FI61488B - Foerfarande foer framstaellning av nya 5-2-(1-metyl-5-nitroimidatsol-2-yl)-vinyl-1,3,4-tiadiazolfoereningar anvaendbara saosom antimikrobiella medel - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya 5-2-(1-metyl-5-nitroimidatsol-2-yl)-vinyl-1,3,4-tiadiazolfoereningar anvaendbara saosom antimikrobiella medel Download PDFInfo
- Publication number
- FI61488B FI61488B FI762765A FI762765A FI61488B FI 61488 B FI61488 B FI 61488B FI 762765 A FI762765 A FI 762765A FI 762765 A FI762765 A FI 762765A FI 61488 B FI61488 B FI 61488B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- thiadiazole
- vinyl
- nitroimidazol
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
UjLfft---Ί Γαΐ Μ1, KUULUTUSjULKA.SU . „ , η η
JgSA LJ “ UTLÄGG NIN GSSKRI FT 6ι408 C (45) Patentti ay one tty 10 03 1 ')όΖ (51) Kv.ik.3/Int.a.3 e 07 D 417/06 // e 07 D 233/95, 285/12 SUO M I—FI N LAND (21) Pttanttlhtkcmui — Ptttnttn*6knlnf 702705 (22) Htkamitpllvl — Anaeknlngtdsg 2 8.09 · 7 6 ^ ^ (23) Alkuptlvi— Glttl|h«tsdsg 28.09-76 (41) Tullut julklMksI —Bllvlt offtntllg 08.0U.77
Patentti- ja rekisterihallitus .... .. .. . . . .... .
_ „__ , (44) Nlhtlvlkslpsnon js kuut ulkalsun pvm. — 0i, o?
Patent- och registerstyrelsen Anrtksn utlagd oeh utl.skrlftan publictrad ^υ. uu. od (32)(33)(31) Pyydsuy «tuoiksui — B«|trd priorltM 07.10.75 09·09·76 Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 25UU702.3, p 26U050U.9 (71) BASF Aktiengesellschaft, 67ΟΟ Ludvigshafen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Helmut Fleig, Mannheim, Helmut Hagen, Frankenthal, Toni Dockner,
Meckenheim, Friedrich Wilhelm Kohlmann, Morrege, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien antimikrobisina aineina käytettävien 5-2-(l-metyyli- 5-nitroimidatsol-2-yyli)-vinyyli-l,3,U-tiadiatsoliyhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya 5-2-(l-metyl-5-nitro-imidazol-2-yl)-vinyl-l,3,U-tiadiazolföreningar användbara säsom anti-mikrobi ell a medel
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien antimikrobisina aineina käytettävien yleisen kaavan I mukaisten 5-2-(l-metyyli-5-nitroimid-atsol-2-yyli)-vinyyli-1,3,4-tiadiatsoliyhdisteiden valmistamiseksi, ^3—. f—<3— CH 3 2 3 jossa R on vety tai metyyli ja R on vety, metyyli, etyyli, fenyyli tai pyridyyli.
On tunnettua, että nitroheterosykliset yhdisteet, kuten nitro-furaanit, nitrotiatsolit tai nitroimidiatsolit ovat tehokkaita torjun- (Λ 4 8 8 2 ta-aineita bakteereja, sieniä ja alkueläimiä vastaan. Tunnettujen valmisteiden, esimerkiksi metronidatsolin tai tinidatsolin vähimmäis-estoväkevyydet ovat suuruusluokaltaan väliltä 0,1-2 /hg/ml. Niiden tehokkuus ja siedettävyys ei kuitenkaan aina ole tyydyttävä. Sentäh-den tarvitaan uusia synteettisesti valmistettuja yhdisteitä, joilla on voimistunut vaikutus.
Yhdisteitä, jotka rakenteellisesti muistuttavat esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä, on kuvattu mm. DE-hakemusjulkaisussa 1 940 045, DE-hakemusjulkaisussa 2 329 543, CH-patenttijulkaisussa 440 295 ja NO-kuulutusjulkaisussa 135 030.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla sinänsä tunnetulla tavalla 2-substituoituja 1,3,4-tiadiatsoleja, joilla on yleinen kaava II: AA;' RJ/ 'CH2 2 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan 5-nitro-imid-atsoli-2-karboksialdehydin kanssa, jolla on yleinen kaava III: —..... *
AA
02N cho ch3 sinänsä tunnetulla tavalla korotetussa lämpötilassa ja mahdollisesti happaman kondensoimiskatalyytin ja mahdollisesti liuottimen läsnäollessa. Kaavan III mukaisia aldehydejä voidaan käyttää myös asetaaleina tai asylaaleina, jolloin erityisesti reaktiossa metanolin ja etanolin kanssa syntyvät asetaalit ja reaktiossa etikkahapon kanssa syntyvä asylaali on mainittava.
Reaktio voidaan esittää seuraavalla yhtälöllä: 61488 3
‘ Ν·-_ fj N N--N
/Lh-A + H3C_VSJV ~H2°
02n j CHO X r3 I
CH3 CH3 Lähtöaineina käytetyt 1,3,4-tiadiatsolit, joilla on kaava II, ovat osittain tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa esimerkiksi R. Stolle'n, Ber, dtsch.chem. Ges. 32 797 (1899) kuvaamalla menetelmällä. Tällöin saatetaan N,N'-diasyylihydratsiini reagoimaan P2^5:n kanssa aromaattisessa hiilivedyssä, esim. ksyleenissä, korotetussa lämpötilassa.
Menetelmä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi voidaan tarkoituksenmukaisesti toteuttaa siten, että saatetaan kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen tai sen asetaalin tai asylaalin kanssa lämpötiloissa väliltä 50-220°C, edullisesti happaman kondensoimiskatalyytin, esim. Lewis-hapon, mineraali-hapon tai happaman ioninvaihtajän ja mahdollisesti liuottimen läsnäollessa .
Edullinen lämpötila-alue on liuotinta käytettäessä välillä 90-150°C, ilman liuotinta välillä 150-200°C.
Katalyytteinä tulevat kysymykseen sinänsä aldehydikondensaatioon tarkoitetut happamat kondensoimiskatalyytit, joita käytetään 0,005-1 moolin, edullisesti 0,05-0,2 moolin määrä katalyyttiä/moolia lähtöainetta II. Happamia kondensoimiskatalyyttejä ovat esimerkiksi poly-fosforihappo, boorif luoridi tai sinkkikloridi. Edullinen katalyytti on sinkkikloridi.
Lähtöaineita käytetään yleensä stökiometrisessä suhteessa, mutta jompaakumpaa yhdistettä voidaan käyttää myös ylimäärin. Reaktio tapahtuu yleensä normaalipaineessa, mutta yli- tai alipaine voi kuitenkin erikoistapauksissa olla eduksi. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan käyttäen liuotinta tai ilman sitä. Liuottimina ovat osoittautuneet hyviksi ennenkaikkea alemmat karboksyylihapot, kuten etikkahappo tai propionihappo, niiden anhydridit ja alemman karboksyylihapon ja anhyd-ridin seokset. Karboksyylihappo/karboksyylihappoanhydridi-seosten ollessa kysymyksessä on suhde edullisesti väliltä 9:1-1:9.
Yleensä reaktio on edennyt loppuun muutamassa tunnissa. Jatko- 61488 4 käsittely ei muodosta vaikeuksia, se voi tapahtua esimerkiksi sekoittamalla reaktioseos saostusaineen, erityisesti veden tai asetonin kanssa, seostamalla reaktiotuote, imusuodattamalla, pesemällä vedellä ja alkoholilla ja uudelleenkiteyttämällä sopivasta liuottimesta.
Keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat tehokkaasti mikro-organismeja vastaan. Ne ovat osoittautuneet erityisen tehokkaiksi hoidettaessa siimaeliöiden, erityisesti trikonomadien ja trypanosooma-loisten sekä Entamaoba histolytica'n aiheuttamia tulehduksia ihmisissä ja eläimissä.
i Ne voivat myös sangen hyvin vaikuttaa bakteerimyrkkyinä raja- -5 väkevyyksissä <10 , kuten esimerkiksi suoritusesimerkkien 6 ja 7 mukaiset yhdisteet.
Taulukko 1 Vähimmäisestoväkevyydet (MHK) emättimen siimaeliötä Trichomonas vaginalis vastaan^
Aine MHK Suhteellinen vaikutus
Esimerkki //Ug/m17 metronidatsoli = 1,0 1 0,02 5,0 2 0,01 10,0 I 5 0,01 10,0 6 <0,1 >10,0 7 <0,01 >10,0 10 <.0,01 >10,0 metronidatsoli 0,1 1,0 tinidatsoli 0,1 1,0 ^Kokeet suoritettiin putki-sarjalaimennustestinä in vitro P. Klein*in mukaisesti, Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeu-tischen Laboratoriumpraxis, Springer-Verlag, Berlin-Göttingen-Heidel-berg 1957.
Oli yllättävää, että liittämällä rakenteeseen eteeni-sillan välityksellä tiadiatsoliryhmä tunnettujen kaupallisten tuotteiden, esim. metronidatsolin ja tinidatsolin tehokkuus trikomonadeja vastaan voitiin ylittää jopa yli 10-kertaisesti.
Esimerkkien 1, 5, 7 ja 10 mukaiset yhdisteet ovat erittäin tehokkaita trikomonadeja vastaan.
Vaikutus trypanosooma-loisten ja Entamoeba histolytican tartuntoihin hiirellä (NMRI-kantoihin) voidaan osoittaa menetelmillä, joita 61488 5 on kuvattu käsikirjassa "Handbuch för experimentelle Pharmakologie", täydennysosa 16, "Erzeugung von Krankheitszuständen durch das Experiment”, osa 9, sivut 150-292, Springer-Verlag, Berlin-Göttingen-Heidel-berg, 1964.
1. Trypanosoma brucei - hiiren tartunta
Kokeiltiin erilaisia annostuksia. Tartunnan paraneminen todetaan mikroskooppisesti ja viljelemällä. Sen lisäksi tapahtui jälkitarkastus 25 päivää käsittelyn lopettamisen jälkeen, jotta mahdollinen taudin uusinta voidaan todeta.
Esimerkki 1 mg/kg ~T 11 x 50 suun kautta, akuutti 10C-%:nen vaikutus, 70-%:nen taudin uusinta 2 " " ei vaikutusta 5 11 x 25 " akuutti 100-%:nen vaikutus, ei taudin uusintaa 6 11 x 50 " " " " 30-%:nen taudin uusinta
Suramiini 7 x 50 vatsaontelon sisäisesti, akuutti 80-%:nenvaikutus, ei taudin uusintaa
Metronidatsoli 11 x 50, suun kautta, ei vaikutusta Tinidatsoli 11 x 50, " " " " 2. Trypanosoma gamblense - hiiren tartuntoja Testausmenetelmä sama kuin Trypanosoma brucei'n tapauksessa.
Esimerkki mg/kg 1 11 x 50 suun kautta, akuutti 100-%:nen vaikutus, 80-%:nen taudin uusinta 2 " " " ei vaikutusta
^ n I» 11 M H
g 11 tl 11 tl tl
η H tl n M II
10 " " " akuutti 100-%:nen vaikutus, 60-%:nen taudin uusinta
Buramiini 7 x 50 vatsaontelon sisäisesti, akuutti 50-%:nen vaikutus, ei taudin uusintaa 3. Trypanosoma condolense - hiiren tartunta Testausmenetelmä sama kuin Trypanosoma brucein tapauksessa
Esimerkki mg/kg 1 11 x 50 suun kautta, akuutti 100-%:nen vaikutus, 20 %:ssa ei taudin uusintaa 2 " ” " ei vaikutusta
g II H 11 II II
^_____jatkuu..._^ 614 8 8 6
Esimerkki mg/kg 6 11 x 50 suun kautta, ei vaikutusta
η tl I» It II II
10 " " " akuutti 100-%:nen vaikutus, ei taudin uusintaa
Suramiini 7 x 50 vatsaontelon sisäisesti, akuutti 70-%:nen vaikutus, ei taudin uusintaa 4. Entamoeba histolytica (sarjalaimennustesti)
Kokeiltiin kantoja PN ja Q Vähimmäisestoväkevyydet olivat seuraavat
Esimerkki /to g/ml 1 <0,01 2 0,1 3 <0,01 6 <0,01 7 <0,01 10 <0,01 tfetronidatsoli 0,1 "
Kokeet suoritettiin putki-sarjalaimennustestinä in vitro P. Klein'in mukaisesti, Bakteriologiselle Grundlagen der chemotherapeu-tischen Laboratoriumpraxis, Springer-Verlag, Berlin-Göttingen-Heidel-berg 1957.
Tuloksista käy ilmi, että esimerkkien 1 ja 10 mukaiset yhdisteet vaikutuksensa perusteella ja verrattuna suramiiniin, joka on aineosana tunnetuissa valmisteissa "Germanin" ja "Naganol", ovat erityisen edullisia, myös vaikutusta Entamoeba histolyticaa vastaan in vitro on pidettävä sangen hyvänä. Kuten taulukosta käy ilmi, tunnetun metroni-datsolin vaikutus ylitetään tällöin yli 10-kertaisesti.
5. Trichomonas vaginal - hiiren tartunta
Kokeiltiin eri annostuksia. Tartunnan paraneminen todettiin mikroskooppisesti ja viljelemällä.
esimerkki mgAg:n 1 100-%:nen parantuminen 5 x 25 annoksella suun kautta
2 10~%:nen " 5 x 50 M
5 100-%:nen " 5 x 25 " " ” 6 50-%:nen " 5 x 50 " " " 7 100-%:nen " " " " " jatkuu...
61488 7
Esimerkki mg/kg:n 10 100-%:nen parantuminen 5 x 25 annoksella suun kautta
Metronidatsoli 100-%:nen " " " "
Tinidatsoli 100-%:nen " " " " "
Havaitut myrkyllisyysarvot LD 50 hiirellä, kanta NMRJ, olivat yhden viikon tarkkailuajanjaksona annettaessa yhdiste suun kautta esimerkkien 1, 7 ja 10 mukaisilla yhdisteillä yli 1 500 mg/kg. Lisäksi suoritettiin terapeuttinen vertailukoe, jossa verrattiin NO-kuulutus-julkaisusta 135 420 tunnetun yhdisteen (esimerkki 1: 2-amino-4-^2-(1-metyyli-5-nitro-2-imidatsolyyli)-vinyyli7~pyrimidiini), metronidatsc-lin ja esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen (esimerkki 10) vaikutusta Trichomonas vaginalis -infektioon hiirellä. Testausmenetelmä oli sama kuin edellä on kuvattu: kulloinkin 10 naaraspuoliseen albinohii-reen tkanta NMRi, paino 18-22 g) injisoitiin ihonalaisesti 2,5 miljoonaa Tricomonas vaginalis -mikrobia 0,5 ml:ssa 0,5-% traganttisuspensi-ota. Kolmen vuorokauden kuluttua infektoinnista koe-eläimille annettiin kerran päivässä viiden vuorokauden ajan suun kautta kutakin tutkittavaa yhdistettä. Annos oli NO-kuulutusjulkaisun mukaisella yhdisteellä ja metronidatsolilla 46,4 mg/kg ja esillä olevan keksinnön mukaisella yhdisteellä 21,5 mg/kg, koska jälkimmäinen oli jo aikaisempien kokeiden perusteella todettu tehokkaammaksi. Kahden vuorokauden kuluttua viimeisestä lääkityskerrasta tulokset arvioitiin. Tarkasteltaessa mikroskooppisesti tulehdusalueelta otetussa näytteessä vielä mahdollisesti olevia siimaeliöitä havaittiin seuraavaa: tutkittavan yhdisteen ollessa NO-kuulutusjulkaisusta tunnettu yhdiste tutkitusta 10 koe-eläimestä viidessä havaittiin vielä infektiota, käytettäessä sen sijaan metronidatsolia tai esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä infektio oli hävinnyt. Mikroskooppisen tutkimuksen lisäksi tulehdusalueelta otetuille näytteille suoritettiin myös mikrobi-viljely. Tällöin havaittiin, että käytettäessä tutkittavana yhdisteenä NO-kuulutusjulkaisusta tunnettua yhdistettä kaikilla 10 koe-eläimellä viljelytulos oli positiivinen, kun taas käytettäessä tutkittavina yhdisteenä metronidatsolia tai esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä kaikilla 10 koe-eläimellä viljelytulos oli negatiivinen. Lopputuloksena voidaan sanoa, että NO-kuulutusjulkaisusta 135 420 tunnettu yhdisteen vaikutus on huonompi kuin metronidatsolin käytettäessä samansuuruista annosta. Esillä olevan keksinnön mukaisen yhdis- 614 8 8 8 teen vaikutus puolestaan on samanlainen kuin metronidatsolin, vaikka käytetäänkin puolta pienempää annosta, mikä osoittaa esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen edulliset ominaisuudet.
Keksinnön mukaisesti käytettäviä yhdisteitä voidaan täten käyttää terapeuttisiin tarkoituksiin ihmisille ja eläimille siimaeliö-taudin, trypanosoomataudin ja ameeba-punataudin hoitoon. Edelleen ne tulevat kysymykseen leismania-taudin hoidossa.
Edullisia yhdisteitä ovat 2-fenyyli-5-/2-(l-metyyli-5-nitroimi-diatsol-2-yyli) -vinyyli/^-l, 3,4-tiadiatsoli, 2- (4-pyridyyli) -5-/2- (1-metyyli-5-nitroimidiatsol-2-yyli)-vinyyli7-l,3,4-tiadiatsoli, 2-/2-(l-metyyli-5-nitroimidiatsol-2-yyli)-vinyyli/-i, 3,4-tiadiatsoli ja 2-etyyli-5-/2-(l-metyyli-5-nitroimidiatsol-2-yyli)-vinyyli7-l,3,4-tiadiatsoli. Edelleen erityisen edullisia yhdisteitä ovat 2-metyyli-5-/2-(l-metyyli-5-nitroimidiatsol-2-yyli)-vinyyli/-1,3,4-tiadiatsoli ja 2-etyyli-5-/l-metyyli-2-(l-metyyli-5-nitroimidiatsol-2-yyli)-vinyyli/- 1,3,4-tiadiatsoli.
Keksinnön mukaisista yhdisteistä valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla kemoterapeuttisia valmisteita, jotka sisältävät lisäksi tavallisia kantaja-aineita tai laimentimia ja farmaseuttisia.
Edulliset valmisteet ovat suun kautta annettavassa muodossa. Tällaisia ovat esimerkiksi tabletit, kalvotabletit, rakeet, kapselit, pillerit, pulverit tai suspensiot. Keksinnön mukaisesti käytettävien yhdisteiden suhteellisen vaikealiukoisuuden johdosta oraalinen anto on edullinen.
Kysymykseen tulevat myös ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat valmisteet, kuten injektioliuokset. Edelleen on valmisteista mainittava esimerkkeinä myös peräpuikot. Siimaeliötaudin hoidossa tulevat lisäksi vielä farmaseuttiset valmisteet emätintä varten kysymykseen, kuten emätintabletit, pienet palloset ja pulverit.
Annettava annos määräytyy taudin luonteen ja vaikeuden mukaan. Voidaan antaa päiväannoksia 5 g:aan asti.
Mahdollisesti päivittäin useammin annettavat yksittäisannokset ovat edullisesti 50-1 000 mg annosta kohti. Tällöin Trypanosoma-tartunnassa yksittäisannokset ovat edullisesti väliltä 500-1 000 mg, Entamoeba-tartunnoissa väliltä 100-500 mg ja siimaeliö-tartunnoissa väliltä 100-300 mg.
Yleensä yksittäisannoksia annetaan 2-5 kertaa päivittäin ja tavallisesti kestää Trypanosoma-tartunnoissa hoito 14-20 päivää, Entamoebatartunnoissa 5-8 päivää ja siimaeliö-tartunnoissa samoin 5-8 päivää.
9 61 488
Esimerkki 1 2-metyyli-5-/2-(l-metyyli-5-nitroimidiatsol-2-yyli)-vinyyli/- 1.3.4- tiadiatsoli.
Sekoituslaitteessa kuumennetaan 11,4 g 2,5-dimetyyli-l,3,4-tiadiatsolia, 15,5 g l-metyyli-5-nitroimidiatsoli-2-karboksialdehydiä 0,2 g:n kanssa sinkkikloridia seoksessa, jossa on 50 ml jääetikkaa ja 20 ml etikkahapon anhydridiä, 10 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen pestään saostunut jähmeä aine jääetikalla ja kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidista. Saadaan 15,6 g värillisiä kiteitä, joiden sulamispiste on 248°C, tämä vastaa 62 % teoreettisesta .
Esimerkki 2 2-fenyyli-5-/^2- (l-metyyli-5-nitroimidiatsol-2-yyli) -vinyyli/- 1.3.4- tiadiatsoli 17,6 g 2-metyyli-5-fenyyli-l,3,4-tiadiatsolia, 15,5 g 1-metyyli- 5-nitroimidiatsoli-2-karboksialdehydiä ja 0,5 g ZnC^ kuumennetaan 100 ml:ssa etikkahappoa ja 50 ml:ssa etikkahapon anhydridiä 7 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Sen jälkeen kun reaktioseokseen on sekoitettu vettä, kiteytetään saostunut jähmeä aine uudelleen jää-etikasta. Saadaan 17,5 g tuotetta, joka sulaa 257°C:ssa, tämä vastaa 56 % teoreettisesta.
Esimerkki 3 2-(2-kloorifenyyli)-5-/2-(l-metyyli-5-nitroimidiatsol-2-yyli)-vinyyli/-1,3,4-tiadiatsoli 21 g 2-metyyli-5-(2-kloorifenyyli)-1,3,4-tiadiatsolia ja 15,5 g l-metyyli-5-nitroimidiatsoli-2-karboksialdehydiä kuumennetaan 0,5 g:n kanssa ZnC^ seoksessa, jossa on 100 ml etikkahappoa ja 50 ml etikka-hapon anhydridiä, 6 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen sekoitetaan reaktioseos eetterin kanssa, pestään saostunut jähmeä aine vedellä ja kiteytetään uudelleen DMF:sta. Saadaan 18,5 g, mikä vastaa 53 % teoreettisesta. Yhdiste sulaa 239°C:ssa.
Esimerkki 4 2-(4-kloorifenyyli)-5-/2-(l-metyyli-5-nitroimidiatsol-2-yyli)-vinyyli7~l,3,4-tiadiatsoli 21 g 2-metyyli-5-(4-kloorifenyyli)-1,3,4-tiadiatsolia ja 22,8 g l-metyyli-5-nitroimidiatsoli-2-karboksialdehydiä kuumennetaan 0,5 g:n kanssa ZnC^ seoksessa, jossa on 100 ml etikkahappoa ja 50 ml etikka-hapon anhydridiä, 5 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen sekoitetaan reaktioseos eetterin kanssa, pestään saostunut jähmeä aine vedellä ja kiteytetään uudelleen DMF:sta. Saadaan 614 8 8 10 27.5 g, mikä vastaa 75 % teoreettisesta. Yhdiste sulaa 268°C:ssa.
Esimerkki 5 2-(4-pyridyyli)-5-/2-(l-metyyli-5-nitroimidiatsol-2-yyli)-vinyyli7-l,3,4-tiadiatsoli 8.8 g 2-metyyli-5-(4-pyridyyli)-1,3,4-tiadiatsolia ja 7,7 g 1-metyyli-5-nitroimidiatsoli-2-karboksialdehydiä kuumennetaan 0,2 g:n kanssa ZnC^ seoksessa, jossa on 50 ml jääetikkaa ja 25 ml etikkahapon anhydridiä, 6 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen imusuodatetaan saostunut jähmeä aine, pestään väkevällä ammoniakilla ja kiteytetään uudelleen DMFrsta, sp. 240-241°C.
Esimerkki 6 2-/2-(l-metyyli-5-nitroimidiatsol-2-yyli)-vinyyli7~l,3,4-tiadi- atsoli 10 g:aan 2-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia, joka on liuotettu seokseen, jossa on 100 ml etikkahappoa ja 50 ml etikkahapon anhydridiä, lisätään tiputtaen, sen jälkeen kun on lisätty 0,3 g sinkkikloridia, 15.5 ml l-metyyli-5-nitroimidiatsoli-2-karboksialdehydiä, joka on liuotettu 100 ml:aan etikkahappoa ja 50 ml:aan etikkahapon anhydridiä, 5 tunnin aikana palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseoksesta poistetaan 24 tunnin kuluttua liuotin haihduttamalla ja sekoitetaan eetterin kanssa. Pesun jälkeen vedellä kiteytetään raaka reaktiotuote uudelleen ksylolista. Saadaan 9,3 g mikä vastaa 39 % teoreettisesta. Yhdiste sulaa 214°C:ssa.
Esimerkki 7 2-etyyli-5-/2-(l-metyyli-5-nitroimidiatsol-2-yyli)-vinyyli/- 1,3,4-tiadiatsoli 12.8 g:aan 5-etyyli-2-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia ja 0,5 g:aan ZnCl2» jotka on liuotettu 100 ml:aan jääetikkaa ja 50 ml:aan etikka-hapon anhydridiä, lisätään palautusjäähdytyslämpötilassa 10 tunnin aikana liuos, jossa on 15,5 g l-metyyli-5-nitroimidiatsoli-2-karboksi-aldehydiä 50 ml:ssa jääetikkaa ja 25 ml:ssa etikkahapon anhydridiä. Seosta pidetään vielä 20 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa ja haihdutetaan liuotin sen jälkeen. Jäännös huuhdotaan asetoniin ja puhdistetaan piihappopylväässä (tyyppi A, Merck), eluoidaan CHCI3/CH3OH- seoksella, 98:2. Saadaan 5,6 g edellä esitettyä reaktiotuotetta, jonka sp. on 165°C, tämä vastaa 21 % teoreettisesta.
61488 11
Esimerkki 8 2-metyyl1-5-/1-metyyli-2-(1-metyyli-5-nitroimidiatsol-2-yyli)-vinyyli7-l,3,4-tiadiatsoli
Asetoniliuos esimerkistä 7 haihdutetaan, jäännös pannaan piihap-pogeelipylvääseen (tyyppi A, Merck) ja eluoidaan CHCl^/CH^OH-seoksel-la 98:2. Saanto 5,4 g, sp. 249°C. Lisäksi saadaan 3,4 g stereoisomee-ristä yhdistettä, jonka sp. on 155°C.
Kokonaissaanto esimerkeistä 7 ja 8 on 54 % teoreettisesta.
Esimerkki 9 2-n-tridekyyli-5-/2-(l-metyyli-5-nitroimidiatsol-2-yyli)-vinyyli7“ 1,3,4-tiadiatsoli 8,45 g 2-tridekyyli-5-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia, 4,65 g 1-metyyli-5-nitroimidiatsoli-2-karboksialdehydiä ja 0,5 g sinkkiklori-dia kuumennetaan 40 ml:ssa etikkahappoa ja 15 ml:ssa etikkahapon an-hydridiä 24 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Liuottimen poistamisen jälkeen kiteytetään jäännös uudelleen alkoholista. Saadaan 7,1 g, mikä vastaa 61 % teoreettisesta. Sulamispiste on 91°C.
Esimerkki 10 2-etyyli-5-/I-metyyli-2-(l-metyyli-5-nitroimidiatsol-2-yyli)-vinyyli/-l,3,4-tiadiatsoli 17,1 g:aan 2,5-dietyyli-l,3,4-tiadiatsolia, joka on liuotettu seokseen, jossa on 60 ml etikkahappoa, 25 ml etikkahapon anhydridiä ja 0,5 g sinkkikloridia, lisätään tiputtaen 4,65 g l-metyyli-5-nitro-imidiatsoli-2-karboksialdehydiä, joka on liuotettu 80 ml:aan jääetikkaa ja 35 ml:aan etikkahapon anhydridiä, palautusjäähdytyslämpötilassa 5 tunnin aikana. 24-tuntisen kuumentamisen jälkeen palautusjäähdytys-lämpötilassa reaktioseoksesta haihdutetaan liuotin, ja jäännös sekoitetaan veteen. Saostunut reaktiotuote saatetaan sen jälkeen sublimoimaan ja kiteytetään uudelleen propanolista. Saadaan 2,9 g, mikä vastaa 35 % teoreettisesta. Yhdiste sulaa 125°C:ssa.
Claims (3)
1. Förfarande för framställning av nya 5-2-(l-metyl-5-nitroimi-dazol-2-yl)-vinyl-1,3, 4-tiadiazolföreningar med den allmänna formeln I användbara sasom antimikrobiella medel, CN
2 N-N 5U. - ϊ-i ju> ch3 0 3 där R är väte eller metyl och R är väte, metyl, etyl, fenyl eller pyridyl, kännetecknat därav, att man pä ett i och för sig känt sätt omsätter en 2-substituerad 1,3,4-tiadiazol med den allmänna formeln II: N- /N'A.?2 11 R3 CH2 2 3 där R och R har den ovangivna betydelsen, med en 5-nitroimidazol-2-karboxialdehyd med den allmänna formeln III: 02N I CHO
' 3 CH eller dess acetal eller acylal vid högre temperaturer eventuellt i närvaro av en sur kondensationskatalysator och eventuellt ett lösnings-medel.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2544702A DE2544702C3 (de) | 1975-10-07 | 1975-10-07 | Nitroimidazolylvinylthiadiazole |
| DE2544702 | 1975-10-07 | ||
| DE19762640504 DE2640504A1 (de) | 1976-09-09 | 1976-09-09 | Chemotherapeutisches mittel gegen infektionen durch trypanosomen und entamoeba |
| DE2640504 | 1976-09-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762765A FI762765A (fi) | 1977-04-08 |
| FI61488B true FI61488B (fi) | 1982-04-30 |
| FI61488C FI61488C (fi) | 1982-08-10 |
Family
ID=25769484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762765A FI61488C (fi) | 1975-10-07 | 1976-09-28 | Foerfarande foer framstaellning av nya 5-2-(1-metyl-5-nitroimidatzol-2-yl)-vinyl-1,3,4-tiadiazolfoereningar anvaendbara sasom antimikrobiella medel |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5248667A (fi) |
| AR (1) | AR210289A1 (fi) |
| AT (1) | AT352714B (fi) |
| AU (1) | AU505058B2 (fi) |
| CA (1) | CA1078390A (fi) |
| CH (1) | CH624953A5 (fi) |
| DK (1) | DK142850C (fi) |
| ES (1) | ES452151A1 (fi) |
| FI (1) | FI61488C (fi) |
| FR (1) | FR2326921A1 (fi) |
| GB (1) | GB1561529A (fi) |
| HU (1) | HU172614B (fi) |
| IL (1) | IL50563A (fi) |
| LU (1) | LU75937A1 (fi) |
| NL (1) | NL176780C (fi) |
| NO (1) | NO146397C (fi) |
| YU (1) | YU240376A (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4664707A (en) * | 1985-04-09 | 1987-05-12 | Georgia-Pacific Corporation | Fire resistant gypsum composition |
| JPH06313620A (ja) * | 1994-02-25 | 1994-11-08 | Takara Standard Co Ltd | 給湯機 |
-
1976
- 1976-09-28 IL IL50563A patent/IL50563A/xx unknown
- 1976-09-28 FI FI762765A patent/FI61488C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-09-29 AU AU18204/76A patent/AU505058B2/en not_active Expired
- 1976-09-30 YU YU02403/76A patent/YU240376A/xx unknown
- 1976-10-04 CA CA262,606A patent/CA1078390A/en not_active Expired
- 1976-10-05 NO NO763400A patent/NO146397C/no unknown
- 1976-10-05 LU LU75937A patent/LU75937A1/xx unknown
- 1976-10-05 CH CH1258976A patent/CH624953A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-06 GB GB41425/76A patent/GB1561529A/en not_active Expired
- 1976-10-06 HU HU76BA00003458A patent/HU172614B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-10-06 FR FR7630047A patent/FR2326921A1/fr active Granted
- 1976-10-06 AT AT741676A patent/AT352714B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-06 DK DK449876A patent/DK142850C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-10-06 ES ES452151A patent/ES452151A1/es not_active Expired
- 1976-10-07 JP JP51119929A patent/JPS5248667A/ja active Granted
- 1976-10-07 NL NLAANVRAGE7611119,A patent/NL176780C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-07 AR AR265023A patent/AR210289A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT352714B (de) | 1979-10-10 |
| NO146397B (no) | 1982-06-14 |
| IL50563A (en) | 1979-10-31 |
| GB1561529A (en) | 1980-02-20 |
| LU75937A1 (fi) | 1977-05-06 |
| ES452151A1 (es) | 1977-11-16 |
| DK449876A (da) | 1977-04-08 |
| FI61488C (fi) | 1982-08-10 |
| DK142850C (da) | 1981-10-12 |
| NO146397C (no) | 1982-09-22 |
| HU172614B (hu) | 1978-11-28 |
| DK142850B (da) | 1981-02-09 |
| JPS6152154B2 (fi) | 1986-11-12 |
| AU1820476A (en) | 1978-04-06 |
| AU505058B2 (en) | 1979-11-08 |
| JPS5248667A (en) | 1977-04-18 |
| FR2326921B1 (fi) | 1978-11-17 |
| NL176780B (nl) | 1985-01-02 |
| NL7611119A (nl) | 1977-04-13 |
| FR2326921A1 (fr) | 1977-05-06 |
| FI762765A (fi) | 1977-04-08 |
| YU240376A (en) | 1982-10-31 |
| CA1078390A (en) | 1980-05-27 |
| IL50563A0 (en) | 1976-11-30 |
| ATA741676A (de) | 1979-03-15 |
| CH624953A5 (en) | 1981-08-31 |
| AR210289A1 (es) | 1977-07-15 |
| NO763400L (fi) | 1977-04-13 |
| NL176780C (nl) | 1985-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3274209A (en) | Certain 6-substituted-imidazo[2, 1-b] thiazole compounds | |
| Godefroi et al. | DL-1-(1-arylalkyl) imidazole-5-carboxylate esters. A novel type of hypnotic agents | |
| SU1528316A3 (ru) | Способ получени производных дистамицина А или их гидрохлоридов | |
| US4512998A (en) | Anthelmintic benzimidazole carbamates | |
| FI63933C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(alkylsubstituerad pyridyl)-bensimidazoler | |
| US3704296A (en) | Substituted thiazolidine-4-ones | |
| FI61488B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 5-2-(1-metyl-5-nitroimidatsol-2-yl)-vinyl-1,3,4-tiadiazolfoereningar anvaendbara saosom antimikrobiella medel | |
| DE2116507A1 (de) | Chinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US3729473A (en) | Hydroquinoline thiocarbamic acid derivatives | |
| US3075973A (en) | 3-aminoalkylated-1-(5-nitrofurfurylideneamino) hydantoins | |
| US4711892A (en) | Certain 5-nitro-2-furyl derivatives of pyridylpropenoic acid hydrazides which are useful in treating bacterial, fungal, protozoal, parasitic and intestinal infections | |
| US3962223A (en) | Substituted cephene-4-carboxylates and their method of preparation | |
| Kimbrough Jr | Cycloaddition Reactions of Diphenylketene with Carbon—Nitrogen Double Bonds of Heterocycles | |
| EP0211157B1 (de) | Isoxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Präparate | |
| Ahmed et al. | Synthesis and preliminary pharmacological profile of some new 3, 5-dihydro-4H-imidazol-4-one and α, β-dehydroamino acid derivatives | |
| US3518256A (en) | 2 - (2 - (5 - nitro - 2 - furyl)vinyl)pyridine derivatives and process for preparation thereof | |
| KR810001502B1 (ko) | 4-하이드록시-2h-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드-1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| US4218460A (en) | Nitroimidazoles | |
| US3287459A (en) | Carbostyrils, coumarines and thiocoumarines | |
| RU2783287C1 (ru) | Применение 3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3a-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-диона в качестве средства, обладающего антибактериальной и противогрибковой активностью | |
| US3575998A (en) | Oxadiazolyl-substituted nitroimidazoles | |
| US3514451A (en) | Novel 2-substituted 5-nitrofurans and a process for the preparation thereof | |
| US4123536A (en) | Dialkyl ({[3-(alkoxycarbonyl)-1,4-dihydro-4-oxo-8-quinolinyl]amino}methylene)propanedioates | |
| FI70011C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-metyl-4-halogen-5-aminooximetyl -isoxazoler | |
| KR960007164B1 (ko) | 항매제인 디클로로-치환 이미다졸 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT |