etc .: Molec. Pharmacol. 9,172 (1973)] and the oosponol [Umezawa etc.: J. Antibiotics, 25.239 (1972)] and the dopastine [Iinu-ma etc.: J. Agr. Biol. Chem. 38, 2107 (1974)] the dopamine-50β-hydroxylase inhibiting effects. .

Auch von einigen der bekannten und schon in Verkehr gebrachten Arzneimitteln, so z.B. von Hydralazin, Me-thimazol und Amphetamin wurde nachträglich festgestellt, dass sie das Dopamin-ß-hydroxylase hemmen. 55 Die meisten der oben erwähnten Verbindungen haben aber den gemeinsamen Nachteil, dass sie zwar das Dopamin-ß-hydroxylase wirksam hemmen, aber /besonders bei längerer Behandlungsdauer/ ziemlich toxisch wirken und deshalb in der Therapie nicht oder nur in sehr beschränktem Mass 60 verwendet werden können. Also of some of the well-known and already marketed drugs, e.g. Hydralazine, methathazole and amphetamine were subsequently found to inhibit dopamine-β-hydroxylase. 55 Most of the compounds mentioned above, however, have the common disadvantage that, although they effectively inhibit the dopamine-β-hydroxylase, they have a rather toxic effect, especially when the treatment is prolonged, and are therefore not used or are used only to a very limited extent in therapy can.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen zeigen ebenfalls starke dopamin-ß-hydroxylase-hemmende Wirkung, sind aber wesentlich weniger toxisch, als die be-^ kannten, ähnlich wirksamen Verbindungen. The new compounds which can be prepared according to the invention likewise have a strong dopamine-β-hydroxylase-inhibiting action, but are considerably less toxic than the known, similarly active compounds.

Die dopamin-ß-hydroxylase-hemmende Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde durch die folgenden Versuche nachgewiesen: The dopamine-β-hydroxylase inhibitory activity of the new compounds was demonstrated by the following experiments:

3 3rd

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Es wurden männliche Wistar-Ratten mit 150 bis 200 g Körpergewicht verwendet. Die dopamin-ß-hydroxylase-hemmende Wirksamkeit der untersuchten Verbindungen wurde auf Grund der Veränderungen der Noradrenalin-, Dopamin- und Adrenalinkonzentration im Gehirn, im Herz, in der Milz bzw. in der Nebenniere ermittelt. Es wurde auch die Konzentration von Serotonin und von 5-Hydroxy-indo-lylessigsäure im Gehirn gemessen. Die Bestimmungen wurden auf die folgende Weise durchgeführt: Male Wistar rats with a body weight of 150 to 200 g were used. The dopamine-ß-hydroxylase inhibitory activity of the investigated compounds was determined on the basis of changes in the noradrenaline, dopamine and adrenaline concentration in the brain, heart, spleen and adrenal gland. The concentration of serotonin and 5-hydroxy-indolyl acetic acid in the brain was also measured. The determinations were carried out in the following way:

Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Tieren intraperitoneal verabreicht, nach 4 Stunden wurden die Tiere decapitiert, Gehirn, Herz, Milz und Nebenniere wurden rasch entfernt, auf mit Trockeneis gekühlte Metallplatten gelegt und gefrieren gelassen. Die gefrorenen Organe wurden höchstens über Nacht gelagert, bei -20 °C. The compounds to be examined were administered intraperitoneally to the animals, after 4 hours the animals were decapitated, the brain, heart, spleen and adrenal gland were quickly removed, placed on metal plates cooled with dry ice and left to freeze. The frozen organs were stored at most overnight at -20 ° C.

Zur Bestimmung der Adrenalinkonzentration in der Nebenniere wurden die Nebennieren vom Fett gereinigt und in 3,0 ml 0,4 N Perchlorsäure homogenisiert. Die Homogenisa-te wurden bei 0 °C mit 3200 U./min 10 Minuten lang zen-trifugiert. In der überstehenden Flüssigkeit wurde die Konzentration von Adrenalin unmittelbar, durch die Methode von Laverty u. Mitarb. [Anal. Biochem. 22,269 (1968)] bestimmt. To determine the adrenaline concentration in the adrenal gland, the adrenal glands were cleaned of fat and homogenized in 3.0 ml of 0.4 N perchloric acid. The homogenises were centrifuged at 0 ° C at 3200 rpm for 10 minutes. The concentration of adrenaline in the supernatant was immediately determined by the Laverty et al. Employee [Anal. Biochem. 22, 269 (1968)].

Zur Bestimmung des Noradrenalingehalts im Herz und in der Milz wurden beide Organe im gefrorenen Zustand abgewogen und dann in 0,05% Äthylendiamin-tetraessigsäure-dinatriumsalz und 0,1 % Na2S205 enthaltender 0,4 N Perchlorsäure homogenisiert. Die Homogenisate wurden in der oben beschriebenen Weise zentrifugiert, die überstehende Flüssigkeit durch Dekantieren abgetrennt und mit 0,1 M Tris-puffer /2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol/, welcher mit 20 g/1 NaOH und 25 g Äthylendiamintetraessig-säure-dinatriumsalz versetzt wurde, auf 8,0 + 0,1 pH eingestellt. Die Muster wurden dann mit je 100 mg vorpräpariertem Aluminiumoxyd [vgl. Anton usw.: J. Pharm. The-rap. 138, 360 (1962)] versetzt und 20 Minuten lang mechanisch geschüttelt. Das Aluminiumoxyd wurde mit je 10 ml destilliertem Wasser zweimal gewaschen und dann wurde das Noradrenalin mit 1,0 ml 0,05 N Perchlorsäure eluiert. Das Noradrenalin wurde in 0,5 ml Eluat bestimmt. Die Bestimmung wurde nach der Methode von Shellenberger u. Mitarb. [Anal. Biochem. 39,356 (1971)] durchgeführt, mit den folgenden Abänderungen: 0,5 ml Eluat wurde mit 0,5 ml 0,1 M Na-K-phosphat-Puffer (enthaltend 9 g/1 Äthylen-diamintetraessigsäure-dinatriumsalz) versetzt. Die anwesenden Catecholamine (im Herz und in der Milz ist nur Noradrenalin anwesend; im Gehirn wird bei der später unten beschriebenen ähnlichen Bestimmung auch das Dopamin mit erfasst) wurden mit 0,1 ml einer 0,1 N Jodlösung (in 5% KJ) oxydiert. Nach genau 2 Minuten wurde die Oxydation durch die Zugabe von 0,25 ml 2,5%iger Natriumsulfitlösung (in 4,4 N Natronlauge) unterbrochen. 2 Minuten nach der Zugabe der alkalischen Natriumsulfitlösung wurden die Muster mit 0,2 ml konz. Essigsäure versetzt, wodurch der pH-Wert auf 4,4-4,5 herabgesetzt wurde. Die Muster wurden dann 5 Minuten lang in einem auf 100 °C aufgeheizten Ofen gehalten und anschliessend im Eiswasser abgekühlt. Die Fluoressenz von Noradrenalin wurde mit einem OPTON Spektrophoto-fluorometer bei 390 nm Anregungs- und 490 nm Emissionswellenlänge gemessen. To determine the noradrenaline content in the heart and spleen, both organs were weighed in the frozen state and then homogenized in disodium salt containing 0.05% ethylenediamine-tetraacetic acid and 0.4 N perchloric acid containing 0.1% Na2S205. The homogenates were centrifuged in the manner described above, the supernatant liquid was separated off by decanting and mixed with 0.1 M Tris buffer / 2-amino-2-hydroxymethyl-l, 3-propanediol /, which contained 20 g / 1 NaOH and 25 g of ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt was added, adjusted to 8.0 + 0.1 pH. The samples were then each prepared with 100 mg of prepared aluminum oxide [cf. Anton, etc .: J. Pharm. The-rap. 138, 360 (1962)] and mechanically shaken for 20 minutes. The aluminum oxide was washed twice with 10 ml of distilled water each and then the noradrenaline was eluted with 1.0 ml of 0.05 N perchloric acid. The noradrenaline was determined in 0.5 ml of eluate. The determination was made according to the method of Shellenberger u. Employee [Anal. Biochem. 39.356 (1971)], with the following changes: 0.5 ml of eluate was mixed with 0.5 ml of 0.1 M Na-K-phosphate buffer (containing 9 g / 1 of ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt). The catecholamines present (only norepinephrine is present in the heart and spleen; in the brain, the dopamine is also included in the similar determination described later) were oxidized with 0.1 ml of a 0.1 N iodine solution (in 5% KJ) . After exactly 2 minutes, the oxidation was interrupted by the addition of 0.25 ml of 2.5% sodium sulfite solution (in 4.4 N sodium hydroxide solution). 2 minutes after the addition of the alkaline sodium sulfite solution, the samples were concentrated with 0.2 ml. Acetic acid was added, whereby the pH was reduced to 4.4-4.5. The samples were then kept in an oven heated to 100 ° C. for 5 minutes and then cooled in ice water. The fluorine essence of norepinephrine was measured with an OPTON spectrophotofluorometer at 390 nm excitation and 490 nm emission wavelength.

Zur Bestimmung von Noradrenalin, Dopamin, Serotonin und 5-Hydroxy-indolylessigsäure im Gehirn wurden die Gehirne in 10 Vol.-Teilen 0,4 N Perchlorsäure homogenisiert. Die Homogenisate wurden über Nacht bei — 20 °C gelagert, dann aufgetaut und in der oben beschriebenen Weise zentrifugiert. 0,5 g Gehirn enthaltende Homogenisatmengen wurden entnommen und mit dem oben beschriebenen 0,1 M Tris-Pufferlösung auf 8,0 + 0,1 pH eingestellt. Die To determine noradrenaline, dopamine, serotonin and 5-hydroxy-indolylacetic acid in the brain, the brains were homogenized in 10 parts by volume of 0.4 N perchloric acid. The homogenates were stored at −20 ° C. overnight, then thawed and centrifuged in the manner described above. Amounts of homogenate containing 0.5 g of brain were removed and adjusted to 8.0 + 0.1 pH with the 0.1 M Tris buffer solution described above. The

Muster wurden dann in ähnlicher Weise weiter behandelt, wie es oben bei der Bestimmung von Noradrenalin im Herz und in der Milz beschrieben wurde, nur mit dem Unterschied, dass das Eluieren mit 1,5 ml 0,05 N Perchlorsäure durchgeführt wurde. Der Noradrenalin- und Dopamingehalt wurde ebenfalls in 0,5 ml des Eluats, nach der oben beschriebenen fluorometrischen Methode bestimmt, nur wurden zum Ablesen der Fluoressenz von Noradrenalin Muster von 0,5 ml Volumen verwendet. Der Rückstand wurde 50 Minuten bei 100 °C gehalten, dann im Eiswasser abgekühlt; die Fluoressenz von Dopamin wurde bei 325 nm Anregungsund 380 nm Emissionswellenlänge abgelesen. Samples were then further treated in a manner similar to that described above for the determination of noradrenaline in the heart and spleen, with the difference that the elution was carried out with 1.5 ml of 0.05 N perchloric acid. The noradrenaline and dopamine levels were also determined in 0.5 ml of the eluate using the fluorometric method described above, only samples of 0.5 ml volume were used to read the fluorine essence of noradrenaline. The residue was kept at 100 ° C. for 50 minutes, then cooled in ice water; the fluorine essence of dopamine was read at 325 nm excitation and 380 nm emission wavelength.

In weiteren Versuchen wurden ausser dem Noradrenalin und Dopamin aus den selben Mustern auch die anwesenden Mengen von Serotonin und 5-Hydroxy-indolylessigsäure bestimmt. Dabei wurden die Gehirne in 10 ml 75%igem Äthanol homogenisiert und die Homogenisate mit 0,2 ml einer 10% Äthylendiamin-tetraessigsäure-dinatriumsalz und 5% Ascorbinsäure enthaltenden wässrigen Lösung versetzt. In further experiments, besides the norepinephrine and dopamine from the same samples, the amounts of serotonin and 5-hydroxy-indolylacetic acid present were also determined. The brains were homogenized in 10 ml of 75% ethanol and the homogenates were mixed with 0.2 ml of an aqueous solution containing 10% ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt and 5% ascorbic acid.

Dann wurden die Homogenisate über Nacht bei — 20 °C gehalten und auf die oben beschriebene Weise zentrifugiert. 0,5 ml der überstehenden Flüssigkeit wurde mit dem gleichen Volumen destillierten Wasser verdünnt und auf gepufferte, Amberlite CG-30 Ionenaustauscherharz (200-400 mesh) enthaltende Säulen (0,5 x 1,5 cm) gegossen. Nach dem Durchmessen dieser Lösung wurden die Säulen mit 5 ml destilliertem Wasser und dann mit 1,0 ml 0,2 N Salzsäure gewaschen. /Die durchfliessende Flüssigkeit und das zum Waschen verwendete destillierte Wasser wurden gesammelt und zum Beistimmen der 5-Hydroxy-indolylessigsäure verwendet/. Das Noradrenalin, Dopamin und Serotonin wurden dann mit weiterer 1,2 ml 0,2 N Salzsäure eluiert. Die Bestimmungen wurden mit je 0,3 ml Eluat durchgeführt. The homogenates were then kept at −20 ° C. overnight and centrifuged in the manner described above. 0.5 ml of the supernatant liquid was diluted with the same volume of distilled water and poured onto buffered columns (0.5 x 1.5 cm) containing Amberlite CG-30 ion exchange resin (200-400 mesh). After measuring this solution, the columns were washed with 5 ml of distilled water and then with 1.0 ml of 0.2 N hydrochloric acid. The flowing liquid and the distilled water used for washing were collected and used to determine the 5-hydroxy-indolylacetic acid. The noradrenaline, dopamine and serotonin were then eluted with a further 1.2 ml of 0.2 N hydrochloric acid. The determinations were carried out with 0.3 ml of eluate each.

Noradrenalin und Dopamin wurden nach der Methode von Shellenberger u. Mitarb. (s. oben) bestimmt; die Bestimmung von Serototonin wurde nach der Methode von Curzon u. Mitarb. [vgl. Brit. J. Pharmacol. 39, 653 (1970)] mit den folgenden Abänderungen durchgeführt: 0,5 ml der Serotonin enthaltenden Muster wurden mit 0,6 ml einer frisch bereiteten 0,01%igen o-Phthal-/di/aldehydlösung (eine 0,5%ige Lösung von o-Phthal-/di/aldehyd in abs. Äthanol wurde mit 10 N Salzsäure 50fach verdünnt) versetzt, dann wurden die Muster 10 Minuten in siedendem Wasserbad gehalten und dann sofort in Leitungswasser abgekühlt. Die Fluoressenzwerte wurden bei 360 nm Anregungs- und 490 nm Emissionswellenlänge abgelesen. Noradrenaline and dopamine were made using the Shellenberger et al. Employee (see above) determined; the determination of serototonin was carried out by the method of Curzon et al. Employee [see. Brit. J. Pharmacol. 39, 653 (1970)] with the following changes: 0.5 ml of the serotonin-containing samples were treated with 0.6 ml of a freshly prepared 0.01% o-phthal / di / aldehyde solution (a 0.5% Solution of o-phthal / di / aldehyde in absolute ethanol was mixed with 10 N hydrochloric acid (50-fold), then the samples were kept in a boiling water bath for 10 minutes and then immediately cooled in tap water. The fluorescence values were read at 360 nm excitation and 490 nm emission wavelength.

Zu der Bestimmung von 5-Hydroxy-indolylessigsäure wurden die in der oben beschriebenen Weise gesammelten und mit dem Waschwasser vereinigten durchmessenden Flüssigkeiten mit 10 ml destilliertem Wasser und 0,2 ml konz. Salzsäure versetzt und die so erhaltenen Muster wurden auf mit Sephadex G-10 Herz gefüllte Säulen von 0,8 x 4,0 cm gegossen. Nach dem Durchmessen wurden die Säulen mit je 15 ml 0,1 N Salzsäure, dann mit 1,8-2,0 ml 0,02 N wässriger Ammoniumhydroxydlösung gewaschen, dann wurde die 5-Hydroxy-indolylessigsäure mit weiterer 2,0 ml Ammoniumhydroxydlösung eluiert. Die Bestimmung von 5-Hydroxy-indolylessigsäure wurde von je 0,5 ml der Eluate nach der Methode von Korf u. Mitarb. [Biochem. Pharmacol. 20, 659 (1971)] durchgeführt. For the determination of 5-hydroxy-indolylacetic acid, the diameter liquids collected in the manner described above and combined with the wash water were washed with 10 ml of distilled water and 0.2 ml of conc. Hydrochloric acid was added and the resulting samples were poured onto 0.8 x 4.0 cm columns filled with Sephadex G-10 heart. After measuring, the columns were washed with 15 ml of 0.1 N hydrochloric acid, then with 1.8-2.0 ml of 0.02 N aqueous ammonium hydroxide solution, then the 5-hydroxyindolylacetic acid was eluted with a further 2.0 ml of ammonium hydroxide solution . The determination of 5-hydroxy-indolylacetic acid was carried out by 0.5 ml of the eluate by the method of Korf u. Employee [Biochem. Pharmacol. 20, 659 (1971)].

Die Ergebnisse dieser Versuche wurden in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Als Vergleichssubstanzen wurden Disulfiram, 2,2-Dipyridyl, bis (l-Methyl-4-homopiperazinyl-thiocarbonyl)-disulfid, Natrium-diäthyldi-thiocarbamat und N-Phenyl-N'-(2-thiazolyl)-thioharnstoff eingesetzt. Die in der Tabelle angegebenen Werte sind auf die in den paralellen Kontroll-Versuchen gefundenen Amin-werte bezogene Prozentwerte. The results of these tests are summarized in the table below. Disulfiram, 2,2-dipyridyl, bis (1-methyl-4-homopiperazinyl-thiocarbonyl) disulfide, sodium diethyldi-thiocarbamate and N-phenyl-N '- (2-thiazolyl) -thiourea were used as reference substances. The values given in the table are percentages based on the amine values found in the parallel control experiments.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

631 701 631 701

4 4th

Verbindung connection

Verab Adm

Dosis dose

Zahl der number of

Gehirn brain

Herz heart

Milz spleen

Nebenniere Adrenal gland

reichung mg/kg range mg / kg

Tiere Animals

NA N / A

DA THERE

SE SE

5-HIAA 5-HIAA

NA N / A

AD AD

M-l i.p. M-l i.p.

100 100

6 6

63,4 63.4

106,8 106.8

116,0 116.0

— -

106,1 106.1

77,1 77.1

105,6 105.6

i.p. i.p.

200 200

12 12th

64,2 64.2

122,0 122.0

106,8 106.8

140,6 140.6

110,0 110.0

109,5 109.5

91,5 91.5

M-2 M-2

i.p. i.p.

100 100

6 6

78,6 78.6

107,6 107.6

118,3 118.3

- -

81,3 81.3

74,5 74.5

103,4 103.4

i.p. i.p.

200 200

6 6

71,1 71.1

119,3 119.3

109,4 109.4

- -

122,8 122.8

89,9 89.9

71,9 71.9

M-3 M-3

i.p. i.p.

100 100

6 6

75,2 75.2

103,3 103.3

108,4 108.4

— -

86,9 86.9

48,2 48.2

86,2 86.2

i.p. i.p.

200 200

6 6

68,8 68.8

113,6 113.6

98,2 98.2

— -

131,3 131.3

135,1 135.1

73,5 73.5

M-4 M-4

i.p. i.p.

100 100

6 6

65,4 65.4

109,5 109.5

110,0 110.0

85,0 85.0

81,4 81.4

82,7 82.7

i.p. i.p.

200 200

5 5

41,6 41.6

126,5 126.5

122,4 122.4

131,8 131.8

75,4 75.4

98,4 98.4

93,4 93.4

M-5 M-5

i.p. i.p.

100 100

6 6

81,7 81.7

100,2 100.2

110,0 110.0

- -

98,4 98.4

76,4 76.4

69,4 69.4

i.p. i.p.

200 200

5 5

69,3 69.3

101,6 101.6

113,7 113.7

141,4 141.4

75,0 75.0

67,1 67.1

70,7 70.7

M-6 M-6

i.p. i.p.

200 200

6 6

40,7 40.7

107,4 107.4

101,2 101.2

149,9 149.9

92,7 92.7

98,1 98.1

94,9 94.9

M-7 M-7

i.p. i.p.

200 200

6 6

65,8 65.8

105,9 105.9

99,7 99.7

153,4 153.4

95,6 95.6

85,3 85.3

79,5 79.5

M-8 M-8

i.p. i.p.

200 200

6 6

75,6 75.6

97,3 97.3

102,0 102.0

134,8 134.8

99,9 99.9

71,3 71.3

88,4 88.4

DS DS

i.p. i.p.

200 200

22,5 22.5

111 111

122 122

— -

98 98

— -

52 52

400 400

24,1 24.1

112 112

117 117

— -

102 102

— -

66 66

DDC-Na i.p. DDC-Na i.p.

400 400

64,1 64.1

120 120

— -

2,2-D 2,2-D

i.p. i.p.

37,5 37.5

79,5 79.5

116 116

— -

104 104

100 100

80 80

75 75

41,2 41.2

95 95

100 100

— -

58 58

— -

63 63

FLA-63 FLA-63

i.p. i.p.

50 50

24,6 24.6

118 118

124 124

134 134

96 96

58 58

43 43

U-14624 U-14624

Lp. Lp.

200 200

31,6 31.6

121 121

137 137

175 175

106 106

111 111

72 72

Die in der Tabelle angegebenen Abkürzungen vertreten die folgenden Verbindungen: M-1:2-(2-Methoxy-äthyl)-amino-cyclopent-1 -en-1 -di- The abbreviations given in the table represent the following compounds: M-1: 2- (2-methoxy-ethyl) -amino-cyclopent-1 -en-1 -di-

thiocarbonsäure, M-2:2-Allylamino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäure, M-3:2-Isoamylamino-cyclopent-l -en-1 -dithiocarbonsäure, M-4:2-Hydroxyäthylamino-cyclopent-l-en-l -dithiocarbonsäure, thiocarboxylic acid, M-2: 2-allylamino-cyclopent-l-en-l-dithiocarboxylic acid, M-3: 2-isoamylamino-cyclopent-l-en-1-dithiocarboxylic acid, M-4: 2-hydroxyethylamino-cyclopent-l- en-l -dithiocarboxylic acid,

M-5:2-[N-(4-Carboxy-4-amino-butyl)-amino]-cyclopent-l- M-5: 2- [N- (4-carboxy-4-aminobutyl) amino] cyclopent-l-

en-1 -dithiocarbonsäure, M-6:2-Cyclohexylamino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbon-säure, en-1-dithiocarboxylic acid, M-6: 2-cyclohexylamino-cyclopent-l-en-l-dithiocarboxylic acid,

M-7:2-[N-(5Carboxy-5-amino)-pentyl]-cyclopent-1 -en-1 - M-7: 2- [N- (5-carboxy-5-amino) pentyl] cyclopent-1-en-1 -

dithiocarbonsäure, dithiocarboxylic acid,

M-8:2-Phenylamino-cyclopent-l -en-1 -dithiocarbonsäure, DS: Disulfiram, M-8: 2-phenylamino-cyclopent-1-en-1-dithiocarboxylic acid, DS: disulfiram,

DDC-Na: Natrium-diäthyldithiocarbamat, 2,2-D: 2,2-Dipyridyl, DDC-Na: sodium diethyldithiocarbamate, 2,2-D: 2,2-dipyridyl,

FLA-63: bis(l-Mehtyl-4-homopiperazinyl)-thiocarbonyl-di-sulfid, FLA-63: bis (1-methyl-4-homopiperazinyl) thiocarbonyl disulfide,

U-14624: N-Phenyl-N'-(2-thiazolyl)-thioharnstoff. NA: Noradrenalin DA: Dopamin SE: Serotonin U-14624: N-phenyl-N '- (2-thiazolyl) thiourea. NA: norepinephrine DA: dopamine SE: serotonin

5-HIAA: 5-Hydroxy-indolylessigsäure 5-HIAA: 5-hydroxy-indolylacetic acid

Wie es aus den Daten der obigen Tabelle ersichtlich ist, verursachen die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen im Gehirn eine starke 50 bis 70%ige Senkung des Noradrenalingehaltes, wobei gleichzeitig eine erhebliche, 20 bis 30%ige Erhöhung des Dopamingehaltes beobachtet werden konnte. Die Erhöhung des Serotoningehalts ist weniger bedeutsam; die Erhöhung der Menge der 5-Hydroxy-indolylessigsäure hat dagegen in einigen Fällen sogar 50 bis 90% erreicht. As can be seen from the data in the table above, the new compounds which can be prepared according to the invention cause a strong 50 to 70% reduction in the noradrenaline content in the brain, with a significant 20 to 30% increase in the dopamine content being observed at the same time. The increase in serotonin content is less significant; the increase in the amount of 5-hydroxy-indolylacetic acid, on the other hand, has even reached 50 to 90% in some cases.

Der Noradrenalingehalt im Herzen und in der Milz, sowie der Adrenalingehalt in der Nebenniere wurden durch die neuen Verbindungen ebenfalls herabgesetzt, die Senkung war aber in den meisten Fällen, und zwar auch bei den im Gehirn eine starke Senkung des Noradrenalingehalts verursachenden Verbindungen viel weniger signifikant. Dieser Umstand kann wahrscheinlich dadurch erklärt werden, dass in diesen Organen der Catecholaminumsatz langsam ist, wobei in der Nebenniere verhältnismässig grosse Vorräte von 30 Catecholaminen (Noradrenalin, Adrenalin) vorhanden sind, und der fehlende Noradrenalingehalt der Milz und des Herzens durch den Kreislauf rasch ersetzt wird. Auch bei der Untersuchung der Wirkungen von bekannten dopamin-ß-hydroxylase-hemmenden Verbindungen kann keine ein-35 deutige Senkung des Catecholamingehalts in diesen Organen festgestellt werden. The new compounds also reduced the norepinephrine content in the heart and spleen, as well as the adrenaline level in the adrenal gland, but the decrease was in most cases much less significant, even in the case of the compounds in the brain that caused a strong decrease in the noradrenaline content. This can probably be explained by the fact that catecholamine turnover in these organs is slow, with relatively large stocks of 30 catecholamines (noradrenaline, adrenaline) being present in the adrenal gland, and the lack of noradrenaline in the spleen and heart being quickly replaced by the circulatory system . Even when examining the effects of known dopamine-β-hydroxylase-inhibiting compounds, no clear reduction in the catecholamine content in these organs was found.

Die Toxizitäten der erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle 2 angegeben: The toxicities of the new compounds obtainable according to the invention are given in Table 2 below:

Tabelle 2 Table 2

Verbindung connection

Tierart Animal species

Verab Adm

LDS0 mg/kg LDS0 mg / kg

45 45

reichung handing

M-l M-l

Maus i.p. Mouse i.p.

~ 400 ~ 400

M-2 M-2

Maus i.p. Mouse i.p.

~ 500 ~ 500

M-4 M-4

Maus i.p. Mouse i.p.

~ 800 ~ 800

so M-5 so M-5

Maus i.p. Mouse i.p.

~ 700 ~ 700

M-6 M-6

Maus i.p. Mouse i.p.

>1000 > 1000

M-7 M-7

Maus i.p. Mouse i.p.

~ 900 ~ 900

M-8 M-8

Maus i.p. Mouse i.p.

>1000 > 1000

FLA-63 FLA-63

Maus i.p. Mouse i.p.

~ 150 ~ 150

55 2,2-D 55 2,2-D

Maus i.p. Mouse i.p.

280 280

Ratte i.p. Rat i.p.

150 150

Hydrazalin Hydrazalin

Maus i.p. Mouse i.p.

83 83

DS DS

Ratte p.o. Rat p.o.

8600 + 370 8600 + 370

Hase p.o. Bunny p.o.

1800 + 130 1800 + 130

60 Dopastin 60 dopastine

Maus i.p. Mouse i.p.

250-500 250-500

i.p. i.p.

460 460

p.o. p.o.

750 750

Fusarsäure Fusaric acid

Maus p.o. Mouse p.o.

230 + 25 230 + 25

Chlor-fusarsäure Chloro-fusaric acid

Maus p.o. Mouse p.o.

470 + 85 470 + 85

65 Oosponol 65 oosponol

Maus i.p. Mouse i.p.

40 40

p.o. p.o.

280 280

U-14624 U-14624

Maus i.p. Mouse i.p.

~ 680 ~ 680

p.o. p.o.

>1000 > 1000

Aus diesen Daten ist es ersichtlich, dass die Toxizitäts-werte der neuen Verbindungen äusserst günstig sind, so dass diese Verbindungen auch durch längere Zeit ohne schädliche Nebenwirkungen verabreicht werden können. From these data it can be seen that the toxicity values of the new compounds are extremely favorable, so that these compounds can be administered over a long period of time without harmful side effects.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss so hergestellt, dass man 2-Amino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäure oder ein Salz desselben mit einem Amin der allgemeinen Formel II The new compounds of the general formula I are prepared according to the invention in such a way that 2-amino-cyclopent-1-en-1-dithiocarboxylic acid or a salt thereof with an amine of the general formula II

NH2-R (II) NH2-R (II)

worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt. where R has the meaning given above.

Diese Reaktion kann auf die in der Literatur [vgl. B. Bor-däs u. Mitarb., J. Org. Chem. 37,1727 (1972)] für ähnliche Verbindungen beschriebene Weise durchgeführt werden. Vorteilhaft arbeitet man in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem gegebenenfalls wässrigen Alkohol, bei erhöhter Temperatur, zweckmässig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Sowohl die als Ausgangsstoff verwendete 2-Amino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäure, als auch die Amine der allgemeinen Formel II sind schon bekannte Produkte. This reaction can to the in the literature [cf. B. Bor-däs u. Mitarb., J. Org. Chem. 37, 1727 (1972)] for similar compounds. It is advantageous to work in an inert solvent, e.g. in an optionally aqueous alcohol, at elevated temperature, advantageously at the boiling point of the reaction mixture. Both the 2-amino-cyclopent-1-en-1-dithiocarboxylic acid used as the starting material and the amines of the general formula II are already known products.

Die näheren Einzelheiten des Verfahrens werden durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht. The details of the process are illustrated by the examples below.

Beispiel 1 example 1

2-Allylamino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäure 2-allylamino-cyclopent-l-en-l-dithiocarboxylic acid

7,1 g (0,04 Mol) 2-Amino-cyclopent-l-en-l-dithiocar-bonsäure-ammoniumsalz werden in 60 ml Methanol suspendiert und mit 6,0 g (0,2 Mol) Allylamin versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, nach dem Abkühlen mit 180 ml Wasser verdünnt, mit Aktivkohle geklärt, filtriert, mit 12 ml Essigsäure angesäuert, das gefällte 2-Allylamino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäure durch Filtrieren getrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum-Exsiccator getrocknet. Das in 48%iger Ausbeute erhaltene Produkt schmilzt bei 100-104 °C. 7.1 g (0.04 mol) of 2-amino-cyclopent-1-en-1-dithiocarboxylic acid ammonium salt are suspended in 60 ml of methanol, and 6.0 g (0.2 mol) of allylamine are added. The mixture is boiled under reflux for 3 hours, after cooling it is diluted with 180 ml of water, clarified with activated carbon, filtered, acidified with 12 ml of acetic acid, the precipitated 2-allylamino-cyclopent-1-en-1-dithiocarboxylic acid is separated off by filtration with Washed water and dried in a vacuum desiccator. The product obtained in 48% yield melts at 100-104 ° C.

Analyse: Analysis:

berechnet: S 32,2 N 7,03%; calculated: S 32.2 N 7.03%;

gefunden: S 31,5 N 6,7%. found: S 31.5 N 6.7%.

Beispiel 2 Example 2

2-[N-(4-Carboxy-4-amino-butyl)-amino]-cyclopent-l-en-1-dithiocarbonsäure 2- [N- (4-Carboxy-4-aminobutyl) amino] cyclopent-1-en-1-dithiocarboxylic acid

3,36 g(0,02 Mol) L-Ornithin-hydrochlorid und 5,0 g (0,06 Mol) Natriumhydrogencarbonat werden im Gemisch von 50 ml Methanol und 15 ml Wasser suspendiert und 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann werden 20 ml Methanol und anschliessend 3,52 g (0,02 Mol) 2-Amino-cy-clopent-l-en-l-dithiocarbonsäure-ammoniumsalz zugegeben und das Gemisch weitere 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Aktivkohle geklärt, filtriert und mit 25 ml Essigsäure angesäuert. Das gefällte 2-[N-(4-Carboxy- 3.36 g (0.02 mol) of L-ornithine hydrochloride and 5.0 g (0.06 mol) of sodium hydrogen carbonate are suspended in a mixture of 50 ml of methanol and 15 ml of water and boiled under reflux for 1.5 hours. Then 20 ml of methanol and then 3.52 g (0.02 mol) of 2-amino-cy-clopent-1-en-1-dithiocarboxylic acid ammonium salt are added and the mixture is boiled under reflux for a further 10 hours. The reaction mixture is then cooled, diluted with 200 ml of water, clarified with activated carbon, filtered and acidified with 25 ml of acetic acid. The precipitated 2- [N- (4-carboxy-

631701 631701

4-amino-butyl)-amino]-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Exsiccator getrocknet. Das in 15%iger Ausbeute erhaltene Produkt schmilzt bei 155 °C. 4-amino-butyl) -amino] -cyclopent-1-en-1-dithiocarboxylic acid is filtered off, washed with water and dried in a desiccator. The product obtained in 15% yield melts at 155 ° C.

Analyse: Analysis:

berechnet: S 23,40 N 10,20%; calculated: S 23.40 N 10.20%;

gefunden: S 26,04 N 7,86%. found: S 26.04 N 7.86%.

Beispiel 3 Example 3

2-Isoamylamino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäure 2-isoamylamino-cyclopent-l-en-l-dithiocarboxylic acid

Die Lösung von 12,6 g (0,08 Mol) 2-Amino-cyclopent-l-en-1-dithiocarbonsäure in 120 ml Methanol wird mit 17,0 g (0,2 Mol) Isoamylamin versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, nach dem Abkühlen mit 360 ml Wasser versetzt, abfiltriert und dann mit 12 ml Essigsäure angesäuert. Das gefällte Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. The solution of 12.6 g (0.08 mol) of 2-amino-cyclopent-1-ene-1-dithiocarboxylic acid in 120 ml of methanol is mixed with 17.0 g (0.2 mol) of isoamylamine. The mixture is boiled under reflux for 3 hours, mixed with 360 ml of water after cooling, filtered off and then acidified with 12 ml of acetic acid. The precipitated product is filtered off and washed with water.

Dann wird das noch feuchte Produkt im Gemisch von 30 ml Wasser und 20 ml 10%iger Natriumhydrogencarbonat-lösung aufgenommen. Die unlösliche Substanz wird abfiltriert, das Filtrat mit Essigsäure angesäuert, das gefällte Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Exsiccator getrocknet. Das in 3,62% Ausbeute erhaltene 2-Isoamyl-amino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonsäure schmilzt bei 65-79°C. Then the still moist product is taken up in a mixture of 30 ml of water and 20 ml of 10% sodium hydrogen carbonate solution. The insoluble substance is filtered off, the filtrate is acidified with acetic acid, the precipitated product is filtered off, washed with water and dried in a desiccator. The 2-isoamylamino-cyclopent-1-en-1-dithiocarboxylic acid obtained in 3.62% yield melts at 65-79 ° C.

Analyse: Analysis:

berechnet: S 27,9 N 6,1%; calculated: S 27.9 N 6.1%;

gefunden: S 27,5 N 6,17%. found: S 27.5 N 6.17%.

Beispiel 4 Example 4

2-(2-Methoxy-äthyl)-amino-cyclopent-l-en-l-dithiocar-bonsäure 2- (2-methoxy-ethyl) amino-cyclopent-l-en-l-dithiocarbonic acid

12,6 g (0,08 Mol) 2-Amino-cyclopent-l-en-l-dithiocar-bonsäure-ammoniumsalz werden in 120 ml Methanol suspendiert und mit 15,0 g (0,2 Mol) 2-Methoxy-äthylamin versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, nach dem Abkühlen mit 360 ml Wasser verdünnt, die opalisierende Lösung wird mit Aktivkohle geklärt und die erhaltene hellrote Lösung mit 12 ml (0,2 Mol) Essigsäure angesäuert. Die gefällte gelbliche, amorphe Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum-Exsiccator getrocknet. Um das Produkt zu reinigen werden 6,1 g rohes Produkt in 50 ml Wasser aufgenommen, mit 20 ml 10%iger Natronlauge versetzt, einige Minuten gerührt, dann wird der unlösliche Teil durch Filtrieren entfernt, mit wenig Wasser nachgewaschen und das erhaltene klare Filtrat mit Essigsäure bis zum völligen Ausscheiden des Produkts angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Exsiccator getrocknet. Das in 35,7%iger Ausbeute erhaltene 2-(2-Methoxy-äthyl)-amino-cyclopent-l-en-1-dithiocarbonsäure schmilzt bei 64-70 °C. 12.6 g (0.08 mol) of 2-amino-cyclopent-1-en-1-dithiocarboxylic acid ammonium salt are suspended in 120 ml of methanol and with 15.0 g (0.2 mol) of 2-methoxyethylamine transferred. The mixture is boiled under reflux for 3 hours, after cooling, diluted with 360 ml of water, the opalescent solution is clarified with activated carbon and the light red solution obtained is acidified with 12 ml (0.2 mol) of acetic acid. The precipitated yellowish, amorphous substance is filtered off, washed with water and dried in a vacuum desiccator. To purify the product, 6.1 g of crude product are taken up in 50 ml of water, 20 ml of 10% sodium hydroxide solution are added, the mixture is stirred for a few minutes, then the insoluble part is removed by filtration, washed with a little water and the clear filtrate obtained is mixed with Acetic acid acidified until the product is completely eliminated. The precipitate is filtered off, washed with water and dried in a desiccator. The 2- (2-methoxy-ethyl) amino-cyclopent-1-en-1-dithiocarboxylic acid obtained in a 35.7% yield melts at 64-70 ° C.

Analyse: Analysis:

berechnet: S 29,4 N 6,45%; calculated: S 29.4 N 6.45%;

gefunden: S 29,4 N 5,81%. found: S 29.4 N 5.81%.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50