FI64375C

FI64375C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-ubstituerade imidazo(1,2-a)kinoxaliner

Info

Publication number: FI64375C
Application number: FI821308A
Authority: FI
Inventors: Jr Paul L Warner; Jr Edward J Luber
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1977-01-07
Filing date: 1982-04-14
Publication date: 1983-11-10
Also published as: FI821308L; FI64375B; FI821308A0

Description

, 64375

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-substituoitu-jen imidatso/~1,2-a/kinoksaliinien valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 780023 5 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-substituoitujen imidatso/J , 2-aJ7kinoksa-liinien valmistamiseksi, joiden kaava on 10

Oht" 15 \ J 1 /~\

\J

20 jossa R on alempi alkyyli, sykloheksyyli tai fenyvli, tai yhdellä tai kahdella halogeenilla tai alemmalla alkyyliliä, tai halogeenilla ja trifiuorimetyyiillä, halogeenilla ja nitrolla, tai halogeenilla ja alemmalla alkyyliliä, tai yhdellä alemmalla alkoksilla, fenoksilla, alemmalla alkane-25 yylillä, alkyylitioila, nitrolla, trifluorimetyyli 1lä tai syanolla substituoitu fenyvli tai naftyyli.

Japanilaisista patenteista 40-10677 ja 49-1 0678 ja julkaisusta Journal of the Pharmaceutical Society of Janan 90 (1970): 11, 1391 - 5 tunnetaan vastaavia dihydroyhdis-30 teitä, mutta näissä julkaisuissa ei ole selitetty uusia keksinnön mukaisesti valmistettuja, aromaattisia yhdiste .tH. Näinollen näillä tunnetuilla yhdisteillä on aivan toinen rakenne kuin uusilla yhdisteillä.

US-patentista 3 887 566 tunnetaan sellaisia kaavan 35 I mukaisia yhdisteitä, joissa R on vety tai subst.ituoima- ton fenyyli. Ei ole kuitenkaan tunnettua, että näillä yhdisteillä on immunologinen suppressiivinen vaikutus.

2 64375

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että i - (2-asyyliaminofer.yyii) imidatsoli , jolla or kaava

3 (f' X

X/ ! ! li X 0

|-NHC-CHR

10 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sellaisen määrän kanssa fosforioksikloridia, joka pystyy syk-15 Iisoinaan sen, ja että otetaan talteen 4-substituoitu imid-a.tso/Ί , 2-a7‘<inoksaliini.

Keksinnön mukainen reaktio on edullista suorittaa käyttämällä ylimäärää orgaanista amiinia liuottimena. Tähän tarkoitukseen sopivat useat liuottimet, joista mainittakoon 20 mm. pyridiini, 2,6-dimetyylipyridiini, N,N-dimetyylianiliini, trimetyyliamiini ja N-metyylimorfoliini. Etusijalle asetettava liuotin on kuitenkin pyridiini.

Käytetty fosforioksikloridimäärä voi hieman vaihdella. Yleensä fosforioksikloridia käytetään noin '’/2 - 6 moolia, 25 edullisesti 1/2 - 2 moolia, yhdisteen II moolia kohti.

Haluttu kaavan I mukainen tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavallisia tunnettuja menetelmiä käyttämällä. Reaktioaika riippuu mm. käytetyistä reagensseista ja niiden moolisuhteista. Yleensä reaktioaika on noin 30 - 120 minuut-30 tia.

Reaktiolämpötila vaihtelee myös käytettyjen reagens-sien, liuottimen ja muiden tekijöiden mukaan. Tavallisesti käytetään reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötHaa. Se on yleensä välillä noin 95 - 195°C.

35 1-(2-asyyliaminofenyyli)imidatsoli (yhdiste II) valmis tetaan saattamalla aminofenyyli-imidatsoli reaktioon sopivan isosyanaatin kanssa. Tämä voidaan ilmaista seuraavalla yhtälöllä:

II

3 64375

/N

f > (> kN/ + RNCO -> s' 5 X ,NH °

K 'X- NH-C-NHR

. I uj 10 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.

Reaktio on edullista suorittaa liuottimessa ja höyry-hauteen lämpötiloissa. Tolueeni on edullinen liuotin ja reagoivia aineita käytetään yleensä ekvimolaarinen määrä. Reaktiotuotteet voidaan ottaa talteen tavallisilla tunnetuilla 15 menetelmillä.

Lähtöaineiden valmistus

Alkyyli-2-(1-imidatsolyyli)fenyyliureyleenit (taulukko I) valmistettiin saattamalla ekvimolaariset määrät amino-fenyyli-imidatsolia ja tarvittavaa isosyanaattia reaktioon 20 keskenään tolueeniliuoksessa höyryhauteen lämpötiloissa reak-tioajan ollessa 2 tai 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja epäpuhdas tuote suodatettiin talteen ja käsiteltiin jollakin seuraavista menetelmistä: A) suora kiteytys sopivasta liuottimesta tai 25 B) liuotus kuumaan dimetyyliformamidiin, saostus ve dellä ja sen jälkeen kiteytys.

Sulamispisteet on määritetty kapillaariputkimenetel-raällä Mel-Temp-sulamispisteenmäärityslaitteen avulla ja ne ovat korjaamattomia. Ultraviolettispektrit on mitattu etanoli-30 liuoksista ja määrityslaiteena on ollut Beckman U. V. Acta III tai Beckman DBG. 1-(2-aminofenyyli)imidatsoli valmistettiin seuraavan julkaisun mukaan: A. F. Pozharskii, A. M. S imi-nov and L. M. Sitkina, Khim. Geterotskl. Soedin., 5, 1916, (1969) ^Chem. Abstr. 72, 11427a (1970)7- 4 64375 r <—I — T Γ\* C ~ rr C C C C 7 . ro >j , r . c r-* l'i c ^ 2 ;·> o C <r >i ! ......*.........

4_) i — ι/Ί ·χ· rs-^r«c r-> r- τ ^ r- Γ" C"

4J } \0 o im c, rvj o r\ Z

$! >i M C —i C- ^ ^ r. c Γ' Ts Γ " Γ> o »H j Ί) LTi <T> i/*. —< ^ O w· C C· D C ιΛ C r-* fl3 P ' ... ... ... ... ...

G ^ ! —λ u* in <m νΤ· «τ *~·. -w r\ l~i > -- r- tr +· ! <X> γ-j vC r\' C “s' -z r"'- 'Z —> 4jj ! U X 2 L X 2 O X 2 O' X X U 2 2 3 i ! Λ __ _

: O ~ O — O .- O C

! o c o o c x c c j L'. c ^ c x CO r\ ^ ! ' r. . rs . rr

C Cl . rv . (Ν' . Cl !N

jjjj I CM rx rg γ γν· -n r\ r j I rL j z ! L: 1 O l/1 -- Ό c C~ O' ; Ο r- -, o X : z +j cr ! ^ A c j.

y\ \ Ή -! cr> r-~ i-' — c /^\ >—x § * ! ----- ^ J. // \\ 0) !

S Z“\ ) rH S

\ _ \_/ >1 I

P i I

3 ! -d •Η -Η Ή 'o

t I ! ί Ϊ I

C ί>Ί >1 -H E

(1) -P 4-1 rH O

>M . QJ <U 0 Z kr* P U g 3 Η Ϊ5 2 8 8 & £ , , >1 1^1 y Q ϊ—< I—I H -p ” ί a s s a a »rs I c ° a 3 } ϊ ΰ a " Is 3 υ ™ i * ^ X dj c*P vc n o .j (0 ^ Q —ϊ r~ σ c c E-* -H 4J rg — c.

s + I <0 Λ w

CN

Cv. Ή X r-t «t CD X X < y\ ! ύ ~\ -/ “'N_c7 i 1

a I

CM

. s

., CM CM

I 6 6 1 « 10 0 Ö L ] M ro rn m x s s s s 0 2 »- (N ro lt) 5 64375

Aryyli-2-(1-imidatsolyyli)fenyyliureyleenit (taulukko II) valmistettiin saattamalla ekvimolaariset määrät amino-fenyyli-imidatsolia ja tarvittavaa aryyli-isosyanaattia reaktioon keskenään kuivassa tolueenissa höyryhauteen lämpötilois-5 sa reaktioajan ollessa 3 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja epäpuhdas tuote suodatettiin talteen, pestiin eetterillä ja kiteytettiin mainitusta liuottimesta.

6 64375 >1

4-) rs H C Li > C LI PS r-~C (^ r». _ C —' 'T

44 c "P rs O'— —I *r —> — .-s ο τ —i 0) ... ... ... ... "... ...

rQ O L~ O 2 UI CT P C P ΌΤΤΟ — o r c p >, C rs 2 — ' 2 , ~ ° ·— 0 ^2 - •H :0 tn i4 >1

>, D

t—I 4J

Π» ij u—! r— r—. t (N· r» s· rs· r~ l_ rs ^ o rs, 2 r; i~- C Q) X C —, = Ln -> c li C *r O = O, c ? 3

O l~ X 2 l~. 3 X Li X «! T C. o ^ - r Γ O

tn or.i2-'s3-,2 — c~ c — (0 . . . - · · - · - . . . - t-i 0X2 0X2 0X2 UX2 UX2 0X2

O 2 O 2 o C

•p 2 X 2 c C

O ^ X X O ^

Jp Γ" 1-1 LI Χ o 2, CM (N‘ <N IN· -s rs X x c: 2> -< ö ~ <3; m o li -~ Lo L" x g rs· PM (N Ps (M rs

0=5 44 rC ^ P

2Γ Ή r- lp x

2 G C . O

. (1) i—> rs r-) rs1 o· \ O) O > C 1 o ^ yC'\ )-\ rH rs i-*i —< *-P im rv S « oU s S S s 5 s ί,\/Η· (S, rs rs X. rs· or~y \—/ 5 CL, •H Ui ,—t >1 T g I « «3 ^ Φ » 4 £ S! g>

^ 44 I III

s £ | lii M r-4 ^ g Ö h p

Hr-s OC Q Πηη -S W(U LW £ 5 £

It « ®-s 33^333 t < s si i ί ι s 5 g

Ti S Ό 3 <0 ω £ m m m 3 -H 2 -H 44 S (3 E £ g 5 id-h <d 5 4J 3 - 3 -q E-l .H Ό Φ 'O Tl 73 a.

I <#>

<N

a· 35 ld o x c ^ x X c 'P 2 O 3 ^ li ,?\ h=\ * w \=^\j n m * ’ Q(p0a,.crö o 2 LO Γ~ qq <o 5 v- 7 64375 f~r\-0 "> rv lo cc C sC —; C lo co O (N Cr-C C —r C C r" C coo lo —1 °·' C sr rs c n C r~ O ro C lo >-1 7 c N ' lO . o cc c r~ '".CC r o 3 ^ o " ro c " ", co f-, n lo (N’ n li «c sr o c in c c " lo c lo c c lo c I t L— *" L.0 l . L", —t LO r—i LO i-H O T—* fv * " LO —. v Ό |V ^ M s g rj lo r ^ tr. c «r ccc ci~c c v co vc rv r~ rr rs r~ c c o r~ rv c s m r r-i -P 'T ~ tr '“'Τ’— C rv C C C C C O C C ^ CO C lO — Cv— lo O r; LO es rs (C -P · · · ... ... ... ... . . ·. ... ... ... ...

C <D T ^ rv LO ro o r-, ro LO ro ro LO —. ro LO rr tr C Γ LO C C r c C l*. C C lO "

ro -v o — CCOOCC

^CCCCC—i — CC

£ o o c rv o v o lo 5' * ^ *· r- vD O —< r» o CJ. ^ rv rs1 c rs' rs rs ro rv r\ S X r ^ C ", c c c c

C — O LO CO C IT LO LO C

"lo O rs tr. rs rs rs rv rs rs rv. tN r; rs

LO LO

LO rs LO LO C

„ C · . H

£ lo —< C· O rs C rs lo co c Ό l ·—< ro © r* i —i c U o> ro -o rs tv tv lo rs " O J. 1 · t i i i .i i • C c ^r S rv ·—. rv c rv lo

Ch -J V C <-S OS O O —t H ro u} r\ rs —i rs rs rs —( rs rs —< . '3 » »s ·3·3·3·3'3 isggs S S g S ¥ ft I I il I lit! |· | | g 3 g g g g g Ί ,p ,o ,0 .0 o ^ ^ o ^

JSS^1*4 *W Ή M-) «H M-l «Ö '-H

Tl "H ·Η -1-1 -H *H ·Η -H ·Η

II If J J I f ! j I I

2 r* ' O (ΝΜίΝΓ^«Γ0>Ο

CO O O tn m m · r*· o O

iO 1 en r- r- en cd m r- r*- n* <0 w *Φ Φ. ^(/φ4 O 1 z2! Π »»invorvoo es o ’“’“’-fr- s- rsics e 64375 rs — *r — c -r rv r\ ri r, rs - 7 c: C rs ζ (Γ τ f\ , ~ 1--. E tr C l~ rs —I — rs c^. .—t .—i CD —( C C -- CT- CD O -r C r-. \S - Cl Γ ... ... ... ... ... ... ... ... ...

•p C 1/1 !" — O sC -I (JD f- L'l L-. w 1--1 L-1 C t-7 (.7 Γ- C Li h Γ C L'1 -77 .jj r- — r~ —ι ( —I o -- o r—. c "" —( . o —< O — r- —1 ft

-H p W M

Si .*N C~ r-. r- l-ι r—. O'. Γ. r·; r-. r-. *x —, -- rs 'Λ r- r~ <— £_ l- ri CT· -r C -- r—IP (--. cn cv ~ c r- r; .-. sr rs: rs — rs cm — rs rs -- C C <— si r-1 c (-. r> — <0-P ... ... ... ... ... ... ... ... ...

S -½} c lT a — 'w O — w r~ C C C (.-. cc ύ '.Ί c r- l~ r~ c O (.- —( -r I.-, r- — r— — r- --( C — O — sC —. C —· O <—> r- —

|Q X Z C I Z U X Z Z’ X Z U X 2 O X Z U X Z X Z U X Z

oo zcccccc T~- rj rs rr —< O CD O l-

,_. Γ" O O O L.-I (.- —( rr X

Jj C O' r- C U-, -sr r~ Z (.-.

-.— rs rs rs -- rs rs rs r. (^.

mc: r- rs l7 rs O O' O O'.

g 1.7 L”. X C L~> C L-. (-7 (.7 rs rs rs r; rs rs rs rs rs O O n l7 l7

SO O C' · C

ei rs C' rs rs --( es cs

r I r-' C I O I r~ I

_S-1 -7 r-t rs l7 rs Ln --. i_7 O . I I . 1 . I .

-if.OsCVDOOcrs ry<sD so e c cdoct. r-c —( —( rs rs —i rs --, -h rs Ή -Η -Η -H -H -H -h -p tnoi in in ω w m w 5 ¥ ¥ ¥ ¥ ¥ ¥ ¥ f ¥ 4h o ,o o ^ ^ o ^ o § «piwmm ¢11¾¾

ij T* 'Γ4 'Γ* T4 Ή |H

11 I I fill I I §

a>P

S ^ r; c ο τ -( d 0 r ^sDOocjc.'r's·' w r-1

X JT

U 3C

o m __, ^ ΓΛ X π in 5 o Hsi <~s 1 ' D?Φ ψα.σ'4όό^

o 5 11 1 Q

“CMro ry in so r- ao o\ 0 Ä<M<N esi CM CM CM CM CM cn

II

9 64375

. I H ί Ti ^ "rs'c: OOO C'OO -<r e O n to — C I" O

, . . 1 ^ Γ'· O L-Ί C > r-, C LT O cc O C > O ^ jj r ^ ·- ~ Γ*"* c~ r* O r-. o r; ^ ,n Γ- m O r- rr *r γ~ r\ v

Qj ^ ^ ^ ^ ^ l~> —i v£ r—' iT) —1 f', —t lT. «—i j tn £ r, -51 jj ^ Tl Τ' bl ^ Z! m LO m tO CO T c n to o c Γ rn CO —< Ό C· r-1 njjj tCC η ·<γ — me.— —. C η e —I p~ e —< r~ 5 S η O'- tP m c ΓΝ nr n~ erne. r n C mmm jn R. w ~1 ^ . ^. C tO -- sT -- t". — L~ —< t" — i3 oxz e-xe '„ x x ore u> x z uxz J x x u x x £ ° o d o o' c d •m _.' Γ. ^ e o m m c~ 5 ^ ^ Γ\ f—, r, O T r*-( "TT Τί c to in --( to t— o Q — d ^ m ro rs m rv t ;? ‘T m o o e — lo S T* )R to to to tn o ο f N ^ <η·[-Νΐ rt rt rs rs rs L? °s ^ *T n Γ\ ~i m m n- ΊΓ^Ο rs rs psi rs rs U 2 Λ ^ 1 imin O V L. rs ur> Ln rv tn m . 1 i . . , | m r~- n tr. o CO o rH n n m rt ro n 1—1 ^ —1 P\l (OI PS ["S r-<

Ή Ή -H Ή -H Ή Ή -H

Mcocnm tnoitnu) 2 2 £ £ £ £ £ £ .ilil II il

•h ,0 0 0 o o o M

J4 <W M-l »W M-l U-l <u <u £4

S "R -H -H Ή -H ·Η -H -H

(U.m* rH r—I r—I —I f—I ι—I r-l

D "—I Ό ro^ ra 'O

OP

^ rimnc; j^oer- S to r; un m o O r~ n {§ r~ O r- O r-« r- to n

CO

m m x

£ Jr ~ u M

a φ=Ό Φ-1? ^ o ·· i t— (n ro un to r~> oo »S mi ro ro PO ro ro poro ίο 64 3 7 5 i? coo c = o OJ ^ i £ o c |S?2 Z, 2 ™ 4J c τ -i C -c ~ C r~. ~ m n 0> o = C r-' -r - o r^ ^^-~'

^ ^ L , >">' l." !N· LTl rl \£, (N O (N O H [-- —I L*1 K

H § w

rH^S Σ ί ^ £, Ο ^ £ O ^ £ f; ίΝ^Γ' Ο ~1 O Li - C H IT, N

+> ~ - -; c o 17 " . ^ ^ r-nc = Ο τ -03 r·. m o> 5 I C <r O = - Ο ο -λ r·. rλ O o ^ _· ^ r-' r-' L-, r-' r-‘ - [-.' A A ^ ^ W L" _ ^ o ^ «--. ^ (N o> ^ ^ r' c r' o - r- — r; ,3 0 = 2 0 = 2* 0 = 2 0 = 2 U I 2 . θ: I 2 O = 2 U =' Z O = 2 ~ o ~ c o O ° C O O ^ -~? Ο r- Ο <~i — C O') — — _ ^ g Ο O' ο ο o O .. L-, r» r- 0) <! ™ - C - - - t£) . . . ‘ \ TT -03 = . n r- 0 „ X ^T<-1—'>rrs r-1 —- L-, ,-, ,_ E L- d ΓΜ ·<Γ 3 Γ' U"> ο Γ- T7

J Γ~ ι/Ί *r O f— l-1 (N cr Cl r~ O

ον ο ΓΜ (-, (% --. fN CN rx f\ tN

L? U L~i o - a Φ & (-, u L-, Q rs *£ ^ C ^ tN O r\· U ° 1 " 1 ιΛ I (3 1-1 ou 7 ^ ^ JQ ^ 7 6 ™ ^ 0. 0 I - r- r-i Λ CA-^o^oJj-rrMnr-i ^-^ΐΛ,ΓΝ^ΓΝΓΝίΓΜΓν

•H

I—I

WWW WWW w w § £££ £ £ £ £ 9) I I I I ill I I 5 w'S'O'd -3¾¾ h p ,0 o oo^ o^o

1-1 M-( M-t M—! M—I M—I £$ lu <H

C ·Η ·Η *H ·Η ·Η ·Η -Η -Η ·Η

3)-,=1 =* (=1 (Γ* =1 d r—t r-H r-H

5||| f f f f I $ S Sh S. . T3 'α ό ^ T3 ^ Jj (¾ ^

dP

^-l^fNrn^rJr-iciNtN

·= ^ = <N O Γ- I- r-ι O O

Jg^^oir-iL-irrr-ir-ioj <ΰ ω (N >n -r Π . ^ u r.. 2 x o T I c o o-o rT^ ; 9" ae$ Φ

Zl00 2 ,T~ ^f’l'srinvD r^.

^ ^ ^ ^ ^j* rr n 64375 4-substituoitujen imidatso/ί ,2-a7kinoksaliinien valmistus 4-substituoidut imidatso/1,2-^7kinoksaliinit valmistetaan vastaavista 1-(2-asyyliaminofenyyli)-imidatsoleista nou-5 dattamalla edellä kuvattuja yleisiä menettelytapoja. Taulukoissa III ja IV on mainittu kunkin yhdisteen valmistustapa ja fysikaalis-kemialliset ominaisuudet.

4-alkyyli-imidatso/l,2-a7kinoksaliinit (taulukko III) valmistettiin palautusjäähdyttämällä lähtöainetta (taulukko I) 10 fosforioksikloridin kanssa pyridiiniylimäärässä 1 tunti. Reak-tioseos sekoitettiin veteen ja aseotrooppia poistettiin niin paljon, että muodostui viskoosi jäännös, joka liuotettiin kloroformiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja kromatografoi-tiin alumiinioksidipylväässä. Kloroformi haihdutettiin ja 15 tuote kiteytettiin mainitusta liuottimesta.

« ,2 64375

H

-ρ -ρ

(D CMlDt— (N t- t- ^TLDO

Ό o f" oo t— Γ' cm r- ro 10 H > *· - «· - v v v cn :θ cn eo o o m ro σ» ld ^ >i PJ r\i r- cn io cn >1

rH 3 Π3 -P

£3 -P ui t- Tf T— r— O ** LO

< (1) ·— oo o cn t"- ro o cn r~

Pi - v v v v v en cj <d r— en vo ro en eo h· OS ίΟ Γ- (N Ό (N Ό f\l

ffi PJ

z uzzuKzuaz ,111

z ?-( > I

\—/ \=/ ~ - >« *- · ' · r- r— r- M υΠ (N Γ'- (0 ro ro T- S ro ro ro f -h m

C

-HU t- H o O H1 T3« iH t— O t''

ro · I T- I

en Cl tri i (n M tn cn r- O oo o C en i-

•H

-H MC

X) rv. -H

-H flj1 -P

H U I O II

M O CN C -H -H

M *“H ·* *H rH r—♦ V- rH >0 >1 O -H X) en -H >! >,

M en O > G Q.-HQ.-H

m; m en -p nj o M O P

3 o -p > «j ρ <d ρ <u

h -h eri a) en Ql-PQj-P

3 ρ ό-ρλ; o-po-p eeJ O -H -h <u eneuena) E-l Ή S t»S .G -H O) -H 0) en -h 0 o

Ή C

-H df>

+ S

ifl o •H 4-1 en ro H e 00 ro m os >1 m 33 >i ro *3* co r·- Z M en cn

1 »H

O =U

EG I

Z ·*· w\) , Λ 5-

1 W J CN CN

S *

O O

ro ro 33 33

U U

O

••oo en o C 'S· h* m 13 64375 4-aryyliaminoimidatsoZl,2-a7kinoksaliinit (taulukko IV) valmistettiin käsittelemällä vastaavat aryyliureyleenit (taulukko II) ekvimolaarisella määrällä fosforioksikloridia palautusjäähdytetyssä pyridiinissä reaktioajan ollessa 1 tunti.

5 Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin kylmään veteen, sakka erotettiin, liuotettiin kloroformiin, kuivattiin ja laskettiin aluraiinioksidipylvään läpi. Kloroformi haihdutettiin ja epäpuhdas tuote kiteytettiin taulukossa IV mainitusta liuotti-mesta.

10 14 64375

— ~ O O O r~, O !%’ *T f >-l ID VX Ο Γ\' C CM

.pi O x — CC OJ1NC Ci-'C' r— & O r~ —i ri jj · ... ... ... ... ...

ω!<~> i- o T id o rn l-ι c n ^ x x r~, r~ o <" •c

Dl Γ> Dl Γ- · IM O -i ID r-, T ~ •H >) .

tn :0 >. i-7 >1 I . „ ^ Λ ,Η \C f' T <N f". r-( rs C ir, r< C X IM Ό Γ- — Π3 jj! 7 >; 7 t ~. ? T - rr (N r- C f~-.cc > c L-i g 5 t!!^ v " -r L" C ·Ό O id r- - c r h c" <S Ai

*** U>j r^· Γ\ r- rv r-. rs O —. _* 4J

J4l .............. - - - - - - rö W O ~ ^ 0X2 O X 0X2 ΟΧ*- 0X2 ·η (0 ' — hJ p Λ ^ ^ X C O C C o -s n ; c c o o O c

v ^ | C· r- rs rs O O

/ — 5 I 'D O O (N f-1 / *~"V I —< rs rs rs r»*! ^ / \ // 'X $ ; c ·" ° 7 5 7 — _// \\ g r. n n r-, r-, m ^=/^=/ *

Li X O · in

. Γ* O C

Ά ‘O LH r-< . r-» ^

(J · r~ ID I I I

o ! T 7 u'' 7 7 ‘ c rn ir c

Ui rv —i iDi r~^

Ui '—f iD H | , , f—1

-P

•H

C -H

•H -H W

^ ·Η Φ Ή ·Η -H -r-J *Η 7 ^ > 1 ε ιε ιε ιε ιε

U tts tn I ·4 M -HU -HU -HU -HU

O tn >1 G -H H o H o »H O rHO CO

•“S A< -P -H iH O 4-1 OtW 0><-Ι O tP <U 1+-I

* o o CO CO CO CO 00

•P C DOC (OU tfl U mu (ÖU CU

tn -rH -P G G -PO -PO -PO -PO Ή0

r, -¾ At -P -H -P CD iH O ιΗ φ H φ f—I O i—I

H 0 o «H <D e M e X £ M e* +j M

•H (¾

O P I

Λ! O (N # ^4 tw » 3 tn ,r—1 o ro ^ λ.

ή o Sj.p77 .77 7 3 *P OCr^n^noc o tn tts r-< *—· ,_r

E-I + -P (O

m m

TS

u ·ρ $ 5 S o ' 5

crc -H

w·^ !»όόe,."ö0.-6 ^ i I υ Ϊ 5 u u O f*

••ID (N id <«r ID VO

'Z ID ID ID ID ID

15 64375 >. ! jj ! ji I C4 τ ri O C τ t □ χ in n in Ο τ C r\ C —< -o is r—< —i

Jj j VT rs- r- in r\ L.-1 C — l~) CT O —I Cl C - m c χ r-, in uT c --

*0 ! O'—, C Cr-io - c CT-TC CT tr C CC ci O C r- C COO

! *- ~™* ‘—’ O «“-< vT CM O C\l *—* L*' r—> p- ' :θ

•H (J

tn >1 3 >i 4-) ; o r in c > !\ r- co m li c n o cc —i lt, c n o r- n re e o I—( 4-) C rv o Or. ο in c· 0 0-1. O c — c c —' o N ο r- — r— rtJ <L) ! ........................

Or-iO Or-io or·. 3 C —1 C C f, C CoO OoO o «e CT. —

(c£ [/) Ο *— O —1 c —< O rv C ΓΝ ο Γ. O —. f, M

; 0X0 0 X0 0X0 L4 X O L4 X O' L4 X O 0X0 0X0 ^ ! )-1 1 03 * ·η ! c C5 O o. o o o o - O C O — r-ι I—; I—, 0 ; — o o r.’ c r- ^ I o T Cl Cl C CO —I in ' 1 — N i—i —i in > γμ rs

ffl·''' ° r-· e —> —I [" O

c · ^ ^ "c r"· v , <r O

— ; ^ re 1—' ΓΟ η 1—1 1—1 1—1 r< ! I <-0 ΙΛ I 5 ^ Cl i—( L~l ! C' . ~ re

r J j 71 £ 'c — -GO

-u j ' X rs I ! d C

O i <n — —i lc lti i—I π

• ; ’ 1 1 I I

Gi ; £ ό in· C· - O o r-

U} ! O CO IN 1-, V l—i e C

l-ι — — — — — —, IN

i j

I I II

: *H I *H *H

! Ό -Η Ό Ό

Ή I—I *H *H

ε >i ε ε (ο >ι 10 ra ε 4-) ε ε G ω -η -η Μ ο ο ε ι—I —I 0 0 Η <44 ·Η Ο Ο <44 Οι 1 I ε -Η Ό -H G C ·Η -Η

W ·Η^4ιΗ I Ό <0 Φ rHrH

>1 e ·η -η ο >1 th-h cu α >1 >4 4- )·Η Γ-4 Ο <44 >ι Η Ε Ο Ο >4 >4 >14-· Ο GO 4-) Ο <0 G Μ 4-) 4-) 0) O G <0 Μ φ -H G ε Οι Ο: φ ·Η φ -Η 4) 3 Φ 4J Ο εΦ Id fi O O g UI g II) •Η ·Η 44 φ ι—I ·Η φ 44 O C/3 Μ -Η φ ·Η φ X —ι j Φ Ε ϋ Τ3> Φ <44 -Η ·Η *Ό > 'Ό > <#> j

Ο ! ^ ° <-) O N- -H S

ΐ! ^ <-η e m CC A o m --, <0 cn o rj

I 4j IN

C \ "4 5- t fj I · ι 'r *c (I j J, < ι -. ι ι j ι y ^ (XCi-Cf r'< ^ '5^ rr-

G

o .. f" 00 04 O 4- IN ro TJ· 2 tn m m <o 1010 16 64375 >Ί ' , rs Εχ Τ --< λ—, —( r-jOfN ν o O C^Cr-, -Pj Η ° η -1 Γ Ο 7 7 7 7 ° ° Γ"· r- O e O C sr -: Ο Ο Ο ·ς· "m (—' 7 7 7 7 7 in γ-, rs- γμ ο rs ti «e es ν in e ν m Τ' $ S · 2 ^ 7 O rs C rs e es- Γ- r. n: - !>1 -H :0 in ij >ί 3 O O O r-, e O ?· & e- ? 5 ' f 2o £ C C l-, rs· e o rs JS ir! 7 rt-’ 7 7 rt·' 7 9 ^ rv ^ r- ns r-ι rs· 7 7 t~ 7 Lr - sr 7 o 2 < ^ £ * .s 2 7.7 -s . 7 7 . 7 7 . ί 7 7 7.7 3 to j u - ^ α - ' · ro P j -n i ' '

I 7 7 5^°COO

° £ 7 7 7 e o e

^ I - Js 7 5r ^ <r. e CD

§ I ' ' Z> - n (sZ _T rtT

S S 7 7 7 7 7 B :: la : E? ° ^ e 5 7 J5 7 G ! 7 7 ^^rrrrrrrr 7_ 7 ^ Ϊ7 L"> ^ rH 7 tr> n~ r-> 7 ^ - '·-* r j iv c> v rx 7 £ 7 ou ^ 7 7-7 7 ^7^ • O r- L-1 ~i fr c Λ 7

Di -iv o v rs· 7 - S

en . —. rsirr^-i^^ >1

Il >1 I III

rj -H -P -H -H tH -H -H

Ό Ό CL» Ό T3 T3 T3 T)

•H -H g -rt) Ή -H -H -H

ε ε ? ε εεε 1 fc g -HSqqSq O O ·ΗΉ0 O o o o I i*-|i*-i OTJM-i tp tw ih n_i

tn -H -H C Ή Ή -H -H -r-ι -H

C ' I Ή iti g *—I ·—I r—I i—| I—I

t1 7 >1 >1 D* S >1 >1 >1 >1 >1 >1 >1 O ε >1 >·» >1 >| >, DO -P -P MP -P -P .p +j +j Ί-1 3 D-H φ -H (X, O D-H φτ-Ι φ-Η φ vt φ 7 7 G «n O tp gtn gin geo guj g

¢4 1—1 T-l φ -H Φ tn -H -H φ -H φ -H φ -H φ -H

Ό > T3 > -rlH T3> Ί3> Γφ> ^5 <#> (N ,rt o 7^ 0 -I O rs.

D „ · O . . . L<-i eri e c V o rr ^ φ ld e fd ^ w o

_TN

\ rn S (S (S ^ 0lgÖ ^ (X 7") r

iT f- O rB

* P

O invo Γ^οοσιοτ-rsj '· VOVD CD VO eo r·» Γ- r-> *2* ,7 64375 >v , O CO «r r- rv τ r» fN O ^ C3 rv rv vD O o r~ CC vO vr O c « > +J C T 2 — 2 C — 20 ι.·| n LI rv r-, O LO n VT LO n CD lO rv VT CC r> — P ' . . · ... ... ... ... ... ... ... ...

CU ; rv ιΛ c: 'C lD O ~ l~. Cv O — θ' co LO P~ — r-, r- l~ τ —i r- r~ l~ rv lv j Γ"* —' f —' Γ" ^ <”< r—< O ·—l O r—ί X f—1 r-< pN ! -H :θ ! w H ! >1 !

>v G i rv ~I rv *1 n n I—. r-rv O C C C ίΊ O C CC Γ-- CT rv (M C C r o 2 LO

ι—I -M ! C lo C O. — C c r-, r. L- cc n CC r. — O c C C rv .“ O ~v r- vr «3 -p j ... ... · _ ... ... ... ... ... ...

dj 1 r o c rv lv o r lv . r~ c m r rv rv r-· l~ vt cc rv rv r~ c rv lv ,£> jj! | Γ' — r~ — r- — r~ — o — o -v O — vC — L" r 2 ! 0X2 0X2 0X2 0X2 0X2 O) X 2 U X 2 OXZ 0X2 <0 H ! ί O oo o o o o o o

! C CO C O O O C C

CC : CC rv O rv rv O *T rv l' iSJ i C r- r— rr O cv O O lv ; r, rv rv rv r.· — r. rv r, m ^ lv vr r,· O O L- ~ vr g ^ r~, r~, rr -r rr r, K : r^i r*· m r~, r-, m γί m r', ! ! ! C'.

pg · r v‘ o r-

I r-l ' r~< O ^ —> O ,-H

U i I O I I - i O rr ΐΛ J ιΛ

. x . . L-) i * ♦ cr. I

n < *r * ^ ™ i C' x /Γ , —, r\ ^ C· rg C O rs' W r ^ X -H pH ^ C» ^

Il I I I I I

•H ·Η ·Η ·Η ·Η *H ·Η *H

• Ό T3 -H £ Ό T3 'Ö TJ

ί ·Η *H ϋ) J-{ Ή ·Η ·Η ·Η Ή εεωο ε egee ro π3 > u-i ro rorororo ggl O g gggg

iP P-H p u M C M C

O O *—I o o oooo ipy-iOrH m I Ή *W CD *rV Ή Ή Ή Ή

(0 ι—( ί—)(Τ3·Η ί—I ί—li—!ι—li—I

G rH i>i ^V ^*1 ί>ν 4J -H >v>iOO >1 >1>V>V>1 >i4J +J+JMG +> 4J+J+J+)

0) O <U -H O) -H a (0 <U -H <U -H O) -P Q) -H d) *H

+) 3 gen g« o X) g tn gw gtn gM gt/5 •H *rS *rl φ -rl d) W φ *rl φ ‘rH φ ·Η Φ ‘H d) Ή d) «rH Π3> T)> -H g T)> ’Ό > ,ϋ> Ό > <#> ί σ.' ° S ? o cv 2 ^ £ G —ι, ro ro m o (Μ * O O o rv ‘r!, O O Γ a x ^ -rv P- P- . v ΓΝ T-» I ^ ^ \ - 5 Λ O .' r 7 s Λ V, V1 U o ό C ö - ^ l J r. ί j xr'· 1 ' ^ r‘ O c c-, ^ i r ^ x 5 > F -

Du ^ J

x o — 5 ^ o 5 ..ro Tj" uo vo oo σν o r- 2 r-~ r^r-r^rr r- oooo is 64375 ΓΊ rs; L-> in lt —· rs -- CT 2 ~ r- LT r- —·. O C C > *r C C- τ Γ· SR iJs ΓΡ > — r-. r-, CT Τ' lt o r- c iT r— rs cc *_t o rs c~ O r- -r Τ' LT c; <T P u ( ,u'

T) 2 rs LT lt sr r~ *r r-, C , C r, o — rr r- c f. -r r. -sr „ c t; c CT rr s.' IA LO CO

>r-T — —> lT —'" lt r— c; .—i lt rs) c rs l' t, i" γ-j ,-H

:0 OI . - J n Q m

XT· C Li CCDO 2 C —I T C T LT rs' rs: r-, LT O 2 r\ rr r-· —i oc — Τ' CT O LP

01 r; Γ' sr — — c eri· C r: lt t rs τ 2 —< rr c 2 lt o c -c <T —. , . ,

j 2 rs lT l~ t· r~- s- r—, c 2 rs 2 r-H rr Τ' C rr — ΓΤ sr —< = ~; C C ~ <T j""'' 'O '“O

lt — O 2 i-ι L- i—i c —‘ lt rs; 2 rs 2. rs > r. P- ’

^ v = 2 0 = 2 0 = 2 '0 = 2 0= 2 0 = 2 0 = 2 0 = 2 0 = 2 O X P

re c ___ § ?Roccoco — e*. = = o o o c c o Ö - _ „ rj ^ σ'. τ o >· <5 <—, fs^

O ΓΝ r\· U ^ C en -i O V I

^ w ,__ ^ ~s r-f ·—I. rs — r~, | iritn rs r^ 'TT ^ ^ ' TT tT ! ^Jr· r-s _ ^ m *—< vr O CT.

Rr, r- r-' ^ ^ ^ nr sr . rr r*i m m m m 's.

r im m

l£ I o, £ S ^ IA

tr- i rs O ·—( O m O · un i—< s\ I O m Γ' r- rs Ό n l · >-n ' cn rs f-H rs rs CT\ j rs O ~ · i i I t i , cJ r* r- r- en cc o cc — · ‘ J-Hm —* ^ m en rs o r- rs uy ^0 rs m rs m rg rs C^> I I 1 I I | -H · •H -H -H -H -h E ‘d 1 1 2 Ό Ό T3 Ό rrj E E -rl -H X3 •H -H -H -h !3 O ^ 'C Ό t

e e e b a e S

Jfsi egg ώ po o o o n rH o 5 ^ * £ ΗΉ >4-1 4-1 4-1 (Λ λ; 7j O O Γ—41 -H -n -H -H -H ei I 4-1 4-1 O ^ MH rH r-l M -H -r> Ή

> >1 >1 >T >1 ^ r-l Ij T1 H

4->>s >4 >1 >t £ o 7? > >1 a+j >i-t-> 4j c2>r>i cm φι <u -h ai -h ai -H a; -h r, <o S -*-1 -o o > +»i ε « e cn g cn Ε cn g n 4J _2 « ^ g 0; ^ •h -h ai -h cu -<-i a> -H ai -h ci) <u "o E tn g cn o m X:O > TS > T3 > T3 > rn > g O -rl a -HO! en o : VJ‘^ gTJ>ro>-r<A: (#p| ’ = o C r-, , n 0»rg -*1 ^ r- rs m O «.* C ' , fg LT C e ^ ° Ί e-· ^ .' .¾ (O I ^ -1 .1-1 ^ O' C! -- — L.T C -o Ό - .

CO ^ λ;

•H

<T1 o rs I o * * ! § ^ - A O = · £ : e 71 i o I r (fp ^ r * y Λ A. Λ- ijx.- i' % r e~fS o Λ Λ

VcUa; ^ rs i«V"s ν-= v y J- ' . ϋ IP Tl V' * · m· 4— | X v> m rt ^ X i U - Tl.

υ - “ m

O CN rorj· liT LO Γ"' 00 O O PC

‘‘ oo oo oo co oo oo oo oo σι Or- z; _ C-> 19 64375

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on sienten- ja hiivojen vastaista vaikutusta. Niinpä niiden on havaittu tuhoavan esimerkiksi sellaisia organismeja kuin Candida albicans (ATCC n:o 10231), Candida tropicalis, Asper-5 gillus niger (ATCC n:o 16404), Trichophyton rubrum (ATCC n:o 10218 ja 14001) ja Trichophyton ajelloin. Yhdisteitä voidaan käyttää sellaisten ihon sienitautien hoidossa kuin tinea capitis, tinea favosa, tinea barbae, tinea corporis, tinea imbricata, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus, tinea unquim 10 ja erityyppiset kandidasienitartunnat, kuten kielitulehdus, suutulehdus, chelitis, suupielenrikkoutuma, emätintulehdus ja terskatulehdus.

Taulukossa V on lueteltu eräiden tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden sientenvastainen vaikutus.

15 Määritykset on tehty agarlaimennusmenetelmällä, joka on selostettu seuraavan teoksen kappaleissa 2 ja 3: Methods in Microbiology, Voi. 73, edited by J. R. Norris and D. W. Ribbons, Academic Press, New York, 1972.

20 64375

Taulukko V

Yhdiste T.ajelloin T.mentagrophyte s T.rubrum 5 48 100 100 100 49 100 100 100 50 100 100 100 53 100 100 100 59 100 100 100 10 62 100 100 100 64 100 65 100 100 100 66 100 100 100 69 100 100 21 64375

Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on hylkimistä vastustava vaikutus. Tämän vaikutuksensa vuoksi niitä voidaan käyttää sellaisten sairauksien hoidossa, joita jo ennestään on katsottu voitavan auttaa antamalla hyl-5 kimistä vastustavia aineita. Tällöin tulevat kysymykseen sellaiset tilat kuin munuaiskerästulehdus, seerumitauti, elintensiirrot, nivelreuma, systeeminen lupus erythematosis, haavainen paksusuolentulehdus, krooninen aktiivinen maksatulehdus, multippeliskleroosi, vieraslajisiirteet ja omalajisiirteet 10 palovammoissa, reumahilsettymä, nokkosihottuma, hengitysteiden allergiat (so, astma, heinänuha), scleraclerma, punapahka-sienitauti, iholihastulehdus, hilsetystauti ja kosketuksesta aiheutuva ihotulehdus (myrkkysumakki mukaanluettuna).

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden hylki-15 mistä vastustava vaikutus määritettiin hemolysiinikokeella hiirillä ja viivästyneen yliherkkyyden kokeella. Käytetty hemolysiinikoe on selostettu teoksessa Methods in Immunology, edited by D. H. Camphell et ai., W. A. Benjamin, New York, 1963, ss. 172 - 175, ja sillä määritetään humeraalinen vasta-ainereaktio. Viivästyneen yliherkkyyden koe ilmaisee koke.il-20 tavan yhdisteen vaikutuksen koe-eläimenä olevan hiiren kykyyn saada aikaan solujen välittämä immuunireaktio antigeenille, joka on Mycobacterium tuberculosis H37Ra. Hiiri herkistetään antigeenille antamalla sitä ihonalaisesti hännäntyveen, Viivästyneen yliherkkyyden mittaus voidaan suorittaa milloin ta-25 hansa sen jälkeen, kun herkistyksestä on kulunut kuusi vuorokautta, mutta mittaus tehdään tavallisesti yhdeksäntenä päivänä seuraavasti: Oikeaan käpälään annetaan ruiskeena puhdistettua proteiinijohdannaista (tuberkuliini) ja vasempaan käpälään (kontrolli) annetaan fysiologista suolaliuosta. Käpälien 30 tilavuudet mitataan 24 tunnin kuluttua ja merkittävä oikean käpälän tilavuuden kasvu katsotaan viivästyneen yliherkkyyden mitaksi. Kaikki kokeiltavat yhdisteet annettiin ihonalaisesti.

Taulukossa VI on esitetty yhteenveto koetuloksista. Ilmaisu HL (ED^q) mg kg s.c. tarkoittaa sitä lääkemäärää 35 milligrammoina ruumiinpainonkiloa kohti ihonalaisesti annettu- 22 64 37 5 na, joka tarvitaan vähentämään vasta-aineaktiivisuus 50 prosentilla kontrolliin verrattuna. Tässä tapauksessa lääke on sitä tehokkaampi hylkimistä vastustava aine, mitä alhaisempi HL (EDj-gJ-arvo on.

5 Kolmannessa pystyrivissä oleva ilmaisu D. H. S. (EDg^) mg/kg s.c. tarkoittaa lääkkeen vähentävää vaikutusta siihen turvotukseen, joka liittyy solujen välittämään immuunireaktioon, Ilmaisu tarkoittaa sitä lääkemäärää milligrammoina ruumiinpainon kiloa kohti ihonalaisesti annettuna, joka tarvitaan vä-10 hentämään solujen välittämän immuunireaktion aiheuttamaa turvotusta 60 prosentilla kontrolliin verrattuna. Taas lääke on sitä tehokkaampi hylkimistä vastustava aine solujen aiheuttaman immuunireaktion suhteen, mitä alhaisempi D.H.S. (ED,.-)-

o U

arvo on.

23 64375

Taulukko VI

Yhdiste n:o HL (ED^) mg/kg s.c. D.H.S. (ED^q) mg/kg s.c. 5 3 46,0 >50,0 50 46,0 >50,0 51 6,6 >50,0 52 0,95 59,0 10 54 0,61 8,0 55 0,09 5,9 57 13,0 >50,0 58 11,0 46,0 60 5,6 15 61 16,0 62 1,1 63 0,39 15,0 70 0,42 45,0 71 1,6 37,0 20 91 1,5 25,0 >50,0 tarkoittaa, että lääkettä tarvittaisiin yli 50 mg/kg, jotta humeraalinen vasta-aineaktiivisuus vähenisi 50 pro-25 sentillä tai solujen välittämä immuunireaktio vähenisi 60 prosentilla. Näillä aineilla ei jatkettu kokeita, koska saadut arvot olisivat käytännön kliinisestä näkökulmasta liian korkeita.

24 6 4 3 7 5

Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on nonsteridaalisia tulehduksenvastaisia ominaisuuksia. Tämän ominaisuutensa vuoksi niitä voidaan käyttää hoidettaessa sairauksia, joita jo aikaisemman tiedon perusteella katsotaan 5 voitavan auttaa antamalla non-steridisiä tulehduksenvastaisia yhdisteitä. Kyseeseen tulevia tiloja ovat mm. ichyosis, hilse-tystauti, karvakato ja luontainen liikaherkkyysekseema.

Eräiden tämän keksinnön sisältämien yhdisteiden tulehduk-senvastainen vaikutus määritettiin rotan käpälän turvotusko-10 keella antamalla yhdistettä paikallisesti tai suun kautta.

Suun kautta annettaessa noudatettiin julkaisun C. A. Winter, E. A. Risley ja G. W. Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962) menetelmää ja mittaus tehtiin 4 tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta. Paikallisesti annettaessa kokeet teh-15 tiin samalla tavalla, paitsi, että ärsyttävä aine (karrageeni) ja kokeiltava yhdiste annettiin samanaikaisesti hetkenä nolla.

Claims

25 64 37 5 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-substi-tuoitujen imidatso/ί,2-a7kinoksaliinien valmistamiseksi, 5 joiden kaava on /N Π \ NHR
10. N I Ö 15 jossa R on alempi alkyyli, sykloheksyyli tai fenyyli, tai yhdellä tai kahdella halogeenilla tai aiemmalla alkyyliilä, tai halogeenilla ja trifluorimetyylillä, halogeenilla ja nitrolla, tai halogeenilla ja alemmalla alkyyliilä, tai yhdellä alemmalla alkoksilla, fenoksilla, alemmalla alkano- 20 yylillä, alkyylitiolla, nitrolla, trifluorimetyylillä tai syanolla substituoitu fenyyli, tai naftyyli, tunnet-t u siitä, että 1-(2-asyy1iaminofenyyli)imidatsoli, jolla on kaava O ° ~ j- NHC-NHR II 30 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sellaisen määrän kanssa fosforioksikloridia, joka pystyy syklisoimaan sen, ja että otetaan talteen 4-substituoitu 35 imidatsoli,2-a7kinoksaliini.