FI63403C - Foerfarande foer framstaellning av nya antiarytmiska n-bensyl-n'-bispidinderivat - Google Patents

Description

RSr^l Γ , KUULUTUSjULKAISU £·7Αητ

Ma LBJ (") UTLÄGGNINCSSKRIFT 6θ4ϋθ c 10 v6 1333 ^ ~ ^ (51) Kv.llt?/Irrt.CI.3 C 07 D 471/08 SUOMI —FINLAND (21) P»ttnttlh«k*iwi· —Ρκ·Μ«ι»βΙιη«ι»* 781872 \ (22) Htk«ml«plWi — AMBknlngidt| 12.06.78 (23) AJkupUvI — Glltifh«tsdtc 12.06.78 (11) Tullut |ulklMktl — Bllvit offantlig 12 78 hMntti- j> raki^lMlltu. /44) NlhtftvUutpmn J« km/LtulkalMn p<rm.—

Patent- och registerstyrelsen Aiuökm utitjd oeh utLskrtftan public·™) 28.02.83 (32)(33)(31) Pyrlnty Muoikeii —B«|lrd prtorltM 13.06.77

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2726571-0 (71) BASF Aktiengesellschaft, Carl-Bosch-Strasse 38, D-67OO Ludwigshafen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Fritz Binnig, Fussgoenheim, Ludwig Friedrich, Mannheim, Hans Peter Hofmann, Ludwigshafen, Horst Kreiskott, Wachenheim, Claus Mueller, Viernheim, Manfred Raschack, Weisenheim, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (7M Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien antiarytmisten N-bentsyyli-N*-bispidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya antiarytmiska N-bensyl-N'-bispidinderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien antiarytmisten N-bentsyyli-N’-bispidiinijohdannaisten, joilla on yleinen kaava I

R2 ^-(0Η2)χ-έΗ-^Λ-Κ3 I 1 jossa R on vety tai fenyyli,ja 2 jossa R on vety, kloori tai trifluorimetyyli, ja 3 jossa R on vety, fluori tai kloori ja x on luku 0 tai 1, 12 3 jolloin R , R ja R eivät samanaikaisesti merkitse vetyä, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi.

DE-hakemusjulkaisusta 2 428 792 on jo tullut tunnetuksi, että määrätyt bispidiinijohdannaiset ovat hyviä antiarytmisiä yhdisteitä. Myt löydetyillä uusilla bispidiinijohdannaisilla on 63403 kuitenkin parempi vaikutus kuin edellämainituilla tunnetuilla yhdisteillä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten N-bentsyyli-N'-bispidiinijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, on tunnusomaista, että N-monobetsyylibis-pidiinin, jolla on kaava a)

CÖ2 \ / /NH (a) annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava II

yR2 f1 r~\_ 3 »και^-αι—i f-R 11 12 3 jossa R , R , R ja x merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni tai b) N-bentsyyli-4-piperidonin, jolla on kaava b) o·-o~ annetaan reagoida formaldehydin ja yleisen kaavan III mukaisen amiinin kanssa H2N- (CH2)x-CH—/ V—R3 111 12 3 jossa R , R , R ja x merkitsevät samaa kuin edellä, Mannich’in mukaisesti ja saadussa bispidoni-johdannaisessa, jolla on kaava c) -\ ,ch2’xr3 (c) 12 3 jossa R , R , R ja x merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään ketoryhmä, ja näin saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti niiden suoloiksi fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

3 63403

Fysiologisesti hyväksyttävinä happoina tulevat kysymykseen esimerkiksi: suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, erikkahappo, malonihappo, meripihkahappo, fumaarihappo, maleiinihappo, sitruuna-happo, viinihappo, maitohappo ja diamidosulfonihappo.

N-monobentsyylibispidiinin reagointi kaavan II mukaisten yhdisteiden kanssa voidaan suorittaa esimerkiksi käyttäen natrium-hydridiä dimetyyliformamidissa; natriumhydroksidia vedessä tai etanolissa; natriumkarbonaattia butanolissa tai amyylialkoholissa; kaliumkarbonaattia vedessä, metanolissa, isopropanolissa, butanolissa, amyylialkoholissa, asetonissa, asetonitriilissä, tolu-eenissä, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai tetra-hydrofuraanissa; natrium-metylaattia metanolissa? natriumisopro-pylaattia isopropanolissa; kalium-tetr,-butylaattia tetr.-butanolissa, tetrahydrofuraanissa tai dimetyylisulfoksidissa; natrium-amidia tolueenissa tai ksylolissa mm. Parhaiten onnistuu reaktio, jos käytetään natriumhydridiä dimetyyliformamidissa. Yleensä reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa.

Mannich-reaktio voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla. Liuottimiksi soveltuvat esim. tetrahydrofuraani,kloroformi, metyleenikloridi ja erityisen hyvin metanoli, etanoli ja isopro-panoli. Happoina tulevat reaktiossa kysymykseen edullisesti jää-etikka ja suolahappo. Formaldehydia voidaan käyttää myös parafor-maldehydina reaktiossa. On tarkoituksenmukaista suorittaa reaktio kohotetussa lämpötilassa, kuten esim. käytettyjen liuottimien kiehumispisteissä. Näin saatujen ketoyhdisteiden pelkistäminen onnistuu parhaiten Kischner-Wolff-menetelmän mukaisesti.

Uusilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on hyvä antiaryt-minen vaikutus ja vähäinen toksisuus.

Antiarytmisen vaikutuksen määrittämiseksi annettiin aineita oraalisesti rotille (kanta: Sprague Dawley, painot: 200-250 g) 45 minuuttia ennen tiobutabarbitaali-narkoosin alkamista (100 mg/ kg intraperitoneaalisesti). Rytmihäiriöitä aiheuttavana aineena käytettiin Akonitiiniä, joka annettiin intravenöösinä infuusiona 60 minuutin kuluttua aineen annosta (annostusnopeus 0,005 mg/kg minuutissa). Käsittelemättömillä eläimillä esiintyy keskimäärin 3,32 minuutin kuluttua sykinnän epäsännöllisyyttä, jonka alkamista voidaan viivyttää antiarytmisillä aineilla annoksesta riippuen.

ED(.q % on de annos, joka pidentää infuusionkestoa rytmihäiriöiden alkamiseen saakka 50%:11a. R.W. on suhteellinen vaikutus, ottaen 63403 huomioon kinidiini = 1,00. Maksimi-vaikutus on se, joka saavutetaan, kun annetaan suurin siedetty annos. ilmaisee, kuinka monella %:lla voidaan pidentää Akonitiini-infuusion kestoa. R.M.W. on suhteellinen maksimi-vaikutus, ottaen huomioon kinidiini = 1,00. Annos toksisen vaikutuksen kohdalla ilmaisee sen määrän (mg/kg), jota käytettäessä ensimmäiset toksiset oireet kuten sinerrys tai EKG-muutokset esiintyvät. Q on toksisen annoksen ja EDso%:n osamäärä. Vertailuaineena käytettiin DE-hakemusjulkaisusta 2 428 792 tunnettua N,N'-dibentsyylibispidiiniä. Tulokset esitetään taulukossa I.

Saatujen tulosten perusteella on ilmeistä, että uusilla keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on paljon parempi teho kuin tunnetuilla yhdisteillä.

Lisäksi uusilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on kalsium-?· antagonistisia, antiflogistisia ja trombosyyttien agregaatiota estäviä ominaisuuksia. Ne imeytyvät hyvin ja ne tulisi antaa oraalisesti ja parenteraalisesti. Päivittäinen annos on noin 1-20 mg/kg oraalisessa annossa ja noin 0,05-1,0 mg/kg intravenöösissä tai intramuskuläärisessä annossa. Annettavaksi soveltuvat esimer^ kiksi tabletit, lääkerakeet ja liuokset.

5 63403 ra

G

•P

G

X

•rl (O ö o αο ιο m r~ r-- ·<τ σ> > ........

ΙΟ OI O 04 ^ C" ^ΓΟ C (Mr- N *-

CU

G---

•H

CO CO

M O

O G o m m o o tt

En G o ιο *- *- vo o ovo rtj r- CN (N T— Τ-ΗΓ s

• OI 'J* O 04 rO Γ0 04 O

g ui in co oo r m <n o CO · -»>*-* *· - 3 OS O r- r- »- 04 t- O r- -P___

G

AS

•h dp n m o (N ro ro roro (0 (N O 'S’ 'S· oo o <N ro > <TI r- 04 OI OI 04 OI r- r- H " ' ' - ————

E

•H CO

CO O ^ ««J· ^ 44 G « *· »in nj e io m o o m io io i—

g < H* *— O O »- nj· T (N

N r r OI

H CO

O

0 G

44 C . Γ^σ\τ— oo^roo ooo

44 tO S ΐηθτ-lOI^fNOOO

G . ........

T-H (CJ OS O4O4O4r-Oir0i-T- G >

G G

E-, +j----

-P

G dP

44 O ID d N Ί1 O O 0-0- •h in '>·»»»' *·*· ro Q io o o m m ro n n > H »— OI OI 04 i— i— 04 Hl·

X O O O O O rH O

............ , 0)

•P

ro rH CO

OS B B Ph B U B E -H

ό a> JS +j

CU >1 CO

G --—-— ~~—~~^—-——- -H

•H ro G Ό <C 04 rH tn rH Ή U Jj OS U B B U U B KG -P >i

•rl (U

---rl G -H

Ό G CO

in in -H G G

B B G -P G

1— ΙΟ ΙΟ Ή

OS BUBBBU EX H H

---P G

n G G G G G G -P-P — ______(. * 6 63403

Esimerkki 1 a) Lähtöaineen valmistus 153,2 g (0,5 moolia) N,N’-dibentsyylibispidiiniä (vrt. saksalainen hakemusjulkaisu 24 28 792) liuotettiin 500 ml:aan etanolia ja senjälkeen kun oli lisätty 5 g 5 %:sta palladium/hiiltä hydrattiin 2-litran kolvissa sekoittaen. Päättyneen vedynoton jälkeen suodatettiin katalysaattoni, haihdutettiin ja tislattiin. Saatiin 93,2 g (86,3 %) N-monobentsyylibispidiiniä, kp, = 98-103°C/0,06 torrin paineessa.

b) Lopputuotteen valmistus

Liuokseen, jossa on 10,8 g (0,05 moolia) monobentsyyli-bispidiiniä 100 ml:ssa dimetyyliformamidia.lisättiin 2,4 g (0,055 moolia) 55 %:sta natriumhydridisuspensiota. Senjälkeen kun oli sekoitettu 5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa tiputettiin 8,1 g (0,05 moolia) 3-klooribentsyylikloridia ja sekoitettiin edelleen 3 tunnin ajan. Ylimäärä natriumhydridiä hajotettiin me-tanolilla. Senjälkeen kun liuotin oli tislattu vakuumissa liuotettiin jäännös veteen ja uutettiin eetterillä. Senjälkeen kun oli kuivattu natriumsulfaatilla haihdutettiin eetteri. Jäännös liuotettiin kuumaan isopropanoli/etikkahappoetyyliesteriin ja lisättiin 6 g fumaarihappoa. Jäähdytettäessä liuos kiteytyi 18,4 g (=81,7 %) N-bentsyyli-N'-(3-kloori-bentsyyli)-bispidiini-fuma-raattia, jp. = 181-183°c.

Sama tulos saatiin käyttämällä 3-kloori-bentsyylibromidia 3-klooribentsyylikloridin sijasta.

Vastaavasti valmistettiin: N-bentsyyli-N'-(4-klooribentsyyli)-bispidiini-fumaraatti, jp. = 137 - 139°C, saanto 82,4 % N-bentsyyli-N'-(4-fluoribentsyyli)-bispidiini-fumaraatti, jp. = 170°C, saanto 86,8 % N-bentsyyli-N'-(3-trifluorimetyylibentsyyli)-bispidiini-fumaraatti jp. = 110°C, saanto 75,5 % N-bentsyyli-N' - (3 ,4-diklooribentsyyli)-bispidiini-fumaraatti, jp. = 104°C,saanto 72,1 % N-bentsyyli-N'-bentshydryyli-bispidiini-fumaraatti, jp. = 195°C, saanto 86,7 %.

63403

Esimerkki 2 165 ml jääetikkaa sekoitetaan 165 ml:aan metanolia ja sekoittaen sekä jäällä jäähdyttäen lisätään peräjälkeen 65 g (0,33 moolia) 2,2-difenyylietyyliamiinia, 62,4 g (0,33 moolia) N-bentsyylipiperidoni-4:ää ja 24,6 g (0,82 moolia) paraformaldehydia ja seosta keitetään lopuksi 3 tunnin ajan sekoittaen ja paluujäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen poistetaan jääetikka ja metanoli •tislaamalla vakuumissa 50°C:ssa, jäännös liuotetaan 1000 ml:aan metyleenikloridia ja sekoittaen sekä jäällä jäähdyttäen lisätään 20 %:sta natronlipeätä, kunnes tapahtuu voimakkaasti emäksinen reaktio. Orgaaninen faasi erotetaan, vesipitoinen faasi uutetaan 200 ml :11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 135 g punaista N-bentsyyli-N'-2,2-difenyylietyyli-bispidonia. .Tämä liuotetaan 500 ml:aan trietyleeniglykolia. Sen jälkeen kun .on lisätty 55 g 85 %:sta kaliumhydroksidia tiputetaan 60-80°C:ssa ja sekoittaen 36,6 g 80 %:sta hydratsiinihydraattia. Tämän jälkeen lämmitetään hitaasti 200-210°C:een ja pidetään seosta 3 tunnin ajan tässä lämpötilassa, sillä aikaa kun vesi tislataan 20 cnr.n Vigreux-kolonnin kautta. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennetaan 2 litralla vettä ja uutetaan 5 kertaa kulloinkin 200 ml :11a di-etyylieetteriä. Yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös tislataan suurvakuumissa, jolloin pääfraktiona saadaan 32,2 g sitkeätä keltaista öljyä, jonka kiehumispiste on 225-250°C/0,12 torrin paineessa. 10 g fumaarihappoa liuotetaan vähän kiehuvaan isopropanoliin ja lisätään saatu tisle. Jäähdytettäessä hitaasti kiteytyy N-bentsyyli-N'-2,2-difenyylietyylibispidiini-fumaraattia H20, joka imusuodatetaan, pestään pienellä määrällä kylmää isopropanolia ja kiteytetään uudelleen isopropanoli/vedestä. Saanto: 17,2 g (=9,6 %), jp. = 142 - 143°C.

Claims (1)

1. 8 Patenttivaatimus 63403 Menetelmä uusien, antirytmisten N-bentsyyli-N'-bispi-diinijohdannaisten, joilla on yleinen kaava I oo>^ 1 2 jossa R on vety tai fenyyli, R on vety, kloori tai trifluori- 3 metyyli, R on vety, fluori tai kloori ja x on luku 0 tai 1, . 12 3 jolloin R , R ja R eivät samanaikaisesti merkitse vetyä, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) N-monobentsyylibispidiinin, jolla on kaava a OhcH™NCZ)H annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava II Hai- (CH2)x-CH—Λ-RJ 12 3 jossa R , R , R ja x merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni, tai b) N-bentsyyli-4-piperidonin, jolla on kaava b OK> o (b) annetaan reagoida formaldehydin ja yleisen kaavan III mukaisen amiinin kanssa 2 f'_r(3 H2N- <ch2)x-ch—\^J— R III 12 3 jossa R , R , R ja x merkitsevät samaa kuin edellä, Mannich'in mukaisesti ja saadussa bispidoni-johdannaisessa, jolla on kaava c 9 63403 {"")>-ch2-/ )»°V(ch2)x-ct-^~~^-r3 (c) 12 3 jossa R , R , R ja x merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään ketoryhmä, ja näin saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti niiden suoloiksi fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa. 10 _ , ,, 63403 Förfarande för framställning av nya antiarytmiska N-bensyl—N'-bispidinderivat med den allmänna forraeln I OvO> - K3 1 2 väri R är väte eller fenyl, R är väte, klor eller tri- 3 fluormetyl, R är väte, fluor eller klor och x är talet O 12 3 eller 1, varvid R , R och R inte samtidigt beteckna väte, jämte deras sait med fysioligiskt fördragbara syror, känneteck nat därav, att a) N-monobensylbispidin med formeln a \3~—ch2-*\ ) ™ (a) omsättes med en förening med den allmänna formeln II 2 ®1 /=<R Hai-(CH2)X-CH—/ r3 12 3 väri R , R , R och x betecknar detsamma som ovan och Hai är halogen, eller b) N-bensyl-4-piperidon med formeln b Och2-O=0 (bl onsättes med formaldehyd och en amin med den allmänna formeln III h2n-,ch2)x-™-R3 III