FI62081C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(1,3-dioxolan-2-ylmetyl)-imidazolderivat - Google Patents

Description

r:i\ ra, KUULUTusjULKAisu — — — j®A [B] (11) UTLÄGGNINCSSKRIFT 62031

JgS® (4¾ patentti Riyknotty 10 11 19-2 ^ v (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 0? B 405/06 SUOMI —FINLAND ¢2.1) P*t«mlh*k*mu» — PatMitwekning 7Ö0175 (22) Hikemlipllvt — Aiw6knlnf*d*| 2 6.01.7 6 (23) Alkupllvft—Gltcl|htadt| 26.01.76 (41) Tullut |ulklMksl — Bllvlt offumllg 28.07*76

PfttMIttl- jft rekilterlhallitu* (44) Nlhtivikilptnon jt kuu(.)ulk*l*un pvm. — 30.07.82

Patent- och registerstyrelsan Antektn utlagd och utl.*krift«n pubiicond (32)(33)(31) Pyydetty ocuolkous—Begird priorltat 27.01.75 06.10.75 USA(US) 5HU157, 619863 (71) Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap, Turnhoutsebaan, 30,

Beerse, Belgia-Belgien(BE) (72) Jan Heeres, Vosselaar, Belgia-Belgien(BE) (7I+) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten l-(l,3-bioksolan-2-yylimetyyli)-imidatsolijohdannaisten valmistand seksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara l-(l,3-dioxolan-2-ylmetyl)--imidazolderivat

Keksintö koskee menetelmää uusien 1-(1,3-dioksolan-2-yylimetyyli)-imidatsolijohdannaisten, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen ja optisesti aktiivisten isomeerien valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia antimykoottisina aineina. Uusien imidatsoli johdannaisten kaava on

' N

1 J

ΓΗ I

o-^^o R--- jossa Ar on fenyyli, substituoitu fenyyli, tienyyli, klooritienyyli tai naftyyli, jolloin substituoidussa fenyyliryhmässä on 1-3 substi-tuenttia, jotka toisistaan riippumatta voivat olla halogeeniatomeja, C^_^-alkyyli-, _^-alkoksi-, nitro- tai syaaniryhmiä, ja R on 2-10 hiiliatomia sisältävä alkyyli, alkoksimetyyli, jonka alkoksiryhmässä 2 62081 on 1-10 hiiliatomia, etenyyli, propenyylioksimetyyli, 2-propynyyli-oksimetyyli, hydroksimetyyli, halogeenimetyyli, aryyli, aryyli-C-j alkyyli, aryylioksimetyyli, aryylitiometyyli tai aryylimetoksimetyy-li, jolloin aryyliryhmä on fenyyli, substituoitu fenyyli, naftyyli tai mono- tai dihalogeeninaftyyli ja jolloin substituoidussa fenyyli-ryhmässä on 1-3 substituenttia, jotka toisistaan riippumatta voivat olla _^-alkyyli-, ^-alkoksi-, syaani-, nitro-, fenyyli-, fenyyli-metyyli-, bentsoyyli-, halogeenibentsoyyli-, _^-alkyylikarbonyyli-, ^-alkoksikarbonyyli- tai trifluorimetyyliryhmiä, sillä edellytyksellä, että kun läsnä on enemmän kuin yksi substituentti, vain yksi niistä voi olla fenyyli, bentsyyli, bentsoyyli tai klooribentso-yyli.

US-patenttijulkaisussa 3 575 999 on kuvattu läheistä rakennetta olevia yhdisteitä, joiden antimykoottinen aktiivisuus in vitro on verrattavissa kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuuteen. Nyt kuvatut yhdisteet ovat kuitenkin huomattavasti aktiivisempia in vivo, etenkin vaginaalisen kandidiaasin suhteen, kuin em. tunnetut yhdisteet.

Kaavan I mukaisia imidatsolijohdannaisia, niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja optisesti aktiivisia isomeerejä voidaan valmistaa a) saattamalla yhdiste, jonka kaava on --n 0

H

tai sen alkalimetallisuola reagoimaan, edullisesti korotetussa lämpötilassa, yhdisteen kanssa, jonka kaava on

W-CH- ^Ar III

«X.

„J_i jossa W on halogeeni, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti alkalimetallijodidin läsnäollessa, tai b) ketalisoimalla yhdiste, jonka kaava on

[ D IV

1 » CH2-C-Ar 3 62081 yhdisteellä, jonka kaava on

OH

i

r-ch-ch2-oh V

edullisesti alkoholin ja sopivan vahvan hapon läsnäollessa, tai c) O-alkyloimalla sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on HOCH2~, yhdisteellä, jonka kaava on

R1 - W VI

jossa R on alkyyli, alkenyyli, 2-propynyyli tai aryylimetyyli ja W on halogeeni, edullisesti sopivan orgaanisen liuottimen ja sopivan vahvan emäksen läsnäollessa, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on R -0-CH2, tai d) kondensoimalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on HOCH2-, sopivan kaavan alkyyli-OH mukaisen alkanolin kanssa, edullisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa sopivan vahvan hapon läsnäollessa, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi,jossa R on alkyyli-0-CH2-, tai e) O-alkyloimalla sinänsä tunnetulla tavalla yhdiste, jonka kaava on o ^ N' 0Ho Ar VI1 IX, w-ch2--1 jossa W on halogeeni, yhdisteellä, jonka kaava on

R2 - OH VIII

2 jossa R on alkyyli, alkenyyli, 2-propynyyli, aryylimetyyli tai aryyli, edullisesti sopivan orgaanisen liuottimen ja sopivan vahvan emäksen läsnäollessa, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, 2 jossa R on R -0-CH2, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste farma seuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi saattamalla yhdiste reagoimaan sopivan hapon kanssa, ja/tai muutetaan yhdiste optisesti 4 62081 aktiiviksi isomeeriksi sinänsä tunnetulla tavalla.

Menetelmässä a) kaavan II mukainen imidatsoli tai sen alkali-metallisuola saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa/ jossa W on halogeeni, edullisesti bromi tai kloori.

Imidatsoli voidaan ensin muuttaa metallisuolaksi käsittelemällä sopivalla metalloivalla aineella, kuten metallialkoksidilla, esim. natrium- tai kaliummetanolaatilla tai metallihydridillä kuten natriumhydridillä. Näin saatu metallisuola saatetaan sitten reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai dimetyyliasetamidissa. Pieni määrä alkalimetallijodidia, kuten natrium- tai kaliumjodidia, voidaan edullisesti lisätä reaktiota edistämään. Vaihtoehtoisesti imidatsolin reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa muodostamatta edeltä käsin suolaa saattamalla reagoivat aineet kosketuksiin toistensa kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa tai dimetyyliasetamidissa. Näissä olosuhteissa on sopivaa käyttää imidatsoliylimäärää tai lisätä reak-tioseokseen sopivaa emästä kuten natrium- tai kaliumkarbonaattia tai -bikarbonaattia sitomaan reaktion kuluessa vapautuva happo. Imidatsoliylimäärän käyttö on kuitenkin edullisempi. Edelleen on edullista suorittaa reaktio metallijodidin, kuten natrium- tai kaliumjodidin läsnäollessa.

Menetelmässä a) voidaan käyttää korotettua lämpötilaa nopeuttamaan reaktion kulkua ja reaktiot suoritetaan edullisesti reaktio-seoksen kiehumislämpötilassa.

Tässä ja seuraavissa menetelmävaihtoehdoissa reaktiotuotteet voidaan eristää väliaineesta ja tarvittaessa puhdistaa edelleen alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, hienoksi jauhamalla, kiteyttämällä, kromatografisesti, jne.

Menetelmä a) on täydellisemmin kuvattu seuraavassa reaktio-kaavion avulla.

62081 imidatsoli W-CH0^ ^.Ar I N NaOCHo natriumsuola , >< | II----> +

L - I

H R—1-1 II m

DMF

V

II + III Nal_ I

DMF

Menetelmän b) ketalisointireaktio voidaan suorittaa käyttämällä kirjallisuudessa kuvattuja analogisia menetelmiä, esim. 2-bromi-etyyli-2,4-difenyyli-1,3-dioksolaanin valmistamiseksi (Synthesis, 1974 (I), 23).

Suoritettaessa reaktio edullisella tavalla keitetään kumpaakin reagoivaa ainetta usean tunnin ajan poistaen vesi atseotrooppisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti yksinkertaisen alkoholin, kuten etanolin, propanolin, butanolin tai pentanolin, ja sopivan vahvan hapon, kuten 4-metyylibentseenisulfonihapon läsnäollessa. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat esim. aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, metyylibentseeni ja dimetyylibentseeni ja tyydytetyt hiilivedyt, kuten sykloheksaani.

Edellä mainittu reaktio voidaan kuvata seuraavasti:

f-N

P jj 4-metyylibentseeni- O OH sulfonihappo

CH2-c-Ar + r-(!:h-ch2-oh-----------> I

butanoli IV v bentseeni 6 62081

Menetelmällä c) voidaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R tarkoittaa alkoksimetyyli-, alkenyylioksimetyyli-, 2-pro-pynyylioksimetyyli- tai aryylimetoksimetyyliradikaalia, jolloin 0-alkyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on hydroksimetyyliryhmä kaavan VI mukaisella yhdisteellä, jossa kaavassa W tarkoittaa samaa kuin edellä. Edullisesti reaktio suoritetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliform-amidissa tai dimetyyliasetamidissa, sopivan vahvan metalliemäksen, kuten natriumhydridin, natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin läsnäollessa.

rj r~i I Ί i CH, ,Ar + R -W NaH CH0 Ar X -> 2X" 0 0 ,7T DMF 0 Ό

VI , I

1 1 H0CH2- R -O-CH^—-1 I-b I-a

Menetelmässä d) valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R tarkoittaa alkyylioksimetyyliryhmää, kondensoimalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on hydroksimetyyli, sopivan alkanolin kanssa. Mainittu kondensaatioreaktio voidaan suorittaa keittämällä reagoivia aineita yhdessä pystyjäähdyttimen alla ja poistamalla vesi atseotrooppisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä tai dimetyylibentseenissä, tyydytetyssä hiilivedyssä, kuten syklo-heksaanissa, tai itse alkanolissa, sopivan vahvan hapon, kuten 4-metyylibentseenisulfonihapon läsnäollessa.

ii-N

I ii

Nx' 4-metyylibentseeni- sulfonihappo I-b + alkyyli-OH ~ 7 TTT 7 : / ? 9 dxmetyylibentseem 1 alkyyli-0-CH2—1-1 I-c 7 62081

Menetelmällä e) voidaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R tarkoittaa alkoksimetyyli-, alkenyylioksimetyyli-, 2-propynyylioksimetyyli-, aryylimetoksimetyyli- tai aryylioksime-tyyliryhmää, jolloin O-alkyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan VII mukainen yhdiste kaavan VIII mukaisella hydroksiyhdisteellä.

li if n—N

L J iL J

l l CH2 Ar CH Ar

+ R -OH K„CO

o ^0 ——£-> 0' ^0

j .7TTT DMP , I

w-ch2—*-- VI11 r2-o-ch2^------; VII I-d

Edellä mainituissa menetelmissä emäsmuodossa saadut kaavan I mukaiset imidatsolijohdannaiset voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloikseen saattamalla yhdiste reagoimaan sopivan hapon kanssa, sopivia happoja ovat epäorgaaniset hapot, kuten kloorivety-, bromivety- ja jodivetyhappo; rikki-, typpi, ja tiosyaanihappo; fosforihappo; orgaaniset hapot, kuten etikka-, propaani-, hydroksietikka-, c<-hydroksipropaani-, 2-oksipropaani-, etaanidikarboksyyli-, propaanidikarboksyyli-, 1,4-butaanidikarbok-syyli-, (Z)-2-buteenidikarboksyyli-, (E)-2-buteenidikarboksyyli-, 2-hydroksi-1,4-butaanidikarboksyyli-, 2,3-dihydroksi-1,4-butaanidi-karboksyyli-, 2-hydroksi-1,2,3-propaanitrikarboksyyli-, bentsoe-, 3-fenyylipropeeni-, o<-hydroksibentseenietikka-, metaanisulfoni-etaani-sulfoni-, 2-hydroksi-etaanisulfoni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoe-, 2-fenoksibentsoe- ja 2-asetyylioksibentsoehappo. Suolat vuorostaan muutetaan vastaaviksi vapaiksi emäksiksi tavallisella tavalla, esim. reaktiossa emäksen kanssa, kuten natrium- tai kaliumhydroksidin.

Kaavan III mukaiset välituotteet voidaan valmistaa ketalisoi-malla kaavan IX mukainen ketoni, jossa Ar ja W merkitsevät samaa kuin edellä, sopivalla kaavan V mukaisella diolilla samalla tavalla, kuin 8 62C81 edellä on kuvattu valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, yhdisteistä IV ja V.

O OH 4-metyylibentseeni- W-CH2-C-Ar + R-CH-CH2OH S—-f°n,A*}.gPPS!-> m butanoli bentseeni

IX V

Vaihtoehtoisesti valmistetaan kaavan III mukaiset välituotteet transketalisoimalla IX mukaisen ketonin ketaalijohdannainen, kuten alempi alkyyliketaali tai syklinen alempi alkyleeniketaali, kaavan V mukaisella glykolilla samanlaisissa olosuhteissa kuin edellä on kuvattu suoralle ketalisoinnille. Tässä lähtöaineina käytetyt alempi alkyyliketaalit ja sykliset alempi-alkyleeniketaalit saadaan helposti ketalisoimalla kaavan IX mukainen ketoni alemmalla alkanolilla tai alkaanidiolilla alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti. Joukko sellaisia yhdisteitä ja niiden valmistusmenetelmiä on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 3 575 999 ja 3 717 655.

Kaavan III mukaiset välituotteet, joissa R ei ole fenyyli silloin, kun Ar on fenyyli, ovat uusia yhdisteitä.

Joukko kaavan V mukaisia prekursori glykoleja on tunnettu ja ne voidaan kaikki valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaan.

Yleensä ne voidaan johtaa vastaavista kaavan X mukaisista 2-R-oksiraaneista pilkkomalla oksiraanirunko hydrolyyttisesti sopivalla vahvalla hapolla, kuten etaanidikarboksyylihapolla, rikkihapolla tai kloorivetyhapolla.

/°\ (C00H)9

R _Z \ -±-> V

H-0/1,4-dioksaani X *

Kaavan X mukaiset oksiraanit voidaan vuorostaan saada usealla eri tavalla.

3

Ne kaavan X-a mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa alkyyli-tai aryyli-alempialkyyliryhmää, voidaan esim. valmistaa hapettamalla sopivassa kaavan XI mukainen aikeeni tai aryylialkeeni sopivalla hapettavalla aineella, kuten bentseeniperoksihapolla esim. 3-klooribent-seeniperoksihapolla.

9 62081 __ o

R3-CH=CH, ♦ HO-C-f \ -> R3-ZA

Cl xi X-a

Kaavan X-a mukaisia välituotteita voidaan vaihtoehtoisesti myös valmistaa i) muuttamalla sopiva kaavan XII mukainen halogenidi, jossa on alkyyli- tai aryyli-alempi-alkyyliryhmä, jossa on yksi hiiliatomi 3 vähemmän kuin vastaavassa R :ssa, Grignardkompleksiksi magnesiumin kanssa, ii) saattamalla mainittu Grignardkompleksi reagoimaan sopivan kaavan XIII mukaisen halogeenimetyylioksiraanin kanssa, jolloin saadaan kaavan XIV mukainen o^-halogeenimetyylialkoholiyhdiste; ja iii) suorittamalla XIV:lie renkaan sulkemisreaktio emäskäsitte-lyllä, esim. natriumhydroksidilla sopivassa liuottimessa kuten 2,2'-oksibispropaanissa.

Edellämainittua reaktiosarjaa kuvaa täydellisemmin seuraava reaktiokaavio: 4 ~ “ Λ R -halogeeni + Mg + halogeeni CH2- -> liuotin

XII XIII

4 °H Na0H 4 /°\ R -CH2-CH-CH2halo -> R -CH2-L-^ 2,2'-oksibispropaani XIV X-a

Ne kaavan X mukaiset välituotteet, joissa R on alkyylioksime-tyyli-, alkenyylioksimetyyli-, 2-propynyylioksimetyyli-, aryyli-metoksimetyyli- tai aryylioksimetyyliryhmä, X-b, saadaan helposti saattamalla sopiva kaavan XV mukainen hydroksiyhdiste, jossa R on alkyyli-, alkenyyli-, 2-propynyyli-, aryyli- tai aryylimetyyliryhmä, reagoimaan sopivan kaavan XIII mukaisen 2-halogeenimetyylioksiraanin kanssa käyttämällä alalla yleisesti tunnettuja O-alkylointimenetelmiä.

10 62081

Kaavan X mukaiset välituotteet, joissa R tarkoittaa aryylitio-metyyliryhmää, X-c, voidaan valmistaa analogisesti a-alkyloimalla kaavan XVI mukainen aryylitioli kaavan XIII mukaisella 2-halogeeni-metyylioksiraanilla.

Edellämainittuja reaktioita kuvataan seuraavassa: ° /°\ R5-OH + halogeeni-CH2 /..\ K2C03 R5-0-CH2 L—\ 2-propanoni XV XIII X-b

A

Aryyli-SH + XIII --—--> aryyli_s“CH2^: 2-propanoni XVI X-c

Kaavan V mukaiset välituotteet, joissa R tarkoittaa alkenyyli-ryhmää, voidaan valmistaa esimerkiksi lähtemällä sopivasta hydroksi-alkyylisubstituoidusta etaanidiolista ketalisoimalla etaanidioliryhmä sopivalla ketonilla, esim. 2-propanonilla, muuttamalla sitten jäljelle jäävä hydroksiryhmä alkyyliketjussa metaanisulfonaattiryhmäksi reaktiossa metaanisulfonyylikloridin kanssa, lohkaisemalla metaani-sulfonihappo käsittelemällä sopivalla vahvalla emäksellä kuten nat-riumhydridillä sopivassa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa ja lopulta vapauttamalla vapaa dioli ketaalista käsittelemällä sopivalla vahvalla mineraalihapolla, kuten kloorivety- tai rikkihapolla.

Edellämainitut reaktiot suoritetaan edullisesti siten, että ketalisointivaiheessa käytetty ketoni on kaavan IX mukainen välituote, jolloin kaavan III mukaiset alkenyylisubstituoidut diokso-laanit saadaan suoraan edellämainitun reaktiosarjän kuluessa.

Kaavan IX mukaiset prekursoriaryyliketonit ovat yleisesti tunnettuja ja ne voidaan valmistaa kirjallisuudessa kuvattujen tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Bromidit esimerkiksi saadaan helposti bromaamalla vastaava metyyliaryylimetanoni bromilla.

11 62081

Kaavan IV mukaiset aroyylimetyylisubstituoidut imidatsolit, joista osa on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 3 717 655 ja 3 658 813, valmistetaan sopivasti saattamalla kaavan IX mukainen yhdiste reagoimaan imidatsolin kanssa samalla tavalla kuin edellä on kuvattu valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä imidatsolista ja kaavan III mukaisista yhdisteistä.

Kaavan VII mukaiset reaktiiviset esterit, joita käytetään välituotteina valmistettaessa kaavan I-d mukaisia yhdisteitä saadaan helposti muuttamalla vastaava kaavan I-b mukainen alkoholi reaktiiviseksi esteriksi alalla yleisesti tunnettujen menetelmien mukaan. Esim. metaanisulfonaatit ja 4-metyylibentseenisulfonaatit valmistetaan sopivasti saattamalla alkoholi reagoimaan metaanisulfonyyli-kloridin tai 4-metyylibentseenisulfonyylikloridin kanssa ja haloge-nidit voidaan valmistaa saattamalla alkoholi reagoimaan sopivan halo-genoivan aineen, kuten sulfuryylikloridin, fosforipentakloridin, fosforipentabromidin tai fosforyylikloridin kanssa. Kun reaktiivinen esteri on jodidi, se valmistetaan edullisesti vastaavasta kloridista tai bromidista korvaamalla siinä oleva halogeeni jodilla.

Kaavasta I ilmenee, että yhdisteiden rakenteessa on kaksi asymmetristä hiiliatomia, nimittäin dioksolaanirungon 2- ja 4-asemissa ja ne voivat tästä johtuen esiintyä erilaisina stereokemiallisina optisesti isomeerisina muotoina.

Kaavan I mukaiset diastereomeeriset rasemaatit, joita nimitetään cis- ja trans-muodoiksi niiden sääntöjen mukaan, jotka on esitetty julkaisussa "Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts during the 9th Collective Period (1972-1976)", julkaisu C.A. 1972,76, Index Guide Section IV, s. 85, voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla. Sopivia menetelmiä tähän tarkoitukseen ovat esimerkiksi selektiivinen kiteytys ja pylväskromatografia. Joukolle yhdisteitä määritettiin stereokemiallinen konfiguraatio kokeellisesti. Jäljelle jäävissä tapauksissa on yleisen tavan mukaan sovitettu ensiksi eristetyn stereokemiallisen muodon nimittämisestä A:ksi ja toisen B:ksi sen enempää viittaamatta varsinaiseen stereo-kemialliseen konfiguraatioon.

12 62081

Koska asymmetriset hiiliatomit ovat jo olemassa kaavan III mukaisissa välituotteissa on myös mahdollista erottaa cis- ja trans-muodot, tai yleisesti "A" ja "B"-muodot tässä vaiheessa, jonka jälkeen vastaavat kaavan I mukaisten yhdisteiden muodot voidaan saada niiden ja imidatsolin välisen reaktion jälkeen, kuten edellä on kuvattu. Kaavan III mukaisten yhdisteiden cis- ja trans-muodon erottaminen voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, kuten edellä on kuvattu kaavan I mukaisten yhdisteiden erottamisesta cis- ja trans-muodoikseen.

Kun R kaavan III mukaisissa välituotteissa tarkoittaa hydro-ksimetyyliryhmää, voi olla edullista ensin esteriöidä mainittu hydroksimetyyliryhmä sopivalla happohalogenidilla, esim. bentso-yylikloridilla, jonka jälkeen näin saadut esterit erotetaan cis-ja trans-muodoikseen, joista happoryhmä seuraavaksi lohkaistaan hydro-lyyttisesti emäksisessä ympäristössä, jolloin saadaan kaavan III mukaisten haluttujen hydroksimetyyli-substituoitujen välituotteiden vastaavat muodot.

On ilmeistä, että cis- ja trans-diastereomeeriset rasemaatit voidaan edelleen hajottaa optisesti isomeereikseen, cis(+)~, cis(-)-, trans(+)- ja trans(-)- käyttämällä menetelmiä, jotka ovat alaa tuntevien tiedossa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat ovat hyödyllisiä aineita sienten ja bakteerien torjuntaan. Sellaisina ne ovat arvokkaita hoidettaessa ihmisiä ja eläimiä, jotka kärsivät tauteja aiheuttavista mikro-organismeista.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden fungisidisen ja bakterisidi-sen aktiivisuuden laajaa spektriä kuvaavat selvästi jäljessä esitetyt kokeelliset tiedot.

Fungisidista aktiivisuutta osoittava koe tehtiin käyttäen Sabouraud'in nesteliuosta koeputkissa, joista kukin sisälsi 4,5 ml nesteliuosta, jotka oli pidetty autoklaavissa 120°C:ssa 15 minuutin ajan. Aineet liuotettiin 50 % etanoliin väkevyyteen 20 mg/ml ja laimennettiin seuraavaksi steriilillä tislatulla vedellä väkevyyteen 10 mg/ml. Seuraavat kymmenyslaimennukset tehtiin sitten tisla- 13 62081 ! tulla vedellä, jolloin saatiin perusliuossarja. Jokaiseen putkeen, joka sisälsi 4,5 ml Sabouraud'in nesteliuosta lisättiin 0,5 ml yhtä ( perusliuosta, jolloin saatiin tutkittavasta kemikaalista väkevyys 100 ^ug, 10 /Ug, 1/Ug tai 0,1 ^ug per ml liuosta.

Kuitumaisia sieniä inkuboitiin 25°C:ssa 2-3 viikon ajan. Nelikulmainen kappale, jonka sivu oli 2 mm, leikattiin ja istutettiin nesteliuokseen. Kolmen päivän vanhaa viljelyä Sabouraud’in nesteliuoksessa käytettiin hiivoille ja istutus on 0,05 ml putkea kohti. Kaikkia viljelyltä inkuboitiin 25°C:ssa 14 päivän ajan. Lopulliset lukemat otettiin kahden viikon kuluttua ja ne on kerätty .

taulukoihin A seuraavassa muodossa: ++++ = täydellinen kasvun ehkäisy väkevyydessä 0,1 ^ug/ml + + + = täydellinen kasvun ehkäisy väkevyydessä 1 ^ug/ml ++ = täydellinen kasvun ehkäisy väkevyydessä 10 ^ug/ml + = täydellinen kasvun ehkäisy väkevyydessä 100 ^ug/ml 0 = ei vaikutusta, so. kasvua huomattiin suurimmassa kokeillussa väkevyydessä (100 ^ug/ml).

Ensimmäisessä seulonnassa kokeiltavia kemikaaleja kokeiltiin ^ seuraavaan 11 sieneen: : 1. Microsporum canis (taulukoissa M.c.) i 2. Ctenomyces mentagrophytes (taulukoissa Ct.m.) 3. Trichophyton rubrum (taulukoissa Tr.r.) 4. Phialophora verrucosa (Ph.v. taulukoissa) 5. Cryptococcus neoformans (taulukoissa Cr.n.) 6. Candida tropicalis (C.tr. taulukoissa) 7. Candida albicans (taulukoissa C.al.) 8. Mucor species (taulukoissa Muc.) 9. Aspergillus fumigatus (taulukoissa A.f.) 10. Sporotrichum schenckii (taulukoissa Sp.s.) 11. Saprolegnia species (taulukoissa Sap.)

Joukkoa niistä aineista, jotka osoittivat tehoavansa

Phycomycetes Mucor'iin väkevyydessä 10 ^ug/ml, kokeiltiin myös neljään muuhun phycomyceteslajiin, nimittäin: 1. Absidia ramosa (taulukoissa Abs.r.) 2. Basidiobolus meristosporus (Bas.m. taulukoissa) 3. Mortieralla species (taulukoissa Mort.) 4. Rhizopus (taulukoissa Rhi.).

14 62081 Tässä toisessa seulonnassa käytetty menetelmä oli täsmälleen sama, kuin edellä kuvattu, ja tulokset on annettu taulukoissa B.

Bakterisidiset kokeet suoritettiin viljelyille fenolipuna dekstroosi-kasvualustalla Difco väliaineessa. Samaa kymmenyslaimen-nustekniikkaa, kuin edellä kuvattiin, käytettiin. Istutuksen muodosti 24 tunnin elatusaineviljelystä otettu platinasilmukka (5 mm halkaisija).

48 tunnin kuluttua inkuboinnista tehtiin alaviljelyt kustakin viljelystä ja tutkittavien kemikaalien bakterisidisen aktiivisuuden toteamiseksi mitattiin kasvun läsnäolo tai puuttuminen 7 päivän inkuboinnin jälkeen kuten yllä on kuvattu.

Aineita kokeiltiin seuraaviin gram-negatiivisiin basilleihin: 1. Salmonella pullorum gallinarum (SPG taulukossa) 2. Ascherichia coli (E. coli taulukossa) ja 3. Pseudomonas aeruginosa CPs. aer. taulukossa); ja seuraaviin gram-positiivisiin basilleihin ja kokkeihin: 1. Erysipelothrix insidiosa (R. ins.taulukossa), 2. Staphylococcus hemolyticus (Staph, taulukossa), ja 3. Streptococcus pyogenes (Strept. taulukossa).

Tulokset on kerätty taulukkoihin C.

15 62081

—-γ·— I

+ +++ ! + + + +ο + + + + + + + + -*-+ ,

fj Ι-» I

ιο ^ *

li H- + I

P\° + + + + + + + + + + + + + + + I

«/> w I

^ + . 4-+ + .+ +-1- I

J O' ++ + + + + + + + ++ · + + + +0+ + + + + + + + ++ · --— y + + + * + + + 0 + + + + +.+ +0 + + + *

1 11 1 ' 1 ' " " I ........... I

JC> ! 23 + + +00 + 00 + 000 + + 0 «

P . I

. S ° : 1 *·„ : Ί a . c ό + + ! 3 «r 53 .j — +00+0000 + +000+0 j

I * I ____I

> I |j .2 e + + + + + J

C ++ + +0+O+ + ++ + + + + [ g v°~l 2 υ j ^ »f .. ^ j to 1 V ® Γ u ^ ”+ ++++0 + +.+ + + + + + + + ! . I Lru kA.

Pi-- 1 μ t #—% + +. + 4* ,+ + +4-4- + + + + + ί L + + + 4- + + + 4- + + + + + + + ί + + + + + + + + + 4-4 + + + 4- ί t I I I I I· I I I — .1 , . j

J + I

£ Λ 4- + + + + + + + 4- + + + + + , «sj + + + 4- +^4- 4- + + + + + + + + · ^ + + + + + + + 4- + + + + + + + » O i

“ I

y + * + + + + ++ + + + * « £4. + + + + + 4- + + + 4- + + + + + »

Λ + + + ++ + + + + + + + + ++ I

CM CM N N M < M H H *—* .

^ u υ. · υ. υ, ο, ! Λ o ·* υ «· υ «· o o.oo o <* ;

I - · I I - i I . J

I ------5 rH CM CV3 OJ [ P , fO *—* r~* · m - OK o o «

t~* I—I , . x—->·. % X—' L I

,Ο* «“* M ” I VJ I *^4 44 ·““* I

•9* GOU(0(tl+O * ' O O rt O *· ! ί i : : : .. I - : . , 16 6 2 ö 81

. . + + + I

rt e-i ++++++++++++++++ |

'n'-' I

______I

"o + + + + + + + i- + ·»· -4- + + + (L·-* + + + + + + + + 0+ + + + + + +

W

- ' -*-;-1-:-- +r- + + + ++ + + + + + + + + + + + + + + ++ «t. ++·+ + + +.+ + + + + + + + + + f> + * + rn + + + + *f + + + .¾ »CO + + + + + + + + 0++ + + + + + I__;__:_:___;_-__ •H 4 5) .o > + + *P> ++00 + 0 + +00+0 + + + + § u“ C/) *H _____ . . ________

d "D

+-> -H

p (Λ -§ + + + · ·.

•d g) q— 000 + + + + +.0 0 + 000 + + > 2 · · g --:-:—— 0) , G e ·+ + + + + + + •H + + + + + + + + + + + + + x> . + + + + + + + + o + + + + + + +

•H Q

LO ^

•H

W --- I— ----------------------- U-t . \t*~ + + + + + + + + +00 + + + + + + Λ ^ X + + + + + + + + + + + ++ + + + + + + + + + + + + + + 4 + + + + ^ + + + + + + + + + + + + + + + + ε +++++++++ +++ ++ ~ + + + + + + + + + + + + + + + + *»£i, + + + + + + + + + + + + + + + + o ^ ·—r ++ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 4* 4* A + + + + + + + + + ++ + + + + + Γ4

H CT

«M ϋ O (Λ <Λ öj |*ΤΗμΜΪ41τ t <· O «_,«··!··>> .··)«· MM ' r+d -H' · " 1 n-r - r~n ' 1 IT ' -

G G

H -rl § w *-£*

Hl h rl · rt

ro U rKJ fO

(y*. ^ w M i »C t ·—* ►G *—* *—< vG .—* M ,—i L-« ^ tn υα+υ·4*ουυυουΛυ«

I '. I · I ->ΙΙ·Ι)ΙΙΙ . I

'1' 3< + t N Ί' N 4* 4· ΙΟ N 4“ 4' 4« 4< ^ J

1V 62 0 fa 1 .

£' + ·ι· + + + + ·ι* I

— o + + + 4- + + +O+ + + + + + +O I

τϊ --1 .

ci* r* + + + + *< + + + + + + + 5 (Ο " O i + + o + ++0 + + + + + + + + j" - - — - - -. - -- - - — -- « ή* Λ + + ;

•O' + + + + + + + + + + + + J

0 + + + + + + + 0 + + + + + + + + J

_ I

•

• I

U I

JJCO + +++ + + 1

0 + + + + + ++00 + 0 + 0 + 0+ J

—— —...... ' ...... 1 <

jS J

H ~ ί . · *2 o + oooo 0 + 0+ 0000000 ! cn O ! 3 ! j --- 5 fi j . !

> · Ό J

O"·' oooooo ofeooooooooo , — c

tc _ 0) I

(Λ B ~ --> 1 lO 15* - - ί -* : ^ .H ; U + + + + + + + + + + + +.+ + + + + ; > xl bU____i δ /b- ' * i C / js + + · ., mn b 0+0+0+ ++O+O + + + O + + ! •Η τ-Λ k υ .¾ 55-υ .___;_ί S U/ o ; 2 μ +++ + + + + + + + + + + + + ! H + + + + + + + + + + + + + + + + + * \ (S) ί ^ fi— + + + + + + + + + + !

. <VJ + + + + + + + + + + + + + ++ I

+ h- + + + + + + + + + + + + + + + c O + + + + + + + + + + + + + + + + M- 1

. - .. .......- . _________I

•

y Ch + + + + I

• W + + + + + + + + + + +4- I

Λ 0 + + + + + + +0 + + + + + + + + l

_ _______ I

.H n m «a ! ^ 55 *5 » 5> m td ei m cd nj 1

0 £ £ ΰ < o<J<ÖCQ«!£iQ<JWCQ J

S « 1 0) 1 M 1

------- ------ - _____ __________ - I

H H I

υ υ ί < j* . * α « <c ^ ; Ρ··#(Λ<λ<λ«ο «λ Λ> K ÄO O i 9 ϊκκ^η-. ä-ävoov-t; V · O O O O O O In O O O <* O f«< O -o O vo 3 (1111)1111.11).1.,

H NVNVtf tNfJNN')' 'f'fNNN I

3 · 1 rd . ....................--t

En CNI 1

Ll iH rH r·* “H . —< r—4 M tH »+ |~^ < ·~4 ·—4 » D* υουυυυ o o o o o o o o o o o · .

1 I I 1 I 1 ))111))1))) I

Ί|< »j. .j) ,£< ^1 ,j. Νκ ^1 , ... . 3 O. — + -» I ··· + + + *.

ri + + + Ι· H- + + + Η· H + + -I- + H- + + -|· OOH- + Η- ·Ι Ο Η· Η- ί

(4 w I

-----1

m.—. + I

• O H- + + + + + + I

OT '— ++ + + + + + + + + + + + H· + + + + OO + + + +O + + j • * + . + + + + +· | .· O' + + + + ++ + + + + + + + + + ++ + + + + 1

' - + + + + + + +0 + + + + + + + + + + 00 + +++0 + + I

--1 o + + + + j 3 + + + + + ++++ + + + + + ί +++++++o++++++++ooooo+o+o+o | ω ( 2 --1

ti 5 I

5 ;

?0 o-t' OOOOOOOOOOOOOO+OOOOOOOOOOOO I

> I

c M

OI--:-----I

•S ’ * T3 il —s + i + ++ + .{

(Λ O ' 0+0000000+0+0 + + 00000+0 +0 + 00 I

•H · I

ω bfl ! 3 g - --------------------- f ti p . C++ 1

2 t + + H· + 4· + + 4* + + + + + + 4 + 4· + + I

^ ΙΛ + + + + + + + + + + + + 4- + + 4- + + + + + + 4- + + + | (J **** 4- + + + + + + + + + 4- + + + + ^- + + 0 + + + 4-+ + 4-+ j > i - " 1 - - ....... |

ω > S

,χ; ’CT’ + + + + + + i Ό <o> + + + + + + +© + + + + + + +©© + 00 + 0 + 0000 i

CO I

♦H I

ö: ~--- § c*< + + i t^l .r cr ++++++++++++++++ + + + + + i

Zj, + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + H- + + + I

H + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + H + + + ___I_ \ ^ «-—* + + ίί*+ + + + + + + + + + + + + + 4-4-4-+ ί

+* £3 + + + + + + + + + + + + + + + 4--+ + + + + + + + + I

O + + ++ + + + + + + + + + + + + + +00 + + + + + + + » ti + + !

V ^ 4. 4. 4. X 4. 4. i, .l X χ I

•p-4 ++Ι|ΐ4. + 4. + + 4- + 4.ί++ + + + + ++ + + ++ I

+ +4- + 4- + + + + + + + + 4- + + + + ©© + + + -i-o + + * •H j

& 5 « » I

0) »S + n g I

CO »

M I

. g | ^ ! υ ) in , . ^5» 4 u -τν° ! *N> <0 C? < if! Ki t*1 '—- tlt K i ^ 3 oi rt ηΛ κο υ o rt υ u 0 ' · υ o 1 93 ä π ti υ k v- k t Yh-Kh vt ti* k u o >· ^.γτ i •o t, ui^uuouu-iUöv η' υ υ υ u o m < o a o n m· ,n 1 llilllt.il . .1111 . . . I I I ... i ^ H* H* N Ί1 H1 H1 N M H1 l)1 N S Irt (·! N M M N «Λ O *1* CM CM CM esi CO cM r ^ _rO ro_cM (M cm__cm roro ro ro ro cm cm im ro cMcM.v ro_rj ro <m <m <M n _csj ί P—Jl £\J r-^ ·—O r* t —~H »—4 -H --I ——* - *4 r—H *—H "H r» H r-J I—H «—» ·—O r—H »—e ►—< ·—4 —“« r—·* r--t >~H ) ^ o υ υυ u u 1 I YYY I titi . I I I I I I- I I f I I I I I I I e I I I I ^

j <# Ψ ^ cjMf ^ C|C cf V e? H· ΗΉ1 ν'Η· cf cf f ·!· <ί 'i tf f *1' H1 H1 S

J IM N N M N N M N (O N N N N rt N r: M N M N M M M rl M fO rO | 19 6 2 O S 1 a ^ + + + + H· 4* 4 + -1 00000 + + + + + + + + + +00 4-+00 + +00 + w ^4 *

tO

• + + + + + ·* + + + + + + + * ^ + + + + + + + + + ++ ++ + 0000 4- + + + + + + + + + +00 + + +0 + + + 0 + . + 4- + + «H —. + + + + + + . ^ + + + ++ + + + + + + + + + 00 + 0 + + + + + + + + + + +00 + + + + + + ++ + J _ + w eo + + + + + d S 0000 + +00000+0 + 000 + + + 0 + +0+ +

CO

3 — : : — d "> r- 00000+0000 + +0+00000000 + 0 00 > U~ f c 0)__ .5 .

X) *!/«. + + CO -H %0 + + + 4- 0 ω . i ·— 00000 + +00 + +00+000+000 + +000 -μ -H w

1 § — -:-—-:-H

*> ^ s + + + + + + + + + + + + + + + + •ιΛ + ++ + + + + + + + + + 4- + + + +' + ’ c Λ"" +0 + + + + + + + + + + + + + +0+00 + + + + 0 +

O) U

C

•H ' """ 1 ' g .H + ++++ + M Ä £. 00000++++++++++000+00++00+ S 0« ^ fcj ----.- ' + + + ++ + + + + + + + + + + ++-%- ® + + + + + + + + + + + + + + + + + + ++ + ,* /a + + + + ++ + + + + + + + 4* + + + + + + + + + !—' + O + + + + + + + + + + + ++ + O + + + + + + ++ + r1 cf + + + + + + + + + + + + + + +4· + Ρλ +, + + + ++ + + + + + 4- + + + + +-U+ + * .N. + + + + + ++ + + + + + + + + + + + + + + + q + O + + + + + 4- + + + + + + + + © + + + + + 4-++ + • + + + · + + + ^ + + + + + + + + f • *-· + ++ + + + + + + + + + + + 4-4-4-+ H- OO + + + + + + + + + + + + +OO + + + + + + + + +

* pH

in $ « « M « g << « « pq <;<;<<;<<: + « ·< < « + a < m + < + <<< < ω «;·<<<.

ti t; s 3 3 I\

^ I

ίί^Τϊί,-ΓΤ N NN ·ί. Ö ^ cT* -®u 2 5-·^' ui · 3 3-^ ^ < 0 3 kVo. ϋϋ^' ·α ^ o 0 -H r-' 1 M M H (0 >< H H li vO vO . , , , , , ΣΠ

j2 X U + U>fio^öflffiOffl«a5BBUU^tqoinhiuauiU

,χ -P

O Π3 (VJ fVJ fvj M (\J rj ,-vl «!f ·>ί; -4* ^ ^ -4* \J· ·+ rd <0 + Λί T3‘ m C-) H *r—) . ., ------- .— . .—------- —— ................... -.....

Cd CM ri cd <M r\J N N N (NJ N oj Λ] N N N m ^ 5 C3 ο υ ΰ u_^ [3 5.5.5.5.3p,H.5.5.5. ίΐ «T 1 . . > » · rt it . rt r» iiii· * . * ^ 1 Ύ *< rf< rj· τ}4 %}' 4^4 ζρ C.) ΓΠ -i» O V-/ CP CQ ^ rj4 rj* 4^« xj*

- I · ., » I

N f4 N M (\J VH r]i (VI CNi M s M f.J M N f4 N N N N N N Cd cd 20 62081 9* m cu " -** 2 — ra " + +©+ + +

w w w C

“ 3- I t Ί o . + X

,8* i Ϊ ί o* ci· + + ± + h- -#· (O -rf </j + + 4- + + + *** .¾. + + ·*·—*£ + + « -- + + ++ + + O _ + t J _ 3 00 + + ^ co ^ + ω 3 ® 2 S. + ++ © + +

i~— »----H

•7$ £ 3 £ > ΛΗ++ 3 «>-pooOo + 4- • c υ a υ - 3--· .« s . i---1—-— -o u c. , · { tn . S 1 + 3 . ό + ++-*- + j bfl Ό w - en § en----* 5 ^ o it ω e* ++++++1 •h υ + + e Λ ~ + + + + + f > _ .----- e es . * tn *? > v ^ ‘-o g ~ + ^ X 2 + o o ♦ 4. + "tn (Τ' l) Γ' 11 o< § o_. ' ' US t + \ O- «,*.++++ + + ' fi-, \ p 1 · O + t \ / · ro 4-++-1--(-+ )

nJ ji__11 h- l^llllllJ

sT sT1 6 ~ tt SN KN H _ + + + t -t t j z-o o *;£*.++ ζ-υ υ - ä + t + t i i 1=/ ^ J->__[=/ Λ* υ 4 4.-; 6 - t i °* - i 11ΐ~ί

H ~ ** πΠ) s s j111tt I

tt i .

p w w · -p tq Ci & + + & + + .

g << I «C

ö O

CO CO

M M

<*•0 rsJ

’*»«' r-i C*) • M M · «M 8Sg < * «a- « ο-;^8ΰ O · # , N N N + -i* +i 3 <

£+ LO _£ί_ίΡ O IM <V3 rs! IM f.) (SJ

— ϋϋ ^ « uGu ti u tj * a t κ +ΐί.;..ΐϊ ^ fu ·.-»· + ·.! ^ E-4 4* N N M (M c-l Γ1 21 62081 Γύ'ϋΤ f + 4-4- 4- + + .

It + + + + I· 4* + + + 4 · + + + + + ;

m 'w- I

_ -- .--- - . - _I

• _ · ^ ® + +4- + ++ +| 0*0 + + + 0 + + + + + + + + 00 + ,

CO I

- — ____ -- I

' — " " »

. ^ + + + ++ +1 + + + + + + + +. ++ +1 s + + + + + + + + + + + + + + + I

-— - - - - - - ------ -- I

υ*όο i · 4- 0004-000004-4-000 « . ---:---1

-Η I

P. + I

Λ · ·—- 00004-4-4-4-4-4-4-0004- I

*d U I

5—;--;-; ω ’ δ viA- i! P G ** >a + m +-* H . * ' + 4- + + 4- 1

j3 Ώΰ + + + + + +0 + +0 + + 0 + +I

•H ' ' ω I

rjj ·Η . ~"— ' ' ......-—m. ... , > bbi ; C § + + 4- * CD f+ ·· ιλ + ++ +* C »« w + + + + + + + + + + + + oo + * s -----:_i ” >· ·

5P ^ t + ' + + I

5 + + + + + + + + + + + + o + + 1 A :---1 —. <%’ N Vi 4-4-4-4-4-4-4-4-4-4-4-4-4-4-4-: p—λ Ä ^ · JT* + + 4- + 4-4-4- + + 4-4- + 4 + + J _ij Pi + + + + + + + + + + + + + + +{ "”'r ......... ' " 111,1 ”....." " .............. , <

*· I

β + + + + + + + + + 4* + + 4-4- J

*szt> + + + h- + + + + + + + + + + + ; o ; ++ + + + + + ++ ++|

+ + + + + + + + +'+ + + + + + I

+ + + + + + + + + + + + + + + t

" ............I1M —. I - .................. - -'I

. ΐΛίΛιηΐΛίοίΛΐηιΟιηΐΛΐΛΐηιηίΛνη! K ÄaÄÄÄÄÄÄÄXKDCÄÄÄ.

NNNNNNiMNiMNNNNNNI

υυυυυυυυυουυυυυ; < «ί ** j ^ Jr ri JE > n * * λ « Ä hT* 45 ' V O & is vO "*** -H ^ *

2 ίΠ -4* ri< I ‘ Ό vO U ,,°¾ 1 1 I

d υ ^ -od k 11 K s i n u v ^ ] m h Ο υ o o ^ \ « ~£* > £ ^ r , Λ ^ N , ^ I I n-» f \ ·Η * I \ , ^ I f-4 l-ι ' E-^^o - « ^ ri-U ·<η M ' ^-u Ψ ^ υ Ί-'Β a 1) Λ .

V J, & a * »· V -r - d v o ,H s I

·* υ υ υ m w «π ο « υ υ ^ o +i υ · • «II · t »<»1« -ill*

N N <M ^ N N N N ^ fO (VJ ?\i + rsj <vj J

22 62 0 8 1 ηϊ ^ + + + 4 Λ Ζΐ +4· + ·)· + + + + + + + <η C- • C . + 4- + + + • Ο 4 + 444-4-4- CU <-* 4· + + + + + + + + + + M w j £ ί . + ί ί + J + t ^ 4- + + + + + + + + + + 5 2 *2. Ο 4· + 04· + + + + + + •Η ·* · + gyw ο + oo+o + +ooo •5 Τ3 ----------- . ι -- •Η · 3 -Η ΰ — ti bf u*· jo + + + 3 S w +00 + 4- + +000 + •3 c > ' - .· G e tjr· + + + + + <y .· J2- ^ + + + + + -μ + Ό _______ .

“ .

M > - ς J *£, + + + 3 g +++ + + + + + + + + μ -Τ' + + 4- + + + + + + + + •T fi + + + + + + + + + + + £ w + + + + + + + + + + + H N + + + + + + + + + • —* + + + + + + + + + + + 4· + + + + + + + + + + ϋ*. CT + + + + + + ä +-+-4- + 4- + + + + + +

* *" »“ sT ar < < *Z € < ΐ C

nNnN,NnNu υ υ υ o υ ^ ΟΟΌΌααααααΟ »o Ä (s4 < Ο Ό ίπ η 2 O ή η λ ίο η η « 9 5, ·η υ· % «. s: κ Ä a; a;

3d .·· ft·»» vOUVOOOU

Η·Γ-ι U O T* · · I · I ι I

2' μ, O r-lrirjiMMrgrvi . '«Α'&’ιϋϋΗϋϋϋϋ Γί « «J r* ι *T ι Υ Υ Υ Υ • «II . . . . . » , ν^νλννννννν 23 620 81 r..·% * ί; »· ·» ·♦ I + U) * * + ^ 4· ·< Η* «ί· 4 Ο

U

ή. 2 + + + + + +' (/j - + + + + + + + 4- ϊ «X- «ς *— + + + + 4- + + 4- + 4- Ο • ω ρ* £· 3 ί» + -Η *5 ^ O O 0 + + + + + 5---:- • Με §0 000+0000 •5--:- X) ω -Μ 2 to m μ -h + ^ £ ωυ·^+ + + + • Η 9 +0 + + 4-+00 <0 £ >__ ϊ + + + -ι- + ,Η vjk. μ'— + 4. + + 4- + + •ο ΓΤί υ + + + + + + „ + Ά sXJ X-- 3 Υ° *.7 r Λ s—'* + + / V ft + + + + + + + + *ί=\ S? \ I 2-υ κ--- 1=/ υ . .

I Μ ο ?? + + + + + + + V ^^. + + + + + + +. + >j^ £4 4- + + + + + + + Ä__'-......- * β ~ . £* + + + + + + + +.

4»w + + + + + + + + ϋ + + + + + + + + * ο ^ j'C + + 4 + + + Ä + + + 4. + + + + ·£ S 5 ~ «ätt+ttttOa • CU *H ·*4 <* »H »H *H +4 ^ υ£υ^υυυυ

CO

< M

o. ;----- 2 r-i « ϊΛ Ift f- ' P ^ Ι·*· CP* #*·«—» —H ·—« d - £> +Γ k/' » * K » ' K a '

2 Λ M ^ ^ Ui sO C'» CO

S <n d υ,^ουοοου ^ O ,0 a c c c c * _ v Z u o + too ° ° + + ° • o + + + <'.’* o O + + + <0 ^ J O' + + 0 o + + o

CO

3_____ H —————— i ϋΛ + 'tjsii 00 + + + >·* • δ λ •Sflp .Ht>W 0 0+00

I CO

·Η ~ “ " 1' 1

x I £P

= i 5 h Z i ’ ** — i J. V S’ 0 0+00 ? GJ0 —- ξ\ V°1 c.s + it t! Λ- ° .-1 £·=» ..Γ1 I-- ri Γ^:-υ nf1 > — ~l U 6 · · * · ° rf- —1- υ • >* —, + + .· JO + + + + •H *- —' + + + + + *< >. ___ , —————— h iirr + + + + + ^ . o, + -1--4--+--4- Ö + + + + + y -, + + vi *-4 «4· 4· ?, ^ o o + + +

•H

3 a a s · s · « s U . ·Η U M «Η u C£ u «« V u £ h-< ‘ + X|< *Ί

Ä X JE K

,Ο ,ο Ό >0 υ υ xc o o 1 « *r* * 1 ^ f>4

— iri *Λ , C? O

i > k K. Ο ο υ < H. E c 4 4 « i · ^ e j 1 v -v v <m c* I I__ 25 62081 ,J — + 4· -I + to + + 4- + .+ + Λ « O + + + + + + ft·»·* + + + + + + H· in ^ » + + J CP· + + 4, + + + 4.

+ + 4-4-4-4- + O + + + -)i + + + + + + £, + + + + + + o to _______________________ to 3 ” 3 +> -° 4_j Z5 ·-* 3 · h rt* ^ + + + •H ^UW + + + + + 00 (Ö >__ _ c C Φ S .5 3 ' G S υ*e ί t t o o + o 1 -jfl I · rr y c -r- + + + + + + \y u ^ ++·+ + + + + /¾ ^- ί=\ X r: > _ ] 2ϊ—ϋ iC « ^ 4- 1=/ υ + + + + + +0 •H ....... .. ..........

. γ-H

> L ** + + + + + + + · CO + + + + + + + **- l< *— + + + + + + +

H

« β CT* + + + 4* 4- 4· 4* . + + + 4 + + 4 4-» + + 4 4 4 4 4- υ___ W--S + + + + + + * —< + + + + + + + + + + + + + +

* S* Xo J.* * *« s* u° V

sO ^ '° 'or, '["in

< O ^ k S

„ . «oj, V a n o (;° 8 ·1 Sohuöoii v> li .^>111111 oS C J ψ ^ ψ mi 4 v 1 i L—I CO - 1------- - - | ----- — »

Taulukko B

-- Vaikutus phyccmycetes-lajeihin 26 62081 cl

V

CTO

R2

I .e I I

• R^ R’2 . Abs.r. Da», m. Mort. Rhi.

2.4- (Cl)_ 4-C1 ++ ++ + ++ 4-Br 2-Cl + + ++ 4-Br 4-Br +++ ++ ++ ++ 4-CH 4-Cl ++ + + + 2.4- {Cl)_ 4-Br +++ ++ ++ ++ 4-C1 4-Br +++ ++ ++ ++ 2-C1 4-Br ++ ++ + ++ 4-Br 4-CH, ++ ++ + ++ 4-Cl 4-F ++ ++ + + 4-Br 4-F ♦+ ++ + ++ u

rj0,°-Ch2IJ

Rj K2 Iscmeeri Abs.r. Bae.m Mort. Rhi.

4-C1 4-C1 B ++++++ 4-C1 4-F cia ++ + + + 4—Cl 2-CH- A . ++ ++. + + 4-Cl 2,4-(01)- B +++ ++ ++ + 2.4- (Cl)- 2-CI-L· C A ‘ + + + + 2.4- (Cl)2 4-C1 trans ++ + ++ + 2.4- (Cl)2 2-CH... 4-C1 A+B ++ ++ + + 4-C1 6 2.6-fCl) A ++ + + + 2.4- (Cl) 2-CH 6 A ++ ‘ ++ + + 2.4- (C])2 4-CH^ A + . ++ + + 2.4- (Cl)r 4-OCH A. ++ ++ + + 2.4- (Cir __ 4-Ci * cic .· ++ . ++ +· + .· 2.4- (Cl) 4-Br A* +++ ++ ++ . ++ 2.4- (Cl)f H Λ ++ t+ + · + 2.4- (Cl)2 3,4-{Cl), A +++ +++ + + + 2.4- (Cl)' 3-C1 “ A ++ +++ . ++ ++ 2.4- (Cl)2 2-Cl A +++ -i + + + 2.4- (Cl)2 2-Br cis ++ ++ + · +.

Taulukko C Bakteriostaattinen ja bakteriosidinen vaikutus

Taulukkoon on kerätty vaikutus gram-positiivisiin bakteereihin.

2? 62061 ΰ B^k^eriostaattinen vaiku- bakteriosidinen vaikutus j R1 ' R2 E. ins. Staph.- Strcpt. E. ins. Staph. Strcpt. | 4-Cl 4-Cl 44 ++ ++ - ++ 44 ++ | 4-C1 I-Ι i 44 44 +++ ++ + +++ \ 4-Cl 2,4-(Cl)2 444 44 4+4 ++ ++ 44+ j 4-Br 4-Cl· 4+4 +++ +++ * 444 + +++ !

4-Br 2,4-(Cl)_ 44+ + +++ +++ + +++ I

2.4- (Cl)? H ^ +4 0 ++ ++ 0 ++ 4-OCH- ' 4-Cl ++ + ++ + + ++ H · 2,4-(Cl)2 +4 44 +++ + + ++.

. 2,4-(Cl)2 4-Cl C 444 ++ +++ ++ + ++ H 4-Cl 44+ · 4 . +++ . + + ++ 4-Cl 2 -Cl +++ 4+ 444 ++ + .++ 2-Cl 2,4-(Cl) . +++ ++ · +44 ++ + 44+ 4-Br: 2-Cl C +++ + 44 · +4+ + ++ j 2- Cl 4-Cl 4+4 + +++ +++ 4 +++ 2.4- (Cl)- 2,4-(Cl)2 +++ ++ +++ . +4+ -f 44+ 4-Br K ++ 4 +++ ++ + -H + H 4-Br +++ 0 .+++. 4++ 0 44+ 4-CH- 2,4-(Cl)_ +++ +++ +++ +44 ++ +++ 4-Brb 4-Br +++ 44 444 444 + +++ 2.4- (Cl)2 2 -Cl +++ 444 444 44+ ++ +++ 4-CH3 4-Cl +++ 44 +++ +++ + +++ 2.4- (Cl)2 4-Br +++ 44 -*++ ++ + 4+ 4-Cl 4-Br 444 4+ 444 444 44 414 4-CH 4-Br 444 44 444 444 4 444 3- Cl 2,4-(Cl)? 44 4 444 44 '4 · ' ‘ 444 2-C1 4-Br * 44 44· ^ 4 44 4 44 4- CH, 2-Cl 444 4 414 44 4 444 4-Cl 4-CH, 444 *4 444 44 1· 444 4-Br 4-CH, 444 44 44 44 4 41· 4-Cl 4-F J 4 0 44 4 0 44 4-Br 4-F 44 4 144 41 4 444 28 62C81

Taulukko C Bakteriostaattinen ja bakteriosiäinen vaikutus 2

O R

—l v

Isomeeri Bakteriostaatinen vaiku- bakt|riosidinen vaiku-R1 R2 Π - E. ins, Staph. Strept, E. in*. Staph. Strcpt.

Η-Cl 2-CH«,4-Ci ci· ++++ 0 ++++ ++++ 0 ++++ Η-Cl 4-CH, trans +++ 4+ +++ ++4 + +++ 14-Cl 2-CH,,4-Cl trans 4444 ++ ++++ ++++ + +++ 4-Cl 4-CH_ cis +++ ++ 44+ +4+ + 1 4++

LfCl 4-C1 A 44+4 + 444 ++++ + 4++ 1 H-Cl 4-C1 B ++++ +4 +++ 4+44 4 44+ ! kCl 2,4-(Cl), A 0 0 ++ 0 0 44 4-C1 4-F cis +44 0 444 444 0 444 4-Cl 2-CH. A 4444 ++ ++++ 44+4 4 ++++ 4 “Cl 2-C1 A 4+4 0 +4+ +++ 0 44+ 14-Cl 2-CH B 444+ +4 444 +4+ + +++ ^-Cl 2,4-(Cl), B 444+ 4+ f +4+4 ++++ 4+ ++++ 4-Cl 4-OCH- A +44 0 * 44+ 4+ 0 ++-«- 4-Cl 4-F trans 44 . 4 44 4 4 44 4-Cl 4-OCH- B 44 4 44 4 4 44 j 4-Cl 2,6-{C I). A ' 44+ 0 ++++ 4+ 0 4+4+ .

4-Cl 2-Cl B 44+ 4 44 +4+ + ++ I

4 -Cl 2,6-(0)- .B 4+4 4+ 4+A ++4 4 +4+ * 2.4- (Cl), 4-CH. B ! 4+ 44 44 44 4 4+ 2.4- (Cl)f 4-F * A +4 +4 +4 4+ 0 4+ 2 ,4-(Cl), 2-CH» A 4+4 4 4+4 +4+ 4 +4+ » 4-(θ), 4-CH- A 4+4 44 444 +4+ 4 +44 2.4- (0), 4-OCH- A 44 4 44 4+ 4 ++ 2.4- (d), 4-C1 ci· 44 4 44 44 4 4+ 2.4- (Cl) 2-CH B 444 4 +4+ +4+ 4 +4+ 2.4- (Cl)2 2,4-(Cl)2 A 444 0 44+ +4+ 0 +4+ 2.4- (Cl)2 4-C1 trans ' 44+ 4+ +4+ ++4 +4 444 2.4- (0), 4-Br ·· A 444 4 44+ +44 4 +4+ j 2 |4-(C1), 2,4-(Ci), B 44+ 44 444 44 4 +4+ 2.4- (0), H A 44+ 4 444 4+4 + +44 j 2.4- (Cl)“ 3,.4-(0)- A 444 4+ +4+ 4+4 4 4+4 j 2 »4—(Cl)2 3-0 A 444 4+ 444 4+4 4+ +44 j 7.4- (0), 2-0 A 44+ 4+ +4+ +4+ 4 444 ! 2 »4-(Cl), 2-CH,. 4-0 A 4 B 4+4 4+ 444 4+ 4 +4+ 1 2 ,4-(OL 2-0 B 4+4 + 44+ 4+ 4 +4+ 2 14-(Cl), 2,6-(0), A 444 +4 44+ 4+ + 4+ 2.4- (Clf 3,S*(OL)f, 4-Q A 44+ O 444 +44 O 4+4 !

2.4- (0), 2.4-(Brf, A 4+4 O 444 4+4 O +4+ S

2.4- (Cl)2 4-CN C A 44+ 4 44 O O 4+ ] 2 ,4-(Cl)2 2-Br cis +4+ +4 +44 444 4 444 j 2 ,4-(Cl)2 2 -OCH-, A . 444 4 +44 +4+ 4 +4+ ! 2 ,4-(0), 2-Br trans +4+ 4+ 4+ 4+ 4 4+ . ! 2 .4-(Gl), 2,4,6-(0)- A +4+ O +4+ 4+ O 4+ 2 ,4-(Cl), 2,5-(CH,), A 4+4 +4 +44 4+4 4 +4+ 2 »4-(G1)2 2,5-(CHj)2 B 4+4 4+ 4+4 +4+ 4 +44 _________________________________________________ i

Taulukko C

2 (jatkuu) Bakteriostaattlnen ja bakteriosiäinen vaikutus.

29 620 81

Rakteriostaattinen vai- bakteriosidinen vaiku- 1 £ ^ Isomeeri ______: ^ ^ E. in». Staph, Strept. E. ine. Staph. Strept.

2.4- (Cl)2 2-Cl, 4-tert. but. A 444 44 +44 4+ 0 ++ 2.4- (Cl)2 2,4, 5-(Cl)3 A ++++ 0 ++ +4+ 0 ++ · j 2, 4-(01)2 2-C1,4-tert. but. B ++++ ++ ++++ +4+ 4 +++ j 2.4- (0)2 2,4, 5-(0)3 B +++ + +++ 4+ + +4 ' 2.4- (0)2 2, 5-(Br)2,4-CH3 A +++ + +4+ ++ + -H- 2.4- (Cl'£ 2-F A +4+ .4 ++++ ++ + 1 +++ 4-CH, 4-Br A 444 ++ 4+44 ++ + +++ i $-Cl 4-Br A ++++ ++ +44+ 4+4 + +++ 4-Br 4-Br A 4+44 + 4444 +++ + ++4 £,4-(0)2 2-OC2H5 A 444+ 0 ++++ +4+ 0 4+4 <1.-0 4-Br A 4 B 4444 ++ ++++ +4+ .+ +++ ( Ä.-Cl 4-Br B 444 44 444+ ++ + +++ 1 H 4-Br A +++ ++ ++++ + 0 4+4 j ft.-Br 4-Br A ++++ +++ ++++ +4+ ++ -++ t a-Br 4-Br B ++++ 4+ 4*44 444 4 4444 \ %4-{C\)z 4-C6H5 A 4 B 4444 0 44 444 0 44 j

Qj 4-(0)2 4-G£,H§ B 0 0 4444 0 0 444 $(, 4-(0)2 2,6-(013)2 A 4444 44 4+44 +4+ 4+ +4+ 4-(Cl)2 4-Br B +4+ +4+ 4/4 4+ 4 4+ ^,4-(Cl)2 2,6-(013)2 A 4 B +4+ 4+ +4+ 4+ 4 4+ X, 4τ(0)2 3, 5-(013)2 A +4+ 4+ +4+ +++ 4 +4+ % 4-(0)2 4-1C3H7 A 4 B +4 4+ 44+ 4+ 4 +4 2.. 4-(0)2 2-0, 6-CH3 A 4+ +4 +4 4+ 4 + 4 3.. 4-(0)2 4-tert. but. A 4+4 4+ 4+ +4 4 4+ X, 4-(Cl)2 3, 5-(0)2 A +4 +4+ +4+4 4+ 4+ +4+ 4-(0)2 3-CH3, 4-0 A 44+ 44 +4 4+ 4+ 4 -1_________1

Taulukko C

3 Bakteriostaattinen ja bakteriosidinen vaikutus 30 6208 1

O" R

‘ R,^ cr^o ^>.ch2-J-1 , Bakteriostaattinen vai- bakteriosidinen vaiku- j D _ Isomeeri kutus___tus_:__; Λ| " * E. ine. Staph. Strept. E. ins. Staph. Strcpt. j

2.4- (0)2 4-Br A + B +++ ++ 4444 ++ + 444 J

2.4- (0)2 H A 4 B 4444 44 4444 444 4 444 ’ J

Taulukko C

4 r;-N

^^•CH2-CHz-^J

gajCi;er|os^;aa^^nen vaj_ bakteriosidinen vaiku- R R2 Isomeeri _kutus__I__tus__ * E. ins. Staph. Strept. E. ins. Staph. Strcpt.

2.4- (0)2 2-0 ++++ +++ +++4 +++ ++ 444 2.4- (0)2 2,4-(0)2 ' ++++ +++ ++++ +++ ++ +++ 2.4- (0)2 2, 6-(0)2 A 4 B 4444 444 4444 44+ 44 444 2.4- (0)2 4-OCH3 A 4 B 4444 4 444 444 4 44 2,4τ(θ)2 4-0 4444 44 4444 444 4 444 2.4- (0)2 II 4444 44 444 444 O 44 31 62 Cc

Taulukko C

5 Bakteriostaattinen ja bakteriosidinen vaikutus

- — —N

u R-ϊ—3 TI Bakteriostaattinen vqi- bakter ios_udiritof. ; A- R iso". kutus___kutus_ - ; E, ine. Staph, Strept. E. ine. Staph. Strept.

^4‘(Cl)2’CgHj C2Hg A+B +++ ++ +++ ++ o ++— $-Cl-C6H4 C2H5 A+B ++ + o ++ + ! o C2H,. A+B ++ o ++ o o ς .

4-CH3-C6H4 C2H5 A+B ++ + ++ ++ o : +-.- ^,3,4-(Cl)3-C6H2 C2H5 A+B +++ ++ +++ +++ + +-Ϊ-+ , «l-Br-C6H4 C2H5 A+B ++ + ++ ++ o % 3-(Cl)2“C6H3 C2H5 A+B ++ + +-t ++ o +·, jt-Cl,4-F-C6H C2II5 A+B ++ o ++ ++ o 4- Br-C/H C_H_ A +B ' ++ o + ++' o o 4 2 5 3-Cl-C,H. C,H_ A+B ++ o ++ ++ o 6 4 2 5 ä-Cl,4-Br-C6H3 C2H5 A+B +++ + ++ +++ i + a,4-(Br)^-C6H3 C?H5 A+13 +++ + ++ +++ ; -r 1- och3-c6h4 c2h5 A +B + o + t o %-tienyyli C2H5 A+D + o + 0 0 gL-CH3,4-Cl-C6H3 C2Hg A+B .+++ + + '++*· + <£-Cl, 4-OCI-l3 CzH5 A+B ++ + ++ + c <j_naftyyli C_H A+B '+++ + ++ + ( o ^ ^ i 5- Cl-2~tienyyli C2H5 A+B ++ + ++ 0 0 c 2- OCH3,4-Cl-C6H3 C2II5 A+B + o . + + o 4-(Cl)2-C6H3 nC3H7 AH B +++ ++ +++ , >+* i v Ä.4-(C1)2-C6H3 nC4H9 A+D χ++ +++ +1v I +++ \ *·'*· 4-(Cl)2-C^H3 i nC^Hj j A+B +++ ++ +++ +++ + -- ^ 4«(G1)2“G£H3 ! nC^l-I^3 A+B +++ +++ +++ +++ i -t-+ ---.-t 4-(Cl)2~C^IT, ’ nC^IIjg A+B +++ +++ ++-r +++ +v .

S^,4-(C1)2-C6H3 j nCgHl7 A+B +++ ++ +++ +++ ! r+ · T,.,- X, 4-(Cl),-C,H. i CI-I-Cl A+B + o + + ' o ^ L· kj -s Ct e, 2, 4-{Ci).-C, K. | CH-,ΟΗ trans +, : o + : o r

At 4-(Cl)2-C6 il'3 _ ; CH./OH At3 i ++ . ; o · j rv T,4-(C1)2-C6H3 j CM OH" •-is +· c o o j c. ’ 3.4,5nCl;,-C.II, j C_7i ^ Ark +++ ++ <. - ---t i — 1 _" b 2 1 2 5 . ______j_L______i · I____. _ 32 62081

Taulukko C

6 Bakteriostaattinen ja bakteriosjäinen vaikutus

_N

O ?

Ah2 ]T~'Vei

alkyyli__0-CH2-3—J

' bakteriostaattinen vai- öaKt er ios ia unen Väl-

Alkyyli Isomee- ——------ p±__E: in». Staph. Strcpt. E. ins. Staph. Strept.

CHj ele + o o + o o C^Hg tr an e .++ + ++ + o + nCjH^ cis ++ + + ++ o o nC^H^ A+B +++ ++ +++ + o ; + nCgHj j cie +++ +++ +++ +++ o ++ nCgHjg .cie +++ ++ Ί+ ++ + ++ nC^H^g cie + ++ +++ +++ +++ + ++ nCgH17 cie +++ ++ +++ ++ + +++

__N

Taulukko C y1 7 ^'X'O01 o^o N—'

alkyyli--CHj-O-CH^-J

A ^ . τ ^ Bakteriostaattinen vai- bakteriosidinen vaikutus|

meeri E. ins. Staph. Strept. E. ins. Stapa. Strept. J

4-(C* H_ )-C,, H cis f++ +++ +++ +++ + -1·++ ' 6 5 6 4 4-(C^Hg)-C^H^ trans ++* ++ +++ Ht ++ ++f 4-Br-C.H. cis +++ ++ +++ ++f + +++ 6 4 ?.,4-(Cl)2-C6H cie +++ +++ +++ ++ + ++ 2,4-(Cl)2-C6H3 trans +++ ++ +++ +++ + ++ 33 620θ 1

Taulukko C Bakteriostaattinen ia bakteriosidinen vaikutus 8

,_N

O vC1 aryyli-~CH2-I-l

BaJcter^g^taattinen vai- bakteriosidinen vaikutus ^YY E. ine. Staph. Strept. E. ins. Staph. Strept.

c6k5 +++ ++ ++ . +++ + ~~n 4-Cl-C^H^ +++ t+ ++ +++ ++ ++ 4-F-C6H4 +++ ++ ++ ++ + · ++ 4-Clij-C^H^ +++ ++ +++ +++ ++ +++ 4-Br-C^H^ +++ ++ | +++ +++ ++ +++ 4-OCH3-C6H4 +++ + +++ +++ + +-H- 4-(C^Hg)-C^H4 +++ ++ +++ ++ + ++ 34 62031

Vaginaalinen kandidiaasikoe rotissa

Naaraspuolisista rotista (paino 100 g) poistettiin munasarjat ja kohtu. Kolme viikkoa myöhemmin ja viikottain sen jälkeen kokeen aikana injektoitiin subkutaanisesti jokaiseen rottaan 100 μq estradi-oli undekylaattia seesamiöljyssä. Indusoitu pseudokiima todettiin va-ginaalisen näytteen mikroskooppisella tutkimuksella. Kokeessa käytettiin ainoastaan eläimiä, joiden todettiin olevan psendokiimaisia.

Eläimet infektoitiin intravaginaalisesti suspensiolla, joka sisälsi 8.10^ C.F.U. (colomy forming units) Candida albians'ia 0,2 ml:ssa suolaliuosta. Eläimiä käsiteltiin sen jälkeen oraalisesti kerran päivässä seuraavien 14 päivän aikana, alkaen infektiopäiväs-tä, joko liuottimena (PEG 200) tai koeyhdisteen PEG 200-liuoksella. Kaikista eläimistä otettiin 24 tuntia viimeisen käsittelyn jälkeen vaginaaliset näytteet, joita viljeltiin Sabourand aagarilla, joka sisälsi penisilliiniä (20 I.U./ml) ja streptomysiiniä (40 yug/ml), minkä jälkeen Candida-pesäkkeiden lukumäärä laskettiin. Tulokset ilmaistaan ED^Q-arvoina (mg/kg). Eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden ED^Q-arvot on esitetty seuraavassa taulukossa.

Ar K Vaginaalinen kandidiaasi EDgQ-arvo (mg/kg) (oraalisesti) 2.4- Cl2-C6H3 CH20H 10 j 2.4- Cl2-C6H3 CH2OC2H5 10 2.4- Cl2-C6H3 CH20n.C4H9 10 | i 2,4-Cl2-C6H3 CH2OCH2C=CH 8 j 2.4- Cl2-C6H3 CH2OCH2“C6H4" 10 i (4-Br) j |2'4“c12~C6H3 CH20C6H5 5 i 2.4- Cl2-C6H3 CH20C6H3(2-C1, 5 j 4-t.C4H9) ; 2.4- Cl2-C6H3 CH20C6H4(4_C6H5) 10 2.4- Cl2~C6H3 CH20-(2-naphthyl) 10 i 2.4- Cl2-C6H3 | CH2S-C6H4(4-Br) 2,5 j 2-Cl-C6-H4 CH2CH2_C6H5 <1° ! 4"CH3_C5H4 C6H4(4-CH3) 10 i j4_Br_C6H4 C6H4(4-F) 2,5 j !4“C1“C6H4 C6H4(2-C1) 10 i _______________________________________ _ _; 35 6 2 0 81

Taulukko jatkuu...

2.4- Cl2-C6H3 C6H3(2,4-Cl2) <10 4-Cl-C6H5 C6H4(4-Br) <10 2.4- Cl2-C6H3 CgH3(2,6-Cl2) 10 2r4-Cl2“C6H3 CgH4(4-OCH3) 10 j 2,4-Cl2-C6H3 C6H4(4-C1) 10 \ i 2,4-Cl2-C6H3 CgH4(4-CN) 10

Seuraavassa taulukossa on eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuuksia vaginaalisen kandidiaasin suhteen verrattu US-patenttijulkaisussa 3 575 999 kuvatun yhdisteen vastaavaan.

ΓΊ] Cl \__ “2 / \_C1 xu R—- - \

Kaavan I mukainen Vaginaalinen kandidiaasi Tutkittujen rottien yhdiste rotissa, ED^q (mg/kg) lukumäärä R (oraalisesti) c2h5 10 10 n-C3H? 10 6 n-C4H9 10 6 | n-CgH^ ^ 5 6 j ί - - — 11 I I — I I. I I ... I I —} R = CH-, (US 3575999) 40 10 | 3 j { {

Taulukosta ilmenee, että kaavan I mukaiset yhdisteet, joiden dioksolaaniryhmän 4-asemassa on 2-10 hiiliatomia sisältävä alkyyli-substituentti, ovat huomattavasti aktiivisempia kuin vastaava tunnettu metyylisubstituoitu yhdiste.

36 62081

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Ellei toisin ole ilmoitettu, ovat kaikki osat paino-osia.

Lähtöaineen valmistus

Esimerkki I

11,7 osaa 2-bromi-4’-klooriasetofenonia, 9 osaa 1-(p-kloori-fenyyli)-1,2-etaanidiolia, 0,5 osaa p-tolueenisulfonihappoa ja 80 osaa bentseeniä sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pysty jäähdy tt imen alla 2 päivän ajan veden erottimella varustettuna. Reaktioseos jäähdytettiin ja pestiin seuraavaksi kahdesti natriumbi-karbonaattiliuoksella ja kerran vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös trituroitiin petrolieetterissä ja jäähdytettiin jäillä. Saostunut tuote suodatettiin pois, kiteytettiin metanolista, sekoitettiin asetonitriiliin jäillä jäähtyessään, suodatettiin jälleen ja pestiin vielä kerran asetonitriilillä, jolloin saatiin 2-(bromimetyyli)-2,4-bis(p-kloorifenyyli)-1,3-dioksolaa-nia.

Esimerkki II

11.6 osaa 2-bromi-4 ' -klooriasetofenonia, 8,4 osaa oC.-(hydrok-simetyyli)-bentsyylialkoholia, 0,1 osaa p-tolueenisulfonihappoa, 210 osaa bentseeniä ja 40 osaa etanolia sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 24 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös jauhettiin hienoksi metanolissa. Tuote suodatettiin ja kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 2-(bromimetyyli)-2-(p-kloorifenyyli)-4-fenyyli-1,3-dioksolaania; sp. 60°C.

Esimerkki III

11.6 osaa 2-bromi-4*-klooriasetofenonia, 12,4 osaa 1-(2,4-dikloorifenyyli)-1,2-etaanidiolia, 0,1 osaa p-tolueenisulfonihappoa, 80 osaa n-butanolia ja 160 osaa bentseeniä sisältävää seosta sekoi- 37 6 2 0 81 tettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 24 tunnin ajan vedenerottimella varustettuna. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jauhettiin hienoksi metanolissa. Saostunut tuote suodatettiin pois ja kiteytettiin petrolieetteristä, jolloin saatiin 2-(bro-mimetyyli)-2-(p-kloorifenyyl'iJ-4-V2 ,4-dikloorit‘enyyli)-1,3-diokso- laaniaj sp. 82,7°C.

Esimerkki IV

Esimerkin III menettelyä seuraamalla ja käyttäen ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita saatiin seuraavat dioksolaanit lopulta, kun ne oli puhdistettu jollain seuraavista menetelmistä: a) pylväskromatografisesti läpi silikageelin käyttäen elu-oivana aineena trikloorimetaania; tai b) sekoittamalla tuote silikageelin kanssa trikloorimetaa-nissa, suodattamalla pois silikageeli ja haihduttamalla liuotin.

BrCH2 0ÖW · R7 4 • ·.-» 38 62081 R‘ r7 Sulamispiste Puhdistus- c menettely

4-Br 4-Cl 101.3*C I

4-Br 2,4-(Cl)2 99.9*C

4-OCH3 4-C1 115.6’C

4-C1 63.9*C

4-CH3 2,4-(Cl)2 89.9*C

4-Br 4-Br 96.8*C

4-CH3 4-C1 122*C

4-CH3 4-Br 118.6*C

4-CH3 2-C1 - - 2.4- (Cl)2 - - a 2.4-(Cl)2 - a 2.4- (Cl)2 4-C1 - a 4-C1 2-C1 - b 2-C1 2,4-(Cl)2 - b 4-Br 2-C1 - b 2- C1 4-C1 - b 2.4- (Cl)2 2,4-(Cl)2 b 4-Br - 70*C b 4-Br 71.3*C b 2.4- (Cl)2 2-C1 - b 2.4- (Cl)2 4-Br - b 4-C1 4-Br 80.5*C b 3- C1 2,4-(Cl)2 - b 2-C1 4-Br - b 4- C1 4-Ch3 - b 4-Br 4-ch3 - b 4-C1 4-F - b 4-Br 4-F - b 39 62031

Esimerkki V

Sekoitettuun ja kiehuvaan Grignard-kompleksiin, joka oli edeltäkäsin valmistettu lähtien 98 osasta 1-(kloorimetyyli)-2,4-di-klooribentseeniä ja 14 osasta magnesiumia 70 osassa 1,1 '-oksibis-etaania, lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 46,5 osaa 2-(kloo-rimetyyli)oksiraania 350 osassa 1,1 '-oksibisetaania. Tiputuksen loputtua sekoittamista kiehumispisteessä jatkettiin yli yön. Reaktio-seos jäähdytettiin jäähauteessa ja hajoitettiin lisäämällä tipottain 120 osaa väkevää kloorivetyhappoliuosta. Tämä kaikki kaadettiin veteen ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin kolmasti vedellä. Vesifaasi uutettiin 1,1'-oksibisetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 2 ,4-dikloori-olc (kloorimetyyli )bentseeni-propanolia; kp. 130°C 0,04 mm paineessa.

Esimerkki VI

Seuraamalla esimerkin V menettelyä ja käyttäen ekvivalentteja määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat yhdisteet:

OH

^J^7^ch2-ch2-<!:h-ch2ci R Kiehumispiste # Z-Cl 118*C. at 0.01 mm. paineessa 2, 6-(Cl)2 136*C. at 0. 2 mm. paineessa 4-OCHj 140*C. at 0. 2 mm. paijieess^ 4-Cl 130-135eC. at 0. 3 mm.paineessa ho 62G31

Esimerkki VII

87 osaa 2 ,4-dikloori-*/r(kloorimetyyli)-bentseenipropano-lia 144 osassa väkevää natriumhydroksidiliuosta ja 350 osassa 2,2'-oksibispropaania sisältävää liuosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Tuote uutettiin 2,2'-oksibispropaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Öljymäi-nen jäännös tislattiin, jolloin saatiin ^2-(2,4-dikloorifenyyli)-etyyli,7oksiraania; kp. 90-98°C 0,01 mm paineessa.

Esimerkki VIII

Seuraamalla esimerkin VII menettelyä ja käyttäen ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat oksi-raanij ohdannaiset: ^jQ>-ch2-ch·, /°\ ® Kiehumispiste 2-Cl 66-70*C. at 0. 01 mm. paineessa Z$ 6-(Cl), 85-89*C. at 0. 01 mm. paineessa £ 4-OCHj 80-90*C. at 0.05 mm. paineessa 4_C1 106-115*C. at 0. 03 mm.paineessa

Esimerkki IX

’Sekoitettuun ja kiehuvaan Grignard-kompleksiin, joka oli edeltä käsin valmistettu lähtien 89 osasta 4-(kloorimetyyli)-l,1'-bifenyyiiä ja 12,5 osasta magnesiumia 350 osassa 1,1'-oksibisetaania, lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 60 osaa 3-bromi-l-propee-nia 180 osassa tetrahydrofuraania. Tiputuksen loputtua sekoittamista jatkettiin 2,50 tunnin ajan kiehumispisteessä. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin 1,1’-oksibisetaanilia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 60 osaa 4-(3-bute-nyyli)-l,1'-bifenyyiiä jäännöksenä. Sekoitettuun seokseen, jona XLII1 sisälsi 88 osaa 3-klooribentseeniperoksohappoa ja 650 osaa dikioori-metaania, lisättiin tipoittain 60 osaa 4-(3-butenyyli)-1,1'-bife- m 62081 nyyliä. Tiputuksen loputtua sekoittamista jatkettiin viikonlopun yli huoneen lämpötilassa. Sitten sinne lisättiin tipottain 50 osaa kaliumkarbonaattiliuosta. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin natriumbisulfiittiliuoksella ja vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 63,5 osaa (70 ,87 %) [2-(Q., 1 ’-bife-nyyli7-1+~yyli )etyyli?oksiraania öljymäisenä jäännöksenä.

* i-

Esimerkki X

86 osaa 3-klooribentseeniperoksohappoa ja 650 osaa dikloori-metaania sisältävään sekoitettuun seokseen lisättiin tipoittain (hitaasti) 53 osaa 1-fluori-4-(2-propenyyli)bentseeniä. Tiputuksen loputtua sekoittamista jatkettiin yli yön huoneen lämpötilassa.

Sitten sinne lisättiin tipottain 92 osaa kaliumkarbonaattiliuosta ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin natriumbisulfiittiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 58,4 osaa (98 %) 2-(4-fluorifenyylimetyyli)oksiraania öljyinä is enä .

Esimerkki XI

44,5 osaa 4-kloori-l-naftalenolia ja 115 osaa 2-(Kloorimetyy-li)oksiraania sisältävään sekoitettuun seokseen lisättiin annoksittain 17,1 osaa kaliumhydroksidia (eksoterminen reaktio). Kun eksoterminen reaktio loppui, seos kuumennettiin kiehumispisteeseen ja sitä sekoitettiin kiehumispisteessä 2 tunnin ajan. Vettä lisättiin ja seos uutettiin kahdesti trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin kolmesti vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 45,3 osaa 2-^(4-kloori-l-naftalenyylioksi)-metyyli^oksiraania; kp. 150-151°C 0,2 mm paineessa.

Esimerkki XII

139 osaa 2-nitrofenolia ja 138 osaa kaliumkarbonaattia 640 osassa 2-propanonia sisältävään sekoitettuun seokseen lisättiin tipottain 215 osaa 2-(kloorimetyyli)oksiraania. Tiputuksen loputtua sekoittamista jatkettiin 2 päivän ajan kiehumispisteessä. Muodostunut sakka suodatettiin pois ja suodatinmassa pestiin 2-propanolilla. Suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2’-oksibispropaanin ja petrolieetterin seoksesta (tilavuussuhde 1:1). Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 38 osaa (20 %) 2-(2-nitrofenoksi-metyyli)oksiraania; sp. 56°C.

12 62C81

Esimerkki XIII

Seuraamalla esimerkin XII menettelyä ja käyttäen ekvivalentin määrän sopivasti substituoitua fenolia tai naftalenolia siinä käytetyn 2-nitrofenolin asemesta saatiin seuraavat 2-aryylioksimetyy-lioksiraanit: 2-£"( 2-kloori-5 -metyylitenoksi)metyyli/oksiraani; kp. 115°C 0,05 mm paineessa; 2-(3,4,5-trikloorifenoksimetyyli)oksiraani öljymäisenä jäännöksenä; 2-(3-kloori-£l,l'-bifenyyljj^-4-yylioksimetyyli)oksiraani jäännöksenä; ja 2- ^( 1,6-dibromi-2-naftalenyylioksi)metyyli7oksiraani kiinteänä j äännöksenä.

Esimerkki XIV

38 osaa 2-(2-nitrofenoksimetyyli)oksiraania 10 osassa etaani-dikarboksyylihappoa ja 300 osassa 1,4-dioksaania sisältävään sekoitettuun liuokseen lisättiin 100 osaa vettä. Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 2 päivän ajan. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanin ja pet-rolieetterin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen 2,2'-oksibispropaanista, jolloin saatiin 29,5 osaa (13 %) 3- (2-nitrofenoksi)-l,2-propaanidiolia; sp. 96°C.

Esimerkki XV

Seuraamalla esimerkin XIV menettelyä ja käyttäen ekvivalentin määrän sopivasti substituoitua oksiraania siinä käytetyn 2-^2-nitro-f enoksi )metyyli,7oks iraanin asemesta saatiin seuraavat diolit: 3-(4-kloori-l-naftalenyylioksi)-l,2-propaanidioli; sp. 120°C; 3-(2-kloori-5-metyylifenoksi)-l,2-propaanidioli; sp. 5S°C; 3-£4-(fenyylimetyyli)fenoksi7~l,2-propaanidioli; sp. 7G°C; 3-(3,4,5-trikloorifenoksi)-1,2-propaanidioli; sp. 64°C;

3-(3-kloorini,11-bifenyyli7-4-yylioksi)-l,2-propaanidioli; sp. 6 0°C

*3 62081 3 — C1,6-dibromi-2-naftalenyylioksi)-l,2-propaanidioli; sp. 139°C; 3-(4-bromifenyyli)-1,2-propaanidioli; sp. 60,6°C; 3- (4-fluorifenyyli)-1,2-propaanidioli; kp. 125°C 0,05 mm paineessa ; ja 4- (^1,1'-bifenyyli^-4-yyli)-1,2-butaanidioli; sp. 125,9°C.

1-^!-(2 ,4-dikloorifenyyli )etyyli_?etaanidioli ; sp. 83,2°C; l-<£2-(2-kloorifenyyli )etyyli?etaanidioli; sp. 64,1°C; 1-(4-kloorifenyyli ietyyli^etaanidioli ; kp. 150°C 0,02 mm paineessa

Esimerkki XVI

12 osaa 2-0.-(4-metoksifenyyli )etyyli,7oksiraania 1,8 osassa rikkihappoa ja 160 osassa 2-propanonia sisältävään sekoitettuun liuokseen lisättiin 100 osaa vettä. Seosta sekoitettiin 2 päivän ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos sekoitettiin natriumbikarbo-naattiliuoksen kanssa ja tuote uutettiin trikloorimetaaniila. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1-^2-(4-metoksifenyyli)etyyl4^-1,2-etaanidiolia jäännöksenä.

Esimerkki XVII

Sekoitettuun ja kuumaan (50°C) 64 osaa 1-(3-bromi-4-metyyli-fenyyli)-1-etanonia 160 osassa 1-butanolia sisältävään liuokseen lisättiin tipottain 1 tunnin aikana 48 osaa bromia ilman ulkoista lämmitystä. Kun oli sekoitettu tunti huoneen lämpötilassa, sinne lisättiin peräkkäin 21,7 osaa 1,2-etaanidiolia, 6 osaa 4-metyyli-bentseenisulfonihappoa ja 720 osaa bentseeniä ja koko seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla yli yön veden erottimella varustettuna. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin 2,2'-oksibispropaaniin. Saatu liuos pestiin peräkkäin kerran laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja kolme kertaa vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 57 osaa (57 %) 2-bromietyyli)-2-(3-bromi-4-metyylifenyyli)- 1,3-dioksolaania; kp. 126-130°C 0,1 mm paineessa.

* „„ 62031

Esimerkki XVIII

Seuraamalla esimerkin XVII menettelyä ja käyttäen ekvivalenttia määrää sopivaa 1-aryyli-etanonia siinä käytetyn 1-(3-bromi-4-me-tyylifenyyli)-l-etanonin asemesta valmistettiin seuraavat 2-aryyli- 2-(bromimetyyli)-l,3-dioksolaanit: 2-(bromimetyyli)-2-(4-kloori-2-metyylifenyyli)-1,3-dioksolaani; 2-(bromimetyyli)-2-(3,5-dikloorifenyyli)-l,3-dioksolaani; sp. 58°C; 2-(bromimetyyli)-2-(2,3-dikloorifenyyli)-l,3-dioksolaani; kp. 135-137°C 0,1 mm paineessa; 2-(bromimetyyli)-2-(2,4,5-trikloorifenyyli)-l,3-dioksolaani; kp. 146-147°C 0,3 mm paineessa; ja 2-(bromimetyyli)-2-(2-kloori-4-metoksifenyyli)-l,3-dioksolaani; sp. 5 3°C.

Esimerkki XIX

112 osaa 4-(2-bromiasetyyli)bentsonitriiliä 320 osassa buta-nolia sisältävään sekoitettuun liuokseen lisättiin 5 osaa 4-metyyli-bentseenisulfonihappoa ja 360 osaa bentseeniä. Sitten sinne lisättiin tipoittain 46,5 osaa 1,2-etaanidiolia. Tiputuksen loputrua sekoittamista jatkettiin 4 tunnin ajan pystyjäähdyttimen alla. Reak-t ioseos haihdutettiin. Öljymäinen jää nnös kiteytettiin 2 ,2'-oksi-bispropaanista. Tuote suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen meta-nolista, jolloin saatiin 95,12 osaa 4-£2-(bromimetyyli)-l,3-dioksioian- 2-yyli7bentsonitri.iliä; sp. 92,4°C.

Esimerkki XX

Seuraamalla esimerkin XIX menettelyä ja käyttäen ekvivalenttia määrää sopivaa I-aryyli-2-bromi-l-etanonia siinä käytetyn 4-(2-bromiasetyyli)-bentsonitriilin asemesta valmistettiin seuraavat 2-aryyli-2-(bromimetyyli-1,3-dioksolaanit: 2-(bromimetyyli)-2-(2-naftaienyyli)-1,3-dioksolaani; sp. 6h°C; 2-(bromimetyyli)-2-(4-bromi-2-metyylifenyyli)-l,3-dioksolaani sp. 86°C; 2-(bromi metyyli )-2-(3-bromufenyy1i)-l,3-dioksoiaani; sp. 50°C; ja 2-(bromimetyyli)-2-(3-nitrofenyyli)-1,3-dioksoiaani; sp. 8 8°C.

1+5 6 2 C 3 1

Esimerkki XXI

11,7 osaa 2-bromi-4'-klooriasetofenonia, 11,9 osaa l-(4-kloo-rio-tolyylioksi)-2, 3-propaanidiolia, 2,5 osaa p-tolueenisulfoni-happoa ja 240 osaa bentseeniä sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 24 tunnin ajan nelikaulaisessa pyörökolvissa, joka oli varustettu veden kerääjä llä. Bentseeniliuos pestiin peräkkäin laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä. Liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin metanolista ja vähemmän puhdas fraktio kiteytettiin uudelleen di-isopropyylieet-teristä, jolloin saatiin A-2-(bromimetyyli)-2-(p-kloorifenyyli)-4-(4-kloori-o-tolyylioksimetyyli)-l,3-dioksolaania; sp. 102,5°C. Metanolisuodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin B-2-(bromimetyyli)-2-(p-kloorifenyyli)-4-(4-kloori-o-tolyylioksimetyyli)-l,3-dioksolaania jäännöksenä.

Esimerkki XXII

Seuraamalla esimerkin XXI menettelyä ja käyttäen ekvivalentteja määriä sopivia lähtöaineita saatiin seuraavat dioksolaanit lopulta, kun tuotteet oli puhdistettu: a) pylväskromatografisesti silikageelin läpi käyttäen tri-kloorimetaania eluoivana aineena; tai b) sekoittamalla tuote silikageelin kanssa trikloorimetaanis-sa, suodattamalla silikageeli pois ja haihduttamalla liuotin.

i 146 62081

BrCH,

_ oX^W

^0.O.CH2_l_3 R7 6 7 . . R R Sulamis- Puhdistus-

Isomeeri piste menetelmä

A 4-C1 4-CH3 I I

B 4-C1 4-CH3

A 4-C1 2#4-(Cl)2 87-89*C

B 4-C1 2„4-(Cl)2

A 4-C1 4-F 102*C

B 4-C1 4-F - - A 4-C1 2-CHj 82.2-85*C - B 4-C1 2-CH3 A 4-C1 2-C1 85-88. 6*C - B 4-C1 2-Cl - - A 4-C1 4-OCH3 B 4-C1 4-OCH3 A 2,4-(Cl)2 4-F - -.

A ' 2. 4-<Cl)2 4-OCH3

A 4-C1 4-C1 165*C

B 4-C1 4-C1 - a B 2,4-(Cl)2 4-CH3 - b A 2,4-(Cl)2 4-CH3 - , - ^ A 2,4-(Cl)2 4-C1 B 2,4-(Cl)2 4-C1 - b A 2,4-{Cl)2 2.4-(Cl)2 B 2,4-(Cl)2 2,4-(Cl)2 - b A + B 4-C1 2,6-(Cl)2 A + B 2,4-{Cl)2 2-CH3 - b 1,7 62081

Esimerkki XXIII

11,2 osaa 2,2'’-triklooriasetofenonia, 14,9 osaa l-(2,4-di-kloorifenoksi)-2,3-propaanidiolia, 3 osaa p-tolueenisulfonihappoa ja 240 osaa bentseeniä sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 20 tunin ajan nelikaulaisessa, pyörökol-vissa, joka oli varustettu veden erottimella. Reaktioseos pestiin peräkkäin laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja kahdesti vedellä. Liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös jauhettiin hienoksi metanolis-sa 3 tunnin ajan. Saostunut tuote suodatettiin pois ja kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin A-2-(kloorimetyyli)-4-(2,4-dikloori-fenoksimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-l,3-dioksolaania; sp. 92,5°C.

Esimerkki XXIV

6 osaa 2-bromi-2’-4’-diklooriasetofenonia, 6 osaa 3-(4-kloori-o-tolyylioksi)-l,2-propaanidiolia, 3 osaa p-tolueenisulfonihappoa, 8Q osaa n-butanolia ja 180 osaa bentseeniä sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 24 tunnin ajan veden erottimella varustettuna. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jauhettiin heinoksi metanolissa. Tuote suodatettiin pois ja kiteytettiin petrolieetteristä, jolloin saatiin A + B 2-(bromimetyyli)-4-(4-kloori-2-tolyylioksimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-l,3-dioksolaania .

Esimerkki XXV

Seuraamalla esimerkin XXIV menettelyä ja käyttäen ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita ja esitettyä liuotinta valmistettiin seuraavat dioksolaanit:

r5-o-ch2-J—J

6 5 R Ra Sulamis- _ . piste Liuotin

Isomeeri.

A 2,4-(CI)2 C^Hg 97,6*C bentseeni A 2,4-(Cl)2 3.4-(Cl)2-C6H3 . bentseeni A 2.4-(Cl)2 3-Cl-C6H4 . bentseeni A 2.4-(Cl)2 3.5-{CH3)2,4-CUC6H2 115.8 *C bentseeni ,8 62081 r6 j^5 Sulamis-

Isomeeri piste Liuotin A 2,4-(Cl)2 2,4-(Br)2“C^H2 - bentseeni A 2,4-(01)2 4-CN-C^I^ - bentseeni A 2,4-(01)2 2-OCH3-C6H4 - bentseeni A+B 2,4-(Cl)2 4-(C6H5)-C6H4 - bentseeni A+B 2,4-(01)2 90 C metyylibentseeni A 2,4-(01)2 S-CHj, 4-Cl-C^H3 - metyylibentseeni A 2,4-(01) 2 3,5-(Cl)2-C6H3 - metyylibentseeni A 2,4-(01)2 4-^(CH3)37-C6H4 ” metyylibentseeni A 2,4-(01)2 2-naftalenyyli 117.6*C bentseeni A 2.4-(Cl)2 2-F-C6H4 125.7*C bentseeni A+B 4-CHL 4-Br-C,H. 121.1*0 bentseeni 3 0 4 A+B 4-C1 4-Br-C6H4 157.4*0 bentseeni A+B 4-Br 4-Br-C6H4 158.7*0 bentseeni A 2.4-(0¾ 3-Br-C6H4 112.7*0 bentseeni A 2,4-(Cl)2 3,5-(0Η3)2-06Η3 118.7*C bentseeni A+B 2,4-(Cl)2 4-(C6H5-CH2)-C6H4 106.1*0 bentseeni A+B 4-OCH3 4-Br-C6H4 117*0 bentseeni A - 4rBr-C6H4 85.6*0 bentseeni A+B 2,4-(01)2 4-C1-1--naftalenyy li 122.7*0 bentseeni A 2,3,4-(Cl)3 4-Br- 0^H4 - metyylibentseeni A 2,4-(Cl)2 2-Br,4-CH3-C6H3 . metyylibentseeni A+B' 2,4-(Cl)2 l,6-(Br)2-2-nafta- - metyylibentseeni ,, lenyyli A+B 2-Cl, 4-Br 4-(0^)-0^ - dimetyylibentseeni' * A+B 3,4.5-(Cl)3 4-(C6H5)-C6H4 - dimetyylibentseeni A 2,4-(Cl)2 2-CN-C6H4 « dimetyylibentseeni A '2,4-(Cl)2 4-(nC4H9-OOC)-C6H4 - . dimetyylibentseeni

V

„ 62081

Esimerkki XXVI

13,6 osaa 2-bromi-l-(2,4-dikloorifenyyli)-l-etanonia, 12 osaa 3-(2,5-dimetyylifenoksi)-l,2-propaanidiolia, 3 osaa 4-metyylibent-seenisulfonihappoa, 80 osaa butanolia ja 180 osaa bentseeniä sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 24 tunnin ajan veden erottimella varustettuna. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin trikloorimetaaniin. Liuosta sekoitettiin silikageelin kanssa 30 minuutin a'jan. Jälkimmäinen suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin A + B 2-(bromimetyyli)- 2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(2,5-dimetyylifenoksimetyyli)-l,3-diokso-laania jäännöksenä.

Esimerkki XXVII

Seuraamalla esimerkin XXVI menettelyä ja käyttäen ekvivalentteja määriä sopivia lähtöaineita ja esitettyä liuotinta saatiin jäännöksinä seuraavat dioksolaanit: i r5.0-CH2_1-1

Isomeeri > Liuotin A+B 2,4-(Cl)2 2-Cl-C6H4 bentseeni A+B 2.4-(Cl)2 2f6-(Cl)2-C6H3 bentseeni A+B 2,4-(Cl)2 2-Br-C6H4 bentseeni A+B 2-Br 4-Br-C^H4 bentseehi . . - 50

OcUÖ J

Isomeerl ** rS Liuotin A+B 2,4-(01)^ 2-C1, ö-CH^-C^H^ metyylibentseeni A+B 2,4-(Cl)2 2,3-(Cl)2-C6H3 metyylibentseeni A+B 2.4-(Cl)2 2,4,6-(Cl)3-C6H2 bentseeni A+B 2,4-(Cl)2 2 -Cl, 4-/C (ZHJJ- bentseeni N C6H3 A+B 2,4-(Cl)2 2»4,5-(C1)3-C6H2 bentseeni A+B 2, 4-(Cl)2 2,5-(Br)2,4-CH3-C^H2bentseeni A+B 2,4-(Cl)2 2rOC2Hg-C6H4 bentseeni A+B 2-C1 4-Br-CrH. K +- 64 bentseeni 2t4-(Cl)2 2,6-(CH3)2-C^Hj metyylibentseeni A 2,4-(Cl)2 6-Br-2 -naftalenyyli bentseeni 2,4-(Cl)2 2-(C6H5)-C6H4 dimetyylibentseeni

Esimerkki XXVIII

Seuraamalla esimerkin XXVI menettelyä ja käyttäen ekvivalentteja määriä sopivia lähtöaineita ja metyylibentseeniä liuottimena saatiin seuraavat dioksolaanit, kun tuotteet oli puhdistettu pylväs-kromatografisesti läpi silikageelin käyttäen eluoivana aineena tri-kloorimetaania: 2- (bromimetyyli )-4- (2-kloori-,5-metyylit enoks ime tyyli )-2 - ( 2 ,4-dikloori-fenyyli)-l,3-dioksolaani öljymäisenä jäännöksenä; A + B-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(3,4,5-trikloorife-noksimetyyli)-l,3-dioksolaani jäännöksenä.

Esimerkki XXIX

222,5 osaa 2-bromi-l-(2,4-dikloorifenyyli)-1-etanonia, 250 osaa 3-(4-bromifenoksi)-l,2-propaanidiolia,<50 osaa 4-metyyli-bentseenisulfonihappoa ja 3150 osaa bentseeniä sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla nelikaulaisessa pyörökolvissa, joka oli varustettu vedenkerääjällä. 16 tunnin kuluttua oli muodostunut teoreettinen määrä vettä. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja se pestiin peräkkäin laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja kahdesti vedellä. Liuotin kuivattiin ja poistettiin tyhjössä. Jäännös jauhettiin hienoksi metanolin kanssa.

62081 51

Tuote suodatettiin pois (suodos otettiin talteen) ja kiteytettiin butanolista, jolloin saatiin A-2-(bromimetyyli)-4-(p-bromifenoksi-metyyli)-2-( (2 ,4-dikloorifenyyli)-l ,3-dioksolaania.

Suodos (kts. yllä) haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 210 osaan 2,21-oksibispropaania ja liuoksen annettiin kiteytyä. Saostunut tuote suodatettiin pois ja hävitettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 400 osaan heksaanin ja trikloorimetaanin seosta (tilavuussuhde 3:1). Liukenematon osa suodatettiin pois ja hävitettiin. Suodos puhdistettiin kahdesti pylväskromatografisesti läpi silikageelin käyttäen eluoivana aineena heksaanin ja trikloorimetaanin seosta (tilavuussuhde 3:1). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiinteytyi jauhettaessa petrolieet-terissä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin B-2-(bro-mimetyyli)-4-(4-bromifenoksimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-l,3-dioksolaania .

Esimerkki XXX

15,2 osaa 2-bromi-l-(2,4-dikloorifenyyli)-etanonia, 16,7 osaa 3- (3-kloori-^i,11-bifenyyli^-4-yylioksi)-l,2-propaanidiolia, 3 osaa 4- metyylibentseenisulfonihappoa, 40 osaa butanolia ja 225 osaa di-metyylibentseeniä sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 2 päivän ajan veden erottimella varustettuna. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja 2,2'-oksibispropaania lisättiin. Orgaaninen faasi pestiin laimealla natrium-hydroksidiliuoksella 5N ja vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös jauhettiin hienoksi 2,21-oksibis-propaanin ja petrolieetterin seoksessa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin suodos otettiin talteen), jolloin saatiin 12,5 osaa A-2-(bromimetyyli)-4-(3-kloori-{1,1’-bifenyl^-4-yylioksimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)- 1,3-dioksolaania.

Suodos (kts. yllä) haihdutettiin. Jäännös liuotettiin trikloo-rimetaaniin ja liuos sekoitettiin silikageelin kanssa. Jälkimmäinen suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 10 osaa A + B-2-(bromietyyli)-4-(3-kloori-^1,1'-bifeny]^'-4-yylioksimetyyli)- 2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-l,3-dioksolaania jäännöksenä.

52 62081 Esimerkki XXXI

18,1 osaa 3-^4-(fenyylimetyyli)fenoksi^-l,2-propaanidiolia, 13,4 osaa 2-bromi-l-(2 ,4-dikloori.fenyyli )etanonia, 3 osaa 4-metyyli-bentseenisulfonihappoa, 40 osaa butanolia ja 225 osaa metyylibent-seeniä sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyt-timen alla yli viikonlopun. Reaktioseos haihdutettiin ja öljymäinen jäännös jauhettiin hienoksi metanolissa. Tuote suodatettiin (suodos otettiin talteen), jolloin saatiin 15 osaa A-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-^-(fenyylimetyyli)fenoksimetyyli7-l,3-dioksolaania; sp. 96°C.

Suodos, joka oli otettu talteen, haihdutettiin, öljymäinen jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelin läpi käyttäen eluoivana aineena trikloorimetaanin ja 20 % heksaanin seosta. Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 13 osaa B-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(4-fe-nyylimetyyli)fenoksimetyyli-l,3-dioksolaania öljymäisenä jäännöksenä.

Esimerkki XXXII

14,9 osaa 3-(2-nitrofenoksi)-l,2-propaanidiolia, 13,4 osaa 2-bromi-l-(2,4-dikloorifenyyli)etanonia, 3 osaa 4-metyylibentseeni-sulfonihappoa, 40 osaa butanolia ja 225 osaa metyylibentseeniä sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla yli viikonlopun. Reaktioseos haihdutettiin ja öljymäinen jäännös liuotettiin trikloorimetaaniin. Liuos pestiin laimealla natriumhydrok-sidiliuoksella 20 % ja vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Öljymäinen jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista sekoittaen. Tuote suodatettiin (suodos otettiin talteen), jolloin saatiin 8,5 osaa A-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(2-nit-rofenoksimetyyli)-l,3-dioksolaania.

Talteen otettu suodos haihdutettiin. Öljymäinen jäännös puh-distettiinkahdesti pylväspromatografisesti silikageelin läpi käyttäen eluoivana aineena ensin trikloorimetaania ja toiseksi trikloorimetaanin ja 20 % heksaanin seosta. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 14,5 osaa B-2-(bromimetyyli)- 2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(2-nitrofenoksimetyyli)-l,3-dioksolaania Öljymäisenä jäännöksenä.

53 6ZUÖ l

Esimerkki XXXIII

13,6 osaa 2-bromi-l-(2,Η-dikloorivenyyli)-l-etanonia, 15,8 osaa 3-(4-bromifenyylitio)-l,2-propaanidiolia, 3 osaa 4-metyylibentseeni-sulfonihappoa, 180 osaa butanolia ja 90 osaa bentseeniä sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 12 tunnin ajan veden erottimella varustettuna. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin trikloorimetaaniin. Liuosta sekoitettiin sili-kageelin kanssa 30 minuutin ajan. Jälkimmäinen suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin A + B 2-(bromimetyyli )-4·-(4-bromifenyylitiometyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-l ,3-dioksolaania jäännöksenä,

Esimerkki XXXIV

Seuraamalla esimerkin XXXIII menettelyä ja käyttäen ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat diokso-laanit: A + B 2-(bromimetyyli)-2-(2,L-dikloorifenyyli)-4-(fenyyli-tiometyyli)-1,3-dioksolaani jäännöksenä A + B 2-(bromimetyyli)-2-(2,L-dikloorifenyyli)-L-(H-fluorifenyyli)-tiometyyli-1,3-dioksolaani jäännöksenä.

Esimerkki XXXV

19,8 osaa 3-(4-bromifenoksi)-l,2-propaanidiolia. 15,6 osaa 2-(bromimetyyli)-2-(3,5-dikloorifenyyli)-l,3-dioksolaania, L osaa M--metyylibentseenisulfonihappoa,' 40 osaa butanolia ja 225 osaa bentseeniä sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 2 päivän ajan veden erottimella varustettuna. Reaktio-seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä. Jäännös jauhettiin hienoksi metanolis-sa. Tuote suodatettiin ja kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 5,5 osaa (22 %) A-2-(bromimetyyli)-4-(4-bromifenoksimetyyli)-2-(3,5-dikloorifenyyli)-l,3-dioksolaania.

Esimerkki XXXVI

Seuraamalla esimerkin XXXV menettelyä ja käyttäen ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat dioksolaanit suorittamalla reaktio esitetyssä liuottimessa: A-2-(bromimetyyli)-4-(4-bromifenoksimetyyli)-2-(L-kloori-2-metyyli-fenyyli)-l,3-dioksolaanit; sp. 155°C; A-2 - (bromimetyyli )-*+- (4-bromif enoksimetyy li) -2 - (3-bromif enyyli )- 1,3-dioksolaani; sp. 92,2; 54 62081 A-2-(bromimetyyli)-2-(4-bromi-2-metyylifenyyli)-4-(4-bromi-fenoksimetyyli)-l,3-dioksolaani; A-2-(bromimetyyli)-2-(3-bromi-4-metyylifenyyli)-4-(4-bromifenoksimetyyli )-1 ,3-dioksolaani ; sp. 100°C; A-4-£2-(bromimetyyli)-4-(4-bromifenoksimetyyli)-1, 3-dioksolan-2-yy li^-bentsonitriili ; A-2-(bromimetyyli)-4-(4-bromifenoksimetyyli)-2-(3-nitrofenyyli)-1, 3-dioksolaani; ja A-2-(bromimetyyli)-4-(4-bromifenoksimetyyli)-2-(3, 3-dikloorifenyyli)- 1,3-dioksolaani.

Dimetyylibentseeniä liuottimena käyttäen valmistettiin: A + B-4-(£i,l'-bifeny^-4-yylioksimetyyli)-2-(bromimetyyli)-2-(2-naftalenyyli)-1,3-dioksolaani; sp. 160,8°C; A-4-(£i,1,-bifenyl^-4-yylioksimetyyli)-2-(bromimetyyli)-2-(2-kloo-ri-4-metoksiienyyli)-l,3-dioksolaani; A + B-2-(bromimetyyli)-4-etyyli-2-(2,3,4-trikloorifenyyli)-l,3-di-oksolaani; kp. 145°C 0,1 mm paineessa; A + B-4-(^1,1'-bifenyl^-4-yylioksimetyyli)-2-(bromimetyyli)-2-(2,4,5-trikloorifenyyli)-l,3-dioksolaani jäännöksenä; A + B-2-(bromimetyyli)-2-(2,3-dikloorifenyyli)-4-etyyli-l,3-di-oksolaani; kp. 131-133°C 0,1 mm paineessa; A + B-2-(bromimetyyli)-2-(2-kloori-4-metoksifenyyli)-4-etyyli-l,3-dioksolaani; kp. 142-144°C 0,3 mm paineessa; A + B-2-(bromimetyyli)-2-(4-kloori-2-metyylifenyyli)-4-etyyli-l,3-dioksolaani; kp. 118°C 0,15 mm paineessa; A + B-2-(bromimetyyli)-4-etyyli-2-(2-naftalenyyli)-l,3-dioksolaani jäännöksenä; ja 2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-^2-(4-metyylifenyyli)-etyyli7~l,3-dioksolaani jäännöksenä.

Esimerkki XXXVII

13,6 osaa 2-bromi-l-(2,4-dikloorifenyyli)-l-etanonia, 14,1 osaa 1-2-(2,4-dikloorifenyyli)etyyli-etaanidiolia, 3 osaa 4-meryyli-bentseenisulfonihappoa, 80 osaa butanolia ja 180 osaa bentseeniä sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdytrimen alla 24 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännöstä sekoi- r* te'ttiin 2 tunnin ajan 160 osan metanolia kanssa. Saostunut tuote suodatettiin, jolloin saatiin 2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyy li }-4-£2- (2 ,4-dikloorifenyyli)etyyl 1,7-1,3-dioksolaani .

62 08 1 55 1

Esimerkki XXXVIII

Seuraamalla esimerkin XXXVII menettelyä ja käyttäen ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat diokso-laanit käyttämällä reaktiossa esitettyä liuotinta:

Bentseeniä liuottimena käyttäen valmistettiin: 2- (bromimetyyli )-4-^- (2-kloorifenyyli)etyylO-2- (2 ,4-dikloorif enyy-li)-l,3-dioksolaani; 2-(bromimetyyli-2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-^2-(2,6-dikloorifenyyli)-etyyli^-1,3-dioksolaani; ja A + B-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-^2-(4-metoksife-nyyli)etyyli7~l,3-dioksolaani.

Metyylibentseeniä liuottimena käyttäen valmistettiin: 2-(bromimetyyli)-4-(4-kloorifenyyli)etyyli/-2-(2,4-dikloorife-nyyli)-l,3-dioksolaani jäännöksenä; ja 2- (bromimetyyli )-2 - ( 2 ,4-dikloorifenyyli)-4-( 2-f enyylietyyli )-l ,3- dioksolaani jäännöksenä.

Dimetyylibentseeniä liuottimena käyttäen valmistettiin: A + B-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(fenyylimetyyli)-l,3-dioksolaani jäännöksenä; A + B-2-(bromimetyyli)-4-(4-kloorifenyylimetyyli)-2-(2,4-dikloori-fenyyli)-l,3-dioksolaani; ja A + B-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-metyyli)-l,3-dioksolaani jäännöksenä.

Esimerkki XXXIX

13,5-osaa 1,2-butaanidiolia, 37,5 osaa 2-bromi-l-(2,4-dikloorif enyyli)-etanonia, 2 osaa 4-metyylibentseenisulfonihappoa, 40 osaa butanolia ja 225 osaa metyylibentseeniä sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 24 tunnin ajan veden erottimella varustettuna. Reaktioseos jäähdytettiin, pestiin kahdesti natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 38 osaa (80 %) A + B-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-etyyli-l ,3-dioksolaania; kp. 125-130°C 0,1 mm paineessa.

Esimerkki XL

Seuraamalla esimerkin XXXIX menettelyä ja käyttäen ekvivalentit -määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat diokso-laanit: 56 62081

Br"CH2^^/”VR6

y^p\==/ A +B

Kiehumispiste C0H_ 2-C1 97-99eC at 0.05 mm. paineessa 1 5 C,H_ 2-CH. 86-88*0 at 0.05 mm.paineessa 2 5 3 4»CHj 100*0 at 0.05 mm. paineessa C,H_ 2-Br 114-115*0 at 0.05 mm. paineessa Δ 5 C H 3-C1 I 140 eC at 0.6 mm. paineessa ( C 2Hg 2-Clr4-Br CH 4-OCH, 122*0 at 0.15 mm. paineessa 2 5 3 S 3,4,5-(Cl)^ 135*C at 0„ 05 mm, paineessa

nC-H_ 2,4-(Cl), 102 -125*0 at 0.05 mm.paineessa I

3 7 I ^ nC4H ' 2, 4-(Cl)2 137-139eC at 0. 05 mm. paineessa nC H 2,4-(01), 140-145eC at 0.03 mm, paineessa 5 11 , '2 nC,H 2,4-(01), l63-170eC at 0.1 mm. paineessa 6 13 * · ηρ h 2,4-(Cl)2 160-165“C at 0. 05 mm paineessa . ncH 2,4-(01), 180-190°C at 0. 05 mm. paineessa

Vl7 V v2 CH2OH 2,4-(Cl)2 145-150*0 at 0.05 mm. paineessa

Esimerkki XLI

6,5 osaa 1,2-butaanidiolia, 13 osaa 1-(U-kloori-2-metoksi-fenyyii)etanonia ja 40 osaa butanolia sisältäväin sekoitettuun ja lämpimään liuokseen lisättiin tipottain (hitaasti) 5,7 osaa bromia noin 40°C:ssa. Kun oli sekoitettu 30 minuutin ajan, lisättiin 2 osaa 4-metyylibentseenisulfonihappoa ja 225 osaa metyylibentseeniä ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla yli yön veden erottimella varustettuuna. Reaktioseos jäähdytettiin, pestiin kaliumkarbonaattiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 17 osaa (63 %) A + B-2- ό'·) r> ο ί 2 u o i . (bromimetyyli)-2-(4-kloori-2-metoksifenyyli)-4-etyyli-l,3-dickso-laani; kp. 135-140°C 0,3 mm paineessa.

Esimerkki XLII

Seuraamalla esimerkin XLI menettelyä ja käyttäen ekvivalentti-määrä l-(2 ,4·,5-trikloorifenyyli)etanonia 1-(4-kloori-2-metoksifenyy-li)-etanonin asemesta saatiin: A + B-2- (bromimetyyli)-l4-etyyli-2- (2 ,4,5-trikloorifenyyli )-l ,3-di-oksolaani·, kp. 145°C 0,2 mm paineessa.

Esimerkki XLIII

53 osaa 1-(2,4-dibromifenyyli)etanonia 105 osassa l,l‘-oksi-bisetaania sisältävään sekoitettuun liuokseen lisättiin tipoittain 2 tunnin aikana 32 osaa bromia. Sitten sinne lisättiin varovaisesti 68 osaa lH-imidatsolia ja 135 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan 50°C:ssa. Vettä lisättäessä tuote saostui. Se suodatettiin, pestiin vedellä ja liuotettiin trikloori-metaaniin. Liuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propanonissa ja 2-propanolissa. Lisättäessä 2,2’-oksibispropaania tuote kiteytyi. Se suodatettiin, pestiin 2-propanonilla ja kiteytettiin uudelleen etanolin ja 2,2’-ok-sibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 28,3 osaa 1-(2,4-dibromi-fenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)etanonihydrokloridia; sp. 204,7°C.

Esimerkki XLIV

78,7 osaa 2-bromi-l-(2-kloori-4-fluorifenyyli)etanonia 140 osassa 1,11-oksibisetaania sisältävään sekoitettuun liuokseen lisättiin varovaisesti 106,4 osaa lH-imidatsolia. Lisäyksen loputtua sinne lisättiin 180 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan 50°C:ssa. Veden lisäyksen jälkeen tuote uutettiin kahdesti trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin kolmesti vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa, 2,21-oksibispro-paanissa ja 2-propanolissa. Suola suodatettiin ja kiteytettiin etanolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 1,5 osaa 1-(2-kloori-4-fluorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-l-yyli)etanonihydro-kloridia; sp. 197,4°C.

58 62081

Esimerkki XLV

A. 67,2 osaa A + B-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)- 1,3-dioksolaani-4-metanoliä ja 100 osaa pyridiiniä sisältävään sekoitettuun seokseen lisättiin tipottain 27,2 osaa bentsoyyliklori-dia jäähdyttäen lämpötilassa alle 10°C. Lisäyksen loputtua sekoittamista jatkettiin 2,50 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhappoliuoksella pyridiinijätteit-ten poistamiseksi ja vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. öljymäinen jäännös jauhettiin hienoksi metanolissa. Kiinteä tuote suodatettiin (suodos otettiin talteen) ja kiteytettiin kahdesti etanolista, jolloin saatiin 28 osaa cis-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetyylibentsoaattia; sp. 118,3°C.

Suodos (katso yllä) haihdutettiin, öljymäinen jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelin läpi käyttäen 2,2*— oksibispropaania eluoivana aineena. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin, öljymäinen jäännös jauhettiin hienoksi metanolissa. Kiinteä tuote puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelin läpi käyttäen eluoivana aineena trikloorimetaanin ja hek-saanin seosta (30:70). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 17,5 osaa trans-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetyylibentsoaattia; sp. 68,S°C.

B. 12 osaa cis-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetyylibentsoaattia, 7,5 osaa natriumhydroksidiliuos-ta 60 %, 10Q osaa vettä ja 200 osaa 1,4-dioksaania sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 1 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Öljymäinen jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fisesti silikageelin läpi käyttäen eluoivana aineena trikloorimetaanin, heksaanin ja metanolin seosta (50:49:1). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 4,5 osaa cis-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-!,3-dioksolaani-4-metanolia jäännöksenä.

Seuraamalla esimerkin XLV-B menettelyä ja käyttäen ekvivalentti määrä trans-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-l, 3-diokso- 59 620S1 lan-4-yylimetyylibentsoaattia cis-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloori-fenyyli)-l, 3-dioksolan-4-yylimetyylibentsoaatin asemesta saatiin: trans-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-1, 3-dioksolaani-4-metanoli jäännöksenä.

Esimerkki XLVI

4,5 osaa metaanisulfonyylikloridia, 10 osaa cis-2-(2 ,4-di-kloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolaani-4-metanolia ja 50 osaa pyridiiniä sisältävän seoksen annettiin seistä 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Saostunut tuote suodatettiin ja kiteytettiin bentseenistä, jolloin saatiin 10,3 osaa (87 %) cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetyylimetaanisulfo-naattia; sp. 111,7°C.

Esimerkki XLVII

32 osaa 1,2,4-butaanitriolia, 60 osaa 2-bromi-l-(2,4-di-kloorifenyyli)-etanonia, 2 osaa 4-metyylibentseenisulfonihappoa, 40 osaa buta.nolia ja 225 osaa metyylibentseeniä sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla yli yön veden erottimella varustettuna. Reaktioseos jäähdytettiin, pestiin kalium-karbonaattiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelin läpi käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (99:1) eluoivana aineena. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 34 osaa (43 %) A + B-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloori- fenyyli-1,3-dioksolaani-4-etanolia jäännöksenä.

20 osaa A + B-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-1,3-diokso-laani-4-etanolia ja 50 osaa pyridiiniä sisältävään sekoitettuun seokseen lisättiin tipottain 6,9 osaa metaanisulfonyylikloridia. Lisäyksen loputtua sekoittamista huoneen lämpötilassa jatkettiin 2 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin kahdesti 1,1'-oksibisetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin kahdesti laimealla kloorivetyhappoliuoksella ja kerran vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 25 osaa (100 %) A + B-2 -0·- (bromimetyyli )-2- (2 ,4-dikloorif enyyli )-l ,3-dioksolan-4-yyl£?etyylimetaanisulfonaattia jäännöksenä.

62081 60 25 osaa A + B-(2-^2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)- 1.3- dioksolan-4-yyli^etyyli)metaanisulfonaattia ja 100 osaa dime-tyylisulfoksidia sisältävään sekoitettuun seokseen lisättiin 2,2 osaa natriumhydroksididispersiota 78 % huoneen lämpötilassa. Sekoittamista jatkettiin 3 tunnin ajan 50°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin kahdesti 2,2'-oksibispropaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikagee-lin läpi käyttäen eluoivana aineena trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 15 osaa (79 %) A + B-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-etenyyli- 1.3- dioksolaania jäännöksenä.

Lopputuotteiden valmistus "Esimerkki ΐ_ 1,1 osaa imidatsolia, 1 osa 2-(bromimetyyli)-2,4-bis-(4-kloo-rif enyyli )-l, 3-dioksolaania, 0,4· osaa kaliumj odidia ja 20 osaa di-metyyliformamidia sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 12 tunnin ajan. Vettä lisättiin ja tuote uutettiin 1,1'-oksibisetaanilla. Uute pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. 1-^2,4-bis-(4-kloorifenyyli)- 1.3- dioksolan-2-yylimetyyli>?imidatsoli jäännös muutettiin suolaksi. Raaka suola suodatettiin ja kiteytettiin 2-propanolin ja 2,2'-oksi-bis-propaanin seoksesta, jolloin saatiin 1-^2,4-bis-(4-kloorifenyy-li )-l, 3-dioksolan-2-yylimetyyli<7imidatsolinitraattiai sp. 192,3°C.

Esimerkki .2 7 osaa imidatsolia, 7,5 osaa 2-(bromimetyyli)-2-(4-kloori-fenyyli)-4-fenyyli-l,3-dioksolaania, 2 osaa natriumjodidia ja 100 osaa N,N-dimetyyliformamidia sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 48 tunnin ajan. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja se kaadettiin veteen. Tuote uutettiin kahdesti bentseenillä. Uute pestiin kahdesti vedellä ja liuotin poistettiin tyhjössä. l-£2-(4-kloorifenyyli)-4-fenyyli-I,3-dioksolan-2-yylimetyyli,yimidatsolijäännös muutettiin nitraattisuo-laksi 4-metyyli-2-pentanonissa ja 2 ,2'-oksibispropaanissa. Raaka suola suodatettiin ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin 1-/12- (4-kloori f enyyli ) -4-f enyyli-1, S-dioksolan^-yylimetyyli^-imidatsolinitraattia; sp. 153,2°C.

ei 62081

Esimerkki 3

Seuraamalla esimerkin 2 menettelyä ja käyttäen ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat imidatsolihappo-additiosuolat:

__N

O

A 7 Suolan Suolan sula- ^ ^ happo mispiste

4-C1 2,4-(Cl)2 HN03 196.6eC

4-Br 4-C1 HN03 152. 6*C

4-Br 2,4-(Cl)- HNO, 205.3eC

2.4- (Cl)2 - 2(COOH)2 107.7eC

4-OCH3 4-C1 HN03 196.3eC

2, i-(Cl)2 HN03 163.8eC

2.4- (Cl)2 4-C1 ll/2(COOH)2 119.9*C

4-C1 hn°3 134.7eC

4-C1 2-Cl HN03 183.8eC

2-C1 2,4-(Cl)2 HN03 164.2eC

2.4- (Cl)2 2-Cl HNCLj 151 eC

4-Br 2-C1 , HN03 194.7eC

2.4- (Cl)2 2,4-(Cl)2 HN03 v 161.2eC

4-Br - HN03 156.5°C.

4-Br HN03 131.1“C

4-CH3 2,4-(Cl)2 HN03 193.6eC

4-Br 4-Br HN03 144. 3°C

4-CH3 4-C1 HN°3 200.8eC

4-C1 4-Br HN03 145.2eC

. %

62 6 2 0 SI

6 τ>7 R R Suolan Suolan sula- _______ . happo_ mispiste

4-CH3 4-Br HN°3 210.5eC

3- C1 '2,4-(Cl)2 HN03 165.4eC

2-C1 4-Br HN°3 184. leC

4- CH3 2-Cl HN03 207.5°C

4-C1 4-CH3 HNC>3 144.3* C

4-Br 4-CH3 hn°3 140.2*C

4-C1 4-F HN03 163.2eC

4-Br 4-F HN(>3 179.3°C

Esimerkki 14 13,6 osaa imidatsolia, 18,5 osaa 2-(bromimetyyli)-2-(o-kloo-rifenyyli )-4-(p-kloorifenyyli}-l,3-dioksolaania, *4 osaa natriumjo-didia ja 150 osaa dimetyyliformamidia sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 72 tunnin ajan. Vettä lisättiin ja tuote uutettiin kahdesti di-isopropyylieetterillä. Yhdistetyt uutteet pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelin läpi käyttäen eluoivana aineena trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. 1-^2-(o-kloori-fenyyli)-4-(p-kloorifenyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli2imidatso-lijäännös muutettiin nitraattisuolaksi 2-propanolissa ja di-isopro-pyylieetterissä , jolloin saatiin l-^2-(o-kloorifenyyli)-H-(p-kloori-fenyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli2imidatsolinitraattia; sp. 183,1°C.

Esimerkki F>

Seuraamalla esimerkin 4 menettelyä ja käyttäen ekvivalenttia määrää 2-(bromimetyyli)-4-(4-bromifenyyli)-2~(2, 4-dikloorifenyyli)- 1,3-dioksolaania siinä käytetyn 2-(bromimetyyli)-2-(2-kloorifenyyli)- 4- (p-kloorifenyyli)-l,3-dioksolaanin asemesta valmistettiin: 1-^4-j(4-bromifenyyli)-2- (2 ,4-dikloorifenyyli)-l ,3-dioksolan-2-yyli-metyyli^imidatsolinitraatti; sp. 141,9°C.

63 62081

Esimerkki 6 2,3 osaa natriumia 80 osassa metanolia sisältävään sekoitettuun liuokseen lisättiin 6,8 osaa imidatsolia, jota seurasi 100 osan dimetyyliformamidia lisäys ja metanoli poistettiin normaali-ilmanpaineessa, kunnes saavutettiin 130°C sisäinen lämpötila. Sitten sinne lisättiin 7 osaa A-2-(bromimetyyli)-2-(p-kloorifenyyli)-4-(4-kloori-o-tolyylioksimetyyli)-l,3-dioksolaania ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 3 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin bentseenillä. Uute kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. A-l-£2-(p-kloorifenyyli)-4-(4-kloori-o-tolyylioksimetyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli^imidatsoli muutettiin nitraattisuolaksi 2-propanolissa. Lisättäessä di-isopropyyli-eetteriä suola saostui. Se suodatettiin ja kiteytettiin metanolin ja di-isopropyylieet.terin seoksesta, jolloin saatiin cis-l-^2-(p-kloorifenyyli)-4-(4-kloori-o-tolyylioksimetyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli7imidatsolinitraattia; sp. 164,3°C.

Esimerkki 7_

Seuraamalla esimerkin 6 menettelyä ja käyttäen ekvivalentteja määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat irnidatsolit ja imidatsolihappoadditiosuolat: o R J° 7 —^ ' '.f ’ ’ } 62081 64

Suolan happo Suolan tai. emäs sulamispiste

IffOfflfifiri R 6 R7 _ ---- trans 4-Cl 4-Cl, 2-0¾ HNO3. 190 - 190.7° cie 4-Cl .4-0¾ HN03 l40.2* trans 4-Cl 4-0¾ ΗΜ®3 l6o° trans 4-Cl 4-Cl HN°3 171.8-176.9° cie 4-ci 4-ci hno3 165.8-169.60 B 4-Cl 2,4-Cl HN03 160-165.3° cie 4-ci 4-f hno3 172.3 - 17¾.5* trans 4-Cl 4-F HNC>3 175-9° A 4-Cl. 2-0¾ HN03 134.6 - 145.4° B 4-Cl 2-0¾ hn03 156.6 - 161.6* B' 4-Cl 2-C1 HN03 170.5° B 4-Cl 4r0CH3 HN03 133.2*

A 4-Cl 2,4-(Cl)2 emäs 175.4-179.5eC

A ' 4-Cl 2-C1 emäs 140.8-143.6eC

A 4-Cl 4-OCHj emäs 111.1*C

Esimerkki .8 4,6 osaa natriumia 160 osassa metanolia sisältävään sekoitettuun liuokseen lisättiin peräkkäin 13,6 osaa imidatsolia, 300 osaa dimetyyliformamidia ja 4 osaa natriumjodidia. Metanoli tislattiin pois normaali-ilmanpaineessa, kunnes saavutettiin 130°C sisäinen lämpötila. Sitten sinne lisättiin 2S,9 osaa A + B-2-(bromimetyyli)-2-(p-kloorifenyyli)-4-(2,6-dikloorifenoksimetyyli)-l,3-dioksolaania ja seosta sekoitettiin kiehumislämpötilassa 2 tunnin ajan. Reaktio-seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja4se kaadettiin veteen. Tuote uutettiin kahdesti bentseenillä. Yhdistetyt uutteet pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös, joka sisälsi "A" ja "B"-isomeerit, kromatografoitiin silikageelin läpi kloroformilla eluoiden. "A"-isomeeri kerättiin öljymäisenä vapaana emäksenä ja muutettiin nitraattisuolaksi 2-propanoiissa. Raaka suola kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 3,3 osaa A-l-^2-(p-kloorifenyyli)-4-(2,6-dikloorifenoksimetyyli)-l, 3-dioksoian-2-yylimetyyli7imidatsolinitraattiai sp. 145,8°C. "B"-isomeeri kerättiin myös öljymäisenä vapaana emäksenä ja muutettiin nitraat- LXXXIII^ tisuolaksi 2-propanolissa ja di-isopropyylieetterissä. Raaka suola ., 62031 6 5 kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 2,2 osaa B-l-£2-(p-kloorifenyyli)-4-(2,6-dikloorifenoksimetyyli)-l,3-dioksolan-2-yyli-metyyli^-imidatsolinitraattia; sp. 197-200,5°C.

Esimerkki 9 ;

Seuraamalla esimerkin 8 menettelyä ja käyttäen ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat imidatsolit ja imidatsolihappoadditiosuolat:

A-1-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(o-tolyylioksimetyyli)-l, 3-dioksolan-2-yylimetyyliJ?imidatsolinitraatti; sp. 156,2°C

B-l-£2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(o-tolyylioksimetyyli)-1,3-diokso-lan-2-yylimetyyli7imidatsoliseskvioksalaatti; sp. 138,5°C; A-l-/*2 - (2,4-dikloor if enyyli) -4 - (2,6-dimetyy 1 if enoksimetyyli) -1, 3-dioksolan-2-yylimetyyl^7-lH-imidatsolinitraatti; sp. 155,6°Ci ja A + B-l-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(2,6-dimetyylifenoksimetyyli)- 1,3-dioksolan-2-yylimetyylv,-lH-imidatsolinitraatti; sp. 134,5°C.

Esimerkki 10 6,8 osaa imidatsolia, 7,8 osaa A-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(fenoksimetyyli)-l,3-dioksolaania, 4 osaa natrium-jodidia ja 150 osaa dimetyyliformamidia sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 3 päivän ajan. Reaktio-seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, se kaadettiin veteen ja tuote uutettiin kahdesti di-isopropyylieetterillä. Yhdistetyt uutteet, jotka sisälsivät A-l-£2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(fenoksimetyyli )-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli7imidatsolin, pestiin kahdesti vedellä ja tehtiin happamaksi käyttäen ylimäärin väkevää typpihap-poliuosta. Suola suodatettiin ja kiteytettiin etanolin ja di-isopro-pyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 5,6 osaa A-l-£2-(2 ,4-di-kloorif enyyli )-4- (fenoksimetyyli)-l, 3-dioksolan-2-yylimetyyliT'imidatso-linitraatti; sp. 180,5°C.

66 . 6 2 0 81

Esimerkki !11 seuraamalla esimerkin ~Ϊ0 "menettelyä ja käyttäen ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat imidatso-lit ja imidatsolihappoadditiosuolat:

,_N

«'-0-OH.-0

Suolan 6 5 Sulamis- happo tai

Isomeeri ^ ” piste emäs A 2,4-(Cl)2 3, 4-(C1)2-C6H3 “ 152. l eC "hN03 A 2,4-(Cl)2 3-Cl-C6H4 120.9’C HN03 A+B 2,4-(Cl)2 2-CH3,4-Cl-C6H3 121.9eC HNC>3 A 2,4-(Cl)2 2,4-(Br)2-C6H3 164.9eC HNC>3 cis 2.4-(Cl)2 2-F-C6H4 135.9eC HNC>3 A - 4-Br-C6H4 167. 6*C HNC>3 B 2,4-(Cl)2 4-Br-C6H4 131.1*C HNC>3 cis 2,4-(Cl)2 4-F-C6H4 151-152eC HNC>3 A 2,4-(Cl)2 4-CH3-C6H4 141.8*C HN03 B 2,4-(Cl)2 4-CH3-C6H4 145.1*C (COOH)2 cis 2t4-(Cl)2 4-OCH3-C6H4 184. 7eC (COOH)2

Cis 2,4-(Cl)2 4-Cl-C6H4 152.7eC HN03 A 2,4-(Cl)2 2,4-{Cl)2-C6H3 146.5*C HNC>3 A 2,4-(Cl)2 4-Br-C6H4 158.9eC .HNOj A 2,4-(Cl)2 3t5-(CH3)2>4-Cl^6H2 185. 7°C HNC>3 A 2,4-(Cj)2 4-CN-C6H4 208°C hno3 A 2,4-(Cl)2 2-OCH3-C6H4 110.6°C 2(COOH)2 A 2,4-(Cl)2 6-Br-2-naftalenyyli 195.5eC HNC>3 cis 2,4-(Cl)2 2-naftalenyyli 156.3eC HNC>3 A+B 2,4-(Cl)2 4-Cl-2-naftalenyyli J36.7eC KNO.

ele 2,4-(Cl)2 4-Br-C6H4 121.8eC emäs 67 620 ϋΛ

Esimerkki 12 13,6 osaa imidatsolia, 22,2 osaa A + B-2-(bromimetyyli)-4-(o-kloorifenoksimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-l,3-dioksolaania, 4 osaa kaliumjodidia, ja 150 osaa dimetyyliformamidia sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyitimen alla 3 päivän ajan. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, se kaadettiin veteen ja tuote uutettiin kahdesti di-isopropyylieetterillä. yhdistetyt uutteet pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografises-ti silikageelin läpi kloroformilla eluoiden, jolloin saatiin 2 fraktiota.

Ensimmäinen fraktio haihdutettiin ja A-l-i(4-(o-kloorif enoksi-metyyli)-2 - (2 ,4-dikloorifenyyli)-1,3-dioksolan-2-yylimetyyli}'imidatsoli jäännös liuotettiin 4-metyyli-2-pentanonin ja di-isopropyylieet-terin seokseen. Liuos tehtiin happameksi käyttäen ylimäärin väkevää typpihappoliuosta. Nitraattisuola suodatettiin ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonin ja di-isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin A-l-^l·-(o-kloorifenoksimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)- l,3-dioksolan-2-yylimetyyli^imidatsolinitraattia; sp. 135,2°C.

Toinen fraktio haihdutettiin ja B-l-(^4-(o-kloorifenoksimetyy-li)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli^-imidatsoli-jäännös liuotettiin 4-metyyli-2-pentanonin ja di-isopropyylieetterin seokseen. Liuos tehtiin happamaksi käyttäen ylimäärin oksaalihappoa. Oksalaattisuola suodatettiin ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin 4 osaa B-l-^4-(o-kloorifenoksimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli?imidatsolidioksa-laattia; sp. 103,5°c.

Esimerkki 13

Seuraamalla esimerkin 12 menettelyä ja käyttäen ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat imidatsolit ja imidatsolihappoadditiosuolat. Mihin on merkitty vain yksi isomeeri, ei toista fraktiota saatu kromatografisesti.

56 6 2 C S 1 O ^

Suolan Suolan sula-

Isomeeri R,> R7 . happo mispiste A 2,4-(Cl)2 2;6-(Cl)2 HNO-;'- 159° ele 2,4~(Cl)2 2-Br HN03 142.2° trane 2,4-(Cl)2 2-Br 2(C00H)2 151.3° A 2,4-(ci)2 2,5-(ch3)2 hno3 180.9® B 2,4-(Cl)2 2,5-(CH3)2 1.5(COOH)2 . 142.7° A 2,4-(Cl)2 2,4,6-(Cl)3 HN03 181.6° B 2,4-(0ΐ)2 2,4,6-(Cl)3 2(COOH)2 -43.9° A 2,4-(Cl)2 2-01,4-0(ΟΗ3)3 HN03 l4l.2° B 2,4-(Cl)2 2-Cl,4-C(CH3)3 HN03 l4l.l° A 2,4-(Cl)2 2,4,5-(Cl)3 HN03 196.1° B 2,4-(0l)2 2,4,5-(Cl)3 1.5(COOH)2 173-6° de 2,4-(Cl)2 2,5-(Br)2,4-CH3 HN03 175.4° A 2,4-(Cl)2 20C2H5 HN03 117-7° K + B 2-C1 4-Br HN03 145.3° B 2-C1 4-Br HNO3 152.7* A 2-Br 4-Br HNO3 149. 9* B 2-Br * 4-Br HNO3 169. 3* A 2,4-(01)2 2-Cl, 6-CH3 HN03 154.2* 62081 69

Esimerkki 14 9,7 osaa lH-imidatsolia, 12,5 osaa A + B-2-(bromimetyyli)- 4- (4-bromi-f enoksimetyyli )-2- (4-metyylif enyyli )-l ,3-dioksolaania , 3 osaa kaliumjodidia ja 135 osaa N,N-dimetyyliformamidia sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 72 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin kahdesti 1,1'-oksibisetaanilla. Uute, joka sisälsi A-l-$-(4-bromifenoksimetyyli) -2-(4-metyylifenyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli7-lH-imidarso-lin, pestiin kahdesti vedellä ja sinne lisättiin ylimäärin väkevää typpihappoliuosta ja 2,2'-oksibispropaania. Muodostunut suola suodatettiin ja kiteytettiin etanolin ja 2,21-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 5,6 osaa A l-£4-(4-bromifenoksimetyyli)-2-(4-metyyii- fenyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli}-lH-imidatsolinitraattia; sp. 175,5°C.

Esimerkki 15

Seuraamalla esimerkin 14 menettelyä, mutta vaihcaen siinä käytetyn A + B-2-(bromimetyyli)-4-(4-bromifenoksimetyyli)-2-(4-me-tyylifenyyli)-l,3-dioksolaanin tilalle ekvivalentit määrät A + B-2-(bromimetyy1i)-4-(4-bromifenoks imetyyli )-2-(4-kloorit enyyli)-1,3-dioksolaania ja A + B-2-(bromimetyyli)-4-(4-bromifenoksimetyyli)-2-(4-bromifenyyli)-l,3-dioksolaania valmistettiin A-l-^4-(4-bromifenoksimetyyli )-2-(4-kloorifenyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli^-lH-imidatsoli ja sen nitraattisuola (sp. 158°C) ja A-l-^-(4-bromi-f enoksimetyyli )-2- (4-bromifenyyli)-1,3-dioksolan-2-yylime- XCVI-^ tyyli? -lH-imidatsoli ja sen nitraattisuola (sp. 170,8°C).

Esimerkki .16 7,9 osaa lH-imidatsolia, 11,5 osaa A + B-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(4-fenyylifenoksimetyyli)-l,3-dioksolaania, 4 osaa kaliumjodidia ja 135 osaa N,N-dimetyyliformamidia sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 3 päivän ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin kahdesti 1,1'-oksibisetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskro-matografisesti silikageelin läpi käyttäen eluoivana aineena tri-kloorimetaania.

Ensimmäinen fraktio kerättiin ja eluentti haihdutettiin.

7C 62081 Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa ja 2,2 '-oksibispropaanissa. Suola suodatettiin ja kiteytettiin etanolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin A + B-l-^2-(2 , 4-dikloorifenyyli)-4-(4-fenyylifenoksimetyyli)-1,3-dioksolan-2-yylimetyyli7*lH-imidatsolinitraattia·, sp. 187,9°C.

Toinen fraktio kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin trans-1-^2-(2 ,4-dikloorifenyy!i)-4-(4-fenyylifenoksimetyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli?"lH-imidatsolia; sp. 155,7°C.

Esimerkki 17 6,8 osaa imidatsolia, 815 osaa B-2-(bromimetyyli)-4-(p-kioo-rifenoksimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-1,3-dioksolaania, 2 osaa natriumjodidia ja 100 osaa dimetyyliformamidia sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 36 tunnin ajan. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja se kaadettiin veteen. Tuote uutettiin kahdesti bentseenillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelin läpi kloroformilla eluoiden. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. B-l-^4-(p-kloorifenoksimetyyli)-2-(2,4- dikloor if enyyli ) -1,3 - dioks olan - 2 -yyl imet yy 13,7 im id at soli j äännös muutettiin oksalaattisuolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa; suoid saostui lisättäessä di-isopropyylieetteriä. Se suodatettiin pois ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin 3,1 osaa trans-u-^4-p-kloorif enoksimetyyli )-2-(2,4-di-kloorif enyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli^imidatsoliseskvioksalaattiai sp. lul°C.

Esimerkki i h

Seuraamalla esimerkin 17 menettelyä valmistettiin: B-l-^4-(2,4-dikioorifenoksimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyα i)-1,3 -dioksolan-2-yylimetyyl ij imidatsoliseskvioksalaatti; sp.121,2°C uXXXVx B-2-(bromimetyy1i)-4-(2,4-dikloorifenoksi metyyli)-2-(2,4-ci/loori-fenyy1i)-1,3-dioksolaanin ja imidatsoiin välisessä reaktiossa.

Esimerkki 19 8,6 osaa 1H-imidatsolia, 11,3 osaa A-2-(bromimetyyli)-2~(2,4-clikloor if enyyli )-4-(3 , 5-dimetyyi if enoksime tyyli )-l ,3-d ioksolaania , 4 osaa kaiiumjodidia ja 135 osaa N,N-dimetyyliasetamidia sisältävää 71 62081 seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 3 päivän ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin kahdesti 2,21-oksibispropaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin kahdesti vedellä ja siihen lisättiin ylimäärin väkevää typpihappoliuosta. Muodostunut nitraattisuola suodatettiin ja kiteytettiin 2-propanolin ja 2,2'-oksibis-propaanin seoksesta. Tuote suodatettiin jälleen ja kiteytettiin uudelleen H-metyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin A-1-^2- ( 2,4-dikloorif enyyli )-*+- ( 3,5-dimetyylif enoks ime tyyli )-1,3-dioksolan-2-yylimetyyli^-lH-imidatsolinitraattihydraattia; sp. 122,6°C.

Esimerkki 20

Seuraamalla esimerkin menettelyä ja käyttäen ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat imidatsolit ja imidatsolihappoadditiosuolat: ci'

Isomeerit 71 | V "" Suolan sula-

~~~Ä ! 2-CH3-4-Cl 4-Br * HNC>3 159.3eC

A seis 2-CH3-4-Br 4-Br HN°3 164. 3"C

A seis 3—Br . 4-Br HNO^ ” 158. TC

Ascis 3-Br-4-CH3 4-Br HN03 201.1*C

72 , 62081 . Isomeeri , y Suolan Suolan sula- R& ' R happo mispiste

A=cie 4-CN ~ 4-Br .ΪΗΝΟ^ 190. 1 *C

A 2.4-(Cl)2 4-(C6H5-CH'2) HNOj. H20 110. 3*C

A=cie 3.5-(Cl)2 4-Br HNC>3 167.1 *C *

A=cis 3-N02 4-Br HN03 148. 8*C

A*cis 2,4-(Cl)2 2”νο2. 2{C00H)2 95.2*C

B=trans 2,4-(Cl)2 2"N°2 (COOH)2 157.2eC

B=trani 2.4-(Cl)2 4-(C6H5-CH2) (COOH)2 137*C ·

A+B 2,4-(Cl)2 2-(C6H5) ' HN03 109.3*C

A+B 2,4-(Cl)2 4-i/CH3-CH(CH3i/ ΗΝΟβ 115.2*C

A 2,4-(Cl)2 4-/fcH3-C(CH3^ HNC>3 169.5'C

A 2.4-(Cl)2 3.5-(Cl)2 HN03.H20 136.7*C

A 2,4-(Cl)2 3-CHj, 4-C1 HN03 142.8*C

A 2,3,4-(Cl)3 4-Br HN°3 174.4*C

A 2,4-(Cl)2 2-Br,4-CH3 HNC>3 137.1*C

Esimerkki 21 42 osaa IH-imidatsolia, 63 osaa A ' l'-bifeny^-4-yylI- oksimetyyli)-2-(bromimetyyli )-2-(2,4-dikloorifenyyli)-l,3-dioksoiääniä, 20 osaa kaliumjodidia ja 675 osaa N ,N-dimetyyliforma::.idi a sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyitimen alla 3 päivän ajan. Re.aktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 2,2’-oksibispropaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa ja 2,2'-oksibispropaanissa. Tuote erotettiin öljynä. Nestefaasi kaadettiin pois ja jäljelle jäänyt öljy kiinteytyi jauhettaessa 4-metyyli-2-pentanonissa. Nitraattisuola suodatettiin ja Aiteylettiin etanolista, jolloin saatiin 5 osaa cis-1-^4-(,i'-bif e nyjy-4-yylioksimetyyli )-2-(2 ,4-dikloor if enyyl i )-1,3-dioksolan-2-yy .^imetyy- lV-lH-imidatsolinitraattia; sp. 186,5°C.

Esimerkki 22

Seuraamalla esimerkin 21 menettelyä ja käyttäen ekviva lentit määrät sopivia lantöaineita valmistettiin seuraavat yhdisteet; 73 62031 cis-l-£2-(2, 4-dikloorifenyyli )-4-(2-metoksifenoksimetyyli)-1,3-diok-solan-2-yylimetyyld^-lH-imidatsolietaanidikarboksylaattihemihydraat-ti; sp. 123 ,6°C; ja cis-l-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(4-fluorifenoksimetyyli)-1, 3-diok-solan-2-yylimetyyliJ-lH-imidatsoli; sp. 106,7°C.

Esimerkki 23 6,4 osaa lH-imidatsolia, 10 osaa A + B-2-(bromimetyyli)-4-(3-kloorini,1’-bifenyl7-4-yylioksimetyyli)-2 - (2,4-dikloorifenyyli)- 1,3-dioksolaania ja 135 osaa N,N-dimetyyliasetamidia sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 5 päivän ajan. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja se kaadettiin veteen. Tuote uutettiin kahdesti 1,1'-oksibisetaa- ’ nilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonis-ta, jolloin saatiin 2,2 osaa (22 %) trans-1-£4-(3-kloori-£l,1'-bi- ' fenyyl v'-4-yylioksimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-1,3-dioksoian-2 -yylimetyyli^-lH-imidatsolia; sp. 140,8°C.

Esimerkki 24 10,2 osaa lH-imidatsolia ja 26,8 osaa natriummetoksidiliuos-ta 30 % sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjääh-dyttimen alla 15 minuutin ajan. Sitten sinne lisättiin SO osaa N,N-dimetyyliformamidia. Metanolia tislattiin pois, kunnes sisäinen lämpötila oli noin 130°C. Kun oli lisätty toinen 90 osaa N,N-dime-tyyliformamidia, 50 osaa A + B-4-(, 1'-bif eny]J?-4-yyl ioksimetyyli ) -2-bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-l,3-dioksolaania lisättiin annoksittain noin 100°C:ssa. Kun lisäys oli lopetettu, sekoittamista jatkettiin 5 tunnin ajan kiehumislämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veden ja metyylibentseenin seokseen. Orgaaninen faasi erotettiin ja sekoitettiin aktiivihiilen kanssa. Jälkimmäinen suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kahdesti pylväs-kromatografisesti silikageelin läpi käyttäen eluoivana aineena tri-kloorimetaanin ja 1 % metanolin seosta. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 9,3 osaa cis-1-^4-(,11-bifeny]^-4-yylioksimetyyli)-

N

2-(2,4-dikloorifenyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyylit -IH-imidatso lia ; sp. 150,7°C.

™ 62081

Esimerkki 25 17 osaa lH-imidatsolia, 27,4 osaa A + B-4-( £l ,11-bifenyV-4-yylioksimetyyli)-2-(bromimetyyli)-2-(3,4,5-trikioorifenyyli )-1,3-dioksolaania ja 135 osaa N,N-dimetyyliasetamidia sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 5 päivän ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Tuote uutettiin kahdesti 1,11-oksibisetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelin läpi trikloorimetaanilla elu-oiden. Ensimmäinen fraktio kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa ja 2,2’-oksibispropaanissa. Suola suodatettiin ja kiteytettiin asetonit-riilin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 3 osaa cis-l-£+-(£L,l'-bifeny1^-4-yylioksimetyyli )-2-(3,4,5-trikloorife-nyyli)-1,3-dioksolan-2-yylimetyyli7-lH-imidatsolinitraartia; sp. 212,2°C.

Toinen fraktio kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa ja 2,2'-oksi-bispropaanissa, suola suodatettiin ja kiteytettiin aseaonitriii.in ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 1,9 osaa xrans-1-^4-((\,1'-bifeny1^-4-yylioksimetyyli )-2-(3,4,5-trikloorifenyyli)- 1.3- dioksolan-2-yylimetyyli^-lH-imidatsoiinitraattia; sp. I58°C.

Esimerkki 26_

Seuraamalla esimerkin 25 menettelyä j a Käyttäen ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat imidatsolit ja imidatsolihappoadditiosuolat: cis-l-^4-(^l,l'-bifenyl^-4 -yylioksimetyyli)-2-(4-bromi-2-kloorifc-nyyli)-1,3~dioksolan-2-yylimetyylO-iH-imidatsoli; sp. toi,8°C; trans-1-£4-((I,1'-bifenyl7-4-yylioksimetyyli )-2-(4-bromi-2-kioo-rifenyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyylO-lH-imidatsoli; sp. 16 4,6°C; cis-l-^-(^l,l ' “b tf eny l?-4-yyl ioks imetyy 1 i )-2-( 2-naf tai enyy j. i ) - 1.3- dioksolan-2-yyiimetyyii^-iH-imidatSoli; sp. 152,6°C; trans-1-^4-(/1,1'-bifeny 1^-4-yylioksimetyyli)-2-(2-naf talenyyli)- 1.3- d ioksolan-2-yy imidat soli nitraatti ; sp. 2 30,6°C; 75 62081 cis-l-£4-(£l,l’ -bifeny 3^-4-yylioksimetyyli )-2-(2 ,4,5-trikloorif e-nyyli)-1,3-dioksolan-2-yylimetyyli7-lH-imidatsolinitraatti; sp. 199,2°C\ ja trans-1-^4-(Q ,1’-bifenyl7-4-yylioksimetyyli)-2-(2,4, 5-trikloori-fenyyli)-1, 3-dioksolan-2-yylimetyyli2-lH-imidatsoli ^ sp. 139,2°C.

Esimerkki 27 11,5 osaa lH-imidatsolia, 17,5 osaa Δ + B-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(3,4,5-trikloorifenoksimetyyli )-1,3-diok-solaania, 3 osaa kaliumjodidia ja 180 osaa N,N-dimetyyliasetamidia sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla viikonlopun yli. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin neljä kertaa 1,1 ’-oksibisetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin joitakin kertoja vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Öljymäinen jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageeiin läpi trikloorimetaanilla eluoiden. Ensimmäinen fraktio (A-isomeeri) kerättiin ja eluentti haihdutettiin, öljymäinen jäännös muutettiin nitraattisuolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa. Suola suodatettiin ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2 *-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin kuivattamisen jälkeen 7,5 osaa (40 %) cis-1-{2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(3,4,5-trikloorifenoksimetyyli)- 1,3-dioksolan-2-yylimetyyli^-lH-imidatsolinitraatt ihydraatt ia; sp. 149,9°C.

Toinen fraktio (B-isomeeri) kerättiin ja eluentti haihdutettiin. öljymäinen jäännös muutettiin nitraattisuolaksi 4-me-tyyli-2-pentanonissa. Suola suodatettiin ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonin ja 2 ,2’-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin kuivattamisen jälkeen 6,2 osaa (27 %) trans-1-£2-(2,4-dikloorifenyyli)- 4-(3,4,5-tri kloorifenoksimetyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyyIi^-1H-imidatsolinitraattia; sp. 169,3°C.

Esimerkki 28

Seuraamalla esimerkin 27 menettelyä ja käyttäen akviva-lentit määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat imidatso-lit ja imidatsolihappoadditiosuolat. Mihin on merkitty vain yksi isomeeri, ei kromatografisesti saatu toista fraktiota.

76* 6208 1 cis-I-/4-( 2-kloori - 5-metyy 1 ifenoks ime tyyli ) -2 - ( 2 , M -cl ikloor i f cnyy 1 i ) - 1,3-di oksolan-2-yylimetyy liJ?-lH-imidatsoli; sp. 131,7°C; trans -1-^4- ( 2-kloori-5-metyylif enoks ime tyyli )-2-(2, 4-dikloorife-nyyli)-l , 3-dioks olan-2-yyl imetyyli!)-lH-imidatsol is eskvie taan id i-karboksylaatti; sp. 148,7°C; A-l - (4-^(1, 6-dibromi-2-naftalenyylioksi )metyy1^)-2- ( 2 ,4-dikloorif e-nyyli)-1,3-dioksolan-2-yylimetyyli)-1H-imidatsolinitraatti; sp. 17 9 , 4°C; A-1-6+-(2,3-dikloorifenoksimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-1,3-dioksolan-2-yylimetyyli)-lH-imidatsolidietaanidikarboksylaat-ti; sp. 151,1°C; ja B-l~6+-(2,3-dikloorifenoksimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-1,3-di-oksolan-2-yylimetyyli)-lH-imidatsoliseskvietaanid ikarboksylaat-ti; sp. 156,3°C.

Esimerkki 29

Seuraamalla esimerkin 10 menettelyä ja käyttäen ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat yhdisteet: A + B-1-6+ -(4-bromifenyylitiometyyli) — 2 —(2,4-dikloorifenyyli )-1,3-dioksolan-2-yylimetyyli*?-lH-imidatsolinitraatt isp. ±7G°C;ja CXVIII A + B-l-£2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(fenyylitiometyyli)-l,3-diokso-lan-2-yylimetyyli.?-lH-imidatsolinitraatti; sp. 122,3°C.

Esimerkki 30 4,5 osaa lH-irnidatsolia, 6,5 osaa A-2-(bromimetyyli)-4-(4-bromifenoksimetyyli)-2-(2,3-dikloorifenyy1i)-1,3-dioksolaania ja 125 osaa N,N-dimetyyliasetamidia sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 2 päivän ajan. Reactioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, se kaadettiin veteen ja tuote uutettiin kahdesti 1,1'-oksibisetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin kahdesti vedellä ja sinne lisättiin ylimäärin väkevää typpihappo-liuosta. Muodostunut nitraattisuola suodatettiin ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin 5 osaa (68 %) cia-i-(4- (4-bromifenoksimetyyli)-2 - (2 ,3-dikloorif enyy ci )-l, 3-ciioksolan-2-yylimetyyli^-lH-imidatsolinitraattia; sp. 138,9°C.

77 6 2 0 81

Esimerkki 31_

Seuraamalla esimerkin 30 menettelyä ja käyttäen ekvivä-* lentit määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat imidatso-lit ja imidatsolihappoadditiosuolat: cis-l-^+-(3-kloori-(± ,1’-bifenyl?-4-yylioksimetyyli)-2-(2,4-dikloori-fenyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli^-lH-imidatsolinitraattia; sp. 171,1°C;

cis-l-^+-(l,l' -bifenyl-4-yylioksimetyyli)-2- ( 2-kloori-U-metoksi-fenyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli^-lH-imidatsolinitraatti ^ sp. 172,9°C

A + B-l-£( 2- ( 2,4-dikloorifenyyli)-4-(fenyylimetyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli7-lH-imidatsolidietaanidikarboksylaatti; sp. 117,1°C; A + B-l-£2-( 2 ,4-dikloorif enyyli)-4-(4-fluorifenyyli )tiometyyli- 1.3- dioksolan-2-yylimetyyli^-lH-imidatsolidietaanidikarboksylaat-ti; sp. 129,8°C; A + B-l-^4- (4-kloorif enyylimetyyli )-2 - ( 2 ,4-dikloorif enyyli) -1,3-di-oksolan-2-yylimetyylit-lH-imidatsoliseskvietaanidikarboksylaat- ti; sp. 141,6°C.

A + B-l-£3-(2,4-dikloorifenyyli-4-(4-metoksifenyylimetyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli^-lH-imidatsolidietaanidikarboksylaatti; sp. 94,2°C; cis-2-^2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsoi-l-yylimetyyli)-i,3-dioksolan-4-yylimetoks.£7bentsonitriilinitraatti; sp. 162,1°C; ja cis-butyyli-2-^-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-i-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yyli7metoksi bentsoaattinitraatti; sp. 90,5°C.

Esimerkki 32 14,4 osaa lH-imidatsolia, 18,5 osaa A + B-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-^2-(4-metoksifenyyli)-etyyli^-l,3-diokso-laania, 5 osaa kaliumjodidia ja 135 osaa N,N-dimetyyliasetamidia sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 2 päivän ajan. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja se kaadettiin veteen. Tuote uutettiin kahdesti 2,2'-oksi-bispropaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidikarboksylaat-tisuolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa ja 2,2'-oksibispropaanissa.

7 8 6 2 O 8 1

Suola suodatettiin ja kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin A + B-l-(2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-4-ζ2-(4-metoksifenyyli)etyyli7-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli)-lH-imidatso-liseskvietaanidikarboksylaattia; sp. 130,7°C.

Esimerkki 33

Seuraamalla esimerkin 32 menettelyä ja käyttäen ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat imidatso-lit ja imidatsolihappoadditiosuolat: 1-(4- Ql -(4-kloorifenyyli)etyyli^ -2-(2,4-dikloorif enyyli)-1,3-diokso-lan-2-yylimetyyli)-lH-imidatsolidietaanidikarboksylaatii; sp. 131,9°C; 1-^2-(2 ,H-dikloorifenyyli)-4-(2-fenyylietyyli)-1,3-dicksolan-2-yylimetyyliJ-lH-imidatsoliseskvietaanidikarboksylaatti; sp. 117,8°C; ja A + B-1-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-^2-(4-metyylifenyy1i)etyy1 j2~l,3-dioksolan-2-yylimetyyli)-lH-imidatsoliseskvietaanidikarboksylaat-t ihydraatt i *, sp. 123,8°C.

1-(4-,(1-(2-klooritenyyli)etyyli^-2-(2,4-dikloorifenyyli)-l,3-diokso-lan-2-yylimetyyli)-lH-imidatsolinitraattii sp. 98,8°C; 1-(2-(2 ,4-dikloorif enyyli ) - 4- £1- ( 2,4-dikloor if enyyli )etyyliyr-l,3-dioksolan-2-yyl.i.metyyli )-lH-imidatsolinitraatti sp. 158,1°C;CVI2 ja A + B-l-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-etyyli^- L ,3-dioksolan-2-yylimetyyli)-1H-imidatsoiinitraatti; sp. 140,1°C.

Esimerkki 34

Sekoitettuun natriummetoksidiliuokseen, joka oli valmistettu lähtien 3,8 osasta natriumia 40 osassa metanolia, lisättiin 11 osaa lH-imidatsolia ja 225 osaa N,N-dimetyyliformamidia. Metanolia tislattiin pois, kunnes sisäinen lämpötila oli 150°C. Sitten sinne lisättiin 19 osaa A + B-2-(bromimetyy li ) - 2-( 2 ,4-dikloorif en;7y li ) - 4-etyyli-l,3-dioksolaania ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 1 tunnin ajan. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja se kaadettiin veteen. Tuote uutettiin kolme kertaa 1,1 *-oksibisetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdis- 79 £2081 tettiin pylväskromatografisesti silikageelin läpi käyttäen eluoivana aineena trikloorimetaanin ja 1 % metanolin seosta. Ensimmäinen fraktio kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraat-tisuolaksi 2 ,2 '-oksibispropaanissa. Suola suodatettiin ja kiteytettiin 2-propanolin ja 2,21-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 12 osaa (56 %) A + B-l-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-etyyli-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli}'-lH-imidatsolinitraattia; sp. 149,1° C.

Esimerkki 35_

Sekoitettuun natriummetoksidiliuokseen, joka oli valmistettu lähtien 2,8 osasta natriumia 40 osassa metanolia, lisättiin 8 osaa lH-imidatsolia ja 225 osaa N,N-dimetyyliformamidia. Metanolia tislattiin pois, kunnes saavutettiin sisäinen lämpötila 150°C. Sitten sinne lisättiin 30 osaa A + B-2-(4-bromi-2-kloorifenyyli)-2-(bromi-metyyli)-4-etyyli-l,3-dioksolaania ja sekoittamista jatkettiin 1 tunnin ajan kiehumislämpötliassa. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Tuote uutettiin kahdesti 2,21-oksibispropaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin, ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelin läpi käyttäen eluoivana aineena trikloorimetaanin ja 2 % metanolin seosta. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi 2,2'-oksibispropaanissa. Suola suodatettiin ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonin ja 2 ,21-oksibis-propaanin seoksesta, jolloin saatiin 8,5 osaa (26 %) A + B-l-^2-(4-bromi-2-kloorifenyyli)-4-etyyli-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli?-lH-imidatsolinitraattia; sp. 162,2°C.

Esimerkki 36

Seuraamalla esimerkin 35 menettelyä ja käyttäen ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat imidatso-liadditiosuolat: so 6 2 0 8 1 Ψ CH, Ar

A+B

rXj ” ”*Ar R Suolan happo Sulamispiste.

2-Cl-C6H4 ' C2H5 HN03 147.6*C

2-CH3-C6H4 C2H5 HN03 117.5*C

4-CH3-C6H4 C2H5 HN03 172. 7*C

2.3.4- (Cl)3-C6H2 C2H5 HN03 176. 4*C

2- Br-C6H4 C2H5 HNC>3 135. 3*C

2.3- (Cl)2-C6H3 C2H5 HN03 140.3*C

3- Cl-C6H4 C2H5 HN°3 151.6*C

4- OCH3-C6H4 C2H5 HN03 157.1*C

2-CH3-4-Cl-C6H3 C2Hg HN03 126.8* C

2-Cl-4-OCH3-C6H3 C2H5 HN03 117.7*C

. 3,4,5-(Cl) -C^H C2H5 HN03 195.8*C

2_naftyyl i C2H5 HN03 195.1*C

2-OCH3-4-Cl-C6H3 C2H5 HN03 131.8‘C

2.4.5- (Cl)3-C6H2 C2H5 ‘ HN03 180.1*C .

2.4- (Cl)2-C6H3 nC3H7 HNC>3 119.2*C

2.4- (Cl)2-C6H3 nC4H9 HN°3 - 113.1*C

2.4- (Cl)2-C6H3 nC5Hll HN°3 128.3*C

2.4- (Cl)2-C6H3 dC6H13 HN03 99.4*C

2.4- (Cl)2-C6H3 aC7K15 2(COOH)2 131*C

2.4- (Cl)2-C6H3 nC8H17 2(COOH)2 132.8*C

81 62081

Esimerkki 37 32 osaa 1-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsoli-l-yyli)-eta-nonia, 55 osaa 1,2,3-propaanitriolia, 35 osaa 4-metyylibentseeni-sulfonihappoa, 96 osaa butanolia ja 360 osaa dimetyylibentseeniä sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 5 päivän ajan veden erottimella varustettuna. Reaktioseos jäähdytettiin, pestiin kaliumkarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin laimeaan etaanidikarboksyylihappoliuokseen. Saatu liuos pestiin kahdesti 1,1'-oksibisetaanilla. Vesifaasi erotettiin ja neutraloitiin kaliumkarbonaateilla. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelin läpi käyttäen eluoivana aineena trikloorimetaanin ja 2 % metanolin seosta. Ensimmäinen fraktio kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi 2 ,2'-oksibispropaanissa. Suola suodatettiin ja kiteytettiin 4-metyy-li-2-pentanonin ja 2 ,2’-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 5,5 osaa (9,8 %) A + B-l-^l-(butoksimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyy-li)-1,3-dioksolan-2-yylimetyyli^-lH-imidatsolinitraattia; sp. 101,8°C. Toinen fraktio kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös jauhettiin hienoksi 1,1'-oksibisetaanissa. Tuote suodatettiin ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saatiin 9,75 osaa A + B-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsoli-1-yylimetyyli)-l,3-dioksolaani-4-metanolia; sp. 128,1°C.

Esimerkki 38 7,7 osaa lH-imidatsolia, 8 osaa cis-2-(bromimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanolia, 1 osan kaliumjo-didia ja 180 osaa N,N-dimetyyliasetamidia sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 3 päivän ajan. Reaktio-seos jäähdytettiin ja haihdutettiin. Sitten jäännökseen lisättiin 50 osaa vettä ja 300 osaa trikloorimetaania. Seos pestiin kolme kertaa vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelin läpi käyttäen eluoivana aineena trikloorimetaanin ja 2 % metanolin seosta. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 9,2 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-diok-solaani-4-metanolia; sp. 140°C.

ί 1 82 6208 1

Esimerkki ^9

Seuraamalla esimerkin 38 menettelyä ja käyttäen ekvivalenttia määrää trans-2-(bromimetyyli )-2-(2, 4-dikloorifenyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanolia lähtöaineena saatiin: trans-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolaani-4-metanoli; sp. 129°C.

Esimerkki 40 4 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylime-tyyli)-l,3-dioksolaani-4-metanolia, 2,2 osaa metyylijodidia ja 90 osaa N,N-dimetyyliformamidia sisältävään sekoitettuun seokseen lisättiin 0,5 osaa natriumhydridididpsersiota 78 %. Sekoittamista jatkettiin 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin kolme kertaa 1,1'-oksibisetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja tehtiin happamaksi typpihapon liuoksella 1,1'-oksibisetaanissa. Muodostunut nitraattisuola suodatettiin ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin 2,2 osaa (45 %) cis-1-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(metoksimetyyli)- 1,3-dioksolan-2-yylimetyyli7-lH-imidatsoli-nitraattia; sp. 140°C.

Esimerkki 41 4 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylime-tyyli)-l,3-dioksolaani-4-metanolia, 1,7 osaa etyylibromidia ja 90 osaa N,N-dimetyyliformamidia sisältävään sekoitettuun seokseen lisättiin 0,5 osaa natriumhydrididispersiota 78 %. Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin kolme kertaa 2,2'-oksibispropaanille. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja tehtiin happamaksi typpihapon liuoksella 2,2'-oksibispropaanissa. Muodostunut nitraattisuola suodatettiin ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonin ja 2 ,2'-oksibis-propaanin seoksesta, jolloin saatiin 4,7 osaa (93 %) cis-1-^2-(2 ,4-dikloor if enyyli )-4-( et ok s imetyyli ) -1,3-dioksolan- 2 -yy limetyy lij?-IH-imidatsolinitraattia; sp. 134,7°C.

83 6 2 0 81

Esimerkki 42_

Seuraamalla esimerkin 41 menettelyä ja käyttäen ekvivalenttia määrää sopivaa bromialkaania tai bromialkeenia siinä käyte-tyn etyylibromidin asemesta valmistettiin seuraavat imidatsolihappo-additiosuolat: cis-1-^2-(2, 4-dikloorifenyyli)-4-(propoksimetyyli)-l, 3-dioksolan-2-yylimetyyli7~lH-imidatsolinitraatti; sp. 131,7°C; cis-l-£3-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(pentyylioksimetyyli)-l, 3-dioksolan- 2-yylimetyyli?-lH-imidatsolinitraatti; sp. 78,6°C; cis(2 , 4-dikloorifenyyli)-4-(heksyylioksimetyyli)-l,3-diokso- lan-2-yylimetyyli7-lH-imidatsolinitraattia; sp. 87,1°C; cis-1-^2-(2 , 4-dikloorifenyyli)-4- (heptyylioksimetyyli )-l, 3-dioksolan- 2-yylimetyyly,-lH-imidatsolinitraatti; sp. 80,7°C; c is-1-^2-(2, 4-dikloorifenyyli)-4-(oktyylioksimetyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyyl4^-lH-imidatsolinitraatti; sp. 116,3°C. cis-l-£2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(2-propenyylioksimetyyli)-l,3-di-oksolan-2-yylimetyyli^-lH-imidatsolinitraatti; sp. 116,3°C.

Esimerkki 43 4 osaa trans-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli)-l,3-dioksolaani-4-metanolia, 1,7 osaa etyylibromidia ja 90 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia sisältävään seokseen lisättiin 0,5 osaa natriumhydrididispersiota 78 % ja seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin kahdesti 2,2'-oksibispropaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja otettiin 2,21-oksibispropaaniin. Liuos tehtiin hap-pameksi typpihapolla. Muodostunut nitraattisuola suodatettiin ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin 3,5 osaa (69 %) trans-1-(2- (2 ,4-dikloorifenyyli)-4-(etoksimetyyli)-l , 3-diokso-lan-2-yylimetyyl^-lH-imidatsolinitraattia; sp. 151,4°C.

Esimerkki 44 2,5 osaa l-kloori-4-(kloorimetyyli)bentseeniä, 4 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolaa-ni-4-metanolia ja 90 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia sisältävään sekoitettuun seokseen lisättiin 0,5 osaa natriumhydrididisper-siota 78 %. Sekoittamista jatkettiin 5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin kahdesti 84 . 62 O S1 2 ,2'-oksibispropaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja tehtiin happameksi typpihapolla. Muodostunut nitraattisuola suodatettiin ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonin ja 2 ,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2’-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 3,5 osaa (56 %) cis-1-^4-(4-kloorifenyy-1imetoksimetyyli)-2-(2, 4-dikloorifenyyli)-l,3-dioksolan-2-yylime-tyyli>lH -imidatsolinitraattia; sp. 131,7°C.

Esimerkki 45

Toistamalla esimerkin 44 menettely ja käyttäen ekvivalentti määrä sopivaa (kloorimetyyli)bentseeniä siinä käytetyn l-kloori-4-(kloorimetyyli)bentseenin asemesta saatiin: cis-1-(4-(^4-bromifenyyli)metoksimetyy14^-2-(2,4-dikloorifenyyli)- 1.3- dioksolan-2-yylimetyyli)-lH-imidatsolinitraatti; sp. 101,4°C; ja cis-l-(2-(2 ,4-dikloorif enyyli )-4 - 4-f luorif enyyli )metoksimetyyliJ?- 1.3- dioksoian-2-yy1imetyyli)-lH-imidatsolinitraatti; sp. 10 7^0.

Esimerkki 46 3,3 osaa 2 ,4-dikloori-l-(kloorimetyyli)bentseeniä, 5 osaa A + B-2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-2-(IH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanolia ja 90 osaa N,N-dimetyyliformamidia sisältäviä:, sekoitettuun seokseen lisättiin 0,5 osaa natriumhydrididispersiota 78 % ja sekoittamista jatkettiin 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin kolme kertaa 2,2'-oksibispropaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromato-grafisesti silikageelin läpi trikloorimetaanilla eluoiden. Ensimmäinen fraktio (A-isomeeri) kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa ja 2,2'-oksi-bispropaanissa. Suola suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen 4-me-tyyli-2-pentanonin ja 2 ,2'-oksibispropaanin seoksesta 0°C:ssa, jolloin saatiin 2,9 osaa (35 %) cis-1-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-4- 2,4-dikloorifenyyli)metoksimetyyli?-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli)-lH-imidatsolinitraattia; sp. 96,9°C.

Toinen fraktio (B-isomeeri) kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa ja 1,1 *-oksibisetaanissa. Suola suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 1,6 osaa (19 %) trans-l-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-/(f(2,4-dikloorifenyyli)-metoksimetyyli^-1, 3-dioksolan-2-yylimecyyli)-lH- 85 62 0 81 imidatsolinitraattia; sp. 131,9°C.

Esimerkki 47

Toistamalla esimerkin 46 menettely ja käyttäen ekvivalentti määrä 4-(kloorimetyyli)-1,1 *-bifenyyliä siinä käytetyn 2,4-dikloo-ri-l-kloorimetyylibentseenin asemesta saatiin: cis-l-^-(£L,lT -bif enyyli7-4-yylimetoksimetyyli )-2 - ( 2 ,4-dikloori-fenyyli)-l, S-dioksolan^-yylimetyylv'-lH-imidatsolidietaanidikarbook-sylaatti; sp. 107,6°C; ja trans-1-^4- (.{1,1'-bif eny^-4-yylimetoksimetyyli )-2 - ( 2, 4-dikioon-fenyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli7-lH-imidatsolinitraatti; sp. 168°C.

Esimerkki 48 2,2 osaa (4-hydroksifenyylifenyylimetanonia, 4,2 osaa cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan- 4-yylimetyylimetaanisulfonaattia, 2 osaa kaliumkarbonaattia ja 68 osaa N,N-dimetyyliformamidia sisältävää seosta sekoitettiin yli yön 100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Tuote uutettiin kahdesti 1,11-oksibisetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös uutettiin nitraattisuolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa ja 2,2'-oksibis-propaanissa, jolloin saatiin 4,5 osaa (78 %) cis-(4-^5-(2,4-dikloorifenyyli )-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yylimetok-si^fenyyli)fenyylimetanoninitraattia; sp. 179°C.

.Esimerkki ..49

Seuraamalla esimerkin 48 menettelyä ja käyttäen ekvivalentti määrä sopivaa fenolia siinä käytetyn (4-hydroksimetyyli)fenyylime-tanonin asemesta valmistettiin seuraavat imidatsolit ja imidatsoli- happoaddit iosuola: cis-5-kloori-2-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylime-tyyli )-l,3-dioksolan-4-yylimetoksi2-4-metyylifenyylifenyylimetanoni-etaanidikarboksylaatti; sp. 170,8°C; cis-metyyl1-4-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yylimetoks jJ)bentsoaatt initraatt i ; sp. 167,8°C; cis-(2-^*2-(2,4-dikloorif enyyli)-2 - (IH-imidatsol-l-yylimetyyi i ) - 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi^-5-metyylifenyyli)fenyylimetanonit-raatti; sp. 145,4°C; c is-(4-kloorifenyyli)(2-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yy1imetoksi^-4-metoks ifenyyli)-metano-ni;sp. 168,3°C; * 86 62081 cis-(2-^2-(2, 4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3- dioksolan-4-yylimetoksi7-4-metoksifenyyli)fenyylimetanoni; sp. 149,2°C; cis-l-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-^3-(trifluorimetyyli)fenoksimetyyli?- 1.3- dioksolan-2-yylimetyyli ) -lH-imidatsolinitraatt i ; sp. 152,6°C; cis-l-(4-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2- (ΙΗ-imidatsol-l-yylimetyyli ) - 1.3- dioksolan-4-yylimetoksi?fenyyli)etanoninitraatti; sp. 182,6°C; cis-metyyli-2-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyy-li)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi^bentsoaattinitraatti; sp. 140,5°C; ja cis-l-(4-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yy1imetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yy1imetoks\)fenyyli)-l-propanoninitraatti; sp. 176,2°C.

Esimerkki at] 12,5 osaa 1,2-butaanidiolia, 19 osaa 1-(2-kloori-4-fiuori-fenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yyli)etanonihydrokloridia, 16 osaa 4-metyylibentseenisulfonihappoa, 40 osaa 1-butanolia ja 225 osaa dimetyylibentseeniä sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 6 päivänajan veden erottimella varustettuna.

Kun reaktioseos oli jäähtynyt, se suodatettiin ja suodos pestiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä. Kun oli lisätty 2,2'-oksibispropaania, seos tehtiin happamaksi typpihappoliuoksella. Muodostunut nitraattisuola suodatettiin ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2’-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 5,7 osaa (22 %) A + B-l-£2-(2-kloori-4-fluorifenyyli)-4-etyyli-1,8-dioksolan-2-yylimetyyli^-lH-imidatsolinitraattia; sp. 132,4°C.

Es imerkki 51

Seuraamalla esimerkin 50 menettelyä ja näyttäen enviva-lent.it määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat imidatso-lit ja irnidatsolihappoadditiosuolat: A + B-l-^2-(4-bromifenyyli)-4-etyyli-l,3-dioksolan-2-yylimetyylO-1H-imidatsolinitraatti; sp. 194,7°C; A + B-l-^2-(2,4-dibromifenyyli)-4-etyyli-l,3-dioksolan-2-yylime-tyy 1 iy’-lH- imidatsolinitraatt i sp. 149,7°C; 87 62081 A + B-l-^4-etyyl i-2 - ( 2-t ienyyli )-1,3-dioksolan- 2-yy limetyylj^-lli-imidatsolinitraatti; sp. 135,4°C; A + B-l-^'2-(5-kloori-2-tienyyli)-H-etyyli-l,3-dioksolan-2-yyli-metyyl47-lH-imidatsolinitraatti; sp. 164,3°C; A + B-l-^4-(kloorimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-1,3-dioksolan-2-yylimetyyl47-lH-imidatsolinitraatti; sp. 166,1°C; A + B-l- ^4- ( ^1,1' -bifenyl7-4-yylimetyyli )-2-(2 ,4-dikloorif enyyli ) - 1,3-dioksolan-2-yylimetyyli7-lH-imidatsolidietaanidikarboksylaatii; sp. 116,8°C; A + B-l-^5-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(4-fluorifenyylimetyyli)-l ,3-dioksolan-2-yy1imetyyliJ-lH-imidatsoliseskvietaanidikarboksylaatii; sp. 153,1°C; A + B-l-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(4-metyylifenyyli)metyyli-l,3-dioks olan-2-yy limetyyli}-lH-imidatsoliseskvietaanidikarboksy laatii; sp. 123,1°C; A + B-l-£I+-(4-bromifenyylimetyyli)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyy1^7-lH-imidatsolidietaanidikarboksylaat-ti; sp. 128,8°C; A + B-1-(4- (2 -(^1,1' -bif enylJ7-4-yyli )etyyl 47-2-(2,4-d ikloorif enyyli) -1, 3-dioksolan-2-yylimetyyli)-lH-imidatsoliseskvietaanidikarbok-sylaatt ihemihydraatti ; sp. 143,9°C; ja A + B-1-(2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-^2-(fenyylimetyyli)fenoksime-tyyl4?-l,3 -dioksolan-2 -yy lime tyyli )-lH-imidatsoliseskvietaanidikarbok-sylaatiihemihydraatti; sp. 113°C.

Esimerkki 52 13,8 osaa 1-(2-kloori-4-fluorifenyyli)-2-(IH-imidatsol-l-yyli)etanonihydrokloridia, 14,6 osaa 3-(£ϊ,1'-bifenyy1i7~4-yylioksi)- 1,2-propaanidiolia, 16 osaa 4-metyylibentseenisulfonihappoa, 40 osaa butanolia ja 225 osaa dimetyylibentseeniä sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla viikon ajan veden erottimella varustettuna. Kun seos oli jäähtynyt, sinne lisättiin 1,1'-oksibisetaania ja se pestiin peräkkäin laimealla natriumhydrok-sidiliuoksella ja vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelin läpi trikloorimetaanilla eluoiden. Ensimmäinen fraktio (A-isomeeri) kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraatti-suolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa ja 2,2'-oksibispropaanissa. Tuote suodatettiin ja kiteytettiin asetonitriilin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 5 osaa cis-1-^4-( ,1,-bifenyl7-4-yyli- 88 62081 oksimetyyli )-2 - ( 2-kloori-M·-f luorif enyyli) -1,3-dioksolan-2-yylime-tyyli^-lH -imidatsolinitraattia; sp. 185,7°C.

Toinen fraktio (B-isomeeri) kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi k-metyyli-2-pentanonissa ja 2,2'-oksibispropaanissa. Suola suodatettiin ja kiteytettiin asetonitriiIin ja 2 ,2 '-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 5,9 osaa trans-l-^k-( ζ± ,1'-bifenylj^-k-yylioksimetyyli )-2-(2-kloori-k-fluorifenyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli^-lH-imidatso-linitraattia; sp. 156,9°C.

Esimerkki 53

Seuraamalla esimerkin 52 menettelyä ja käyttäen ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat imidatsolit ja imidatsolihappoadditiosuolat. Kun on merkitty vain yksi isomeeri, ei toista fraktiota saatu kromatografisesti.

cis-l-£k-(<(l,l' -bif eny l!) -k-yy lioks ime tyyli )-2-(2 - t ienyyl i )-1,3-dioksolan-2-yylimetyyli^-lH-imidatsoli; sp. Ik9,5°c· trans-1-^k- (^1,1'-bifenyl^-k-yylioksimetyyli)-2-(2-tienyyli)-1,3-dioksolan-2-yylimetyyliy'-lH-imidatsoli sp. 300°C; cis-l-^k-(/I,l'-bif enyly'-k-yyl ioksimetyyli )-2 - ( 2 , k-dibromifenyyli)- 1.3- dioksolan-2-yylimetyyli^-lH-imidatsolinitraatti; s p. 17 k , k ° C ; trans-1- (b -(/1,l'-bifenyl7-k-yylioksimetyyli)-2-(2,k-dibromifenyyli)- 1.3- di oksolan-2-yylimetyyli^-lH-imidatsolinitraatti; sp. Iki, 8°C; ja cis-l-£k-(”(l,l ' - bif eny 1^-k-yy 1 ioksimetyyli )-2-( 5-kloori-2-tienyyli )- 1.3- dioksolan-2-yylimetyyli^-lH-imidatsolinitraatt!^ sp. 17u°C.

Esimerkki 5k 1,1 osaa 3-kloori-l-propyyniä, k osaa cis-2-(2 ,k-dikloonfe-nyyli)-2-(1H-imidatsol-l-yylimetyyli)-i,3-dioksolaani-k-metano-1 ia ja 90 osaa N,N-dimetyyliformamidia sisältävään sekoitettuun seokseen lisättiin 0,5 osaa natriumhydrididispersiota 78 %. Sekoittamista jatkettiin 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reakticseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin kahdesti 1,1'-oksibisetaanil-la. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja 83 62081 haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-geelin läpi käyttäen eluoivana aineena trikloorimetaanin ja meta-nolin seosta (98:2). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidikarboksylaattisuolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa ja 2,2'-oksibispropaanissa. Suola suodatettiin ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin 3,6 osaa (55 %) cis-1-^2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(2-propynyylioksimetyy-li ) -1 ,3-d ioksolan-2-yylimetyylii7-lH-imidat solidietaanidikarboksy-laattia; sp. 145,6°C.

Esimerkki 55 17 osaa lH-imidatsolia, 16 osaa A + B-2-(bromimetyyli)-2-(2, 4-dikloorifenyyli)-4-etenyyli-l,3-dioksolaania ja 225 osaa N,N-dimetyyliformamidia sisältävää seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 3 päivän ajan. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja tuote uutettiin kahdesti l,l’-oksi-bisetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-sesti silikageelin läpi käyttäen trikloorimetaania eluenttina.

Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa ja 2 ,2’-oksibispropaanissa. Suola suodatettiin ja kiteytettiin 4-metyyii-2-pentanc-nista, jolloin saatiin 2,4 osaa (13 %) A + B-l-^2-(2,4-dikloorife-nyyli)-4-etenyyli)-l,3-dioksolan-2-yylimetyyli/-1H-imidätsolinit-raattia; sp. 150,9°C.

Esimerkki. 56 33 osaa cis-2-(2,4-d.ikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli-metyyli)-l,3-dioksolaani-4-metanolia, 35 osaa 4-metyylibentseeni-sulfonihappoa, 80 osaa pentanolia ja 360 osaa tolueenia sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 10 päivää erottamalla samalla vesi. Reaktioseos jäähdytettiin, pestiin laimealla natriumhydroksidiliuok-sella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti pylväässä käyttäen silikageeliä ja eluenttina trikloorimetaanin ja 2 % metanolin seosta. Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi 2,2'-oksibispropaanissa. Muodostunut nitraattisuola kiteytettiin 4-metyy li-2-pentanon.in ja 2 , 2 '-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 10,6 osaa cis-l-/2-( 2 ,4-d.ikloorif enyyli )-4-(pentyylioks i-metyyli )-l, 3-dioksolan-2-yylimetyylij7-lH-imidatsolinitraattia , sp .

77,9°C.

Claims (2)

1. 90 620 81 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1- (1,3-dioksolan-2-yylimetyyli)-imidatsolijohdannaisten, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja optisesti aktiivisten isomeerien valmistamiseksi, i-N I i CH9 Ar o-Xo jossa R_J_1 Ar on fenyyli, substituoitu fenyyli, tienyyli, klooritienyyli tai naftyyli, jolloin substituoidussa fenyyliryhmässä on 1-3 substitu-enttia, jotka toisistaan riippumatta voivat olla halogeeniatomeja, _^-alkyyli-, C-j_4~alkoksi-, nitro- tai syaaniryhmiä, ja R on 2-10 hiiliatomia sisältävä alkyyli, alkoksimetyyli, jonka alkoksiryhmässä on 1-10 hiiliatomia, etenyyli, propenyylioksimetyyli, 2- propynyylioksimetyyli, hydroksimetyyli, halogeenimetyyli, aryyli, aryyli-C^_4~alkyyli, aryylioksimetyyli, aryylitiometyyli tai aryyli-metoksimetyyli, jolloin aryyliryhmä on fenyyli, substituoitu fenyyli, naftyyli tai mono- tai di-halogeeninaftyyli, ja jolloin substituoidussa fenyyliryhmässä on 1-3 substituenttia, jotka toisistaan riippumatta voivat olla halogeeniatomeja, C1_4-alkyyli-, C1_4-alkoksi-, syaani-, nitro-, fenyyli-, fenyylimetyyli-, bentsoyyli-, halogeenibentsoyyli-, C1_4-alkyylikarbonyyli-, C1_4-alkoksikarbonyyli- tai trifluorimetyyli ryhmiä, sillä edellytyksellä että, kun useampi kuin yksi substituentti on läsnä, vain yksi niistä voi olla fenyyli, bentsyyli, bentsoyyli tai klooribentsoyyli, tunnettu siitä, että a) saatetaan yhdiste, jonka kaava on l J H tai sen alkalimetallisuola reagoimaan, edullisesti korotetussa lämpöti lassa, yhdisteen kanssa, jonka kaava on 91 62081 ! W-CH, ,Ar III X R J- jossa VJ on halogeeni, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti alkalimetallijodidin läsnäollessa, tai b) ketalisoidaan yhdiste, jonka kaava on Q I 5 CH2-C-Ar yhdisteellä, jonka kaava on OH V r-ch-ch2-oh edullisesti alkoholin ja sopivan vahvan hapon läsnäollessa, tai c) O-alkyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on HOCH2~, yhdisteellä, jonka kaava on R1 - W VI jossa R on alkyyli, alkenyyli, 2-propynyyli tai aryylimetyyli ja W on halogeeni, edullisesti sopivan orgaanisen liuottimen ja sopivan vahvan emäksen läsnäollessa, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on R1-0-CH2-, tai d) kondensoidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on HOCH2“, sopivan kaavan alkyyli-OH mukaisen alkanolin kanssa, edullisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa sopivan vahvan hapon läsnäollessa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on alkyyli-0-CH2~, tai 92 6 2 0 31 e) O-alkyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla yhdiste, jonka kaava on l-N
2. 1 J \n ^ VII CH2 Ar W-CH2—I-1 jossa W on halogeeni, yhdisteellä, jonka kaava on R2 - OH VIII 2 jossa R on alkyyli, alkenyyli, 2-propynyyli, aryylimetyyli tai aryyli, edullisesti sopivan orgaanisen liuottimen ja sopivan vahvan emäksen läsnäollessa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, 2 jossa R on R -0-CH2-, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi saattamalla yhdiste reagoimaan sopivan hapon kanssa ja/tai muutetaan yhdiste optisesti aktiiviseksi isomeeriksi sinänsä tunnetulla tavalla. 93 62081 Förfarande för framställning terapeutiskt användbara 1(1,3-dioxolan-2-ylmetyl)-imidazolderivat med formeln I, farmaceutiskt god-tagbara syraadditionssalter och optiskt aktiva isomerer därav, U d:H« ,Ar oXo vari R_J_I Ar är fenyl, substituerad fenyl, tienyl, klortienyl eller naftyl, varvid den substituerade fenylgruppen har 1-3 substituenter, vilka oberoende av varandra kan vara halogenatomer, C^_^-alkyl-, alkoxi-, nitro- eller cyangrupper, och R är alkyl med 2-10 kolatomer, alkoximetyl, vari alkoxigruppen har 1-10 kolatomer, etenyl, propenyl-oximetyl, 2-propynyloximetyl, hydroximetyl, halogenmetyl, aryl, aryl-C1_4~alkyl, aryloximetyl, aryltiometyl eller arylmetoximetyl, varvid arylgruppen är fenyl, substituerad fenyl, naftyl eller mono- och di-halogenhaftyl, och varvid den substituerade fenylgruppen har 1-3 substituenter, vilka oberoende av varandra kan vara halogenatomer, C^_4~alkyl-, _4~alkoxi-, cyan-, nitro-, fenyl-, fenylmetyl-, bensoyl-, halogenbensoyl-, _4~alkylkarbonyl-, _4~alkoxikarbony1- eller trifluormetylgruppen, förutsatt att, da flera än en substituent är närvarande kan endast en av dessa vara fenyl, bensyl, bensoyl eller halogenbensoyl, kännetecknat därav, att man a) omsätter en förening med formeln n \ II Ti H eller ett alkalimetallsalt därav, företrädesvis vid förhöjd temperatur, med en förening med formeln w-ch2 ^^.Ar 111 J_J 62081 94 väri W är halogen, i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, före-trädesvis i närvaro av en alkalimetalljodid, eller b) ketaliserar en förening med formeln I Ni J o iv I " CH2-C-Ar med en förening med formeln OH R-CH-CH2-OH V företrädesvis i närvaro av en alkohol och en lämplig stark syra, eller c) O-alkylerar pä i och för sig känt sätt en förening med formeln I, där R är HOCH2~, med en förening med formeln R1 - W VI väri R är alkyl, alkenyl, 2-propynyl eller arylmetyl och W är halogen, företrädesvis i närvaro av ett lämpligt organiskt lösningsmedel och en lämplig stark bas, för bildande av en förening med formeln I, där R är R^-0-CH2~, eller d) kondenserar en förening med formeln I, där R är HOCH2-, med en lämplig alkanol med formeln alkyl-OH, företrädesvis i ett lämpligt organiskt lösningsmedel i närvaro av en lämplig stark syra, för bildande av en förening med formeln I, där R är alkyl-OH-CH2~, eller e) O-alkylerar pä i och för sig känt sätt en förening med formeln - N I Ij VII XX ! CH0 Ar Xo W-CH^—^1