FI61609C - Saett att framstaella en bakterier doedande jodoforfoerening och avlaegsna fraon ett farmaceutiskt preparat jod- och jodidfoeroreningar - Google Patents

Description

It_1*ΛΤΓ~~1 ΓβΙ «« KWULUTUSJULKAISU ,unQ

lBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 61609 ·*·?α5 fcs) Patentti ny'Jne tty 10 C9 1932

Patent meddelat —*--- (51) Ky.ik?/Int.ci.3 A 01 N 59/12, A 61 K 33/18 SUOMI — FINLAND (21) PM«nttlh»k*mu* — Pn«nMnseknln| TÖO9Ö3 (22) HtktmUpilvl — Aiueicnlnpdag 30.0 3. T 8 (23) AlkupUvl — GHtish«ttd«g 30.03-78 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offsntllg 17 · 11 · ?8

Patentti- ia rekisterihän itu« .... ... ....... nc · (44) Nihtlvlktlpanon ja kuul.|ulluliun pvm. — 31.05.82

Patent- och registerstyrelten Antoktn utitgd och uti.tkrift«n pubiicsnd

(32)(33)(31) Pyydetty ttuoiktus—Begird prlorltet 16.05 · 77 USA(US) 79709U

(71) Mundiphurr-a AG, Alban-Vorstadt 9^, Postfach, U006 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Bola Vithal Shetty, Stamford, Connecticut, USA(US) (7k) Oy Kolster Ab (5¾) Tapa valmistaa bakteereja tappava jodoforiyhdiste ja poistaa farmaseuttisesti valmisteesta jodi- ja jodidiepäpuhtaudet - Sätt att framställa en bakterier dödande jodoforförening och avlägsna frän ett farmaceutiskt preparat jod- och jodidföroreningar

Jodoforikoostumukset ovat hyvin tunnettuja bakteereja tappavia aineita, jotka sisältävät jodia ja orgaanisen kantajan, joka on polyvinyylipyrrolidoni, tai kationinen, anioninen tai ei-ioninen pinta-aktiivinen aine. Kaikki tähän asti tunnetut jodoforivalmisteet tehdään yhdistämällä suoraan alkuainemuotoista jodia ja kantaja-ainetta, ja tämän menetelmän rajoitukset tiedetään hyvin alalla. (Kts. esim. US-patenttijulkaisut 2 706 701, 2 826 532, 3 039 916, 2 860 080, 2 840 510, 2 759 869 ja muita.)

Kaikilla kaupallisesti saatavissa olevilla jodoforipitoisilla farmaseuttisilla valmisteilla on se luontainen rajoitus, että seisotettaessa valmistetta titrattavan jodin pitoisuus laskee jyrkästi, mitä seuraa bakteerien tappamiskyvyn häviö. Vaikka monia menetelmiä on kohdistettu olennaisesti puhtaan, stabiilin jodoforituotteen 2 61 " O 9 saamiseksi, kaikissa alalla tähän asti tunnetuissa tuotteissa on vaihtelevia määriä jodideja, jotka liuottavat reagoimatonta alku-ainejodia sekä toimivat katalysaattorina jodoforikoostumuksen edelleen tapahtuvalle itsestään hajoamiselle. Tästä jodoforikoostumuksen hajoamisesta ja titrattavan jodipitoisuuden hukasta on tuloksena näitä yhdisteitä sisältävien farmaseuttisten annosmuotojen alentunut teho, ja siten hajoaminen rajoittaa näiden aineiden käyttöä bakteerien tappamiseen.

Tämä keksintö koskee parannettua menetelmää jodin ja polymeerisen tai ei-polymeerisen orgaanisen halogeenikantajän additio-tuotteen valmistamiseksi, jolloin saadaan jodoforikoostumus, joka on käytännöllisesti katsoen vapaa jodidi-ioniepäpuhtauksista; toisin sanoen keksintö koskee tapaa välttää jodidiepäpuhtauksien muodostuminen sekä jodoforin valmistusprosessin aikana että käytettäessä jodoforia vesiliuottimessa tai vesipitoisissa orgaanisissa liuotti-missa; keksinnön ansiosta saadaan menetelmä sekä jodoforin että sitä sisältävien farmaseuttisten valmisteiden paremmaksi stabiloi-miseksi. Erityisesti keksintö koskee parannettua menetelmää poly-vinyylipyrrolidonijodin, kationisten ja anionisten ja ei-i.onisten pinta-aktiivisten aineiden jodoforikoostumusten valmistamiseksi, jotka koostumukset ovat käytännöllisesti katsoen vapaita jodidi-epäpuhtauksista ja joilla on parantunut stabiliteetti ja alentunut myrkyllisyys.

Lisäksi keksinnön ansiosta on mahdollista alentaa ja/tai välttää jodidi-ionien muodostumista seurauksena siitä, että jodoforin aktiivinen titrauskelpoinen jodiosa pelkistyy joko seisotettaessa tai liuotettuna polaariseen liuottimeen kuten veteen tai vesiorgaa-nisiin liuotinseoksiin farmaseuttisten annosmuotojen valmistuksen aikana. Vielä eräänä tämän keksinnön tarkoituksena on antaa käyttöön menetelmä muodostetun jodoforivalmisteiden stabiliteetin parantamiseksi, niin että niiden jodipitoisuus ei alene ja niiden bakteereja tappava vaikutus pysyy tasaisena pitkiä ajanjaksoja ilman että tarvitsee lisätä ylimäärin aktiivisia aineosia.

Jodin on kauan sitten havaittu olevan erinomainen mikrobeja tappava aine, mutta sen luontaisten kemiallisten ja fysikaalisten rajoitusten vuoksi sen käyttö antiseptisenä mikrobeja tappavana aineena on ollut rajoitettua. Alkuainejodilla on korkea höyrynpaine, 3 61609 mikä aiheuttaa mikrobeja tappavan kyvyn suurta alenemista, koska jodisisältö haihtuu jodia mikrobeja tuhoavana aineena sisältävistä antiseptisistä valmisteista, Sitäpaitsi tämän korkean höyrynpaineen vuoksi bakteereja tuhoavia jodivalmisteita ei voida käyttää siteissä, koska esiintyy ihon syöpymisestä johtuvaa tuhoutumista.

Jodi on käytännöllisesti katsoen liukenematon veteen liukoisuuden ollessa 0,096 osaa jodia 100 osaa kohti vettä 60°C:ssa, eikä sen vuoksi voida valmistaa mikrobien tuhoamiseen aktiivisia jodin vesiliuoksia, vaan tarvitaan alkoholia ja muita ärsyttäviä liuot-teita. Tiedetään, että jodin vesiliuoksia voidaan valmistaa käyttämällä epäorgaanisia jodideja liukenemisen edistäjinä, mutta nämä voimakkaan ruskean väriset liuokset syövyttävät erittäin voimakkaasti sekä elävää kudosta että elottomia aineita. Sitäpaitsi kaikki alkuainejodia sisältävät valmisteet värjäävät ihoa, eläimen nahkaa ja luonnonkuituja.

Alalla tunnetaan useita yrityksiä jodin bakteereja tappavien ominaisuuksien säilyttämiseksi ja samalla sen haitallisten syövyttävien ominaisuuksien ja korkean höyrynpaineen alentamiseksi, jotta jodia voitaisiin käyttää turvallisesti ja tehokkaasti ihmisten ja eläinten infektioiden sekä ennalta ehkäisyyn että käsittelemiseen.

Ensimmäinen edistysaskel tämän tavoitteen saavuttamisessa oli polyvinyylipyrrolidonin ja jodin välisen uuden kompleksiyhdis-teen muodostaminen, mikä synnytti jodoforina tunnettujen tuotteiden uuden luokan. Polyvinyylipyrrolidonin ja jodin kompleksiyhdiste, joka tunnetaan myös povidoni-jodina, alensi huomattavasti alkuaine-jodin haitallisia myrkyllisiä ominaisuuksia kaiken aikaa säilyttäen alkuainejodin laajan mikrobeja tuhoavan spektrin, ja yhdisteen käyttö terapiassa tiedetään hyvin.

Povidoni-jodin ilmaantumisesta lähtien käyttöön on otettu muita jodin ja orgaanisten polymeeriyhdisteiden, kuten esim. sekä ei-ionisten ja anionisten luokkien pinta-aktiivisten aineiden, kompleksisia additiotuotteita ja seoksia sisältäviä jodoforikoos-tumuksia, ja jokaisen yhdisteen tai aineen väitetään antavan tuloksena alkuainejodin hajottavien ja syövyttävien ominaisuuksien alenemisen, joka on rajoittanut jodin käyttöä taisteltaessa ihmisten ja eläinten infektioita vastaan. Kuitenkin huolimatta jodoforeilla saavutetuista merkittävistä edistysaskeleista alkuainejodin haitallisen kiusallisten ja myrkyllisten ominaisuuksien vähentämisessä, . t* 4 61609 kirjallisuudessa on selostettu jatkuvasti sivureaktioita, jotka voidaan lukea liuoksessa olevan vapaan alkuainejodin läsnäolon syyksi,

On tärkeätä ymmärtää, että jodoforivalmisteiden koko luokan yhteinen epäpuhtaus on jodidi~ioni, ja on tärkeää palauttaa mieleen jodidi-ionin hyvin tunnettu alkuainejodin liukenemista veteen helpottava ominaisuus. Voidaan osoittaa, että jodidit, jotka ovat muodostuneet valmistettaessa vastaavaa jodoforia tai liuotettaessa jodofori veteen, ovat peräisin yhdisteessä saatavilla olevan jodin pelkistyksestä tai vapautetaan liuokseen panemaan liikkeelle mikrobeja tappava toiminta. Jodidi-ioni puolestaan toimii liukenemisen edistäjänä joko huonosti reagoineelle tai reagoimattomalle jodille, jota on läsnä tuotteessa, ja siten antaa tuloksena vapaata syövyttävää alkuainejodia, joka voi aiheuttaa selostettuja vahinkoja.

Perusmenetelmässä jodoforin valmistamiseksi saatetaan läheiseen kosketukseen alkuainejodia valitun polymeerisen kantajan kanssa, olkoonpa se polyvinyylipyrrolidoni, anioninen pinta-aktiivinen aine tai ei-ioninen pinta-aktiivinen aine. Jodoforin muodostamiseen tavallisesti käytetyt pinta-aktiiviset aineet käsittävät eri mole-kyylipainoja omaavia pinta-aktiivisia aineita. Orgaanisten jodo-forien luokka muodostuu kahdesta ryhmästä: ensimmäinen on polyvinyylipyrrolidoni- jodin ryhmä, joka on ei-pesuaine, ei-pinta-aktiivinen polymeeri-jodiyhdiste, ja toinen ryhmä käsittää eri pinta-aktiivisia yhdisteitä ja jodia.

Jodoforia valmistettaessa alkuainejodi ja polymeerinen kantaja sekoitetaan joko kuivana tai sopivan liuottimen läsnäollessa.

Jos jodofori valmistetaan kuivana, hyvä sekoitus voidaan saavuttaa jauhamalla jodia ja polymeerikantajaa sopivassa mekaanisessa sekoit-timessa tietty ajanjakso. Reaktion täydellisyys riippuu reagoivien aineiden välisen kontaktin kestosta ja siitä, että sekä ilmassa että polymeerisessä reaktiokomponentissa on riittävästi kosteutta kemiallisen reaktion aikaansaamiseksi.

Reaktion mentyä loppuun saadaan jodinkantajayhdiste, joka sisältää polymeerisen kantajan ja jodia reprodusoitavissa suhteissa toinen toiseensa. Jodi on läsnä kolmessa muodossa, käytettävissä olevana tai titrattavana olevana jodina, jodidi-ionina ja sidottuna jodidina. Näiden kolmen muodon välinen ero on helposti todettavissa ’ 9 .* 5 61609 analyyttisesti. Saatavissa oleva tai titrattavissa oleva jodi määritetään liuottamalla tuotetta tunnettu painomäärä veteen ja titraa-malla liuos 0,1-n natriumtiosulfaattiliuoksella käyttäen tärkkelystä indikaattorina,

Jodidi-ionina läsnäolevan jodin määrä määritetään liuottamalla tunnettu painomäärä polymeeristä yhdistettä veteen ja lisäämällä natriumbisulfiitin reagenssiliuosta kunnes ruskea väri häviää.

Sitten liuos tehdään happameksi typpihapolla ja lisätään laskettu tilavuusmäärä 0,1-n hopeanitraattia. Ylimääräinen hopeanitraatti titrataan sitten 0,1-n ammoniumtiosyanaatilla käyttäen ammonium-ferrisulfaattia indikaattorina. Jokainen millilitra 0,1-n hopea-nitraattia vastaa 12,69 mg jodia. Jodidi-ionin pitoisuus lasketaan ammoniumtiosyanaattititrauksella saadun jodipitoisuuden tuloksen ja natriumtiosulfaattititrauksella määritetyn titrattavissa olevan jodin määrän välisenä erotuksena.

Sitoutuneen jodin määrän määrittämiseksi jodin kokonaispitoisuus määritetään polttomenetelmillä, kuten on alalla hyvin tunnettua, kuten esimerkiksi menetelmällä, jota kuvataan teoksessa Hallet in Scott's, Standard Methods of Chemical Analysis, ja sitoutuneen jodin määrä määritetään vähentämällä titrattavissa olevan jodin määrä ja jodidi-ionin määrä polttamalla määritetystä jodin kokonaispitoisuudesta. Jokaisen tunnetuista jodoforituotteista voidaan osoittaa sisältävän vaihteleviä määriä jodidi-ionia, joka toimii myötä-liuottimena reagoimattomalle ja/tai höllästi sitoutuneelle alku-ainejodille, ja tästä on tuloksena potentiaalisia myrkytysreaktioita käytettäessä jodoforia farmaseuttisen preparaatin valmistamiseen.

Tiedetään, että liuotettaessa jodofori veteen tai vesi-orgaaniseen liuottimeen, titrattavissa olevan jodin pitoisuus laskee asteittain ajan mukana, ja että jodoforiliuoksen happamuus nousee. Tämä titrattavissa olevan jodin pitoisuuden aleneminen on seurauksena hyvin tiedetystä reaktiosta, jossa vesiliuoksen titrattavissa oleva jodi reagoi vetyjonien kanssa muodostaen jodivetyhappoa, joka on jodidi-ionin lähde. Esiintyy saatavissa olevan bakteereja tappavan jodin katalyyttinen konversio jodidi-ioniksi aikaa myöten, mistä on tuloksena bakteereja tappavan kyvyn häviöitä sekä vapaassa muodossaan olevan alkuainejodin liukoisuuden kohoaminen ja siten myrkyllisyyden mahdollisuuden lisääntyminen.

i ' ' , '»· 6 61609

Samalla kun tltrattavissa olevan jodin konversiosta jodidi-ioniksi johtuvaa ajan mukana tapahtuvaa bakteereja tuhoavan kyvyn häviötä voidaan kompensoida lisäämällä ylimäärin jodoforia farmaseut-tisen valmisteen valmistushetkellä, jotta ylläpidettäisiin alituisesti titrattavissa olevan aktiivisen bakteereja tappavan jodin korkea pitoisuus, tämä käytäntö on kallista sekä edistää luontaisesti liuoksessa olevan liuenneen reagoimattoman tai höllästi sitoutuneen alkuainejodin määrän edelleen kohoamista edistäen mahdollisia myrkytysreaktioita.

Tämän keksinnön tärkeä tavoite on saada aikaan uusi menetelmä olennaisesti jodidi-ionista vapaan jodoforituotteen valmistamiseksi, ja samaan aikaan reagoimattoman jodin ja/tai höllästi sitoutuneen jodin esiintymisen estämiseksi valmistusmenetelmän sivutuotteena. Tämän keksinnön toinen tavoite on saada aikaan jodoforituotteen vesiliuos, jossa ei tapahdu saatavissa olevan jodi-määrän häviötä jodin muuttuessa jodidi-ioniksi seisotettaessa, ja siten liuoksen stabiliteetti on parempi. Tämä parantunut stabiliteetti eliminoi tarpeen käyttää ylimäärin aktiivista jodofori-komponenttia farmaseuttisten tuotteiden valmistuksessa, mikä saa aikaan paitsi suuria kustannussäästöjä, myös auttaa välttämään sen lisäksi tulevan alkuainejodin liukoisuuden kohoamisen, joka sisältyisi ylimääräiseen aktiiviseen aineosaan, ja reaktiot, joiden tiedetään muuttavan jodia jodidiksi, muuttuu käänteiseksi.

Polyvinyylipyrrolidoni-jodi (povidoni-jodi) on kompleksinen jodoforiyhdiste, ja sitä on kaupallisesti saatavissa vähintään 9 % ja enintään 12 % titrattavissa olevaa jodia sisältävänä, vaikkakin tunnetaan povidoni-jodin yhdisteitä, jotka sisältävät 30 % titrattavissa olevaa jodia; tunnetaan lisäksi vähemmän kuin 9 % titrattavissa olevaa jodia sisältäviä povidoni-jodin yhdisteitä. Tarkasteltaessa anionisen tai ei-ionisen pinta-aktiivisen aineen jodikompleksia, näiden jodoforien on todettu sisältävän niinkin paljon kuin 30 % titrattavissa olevaa jodia ja niinkin vähän kuin 5 % titrattavissa olevaa jodia. On tärkeätä huomata, että polymeerisen kantoaineen ja jodin suhteen määrää synteesissä käytettyjen reagens-sien valitut osuudet, valitun polymeerin molekyylipaino ja käytetyt reaktion olosuhteet ja reaktioaika.

Huolimatta edellä mainituista synteesin muuttujista, tietyllä 7 61609 synteesimenetelmällä saatu tuote on homogeenista ja reprodusoitavissa olevaa ja sisältää jodin lasketun suhteen polymeeriseen kantoainee-seen kuten edellä mainittujen muuttujien mukaan valittu synteesin ohjelma ilmaisee. Kaikkien näiden synteesien ainoa yhteinen muuttuja on muodostuneeseen tuotteeseen sisältyvän jodidi-ionin pitoisuus, tuotteessa oleva reagoimattoman alkuainejodin määrä ja muodostuneen jodoforin käyttäytyminen liuoksessa koskien saatavissa olevan jodin muuttumisnopeutta jodidiksi ja siitä johtuen tehon laskua.

On havaittu, että kun lisätään 0,005-1,0 paino-% jodaatti-ionia povidoni-jodin valittuun määrään sen valmistamisaikana saadaan polymeerinen jodoforiyhdiste, joka on ainutlaatuisen vapaa jodidi-ionipitoisuudesta ja jolla on edullisena pidetty stabiliteetti vesiliuoksessa, niin että titrattavissa olevan jodimäärän aleneminen seisotettaessa vähenee suuresti, jolloin ei tarvita ylimäärin jodoforia valmistettaessa farmaseuttisia valmisteita mainittua jodoforituotetta käyttäen. Haluttaessa esimerkiksi valmistaa 10 % titrattavissa olevaa jodia sisältävää povidoni-jodia, jonka on määrä olla käytännöllisesti katsoen vapaata jodidi-ionista, tämä voidaan toteuttaa yhdistämällä 90 paino-osaa povidonia 10 paino-osan kanssa jodia, kun läsnä on 0,05 paino-% kaliumjodaattia. Kuivatut jauheet sekoitetaan perinpohjaisesti kuulamyllyssä vähintään neljän tunnin aikana halutun yhdisteen, polyvinyylipyrrolidoni-jodin saamiseksi, joka yhdiste sisältää 10 paino-% titrattavissa olevaa jodia eikä käytännöllisesti katsoen yhtään jodidi-ionia.

Haluttaessa valmistaa povidoni-jodia liuoksessa, silloin sopiva määrä povidonia liuotetaan riittävään määrään tislattua vettä ja lisätään sopiva määrä jodia. Tähän lisätään 0,01-0,1 % kalium-jodaattia riippuen reagenssina käytetyn jodin määrästä, joka voi vaihdella välillä 8 ja 12 paino-%, ja tuloksena muodostuva liuos haihdutetaan sitten povidoni-jodin saamiseksi, joka on olennaisesti vapaata jodidi-ionista ja jolla on ainutlaatuinen stabiliteetti.

Edelleen havaittiin, että jodoforeja yleensä ja povidonijodia erityisesti voidaan valmistaa lisäämällä 0,05-1,0 % vesiliuokoista jodaattisuolaa polymeerisen kantajan ja vesiliukoisen jodidisuolan, kuten esimerkiksi ammonium-, natrium-, kalium- tai litiumjodidien riittävän määrän happamaksi tehtyyn vesiliuokseen, kun mainittua jodidisuolaa on läsnä riittävä määrä antamaan käyttöön jodin haluttu 8 61 609 pitoisuus reaktion kuluessa halutun jodoforituotteen muodostamiseksi. Seosta sekoitetaan ja sitä voidaan kuumentaa, vaikkakin tämä ei ole ratkaisevaa, kunnes jodidin pitoisuus ei enää ole määritettävissä analyysillä. Tuloksena muodostuva ruskean värinen liuos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan edeltä määrätyn jodin suhteen polymeeriseen kantaja-aineeseen sisältävää olennaisen puhdasta jodo-foriyhdistettä. Voi olla tarpeen lisätä reaktion kuluessa lisää jodaatti-ionia ja edelleen happoa pH:n säätämiseksi, jotta pH olisi happamalla puolella reaktion ajan. Tämän reaktion tuloksena muodostuneet jodoforit vastaavat joka suhteessa kaupallisesti saatavissa olevia kirjallisuudessa kuvattuja tuotteita, mutta ainutlaatuista on se, että aineet ovat vapaita kloroformilla uutettavissa olevasta reagoimattomasta jodista ja käytännöllisesti katsoen ilman jodidi-pitoisuutta. Edellä esitetyllä menetelmällä saadun jodoforituotteen varastointikestävyys on ylivoimainen kaupallisesti saatavissa olevan povidoni-jodin varastointikestävyyteen nähden, eikä lisäksi tarvita ylimäärin aktiivista aineosaa farmaseuttisen annostusmuodon valmistamiseksi, Vaikka edellä kuvatun povidoni-jodituotteen varastointikestävyys paranee konkreettisesti niin että ei tarvita ylimääriä, ei ole mitään muutosta tuotteesta valmistettujen valmisteiden havaitussa bakteereja tuhoavassa kyvyssä. Tämän menetelmän mukaan muodostettua povidoni-jodia käyttäen valmistetut annosmuodot säilyttävät bakteereja tuhoavan kyvyn laajan alueensa koko varastoinnin ajan kuten kokeet osoittavat, ja ovat ylivoimaisia vanhemmilla menetelmillä saatuja jodoforeja käyttäen tehtyihin valmisteisiin nähden.

Havaittiin edelleen, että jodoforien muodostamismenetelmää voidaan soveltaa muiden jodoforikompleksien valmistukseen, jotka sisältävät ei-ionisia, kationisia ja anionisia pinta-aktiivisia kantaja-aineita. Kaupallisesti saatavissa olevaa ei-ionista pinta-aktiivista ainetta kuten nestemäisiä ei-ionisia polyglykolieetteri-tyyppisiä pinta-aktiivisia aineita käyttäen valmistettu jodofori valmistetaan kondensoimalla alkeenioksideja veteen liukenemattomien orgaanisten yhdisteiden kanssa, jotka sisältävät vähintään 6 hiili-atomia ja joissa on aktiivinen vetyatomi, kuten esim. orgaaniset hydroksiyhdisteet, ts. alkoholit, fenolit, tiofeeni, primääriset ja sekundääriset amiinit, karboksyyli- ja sulfonihapot ja niiden amidit. Tämän luokan ei-ioniset polyglykolieetterityyppiset pintani1' f r 9 61609 aktiiviset aineet ovat alalla hyvin tunnettuja ja niitä on kuvattu yhdessä niiden valmistusmenetelmien kanssa US-patenttijulkaisuissa n:o 1 970 578 ja 2 213 477, Näitä aineita voidaan esittää yleisellä kaavalla:

R.--M—-CHR' -CHR1 -o·-} —H

n jossa R tarkoittaa aktiivista vetyä sisältävää orgaanisen yhdisteen tähdettä ja R1 tarkoittaa vetyä tai alempaa alkyyliä ja n on kokonaisluku 3-100 tai yli, mutta tavallisesti 6-50. Näitä yhdisteitä saadaan helposti edellä mainituissa US-patenttijulkaisuissa 1 979 578 ja 2 213 477 esitetyillä menetelmillä kondensoimalla vaaditun lukumäärän alkeenioksiryhmiä sisältävää polyglykolieetteriä, tai alkeeni-oksidia, tavallisesti eteenioksidia, propeenioksidia tai buteeni-oksidia veteen liukenemattoman orgaanisen yhdisteen kanssa, joka sisältää vähintään 6 hiiliatomia ja jossa on aktiivinen vetyatomi, kuten esimerkiksi alkyylifenolin kanssa.

Ei-ionisten pinta-aktiivisten aineiden ryhmän muita jäseniä voidaan myös käyttää tässä jodoforituotteiden uudessa valmistusmenetelmässä, kuten ei-ionisten pinta-aktiivisten aineiden luokkaa, jolle on tunnusomaista polyoksipropeeniglykolin kondensointi eri ketjunpituuksia sisältävän eteenioksidin kanssa. Sellaisia ei-ionisia aineita on kuvattu US-patenttijulkaisussa 2 674 619 ja niiden yleinen kaava on:

H°-(C2H4°»z (C3*Vy (C2H40,2' H

jossa Y on vähintään 15 ja z + z' on 20-90 % yhdisteen koko naispainosta. Näitä ei-ionisia pinta-aktiivisia aineita on saatavissa kaupallisesti ja ne tunnetaan kauppanimellä "Pluronics", joka on yhtiön Wyandotte chemicals Corporation of Wyandotte,

Michigan, tuote, ja lyhyyden vuoksi näistä ei-ionisista yhdisteistä käytetään tämän jälkeen nimeä "Pluronics".

Sopiva ei-ionisen pinta-aktiivisen aineen jodoforikompleksi voidaan valmistaa liuottamalla happameksi tehtyyn veteen riittävä määrä, kuten esimerkiksi 90-99 paino-% valittua ei-ionista pinta-aktiivista ainetta, kuten esimerkiksi oktyylifenoksipoly-(eteeni-oksi) etanolia, jossa R on oktyylifenoksiryhmä ja R' on vety ja n on 9, ja lisäämällä 1-12 g jodidi-ionia, joka on saatu liukenevasta jodidisuolasta, mukaan lukien jodivetyhappo, ja 0,1-1,0 paino-% 10 61 609 jodaatti-ionia, samaan aikaan pitäen liuoksen pH alle 3. Voimakas ruskea väri kehittyy heti kun eksoterminen reaktio etenee, ja seosta sekoitetaan samalla kun pH:ta säädetään ja lisätään pieniä lisäyksiä jodaatti-ionia siihen saakka, kunnes ei enää havaita jodidi-ionia analyysissä. Sekoittamista jatketaan vähintään tunti, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan pois.

Saadun ei^ionisen jodoforiyhdisteen titrattavissa oleva jodi-pitoisuus vaihtelee alueella 1-10 % riippuen jodin suhteesta valittuun ei-ioniseen aineeseen. Tuotteelle on tunnusomaista, että jodin höyrynpaine käytännöllisesti katsoen häviää, niin että tärkkelyksellä tehty jodin höyrykoe ei ole positiivinen, ja luonteenomaisesti liukenematon alkuainejodi on muuttunut vesiliukoiseksi. Tuotteella on nyt kaikki jodoforin ominaisuudet: ts. kloroformi ei uuta jodi-sisältöä ja jodin höyrynpaine on käytännöllisesti katsoen olematon. Iholle sivellettyjen farmaseuttisten valmisteiden päälle voidaan laittaa side ja jodi on muuttunut veteen liukenemattomasta tilasta veteen liukenevaksi. Sitäpaitsi alkuainejodin myrkyllisyys on huomattavasti alentunut ja muodostunut tuote on fysikaalisten ja kemiallisten ominaisuuksien muutoksista huolimatta ylivoimainen alalla tunnettuihin vanhempiin tuotteisiin nähden. Tämän uuden tuotteen erityinen etu vanhemmilla menetelmillä valmistettuihin tuotteisiin verrattuna on, että tuote on vähemmän ärsyttävä kuin jodidia ja alkuainejodia olevia epäpuhtauksia sisältävät tuotteet, ja sillä on edullisena pidetty optimaalinen ylivoimainen varastointiaika seisotettaessa .

Edellä kuvatun oktyylifenoksipoly-(eteenioksi)etanolin asemasta voidaan käyttää ei-ionisten pinta-aktiivisten aineiden tämän luokan muita jäseniä, kuten esim. nonyylifenoksipoly-(eteenioksi)-etanoli.

Myös on havaittu, että anionisia jodikomplekseja voidaan valmistaa myös käyttäen anionisten pinta-aktiivisten aineiden ryhmän jäseniä, joiden kaava on r-n-ch2-chx-so3-y R’ jossa R on radikaali C H (2x+l)C0, x on kokonaisluku 5-17 ja R on

Jk vety, (C^-C^)alkyyli tai sykloheksyyli ja Y on muodostava kationi. Edullisena pidettyjä anionisia pinta-aktiivisia yhdisteitä ovat . * . ..! 11 61609 alkanoyylitauraatteina ja alkylauryylisulfonaatteina tunnettujen anionisten pinta-aktiivisten aineiden hyvin tunnetut ryhmät kuten alkyylibentseeninatriumsulfonaatti ja alkyylinaftyylinätriumsulfo-naatti. Jos halutaan käyttää anionisia pinta-aktiivisia aineita jodin kantaja-aineina jodoforien valmistuksessa, voidaan menetellä kuten edellä on kuvattu, jolloin 90—99 paino-% valittua anionista kantaja-ainetta sekoitetaan 1-10 painoprosentin kanssa jodidi-ionia ja koko seos liuotetaan happameksi tehtyyn veteen. Sitten lisätään 0,1-1,0 % jodaatti-ionia hitaasti, kunnes liuoksessa ei enää todeta jodidi-ionia liuosta analysoitaessa. Liuotin haihdutetaan pois muodostuneen jodoforikompleksin talteenottamiseksi olennaisesti puhtaassa muodossa. Jos halutaan kationisen pinta-aktiivisen aineen olevan kantaja-aineena, voidaan käyttää hyvin tunnettuja kationisia pinta-aktiivisia yhdisteitä, kuten esim. kvaternäärisiä ammoniumsuoloja, kuten rasva-amiineja alkyloimalla muodostettuja, 8-18 hiiliatomia sisältäviä suoraketjuisia rasva-amiinisuoloja, kuten esimerkiksi oktadekyyliamiinia, aminoamideita ja imidatsoleita. Edellä kuvatun kaltaisen valmistusmenetelmän käyttö antaa tulokseksi ylivoimaisia jodoforivalmisteita verrattuna aikaisemmin kuvattujen menetelmien mukaan valmistettuihin tunnettuihin tuotteisiin.

Valmistettaessa kationinen pinta-aktiivinen jodofori käytetään reagenssien samoja suhteita, ts. 90-99 paino-% valittua kationista pinta-aktiivista yhdistettä liuotetaan happameksi tehtyyn vesiliuokseen ja 1-10 paino-% jodidi-ionia lisätään yhdessä 0,01-1,0 %:n kanssa jodaatti-ionia. Seosta sekoitetaan kunnes jodidi-ionia ei enää analyysissä todeta. Muodostunut kationinen pinta-aktiivinen jodofori otetaan talteen olennaisesti puhtaana ja sillä on erinomaisen hyvä stabiliteetti.

Tiedetään hyvin, että jodidi-ionit ovat välttämättömiä jodin liukoisuuden saavuttamiseksi ja että jodidi-ionit ovat olennaisen tärkeitä ei-ionisten ja anionisten jodoforivalmisteiden syntymiselle, vaikka on väitetty, että kationiset jodoforivalmisteet eivät riipu jodidi-ionien pitoisuudesta. Juuri tämä jodidi-ionien ominaisuus aiheuttaa joitakin jodoforivalmisteiden yhteydessä havaituista ongelmista, jotka vaikuttavat valmisteiden myrkyllisyyteen ja stabiliteettiin. Sitäpaitsi liuotettaessa jodofori veteen nousee jodidi-ionien pitoisuus, jolloin jodidi-ionit autokatalysoivat yhdisteen -·' l·' 12 61 609 hajoamista varastoitaessa, USA:n farmakopea säätää virallisen jodo-forin jodidipitoisuuden rajaksi enintään 6,6 %, ja vieläpä tätä pidetään korkeana. Muutamien jodivalmisteiden jodidipitoisuus jää niin korkeaksi kuin 10-15 % ja jopa enemmän sen vuoksi, että tiirattavissa oleva jodimäärä muuttuu jodivetyhapoksi liuottimen kanssa tapahtuvassa reaktiossa ja sitten muuttuu jodidisuoloiksi valmisteeseen sisältyvien metallisten komponenttien kanssa tapahtuvassa reaktiossa.

Huolimatta jodoforiyhdisteiden valmistusmenetelmästä jopa ne yhdisteet, joissa itsessään on vähän jodidi-ioneja, muodostavat niitä tietyn määrän farmaseuttista annosta valmistettaessa ja tämä edistää yhdisteen hajoamista varastoitaessa.

Havaittiin, että lisäämällä 0,1-1,0 paino-% jodaatti-ioneja jodoforiyhdisteitä sisältävien farmaseuttisten annosmuotojen valmistuksen aikana, voidaan poistaa jodidi-ionin mukanaan tuoma epä-stabiliteetti, niin että ei esiinny titrattavissa olevan jodipitoi-suuden alenemista näiden annosmuotojen sekoituksen jälkeen. Tämän menettelyn johdosta valmistus on halvempaa, koska vältetään jodo-foriaineosan ylimäärän lisäys korvaamaan jodoforiyhdisteen itsestään tapahtuvan hajoamisen vuoksi tapahtuvaa saatavissa olevan jodipitoi-suuden laskua, ja muodostuvilla valmisteilla on tasaisempi, paremmin toistettavissa oleva sekä pysyvämpi titrattavissa olevan jodin pitoisuus ja bakteereja tappava kyky kuin kaupallisesti saatavissa olevalla tuotteella.

Yllättäen havaittiin, että tämä jodoforiyhdisteiden stabiliteettia ja tehoa kohottava ominaisuus voitiin saavuttaa tarvitsematta hapanta pH:ta farmaseuttiseen annosmuotoon, niin että avoimiin haavoihin tarkoitettuja valmisteita voidaan suojata tällä tavalla.

Käytännössä jodaatti-ionin sopivan määrän lisäys farmaseuttiseen annosmuotoon suoritetaan aktiivisen jodoforiaineosan lisäys-hetkellä, niin että aktiivisessa aineosassa läsnäoleva jodidi-ioni neutraloituu välittömästi ja enemmän jodidi-ionin muodostuminen vältetään. Jodaatti-ionin lisäys voidaan tehdä välittömästi ennen, samanaikaisesti tai välittömästi aktiivisen jodoforiyhdisteen lisäämisen jälkeen valmistuksen aikana,

Hyödyllinen ohje lisättävän jodaatti-ionin määrän suhteen on yksi paino-osa jodaatti-ionia (JO^-) jodidi-ionin 5 paino-osaa kohti. Vaikka tämä ohje on käyttökelpoinen tarvittavien reagenssien määrän r’1·1! 13 61 609 laskemiseksi, mämä suhteet ovat yleisluontoisia kuten kaikissa suuren mittakaavan valmistusmenetelmissä. Pidetään edullisena, että lisättävä jodaatti-ionien määrä määritetään analyysillä, jotta ioneja olisi riittävä määrä.

Tämän keksinnön ymmärtämiseksi on edellä esitetyssä suoritusmuodossa käytetty jodaattitiönia, Havaittiin edelleen, että muita aineita voitiin käyttää samalla tavalla kuin edellä vastaavan tuloksen saavuttamiseksi. Kaikille näille muille ryhmille olennainen yhteinen ominaisuus on niiden kyky toimia hapettavana stabilisaatto-riyhdisteenä, Esimerkkejä vaihtoehtoisista aineista, joita voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä stabiloivana yhdisteenä, ovat: a) Bromaatti-ioni (BrOg ) r jota käytetään edullisesti suhteessa 1 mooliosa bromaatti-ionia jodidi-ionin 6 mooliosaa kohden.

b) Kloriitti-ioni (C1C>2 ) , jota käytetään edullisesti suhteessa 1 mooliosa kloriitti-ionia jododi-ionin 4 mooliosaa kohden.

c) Kromaatti-ioni (Cr20^ ), jota käytetään edullisesti suhteessa 1 mooliosa kromaatti-ionia jodidi-ionin 6 mooliosaa kohden.

d) Vetyperoksidia käytetään edullisena pidettynä määränä 1 mooli vetyperoksidia jodidi-ionin 2 moolia kohden.

e) Hyperkloriitti-ionia (0C1 ), jota käytetään edullisesti suhteessa 1 mooliosa hypokloriitti-ionia jodidi-ionin 2 mooli-osaa kohden.

f) Nitriitti-ioni (N02), jota käytetään edullisena pidettynä määränä 1 mooliosa nitriitti-ionia jodidi-ionin yhtä mooliosaa kohden.

g) Permanganaatti-ioni (MnO^-), jota käytetään edullisesti suhteessa 1 mooliosa permanganaatti-ionia jodidi-ionin 5 mooliosaa kohden.

h) Persulfaatti-ioni (S2Og~), jota käytetään suhteessa 1 mooliosa persulfaatti-ionia jodidi-ionin 2 mooliosaa kohden.

Käytettäessä edellä mainittuja vaihtoehtoisia stabilisaattori-yhdisteitä joko jodoforiyhdisteen valmistukseen tai jodoforia sisältävän farmaseuttisen annostusmuodon stabilointiin edellä kuvattujen menetelmien ja esitettyjen yleisten suhteiden mukaan lisätään valittu stabilisaattori edullisesti hitaasti tutkien jodin pitoisuutta, kunnes ei enää määritetä enempää jodidi-ionia.

f·* 14 61 6 O 9

Edellä kuvatut stabiloivat ionit ovat peräisin sen laatuisesta emäksisestä suolasta, joka voi luovuttaa sellaisia ioneja kuten kalium, natrium, litium, magnesium, kalsium, ammonium; muita vastaavia metallijodaattisuoloja on havaittu sopiviksi vapauttamaan vastaava reagenssi-ioni jodoforin valmistusprosessin aikana. Vaikka jodoforiyhdisteiden kaikkia tavanomaisia käyttöjä varten ei tosiasiassa ole tarpeen poistaa pientä jäljelle jäävää metalli-ionimää-rää, tämä lisäpuhdistusvaihe voidaan haluttaessa toteuttaa helposti tislatulla vedellä suoritetulla yksinkertaisella dialyysillä, koska liukoiset metalli-ionit kulkevat dialyysipuhdistustekniikassa käytettyjen tavanomaisten puoliläpäisevien membraanien läpi, mutta muodostunut jodofori ei suuren molekyylipainonsa vuoksi dialysoidu ja pysyy liuoksessa.

On viitattu aktiivisen jodoforiyhdisteen valmistuksessa käytettäviin tai mainittua jodoforiyhdistettä sisältävän vastaavan annostusmuodon stabilointiin käytettäviin happameksi tehtyihin vesi-liuottimeen tai vesipitoisiin orgaanisiin liuottimiin. Sellaisen liuottimen täytyy olla polaarinen tai semipolaarinen, kuten esimerkiksi vesi, nestemäiset alkoholit kuten metanoli, etanoli, propa-noli, isopropyyli, butanoli, isobutyylialkoholi ja muut nestemäiset alkoholit enintään 10 hiiliatomia sisältäviin saakka ja asetoni. Glyserolia, propeeniglykolia ja nestemäisiä polyoksieteeniglykoleja voidaan myös käyttää liuottimina tässä menetelmässä. Erilaiset orgaaniset polaariset liuottimet, kuten alalla hyvin tunnetut, ovat myös käyttökelpoisia erityistarkoituksien toteuttamiseen, vaikkakin ne voivat olla hieman liian kalliita. Tämän keksinnön toteuttamista varten tarpeellinen veden tai vesipitoisen polaarisen liuottimen määrän tulee olla minimimäärä. Yleensä määrän tulisi olla juuri riittävä jodidi-ionin siihen liukenemista varten. Havaittiin, että veden tai muiden polaaristen liuottimien niinkin pieni määrä kuin 1 paino-% käytetystä jodoforireagenssista riitti positiivisen tuloksen saamiseen.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.

Esimerkki 1

Sekoittimella ja syöttöputkella varustettuun sopivaan lasi-säiliöön lisättiin liuos, jossa oli 10 g polyvinyylipyrrolidonia (povidonia), jonka keskimääräinen molekyylipaino oli 40 000, liuotettuna 5,0,ml,:aan happameksi tehtyä tislattua vettä (pH alle pH 4) .

* ' 15 61 609

Sekoitus aloitettiin ja lisättiin 1 g kaliumjodidia. Kun kalium-jodidi oli liuennut, lisättiin 0,1 molaarisen kaliumjodaatin liuosta pieninä lisäyksinä. Tavallisesti vaadittiin noin 1 g kaliumjodaattia poistamaan läsnäoleva jodidi-ioni polyvinyylipyrrolidoni-jodin muodostamiseksi. Sekoittamista jatkettiin siihen saakka kunnes jodidi-ionin koe ei enää ollut positiivinen.

Jodaatti-ionia lisättäessä ilmaantui välittömästi ruskea väri, joka syveni lisättäessä enemmän jodaatti-ionia ja kun reaktio eteni ajallisesti. Huoneen lämpötilassa suoritetun noin tunnin sekoittamisen jälkeen reaktio oli stabiloitunut niin, että sekoittaminen voitiin pysäyttää, ja koko liuos asettaa sivuun yön ajaksi. Liuotin otettiin sitten talteen haihduttamalla tyhjössä ja muodostunut povi-doni-jodi otettiin talteen. Muodostunut povidoni-jodi oli punertavan-ruskea, vapaasti juokseva jauhe, joka sisälsi 9,95 % saatavissa olevasta jodista määritettynä tiosulfaatilla titrattavissa olevana, ja sen Kjeldahl-typpianalyysi oli 10,1 %. Tuhkapitoisuus oli 0,01 %, ja jodidipitoisuus nolla.

Näin muodostunut povidoni-jodi liukeni täysin veteen, etyylialkoholiin ja asetoniin. Se ei liuennut tetrahydrofuraaniin, etyyliasetaattiin, heksaaniin ja hiilitetrakloridiin. Dioksaanilla käsiteltynä muodostunut polyvinyylipyrrolidonijodi paisui mutta ei liuennut, Muodostuneen polyvinyylipyrrolidonijodin höyrynpaine oli alle 0,01 at 50°C:ssa eikä tärkkelyksellä jodihöyryn vuoksi tehty jodi-koe antanut positiivista tulosta.

Polyvinyylipyrrolidonijodia, joka oli saatu kuten edellä on selostettu, voidaan varastoida pitkiä aikoja kuivassa muodossa suljetuissa säiliöissä ilman jodihäviötä, vieläpä korotetuissa lämpötiloissa.

Muodostunut polyvinyylipyrrolidoni-jodi on käytännöllisesti katsoen myrkytöntä eikä syövytä ihmisen ihoa eikä eläimen nahkaa ja tappaa kosketttaessa bakteerit, virukset, sienet, yksisoluiset organismit ja hiivan. Se on itiöitä tappava ja sen mikrobeja tuhoava aktiviteettispektri vastaa kaupallisesti saatavissa olevan povidoni-jodin spektriä.

Esimerkki 2

Edellä olevassa esimerkissä 1 käytetyn povidonin asemesta, jonka keskimääräinen molekyylipaino oli 40 000, voitiin käyttää mitä tahansa muuta polyvinyylipyrrolidonipolymeeriä, jonka molekyyli- V * ‘ift 16 61 60 9 paino vaihteli alueella 10 000 - 700 000. Muiden vaiheiden ollessa samoja muodostuneen povidoni-jodin jodinkantajän ominaisuuksien ero oli sen liukoisuusominaisuuksissa pikemmin kuin sen mikrobeja tuhoavassa spektrissä. Kuta 1iukenemattomampi yhdiste on, sitä kauemmin kesti yhtäläisen mikrobeja tuhoavan vaikutuksen saavuttaminen.

Esimerkki 3

Jodidi~ionista käytännöllisesti katsoen vapaan polyvinyyli-pyrrolidonin valmistuksen vaihtoehtoisessa menetelmässä yhdistettiin 90 paino-osaa povidonia, jonka molekyylipaino oli 10 000 - 700 000, kuten on kuvattu USA:n farmakopeassa XIX. p. 395, 10 g:n kanssa alkuainejodia ja 0,4 g:n kanssa kaliumjodaattia. Seosta jauhettiin perusteellisesti kuulamyllyssä noin 4 tuntia tai sekoitettiin tavanomaisessa sekoittimessa 12 tunnin ajan. Muodostunut jauhe antoi veteen liuotettuna käyttöön olennaisesti 10 painoprosenttista titrat-tavissa olevaa jodia, jonka jodidipitoisuus oli alle 1 %. Tämä käyttäytyi kaikissa muissa suhteissa kuten alalla tunnettu povidonijodi, paitsi, että siinä ei ollut titrattavissa olevan jodimäärän alussa tapahtuvaa alenemista vesipitoisiin liuottimiin liuotettaessa kuten tiedetään tapahtuvan tunnetun tuotteen ollessa kysymyksessä.

Edellä oleva povidonijodin valmistukseen tarkoitettu menetelmä voitiin toteuttaa myös liuoksessa, jossa 90 paino-osaa povidonia oli liuotettu 50 ml;aan tislattua vettä ja 10 g alkuainejodia lisättiin sekoittaen. Kaliumjodaatin 0,1 g:n lisäys suoritettiin välittömästi alkuainejodin jokaisen lisäyksen jälkeen.

Liuos tutkittiin jaksottain jodidi-ionin puuttumisen toteamiseksi. Kun reaktio oli mennyt loppuun, mitä ilmaisee jodidi-ionien puuttuminen, lisättiin lisäksi 0,1 g kaliumjodaattia ja koko seos pantiin sivuun yön ajaksi. Muodostunut liuos sisälsi povidoni-jodia, joka täyttää USA:n farmakopean XIX, p. 395 kaikki määräykset. Muodostunut povidonijodi voidaan haluttaessa ottaa talteen liuottimesta tyhjötislaamalla.

Esimerkki 4

Polyvinyylipyrrolidonijodin yhdisteitä, jotka sisälsivät 1-30 paino-% saatavissa olevaa tai titrattavissa olevaa jodia, voitiin valmistaa edellä kuvatulla tavalla säätämällä sopivasti käytettävien reagenssien suhde. Edullisena pidetty jodaatti-ionin suhde jodidi-ioniin oli 1 mooliosa jodaatti-ionia jokaista käytettyä 5 mooliosaa jodidi-ionia kohti ja 0,04 paino-% jodaatti-ionia jokaista • il.

17 61 609 käytettyä alkuainejodin paino—% kohti. Muut vaiheet olivat samoja.

Esimerkki 5

Valmistettaessa ei—ioninen jodoforiyhdiste, liuotettiin 50 g ei-ionista pinta-aktiivista yhdistettä, jota merkittiin edellä nimellä "Pluronics" ja jota valmistaa Wyandotte Chemicals Corporation of Wyandotte, Michigan ja jota on selostettu US-patenttijulkaisussa n:0 2 674 619, 250 ml:aan vettä, jonka pH oli säädetty arvoon 3, ja tähän lisättiin 20 g kaliumjodidia ja pH säädettiin jälleen arvoon alle 3. Seosta sekoitettiin kunnes saavutettiin täydellinen liukeneminen ja lisättiin 2 g kaliumjodaattia pieninä lisäyksinä siihen saakka kunnes jodidi-ionia ei ollut jäljellä. Seosta sekoitettiin 4 tuntia ja se pantiin syrjään yön ajaksi. Seuraavana päivänä liuotin poistettiin ja saatiin ei-ioninen pluronic-jodi-yhdiste, joka vastasi 23 % titraamalla saatavissa olevaa jodia sisältävää yhdistettä poly(oksieteeni)-poly(oksipropeeni)-poly(oksieteeni)-jodi. Ei-ioninen pinta-aktiivinen muodostunut jodofori oli vesiliukoista ja sillä oli alkuainejodille tunnettu bakteereja tuhoavien ominaisuuksien täysi spektri, mutta ei alkuainejodin korkeata höy-rynpainetta eikä kudoksia syövyttäviä ominaisuuksia.

Voidaan käyttää mitä tahansa ei-ionisen polyolia olevan pin-ta-aktiivisen yhdisteen pluronic-ryhmän jäsentä vastaavina määrinä kuin edellä selostettiin jodoforiyhdisteiden saamiseksi. Sellaisia pluronic-polyoleja on kaupallisesti saatavissa yhtiöltä BASF,

Wyandotte Corporation in Wyandotte, Michigan, ja niitä on kuvattu edellä mainitussa US-patenttijulkaisussa n:o 2 674 619.

Esimerkki 6

Edellä mainittujen pluronics-yhdisteiden asemesta voidaan käyttää ekvimolaarisia määriä ei-ionista pinta-aktiivista poly-glykolieetterin yhdistettä, joiden yleinen kaava on:

r——{-CHR ’ -CHR' -O-)-H

n jossa R merkitsee aktiivisen vetyatomin sisältävän orgaanisen yhdisteen jäännöstä ja R' on vety tai alempi alkyyli ja n on kokonaisluku 3 - 100 tai yli, mutta tavallisesti 6 - 50. Näitä yhdisteitä saadaan helposti edellä mainituissa US-patenttijulkaisuissa 1 970 578 ja 2 213 477 esitetyillä menetelmillä kondensoimalla polyglykolieette-riä, joka sisältää vaaditun lukumäärän alkeenioksiryhmiä, tai alkeeni-oksidia, tavallisesti eteenioksidia, propeenioksidia tai buteeni- 18 61 609 oksidia veteen liukenemattoman orgaanisen yhdisteen kanssa, joka sisältää vähintään 6 hiiliatomia ja jossa on aktiivinen vetyatomi, kuten esim. alkyylifenolin kanssa. Sopiva esimerkki tämän luokan yhdisteiden jäsenestä on oktyylifenoksipoly-(eteenioksi)etanoli, jossa R on oktyylifenoksiryhmä ja R' on vety ja n on 9.

Sopivaan lasisäiliöön pantiin 9f9 g oktyylifenoksipoly-(eteenioksi)-etanolia ja liuotettiin 50 ml:aan vettä, johon lisättiin 0rl g kaliumjodidia. Seos oli silloin hapan pH-arvon ollessa 3, sitten lisättiin sekoittaen 0,02 g jodaatti-ioneja. 24 tunnin seisomisen jälkeen liuotin haihdutettiin pois tyhjössä ja muodostunut oktyylifenoksipoly-(eteenioksi)etanoli-jodi saatiin olennaisesti puhtaana ilman jodidi-ioneja.

Ei-ionisten pinta-aktiivisten aineiden tämän luokan muita jäseniä voidaan käyttää ekvimolaarisissa suhteissa, jos halutaan saada erilainen jodoforiyhdiste.

Esimerkki 7 Käytettäessä anionista pinta-aktiivista ainetta jodofori-yhdisteen valmistukseen, liuotettiin 10 osaa natriumisotionaatin 3 oleiinihappoesteriä 50 cm ;iin vettä ja siihen lisättiin 1 osa 3 hydrojodihappoa, joka oli liuotettu 10 cm :iin vettä. Seosta sekoitettiin ja lisättiin 0,1 osaa kaliumjodaattia, jolloin liuos muuttui tummanruskeaksi. Seos pantiin syrjään yön ajaksi ja liuotin poistettiin tyhjössä.

Muodostunut jodoforiyhdiste on aktiivinen bakteerien tappaja ja sopiva farmaseuttisiin annostusmuotoihin. Yhdiste oli pysyvää liuoksessa sekä eristettynä.

Edellä kuvatun natriumisotionaatin oleiinihappoesterin asemesta voidaan käyttää ekvimolaarisina määrinä natriumisotionaatin kookospähkinähappoesteriä, natrium-N-metyyli-N-oleyylitauraattia, natrium-N-metyyli-N-"kookospähkinäöljyhappo"tauraattia, natrium-N-metyyli-N-"mäntyöljyhappo"tauraattia, natrium-N-sykloheksyyli-N-paImitoyylitauraattia, natrium-N-metyyli-N-palmitoyylitauraattia, natrium-N-metyyli-N-"hydrattu kasviöljy”tauraattia vastaavien jodo-foriyhdisteiden muodostamiseksi,

Esimerkki 8

Haluttaessa kationinen pinta-aktiivinen jodoforituote, liuotettiin 90 paino-osaa oktadekyyliamiinia 500 ml:aan vettä, joka tehtiin happameksi arvoon pH 2. Kaliumjodidina lisätyt 12 paino-osaa « 61609 jodidi-ionia lisättiin yhdessä 0,5 %:n kanssa kaliumjodaatti-ionia. pH säädettiin huolellisesti arvoon enintään 3, Seosta sekoitettiin ja jodidi-ionin läsnäolo analysoitiin, ja kun jodidi-ionin koe ei enää ollut positiivinen, muodostunut oktadekyyliamiini-jodia oleva jodoforiyhdiste eristettiin. Tuote oli bakteereja tappava yhdiste, joka on käyttökelpoinen käsiteltäessä elottomia pintoja mikrobien aiheuttamaa saastumista vastaan.

Esimerkki 9

Edellä kuvatun kaliumjodidin asemesta käytettiin ekvimolaari-sina määrinä reaktion valittuun liuottimeen liukoista jodidisuolaa. Sellaiset suolat, kuten natriumjodidi, litiumjodidi, kalsiumjodidi ja magnesiumjodidi sekä hydrojodihappo (HJ) ovat erityisen käyttökelpoisia.

Esimerkki 10

Edellä kuvatun kaliumjodaatin eli jodaatti-ionin asemesta voidaan käyttää ekvimolaarisina painosuhteina vaihtoehtoista stabi-lisaattoriyhdistettä, kuten bromaatti-ionia, kloriitti-ionia, kromaatti-ionia, vetyperoksidia, hypokloriitti-ionia, nitraatti-ionia, permanganaatti-ionia ja persulfaatti-ionia. Näitä aineita käytettäessä edullisina pidetyt määrät ovat: a) Bromaatti-ioni (Br03 ), jota käytetään edullisesti suhteessa 1 mooliosa bromaatti-ionia jokaista jodidi-ionin läsnäolevaa 6 mooliosaa kohti.

b) Kloriitti-ioni (CIO2 ), jota käytetään edullisesti suhteessa 1 mooliosa kloriitti-ionia jokaista läsnäolevaa jodidi-ionin 4 mooliosaa kohti.

c) Kromaatti-ioni (C^O^**) , jota käytetään edullisesti suhteessa 1 mooliosa kromaatti-ionia jokaista jodidi-ionin läsnäolevaa 6 mooliosaa kohti.

d) Vetyperoksidia käytetään edullisena pidettynä määränä 1 mooli vetyperoksidia jokaista jodidi-ionin läsnäolevaa 2 mooliosaa kohti.

e) Hypokloriitti-ioni (0C1 ), jota käytetään edullisesti suhteessa 1 mooliosa hypokloriitti-ionia jokaista jodidi-ionin läsnäolevaa 2 mooliosaa kohti.

f) Nitraatti-ioni (NOj), jota käytetään edullisena pidettynä määränä 1 mooliosa nitraatti-ionia jokaista jodidi-ionin läsnäolevaa * ·· .Pj·· 20 61 609 mooliosaa kohti.

g) Permanganaatti-ioni (MnO^ ), jota käytetään edullisesti suhteessa 1 mooliosa permanganaatti-ionia jokaista jodidi-ionin läsnäolevaa 5 mooliosaa kohti, h) Persulfaatti-ioni )f j°ta käytetään suhteessa 1 mooliosa persulfaatti-ionia jokaista jodidi-ionin läsnäolevaa 2 mooliosaa kohti,

Muut vaiheet ovat samoja.

Esimerkki 11

Poistettaessa saastuttavat jodidi-ionit ja ehkäistäessä tai vältettäessä jodidi-ionin muodostuminen farmaseuttisen jodoforin annostusmuodon valmistuksen aikana lisättiin koostumukseen 0,001-1,0 paino-% jodaattiyhdistettä, kuten esim. kaliumjodaattia, koostumukseen jodoforiyhdisteen lisäyksen aikana tai suunnilleen silloin.

Jos povidoni-jodin liuos täytyy valmistaa USA:n Farmakopean XIX vaatimusten mukaan, on lisättävä 0,005-0,15 % kaliumjodaattia 10 g kohden povidoni-jodia, riippuen läsnäolevien jodidien pitoisuudesta. On huomattava, että USA:n Farmakopean XIX raja-arvo jodi-pitoisuudelle on enintään 6,6 %. Tämä aktiivisessa jodoforiyhdistees-sä olevan jodidi-ionin pitoisuuden suhde koskee jokaista povidoni-jodia jodaattina sisältävää farmaseuttista annostusmuotoa, olkoonpa se povidonijodivoide, povidoni-jodishampoo, povidoni-jodihuuhtelu-aine, povidoni-jodihankausaine, povidoni-jodikurlausvesi tai muu povidonijodia sisältävä farmaseuttinen annostusmuoto.

V' 4

Claims (13)

21 616 0 9

1, Tapa valmistaa bakteereja tappava orgaaninen jodofori-yhdiste, joka on olennaisesti vapaa jodidiepäpuhtauksista ja sen tähden ei-syövyttävä, tunnettu siitä, että orgaaninen jodin-kantajalaine saatetaan reagoimaan jodia tuovan aineen kanssa, joka on alkuainejodi, jodidi-ionia vapauttamaan kykenevä metallijodidi-suola tai jodivetyhappo, kun läsnä on 0,005-1 paino-% hapettavaa stabilisaattoria, joka on jodaatti-ioneja, bromaatti-ioneja, kloriitti-ioneja, kromaatti-ioneja, hypokloriitti-ioneja, nitraatti-ioneja, permanganaatti-ioneja, persulfaatti-ioneja tai vetyperoksidia, jolloin jodi sitoutuu orgaaniseen jodinkantaja-aineeseen muodostaen vastaavan orgaanisen jodoforin, joka on vapaa jodidi-ioneista ja sen vuoksi ei-syövyttävää.

2, Patenttivaatimuksen 1 mukainen tapa, tunnettu siitä, että orgaaninen jodinkantaja-aine on polyvinyylipyrrolidoni.

3, Patenttivaatimuksen 1 mukainen tapa, tunnettu siitä, että orgaaninen jodinkantaja-aine on ei-ioninen pinta-aktii-vinen aine.

4, Patenttivaatimuksen 1 mukainen tapa, tunnettu siitä, että orgaaninen jodinkantaja-aine on oktyylifenoksipoly-(eteenioksi)etanoli,

5, Patenttivaatimuksen 1 mukainen tapa, tunnettu siitä, että orgaaninen jodinkantaja-aine on nonyylifenoksipoly-(eteenioksi)etanoli,

6, Patenttivaatimuksen 1 mukainen tapa, tunnettu siitä, että orgaaninen jodinkantaja-aine on polyoksipropeeniglykolin ja eteenloksidin kondensaatiotuote,

7, Patenttivaatimuksen 1 mukainen tapa, tunnettu siitä, että orgaaninen jodinkantaja-aine on anioninen pinta-aktii-vinen aine.

8, Patenttivaatimuksen 1 mukainen tapa, tunnettu siitä, että orgaaninen jodinkantaja-aine on alkyyliaryylisulfonaatti.

9, Patenttivaatimuksen 1 mukainen tapa, tunnettu siitä, että orgaaninen jodinkantaja-aine on kationinen, pinta-aktii-vinen aine, joka on kvaternäärinen aramoniumsuola, 8-18 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen rasva-amiinisuola, aminoamidi tai imidatsoli. :'J: iv 22 616 0 9

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tapa, tunnettu siitä, että jodia tuova aine on metallijodidisuola, joka on kalium-jodidi, natriumjodidi, litiumjodidi, kalsiumjodidi, magnesiumjodidi tai ammoniumjodidi.

11, Patenttivaatimuksen 1 mukainen tapa, tunnettu siitä, että hapettava stabilisaattori on kaliumjodaatti.

12, Patenttivaatimuksen 1 mukainen tapa, tunnettu siitä, että hapettava stabilisaattori on ammoniumpersulfaatti.

13. Tapa poistaa reagoimaton jodi ja jodidiepäpuhtaudet farmaseuttisesta bakteereja tappavasta jodoforivalmisteesta, tunnettu siitä, että valmisteeseen lisätään 0,001-1,0 paino-% ioneja, jotka ovat jodaatti-ioneja, bromaatti-ioneja, kloriitti-ioneja, kromaatti-ioneja, hypokloriitti-ioneja, nitraatti-ioneja, permanganaatti-ioneja, persulfaatti-ioneja tai vetyperoksidia. 23 61 6 0 9