CS202001B2

CS202001B2 - Process for preparing derivative of imidazole

Info

Publication number: CS202001B2
Application number: CS48576A
Authority: CS
Inventors: Jan Heeres
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1975-01-27
Filing date: 1976-01-26
Publication date: 1980-12-31
Also published as: IE43157B1; DK157300B; IL48902A0; PL101460B1; MX3143E; YU11276A; SU850006A3; DK30276A; PT64741B; HU174593B; YU39956B; NZ179231A; FI760175A7; FI62081B; FI62081C; ES444667A1; PT64741A; PH13605A; IL48902A; IE43157L

Description

Vynález se týká způsobu přípravy imidazolového derivátu.

V U. S. patentu č. 3 575 999 a 3 171 655 jsou popsány některé l-(2-aryl-l₎3-dioxolan-2-ylmethyl) imidazoly. Sloučeniny podle vynálezu se liší od předchozích hlavně povahou substituentu Ri, umístěného v poloze 4 dioxolanové skupiny.

Způsob přípravy imidazolového derivátu obecného vzorce I,

kde

Ar je fenyl, substituovaný fenyl, thienyl, nebo naftyl a substituovaný fenyl je fenyl mající 1 až 3 substituenty, jako halogen, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nitroskupinu nebo kyanoskupinu, a

R je alkyl s 2 až 10 atomy uhlíku, alko2 xymethyl, kde alkylová skupina má 1 až 10 atomů uhlíku, alkenyl s 2 až 10 atomy uhlíku, alkenyloxymethyl kde alkenylová skupina má 2 až 10 atomů uhlíku, 2-propionyb oxymethyl, hydroxymethyl, halogenmethyl, aryl, arylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v al· kýlovém zbytku, aryloxymethyl, arylthiomethyl nebo arylměthoxymethyl, kde aryl znamená vždy fenyl, substituovaný fenyl, naftyl nebo mono- a dihalogennaftyl a kde substituovaný fenyl je fenyl mající 1 až 3 substituenty, jako halogen, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kyanonitroskupinu, fenyl, fenylmethyl, benzoyl, halogen-benzoyl, alkylkarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo trifluormethyl, s podmínkou, že když je více substituentů než jeden, pouze jeden z nich může znamenat fenyl, fenylmethyl, benzoyl a halogenbenzoyl, nebo terapeuticky vhodných adičních solí s kyselinou a stereochemických isomerních forem, se vyznačuje tím, že se nechá reagovat při teplotě 100 až 200 °C sloučenina obecného vzorce II

202 3

Π

H (ID nebo kovová sůl sloučeniny vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III,

WCH, Air ^R---------1---------1 _(llll kde

W znamená funkci reaktivního esteru, v organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo dimethylacetamidu, s výhodou za přítomnosti jodidu kovu, a v případě, když se použije sloučenina vzorce II při reakci bez předběžné tvorby soli, se s výhodou použije přebytek imidazolu nebo se přidá zásada k vázání uvolněné kyseliny, jako uhličitan nebo hydrouhllčitan sodný nebo draselný, a popřípadě se získaná látka převede pomocí kyseliny na terapeuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou a popřípadě se získaná látka převede na stereochemické optické isomerní formy.

Alkyl s 2 až 10 atomy uhlíku zahrnuje přímé a rozvětvené uhlovodíkové zbytky, jako například ethyl, propyl, 1-methylethyl, 1,1-dimettiylethyl, .. butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, decyl apod.;

Alkylová skupina ·s 1 . až 10 atomy uhlíku v definici alkoxymethylu ' zahrnuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové zbytky, · jako například methyl a dříve uvedené alkyly; alkylový zbytek s 1 až 6. atomy uhlíku zahrnuje přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek, jako například methyl, ethyl, propyl, T^i^(^1^l^^^^ethyl, 1,1-dimeehylethyl, butyl, pentyl, hexyl, a podobné alkyly; alkenylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku představuje přímé a rozvětvené . alkenylové zbytky, jako např. ethenyl, 2-propenyl, 2-butenyl,

3-butenyl, .. 2-pentenyl, 2-hexenyl, 2-decenyl apod.; . a ..termín „halogen” znamená halogeny o . atomové . hmotnosti menší než 127, například . fluor, chlor, brom a jod.

Sloučeniny vzorce I se běžně připraví reakcí imidazolu vzorce II s příslušným reaktivním esterem vzorce III, kde Ar a R mají výše uvedený význam a kde W znamená skupinu reaktivního esteru, jako například halogen, 4-methylbenzensulfonát, methylsulfonát a podobně.

Výhodné reaktivní estery jsou halogenidy, a zejména bromidy a chloridy.

V jednom způsobu provádění reakce imidazolu vzorce II se sloučeninou vzorce III se nejprve převede imidazol reakcí s vhodným metalačním činidlem, jako například alkoxidem kovu, například methanolátem sodným nebo draselným, nebo hydridem kovu, jako hydridem sodným, na kovovou sůl. Takto získaná kovová sůl se potom nechá reagovat se sloučeninou vzorce III ve vhodném organickém rozpouštědle jako například dimethylformamidu nebo dimethylacetamidu. K urychlení reakce se může výhodně přidat malé množství jodidu kovu, jako jodidu sodného nebo draselného, obzvláště když reaktivní ester je chlorid nebo bromid.

Nebo se může reakce imidazolu vzorce II s reaktivním esterem vzorce III také provádět bez předběžné tvorby soli tím způsobem, že se reakční složky nechají reagovat ve vhodném organickém rozpouštědle, jako například dimethylformamidu nebo dimethylacetamidu. Za těchto okolností je vhodné použít přebytek imidazolu nebo přidat do reakční směsi vhodnou zásadu, jako například uhličitan sodný nebo draselný nebo kyselý uhličitan, aby se vázala kyselina· uvolněná během reakce. Je však výhodné použití přebytku imidazolu,. Dále je výhodné provádět reakci za přítomnosti jodidu kovu, jako například jodidu sodného · nebo draselného.

V každém z ' ' uvedených postupů se může použít ke zvýšení reakční rychlosti poněkud zvýšená teplota a nejvýhodněji se provádí reakce při teplotě refluxu reakční směsi.

Při těchto a následujících přípravách se reakční produkty izolují z prostředí a popřípadě se dále čistí obecně známými způsoby, jako například extrakcí, triturací, krystalizací, chromatografií atd.

Předcházející postupy se mohou ilustrovat následujícím schématem:

¹¹¹¹ . шп ш

Imidazolové deriváty vzorce I, získané při předchozích přípravách ve formě báze, se mohou přeměnit na terapeuticky vhodné adiční soli s kyselinou reakcí s vhodnou kyselinou, například anorganickou kyselinou, jako halogenvodíkovou kyselinou, tj. chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo jodovodíkovou kyselinou; sírovou, dusičnou nebo rhodanovodíkovou kyselinou; fosforečnou kyselinou; organickou kyselinou, jako octovou, propionovou, hydroxyoctovou, a-hydroxypropionovou, 2-oxopropionovou, ethandikyselinou, propandikyselinou, 1,4-butandikyselinou, (Z) -2-butendikyselinou, (E) -2-butendikyselinou, 2-hydroxy-l,4-butandikyselinou, 2,3-dihydroxy-l,4-butandikyselinou,

2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylovou kyselinou, benzoovou, 3-fenylpropenkyselinou, a-hydroxybenzenoctovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, 2-hydroxyethansulfonovou,

4-methylbenzensulfonovou, 2-hydroxybenzoovou, 4-amino-2-hydroxybenzoovou, 2-fenoxybenzoovou nebo 2-acetyloxybenzoovou kyselinou. Soli se naopak přemění na příslušné volné báze obvyklým způsobem, například reakcí s alkáliemi, jako hydroxidem sodným nebo draselným.

Meziprodukty vzorce III se mohou připravit z příslušného ketonu vzorce IV, kde Ar a W mají dříve definovaný význam, ketalizací vhodným diolem, vzorce V.

Ketalizace se může provádět podle analogických způsobů, popsaných v literatuře, například pro přípravu 2-brommethyl-2,4-difenyl-l,3-dioxolanu [Synthesis, 1974 (1), 23].

Ve výhodném způsobu provedení reakce se zahřívají obě reakční složky několik hodin pod zpětným chladičem ve vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou za přítomnosti jednoduchého alkoholu, jako například ethanolu, propanolu, butanolu, pentanolu apod., a za přítomnosti vhodné silné kyseliny, jako 4-methylbenzensulfonové kyseliny, a za azeotropického odstraňování vody. Vhodná organická rozpouštědla jsou například aromatické uhlovodíky, jako benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod., a nasycené uhlovodíky, jako cyklohexan.

Předchozí reakce může být ilustrována následujícím způsobem:

OOH

IIII

W—CH2—C—Ar + R—CH—CH2OH (IV)(V)

4-methylbenzensulfonová kyselina butanol/ benzen (III)

Nebo se připraví meziprodukty vzorce III s výhodou transketalizací ketalového derivátu ketonu vzorce IV, jako napříkad nižšího alkylketalu nebo cyklického nižšího alkylenketalu, glykolem vzorce V za podobných podmínek jako pro výše popsanou pří6 mou ketalizaci. Nižší alkylketoly a cyklické nižší alkylenketaly použité jako výchozí látka se snadno získají ketalizaci ketonu vzorce IV nižším alkanolem nebo alkandiolem podle známých způsobů. Tyto sloučeniny a způsoby jejich přípravy jsou popsány v US patentech č. 3 575 999 a 3 717 655.

Meziprodukty vzorce III, kde Ar, R a W mají výše definovaný význam, s podmínkou, že když Ar je fenyl, je potom R odlišný od fenylu, jsou nové sloučeniny.

Glykolové meziprodukty vzorce V jsou známé a všechny se mohou připravit podle známých způsobů, popsaných v literatuře.

Ze vzorce I je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mají ve své struktuře dva asymetrické atomy uhlíku, zejména umístěné v poloze 2 a 4 dioxoianového jádra, a tudíž se vyskytují v různých stereochemických opťckých isomerních formách. Stereochemické optické isomerní formy sloučenin vzorce I a terapeuticky účinné adiční soli s kyselinou jsou zahrnuty do předmětu vynálezu.

Diastereomerní racemáty sloučenin vzorce I, označené jako cis- a trans-formy, podle předpisu „Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts during the 9th Collective Period (1972—1976]”, uveřejněném v C. A. 1972, 76, Index Quide Section IV, str. 85, se mohou získat odděleně podle běžných metod. Výhodným způsobem je například selektivní krystalizace a sloupcová chromatografie. U většiny sloučenin byla stanovena stereochemická konfigurace experimentálně. U zbylých případů je konvenčně dohodnuto označovat stereochemickou formu, která je nejprve izolovaná jako „A” a potom jako „B”, bez dalšího odkazu na skutečnou stereochemickou konfiguraci.

Protože asymetrické atomy uhlíku se již vyskytují v meziproduktech vzorce III, je také možné oddělit cis- a trans-formy, nebo obecně „A” a „B” formy, v tomto stadiu, načež se mohou získat příslušné formy sloučenin vzorce I po reakci s imidazolem, jak dříve popsáno. Oddělení cis- a trans-forem sloučenin vzorce III se může provádět běžnými způsoby, jak popsáno dříve pro štěpení sloučenin vzorce I na jejich cis- a trans-formy.

Když R znamená v meziproduktech vzorce III hydroxymethylovou skupinu, je výhodné esterifikovat nejprve hydroxymethylovou skupinu vhodným acylhalogenidem, například benzoylchloridem, načež se takto získané estery štěpí na jejich cis- a trans-formy, ze kterých se potom acylová skupina hydrolyticky odštěpí v alkalickém prostředí za vzniku příslušných forem žádaných meziproduktů, substituovaných hydroxymethylem vzorce III.

Je zřejmé, že cis- a trans-diastereomerní racemáty se dále mohou štěpit podle známých metod na optické isomery, cis( + ), cis( — ], trans(-f-) a transf—).

Sloučeniny vzorce I a jejich adiční soli s

211001 kyselinou jsou použitelné při potírání plísní a bakterií. Jako takové ' mají význam při léčení lidí, živočichů a rostlin postižených patogenními mikroorganismy a při napadení materiálů mikroorganismy.

Široké spektrum antifungální a antibakteriální účinnosti sloučenin vzorce I je ilustrováno v následujících zkouškách. Sloučeniny v tabulkách nejsou uvedeny z důvodů omezení vynálezu, nýbrž pouze k prokázání použitelných vlastností všech sloučenin vzorce I podle vynálezu.

Zkouška antifungální účinnosti byla prováděna za použití Sabouraudova kapalného prostředí ve zkušebních zkumavkách obsahujících 4,5 ml kapalného prostředí, které se zahřívaly 15 minut v autoklávu při 120 °C. Látky . se rozpustily v 50% ethanolu při koncentraci 20 mg/ml a potom se zředily sterilní destilovanou vodou na koncentraci 100 mg/ml. Potom se provedlo postupné desetinásobné ředění, aby se získala série základních roztoků. Do každé zkumavky obsahující

4,5 ml Sabouraudova kapalného prostředí, se přidalo 0,5 ml jednoho ze základních roztoků a získala se koncentrace léku 100 /zg, 10 /ug, 1 ,ug nebo 0,1 /zg . na ml prostředí.

Vláknité houby se inkubovaly 2 až 3 týdny při 25 °C. Vyřízly se čtvercové destičky o straně 2 mm a naočkovaly se do kapalného prostředí. Tři dny stará kultura na Sabouraudouvě prostředí se použila pro kvasinky a inokulum bylo 0,05 ml na zkumavku. Všechny kultury byly inkubovány 14 dní při 25 °C. Konečné. hodnoty se získaly po 2 týdnech a byly shrnuty do následujících tabulek A.

++++ = úplná ^g/ml,	inhibice	růstu	při	0,1.
-]—— = úplná ^g/ml,	inhibice	růstu	při	1
-J—]- = úplná ,ug/ml,	inhibice	růstu	při	10
+ = úplná	inhibice	růstu	při	100

/zg/ml,

O = žádný účinek, tj. růst se pozoruje při nejvyšší zkoušené koncentraci (100 jxg/ml).

Při prvním třídění se zkoušely léky proti následujícím 11 plísním:

1. Microsporum canis (M. c. v tabulkách),

2. Ctenomyces mentagrophytes (C. t. m. v tabulkách),

3. Trichophyton rubrum (Tr. r. v tabulkách),

4. Phialophora verrucosa (Ph. v. v tabulkách),

5. Cryptococcus neoformans (Cr. n. . v tabulkách),

6. Candida tropicalis (C. tr. v tabulkách),

7. Candida albicans (C. alb. v tabulkách),

8. Mucor species (Muc. v tabulkách),

9. Aspergillus fumigatus (A. f. v tabulkách),

10. Sporotrichum schenckii (Sp. s. v tabulkách),

11. Saprolegnia species (Sap. v tabulkách).

Mnohé látky projevující účinek při koncentraci 10 <ug/ml proti Phycomycetes Mucor byly také zkoušeny proti 4 dalším druhům phycomycetes, zejména:

1. Absidia ramosa (Abs. r. v tabulkách),

2. Basidiobolus meristosporus [Bas. m. v tabulkách),

3. Mortierella species (Mort. v tabulkách),

4. Rhizopus (Rhi, v tabulkách).

Metoda použitá při dalším třídění byla přesně stejná, jak popsáno výše, a výsledky jsou uvedeny v tabulkách B.

Byly provedeny baktericidní zkoušky na kulturách na živném prostředí Difco s fenolsulfonftaleinem a dextrosou. Bylo použito stejné desetinásobné ředění, jak popsáno výše. Inokulum se skládalo z platinových smyček (průměr 5 mm) z 24hodinové živné kultury.

hodin po inkubaci se vytvořily z každé kultury subkultury a pro posouzení baktericidní účinnosti léků se zhodnotila po sedmidenní inkubaci přítomnost nebo nepřítomnost růstu, jak popsáno výše.

Látky byly zkoušeny proti následujícím gramnegativním bakteriím:

1. Salmonella pullorum gallinarum (SPG v tabulce),

2. Escherichia coli (E. coli v tabulce) a

3. Pseudomonas auruginosa (Ps. aer. v tabulce), a proti následujícím grampozitivním bakteriím a kokům:

1. Erysipelothrix insidiosa (E. ins. v tabulce),

2. Staphylococcus hemolyticus (Staph. v tabulce) a

3. Streptococcus pyogenes (Strept. v tabulce).

Výsledky jsou uvedeny v tabulkách C.

ó

“Η 4 h + + H—h ++ + +++++ + ++ ++++o ++++++++++ “l· + + Η I ho+H—h

H I Ho o+oobooo H Ho

Tabulka А:

Antifungální účinnost

>

P-J '—' + o + ++ +

H—I I Ho +

++Н	m	_ _]—\|—\|	m	Н++
++Н	н+н	Η + + + + Ί	I-+-	Н-+
++Н	г+Н	—1—1—1—1	!-+п	Н++

CS)

U co e

Q _ ++++ ++++++++++ —I—I—I—I—I—I—I—I—ΗΗ I I—l· —I—I—I—I—I—I—I—I—I—H 4~ H I—l· +

jz₊₊zj:₊++₊++₊++t₊

OJ Ol Ol OJ OJ o o ω ω о ω 4 и 4

ΓΠ схГ 4 с\Г Л 4 схГ 4 ’Ф см с\Г см см

OJ OJOJ *—* г—1Г-н ω X оω иииий^О4^

44444 of 4 £ 4 см 4 см см

+++++++ +++++++

+ +++ ++++ + ++++ ++++ ..+ ++++

Q

+ + +++ + +++ +—++++ο++—I—++—I— + + .

Η Η ο ο+ο 4—Η ο. ο+ο 4 I I Η ++ + ο ο ο ⁴ Η—Н+o ο+ο ο ο + +' +++++ +++++ +++ —I—Η .....

I 4 ο 4 ί—I ί—44—4 + + +,++++ >

Λ 5 Ρ-ι ,----, +

+4—I—I—Η—4+ο ο +Ί—I—I—I—h ί-ι со Η —s

+4	4+4	-++-	4+++-	H++
+4	4+-	+-	4+++-	4++
+4		~++	4+++-	4++

+++++++++ +++ ++ ++++++++++++++++ ++++++++++++++++ ++ , + ++——+ + +——+—+ +——44—++——+ .+++——+—+ 4—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I—I I—I I 4 <м

CJ Om to a f о и f f‘UU — I „ 1 t <1 f I ·· I < < I f I

to O to O юto ^ώ £·< ^{f Y-}' _^{j E K} _ C_J —I<* □ п4о4оиио^:оолод —II ~ I v. f 1 I I I I I I I cd rH cn + +++ ++0+++++++0 ώ r-,

.+ .

+++ +

0+++0+ ++ +++ +++ H HoH I Ы—I—I—H ++...

+ +++ oH I I i H

Ť+ ++%++:{::{:

ó

+ +

0+++++ ++ + +

H—ho 0 + 0 + 0 + 0 +

4—> · ω 4D

'3

Antifungální - účinnost

>

Qm — í-í

CO

+ „+ . ++++

H—Hí—Ы l· + + +0 + 0 + ++ +++++ ++++++ ++++++ + 4—H+ +4—I—I—l· ++++++

OOOOOOOOOOO

+ +Ή· +++++ + + ++ ++++ ++ ++<->++4-4++++ í-4 ω

O cn

СЛ G0

S ^c ω cd cd ел ω Ь Ь ω < PQ

6 t I .

tn 22 ьо to

X x x χ _< _ □ουοϋϋ см ’Φ CM rfl

СЛ

Й ω cd т-4

Pí

GSGSoS ωωωί^ίοωωωωΟω

4¹ 4l TF <4< 'i 4¹ ý¹ 'Φ Tíl Ttl ýl ýl cd тн со d d—[_ +

o++++<=++ ώ dS сл oo . d~ +++ ++++

Н—I—н + <=> Н—I—I—НоН—н

,.,+ + ++++ +++++++ +ΐ+ΐΐΐΐ+++ ++ +.

, ,+++++ ++ +++++ +++++++<=>++++++++

ООО

Οθαοοοοαοοοοαο4“οοοο ++++ ++ ol—I—I—Hod—h ood^_od^_odo

OOOOoqOO o+oooooood~od“o d ho ООО o + o + od~o o

Antifungální účinnost

Д ďS δ

d+ d“dd—Η d“ d“ d~+d—hd“ d~ d I I Hd^d-d + +++ ++

... ++ d—h d- d-d□ olO o+o+o o o□ ++d- d-dН—I—НН—н+ +++++++ + + ++++ +-Ь oH—I I—HoH—H

Φ s o (Z)

OO

PQ

СЛ

CJ

CQ сл

Д cd < £ и

+

CQ<<<<<PQ<<C<<

ел

Д cd

Си <ť < cq

CJ

I tO я

cm oo

I с+ oo

CO 00 co oo

CJ см Я oo 00

Рч

CQ

I см to

Я ω to О» 00 >—· to to □ да

Tu o CO _ PCD '•γ'—'

9 lí^in

CM CM CM C\T CM~ oo cm oo es cm

Oo CM OO oo

OO 00 OO 00 00

Antifungální účinnost ·

Isomer Antifungální účinnost

M. c. Ct. m. Tr . R. Pii. V. Cr . n. C. tr. C. Muc . A. f. Sp. s. Sap (1) (2) (3) (4) (5) (6) alb. (8) (9) (10) [11

Γχ

CM тЧ

Pí ++ + +++++ o o o o od I I I I I I | 1 Hooood--hoo + ++ ++

4—I—p o +o +

+ . H—H ^{++ Η} Η ⁺o +H—Ho -7—I—ho + +++ Η—I—H +++ ++ +++ i I I 1 I I I I I To +—+ .

+ +++ ++

000+0+oo oooooo+o

+ +

+ + o

+ +++ + ++++ +

-j—j—o +

CQ

PQ Й CQ + + + < < pq

4-í S 2

X2 X)

w óv Тф 4—,^


Я
φ
^φ to
Z? см
Й	10 CM

'—Г t-ι S-< Jh o JUi

U ^Ф О хф id PQ PQ PQ O PQ CM CM CM cm cm cm тф тф тф N 4 co cm <n cm см ем o o o o o o to 'Τ’* 'τ’* γ 'i. 'V Ύ ^X' é’ф 'ф ’ф 'ф ^ф ф

CM) CM CMp CM* cm Cm ’Ф ’Ф ’Ф

CM

G φ φ cm cm cm

PQ PQ

K см cm

CM MM 4_í q нЦ bU . - - - -to - Jh ,φ í-lí^t-lS-ЧСОСО . ř-l t П ffl ,

P m o Д □ □ φ PQ © ©<*□£(/)□ i i < f i i - I тф'Ф'Ф'Ф^^^^СМСО’ФСМ’ФоОСО

см' cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm

ω,—, ft® CO —

Antifungální účinnost +ť л (Λ <—I o ca а · cu^

E-i — д < .

й

£ P-l —

ÍH Ф a o ω

OJ Pí

Pí +

++ ++

-i ++ ++ ++ d—d d^- ++ ++ ++

S”<0 rH ω >— ώ _{_}.

d5 ω d—Ho d^d—d ++ d d +d—d+d d d I—I—I—I—d + + +

4- + + +++-b-l-+ +t+-H-+ +++ ++ d—í—do+d.

o o o od d

ДЭ

4—· • CO

4-* G3 , СЛ .

got

e-<

s

++ d-v
d-+	l\|
+-d
++	X
++ d h	_ачО

йо — +++ d—hod I—d

1—1:1— d—hd—hd—h d—I—I—I—I—d + d-+ ++ d-d++ ++· +d++ ++ ++

H—h dd' ++ ++

CO CQ dd <J <

Jh ca 4 K (N en

I—< ·“< u O i i 4 4 ¢4 eí

4-J eq

U Z2t ω _ s5 ++++++ +d-++d-+ ++++++ d—I—I—I—I h + +—I—d ddd

-d+d-d-d-+

1-4

Φ o ω

OJ

Ρϋ fX

0GG5BÉ

4,4 4 4 dd c4 eí o4 oj οι oi

+ ++++++ Η—I—ho Η I I I I—I I I^-00 +

+ + + I Η +

Ί—I—Η I I I I H H l· +

Q

“hooo+ooooo ·^{Η H} o

Antifungální účinnost

>

PU (-4 <

+ + + 4—H +

H—I—I—i—i hoH—hod ho ++

to E co o <N o

I ^{4 e} CM

-Til

E co CD i-H O to

E

CO o

I

O ⁴

E

CD CD I to to ; to ^E E oo — ω 54 E E 4 i V — ^úo o CO CQ 00 O f tj

X E co co DD CD to

E E

Tt<

E co o ^{Ň 4} CM CM CM CM ⁴ tj E

CO

CC o

I có to

E

CO

CD

I i

Píp ⁴ to

E

CO u I

Cú tj E

CO ω

J4 E m ^E _r'~ ω o 4 o ( O I cm 04 4 >> tí Φ ISS +->

I CM to

K CD

CM

292001 ——I—— — I—I H Η I—I—I—I—I—ho + +++

+ + ++++

Pí

CŇ co

O tí o oo4“o o ·o o *« o ω c ω

I r—H О

Ю ϊ

Či ο + + ++ +ο Η—I I—Но ^ο

LQ ΙΟ ΙΟ Úh ΓΗ Χ< Χ<

ϊ ϊ X ^Ο ~

Ν Γ Λ

Ο ο

Ν Cl tu iň to O o o tí tí d onbτΗ Η Μ нн нм Дн

Ο.

Ο tí

Antifungální účinnost

Ph. v. Cr. n. C. tr. C. alb. Muc. A. f . Sp. s. Sap.

[4] (5 — (6) (7) (8) [9 ) (10 — (11)

Cl <

H—H + +~H—H—h + + + + +++++++<=>

οοο I I—I I—h η—Γ —ο Η—Η +Н—Η + ο ο Η—Η++ο

Η—Η ++++++' ——

— I I—— + — I—i—II—I +++++++-1• Λ >>£?

Κ ^Λ β щ ι гм ω ο «-* л 5 ^Ο —) ·β ν Tf ZÍ4h см . < ЛД 5^юЛо ω Д ,

CM СО СМ Ю to tě to i-M to .> to to ю ....-. hrt ψ ΗΗ ψ ψ t-rl Hi нм нм нм нм нн нм нм

СО СО СО СО — — — □исииио I I t I I < >

N « NN ¢4 N N □ □□·□ 5 ω ω

TJ1 ’Φ ’Φ ”Φ ’Φ Φ cxf of CM CN CM c\f CM со со со >4 <

to к o ιο

Я o υ κ tě o _{s ώ} ьS S S x x tU Ю CO t'- СО υοο о ο d ΰ β d d to

Antifungální účinnost

+ ++

H—i—i i—i ho +H—H H+ H—I—I—h+H—H + + +++++++ +++++++ + ++ +++++00 +++ +++o 0+0 ++++++ ++++++ +H—I I—I—I—H

-i—i—I—i—i—I H

H—I—I—i—I—I—H +++++++

4—I—I—I I—l· +++++++ +++++++ +

++++++0

Tabulka В : Účinnost proti Phycomycetes

Ri	R2	Abs. r.	Bas. m.	Mort.	Rhi.
2,4-(01)2	4-01	++	++	+
4-Br	2-C1	+	+	+	++
4-Br	4-Br	+++	++	++	++
4-СНз	4-C1	++	+	+	~b
2,4-(01)2	4-Br	+++	++	++	H—h
4-01	4-Br	+++	++	++	++
2-C1	4-Br	++	H—ь		++
4-Br	4-СНз	H—H	++	+	++
4-01	4-F	++	++	+	+
4-Br	4-F	++	++	+	++

Ri	R2	Isomer	Abs. r.	Bas. m.	Mort.	Rhi.
4-C1	4-C1	в	+++	+	+	+
4-01	4-F	cis	++	+	+	+
4-C1	2-СНз	A	H—l·		+	+
4-C1	2,4-(01)2	В	+++	++	++	+
2,4-(01)2	2-СНз	A	+	+	+	+
2,4-(01)2	4-C1	trans		+	++	+
2,4-(01)2	2-СНз,4-C1	A+B	++	++	+	+
4-01	2,6-(01)2	A	++	+	+	+
2,4-(01)2	2-СНз	A	++	++	+	+
2,4-(01)2	4-СНз	A	+	++	+	+
2,4-(01)2	4-ОСНз	A	++	++	+	+
2,4-(01)2	4-С1	cis	++	++	+	+
2,4-(01)2	4-Br	A	Η 1—h	++	++	++
2,4-(01)2	Η	A	H—H	H—H	+	+
2,4-(01)2	3,4-(01)2	A	+++	H 1—l·	+	H—l·
2,4-(01)2	3-C1	A	—H	H—1—H	++	H—h
2,4-(01)2	2-C1	A	H 1—H	++	+	+
2,4-(01)2	2-Br	cis	Η h	++	+	+

С 2 О О 1

Tabulka С : Bakteriostatická a bakteriocidní účinnost

Tabulka uvádí účinnost proti grampozitivním bakteriím

r, r₂ Bakteriostatická účinnost Bakteriocidní účinnost

		E. ins.	Staph.	Strept.	E. ins.	Staph.	strept.
4-C1	4-C1	++	4—l·	H—h	++	++	H—h
4-C1	H	H—l·	“I—h	Η 1 H	++	+	+++
4-C1	2,4-( Cl )₂	+++	++	+++	++	++	+++
4-Br	4-C1	+++	+++	+++	+++	+	“1—1—h
4-Br	2,4-(01)2	+++	+	I—1—l·	+++	4-	4—1—h
2,4-(Cl)2	H	++	0	++	++	0	+4-'
4-ОСНз	4-C1	++	+	“I h	+	+	4-4-
H	2,4-(01)2	++	4—l·	4 1 H	+	+	4—h
2,4-(01)2	4-C1	+++	++	+++	++	+	4 h
H	4-C1	+++	+	4—1—l·	+	+	++
4-C1	2-C1	H—1—l·	4—l·	+++	++	+	4 H
2-C1	2,4-(01)2	+++	++	4 1 l·	H—l·	+	4-4-+
4-Br	2-C1	+++	+	4—h	+++	+	++
2-C1	4-C1	i—1—l·	+	+++	+++	+	+++
2,4-(Cl) 2	2,4-(01)2	+++	++	+++	+++	+	+++
4-Br	H	~l—H	+	4—1—h	++	4-	4—1—Η
H	4-Br	+++	0	+++	+++	0	+++
4-СНз	2,4-(01)2	+++	+4—h	+++	+++	++	+++
4-Br	4-Br	4—1—l·	4—l·	+++	+++	+	+++
2,4-(Cl)2	2-C1	4—1—l·	4—1 l·	+++	+++	++	+++
4-СНз	4-C1	+++	++	+++	И—1—h	+	+++
2,4-{Cl)2	4-Br	4—1—Η	++	+++	H—h	+	4—H
4-C1	4-Br	+++	++	+++	+++	++	+++
4-СНз	4-Br	4—1—h .	++	4—1 h	H—1—l·	+	+++
3-C1	2,4-(01)2	++	+	+++	++	+	+++
2-C1	4-Br	4—h	4—l·	++	++	+	4—h
4-СНз	2-C1	+++	+	+++	++	+	+++
4-C1	4-СНз	+++	+	+++	—1_	+	+++
4-Br	4-СНз	+++	++	++	++	+	4 h
4-C1	4-F	+	0	++	+	0	++
4-Br	4-F	++	+	4—1 l·	H—l·	+	+++

4^- o 4—I—I—I—Ho o +o 4—Hq 4—Ho 4—I—Ho 4—I I I—H + + 4—H + 4~

4-4-4-4-4-4- 4-+-H+4- ++ ++ + ++4-+++ ++++++ ++++++++++

Bakteriostatická a bakteriocidní účinnost

++++++0

+++ + + ++ o 4 i I—I—H o 0+04 +0 4 Ho + + 4 H 4- 4—H

I I I I H 4 I—I I—I—H 4—I H 4—H . ..+ i I i I H 4 I—I I—I—H4—I—H4 I—I—H4 I—H++

СЛ a

СЛ

Д cd сл ω

So<PQ<q<<PQPQ<

СЛ

Д cd ω

СЧ

p3

C<J Oq iSl Oq <N

Q5Qoo55

5 55 5 5 5 5 5 5555555554444444 tí д >ω

Pd ω ί-< 4-1 СП 'cd ω +-» cd

φ

4со PQ rri Λ ctí

4-J СП сл

Д •гЧ

W ++—+++++44_^+ψ_|_1|Ζψ_ι__^4-^_~ ++

+++ ++++

+++о++ ++ е+++' ++++ о й Й >s 'Д д тз со

О

PQ

Рч ф í-d ч-» СП л ctí +-» СП ώ д

M

PQ о сл

CN

Pí ι-H

Pí

+ <<<<<< Ж <<<<£ o Ol OlI

77 774 o O oto o 4 T 4 φ o oи ^CM 4 ⁴ CM Ή CO CO CM CMCM ω *ω<

сл

cd

Й < < (O o?, oj 7? TJ £7X u22 o ω cahC co ιό 4 cj PQ o CM CO CM 4 CM CM

ΪΗ PQ

CM

CZ) •rH

Ы

-++ + +

-++o+++++++++ ++’ ++ ++++ + +++++++++++++ ++

CO d—i—i—+1 i I^-

Bakteriostatická bakteriocidní účinnost

Λ

Q< cd

4—·

C/3 ώ a •rH

M

CN

X

++ ý+d-+++++++ +++++-) +

d h d—h+++ o d—i—I—h+o o ,+ ++++ +++ + +++++++++' ++++ + . + •d—I—I—I—I—I—I—I—I d—l~++d—I—h++ ++++++.....

m m mm

t-i

PQ

Д ДД ДЧ o о л Д4 X X X ь- · Z?

. ΐ t ϋ O ϋ X + Си ř-4 řH ř-l CD f¹ Τ' T O Φ Τ' Í pq pg pq O O ώ PQ ci in У O iqO 44444 CM~4cM CO ^CM^COOQ

N N N ¢4) СЧ o ω o 6 o o p> o 4^4^4^4 4 4 o o cq 4^ см cm cxf pq⁴ c4 cm*4 4 4 см* см cm Ж

Bakteriostatická a bakteriocidní účinnost

Ri Rž Isomer Bakteriostatická účinnost Bakteriocidní účinnost

	E. ins.	Staph.	Strept. E. ins.	Staph.	Strept.
2,4-( Cl )2 4-Br	A + В	+++	d F	d——1—F d—F	+	+++
2,4-(01)2 H	A + B	++++	++	d—I—1—F d—1 F	+	+++
			t------Д/ Гл N
		o
			и

Ri R2 Isomer Bakteriostatická účinnost Bakteriocidní účinnost

E. ins. Staph. Strept. E. ins. Staph. Strept.

2,4-(Cl)2	2-C1		d—1 l F	+++	++++	+++	++	+++
2,4-(C1)ž	2,4-(Cl)z		d—Fd—F	+++	++++	d—1 F	++	d—1—F
2,4-(01)2	2,6-(01)2	A + B	d—1—1—F	+++	+H i—H	+++	++	d—1—F
2,4-(01)2	4-ОСНз	A + B	Ψ+++	+	H—1—l·	H—1 h	+	Fd“
2,4-( Cl )2	4-C1		+d-d-+	++	++++	+++	+	d—1—F
2,4-(С1)₃	H		d——1—F	++	+++	+++	0	d F

1Л o Й tí •rH >o a

XrH a

o o ’Й

CD 4—> 4tí cd CQ cu

CD f-i

4CO

XJ 04 ca

4-> co

СЛ .s ω

~h o o +++++ +++++ + ++++ o Hoo4~ooooo H l· o o ~b o o o o H hH I h ++ +í ++o++ _|—| | | ++ + +++++

4—I—hoH—I—hod—I—I—I—I—h

Bakteriostatická účinnost Bakteriocidní účinnost

°A и ω -м O ~ rt a ю o 'cd 4tí ω cd 4-» ω o ’Й

CD 4-» 4tí cd W

o.

Φ (и 4-« CO xí řX cd

4-< ω c/5 .s w

P-l cd

S o

CO

Ý +

Ť ++++++ +++

H—i—I—I—H +++ +++H—H

I i I ++

Ý , + ' ^*”1-++<= ~l i^--!^-+<= o o H—ho о 4—I—I—Ho Η I—I I—l· +-H

H H + + H—I—I—I—H H—l· H—I—I—H H—I—I—I—H ++++++++++++++ <<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<

+ + + ++++□+ +

+0000+ +

+ + + ++0+++ ++ ++

I I Но + ++ +0000+ ++ + + + ++++++ ф

S о сл

PQ PQ _ω PQ PQ ++я + сл +

Ж со и Д _ Я Я X ω о о о ю

W Μ N <?q нн ьн ин Нй ψ 4, йн Цч hL Л ем OODUD

F-ι <

Bakteriostatícká a bakteriocidní účinnost

Alkyl Isomer Bakteriostatícká účinnost Bakteriocidní účinnost

E. ins. Staph. Strept. E. ins. Staph. Strept.

СНз	cis	+	0	0	+	0	0
C2H5	trans	4—4	+	++	+	0	+
ПСЗН7	cis	++	+	+	μ—μ	0	0
ПС4Н9	A + В	+++	++	H—1—H	+	0	+
ПС5Н11	cis	4-4-4-	4-4-4-	4—1—H	Η—1—h	0	++
пСбН13	cis	4 1—4	4—4	—μ	—μ	+	4—4
ПС7Н15	cis	+++	4—1—4	—1—μ	—1—μ	+	++
nCeH17	cis	+++	++	—1—μ	++	+	+++

Aryl Isomer Bakteriostatícká účinnost Bakteriocidní účinnost

		E, ins.	Staph.	Strept.	E. ins.	Staph.	Strept.
4-(СбН5)-СбН<	cis	+++	+++	+++	H h+	+	+++
4-(СбН5)-СбН4	trans	+++	++	4—1—4	4—1 4	++	+++
4-Вг-СбН4	cis	+++	4—h	4—4+	+++	+	+++
2,4-(С1)2-СбНз	cis	+++	+++	+++	4—4	+	++
2,4-(С1)2-СбНз	trans	+++	++	4 1—4	+++	+	++

Aryl Bakteriostatícká účinnost Bakteriocidní účinnost

	E. ins.	Staph.	Strept.	E. ins.	Staph.	Strept.
CeHs	+++	++	++	+++	+	++
4-C1-C6H4	+++	++	++	+++	++	++
4-F-C6H4	4—1—4	++	_\|—μ	++	+	H—H
4-CH3-C6H4	+++	H—H	+++	+++	++	+++
4-Вг-СбН4	+++	++	+++	+++	++	_\|—1—μ
4-ОСНз-СбН4	+++	+	+++	+++	+	—1—μ
4-(СбНз)-СбН4	+++	++	+++	4—4	+	++

Ve smyslu výše uvedené antifungální a antibakteriální účinnosti zajišťuje vynález cenné směsi obsahující jako účinnou složku l,3-dioxolan-2-ylmethylimidazoly vzorce I nebo jejich adiční soli s kyselinou v rozpouštědle nebo pevném, polopevném nebo kapalném ředidle nebo nosiči a kromě toho zajišťuje účinnou metodou potírání růstu plísní a bakterií použitím účinného antifungálního nebo antibakteriálního množství těchto ketalů vzorce I nebo jejich solí. Sloučeniny se mohou použít ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, ve formě emulze, suspense, disperse nebo masti, na vhodném pevném nebo polopevném nosiči, v obvyklých nebo syntetických mýdlech, detergentech nebo dispersním prostředí, popřípadě společně s dalšími sloučeninami majícími arachnicidní, insekticidní, ovicidní, fungicidní nebo/a baktericidní účinky, nebo společně s inaktivními přísadami.

Pevné nosiče, které jsou vhodné pro přípravu směsí v práškovité formě, zahrnují různé inertní, pórovité a práškovité prostředky anorganického nebo organického původu, jako například fosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý ve formě připravené křídy nebo rozmělněného vápna, kaolinu, kmene, bentonitu, talku, křemeliny a kyseliny borité; vhodným nosičem je také práškovitý korek, piliny a jiné jemně práškovité materiály rostlinného původu.

Aktivní složka se smíchá s nosičem například rozmělněním; nebo se inertní nosič impregnuje roztokem aktivní složky v snadno těkavém rozpouštědle a rozpouštědlo se potom odstraní zahřátím nebo filtrací za použití vývěvy při sníženém tlaku. Přidáním smáčedla nebo/a dispersního činidla se mohou stát práškovité přípravky také snadno smáčivými vodou, takže se získají suspense.

Inertní rozpouštědla použitá pro výrobu kapalných přípravků nemají být s výhodou snadno hořlavá a pokud možno mají být bez zápachu a netoxická vůči teplokrevným živočichům nebo rostlinám v příslušném okolí. Rozpouštědla vhodná pro tyto účely představují vysokovroucí oleje, například rostlinného původu a nízkovroucí rozpouštědla s bodem vzplanutí alespoň 30 °C, jako například polyethylenglykoly, isopropanol, dimethylsulfoxid, hydrogenované naftaleny a alkylované naftaleny. Je však také možné použít směsi rozpouštědel. Roztoky se mohou připravit obvyklým způsobem, popřípadě za použití urychlovače rozpouštění. Další kapalné formy, které se mohou použít, zahrnují emulse nebo suspense aktivní sloučeniny ve vodě nebo vhodném inertním rozpouštědle, nebo také koncentráty pro přípravu takových emulsí, které se mohou přímo upravit na žádanou koncentraci. К tomuto účelu se smíchá účinná složka například s dispersním nebo emulsním činidlem. Aktivní složka se může také rozpustit nebo dispergovat ve vhodném inertním rozpou štědle a smíchat současně nebo později s dispersním nebo emulsním činidlem.

Je také možné použít polopevný nosič krémové, masťové, pastovité nebo voskovité povahy, do kterého se může včlenit aktivní složka, popřípadě za pomoci urychlovačů rozpouštění nebo/a emulgátorů. Příkladem polopevného nosiče je vazelína nebo jiné krémové základy.

Dále je možné použít aktivní složku ve formě aerosolů. Pro tento účel se aktivní složka rozpustí nebo disperguje, popřípadě za použití vhodného inertního rozpouštědla jako kapalného nosiče, jako difluordichlormethanu, který vře při atmosférickém tlaku při teplotě nižší než teplotě místnosti, nebo v jiném těkavém rozpouštědle. Tímto způsobem se získají roztoky za tlaku a při postřiku se získají aerosoly, které jsou zejména vhodné pro regulaci nebo potírání plísní a bakterií, například v uzavřených komorách nebo skladovacích prostorách, nebo pro použití při vyhlazování nebo prevenci infekcí způsobených plísněmi nebo bakteriemi u rostlin.

Sloučeniny podle vynálezu a jejich směsi se mohou aplikovat běžnými způsoby. Sloučeninami podle vynálezu nebo jejich směsmi se může například regulovat růst plísní nebo bakterií nebo napadený materiál nebo pro ochranu vůči napadení plísní nebo bakteriemi, například popraškem, postřikem, potřením, ponořením, pomazáním, impregnací nebo jiným vhodným způsobem.

Když se použijí sloučeniny podle vynálezu ve směsi s vhodným nosičem, například v roztoku, suspensi poprašku, prášku, masti, emulsi a jiné formě, pozoruje se vysoká účinnost ve velmi širokém rozmezí zředění. Například při potírání plísní nebo bakterií byly zjištěny účinné koncentrace účinné složky v rozmezí 0,1 až 10 hmot. %, vztaženo na váhu použité směsi. Ovšem mohou se použít podle určité situace vyšší koncentrace.

Vynález objasňují, bez omezení, následující příklady. Pokud není uvedeno jinak, všechny díly jsou vyjádřeny hmotnostně.

Příklad I

Směs 11,7 dílu 2-brom-4’-chloracetofenonu, 9 dílů l-(p-chlorfenyl]-l,2-ethandiolu, 0,5 dílu p- toluensulfonové kyseliny a 80 dílů benzenu se míchá a vaří 2 dny pod zpětným chladičem při oddělování vody. Reakční směs se ochladí a postupně promyje 2X roztokem kyselého uhličitanu sodného а IX vodou. Organická fáze se suší a odpaří. Zbytek se trituruje v petroletheru a ochladí se na ledu Vysrážený produkt se odfiltruje, krystaluje z methanolu, za chlazení ledem míchá v acetonitrilu, opět se odfiltruje a ještě jednou se promyje acetonitrilem za vzniku 2- [ br ommethyl (-2,4-bis) p-chlorf enyl ] -1,3'-dioxolanu.

2U2001

Příklad II

Příklad IV

Směs 11,6 důlu 2-brom-4’-chloracetofenonu 8,4 dílu a-(hydroxymethyl) benzylalkoholu, 0,1 dílu kyseliny p-toluensulfonové, 210 dílu benzenu a 40 dílů ethanolu . se míchá a vaří pod zpětným chladičem 24 hod. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozetře v methanolu. Produkt se odfiltruje a krystaluje z methanolu za vzniku 2-[brommethyl(-2-)p-chlorfenylj-4-fenyl-l,3-dioxolanu; b. t. 60 °C.

Příklad III

Směs 11,6 dílu 2-brom-4’-chloracetofenonu, 12,4 dílu l-(2,4-dichlorfenyl]-l,2-ethandiolu, 0,1 dílu kyseliny p-toluensulfonové, 80 dílů n-butanolu a 160· dílů benzenu se míchá a ' vaří ' pod zpětným chladičem 24 hodiny za odělování vody. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozetře v methanolu. Vysrážený produkt se odfiltruje a krystaluje z petroletheru za vzniku 2-(brommethyl (-2-) p-chlorf enyl {-4-) 2,4-dic hlorf enyl]-l,3-dioxolanu; b. t. 82,7 °C.

Za použití postupu z příkladu III a ekvivalentních množství příslušných výchozích látek se získají následující dioxolany, popřípadě po dalším čištění za použití jednoho z následujících postupů:

a) sloupcové chromatografie na silikagelu za použití trichlormethanu jako eluenčního činidla; nebo

b) míchání produktu se sílikagelem v trichlormethanu, odfiltrování silikagelu a odpaření rozpouštědla.

Re	R7	Bod tání	čištění
4-Br	4-01	101,3 °C	—
4-Br	2,4-(01)2	99,9 °C	—
4-ОСНз	4-C1	115,6 °C	—
—	4-C1	63,9 °C	—
4-CH1	2,4-(01)2	89,9 · °C	—
4-Br	4-Br	96,8 °C	—
4-СНз	4-C1	122 °C	—
4-СНз	4-Br	118,6 °C	—
4-СНз	2-01	—	—
2,4-(01)2	—	—	a
—	2,4-(01)2	—	a
24--01)2	4-C1	—	a
4-C1	2-01	—	b
2-C1	2,4-(01)2	—	b
4-Br	2-C1	—	b
2-C1	4-01	—	b
2,4-(01)2	2,4-(01)2	—	b
4-Br	—	70 °C	b
—	4-Br	71,3 °C	b
2,4-(01)2	2-C1	—	b
24-(01)2	4-Br	—	b
4-C1	4-Br	80,5 °C	b
3-C1	2,4-(01)2	—	b
2-C1	4-Br	—	b
4-01	4-CH3	—	b
4-Br	4-CH3	—	b
4-C1	4-F	—	b
4-Br	4-F	—	b
4-Br	4-C1	101,3 °C	—
4-Br	2,4-(01)2	99,9 °C	—
4-OCH3	4-C1	115,6 °C	—
—	4-C1	63,9 °C	—
4-CH3	2,4-(01)2	89,9 °C	—
4-Br	4-Br	96,8 °C	—
4-CH3	4-C1	122 °C	—
4-CH3	4-Br	118,6 °C	—
4-CHs	2-C1	—	—
2,4-(01)2	—	—·	a

2(12001

R7

Bod tání čištění

—	2,4-(01)2	—
2,4-(Cl)2	4-C1	—
4-C1	2-C1	—
2-C1	2,4-(01)2	—
4-Br	2-C1	—
2-C1	4-C1	—
2,4-(01)2	2,4-(01)2	—
4-Br	—	70 °C
—	4-Br	71,3 °C
2,4-(Cl)2	2-C1	—
2,4-(01)2	4-Br	—
4-C1	4-Br	80>5 °C
3-C1	2,4-(Cl) 2	—
2-C1	4-Br	—
4-C1	4-СНз	—
4-Br	4-СНз	__
4-C1	4-F	—
4-Br	4-F	—

a a b b b b b b b b b b b b b b b b

Příklad V

Ke Grignardovu komplexu, předběžně připravenému z 98 dílů l-( chlormethyl)-5,4-dichlorbenzenu a 14 dílů hořčíku v 70 dílech l,l’-oxybisethanu který se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem, se přidá po kapkách roztok 46,5 dílu 2-(chlormethyl joxiranu v 350 dílech l,l’-oxybisethanu. Potom se míchá při zahřívání pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se ochladí na ledové lázni a rozloží se přidáním po kapkách 120 dílů roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se nalije do vody a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje 3 X vodou. Vodná fáze se extrahuje l,l’-óxybisethanem. Spojené fáze se suší, filtrují a odpaří se. Zbytek se destiluje a získá se

2,4-dichlor-a- (chlormethyl) benzenpropanol; b. v. 130 °C při 0,04 mm tlaku.

Příklad VI

Za použití postupu z příkladu V a ekvivalentních množství příslušných výchozích látek se připraví následující sloučeniny:

R bod varu

2-C1 118 °C při 0,01 mm tlaku

2,6-(01)2 136 °C při 0,2 mm tlaku

4-ОСНз 140 °C při 0,2 mm tlaku

4-C1 130 až 135 °C při 0,3 mm tlaku

Příklad VII

Roztok 87 dílů 2,4-dlchlor-a-( chlormethyl )benzenpropanolu ve 144 dílech koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a 350 dílů 2,2’-oxybispropanu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Produkt se extrahuje 2,2’-oxybispropanem. Extrakt se promyje vo dou, suší, filtruje se a odpaří. Olejový zbytek se destiluje za vzniku [2-(2,4-dichlorfenyljethyljoxiranu; b. v. 90 až 98 °C při 0.01 mm tlaku.

Příklad VIII

Za použití postupu z příkladu VII a ekvivalentních množství vhodných výchozích látek se získají následující oxiranové deriváty:

R bod varu

2-C1 66—70 °C při 0,01 mm tlaku

2,6-(01)2 85—89 °C při 0,01 mm tlaku

4-ОСНз 80—90 °C při 0,05 mm tlaku

4-C1 106—115 °C při 0,03 mm tlaku

Příklad IX

Ke Grignardovu komplexu předběžně připravenému z 89 dílů 4-(chlormethyl)-l,Γ-bifenylu a 12,5 dílu hořčíku ve 350 dílech 1,1’-oxybisethanu, který se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem, se přidá po kapkách roztok 60 dílů 3-brom-l-propenu ve 180 dílech tetrahydrofuranu. Potom se míchá ještě 2,5-hodiny při teplotě refluxu. Reakční směs se ochladí a nalije do vody. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje l,l’-oxybísethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší, filtrují se a odpaří. Zbytek se odfiltruje a filtrát se odpaří za vzniku 60 dílů 4-(3-butenyl)-l,l’-bifenylu jako zbytku.

К míchané směsi 88 dílů 3-chlorperbenzoové kyseliny a 650 dílů dichlormethanu se přidá po kapkách 60 dílů 4-(3-butenyl)-l,l’-bífenylu, potom se pokračuje v míchání přes víkend při teplotě místnosti. Potom se při202001 dá po kapkách 50 dílů roztoku uhličitanu draselného. Organická fáze se oddělí, promyje se roztokem kyselého siřičitanu sodného a vodou, suší , se, filtruje a odpaří za vzniku 63,5 dílu [70,87 %) [ 2-([ l,r-bifenyl]-4-yl] ethyl joxiranu jako olejovitého zbytku.

Příklad X

K míchané směsi - 86 dílů kyseliny 3-chlorperbenzoové a 650 dílů dichlormethanu se přidá po kapkách (pomalu) 53 dílů I-fluor-4-(2-propenyl) benzenu. Potom se pokračuje v míchání přes noc . při teplotě místnosti. Potom se přidá po kapkách 92 dílů roztoku uhličitanu draselného a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje roztokem kyselého siřičitanu i sodného, suší se, filtruje a odpaří za vzniku 58,4 dílu (98 - %j 2-(4-fluorfenylmethyl)oxiranu jako olejovitého zbytku.

Příklad XI

K míchané směsi 44,5 dílu 4-chlor-l-naftalenolu a II5 dílů 2-(chlormethyl)oxiranu se přidá po částech 17,1 dílu hydroxidu draselného (exotermní reakce). - Když ustane exotermní reakce, zahřívá se směs do teploty -ref luxu - a i míchá se při této teplotě 2 hodiny. Přidá se voda a směs se dvakrát extrahuje ti^:^(^hlk)rn^6ttl^í^r^em. Spojené extrakty se promyjí - 3 X vodou, suší se a odpaří. Zbytek se - -destiluje za vzniku 45,3 dílu 2-((4-chlor-lnaftalenyloxy) methyl joxiranu; b. v. I50 až I5I °C při 0,2 mm tlaku.

P ř í k I a d X II

K- míchánému - roztoku I39 dílů 2-nitrofenolu a| 138 -dílů- , uhličitanu draselného- v - 640 dílech - 2-propanonu se přidá po kapkách 2I5 dílů - -2-(chlormethyljoxiranu. Potom - se - pokračuje 2 hodiny v míchání pod zpětným chladičem. Vytvořená sraženina - se odfiltruje a filtrační koláč se promyje 2-propanonem. - Filtrát -se - odpaří. Zbytek - krystaluje ze směsi - .2_!2’-o.xybispropanu a - petroletheru (1: : I -obj. j. - Produkt se odfiltruje -a suší a získá se 38 dílů (20 - %) 2-(2-nitrofenoxymethyljoxiranu; b. t. 56 - °C.

P-řík lad XII

Podle - postupu - z příkladu XII - a za -použití ekvivalentního množství příslušně substituovaného - fenolu nebo naftalenolu místo 2-nitrofenolu se získají následující - 2-aryloxymethyloxirany:

2- [ (2-chlor-5-methylfen oxy j methyl ] oxiran; b. v. II5 °C při 0,05 mm tlaku;

2-(3,4,5-trichlorfenoxymethyl) oxiran - jako olejovítý zbytek;

2- (3-chlor- [ l,l’-bifenyl ] oxi- ran jako zbytek;

2- [ (l,6tdíbromt2-naatalen7lox7 lmethylloxiran jako pevný zbytek.

Příklad XIV

K míchanému roztoku 38 dílů 2-(2-ηίϋΌfenoxy те fhy ^ox^dnu v I0 dílech ethandikyseliny a 3ϋ0 dílů 1,4-dioxanu se přidá I00 dílů vody. Směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 2 dny. Reakční směs se odpaří a - zbytek krystaluje ze směsi 2,2’-oxyblspropanu a petroletheru. Produkt se odfiltruje a překrystaluje z 2,2’-oxybispropanu a získá se 29,5 dílu (13 %) 3-(2tdirrofenot xy)tl,2-propandiolu; b. t. 96 °C.

Příklad XV

Podle postupu z příkladu XIV se - za - - použití ekvivalentního množství vhodně substituovaného oxiranu místo 2-[ (2-nitrofenoxy) methyl joxiranu získají následující dioly:

3- (4-chlor-ltnafralenyloxy)tl,2-propandюl; b. t. 120 °C;

3- (2-ch1oCi5-methyllenoxy i --,2-propandioll b. t. 59 °C;

3--4-( teov^e^y) fenoxy ] -1,2-pi'opandiol; b. t. 70 °C;

3-( 3,4,2-trichlorfedoxy)-l,2taooaaddiol; b. t. - 64 °C;

3- (3-chlor- [ l,l’-blf enyl ] -4-yloxy) -1,2-propandiol; b. t. 60 °C;

3- (l,6tdibromt2tnaftaleIryloxy )-1,2-propandiol; -b.’t. 139 °C;

3-(4·bromfendll-l 2-propandiol; b. t. 60,6 °C;

3- (4-fluoofedyl]-l,2tpropaddiol; b. v. 125 °C při 0,05 - mm tlaku; a

4- ((l,l’-bifenyl]-4-yl)tlΛbutaddlol; b. t. 125,9 ⁰C.

1-(2-( Z^-dichlorf enyy) ethyl ] ethandiol; b. - t. 83,2 °C;·

1-(2-( 2- cřhor feny i )e thy i ] ethandiol; b. - t.

63,1 °C; '

4- (2-6^ίο1ιΚΗ'ί€!η7- )-l,2-baran0lol;

b. t. 111,7 °C; a lt(2-(4tchlcrfedyl)erhyl]ethaddíol; b. v. 150 stupňů Celsia při 0,02 mm tlaku.

Příklad XVI

K míchanému roztoku . (horkému 50 °C) 64 thoxyfenyl)ethyl]oxioadu v 1,8 dílu kyseliny sírové a 160 dílů 2-aroaadOdu se přidá 100 dílů vody. Směs se míchá - 2 dny při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá s roztokem kyselého uhličitanu sodného a produkt se extrahuje - rrichlormethanem. Extrakt se suší, filtruje a odpaří a získá se , - -1-(2-(4-methoxyfenyl) ethyl ]-l,2-erhaddiol - jako zbytek.

Příklad XVII

К míchanému roztoku (horkému 50 °C 64 dílů l-(3-brom-4-methylfenyl)-l-ethanonu ve 160 dílech 1-butanolu se přidá po kapkách během jedné hodiny 48 dílů bromu bez vnějšího zahřívání. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se postupně přidá 21,7 dílu 1,2-ethandiolu 6 dílů 4-methylbenzensulfonové kyseliny a 720 dílů benzenu a směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem přes noc při oddělování vody. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí v 2,2’-oxybispropanu. Výsledný roztok se postupně promyje jednou zředěným roztokem hydroxidu sodného a třikrát vodou, suší se, filtruje a odpaří. Zbytek se destiluje a získá se 57 dílů (57 %) 2-(brommethyl )-2-( 3-brom-4-methylfenyl)-l,3-dioxolanu; b. v. 126 až 130 °C při 0,1 mm tlaku.

Příklad XVIII

Podle postupu z příkladu XVII a za použití ekvivalentního množství příslušného 1-aryl-1-ethanonu místo l-(3-brom-4-methylfenyl)-1-ethanonu se připraví následující 2-aryl-2- (brommethy 1) -1,3-dioxolany:

2- (brommethy 1) -2- (4-chlor-2-methylfenyl) -1,3-dioxolan;

2- [ brommethyl [ -2-) 3,5-dichlorfenyl ] -1,3-dioxolan; b. t. 58 °C;

2-[ brommethyl (-2-] 2,3-dichlorf enyl]-1,3-dioxolan; b. v. 135 až 137 °C při 0,1 mm tlaku;

2- [ brommethyl [ -2-) 2,4,5-trichlorfenyl ] -1,3-dioxolan; b. v. 146 až 147 °C při 0,3 mm tlaku; a

2- [ brommethyl (-2- ] 2-chlor-4-methoxyf eny 1 ] -1,3-dioxolan; b. t. 53 °C.

Příklad XIX

К míchanému roztoku 112 dílů 4-(2-bromacetyljbenzonitrilu ve 320 dílech butanolu se přidá 5 dílů 4-methylbenzensulfonové kyseliny a 360 dílů benzenu. Potom se přidá po kapkách 46,5 dílu 1,2-ethandiolu. Potom se pokračuje 4 hodiny v míchání při zahřívání pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří. Olejovitý zbytek krystaluje z 2,2’-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a překrystaluje z methanolu za vzniku 95,12 dílu

4- [2- (brommethyl )-l,3-dioxolan-2-yl ]benzonitrilu; b. t. 92,4 °C.

Příklad XX tí ekvivalentního množství příslušného 1-aryl-2-brom-l-ethanonu místo 4-(2-bromacetyljbenzonitrilu se připraví následující 2-aryl-2- (brommethyl) -1.3-dioxolany:

2- [ bromethy 1 (-2-) 2-naf talenyl ] -1,3-dioxolan; b. t. 64 °C;

2- [ brommethyl (-2-) 4-brom-2-methylf enyl ] -1,3-dioxolan; b. t. 86 °C;

2- [ brommethyl (-2-) 3-bromf enyl ] -1,3-dioxolan; b. t. 50 °C a

2- [ bromethyl (-2- ) 3-nitrof enyl ] -1,3-dioxolan; b. t. 88 °C.

Příklad XXI

Směs 11,7 dílu 2-brom-4’-chloracetofenonu,

11,9 dílu l-(4-chlor-o-tolyloxy)-2,3-propandiolu, 2,5 dílu kyseliny p-toluensulfonové a 240 dílů benzenu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 24 hodiny v čtyřhrdlé baňce s kulatým dnem, vybavené odlučovačem vody. Benzenový roztok se promyje postupně zředěným roztokem hydroxidu sodného a vodou. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek krystaluje z methanolu a méně čistá frakce se překrystaluje z diisopropyletheru a získá se A-2-[brommethyl(-2-]p-chlorf enyl (-4-) 4-chlor-o-tolyloxy methyl ]-1,3-dioxolan; b. t. 102,5 °C. Methanolový filtrát se odpaří ve vakuu a získá se B-2-(brommethy 1)-2- (p-chlorfenyl )-4-( 4-chlor-o-tolyloxymethyl)-! 3-dioxolan jako zbytek.

Příklad XXII

Podle postupu z příkladu 21 a za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek se získají následující dioxolany, event. po čištění produktu následujícím způsobem:

a) sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití trichlormethanu jako eluenčního činidla; nebo

b) mícháním produktu se silikagelem v trichlormethanu, odfiltrováním silikagelu a odpařením rozpouštědla.

Podle postupu z příkladu XIX a za použi19 isomer R6

R7 bod tání čištění

A	4-С1	4-СНз	—
В	4-С1	4-СНз	—
A	4-С1	2,4-(01)2	87—89 °С
В	4-С1	2,4-(01)2	—
A	4-С1	• 4-F	102 °С
В	4-С1	4-F	—
A	4-С1	2-СНз	82,2—85 °С
В	4-С1	2-СНз	—
A	4-С1	2-С1	85—88,6 °С
В	4-С1	2-С1	—
A	4-С1	4-ОСНз	—
В	4-С1	4-ОСНз	—
A	2,4-(01)2	4-F	—
A	2,4-(01)2	4-ОСНз	—
A	4-С1	4-С1	165 °С
В	4-С1	4-С1	—	а
В	2,4-(01)2	4-СНз	—	b
А	2,4-(01)2	4-СНз	—
А	2,4-(01)2	4-С1	—
В	2,4-(01)2	4-С1	—	b
А	2,4-(01)2	2,4-(01)2	—
В	2,4-(01)2	2,4-(01)2	—	b
А+В	4-С1	2,6-(01)2	—
А+В	2,4-(С1) 2	2-СНз	—	b

Příklad XXIII

Směs 11,2 dílu 2,2’,4’-trichloracetofenonu,

14,9 dílu l-(2,4-dichlorfenoxy)-2,3-propandiolu, 3 dílů p-toluensulfonové kyseliny a 240 dílů benzenu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 20 hod. v čtyřhrdlé baňce s kulatým dnem, vybavené odlučovačem vody. Reakční směs se promyje postupně zředěným roztokem hydroxidu sodného a 2 X vodou. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozetře v methanolu během 3 hodin. Vysrážený produkt se odfiltruje a krystaluje z 2-propanolu za vzniku A-2(chlormethyl) -4- (2,4-dichlorf enoxymethyl) -2- (2,4-dichlorfenyl)-l 3-dioxolanu; b. ť. 92,5 °C.

Příklad XXIV

Směs 6 dílů 2-brom-2’,4’-dichloracetofenonu, 6 dílů 3-(4-chlor-o-tolyloxy)-l,2-propandiolu, 3 dílů kyseliny p-toluensulfonové, 80 dílů n-butanolu a 180 dílů benzenu se míchá a zahřívá 24 hodiny pod zpětným chladičem za oddělování vody. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozetře v methanolu. Produkt se odfiltruje a krystaluje z petroletheru a získá se A-j-B 2-(brommethyl)-4- (4-chlor-2-tolyloxymethyl )-2-( 2,4-dlchlorf enyl) -1,3-dioxolan.

Příklad XXV

Podle postupu z příkladu XXIV a za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek a určitého rozpouštědla se připraví následující dioxolany:

Isomer	R6	R5	bod tání	rozpouštědlo
A	2,4-( Cl )2	C6H5	97,6 °C	benzen
A	2,4-[Cl] 2	3,4-( Cl )2-C6H3	—.	benzen
A	2,4-(Cl) 2	B-H-CeH-	—	benzen
A	2,4-(01)2	3,5-(CHs)2,4-01-CeH2	115,8 °C	benzen
A	2,4-( Cl)2	^--(Br^-Celfc	— .	benzen
A	2,4-( Cl )2	4-0N-C6H4	—	benzen
A	2,4-( 01)2	2-00Hз-06H4	—,	benzen
A+B	2,4-( Cl)2	4-(C6H5)-CsH4	—	benzen
A-j-B	2,4·^!) 2	4-(0HlCHз)2--C6H4	90 °C	methylbenzen
A	2,4-(01)2	3OHs-,4-Gl· CeHs	—	methylbenzen
A	2,4-(Cl)2	3,5-(01)2-06^3	—	methylbenzen
A	2,4-(Cl)2	4-(C(CH3)3]-C6H4	—	methylbenzen
A	2,4-(01)2	2-naftalenyl	117,6 °C	benzen
A	2,4-((31) 2	2-F-C6H4	125,7 °C	benzen
A+B	4-CHs	4-Br-C6H4	121,1 °C	benzen
A-j-B	4-C1	4-Br-C6H4	157,4 °C	benzen
A-j-B	4-Br	--Br-CeH-	158,7 °C	benzen
A	2,4-(01)2	3-Br-C6H4	112,7 °C	benzen
A	2,4-(Cl) 2	з,5-(cн5)2-αнз	118,7 °C	benzen
A+B	2,4-(01)2	4-(-:6H5-oн2]oeн4	106,1 °C	benzen
A-j-B	4-OCH3	4-Br-CeH-	117 °C	benzen
A	—	4-Br*-C6H4	85,6 °C	benzen
A+B	2,4-(Cl)2	4-Clll-naftalenyl	122,7 °C	benzen
A	2,3,4-(01)3	4-Br-CeH-	--	methylbenzen
A	2,4-(G1)2	2-Bi'41C^f^:5-C6H3	—	methylbenzen
A+B	2,4-(01)2	1,6- (Br) 2-2-naataIenyI	—	methylbenzen
A-j-B	2-01,4-Br		—	dimethylbenzen
A-J-B	3,4,5-( Cl )3	4- (CeHsJOelHi	—	dimethylbonzen
A	2,4-(01)2	2-0N-0cH4	—	dimethylbenzen
A	2,4-(01)2	--(nC-Ha-ODCj-Cell-	—	dimethylbenzen

Příklad X^VII

Příklad XXVI

Směs 13,6 dílu 2-brom-l-(2,4-dichlorfenyl)-1-ethanonu, 12 dílů 3-[2,5-dimethylfenoxy)-1,2-propandiolu, 3 dílů 4-methylbenzensulfonové kyseliny, 80 dílů butanolu a 180 dílů benzenu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 24 hodiny za oddělování vody. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí v t-rlchlormethanu. Roztok se míchá 30 minut se silikagelem. Filtruje se a filtrát se odpaří za vzniku A+B — 2-(brommethyl)-2-(2,4-dichlorfenyl j -4- ( 2,5-dimethy lf enoxymethyl ] -1,3-dioxolanu jako zbytku.

Isomer Re Rs

Podle postupu z příkladu XXVI a za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích ' látek a určitého rozpouštědla se získají jako zbytek následující dioxolany:

rozpouštědlo

A-j-B	2,4-(01)2	2-01-06H4
A+B	2,4-( CD2	2,6-(01)2-0643
A + B	2,4-(01)2	2-Br-C6H4
A + B	2-Br	4-Br-C6H4
A-j-B	2,4-(Cl)2	2-C1, 6-H3-C6H3
A + B	2,4-(01)2	2,3-(0122-06113
A + B	2,4-(01)2	2,4,6-(01)5-06^2
A-j-B	2,4-(Cl)2	2-01, 4-(C(C№íj3--C6№
A + B	2,4-(01¼	2 4,5-(C )3-СбН?
^A-j-B	2,4-(01)2	2,5-(Br)2, 4-0Hз-06H2
A + B	2,4-(031)2	2-002H5-06H4
A-j-B	2-01	--Br-CeH-
A-j-B	2,4-(01)2	2,6-(CHз-^C6Hз
A	2,4-(Cl)2	6-Br-2-naftalenyl
—	2,4-(01)2	2-(06½ )-06½

benzen benzen benzen benzen methylbenzen methyl, benzen benzen benzen benzen benzen benzen benzen methylbenzen benzen dimethylbenzen

Příklad XXVIII .

Podle postupu z příkladu XXVI a za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek a methylbenzenu jako rozpouštědla se získají po čištění produktů sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití trichlormethanu jako eluenčního činidla následující dioxolany:

2- (brommethyl )-4-( 2-chlor-5-methylfenoxymethy 1) -2- (2,4-dichlorf enyl) -1,3-dioxolan jako olejovitý zbytek;

ΑψΒ—2— (brommethyl) -2- (2,4-dichlorf enyl) -4- (3,4,5-trichlorfenoxymethy 1) -1,3-dioxolan jako zbytek.

Příklad XXIX

Směs 222,5 dílu 2-brom-l-(2,4-dichlorfenyl)-l-ethanonu, 250 dílů 3-(4-bromfenoxyj-1,2-propandiolu, 50 dílů 4-methylbenzensulfonové kyseliny a 3150 dílů benzenu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem ve čtyřhrdlé baňce s kulatým dnem, vybavené odlučovačem vody. Po 16 hodinách se uvolní teoretické množství vody. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a postupně se promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného a dvakrát vodou. Rozpouštědlo se rozetře v methanolu. Produkt se odfiltruje (filtrát se nechá stranou) a krystaluje z butanolu za vzniku A-2( brommethyl )-4- (p-bromfenoxymethyl) -2- (2,4-dichlorf enyl)-1,3-dioxolanu.

Filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 210 dílech 2,2’-oxybispropanu a roztok se nechá krystalovat. Vysrážený produkt se odfiltruje a odstraní. Filtrát se odpaří a zbytek se rozpustí ve 400 dílech směsi hexanu a trichlormethanu (3:1 obj.). Nerozpuštěná část se odfiltruje a odstraní. Filtrát se 2X čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a trichlormethanu (3:1 obj.) jako eluens. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek ztuhne při vykrývání v petroletheru. Produkt se odfiltruje a suší a získá se B-2-(brommethyl )-4- (4-bromfenoxymethyl) -2- (2,4-dichlorf enyl)-l,3-dioxolan.

Příklad XXX

Směs 15,2 dílu 2-brom-l-(2,4-dichlorfenyl)-ethanonu, 16,7 dílu 3-(3-chlor-[l,l’-bifenylj-4-yloxy)-l,2-propandiolu, 3 dílů 4-methylbenzensulfonové kyseliny, 40 dílů butanolu a 225 dílů dimethylbenzenu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 2 dny při oddělování vody. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se 2,2’-oxybispropan. Organická fáze se promyje zředěným 5N roztokem hydroxidu sodného, vodou, suší se, filtruje a odpaří. Zbytek se vykrývá ve směsi 2,2’-oxybispropanu a petroletheru. Produkt se odfiltruje (filtrát se nechá stranou) a suší a získá se 12,5 dílů A-2-

- (brommethyl) -4- (3-chlor- [ l,l’-bif enyl ] -4-yloxymethyl )-2-( 2,4-dichlorf enyl) -1,3-dioxolanu.

Filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v trichlormethanu a roztok se míchá se silikagelem. Filtruje se a filtrát se odpaří za vzniku 10 dílů A+B-2-(brommethyl)-4-(3-chlor-[l’l-bifenyl ] -4-yloxymethyl) -2- (2,4-dichlorfenyl)-1,3-dioxolanu jako zbytku.

Příklad XXXI

Směs 18,1 dílu 3-[4-(fenylmethyl)fenoxy]-1,2-propandiolu, 13,4 dílu 2-brom-l-(2,4-dichlorfenyl)-ethanonu, 3 dílů 4-methylbenzensulfonové kyseliny, 40 dílů butanolu a 225 dílů methylbenzenu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem přes víkend. Reakční směs se odpaří a olejovitý zbytek se roztírá v methanolu. Produkt se odfiltruje (filtrát se nechá stranou) a získá se 15 dílů A-2(brommethyl ) -2- (2,4-dichlorfenyl) -4- [ 4- (fenylmethyljfenoxymethyl]-1,3-dioxolanu; b. t. 96 stupňů Celsia.

Filtrát, ponechaný stranou, se odpaří. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a 20% hexanu jako eluens. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří a získá se 13 dílů B-2 (brommethyl )-2-( 2,4-dichlorf eny 1 )-4-(4-( f eny lmethy) fenoxymethyl]-l,3-dioxolanu jako olejovltého zbytku.

Příklad XXXII

Směs 14,9 dílu 3-(2-nitrofenoxy)-l,2-propandiolu, 13,4 dílu 2-brom-l-(2,4-dichlorfenyl jethanonu, 3 dílů kyseliny 4-methylbenzensulfonové, 40 dílů butanolu a 225 dílů methylbenzenu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem přes víkend. Reakční směs se odpaří a olejovitý zbytek se rozpustí v trichlormethanu. Roztok se promyje zředěným 20% roztokem hydroxidu sodného a vodou, suší se, filtruje a odpaří. Olejovitý zbytek krystaluje za míchání z 2,2’-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje (filtrát se nechá stranou) a získá se 8,5 dílu A-2-

- (brommethyl )-2-( 2,4-dichlorfenyl ] -4- (2-nitrof enoxymethyl) -1,3-dioxolanu.

Filtrát, ponechaný stranou, se odpaří. Olejovitý zbytek se 2 X čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití nejprve trichlormethanu a potom směsi trichlormethanu a 20% hexanu jako eluenčního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří a získá se 14,5 dílu B-2-

- (brommethyl )-2-( 2,4-dichlorfenyl )-4-(2-nitrofenoxymethyl)-1,3-dioxolanu jako olejovitého zbytku.

Příklad XXXIII

Směs 13,6 dílu 2-brom-l-(2,4-dichlorfenyl )-1-ethanonu, 15,8 dílu 3-(4-bromfenylthioj-1,2-propandiolu, 3 dílů 4-methylbenzensul25 fonové kyseliny, 180 dílů butanolu a 90 dílů benzenu se míchá a zahřívá 12 hodin pod zpětným chladičem při oddělování vody.

Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí v trichlormethanu. Roztok se míchá 30 minut se silikagelem. Filtrát se odpaří za vzniku A + В 2- (brommethyl) -4- (4-bromfenylthiomethyl) -2- (2,4-dichlorf enyl ) -1,3-dioxolanu jako zbytku.

Příklad XXXIV

Podle postupu z příkladu XXXIII a za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích, látek se připraví následující dioxolany:

A + B-2-(brommethyl)-2-(2,4-dichlorfenyl)-4-(fenylthiomethyl)-l,3-dioxolan jako zbytek;

A + B-2-(brommethyl)-2-(2.4-dichlorfenyl)-4-[ (4-fluorfenyl) thiomethyl]-l,3-dioxolan jako zbytek.

Příklad XXXV

Směs 19,8 dílu 3-(4-bromfenoxy)-l,2-propandiolu, 15,6 dílu 2-(brommethyl)-2-(3_:5-dichlorfenyl)-l,3-dioxolanu, 4 dílů kyseliny

4-methylbenzensulfonové, 40 dílů butanolu a 225 dílů benzenu se míchá a zahřívá 2 dny pod zpětným chladičem při oddělování vody. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu. Zbytek se vykrývá v methanolu. Produkt se odfiltruje a krystaluje z 2-propanolu za vzniku 5,5 dílu (22 %) A-2-

- (brommethyl) -4- (4-bromfenoxy methyl) -2-

- (3,5-dichlorfenyl)-1,5-dioxolanu.

Příklad XXXVI

Podle postupu z příkladu XXXV a za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek se připraví následující dioxolany při provádění reakce v určitém rozpouštědle.

Za použití methylbenzenu jako rozpouštědla se připraví:

A-2- (brommethyl) -4- (4-bromf enoxymethy 1) -2- (4-chlor-2-methy lf eny 1) -1,3-dioxolan; b. t. 155 °C;

A-2- (brommethyl) -4- (4-br omf enoxymethyl) -2- (3-bromfenyl) -1,3-dioxolan;

b. t. 92,2 °C;

A-2- (brommethyl) -2- (4-brom-2-methylf enyl) -4- (4-bromfenoxymethyl )-1,3-dioxolan;

A-2- (brommethyl) -2- (3-brom-4-meth.ylfenyl) -4- (4-bromfenoxymethyl)-1,3-dioxolan; b. t. 100 °C;

A-4- (2-) brommethyl [ -4- (4-bromfenoxymethyl ) -l,3-dioxolan-2-y 1 ] -benzonitril;

A-2- (brommethyl) -4- (4-bromfenoxymethyl ) -2- (3-nitrofenyl) -1,3-dioxolan;

A-2- (brommethyl) -4- (4-bromfenoxymethyl ) -2- (2,3-dichlorfenyl) -1,3-dioxolan.

Za použití dimethylbenzenu jako rozpouštědla se připraví:

A + B-4-[ [l,l’-bifenyl)-4-yloxymethyl]-2- (brommethyl) -2- (2-naf talenyl) -1,3-dioxolan; b. t. 160 °C;

A-4- [ (1,Г-bifenyl) -4-yloxymethy 1 ] -2- (brommethyl) -2- (2-ch.lor-4-methoxyfenyl)-l,3-dioxolan;

A + B-2-(brommethyl)-4-ethyl-2-(2,3,4-trichlorfenyl)-1,3-dioxolan;

b. v. 145 °C při 0,1 mm tlaku;

A + B-4-[ (1,Г-bifenyl )-4-yloxymethylJ-2- (brommethyl) -2- (2,4,5-trichlorf enyl) -1,3-dioxolan jako zbytek;

A 4- B-2-(brommethyl)-2-(2-,3-dichlorfenyl)-4-ethyl-l,3-dioxolan; b. v. 131 až 133 °C při 0,1 mm tlaku;

A 4' B-2-(brommethyl)-2-(2-chIor-4-methoxyfenyl)-4-ethyl-l,3-dioxolan;

b. v. 142 až 144 °C při 0,3 mm tlaku;

A + B-2-(brommethyl )-2-( 4-chlor-2-methylfenyl)-4-ethyl-l,3-dioxolan;

b. v. 118 °C při 0,15 mm tlaku;

A -j-B-2-( brommethyl )-4-ethyl-2-(2-naftalenyl)-1,3-dioxolan jako zbytek;

2- (brommethyl) -2- (2,4-dichlorf enyl) -4- [ 2- (4-methylf eny 1) ethyl ] -1,3-dioxolan jako zbytek.

Příklad XXXVII

Směs 13,6 dílu 2-brom-l-(2,4-dichlorfenyl)-1-ethanonu, 14,1 dílu 1-(2-(2,4-dichlorfenyl )-ethyljethandiolu, 3 dílů 4-methylbenzensulfonové kyseliny, 80 dílů butanolu a 180 dílů benzenu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 24 hodiny. Reakční směs se odpaří a zbytek se míchá 2 hodiny se 160 díly methanolu. Vysrážený produkt se odfiltruje a získá se 2-(brommethyl)-2-(2,4-dichlorfenyl )-4-(2-(2,4-dichlorfenyl Jethyl]-1,3-dioxolan.

Příklad XXXVIII

Podle postupu z příkladu XXXVII a za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek se připraví při provedení reakce v určitém rozpouštědle následující dioxolany. Za použití benzenu jako rozpouštědla se připraví:

2- (brommethyl) -4- [ 2- (2-chlorf enyl) ethyl ] -2- (2,4-dichlorfenyl) -1,3-dioxolan;

2- (brommethyl) -2- (2,4-dichlorf enyl) -4- [ 2- (2,6-dichlorfenyl) ethyl ] -1,3-dioxolan; A + B-2-(brommethyl)-2-(2,4-dichlorfenyl-4- [ 2- (4-methoxyf eny 1) ethyl ] -1,3-dioxolan;

V methylbenzenu jako rozpouštědle se připraví:

2- (brommethyl) -4- [ 2- (4-chlorfenyl) ethyl ] -2- (2,4-dichlorfenyl ) -1,3-dioxolan jako zbytek; a

2- (brommethyl )-2-( 2,4-dichlorfenyl )-4-(2-fenylethyl)-l,3-dioxolan jako zbytek.

V dimethylbenzenu jako rozpouštědle se připraví:

A B-2- (brommethyl )-2-( 2,4-dichlorfenyl) -4-(fenylmethyl)-1,3-dioxolan jako zbytek;

A + B-2-(brommethyl )-4-( 4-chlorf eny 1methyl) -2- (2,4-dichlorfenyl) -1,3-dioxolan;

A + B-2-(brommethyl )-2-( 2,4-dichlorfenyl )-4- (4-methoxyf enylmethyl) -1,3-dioxolan jako zbytek.

Příklad XXXIX

Směs 13,5 dílu 1,2-butandiolu, 37,5 dílu 2-brom-l-(2,4-dichlorfenyl Jethanonu, 2 dílů

4-methylbenzensulfonové kyseliny, 40 dílů

R	Re
C2H5	2-C1
C2H5	2-СНз
C2H5	4-СНз
C2H5	2-Br
C2H5	3-C1
C2H5	2-C1, 4-Br
C2H5	4-ОСНз
C2H5	3,4,5-(С1)з
11C3H7	2,4-(01)2
ПС4Н9	2,4-(01)2
ПС5Н11	2,4-(01)2
пСбН1з	2,4-(01)2
11C7H15	2,4-(01)2
ПС&Н17	2,4-(01)2
CH2OH	2,4-(01)2

Příklad XLI

К míchanému a teplému roztoku 6,5 dílu

1,2-butandiolu, 13 dílů l-(4-chlor-2-methoxyfenylJethanonu a 40 dílů butanolu se přidá po kapkách (pomalu) při 40 °C 5,7 dílu bromu. Po 30minutovém míchání se přidají 2 díly 4-methylbenzensulfonové kyseliny a 225 dílů methylbenzenu a směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem přes noc při oddělování vody. Reakční směs se oddělí, promyje roztokem uhličitanu draselného, suší se, filtruje a odpaří. Zbytek se destiluje a získá se 17 dílů (63 %) AB-2-(brommethyl ) -2- (4-chlor-2-methoxyf enyl) 4-ethyl-1,3-dioxolanu; b. v. 135 až 140 °C při 0,3 mm tlaku.

Příklad XLII

Podle postupu v příkladu XLI a za použití ekvivalentního množství l-(2,4,5-trichlorfenyl) ethanonu místo l-(4-chlor-2-methoxyfenyljethanonu se získá;

butanolu a 225 dílů methylbenzenu se míchá a zahřívá 24 hodiny pod zpětným chladičem při oddělování vody. Reakční směs se ochladí, 2X promyje roztokem kyselého uhličitanu sodného, suší se, filtruje a odpaří. Zbytek se destiluje a získá se 38 dílů (80 %) A -|- B-2-(brommethyl)-2-(2,4-dichlorfenyl)-4 -ethyl-l,3-dioxolanu; b. v. 125 až 130 °C při 0,1 mm tlaku.

Příklad X L

Podle postupu z příkladu XXXIX a za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek se připraví následující dioxolany:

0	o—'
R-¹—	—¹ д+в

bod varu až 99 °C při 0,05 mm tlaku 86 až 88 °C při 0,05 mm tlaku 100 °C při 0,05 mm tlaku

114 až 115 °C při 0,05 mm tlaku 140 °C při 0,6 mm tlaku

122 °C při 0,15 mm tlaku 135 °C při 0,05 mm tlaku

102 až 125 °C při 0,05 mm tlaku 137 až 139 °C při 0,05 mm tlaku 140 až 145 °C při 0,03 mm tlaku 163 až 170 °C při 0,1 mm tlaku 160 až 165 °C při 0,05 mm tlaku 180 až 190 °C při 0,05 mm tlaku 145 až 150 °C při 0,05 mm tlaku

A + B-2-(brommethyl )-4-ethyl-2-( 2,4,5-trichlorfenyl)-1,3-dioxolan; b. v. 145 °C při 0,2 milimetru tlaku.

Příklad XLIII

К míchanému roztoku 53 dílů l-(2,4-dibromfenylJethanonu ve 105 dílech Ι,Γ-olxybisethanu se přidá po kapkách během 2 hodin 32 dílů bromu. Potom se přidá opatrně 68 dílů lH-imidazolu o 135 dílů N,N-dimethylformamidu a směs se míchá 2 hodiny při 50 °C. Po přidání vody se vysráží produkt. Odfiltruje se, promyje vodou a rozpustí se v trichlormethanu. Roztok se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se převede na hydrochloridovou sůl v 2-propanonu a 2-propanolu. Přidáním 2,2’-oxybispropanu produkt krystalůjé. odfiltruje se, promyje 2-propanonem a překrystaluje se ze směsi ethanolu a 2,2’-oxybispropanu za vzniku 28,3 dílu l-(2,4-dibromf enyl) -2- (lH-imidazol-l-yl) -ethanonhydrochloridu; b. t. 204,7 °C.

2(2ϋϋ1

3o

Příklad XLIV

K míchanému roztoku 78,7 dílu 2-brom-l-(2-chlor-4-fluorfenyl)ethanonu ve 140 dílech l,l’-oxybisethanu se opatrně přidá 106,4 dílu lH-imidazolu. Potom se přidá 180 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu a . směs se míchá 2 hodiny při 50 °C. Po přidání vody se produkt 2X extrahuje trichlormethanem. Spojené extrakty se 3x promyjí vodou, sušf* se, filtrují a odpaří. Zbytek se převede na hydrochloridovou sůl v 4-methyl-2-pentanonu, 2,2’-oxybispropanu a 2-propanolu. Sůl se odfiltruje a krystaluje ze směsi ethanolu a 2,2’-oxyblspropanu. Získá se 1,5 ' dílu 1- (2-chlor-4-f luorf enyl) -2- (lH-imidazzl---yl) ethanoi^l^^^<^iO<^l^laridu; b. t. 197,4 °C.

příklad XLV

A. K míchané směsi 67,2 dílu A -j-B-2- ( Ιιόπ^π^^ι^Ι 3 -2- ( 2,^-í^íí^Ii1i^i’í^<^ i^t^I 3 -1,3-dioxolan-4-methanolu a 100 dílů pyridinu se přidá . po kapkách za chlazení při teplotě pod 10 °C 27,2 dílu benzoylchloнdu. Potom se ještě míchá 2,50 hod. při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody a produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se postupně promyje zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, aby se odstranily poslední zbytky pyridinu, a vodou, suší se, filtruje a odpaří.

Olejovitý zbytek se vykrývá v methanolu. Pevný produkt se odfiltruje (filtrát se nechá stranou) a 2X krystaluje z ethanolu za vzniku 28 dílů cis-2-(brommethyl )-2-( 2,4-dichlorfenyl )-l,3-dioxolan-4-ylmethylbenzoanu; b. t. 118,3 °C. Filtrát se odpaří. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na sílikagelu za použití 2,2’-oxybispropanu jako eluens. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Olejovitý zbytek se vykrývá v methanolu. Pevný produkt se čistí sloupcovou chro^^t^ť^o^i^^fií na sílikagelu za použití trichlormethanu a hexanu (30:70) jako eluenčního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří a získá se 17,5 dílu trans-2- ( biOmmethyi ) -2- (2,4-<dichlorfenyl)-l,3-dioxotan-4-ylmethylbenzoanu; b. t.

68,6 °C.

B. Směs 12 dílů ' cis-2-(bromethyl)-^2-(2,4dichlorf eny i ) -l.S-dioxolarM-ylmethytbenzonu, 7,5 dílu 60% roztoku hydroxidu sodného, 100 dílů vody a 200 dílů 1,4-dioxanu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem jednu hodinu. Reakční směs se . ochladí, nalije do vody a produkt se extrahuje trichlormethanem. E^ltrakt se promyje vodou, suší se, filtruje a odpaří. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatograaií na sílikagelu za použití směsi tr^,ic^fik^i^n^et^^anu, hexanu a methanolu (50 : 49 : 1) jako eluens. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří a získá 4,5 dílu cis-2- (brommethyl )-2-( 2,4-ΰΰ:ΜθΓί enyy) -l,3-dioxolan-4-methanolu jako zbytku.

Podle postupu z příkladu XLV-B a za použití ekvivalentního množství trans-2-(brom methyl ) -2- (2,4-dlch horf enyy) -1,3-di oxol an - 4-ylmethylbenzoanu místo cis^Mbrommethyl )-2-( 2,4-dic hllorf enyy) -l,3-dioxolan-4-ylmethylbenzoanu se získá:

trans-2- (brommethyl )-2- (2,4-dichtoгfenyl )-l,3-diгxгlan-4-methanгl jako zbytek.

příklad XLVI

Směs 4,5 dílu methansulfonylchloridu, 10 dílů c's-2- (2,4-dic choof eny i ) -2- (lH-lmidazol-l-ylmethyl<ll,3-dioxolan-4-methanгlu a 50 dílů pyridinu se nechá stát 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody. Vysrážený produkt se odfiltruje a krystaluje z . benzenu za vzniku 10,3 dílu (87 %) cis-2 -(2,4-dicci kořeny i )-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl) -l,3-dioxolan-4-ylmethylmethansulfonátu; b. t. 111,7 °C.

Příklad XLVII

Směs 32 dílů' 1,2,4-blltanrriolu, 60 dílů 2-brom-lM 2,4-dichtorfenyl jethanonu, 2 dílů

4-methylbenzensulfonové kyseliny, 40 dílů ' butanolu a 225 dílů methylbenzenu se míchá a zahřívá . pod zpětným chladičem přes noc při oddělování vody. Reakční směs se ochladí, promyje roztokem uhličitanu draselného, suší se, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na sílikagelu za použití směsi trichkrnethanu a_ methanolu (99 : 1) jako eluenčního činidla. Cisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří a získají se 34 díly (43 %) A4-B-2-(brommethyl]-2-(2,4-dichlnrfeiiýl)-l,3-dioxotall-4-ettlanгlu jako zbytku.

K míchané směsi 20 dílů A-j-B^M brommethyl ) -2- (2,4-dichtoгfenyl) -l^-dioxolan---ethanolu a 50 dílů pyridinu se přidá po kapkách 6,9 dílu methansulfonylchlггidu. Potom se míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody a produkt se 2X extrahuje l,l’-oxybisethanem. Spojené extrakty se postupně promyjí 2χ zředěným roztokem kyseliny. chlorovodíkové a 1X vodou, suší se, filtruje a odpaří a získá se 25 dílů (100 %) A + B-[2-[2- (brommethyl )-2- ( 2,4-dichloгfenyl) -1,3-dioxгlan-4-yl) ethyl) methansulfonátu jeko zbytku.

K míchané směsi 25 dílů A-|-B-{2-<2-(brommethyl )-2- ( 2,4-dich Ioo feny i ) -LS-dioxolan---yl) ethyl) methansulfonátu a 100 dílů dimethylsulfoxidu se přidá 2,2 dílu 78% disperze hydridu sodného při teplotě místnosti. Míchá se ještě 3 hodiny při 50 °C. Reakční směs se nalije do vody a produkt se 2X extrahuje 2,2’-oxybispropanem. Spojené extrakty se 2 X promyjí vodou, suší se, filtrují a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na sílikagelu za použití trichlormethanu jako eluenčního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Získá se 15 dílů (79 %) A+B-2-( brommethyl )-2-(2,4202001

-dichlorfenyl)-4-ethenyl-l,3-dioxolanu jako zbytku.

Příklad XLVIII

Směs 1,1 dílu imidazolu, 1 dílu 2-(brommethyl) -2,4-bis (4-chlorf enyl )-l,3-dioxolanu, 0,4 dílu jodidu draselného a 20 dílů dimethylformamidu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 12 hodin. Přidá se voda a · produkt se extrahuje Ι,Γ-oxybisethanem. Extrakt se 2X promyje vodou, suší se, filtruje a odpaří. Zbytek, l-[ 2,4-bis (4-chlorf enyl) -1,3-dioixolan-2-ylmethy 1 ] imidazol, se odfiltruje a krystaluje ze směsi 2-propanolu a 2,2’-oxybispropanu za vzniku l-[2,4-bis(4-chlorf enyl) -1,3-dioxolan-2-y lmethy 1 ] imidazoldusičnanu; b. t. 192,3 °C.

Příklad IL

Směs 7 dílů imidazolu, 7,5 dílu 2-brommethyl) -2- (4-chlorf enyl j -4-fenyl-l,3-dioxolanu, 2 dílů jodidu sodného a 100 dílů N,N-dimethylformamidu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 48 hodin. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a nalije se do vody. Produkt se 2X extrahuje benzenem. Extrakt se 2X promyje vodou a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek, 1-[2-(4-chlorfenyl) -4-fenyl-l,3-dioxolan-2-y lmethy 1] imidazol, se převede na dusičnan v 4-methyl-2-pentanonu a 2,2’-oxybispropanu. Surová sůl se odfiltruje a krystaluje z 4-methyl-2-pentanonu za vzniku 1- [ 2- (4-chlorfenyl) -4-f enyl-l,3-dioxolan-2-ylmethyljimidazoldusičnanu; b. t. 153,2 °C.

Příklad L

Podle postupu z příkladu IL a za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek se připraví následující adiční soli s kyselinou imidazolu:

Re	R7	sůl s kyselinou	bod tání
4-C1	2,4-(01)2	HNO3	196,6 °C
4-Br	4-C1	HNO3	152,6 °C
4-Br	2,4-(Cl)2	HNOs	205,3 °C
2,4-(Cl) 2	—	2(COOH)2	107,7 °C
4-ОСНз	4-01	HN03	196,3 °C
—	2,4-(01)2	HNOs	- 163,8 °C
2,4-(01)2	4-C1	11(2)COOH)2	119,9 °C
—	4-C1	HNOs	134,7 °C
4-C1	2-C1	HNOs	183,8 °C
2-C1	2,4-(01)2	HNO3	164,2 °C
2,4-(01)2	2-C1	HNOs	151 °C
4-Br	2-C1	HNO3	194,7 °C
2,4-(Cl) 2	2,4-(01)2	HN03	161,2 °C
4-Br	—	HNOs	156,5 °C
—	4-Br	HN.03	131,1 °C
4-СНз	2,4-(Cl)2	HNOs	193,6 °C
4-Br	4-Br	HNO3	144,3 °C
4-СНз	4-C1	HNOs	200,8 °C
4-C1	4-Br	HNO3	145,2 °C
4-СНз	4-Br	HNO3	210,5 °C
3-C1	2,4-(01)2	HNOs	165,4 °C
2-C1	4-Br	HNOs	184,1 °C
4-СНз	2-C1	HNO3	207,5 °C
4-C1	4-СНз	HNOs	144,3 °C
4-Br	4-СНз	HNO3	140,2 °C
4-C1	4-F	HNOs	163,2 °C
4-Br	4-F	HNO3	179,3 °C

Příklad LI

Směs 13,6 dílu imidazolu, 18,5 dílu 2- (brommethyl )-2-( o-chlorf enyl) -4- (p-chlorfenyl)-l,3-dioxolanu, 4 dílů jodidu sodného a 150 dílů dimethylformamidu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 72 hodin. Přidá se voda a produkt se 2X extrahuje diisopropyletherem. Spojené extrakty se promyjí 2X vodou, suší se, filtrují a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití trichlormethanu jako eluens. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek, l-[2-(o-chlorfenyl)-4-(p-chlorfeny 1)-l,3-dioxolan-2-y lmethy 1 ]imidazol, se převede na dusičnan v 2-propanolu a diisopropyletheru. Sůl se odfiltruje a krystaluje ze směsi ethanolu a diisopropyletheru. Získá se l-[2-(o-chlorfenyl)-4-(p-chlorf eny 1) -l,3-dioxolan-2-ylmethy 1 ] imidazoldusičnan; b. t. 183,1 °C.

Příklad LII

Podle postupu z přííkladu LI a za použití ekvivalentního množství 2-brommethyl) -4-(4-bromfenyl)-2-(2,4-dichlorfenyl)-l,3-dioxolanu místo 2-( brommethyl)-2-(2-chlorfenyl) -4- (4-chlorf enyl) -1,3-dioxolanu se připraví:

1-(4-( 4-bromf enyl) -2- (2,4-dichlorf enyl )-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]imidazoldusičnan; b. t.

141,9 °C.

Příklad L 11 I

К míchanému roztoku 2,3 dílu sodíku v dílech methanolu se přidá 6,8 dílu imidazolu a potom 100 dílů dimethylformamidu a meth,anol se odstraní při atmosférickém tlaku, dokud se nedosáhne vnitřní teploty 130 °C. Potom se přidá 7 dílů A-2-( brommethyl ) -2- (p-chlorf enyl) -4- (4-chlor-o-tolyloxymethyl)-l,3-dioxolanu a směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny. Reakční směs se nalije do vody a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se suší a odpaří ve vakuu. Zbytek, ΑΊ-[2-(p-chlorf enyl)-4- {4-chlor-o-tolyloxymethyl) -1,3-dioxolan-2-ylmethyl] imidazol, se převede na dusičnan v 2-propanolu. Přidáním diisopropyletheru se vysráží sůl. Odfiltruje se a krystaluje ze směsi methanolu a diisopropyletheru a získá se cis 1-[2-(p-chlorf enyl)-4-4 (4-chlor-o tolyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]imidazoldusičnan; b. t. 164,3 °C.

Příklad LI V

Podle postupu z příkladu Lili a za použití ekvivalentního množství příslušných výchozích látek se připraví následující imidazoly a adiční soli s kyselinou imidazolu:

Isomer	R6	R7	Sůl s kyselinou nebo báze	bod tání soli
trans	4-С1	4-С1 2-СНз	HNO3	190 až 190,7 °C
cis	4-С1	4-СНз	HN03	140,2 °C
trans	4-С1	4-СНз	HNOs	160 °C
trans	4-С1	4-С1	ΗΝΟ3	171,8 až 176,9 °C
cis	4-С1	4-С1	HNOs	165,8 až 169,6 °C
В	4-С1	2,4-С1	ΗΝ03	160 až 165,3 °C
cis	4-С1	4-F	ΗΝ03	172,3 až 174,5 °C
trans	4-С1	4-F	ΗΝΟ3	175,9 °C
A	4-С1	2-СНз	ΗΝ03	134,6 až 145,4 °C
В	4-С1	2-СНз	. ΗΝ03	156,6 až 161,6 °C
В	4-С1	2-С1	ΗΝ03	170,5 °C
В	4-С1	4-ОСНз	ΗΝ03	133,2 °C
А	4-С1	2,4-(С1)2	báze	175,4 až 179,5 °C
А	4-С1	2-С1	báze	140,8 až 143,6 °C
А	4-С1	4-ОСНз	báze	111,1 °C

Příklad · LV

K · míchanému roztoku 4,6 dílu sodíku ve 160 dílech methanolu se přidá postupně 13,6 dílu imidazolu, 300 dílů dimethylformamidu a 4 díly jodidu sodného. Methanol se oddestiluje při atmosférickém tlaku, až se dosáhne vnitřní teploty 130 °C. Potom se přidá

25,9 dílu A+B-2- [brommethyl) ^-p-chlorfenyl) -4- [ 2,6-dic ldorf enoxy me thy 1) -1,3-dio.xolanu a směs se míchá pod zpětným chladičem . 2 hodiny. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a nalije se do vody. Produkt se 2X extrahuje benzenem. Spojené extrakty se promyjí 2X vodou, suší se a odpaří ve vakuu. Zbytek, obsahující „A” a „B” — isomery, se chromatografuje na silikagelu za použití chloroformu jeko eluenčního činidla. „A” — isomer se shromáždí jako olejovitá volná báze a převede se na dusičnanovou sůl v 2-propanolu. Surová sůl krystaluje z 2-propanolu a získá se 3,8 dílu A-l- [ 2- (p-chlorfenyi ) -4- ( 2 6-dich torf enoxymethyl ) -l,3(dioxolan(2(yimethyl jimidazob dusičnanu; b. t. 145,8 °C. · „B” — isomer se také shromáždí jako olejovitá volná báze a převede se na dusičnanovou sůl v 2-propanolu · o diisopropyletheru. Surová sůl krystaluje z 2-propanolu a získá se 2,2 dílu B-l-[2- ( p-c h lorfe ny i ) -4- (2,6-di.chlorf enox уте Шу i ) -l,3-diсxсlan-2-ylmtthy! ] imidazoldus!čnanu; b. t. 197 až 200,5 °C.

Příklad LVI

Podle postupu z příkladu LV a za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek se připraví následující imidazoly a adiční soli s kyselinou imidazolů:

A-l-[ 2- (2,4-dich R)rf спу1) -4- (o-tolyloxy methyl ) -l,3-dioxolan-2-ylmethyl ] imidazoldusičnan; b. t. 156,2 °C;

B-l- [ 2- (2,4^1с111огШпу1 ) -4- (o-tolyloxy methyl )-l,3-dCcxolan-2-ylmt thyl j imidazolseskvicoxalát; b. t. 138,5 °C;

A-l- [ 2- (2,4-dichloгfeny1) -4- (2,6-dimethylf спокуще^^) -l,3-dloxolan-2-y!mtthyl ] · b. t. 155,6 °C;

A-j-B-1- [ 2- (2,4-dichlorfenyl )-4-( 2,6-dimethylf enсxymethy1) -1,3-diсxo!an-2-ylmethyl ] -iH-imidazoldusičnan;

b. · t. 134,5 °C.

Příklad · LVU

Směs · 6,8 dílu imidazolu, 7,8 dílu · A-2- (br спптеШу i ) -2- (2,4-dichlorfenyl )-4- ( · f enсxymethy1)-l,3-dioxolanu, 4 dílů jodidu sodného a 150 dílů dimethylformamidu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 3 dny. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti, nalije se do vody a produkt se 2 X extrahuje diisopropyletherem. Spojené extrakty, obsahující A-l-[2-(2,4-dichlorfenyl )-4-( f euoxy meetiy i ) -l,3-diсxсlan-2-y 1methyl] imidazo!, se 2X promyjí vodou a okyselí přebytkem koncentrovaného roztoku kyseliny dusičné. Sůl se odfiltruje a krystaluje ze směsi ethanolu a diisсpropyletheru a získá se 5,6 dílu A-l [ 2~(24чCichloгfeny1)-4- (fenсxymethy1) -l,3-diсxolan-2-ylmethyl ] imidazс!dusičnanu; b. t. 180,5 °C.

Příklad LVIII

Podle postupu v příkladu LVII a za · použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek se připraví následující imidazoly a adiční soli s kyselinou imidazdu.

bod tání sůl s kyselinou nebo báze

Isomer Rs

Rs

A	2,4-(01)2	3,4-(С)-2-С6Нз	152,1 °C	HNO3
A	2,4-(01)2	3-C1-C6H4	120,9 °C	HNO3
A+B	2,4-(01)2	2-CH3, 4-C1-C6H3	121,9 ^OC	HN03
A	2,4-((31)2	2,4-(Br)--CeH3	164,9 °C	HNO3
cis	2,4-[Cl)2	2-F-C6H4	135,9 °C	HNO3
A	—	4-Вг-СбШ	167,6 °C	HNO3
B	2,4-(01)2	4-Br-CeHU	131,1 °C	HNO3
cis	2,4-(01)-	4-F-C6H4	151—-152°C	HNO3
A	2,4-(01)-	4-CH3-C&H4	141,8 °C	HN03
B	2,4-(01)2	4-CH3-C6H4	145,1 °C	(COOH)2
cis	2,4-(031)2	4-O)CH3-CeH4	184,7 °C	^00^2
cis	2,4-(01)-	4-C1-C6H4	152,7 °C	HNO5
A	2,4-(01)2	2,4-(01) )2-C6H3	146,5 °C	HN03
A	2,4-(01)-	4-Br-C6H4	158,9 °C	HN03
A	2,4-(01)-	3,5-(CH3)2 4-C1-C6H2	185,7 °C	HN03
A	2,4-(031)2	4-CN-C6H4	208 °C	HN03
A	2,4-(01)-	2-OCH3-C6H4	110,6 °C	2(COOH)2
A	2,4-(01)2	6-Br-2-naftalenyl	195,5 °C	HN03
cis	2,4-(031)2	2-naftalenyl	156,3 °C	HN03
A+B	2,4-(01)-	4-Cl-2-naftalenyl	136,7 °C	HN03
cis	2,4-(01)2	4-Вг-СбИ4	121,8 °C	báze

Příklad LIX

Směs 13,6 dílu imidazolu, 22,2 dílu A-J-B -2- (brommethyl) -4- (o-chlorfenoxymethyl) -2-(2,4-dichlorfenyl )-l,3-dioxolanu, 4 dílů jodidu draselného a 150 dílů dimethylformamidu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 3 dny. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti, nalije do vody a produkt se 2X extrahuje diisopropyletherem. Spojené extrakty se 2 X promyjí vodou, suší se, filtrují a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na sílikagelu za použití chloroformu jako eluens a získají se 2 frakce.

První frakce se odpaří a zbytek, A-l-[4-

- (o-chlorfenoxymethyl )-2-( 2,4--ИсЫо:Г enyl ) -l,3-dioxolan-2-ylmethyl]imidazol, se rozpustí ve směsi 4-methyl-2-pentanonu a diisopropyletheru. Roztok se okyselí přebytkem roztoku koncentrované kyseliny dusičné. Dusičnanová sůl se odfiltruje a krystaluje ze směsi 4-methyl-2-pentanonu a diisopropyletheru. Získá se A-l-[4-(o-chlorfenoxymethyl ) -2- (2,4-d icthor í e n у1 ) -l,3-dioxolan-2-ylmethylj-imidazoldusičnan; b. t. 136,2 °C.

Druhá frakce se odpaří a zbytek, B-l-[4-

- (r-chlrrfenrxymethyl )-2- ( 2,4-dichlorfenyl)

-l,3-dioxolan-2-ylmethyl]imidazrl, se rozpustí ve směsi 4-methyl-2-penta.nonu a diisopropyletheru. Roztok se okyselí přebytkem kyseliny šťavelové. Šfavelan se odfiltruje a krystaluje z 4-methyl-2-pentanonu za vzniku 4 dílů B-l-[4-(r-chlrгfenoxymethyl )-2-( 2,4-dichlorfenyl) -l,3-dioxrlan-2-ylmethyl ] imidazoldioxolátu; b. t. 103,5 °C.

Příklad LX

Podle postupu z příkladu LIX a za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek se připraví následující imidazoly a jejích adiční soli s kyselinou. Kde je uveden pouze jeden isomer, nezískala se chromatografií žádná druhá frakce.

2(2001

Isomer	Re	R7	sůl s kyselinou	bod tání
A	2,4-(Cl)2	2,6-(01)2	HNO3	159 °C
cis	2,4-(01)2	2-Bo	HNO3	142,2 °C
trans	2,4-(01)2	2-Bo	2(COOH)2	151,3 °C
A	2,4-(01)2	2,5-(CHs)2	HNO3	180,9 °C
B	2,4-(01)2	2,5-(CH3)2	1,5(COOH)2	142,7 °C
A	2,4-(01)2	2,4,6-(01)3	HNOs	181,6 °C
B	2,4-(01)2	2,4,6-(01)3	2(COOH)2	143,9 °C
A	2,4-(01)2	2-C1 4-C(CH3)3	HN03	141,2 °C
B	2,4-(01)2	2-C1 4-C(CH3)3	HNOs	141,1 °C
A	2,4-(01)2	2,4,5-(01)3	HNO3	196,1 °C
B	2,4-(01)2	2,4,5-(01)3	1,5(COOH)2	173,6 °C
cis	2,4-(01)2	гл-вгк 4-CH3	HNO3	175,4 °C
A	2,4-(01)2	2OC2H5	HNO3	117,7 °C
a+b	2-C1	4-Br	HNO3	145,3 °C
B	2-C1	4-Bo	HNO3	152,7 °C
A	2-Bo	4-Bo	HNO3	149,9 °C
B	2-Bo	4-Bo	HNO3	169,3 °C
A	2,4-(0^1)2	2-Cl,6-CH3	HNOs	154,2 °C

Příklad LIX

Směs 9,7 dílu lH-imidazolu, 12,5 dílu A-j-B 2- (brommethyl) -4- (4-bromf enoxymethy 1) -2-(4tmethylfenyl)-2,3-dioxoladu, 3 dílů jodidu draselného a 135 dílů N,N-dimethylformamidu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 72 hodin. Reakční směs se nalije do vody a produkt se 2X extrahuje l,ΓtOxybiserhanem. Extrakt, obsahující Α-Ι-^-^-ϊπόκιf edoxymethy 1 )-2-( 4-те И enyy) -1,3-dioxolad-2-ylmethylj-lH-imidazol, se 2X arΌmyje vedou a přidá se přebytek roztoku koncentrované kyseliny dusičné a 2,2’-oxybisaoopanu. Vytvořená - sůl se odfiltruje a krystaluje ze směsi ethanolu a 2,2’tOxybispooaadu za vzniku 5,6 dílu A 1-[4-tιromfedoxymethyl)-2t

- (4-meehy lf einy) -1,3^101x0^-2·-ylmethyl ] -1H-imidazoldusičdadu; b. t. 175,5 °C.

Příklad LXII

Podle postupu z příkladu LXI, avšak použitím ekvivalentních množství A-j-B-2-

- (^cmmeti^) -4- (4-bromf enoxymethy 1 ) -2-(4-ch1orfedyl )-l,3-dioxolanu a A-j-B-2-( brommethyl ) -4- (4-bromfenoxymethy 1 ] -2- (4tboomfenyl)-,,3-010x0^0 místo А--В-2-( brommethyl )-4-( bromf enoxymet:hyl )-2- ( 4-meehylf edyl)-2,3-dioxoladu se připraví A-l-[4-(4-bromf enoxy тейу!) -2- (4-chlorf enyl )-1,3-dioxolan-2-ylmethylltlH-imidazol a jeho dusičnanová sůl (b. t. 158°C) a A-l-(4-(4-bromf сиохутс^^) -2- (4-bromf enyy )-1,3-dioxolan-2-ylmethyll-lH-imidazol a jeho dusičnanová sůl (b. t. 170,8 °C).

Příklad LXIII

Směs 7,9 dílu lH-imidazolu, 11,5 dílu A-|-B 2- (brommethyl )-2-( 2₎4-dich1orfenyl) -4-(4-fedylfedoxymethyl)tl,3-dioxolanu, 4 dílů jodidu draselného a 135 dílů N,N-dimethyl formamidu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 3 dny. Reakční směs se nalije do vody a produkt se 2X extrahuje l,r-oxybisethanem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší se, filtrují a odpaří. Zbytek - se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití trichlormethadu jako - eluens.

První frakce se shromáždí - a eluens se odpaří. Zbytek se převede na dusičnanovou sůl v 4-methylt2-a.edtadonu a 2,2’-0xybisaoopanu. Sůl se odfiltruje a krystaluje ze směsi ethanolu a 2,2’toxybispoopadu a získá se A-j-B 1- [ 2- (2,4--ИсЫо^ enyl) -4- (4-fenylfenoxymethyy) -l,3-dloxolant2tylmethyl ] -lH-imidazoldusičnan; b. t. 187,9 °C.

Druhá frakce se shromáždí a eluens se odpaří .Zbytek krystaluje z 4tmethyl-2taedraгогп a získá se trans---[2-(2,4-dichlorfenyl) -4- (4-fenylf edoxymethyl) -1,3^10x0^t2-ylmethylj-lH-imidazol; b. t. 155,7 °C.

Příklad LXIV

Směs 6,8 dílu imidazolu, 8,5 dílu B-2-( brommethyl ) -4- (p-chlorf enoxymethyl )-2-( 2,4-dichlorfedyl)-2,3-dioxoladu, 2 dílů jodidu sodného a 100 dílů dimethylformamidu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 36 hodin. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a nalije se do- vody. Produkt se 2X extrahuje benzenem. Spojené organické vrstvy se 2X promyjí vodou, suší se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu jako eluenčního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek, B-l-^-^-chlorf enoxymethyl )-2- ( 2,4-dich1orfenyl )-1,3tdioxolad-2-ylmethyl]-imidazol, se - převede na šfavelan v 4-methyl-2tpedtadonU; přidáním diisoproayletheru se vysráží sůl. Odfiltruje se a krystaluje z 4-methylt2taenrat nonu a získá se 3,1 - dílu trads-lt(4-a-chlort f enoxymethy 1 )-2- ( 2,4-dichlor fenyl ) -1,3-dioxolan-2-ylmethyl ] imidazolseskvioxalátu; b. t. 111 °C.

příklad LXV

Podle postupu z příkladu LXIV se připraví:

B-l- [ 4- (2,4-dichlorf enoxymethy 1 )-2-( 2,4-dichlorf enyl) -l,3-dioxolan-2-ylmethyl ] imidazolseskvioxalát; b. t. 121,2 °C reakcí B-2- (brommethyl )-4-( 2,4-dichlorf enoxymethy 1) -2-(2,4-dichlorfeny1)-l,3-dioxolanu s imidazolem.

trované kyseliny dusičné. Vytvořená dusičnanová sůl se odfiltruje a krystaluje ze směsi 2-propanolu a 2,2’-axybispropanu. Produkt se opět odfiltruje a překrystaluje z 4-methyl-2-pentanonu a získá se A-l-[ 2-(2,4-dichlorf enyl ) -4- (3,5-dimethy lfenoxymethy 1) -l,3-dioxolan-2-ylmethyl ] -lH-imidazoldusičnanhydrát; b. t. 122,6 °C.

Příklad LXVII

Podle postupu z příkladu LXVI a za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek se připraví následující imidazoly a jejich adiční soli s kyselinou:

příklad LXVI

Směs 8,6 dílu lH-imidazolu, 11,3 . dílu A-2- (bromme^^) -2- (2,4-dichlorf enyl) -4- (3,5-dimethylfenoxymet:hyyj-1,3-dioxolanu, 4 dílů jodidu draselného a 135 dílů N,N-dimethylacetamidu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 3 dny. Reakční směs se nalije do vody a produkt se 2X extrahuje 2,2’-oxybispropanem. Spojené extrakty se promyjí 2X vodou a přidá se přebytek roztoku koncen-

Isomer	Re	R7	sůl s kyselinou	bod tání
A	2-CH3-4-C1	4-Br	HNO3	159,3 °C
A = cis	2-CH3-4-Br	4-Br	HNO3	164,3 °C
A = cis	3-Br	4-Br	HNO3	158,7 °C
A = cis	3-ПГ-4 CH3	4-Br	HN03	201,1 °C
A = cis	4-Cn	4-Br	HNO3	190,1 °C
A	2,4-(01)2	4-(CeH5-CH2)	HNO3.H2O	110,3 °C
A = cis	3,5-(01)2	4-Br	HNO3	167,1 °C
A = cis	3-NOž	4-Br	HNO3	148,8 ’°C
A = cis	2,4-(01)2	2-NO2	2(COOH)2	95,2 °C
B = trans	2,4-(01)2	2-NO2	(COOH)2	157,2 °C
B = trans	2,4-(01)2	4-(C6H5-CH2)	(C00H2	137 °C
A-j-B	2,4-(01)2	2-(CeH5)	HNO3	109,3 °C
A-\|-B	2,4-(01)2	4-[CH3-CH(CH3) ]	HNO3	115,2 °C
A	2,4-(01)2	4-[CH3-C(CH3)l	HNO3	169,5 °C
A	2,4-(0^1)2	3,5-(01)2	HNO3.H2O	136,7 °C
A	2,4-(0^1)2	3-CH3,4-Cl	HNO3	142,8 °C
A	2,3,4-(С1)з	4-Br	HNO3	174,4 °C
A	2,4-(01)2	2-Br,4-CH3	HNO3	137,1 °C

příklad LXVIII

Směs 42 dílů lH imidazolu, 63 dílů A-j-B-4- ([ l,l’-difenyl ] -4-y loxy те Шу l) -2- (brommethyl ) -2- (2,4-dichlorf enyH-1,3-dioxolanu, 20 dílů jodidu draselného a 675 dílů N,N-dimethylformamidu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 3 dny. Reakční směs se nalije do vody a produkt se extrahuje 2,2’-oxybispropanem. Extrakt se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se převede na dusičnanovou sůl v 4-methyl-2-pentanonu a 2,2’-oixybispropanu. Produkt se oddělí jako olej. Horní fáze se dekantuje a zbylý olej tuhne při roztírání v 4-methyl-2-pentanonu. Dusičnanová sůl se oddiltruje a krystaluje z ethanolu. Získá se 5 dílů cis-1-[ 4-/ [ l,l’-bifenyl ] -4-yloxymethyl j -2- (2,4-dic h lorf enyl) -1,3-di oxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazoCdusičnanu;

b. t. 186,5 °C.

Příklad LXIX Podle postupu v příkladu LXVIII a za použití ekvivalentních množství příslušných· výchozích látek se připraví následující sloučeniny:

cis-1- [ 2- (2,4-dichlorf enyl j -4- (2-methoxyf eno-xymethyl j -l,3-dioxolan-2-ylmethyl ] -1H-imidazolethandioáthemihydrát; b. t. 123,6 · stupňů Celsia, cis-1- [ 2- (2,4-dic Ыог f eny i ) -4- (4-f luorf enoxymethyl) -l,3-dioxolan-2-ylmethyl ] -1H-imidazol; b. t. 106,7 °C.

Příklad LXX

Směs 6,4 dílu ΙΗ-imidazolu, 10 dílů A-j-B-2- (brommethyl) -4- (3-chlor- [ l,l’-bifenyl ] -4-yloxy m mihy I) -2- (2,4-dichlorfenyl )-1,3-dioxolanu a 135 dílů N,N-dimethylacetamidu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 5 dní. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a nalije se do vody. Produkt se 2X extrahuje l,l’-oxybisethanem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší se, filtrují a odpaří. Zbytek krystaluje z 4-methyl-2-pentanonu a získá se 2,2 dílu (22 %) tran^-l-^[4((^--chjr^[l,l.’-bifenyl]-4-yloxymethyl) -2- ( 2,‘^--^11^]^1с^гГ(^1^5^1 ) -1,3-dioxolan-2-ylmethylll.l4I-imidazolu; b. t. 140,8°0.

Příklad LXXI

Směs 10,2 dílu lH-imidazolu a 26,8 dílu 30% roztoku methoxidu sodného se míchá a zahřívá 15 minut pod zpětným chladičem. Potom se přidá 90 dílů N,N-dimethylformamidu. Methanol se oddessiluje až do vnitřní teploty 130 °C. Po přidání dalších 90 dílů ^N-dimethylformamidu se přidá po částech při 100°C 50 dílů Α+Β-4-([1,Γ4^4Γ1]-4-ι^χικ+θ^Ι) -2- (brommethyl )-2- ( 2,4-dichlorfenyl)ll,3-dioxolanu. Potom se ještě míchá 5 hodin při teplotě refluxu. Reakční směs se nalije do směsi vody a methylbenzenu. Organická fáze se oddělí a míchá se s aktivním uhlím. Filtruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se 2X čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi trichlormethanu a 1% methanolu jako eluenčního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek krystaluje z 2-propanolu a získá se 9,3 dílu cis-1-(4-( [l,l’-bifenyl] -4-y loxymeehy i ) -2- (2,4-dichlorf enyy) -l,3-dioxolan-2-ylr+eehyl]-lH-imidazolu; b. t.

150,7 °C.

Příklad LXXII ·

Směs 17 dílů lH-imidazolu, 27,4 dílu A-+ 4-B-4- ([ l,l’-bifenyl]-4-y 1<эху rmeetiy i ) -2- (brommeehy i ) -2- (3,4,5-ttichlorf enyl )-1,3-dioxolanu a 135 dílů N,N-dimethylacetamidu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 5dní.Reakční směs se ochladí a nalije do vody. Produkt se 2X extrahuje Ι,Γ-olxybisethanem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší se, filtrují a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití trichlormethanu jako eluenčního činidla. První frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek se převede na dusičnanovou sůl v 4-methyl-2-pentanonu a 2,2’toxyt bispropanu. Sůl se odfiltruje a krystaluje ze směsi aceeonilrilu a 2,2’-oxybispropanu a získají se 3 díly cis-1-[4-([l,Γ-bifenyl]t4-yloxymethyl ) -2- (3,4,5--tichlorf enyl ) t1,3-dioxot lan-2-ylI+eehyl]-lHiimidazoldusičnanu; b. t. 212,2 °C. Druhá frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek se převede na dusičnanovou sůl v 4-methyl-2-pentanonu a 2,2’-oxy bispropanonu. Sůl se odfiltruje a krystaluje ze směsi aceeonítrilu a 2,2’-dxybispropanu za vzniku 1,9 dílu trans-1-[ 4-((1,r-bif.enyl] -4-yloxymeeiiyl )-2- (3,4,5-ttichlorfenyl )-1,3-dioxolan-2-ylmethyl ] -lH-imidazoldusičnanu; b. t. 158 °C.

Příklad LXXIII

Podle postupu z příkladu LXXII a za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek se připraví následující imidazoly a jejich adiční soli s kyselinou:

cis-1- [ 4- ([ l,l’-bifenyl ] -4·-^lo:^’^ j^meth^y) -2- (4-brom-^-ehlorf enyy) -l.S-dioxolan^-ylmethyl]-4H4midazol; b. t. 161,8 °C;

trans-1- [ 4- (( l,l’-bifenyl ] -4-yloxymeehyl)-2- (4-Ьгот-2--Ыог!епу i ) -l,3-dioxolan-2tylmethyl]-H-imik^a^zol; b. t. 164,6 °C;

cis-l· ( 4- (( 1, l’-bíf eny 1 ] -4-yloxymeth.yl )-2-(2-naf talenyy) tl,3-diOxolant2-ylmethyl ] -1H-imidazol; b. t. 152,6 °C;

trans-1- [ 4- ([ 1,1’ - bifeny 1 ] -4·-y loxy meehy i ) -2- (2-néiaftaeny i ) -l,3tdioxolan-2-ylmeehyl] -1H-imidazoldusičnan; b. t. 230,6 °C;

cis-1- [ 4- ([ l,l’-bifenyl ] -4-yloxymeehyl) -2- (2,-

4,5--гichlгrfenyl)-5,3-dioxolan-2-ylmethyl]t tlH-ímidazoldusičnan; b. t. 199,2 °C; a trans-1- [ 4- ([ l,l’-blfenyl ] -4-y loxymeehyl) -2- (2,4,5-ttichlorf enyy) -l,3-dioxolan-2-ylmet thyl]-4Hiimídazol; b. t. 139,2 °C.

Příklad LXXIV

Směs 11,5 dílu lH-imidazolu, 17,5 dílu A-j-B-2- (brгmmethyl)-2- (2,4^1сЫоа enyl )-4- (3,4,5-ttichlorfenoxymethyl )-lL3-di^oxolanu, 3 dílů jodidu draselného a 180 dílů N,N-dimethylacetamidu se míchá a zahřívá přes víkend pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do vody a produkt se . 4X extrahuje l,ΓtOxybtsethanem. Spojené extrakty se promyjí někohkrát vodou, suší se, filtrují a odpaří. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití trichlormethanu jako eluens. První frakce . (4-isomer) se shromáždí a eluens se odpaří. Olejovitý zbytek se převede na dusičnanovou sůl v 4-methyl-2-pentanonu. Sůl ' se odfiltruje a krystaluje ze směsi 4-+θ№ι1-2-pentanonu a 2,2’-oxybispropanonu a po sušeni se získá 7,5 dílu .(40 %) cis-lt[2--2,4t tdichlгrfenyl) -4- (3,4,5-trichlorfenoxymeehyl) -l,3tdioxolan-2tylmethyl ] -lH-imidazoldusičt nanhydrát; b. t. f 149,9 °C.

Druhá frakce (B-isomer) se shromáždí a eluens se odpaří. Olejovitý zbytek .se f převede na dusičnanovou sůl v 4-methylt2-pentanonu. Sůl se odfiltruje a krystaluje ze směsi 4-methyl-2-pentanonu a 2,2’-oxybispropanu a po sušení se získá 6,2 dílu (27 i%) trans-1- [ 2- (2,4-dich loríe nyl) -4- (3,4,5-trichlorfenoxymethyl)-l,3-dioxolan-2-ylmethyl ] -lH-imίdazrldusičnanu; b. t. 169,3 °C.

Poklad LXXV

Podle postupu z příkladu LXXIV a za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek se připraví následující imidazoly a jejich . adiční soli s kyselinou. Když je uveden potíže jeden isomer, nezískala se chromatograflí žádná druhá frakce.

Cís-1- (4- (2<1ι1οΓ-5-ιηβΛν^ηοχνιη6ύιγ1) -2- (2,4-dich1orfeny1) -l,3-dioxolan-2-ylmethyl ] -lH-imidazol; b. t. 131,7 °C;

trans-1- [ 4- ( 2-6ΐι1οΐ’-5-ϋ6θιγΗ ίίηοχγιηβΟιγΙ) -2- ^^--ichlorfenyl) -1,3-110x01^-2-1^^ thyl--HH-imiazrolseskviethandϊoát; b. t.

148,7 °C;

A-1J4- [ (l,6-dibrom-2-naftalenyloxy) methyl ] -2- (2,4-dichlorfenyl )-l, 3-dio.xolan-2-ylmethyl]-lH-imidazoidusičnan; b. t. 179,4 °C;

A-l- [ 4- (2,3-dic ΙιΙο^ηοχγιηβΛγΙ). -2- (2,4-dichlorfenyl ) -l,3tdioxolan-2tylmethyl ] -lH-imidazoldiethandioát; b. t. 151,1 °C;

B-l- [ 4- (2,3-d ich horfenoxy meehy i ) -2- (2,4-dichlorfenyl ] -l,3-dioxolan-2-ylmethyl ] -1 H-imidazolseskviethandioát; b. t. 156,3 °C.

Příklad LXXVI

Podle postupu z příkladu LVU a za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek se připraví následující sloučeniny:

А+в-1- [ 4- ( 4-bromf enylthiomethyl ) -2- (2,4tdichlorfeny1) -l,3-dioxolan-2-y lmethyl ] -1Htimidazoldusičnan; b. t. 170 °C;

Α|Β-1-[ 2- [ ) -4- (f enylthiomethyl ) -l,3-dioxolan-2-ylmethyl ] -l.H-imidazoldusičnan; b. t. 122,3 °C.

Příklad LXXVII

Směs 4,5 dílu lH-imidazolu, 6,5 dílu A-2- ( ^οϋΐηβ^γΐ ) -4- (4-bromf enoxymethyl ] -2-(2,3-dichlorfenyl )-l,3-dio'xolan a 125 dílů N,N-dimethylacetamidu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 2 dny. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti, nalije se do vody a produkt se 2X extrahuje l,ΓtOxybisethanem. Spojené extrakty se promyjí 2X vodou a přidá se přebytek roztoku koncentrované kyseliny dusičné. Vytvořená dusičnanová sůl se odfiltruje a krystaluje z 4-methylt2-pentanonu. Získá se 5 dílů (68 %) cis-l-[ 4-44-bromfenoxymethyl)-2- (2,3--iicli1orf enyl) -l,3-diox.olan-2-y lmethyl] -lΗtimidazoldusičnanu; b. t. 138,9 °C.

Příklad LXXVIII

Podle postupu z příkladu LXXVII a za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek se připraví následující adiční soli s kyselinou imidazolu:

cis-1- [ 4- ( 3-chlor- [ 1,1’-bif enyl ] -4-yloxymethy 1) -2- (2,4-dichlorfenyl) tl,3-dioxolant2-ylmethyl]-lHiimidazoIdusičnan; b. t. 171,1 °C;

cis-1- [ 4- ((l,l’-bifenyl ] -4-y 1охутеШу1) -2-chlort4-methoxyfeny1) -1,3-110x0^1-2-11methyl]tlHlimidazoidusičnan; b. t. 172,9' °C;

A-j-B-l- [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -4- (f enylmettiyl) tl,3-dio.xolant2-ylmethyl ] -lH-imidazoldiethandioát; b. t. 117,1 °C;

A| B-1-(2- (2,4-dichlorfenyl )-4-(( 4-f luorfenyl)thiomethyl]il,3-dioxolan-2-ylmethyl}-lH-imidazoldiethandioát; b. t. 129,8 °C;

A-J-B-l- (4- (4-ο1ι1ο^ηγ^β^ιγ1) -2- (2,4--^ichlorfenyl ) -l,3-diox.olan-2-ylmeth.yl ] -1H-imidazolseskviethandioát; b. t. 141,6 °C;

A-j-B-1- [ 2- (2,4-dichlorf enyl-4-) 4-methoxyf ^ιγΙπιβΗιγΙ )-l,3-dioxolan-2-ylmethyl ] -1И-imidazoldiethandioát; b. t. 94,2 °C;

cis-2- [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2- (lH-imidazolt1-у1те«1у1) -l,3-diox:olan-4-ylmethoxy ] benzonitriidusičnan; b. t. 162,1 °C; a cis-butyl4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2- (lH-imídazol-l-ylmethyl -il,3-dioxolan-4-ylmethoxy]benzoandusičnan; b. t. 90,5 °C.

Příklad LXXIX

Směs 14,4 dílu lH-lmidazolu, 18,5 dílu A|B 2- (brommethyl ] -2- (2,4-dichlorfenyl) -4-(2-( 4--ηθ0ι oxy le ny 1) ethyl ] -1,3-dioxolaňu, 5 dílů jodidu draselného a 135 dílů N,N-dimethylacetamidu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 2 dny. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a nalije se do vody. Produkt se 2X extrahuje 2,2’-oxybispropanem. Spojené extrakty se ' promyjí vodou, suší se, filtrují a odpaří. Zbytek se převede na ethandioát v 4-methyl-2-pentanonu a 2,2’-Oxybispropanu. Sůl se odfiltruje a krystaluje ze směsi 2,2’-oxybispropanu a ethanolu. Získá se A-f-B 1-(2-( 2,4-dichlorfenyl )-4-(2-( 4-methoxylenyl) ethyl ] -1,3-diox.olan-2-ylmethyl]-lH-im-dazolseskviethandioát; b. t. 130,7 °C.

Příklad LXXX

Podle postupu z příkladu LXXIX a za použití ekvivalentních . množství příslušných výchozích látek se připraví následující imidazoly a jejich adiční soli s kyselinou:

l-{4- [ 2- (4-chlorf enyl ] ethyl ] -2- (2,4-dichlor202001 fenyl) -l,3-dioxolan-2-ylmethyl)-lH-imidazoldiethandioát; b. t. 131,9 °C;

1-(2-( 2,4-dichlorfenyl) -4- (2-f enylethyl )-1,3-dioxolan-2-ylmethyl ] -lH-imidazolseskviethandioát; b. t. 117,8 °C; a

A+B l-{2- (2,4-dichlorfenyl) -4- [ 2- (4-methy 1fenyl) ethyl ] -l,3-dioxolan-2-ylmethyl)-lH-imidazolseskviethandioáthydrát; b. t. 123,8 °C.

l-{4- [ 2- (2-Chlorfenyl ] ethyl ] -2- (2,4-dichlorfenyl) -l,3-dioxolan-2-ylmethylj-lH-imidazoldusičnan; b. t. 98,8 °C;

l-{2- (2,4-dichlorfenyl) -4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl jethyl ] -l,3-dioxolan-2-ylmethyl|-lH-imidazoldusičnan; b. t. 158,1 °C; a

A+B l-(2- (2,4-dichlorfenyl) -4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl Jethyl J-l, 3-dioxolan-2-ylmethyl)-lH-imidazoldusičnan; b. t. 140,1 °C.

Příklad LXXXI

К míchanému roztoku methoxidu sodného, připraveného z 3,8 dílu sodíku ve 40 dílech methanolu, se přidá 11 dílů lH-imidazolu a 225 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu. Methanol se oddestiluje, až je vnitřní teplota 150 °C. Potom se přidá 19 dílů A-|-B-2-(brommethyl]-2- (2,4-dichlorfenyl)-4-ethyl-l,3-dioxolanu a směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 1 h.od. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a nalije se do vody. Produkt se 3X extrahuje l,l’-oxybisethanem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší se, filtrují a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a 1% methanolu jako eluenčního činidla. První frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek se převede na dusičnanovou sůl v 2,2’-oxybispropanu. Sůl se odfiltruje a krystaluje ze směsi 2-propanolu a 2,2’-oxybispropanu za vzniku 12 dílů (56 %) A+B-l-[2-(2,4-di chlorfenyl ) -4-ethyl-l,3-dioxolan-2-ylmethyl ] -lH-imidazoldusičnanu; b. t. 149,1 °C.

Příklad LXXXII

К míchanému roztoku methoxidu sodného, připraveného z 9,8 dílu sodíku ve 40 dílech methanolu, se přidá 8 dílů lH-imidazolu a 225 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu. Methanol se oddestiluje, až je vnitřní teplota 157 °C. Potom se přidá 30 dílů A-|-B-2-(4-brom-2-chlorf enyl )-2-( brommethyl) -4-ethy 1-1,3-dioxolanu a míchá se ještě 1 hodinu při teplotě refluxu. Reakční směs se ochladí a nalije do vody. Produkt se 2X extrahuje 2,2’-oxybispropanem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší se, filtrují a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a 2% methanolu jako eluenčního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek se převede na dusičnanovou sůl v 2,2’oixybispropanu. Sůl se odfiltruje a krystaluje ze směsi 4-methyl-2-pentanonu a 2,2'-oxybispropanu za vzniku 8,5 dílu (26 °/o) A+ +B-1- [ 2- (4-brom-2-chlorfenyl) -4-ethyl-l,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazoldusičnanu; b. t. 162,2 °C.

Příklad LXXXIII

Podle postupu z příkladu LXXXII a za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek se připraví následující adiční soli s kyselinou imidazolu:

O*) A + B

R—1----J

Ar	R
2-C1-C6H4	C2H5
2-CH3-C6H4	C2H5
4-CH3-C6H4	C2H5
2,3,4-(C))cC6H2	C2H5
2-ΒΓ-αΗ4	C2H5
2,-3-(Cl)C6H[3	C2H5
3-C1-C6H4	C2H5
4-OCH3-C6H4	C2H5
2-CH3-4-C1-C6H3	C2H5
2-01-4-0011-C6H3	C2H5
3,4,5-(C1)3-C6H2	C2H5
2-naatyl	C2H5
2-OCH3-4-C1-C6H3	C2H5
2,4,5-(С))--СбН2	C2H5
2,4-( Cl h-CeHs	nCíH7
2,4-( Cl )2-C6H3	nC4H9
2,4-( Cl )2-C6H3	nCsHn
2,4-( Cl )2-CeH3	nC6Hi3
2,4-(Cl) 2-CeHg	nC7H15
2,4-( Cl )2-C6H3	nCeHi7

sůl s kyselinou	50 bod tání
HNO3	147,6 °C
HNO3	117,5 °C
HNO3	172,7 °C
HNO3	176,4 °C
HNO3	135,3 °C
HNO3	140,3 °C
HNO3	151,6 °C
HNO3	157,1 °C
HNO3	126,8 °C
HNO3	117,7 °C
HNO3	195,8 °C
HNO3	195,1 °C
HNO3	131,8 °C
HNO3	180,1 °C
HNO3	119,2 °C
HNO3	113,1 °C
HNO3	128,3 °C
HNO3	99,4 °C
2(COOH)2	131 °C
2(COOH)2	132,8 °C

Příklad LXXXIV

Směs 32 dílů 1-(2,4-dichlorf enyl )-2-( 1H-imidazol-l-yljethanonu, 55 dílů 1,2,3-propantriolu, 35 dílů kyseliny 4-methylbenzensulfonové, 96 dílů butanolu a 360 dílů dlmethylbenzenu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 5 dní při oddělování vody.

Reakční směs se ochladí, promyje roztokem uhličitanu draselného a vodou, suší se, filtruje a odpaří. Zbytek se rozpustí ve zředěném roztoku ethandikyseliny. Výsledný roztok se 2X promyje Ι,Γ-oxybisethanem. Vodná fáze se oddělí a neutralizuje se uhličitanem draselným. Produkt se extrahuje Extrakt se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a 2% methanolu jako eluenčního činidla. První frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek se převede na dusičnanovou sůl v 2,2’-oxybispřopanu. Sůl se odfiltruje a krystaluje ze směsi 4-methyl-2-pentanonu a 2,2’-oxybispropanu. ·. Získá se

5,5 dílu (9,8 °/o) A-hB-l-[4-(butoxymethyl)-2-(2,4-dic !^lo]rfenyl)-]^/-diH^}^oa^r^-^2^-y^;^ra^ethylJllH-imidazol-dusičnanu; b. -t. 101,8 °C.

Druhá frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek se vykrývá v l,l’-oxybisethanu. Produkt se odfiltruje . a - krystaluje ze směsi 4-methyl-2lpentanonu a petroletheru za vzniku 9,75 dílu A-(-B-2-(2,4-dichlorfenyl )-2-( lH-imidazoM-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-methanolu; b. t. 128,1 °C.

Příklad LXXXV

Směs 7,7 dílu lH-imidaaolu, 8 dílů cis-2- (brommeehyl ) -2- (2,4-dichlorf enyl) -1,3-dioxolanu-4-methanolu, 1 dílu jodidu draselného a -180 dílů Ν,Ν-dimethylacetamidu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 3 dny. Reakční směs se ochladí a odpaří. Potom se přidá ke zbytku 50 dílů vody a 300 dílů trichlormethanu. Směs se 3X . promyje vodou, suší se, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi - trichlormethanu a . 2% methanolu jako eluenčního činidla. Cistě frakce se shromáždí a eluens - se odpaří. Získá se 9,2 dílu cis-2423-dichlorfenyl)-2-

- (ll Ilimiciazollllylmethyl) -l,3-dioxolan-4-methanolu; b. t. 140 °C.

příklad LXXXVI

Podle postupu z příkladu LXXXV a za použití ekvivalentního množství trans-2-

- (brommeehyl) -2- ( 2,4-dichlorfenyl ) -1,3’dioxolan-4-methanolu jako výchozí látky .se získá:

trans-2- (2,4-dich.lorf enyl) -2- (lH-imidazol-

4-у!шеП1у1 ) ll,3-dioxolan-4lmethanol; b. t. 129 °C.

Příklad LXXXVII

K míchané směsi 4 dílů cis-2-(2,4-dichlorfenyl )-2-( lHlimidaaollllylmethyl) -1,3-dioxolan-4-methanolu, 2,2 dílu jodomethanu a 90 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 0,5 dílu 78% disperze hybridu sodného. Míchá se ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody a produkt se 3X extrahuje Ι,Γ-oxybisethanem. Spojené extrakty se promyjí vodou a okyselí roztokem kyseliny dusičné v Ι,Γ-oxybisethanu. Vytvořená dusičnanová sůl se odfiltruje a krystaluje z 4-methyl-2-pentanonu. Získá se

2,2 dílu (45 %) cis-l-[ 2-(2,4-dichJorf enyl)-4- (methoxy шеШу l) -l^-dioxolan^-ylmethyl]-lH-imidazoidusičnanu; b. t. 140 °C.

Příklad LXXXVI I.I

K míchané směsi 4 dílů cis-2-(2,4-dichlorf enyl)-2- (.НитШпгоМ^тбШу!)-1,3-dio202001 xolan-4-methanolu, 1,7 dílu bromethanu a 90 dílů Ν,Ν-dimethylformamldu se přidá 0,5 dílu 78% disperze hydridu sodného. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody a produkt se 3x extrahuje 2,2’-oxybispropanem. Spojené extrakty se promyjí vodou a okyselí roztokem kyseliny dusičné v 2,2’-oxybispropanu. Vytvořená dusičnanová sůl se odfiltruje a krystaluje ze směsi 4-methyl-2-pentanonu a 2,2’-oxybispropanu za vzniku 4,7 dílu (93 %) cis-1- [ 2- (2,4-dichlorf enyl} -4- (ethoxymethyl) -l,3-dioxolan-2-ylmethylj- H-imidazolduslčnanu; b. t. 134,7 °C.

Příklad LXXXIX

Podle postupu v příkladu LXXXVIII a za použití ekvivalentního množství příslušného bromálkanu nebo bromelkenu místo bromethanu se připraví následující adiční soli s kyselinou imidazolu:

cis-1- [ 2- (2.4-dichlorf enyl) -4- (propoxymethyl) -1,3-dloxolan-2-ylmethyl ] -lH-imidazoldus’čnan; b. t. 131,7 °C;

cis-1- [ 2- (2.4-dichlorfenyl ] -4- (pentyloxymethyl) -1,3-dioxolan-2-ylmethyl ] -lH-imidazoldus:čnan; b. t. 78,6 °C;

cis-1- [ 2- (2,4-dichlorf enyl j -4- (hexyloxymethyl ] -1,3-dioxolan-2-ylmethyl ] -lH-imldazoldusičnan; b. t. 87,1 °C;

cis-1- [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -4- (heptyloxymethyl) -1,3-dioxolan-2-ylmethyl ] -lH-ímidazoldusičnan; b. t. 80,7 °C;

* cis-1- [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -4- (oktyloxymethyl) -1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazoldusičnan; b. t. 73,4 °C;

cis-l-[ 2- (2,4-dichlorfenyl) -4- (2-propenyloxymethyl ] -1,3-dioxolan-2-ylmethyl ] -lH-imidazoldusičnan; b. t. 116 °C.

Příklad XC

Ke směsi 4 dílů trans-2-( 2,4-dichlorfenyl)-2- (lH-imidazol-l-ylmethyl) l,3-dioxolan-4-methanolu, 1,7 dílu bromethanu a 90 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 0,5 dílu 78% disperze hydridu sodného a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti.

Reakční směs se nalije do vody a produkt se 2X extrahuje 2,2’-oxybispropanem. Spojené extrakty se promyjí vodou a přidá se 2,2’-oxybispropan. Roztok se okyselí kyselinou dusičnou. Vytvořená dusičnanová sůl se odfiltruje a krystaluje z 4-methyl-2-pen tanonu. Získá se 3,5 dílu (69 %) trans-1-(2-( 2,4-dichlorfenyl) -4- (ethoxymethyl) -l,3-dioxolan-2-ylmethyl ] -lH-imidazoldusičnan; b. t. 151,4 °C.

Příklad X С I

К míchané směsi 2,5 dílu l-ch.lor-4-( chlormethyl) benzenu, 4 dílů cis-2- (2,4-dichlorfenyl )-2- (lH-imidazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxolan-4-methanolu a 90 dílů N,N-dimethylformamidu se přidá 0,5 dílu 78% disperze hydridu sodného. Míchá se ještě 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody a produkt se 2X extrahuje 2,2’-oxybispropanem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší se, filtrují a okyselí kyselinou dusičnou. Vytvořená dusičnanová sůl se odfiltruje a krystaluje ze směsi 4-methyl-2-pentanonu a 2,2’-dxybispropanu. Produkt se odfiltruje a překrystaluje ze směsi 4-methyl-2-pentanonu a 2,2’-oxybispropanu za vzniku

3,5 dílu (56 %) cis-l-[4-(4-chlorfenylmethoxymethyl) -2- (2,4-dichlorfenyl ] -1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazolduslčnanu; bod tání

131,7 °C.

Příklad X С 11

Opakováním postupu z příkladu XCI a za použití ekvivalentního množství příslušného (chlormethyl) benzenu místo l-chlor-4-(chlormethyl) benzenu se získá:

cis-l-{4- [ (4-bromfeny 1) methoxymethy 1 ] -2- (2,4-dichlcrf enyl) -l,3-dioxolan-2-ylmetylj-lH-imldazoldusičnan; b. t. 101,4 °C; a cls-l-{2- (2,4-dichlorfenyl )-4-(( 4-f luorf enyl ] methoxymethyl ] -l,3-dioxolan-2-ylmethyl|-lH-imidazoldusičnan; b. t. 107°C.

Příklad X С 111

К míchané směsi 3,3 dílu 2,4-dichlor-l-(chlormethyl)benzenu, 5 dílů A-j-B-2-(2,4-dichlorf enyl) -2- [ lH-imidazolu-l-ylmethyl) -l,3-dioxolan-4-methanolu a 90 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 0,5 dílu 78% disperze hydridu sodného a míchá se ještě 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody a produkt se 3 X extrahuje 2,2’-oxybispropanem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší se, filtrují a odpaří.

Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití trichlormethanu jako eluenčního činidla.

První frakce (A-isomer) se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek se přemění na dusičnanovou sůl v 4-methyl-2-pentanonu a 2,2’-oxybispropanu. Sůl se odfiltruje a překrystaluje ze směsi 4-methyl-2-pentanonu a 2,2’-oxybispropanu při 0 °C. Získá se 2,9 dílu (35 %) cis-l-(2-(2,4-dichlorfenyl)-4-[(2,4-dichlorfenyl ) methoixymethy 1 ] -1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-lH-imidazoldusičnanu; bod tání

96,9 °C.

Druhá frakce (B-isomer) se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek se převede na dusičnanovou sůl v 4-^i^t^hyl-2-pentanonu a l,Γ-oxyblsethanů. Sůl se odfiltruje a překrystaluje ze směsi á-methyl-ž-pentanonu a 2,2’-сxybisprсpanu za vzniku 1,6 dílu (19 %) trans-{2- ( 2,4-сИс111ог1 enyl )-4-(( 2,4-dichlorf eny1) methoxymethyl ] -l,3-dioxolan-2-ylmethylj-lHiimidazoldusičnanu; t. t. 131,9 °C.

Příklad XCIV

Opakováním postupu z příkladu XCIII a za použití ekvivalentního množství 4-(chlormethyi)--,r-bifenylu místo 2,4-dichloсrl-chlormethylbenzenů se získá:

cis-1- [ 4- ([ Ι,Γ-bifenyl ] -4-ylme Нюху me ehy i ) -2- (2,4^1сЫог1 eny1 ) -1,3-dioxolan-2-ylmethyi ] -lH-imidazoldiethandioát;

t. t. 107,6 °C; a trans-1- [ 4- ([ l,r-bifenyl-4-ylmethoxymethy 1) -2- (2,4*dlclUorfeny1 )-1,3-dioxolan-2-ylmethyl ] -1-H-imidazoldusičnan;

t. t. 168 °C.

Příklad XCV

Směs 2,2 dílu (4-hydroxyfenyl)fenylmethanonu, 4,2 dílu cis-2-(2,4-dichloсreny1)-2-(i.H-imidazoill-ylmethy1)-l,3-dioxolan-4-ylmethylmethansůifonátů, 2 dílů uhličitanu draselného a 68 dílů Ν,Ν-dimethy!formamidů se míchá přes noc při 100 °C. Reakční směs se ochladí a nalije do vody. Produkt se 2X extrahuje l,r-oxybisethanem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší se, filtrují a odpaří. Zbytek se převede na dusičnanovou sůl v 4-methyi-2-pentanonů a 2,2’-oxyblspropanu. Získá se 4,5 dílu (78 · %) cis(4-[2,4-dichlorf eny 1) -2- (lH-imidazolil-y!methy1) -l,3-dioxolan-4-ylmethoxy ] f enyljfenylmethanondusičnanů; t. t. 179 °C.

Příklad XCVI

Podle postupu z příkladu X C V a za použití ekvivalentního množství vhodného fenolu místo (4-hydroxymethyl)fenylmethanonu se získají· následující imidazoly a jejich adiční soli s kyselinou:

cis-5-chlor-2- [ 2- (2,4^1сЫог1 eny 1 ) -2- (lH-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy ] ---meithylf eny lfeny 1methanonethandioát; t. t. 170,8 °C;

cis-methyl--- [ 2- (2,,^--^11?1^11^1^Г^1^1^п^1 ) -2- (lH-imidazoi-l-y!mtthyl J-l+dioxoIan-4-ylmethoxy ] benzoanduslčnan;

t. t. 167,8 °C;

cis-{2- [ 2- (2‘^--^íí^1^1i^ⁱ^í^^,^¹^1^1 ) -2- (l.H-imidazoill-ylmethy1) -1,3-dioxolan-

4-ylmethoxy ] l5-methylfenyl|fenylmethanondusičnan; 11. 145,4 °C;

cis- (4-c Hoří enyl ){2- [ 2- (2, 1) -2-(lH-imidazol-l-yimethy! )-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy ] -4-methoxyfenyljmethanon; t. t. 168,3 °C;

cis - {2 - [ 2- (Z^-dichtorfe ny1) -2- (lH-imidazolll-ylmethy1) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy ] ---^i^thoxyfenyljfenylmethanon; t. t. 149,2 °C;

cis-l-|2- (2,4^1сЫоНепу1) -4- [ 3- (trif luormeehy1) fenoxymethyl ] -1,3-dioxoian-2-ylmethylj-l.H-imidazoldusičnan;

t. t. 152,6 °C; · cis-l-j4- [ 2- (2‘^--^íí^1^11^i^í^<^i^5^1) ^-(lH-imidazolil-ylmethyl pi+dloxolan-4-ylmethoxy ] lfenyiJethanondusičnan;

t. t. 182,6 C;

cis-methyl-2- [ 2- (2,4-d ic Hor f e ny 1) -2-(l H-iInidazol-l-ylmethyl]-l,3-dioxolall-4-ylmethoxy] benzoandusičnan;

t. t. 140,5 °C; a cis-l-{4- ] 2- (2,4-й1сЫог£епу1) -2- (lH-imidazol-l-ylmethy! )-l,3-díoxo!an-4-ylmethoxy ] f enyli-l-propanondusičnan; t. t. 176,2 °C.

Příklad XCV II

Směs 12,5 dílu ^г-ЬтапСю^, 19 dílů 1- (2-chlor-4-f luorfeny! )-2- ( lHlimidazoi---y1) ethanonhydrochloridu, 16 dílů 4-methylbenzensulfonové kyseliny, 40 dílů ^butanolu a 225 dílů dimethylbenzenu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 6 dní při oddělování vody. Po ochlazení se reakční směs filtruje a filtrát se promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného a vodou. Po přidání 2,2’loxybispropanu se směs okyselí roztokem kyseliny dusičné. Vytvořená dusičnanová sůl se odfiltruje a krystaluje ze směsi

4-methyil2lpentanonu a 2,2’l0xybispropanů. Získá se 5,7 dílu (22 °/o) Aý-B-l-[2-(2-ch!or-4-f luorfeny 1) l4-ethylll,3-dioxolaIl-2-ylπlethy!]-lH-imidazoidusičnanu; t. t. 132,4 °C.

Příklad XC VIII

Podle postupu z příkladu XCVII a za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek se připraví následující imidazoly a jejich adiční soli:

A-j-B-1- [ 2- (4-bromf eny 1) ---ethyl-l,3ldioxolanl2ly!methyi ] -IH-imidazoldusičnan; 11. 194,7 °C; _;

A-j-B-1- [ 2- (2,4-dibromfeny 1) -4-ethyl-l,3-dioxoianl2-ylmethyi ] -lH-imidazoldusičnan; t. t. 149,7 ' °C;

A-j-B-1- [ 4-ethyi-2- (2-thienyl pl+dioxoian-2-ylmethyl ] -lH-imidazoldusičnan;

t. t. 135,4 °C;

Ч 55

A-J-B-1- { 2-{:5-гЫог-2-1:111епу1) -4-ethyl- , -l.,3-dioxolan-2-^-^ll^<^tt^j^l]-:^^H-mik^c^2^ol^dusičnan; 11. 164,3 °C;

A+B-l- [ 4- (chlormethyl) -2- (2,4-dichlorfenyl ) -l,3-dioxolan-2-ylmethyl ] -1H-imidazolkusičnan; 1 t. ,166,1 °C;

A+-B-l-{4- [ (l,l’-bifenyl) -4-ylmethy 1 ] -2- (2,4--dc Ihlo f eny l) -1,3-dioxolan-2-ylmethyl}-lH-imidazoldiethandioát;

t. t. 116,8 °C;

A-}-B-1-[ 2,4-diclhorfenyl) -4- (4-fluorf enylmethyl )-l,3-dioxolan-2-ylmethyl ] -lH-im-dazolseskviethandioát;

t. t. 153,1 °C;

A4-B-l-(2-(2,4-dichlorfenyl )-4-[ (4-methylfenyl jmethy ] -1,3-dioxolan-2-ylmethylj-lΗlimidazolseskviethandioát; t. t. 123,1 stupňů Celsia;

A+B-l- [ 4- (4-bromfenylmethy 1) -2- (2,4-didhoofenyl)-1,3-^i^ioxolan-2-ylmethyl ] -lH-imidazoldiethandioát;

t. t. 128,8 °C;

A+-B-4-{4- [ 2- ([ l,l’-bif enyl ] -4-yl) ethyl ] -2- (2,4-dichlorfenyl )-l, 3-kioxolan-2-ylmethylj-lH-imidazolseskviethandioáthemihydrát; t. t. 143,9 °C; a

A+-B-l-{2- (2,4-dicchorfenyl) -4- [ 2- (f eny 1methyl) f enoxymethyl ] l1,3-dioxolan-2·-ylmethylj-lH-imidazolseskviethandioáthemihydrát; t. t. 113 °C.

Poklad IC

Směs 13,8 dílu ' l-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2- (lH-imidazzl--.-yl) ethanonhydrochloridu,

14,6 dílu 3-[ (l,l’-bifenyl)-4-yloxy]-l,2-propandiolu, 16 dílů 4-methylbenzensulfonové kyseliny, 40 dílů butanolu a 225 dílů dimethylbenzenu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 1 týden při oddělování vody. Po ochlazení se přidá l,l’-oxybisethan a směs se postupně promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného a vodou, suší se, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na sílikagelu za použití trichlormethanu jeko eluenčního činidla.

První frakce (A-isomer) se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek se převede na dusičnanovou sůl v 4-methyl-2-pentanonu a 2,2’loxyblspropanu. Produkt se odfiltruje a krystaluje ze směsi acetoniirilu a 2,2’-oxybispropanu za vzniku 5 dílů cis-l-{4-[ (1,1’-bifenyl) -4-yloxymethyl ] -2- (2-chlor-4-f luorfenyl)-l,3-dioxolan-2-ylmethylj-lH-imidazoldusičnanu; t. t. 185,7 °C.

Druhá frakce (B-isomer) se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek se převede na dusičnanovou sůl v 4-methyl-2-pentanonu a 2,2’-oxybispropanu. Sů se odfiltruje a krystaluje ze směsi acetoniirilu a 2,2’loxyb-spro56 panu. Získá se 5,9 dílu Irans-l-{4-[ (l,l’-bífenyl) -4-yloxymethyl ] -2- (2-chlor-4-f luorf enyl) -l,3-dioxolan-2-ylmethyl|-lH-imÍdazoldusičnan; t. t. 156,9 °C.

Píí^ladC

Podle postupu z příkladu IC a za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích látek se získají následující imidazoly a jejich adiční soli s kyselinou. Jestliže je uveden pouze jeden isomer, nebyla získána chromatografií druhá frakce.

cis-l-(4- [ (l,l’-bifenyl) -4^-^1^^'^i^^et^^l ] -2- (2-thienyl) -l_,3-dioxolan-2^-^lmee'th^l jlH-imidazol; t. t. 149,5 °C;

trans-l-{4- [ (l,l’-bifenyl) -4-ylkxymethyl ] -2- (2-thienyl )-l,3-dioxolan-2-ylmethyl|-lH-imidazol; t. t. >300' °C;

cis-l--4-[ (l,r-bifenyl)-4-yldxymethyl)-2- (2,4-dibromf enyl) -l,3-dioxolan-2-ylmethyl^j-l^H--mik^^z^olc^i^si^č^an; t. t. 174,4· °C;

trans-l-{4- [ (l,l’-bifenyl ] -4-yioxymethyl ] -2- (2,4-dibromfenyl) ll,3-kioxolan-2-y lmethy^j-l^H-imik^^z^ok^^s^^^an; t. t. 141,8 °C; a cis-l-(4- [ (l,Γ-bifcnyl--4-yIoxymeChyl] -2- (5-chlor-2-thienyl J l,3-dioxolan-2-ylmethylj-lH-imidazoldusičnan; 11170 °C.

Příklad Cl

K míchané směsi 1,1 dílu 3-chlor-l-propinu, 4 dílů cis-2-( 2,4-dichlorfcnyl )-2-( lH-imi-θζ^ιΙ^^θ^Ι ) -l,3-dioxolan-4-methanolu a 90 kílů Ν,Ν-kimethylformamiku se přiká 0,5 dílu 78% disperze hydridu sodného. Míchá se ještě 3 hodiny ' při teplotě místnosti. Reakční směs ' se nalije ko vody a produkt se 2X extrahuje Ι,Γ-oxybisethanem. Spojené extrakty se promyjí vokou, suší, filtrují a okpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu ze použití směsi trichlormethanu a , methanolu (98:2) jako eluenčního činidla. ' Čisté frakce se shromáždí a eluens se okpaří. Zbytek , se převede na sůl s ethandikyselinou v 4-ineehyl-2-pentanonu a 2,2’-oxybispropanu. Sůl se odfiltruje a krystaluje z 4-methyl-2-pentanonu za zrnku 3,6 kilu (55 %) cis---[2-(2,4-dichlorfenyl ) -4- (2-propionyloxymeehyl) -1,3-dioxolan-2-^lim^ei^^^lJ-:^H--mik^c^zoj^kiet^h^ankioát; t . t.

145,6 °C.

Příklad Cil

Směs 17 kílů lH-imídazol, 16 dílů A4-B-2- (brommeehyl) -2- (2,4--kc thoofeny l) -4^nyl-1,3-dioxolanu a 225 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá a zahřívá 3 dny pok zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, nalije ko voky , a produkt se 2 X extrahuje Ι,Γ-oxybIsethanem. Spojené extrakty se pro202001 myjí vodou, suší se, filtrují a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití trichlormethanu jako eluenčního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek se převede na dusičnanovou sůl v 4-methyl-2-pentanonu a

2,2’-oxybispropanu. Sůl se odfiltruje a krystaluje z 4-methyl-2-pentanonu. Získá se 2,4 dílu (13 °/o) A+B-l-[2-[ [2,4-dichlorfenyl)-4-ethenyl ] -l,3-dioxolan-2-ylmethy lj-lH-imidazoldusičnanu; t. t. 150,9 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob přípravy imidazolového derivátu obecného vzorce I, kde

Ar je fenyl, substituovaný fenyl, thienyl, halogenthienyl nebo naftyl a substituovaný fenyl je fenyl mající 1 až 3 substituenty, jako halogen, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nitroskupinu nebo kyanoskupinu, a

R je alkyl s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxymethyl, kde alkylová skupina má 1 až 10 atomů uhlíku, alkenyl s 2 až 10 atomy uhlíku, alkenylQxymethyl, kde alkenylová skupina má 2 až 10 atomů uhlíku, 2-propionyloxymethyl, hydroxymethyl, halogenmethyl, aryl, arylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aryloxymethyl, arylthiomethyl nebo arylmethoxymethyl, kde aryl znamená vždy fenyl, substituovaný fenyl, naftyl nebo mono- a dihalogennaftyl a kde substituovaný fenyl je fenyl mající 1 až 3 substituenty, jako halogen, alkyl s 1 až 6 i atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kyano-nitroskupinu, fenyl, fenylmethyl, benzoyl, halogen-benzoyl, alkylkarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíf ku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonyl s

1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo trifluormethyl, s podmínkou, že když je více substituentů než jeden, pouze jeden z nich může znamenat fenyl, fenylmethyl, benzoyl a halogenbenzoyl, nebo therapeuticky vhodných adičních solí s kyselinou a stereochemických isomerních forem, vyznačený tím, že se nechá reagovat při teplotě 100 až 200 °C sloučenina obecného vzorce II

WCH^^A^

R ..................- J kde

W znamená funkci reaktivního esteru, v organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo dimethylacetamidu, s výhodou za přítomnosti jodidu kovu, a v případě, když se použije sloučenina vzorce II při reakci bez předběžné tvorby soli, se s výhodou použije přebytek imidazolu nebo se přidá zásada к vázání uvolněné, kyseliny, jako uhličitan nebo hydrouhličitan sodný nebo draselný, a popřípadě se získaná látka převede pomocí kyseliny na terapeuticky vhodnou adičí sůl s kyselinou a popřípadě se získaná látka převede na stereochemické optické isomerní formy.
2. Způsob podle bodu 1 přípravy imidazolového derivátu obecného vzorce Ia, kde

Ar¹ je fenyl, mono-, di- a trihalogenfenyl, alkyjfenyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkoxyfenyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,

Ar² je fenyl, substituovaný fenyl, naftyl a halogennaftyl, a kde substituovaný fenyl je fenyl mající 1 až 3 substituenty jako halogen, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoíxy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kyanoskupinu, fenyl a benzyl,

X je kyslík, síra a CHz a n je celé číslo 0 nebo 1 a terapeuticky vhodných adičních solí s kyselinou a stereochemických isomerních forem, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II nebo kovová sůl sloučeniny vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III,

H (U) nebo kovová sůl sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce lila,

W-C

--------1 _(lfl6j kde

W má význam uvedený u bodu 1, v organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo dimethylacetamidu, a v případě, když se použije sloučenina vzorce II při reakci bez předběžné tvorby soli, se s výhodou použije přebytek imidazolu nebo se přidá zásada к vázání uvolněné kyseliny, jako uhličitan nebo hydrouhličitan sodný nebo draselný.
3. Způsob přípravy chemické sloučeniny cis-1- [ 2- (2,4-dichlorf eny 1) -4- (4-f luorf enoxymethy 1) -l,3-dioxolan-2-ylmethy 1 ] imidazolu nebo terapeuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačený tím, že se nechá reagovat imidazol nebo jeho kovová sůl s 2-(brommethyl ] -2 (2,4-dichlorf eny 1) -4- (p-bromfenoxymethyl)-l,3-dioxolanem a popřípadě se připraví terapeuticky vhodná adiční sůl s kyselinou produktu.
4. Způsob přípravy chemické sloučeniny 1- [ 4- (4-bromf enoxymethyl )-2-( 2,4-dichlorfenyl ) -l,3-dioxolan-2-ylmethyl ] imidazolu nebo terapeuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačený tím, že se nechá reagovat imidazol nebo jeho kovová sůl s 2-(brommethyl )-2 (2,4-dichlorfenyl) -4- (p-bromf enoxymethyl )-l,3-dioxolanem, a popřípadě se připraví terapeuticky vhodná adiční sůl s kyselinou produktu.
5. Způsob přípravy chemické sloučeniny cis-1- [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -4- (4-methoxyf enoxymethyl) -l,3-dioxodan-2-ylmethyl] imidazolu nebo terapeuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačený tím, že se nechá reagovat imidazol nebo jeho kovová sůl s 2- (brommetyl) -2- (2,4-dichlorf enyl )-4- fp-methoxyfenoxymethyl)-l,3-dioxolanem, a popřípadě se připraví terapeuticky vhodná adiční sůl produktu s kyselinou.
6. Způsob přípravy chemické sloučeniny cis-1- [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -4- (2-f luorfenoxymethyl) l,3-dioxolan-2-ylmethyl ] -lH-imidazolu nebo terapeuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačený tím, že se nechá reagovat lH-imidazol nebo jeho kovová sůl s 2- (brommethyl )-2-( 2,4-dichlorfenyl )-4-(0-fluorfenoxymethyl)-l,3-dioxolanem a popřípadě se připraví terapeuticky vhodná adiční sůl produktu s kyselinou.
7. Způsob přípravy chemické sloučeniny 1-(4-( 4-bromf enoxymethyl )-2-( 4-chlorf enyl) -l,3-dioxolan-2-ylmethyl ] -lH-imidazolu nebo terapeuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačený tím, že se nechá reagovat ΙΗ-imidazol nebo jeho kovová sůl s 2-(brommethyl ) -2- (4-chlorf enyl) -4- (p-bromf enoixymethyl)-l,3-dioxolanem a popřípadě se připraví terapeuticky vhodná adiční sůl produktu s kyselinou.
8. Způsob přípravy chemické sloučeniny l-{4- [ (l,l’-bif enyl) -4-yloxymethyl ] -2- (2,4-dichlorf enyl) -1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-lH-imidazolu nebo terapeuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačený tím, že se nechá reagovat ΙΗ-imidazol nebo jeho kovová sůl s 4-[ (l,l’-bifenyl)-4-yloxymethyl]-2-(brommethyl ) -2- (2,4-dichlorfenyl) -1,3-dioxolanem a popřípadě se připraví terapeuticky vhodná>

adiční sůl produktu s kyselinou.
9. Způsob přípravy chemické sloučeniny 1- [ 2- (2,4-dichlorf eny 1) -4-ethyl-l,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazolu nebo terapeuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačený tím, že se nechá reagovat ΙΗ-imidazol nebo jeho kovová sůl s 2-(2,4-dichlorfenyl )-2-(brommethyl )-4-ethy 1-1,3-dioxolanem a popřípadě se připraví terapeuticky vhodná adiční sůl produktu s kyselinou.
10. Způsob přípravy chemické sloučeniny cis-l-{4-[ (l,l’-bifenyl)-4-yloxymethyl] -2- (2,4-dichlorfenyl)-l,3-dioxolan-2-ylmethyl|-lH-imidazolu nebo terapeuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačený tím, že se nechá reagovat ΙΗ-imldazol nebo jeho kovová sůl s 4-[ (Ι,Γ-bifenyl)-4-yloxymethy 1-2-brommethyl]-2-(2,4-dichlorfenyl)-l,3-dioxolanem a popřípadě se připraví terapeuticky vhodná adiční sůl produktu s kyselinou.
11. Způsob přípravy chemické sloučeniny

1-(2-( 2-chlor-4-f luorf enyl) -4-ethyl-l,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazolu nebo terapeuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačený tím, že se nechá reagovat lH-imidazol nebo jeho kovová sůl s 2-(2-chlor-4-fluorf enyl) -2- (brommethyl) -4-ethy 1-1,3-dioxolanem a popřípadě se připraví terapeuticky i vhodná adiční sůl produktu s kyselinou. -
12. Způsob přípravy chemické sloučeniny 1-(2-( 4-brom-2-chlorfenyl) -4-ethyl-l,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazolu nebo terapeuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačený tím, že se nechá reagovat lH-imidazol nebo jeho kovová sůl s 2-(4-brom-2-chlorfenyl)-4-ethyl-l,3-dioxolanem a popřípadě se připraví terapeuticky vhodná adiční sůl produktu s kyselinou.