FI60022B - Foerfarande foer framstaellning av rent intravenoesdugligt gammaglobulin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av rent intravenoesdugligt gammaglobulin Download PDFInfo
- Publication number
- FI60022B FI60022B FI773477A FI773477A FI60022B FI 60022 B FI60022 B FI 60022B FI 773477 A FI773477 A FI 773477A FI 773477 A FI773477 A FI 773477A FI 60022 B FI60022 B FI 60022B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- solution
- gamma globulin
- lyophilized
- precipitate
- impurities
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/829—Blood
- Y10S530/83—Plasma; serum
- Y10S530/831—Cohn fractions
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/85—Reproductive organs or embryos
- Y10S530/851—Placenta; amniotic fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
ESärT] ΓβΙ ««KUULUTUSjULKAISU / λ λ λ λ LBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6uU22 c («) 1011 11 (51) Kv.ik?/int.ci.3 C 07 G 7/00, A 61 K 39/395 SUOMI —FINLAND (21) P*t*nnlh»k.mu.-P««nt««eicnln* 773^77 (22) Hak*ml»p*lv* —Amöknlnpdtf 17.11.77 ^ ' (23) Alkupllvi—Glltlgh«tsd«g 17.11.77 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllg q£ jq
Patentti· ja rekisterihallitus .... ........ .......
* (44) Nlhcivlkslpanon Ja kuul.Julkalsun pvm. —
Patent· och registerstyrelsen 7 Ansöksn utlagd och utl.skrlftsn publlcerad 31.07.8l (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet 03,12.76 USA(US) 7^7063 (71)(72) Mfy-er Louis Coval, 62hl Chelton Drive, Oakland 9^611, California, USA(US) (7I+) Leitzinger Oy (5U) Menetelmä puhtaan intravenöösikelpoisen gammaglohuliinin valmis tamiseksi - Förfarande för framställning av rent intravenösdugligt gammaglobulin Tämän keksinnön kohteena on menetelmä puhtaan intravenöösikelpoisen gammaglobuliinin valmistamiseksi, jonka antikomplementäärinen aktiivisuus on 0,0005 - 0,0025 yksikköä mg kohti, ja jossa vasta-aine-spektri ja IgG-ryhmän jakautuma on käytännöllisesti katsoen sama kuin lähtöaineena käytetyssä plasmassa, Cohn-jakeesta II + III, jonka proteiinipitoisuus on 25 - 30 % tai Cohn-jakeesta II tai näitä, fraktioita sisältävästä istukkauutteesta.
Ihmisplasman immunoglobuliini G jae sisältää monien virusten ja bak-teereiden vasta-aineita. Immunoglobuliinit ovat tehokkaita monien erilaisten tautitilojen kliinisessä hoidossa, kuten esimerkiksi 2 60022 2. virusinfektioiden profylaksiassa potilailla, joilla on normaalit immunoglobuliinipitoisuudet: (hepatitis, polio, tuhkarokko, vihu rirokko, vesikauhu, herpes ja parotitis), tetanuksen profylaksiassa ja Rh-tekijästä johtuvassa profylaksiassa; 3. voimakkaiden bakteeri-infektioiden terapiassa: kyseen ollessa seu-raavista: stafylokokki, köli, pseudomonas, Pyocyaneaus septicemias, ja myös eräiden virusinfektioiden, kuten Herpes zosterin, terapiassa .
Immunoglobuliinin G kliinistä potentiaalia ei ole täydellisesti määritetty seuraavista syistä: Miljoonia annoksia on annettu lihkasensisäi-sesti, laskimonsisäiset valmisteet sisältävät fragmentteja ja niitä käytetään alhaisina annoksina. Pääasialliset bakteerivasta-aineet ihmisgammaglobuliinissa ovat suunnatut mikro-organismeja vastaan, joita esiintyy ylemmissä hengitystiehyeissä, ihossa ja ruoansulatus-systeemissä. Gammaglobuliinin määrä, joka tarvitaan voittamaan kokeellisesti aikaansaatu in vivo infektio, on verrannollinen annetun näytteen infektio-organismien lukumäärään. Tämä on osoitettu Pseudomonas aeruginosalla, E. colilla, Proteuksella ja Staphylococcus aureuksella. Gammaglobuliinin määrä on myös verrannollinen valmisteessa olevan spesifisen vasta-aineen määrään. Kloramfenikolin kanssa vaikutus on synergistinen, mutta muiden vasta-aineiden kanssa vaikutus on vain suoraan yhteenlaskettavissa.
Ihmisimmunoglobuliineja eristettiin ensi kerran suuressa mitassa 1945 - 1950 välisenä aikana Harvardissa F.J. Cohn'in laboratoriossa. Pian havaittiin, että näiden valmis-teiden laskimonsisäinen injektoiminen aiheutti eräissä potilaissa shokkireaktioita. Myöhemmin osoitettiin, että shokkireaktiot johtuvat IgG-valmisteiden antikomplementää-risestä aktiivisuudesta. Tämä antikomplementäärinen aktiivisuus johtuu fraktioinnin aikana muodostuneista IgG-aggregaateista.
Koska immunoglobuliinien laskimonsisäiseen antamiseen liittvy näitä shokkireaktioita, näitä terapeuttisesti hyödyllisiä aineita on annettu lihaksensisäisesti.
Lihaksensisäisellä immunoglobuliinien antamistavalla on kuitenkin useita rajoituksia: a) ne ovat tuskallisia; b) määrä, joka voidaan antaa, on rajoitettu; 3 60022 c) injektiokohdassa tapahtuva proteolyysi pienentää käytettävissä olevaa IgG-määrää* d) maksimimäärät veressä saavutetaan vasta kolmen tai neljän päivän kuluttua, mikä on vakava haitta niissä tapauksissa, joissa IgO-konsentraation tulisi olla veressä korkea välittömästi injektion jälkeen.
Immunoglobuliinien laskimonsisäisellä antamistavalla on lisäksi laajempaa kliinistä käyttöä, koska koko IgG-annos menee välittömästi verenkiertoon hajoamatta injektiokohdalla, jonka johdosta voidaan päästä merkittävästi korkeampiin pitoisuuksiin veressä. Näiden näkökohtien vuoksi on etsitty menetelmiä, joiden avulla voitaisiin valmistaa immunoglobuliinia, jolla on alhainen antikomplementäärinen aktiivisuus ja joka soveltuu laskimönsisäiseen käyttöön. Kehitetyt menetelmät perustuvat proteolyyttiseen tai kemialliseen käsittelyyn, jolla hävitetään aggregaattien antikomplementääriset ominaisuudet.
Näillä menetelmillä saaduista valmisteista ovat esimerkkejä: 1. Pepsiini-käsiteltv immunoglobuliini. Tässä valmisteessa proteiini on suurelta osalta hajotettu vasta-ainefragmentteihin (5S,F(ab') .
Bakteeri-infektioiden torjunnassa sen hyödyllisyys on rajoitettu, koska sen elinikä on lyhyt (noin 30 tuntia verrattuna IgG:n 20 - 30 päivään). Sitouduttuaan 5S fragmentit eivät sido komplementteja antigeeneihin. Sillä ei ole mitään käyttöä profylaksiassa.
2. Plasmiini-käsitelty immunoglobuliini. Tästä valmisteesta on yli 60 % hajaantunut fragmenteiksi (Fab ja Fc). Jäljelle jääneellä 7S globuliinilla on normaali puoliintumisaika (3-4 viikkoa), mutta vasta-ainespektri on rajoittunut.
3. pH 4-käsitelty immunoglobuliini. Tällä valmisteella on taipumus muuttua säilytyksen aikana antikomplementääriseksi. Sen sopivuus on sen vuoksi rajoitettu, eikä suuria annoksia voi antaa. Puoliintumisaika on hieman lyhentynyt (12 - 14 päivää) ja antibakteerinen aktiivisuus on pienentynyt.
4 60022 4. g-propiolaktoni-käsitelty immunoglobuliini· Molekyylit ovat voimakkaasti muuttuneet, luultavasti muodostuu uusia antigeenideter-minantteja. Puoliintumisaika on noin 10 päivää. Bakteriolyyttinen aktiivisuus on alentunut.
Näiden neljän IgG-ryhmän alttius proteolyvsille on erilainen. Pepsiini, plasmiini ja pH 4 (pepsiini)-valmisteet eroavat siten selvästi käsittelemättömästä IgG:stä.
Kuten edellä mainittiin, ei-toivottu antikomplementäärinen aktiivisuus, joka on syynä immunoglobuliinin laskimonsisäisen antamisen aiheuttamaan shokkireaktioon, johtuu siinä olevista aggregaateista, jotka ovat muodostuneet valmistuksessa käytettyjen fraktiointimenetelmien aikana. Edellä kuvatut valmisteet saadaan menetelmillä, joissa tietyillä tavoilla hävitetään nämä aggregaatit niiden muodostamisen jälkeen, useimmissa tapauksissa joko hajottamalla kemiallisesti tai entsvmaat-tisesti. Tällaiset hajotustavat aiheuttavat kuitenkin myös jonkin verran immunoglobuliinin hajoamista ja siten tästä johtuvaa aktiivisuuden pienenemistä, joten tällaiset valmisteet eivät ole niin aktiivisia kuin on toivottavaa, kuten edellä on mainittu. Sellaisten menetelmien kehittämistä, jotka estävät aggregaattien muodostumisen ja joilla saadaan IgG-valmisteita, joilla ei oleellisesti ole lainkaan antikomplementääristä aktiivisuutta, ei ole kovinkaan paljon tutkittu.
Äskettäin on saksalaisessa kuulutusjulkaisussa 2.357.800, julkaistu 6.6.1974, esitetty laskimonsisäiseen antamiseen sopivan gammaglobuliiniin valmistusmenetelmä. Tässä menetelmässä kuten muissakin gammaglobuliinin julkaistuissa valmistusmenetelmissä on käytettävä lähtöaineena suhteellisen puhdasta gammaglobuliinijaetta. Tärkeämpää on kuitenkin se, että tällä menetelmällä saadulla gammaglobuliinilla on huomattavan suuri antikomplementäärinen aktiivisuus laskimonsisäisen käytön kannalta.
Amerikkalaisessa patenttijulkaisussa 3.763.135 on kuvattu menetelmä laskimonsisäiseen injektioon sopivan gammaglobuliinin valmistamiseksi, jossa lähtöaineena käytetään Cohn-jaetta III. Uv.tto tapahtuu kahdessa vaiheessa fysiologisessa suolaliuoksessa, jossa ensimmäisessä vaiheessa pH on 4,5 ja toisessa 5. Tuotteet käsitellään polyetyleeniglykoli11a. Suodatus tapahtuu fysiologisessa suolaliuoksessa pH-arvossa 7 polyety-leeniglykolilla, jonka pitoisuus on 16 % ja molekvvlipaino 4000. Tällä 5 60022 menetelmällä saadun tuotteen puhtaus on alle 95 % ja sen antikomple-mentäärinen aktiivisuus on 0,25 yksikkö mg kohti. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun tuotteen puhtaus on yli 99 % ja aktiivisuus 0,0005 - 0,005 yksikköä mg kohti.
Lihaksensisäiselle gammaglobuliinille on olemassa USArssa Food and Drug Administration-standardit, mutta ei laskimonsisäiselle gammaglobuliinille. Tällaiset standardit ovat taroeen erottamaan gammaglobuliinin, joka aiheuttaa shokkimaisia reaktioita, kun sitä annetaan laskimonsisäisesti herkille yksilöille, ja gammaglobuliini, joka ei tällaisia reaktioita aiheuta.
Viimeisen 15 vuoden aikana on osoitettu, että mitään kliinisiä oireita ei havaita, ei edes erittäin herkissä potilaissa, kun anti-komplementäärinen aktiivisuus on riittävän alhainen. Kun käytetään Mayer*in kahden yksikön standardimenetelmän yksiköitä (Experimental Immunochemistry, E.A. Kabat ja M.M. Mayer, 2. Ed., s. 133, Thomas Springfield, 111., 1961), turvallinen pitoisuus on 0,04 - 0,02 yksikköä tai vähemmän antikomplementääristä ainetta per milligramma immu-noglobuliinia G. Turvallinen pitoisuus voi olla jonkin verran korkeampi kuin 0,04, mutta negatiivisia reaktioita havaitaan tavallisesti, kun määrä on 0,4 yksikköä per milligramma. Gammaglobuliinivalmisteiden sopivuus laskimonsisäiseen käyttöön, mikä merkitsee kliinisten reaktioiden poissaoloa, riippuu antikomplementäärisen aktiivisuuden spesifisestä alhaisesta pitoisuudesta. Lisäksi on välttämätöntä säilyttää fysiologinen vasta-aineaktiivisuus ja spesifisyys, jotta saataisiin kliinisesti turvallinen ja tehokas valmiste.
Tämän keksinnön mukainen menetelmä on suunnattu sellaisen tuotteen valmistamiseen, jossa natiivien gammaglobuliinimolekvylien ominaisuudet ovat tallella ja jossa ei oleellisesti ole agglomeraatteja eikä antikomplementääristä aktiivisuutta, mikä tekee tuotteen turvalliseksi ja tehokkaaksi laskimonsisäisessä käytössä.
Saksalaisesta EB5-0S-julkaisusta 2606118 tunnetaan vielä menetelmä, jolla saadaan suonensisäiseen injektioon sopiva tuote, joka sisältää alle 0,020 yksikköä antikomplementääristä ainetta määritettvnä Kabat'in ja Mayer'in menetelmällä (Experimental Immunochemistrv, 2. painos, s. 224 (1961, Thomas Springfield, 111). Tässä menetelmässä suoritetaan lopullisen gammaglobuliinin saostaminen yksincmaan 12 %:lla 6 60022 polyetyleeniglykolilla pH-arvossa 8 ja sitä edeltävässä puhdistusvai-heessa käytetään 5 %:sta PEG:tä.
Suomalaisissa patenttihakemuksissa 770290 ja 771071 on kuvattu menetelmiä gammaglobuliinin valmistamiseksi, joissa gammaglobuliini sekoitetaan hydroksietyleeniyhdisteen kanssa kerrossilikaattisuspen-siossa tai käsitellään polyetyleeniglykolilla ja mono- tai polyalkaa-nikarboksyylihapoilla. Näillä menetelmillä saavutetaan kyllä puhdas tuote, mutta niiden antikomplementäärinen aktiivisuus lisääntyy lähtöaineisiin verrattuna.
Oheisen keksinnön menetelmän mukaisesti saadaan muutetuissa frak-tiointiolosuhteissa tuote, jonka pH on fysiologisella alueella ja jonka antikomplementäärinen aktiivisuus ei lisäänny edes lyofilisoin-nin aikana. Lopputuotteen antikomplementäärisen aktiivisuuden kasvu on kaikkien tunnettujen menetelmien haitta.
Oheisen menetelmän tuotteen antikomplementäärinen aktiivisuus on niin alhainen, että sitä ei voida mitata edellä mainitulla menetelmällä. Tämän analysointimenetelmän sovellutuksessa olosuhteita on muutettu siten, että ervtrosyyttien lukumäärää on pienennetty kymmenesosaan; komplementtia on vastaavasti pienennetty. Tämä määritys lisää herkkyyttä 10-12-kertaisesti. Keksinnön mukaan valmistetun tuotteen antikomplementäärinen aktiivisuus, mitattuna edellä mainitulla menetelmällä, on 0,0005 - 0,0025 yksikköä per milligramma, kun taas edellä mainitun DE“0S-julkaisun mukaisen tuotteen aktiivisuus on 0,010 -0,020 yksikköä per mg. Siten voidaan valmistaa pakastekuivattu tuote, jonka säilytysikä on pitkä ja joka voidaan helposti rekonstruoida.
Oheisen keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti gammaglobuliini saadaan Cohn'in et ai. plasmaproteiinien helposti saatavissa olevasta jakeesta II + III, joka on kuvattu julkaisussa J.Am.Chem.Soc. 68, 459-475 (1946). Tämä jae, joka sisältää lähes kaikki immunoglobulii-nit muiden proteiinien lisäksi, fraktioidaan uudella tekniikalla, joka estää sellaisten aggregaattien muodostumisen, joita muodostuu aikaisempien fraktiointimenetelmien aikana, ja joka tuottaa aktiivista gammaglobuliinia oleellisesti ilman antikomplementääristä aktiivisuutta ja laskimonsisäiseen antamiseen sopivana.
Toinen hyödyllinen raaka-ainelähde on jae II, jota on helposti saatavissa immuuniseerumiglobuliinina. Tämä aine on halpaa ja on pakaste- 7 60022 kuivattuna jauheena tai pakastettuna tahnana stabiilia eikä sisällä hepatitis-virusta. Se voidaan käsitellä samalla tavoin kuin jae II + III. Hyödyllinen lähtöaine on myös istukkauute, joka sisältää vastaavia jakeita.
Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että a) proteiinipitoinen lähtöaine uutetaan pyrogeenittcmalla vedellä, jonka pH-arvo on 4,9 - 6,0 edullisesti 5,1 ja jonka ionivahvuus on niin säädetty, että liuoksen johtokyky on noin 300 x 10 ® cm b) suodatetusta uutteesta saostetaan epäpuhtaudet lisäämällä polyetyleeniglykolia, kunnes liuoksen pitoisuudeksi saadaan 4 % (paino/tilavuus), c) jäljellä olevat epäpuhtaudet saostetaan lisäämällä etanolia, kunnes sen pitoisuus liuoksessa on 2 - 12 % (paino/tilavuus), edullisesti 6 %, lämpötilassa -6 - + 10°C, edullisesti -2°C, ja d) epäpuhtauksien poissuodatuksen jälkeen pH-arvossa 7 - 8,2, edullisesti 8,0, saostetaan ja erotetaan gammaglobuliini korottamalla etanolipitoisuutta korkeintaan 25 %:iin (tilavuus/tilavuus) tai korottamalla polyetyleeni-glykolipitoisuutta korkeintaan 12 %:iin (paino/tilavuus) lämpötilassa -6 - +20°C, edullisesti -6 - 0°C, ja että tarvittaessa näin saatu gammaglobuliini yhdessä ihmisalbumiinin, natriumasetaatin, glysiinin ja mahdollisesti mannitolin kanssa liuotetaan vesiliuokseen, jonka pH-arvo on 5,0 - 5,5 ja että näin valmistetun liuoksen pH-arvo mahdollisesti emäksellä säädetään arvoon 6,4 - 6,6, sen jälkeen pakafetekuivataan tai lyofilisoidaan.
β 60022
Menetelmä on kuvattu yksityiskohtaisesti seuraavissa esimerkeissä. Esimerkki 1
Cohn'in jae II + III tahna suspendoidaan pyrogeenittomaan tislattuun veteen 0 - 5°C:ssa niin, että veden määrä on 30 litraa per kilo. Määränä voidaan käyttää 20 - 50 litraa. Sen jälkeen suspension pH säädetään arvoon 5,1 laimealla etikkahapolla, sen jälkeen suspensio suodatetaan tai sentrifugoidaan O - 5°C:ssa ja sakka hylätään. Suodos tehdään 4-prosenttiseksi polyetyleeniglvkolin 4000 suhteen (PEG 4000). Yhden tunnin aikana muodostunut sakka poistetaan kuten edellisessä vaiheessa. Sen jälkeen suodos tehdään 6-prosenttiseksi etanolin suhteen lisäämällä etanolia varovasti -2°C:ssa. Sakka poisetetaan jälleen 2 tunnin kuluttua.
Liuos tehdään sen jälkeen 0,01-mooliseksi natriumkloridin suhteen ja pH säädetään arvoon n. 8,0 (vaihteluväli 7 - 8,2) NaOH:lla (1 %). Sakka, joka on muodostunut lisäämällä etanolia 25 %:iin asti, poistetaan jatkuvalla, suurinopeuksisella läpivirtaussentrifugoinnilla.
Saatu tahna liuotetaan seuraavaan liuokseen: Kuumennettua ihmisalbu-miinia, 10 mg/ml, natriumasetaattia 0,025 M, glysiiniä 0,15 M, mannitolia 2 %, koko seos säädetty etikkahapolla pH-arvoon 5,1.
Saatu liuos, joka sisältää 5 - 6 % immunoglobuliinia, voidaan lyofi-lisoida tai säilyttää nesteenä alle 10°C:ssa. Jos säilytetään nesteenä, mannitoli jätetään pois liuottimesta. Liuos voidaan lyofi- lisoida, pakastekuivata, seuraavalla tavalla: pH säädetään l-nrosent-tisella natriumhydroksidilla arvoon 6,4 - 6,6; liuosta laitetaan pulloihin haluttu määrä, minkä jälkeen liuos nopeasti pakastetaan, ja lyofilisointi suoritetaan normaalilla tavalla varoen ylikuumentamista veden poistamisen jälkeen. Jos tuote on lyofilisoitu, se tämän jälkeen rekonstruoidaan 5-6-prosenttiseksi gammaglobuliiniliuokseksi. Liuos on stabiili pakastettuna tai 10°C:ssa vähintään yhden vuoden ajan ja pa-kastekuivattu jauhe vähintään 2 vuoden ajan. Saatu puhtaus on vähintään 97 % ja se sisältää ainoana havaittavana epäpuhtautena albumiinia. Antikomplementäärinen aktiivisuus on alle 0,01 yksikköä per mg gammaglobuliinia, alue 0,00025 - 0,0015 yksikköä. Yksiköt on mitattu edellä mainitulla Mayer'in kahden yksikön menetelmällä.
9 60022
Esimerkki 2
Pyrogeenittomaan, tislattuun veteen, joka sisältää 1-4 %, parhaiten 2 % polyetyleeniglykoli 4000 ja 0,1-1 %, parhaiten 0,2 % ihmisalbu-miinia, liuotetaan Cohn'in jakeen II tahnaa tai jauhetta 0-5°C:ssa niin, että saadaan 2 S:nen proteiiniliuos. pH säädetään arvoon 5,1, ja yhden tunnin kuluessa muodostunut sakka poistetaan suodattamalla tai sentrifugoimalla.
Suodoksen PEG-konsentraatio nostetaan 4 %siin 50 %:lla PEG-4000!11a. Tunnin kuluessa muodostunut sakka poistetaan. Sen jälkeen etanolia lisätään 6 %:iin asti. Lisäys suoritetaan hitaasti niin, että lämpötila ei nouse yli 2°C. Muodostunut sakka poistetaan 12 tunnin kuluttua. Tämän jälkeen pH nostetaan arvoon 8,0. Saatu sakka otetaan talteen sent-rifugoimalla sen jälkeen, kun etanolipitoisuus on nostettu 25 %:iin, ja liuotetaan samoissa olosuhteissa kuin ensimmäisessä esimerkissä.
Tuote sisältää yli 99 % gammaglobuliinia, mitattuna ennen albumiinin lisäämistä liuokseen. Hemolyysin inhiboitumista ei tapahdu havaittavasti tutkittaessa 50 mg gammaglobuliinia per ml (5 %:nen liuos) sisältävää liuosta Mayer'in standardimenetelmällä, tai alle 0,01 yksikköä mg igG kohti. Lopullinen liuos sisältää vain lisättyä albumiinia, joka on aikaisemmin kuumennettu tavanomaisella menetelmällä mahdollisen hepatiitti B viruksen poistamiseksi. Tavanomaisella tekniikalla, kuten selluloosa-asetaattielektroforeesilla, immuno-elektroforeesilla tai immunodiffuusiolla ei voida havaita mitään muita proteiineja.
Esimerkki 3
Puhdistettu istukka-gammaglobuliini käsitellään kuten esimerkissä 2. Esimerkin 1 mukaan 6 %:nen etanolisuodos tehdään 0,01 mooliseksi nat-riumkloridin suhteen, muut vaiheet ovat kaikki samanlaisia kuin esimerkissä 2. Tuotteen puhtaus on vähintään 98 % gammaglobuliinia mitattuna samalla tekniikalla kuin esimerkissä 2 (ennen liuottimen lisäämistä, joka sisältää albumiinia 5-10 mg/ml).
Käytetään samoja liuottimia kuin ensimmäisessä esimerkissä. Mannitoli 60022 ίο jätetään pois, jos tuote halutaan liuoksena eikä sitä ole tarkoitus lyofilisoida.
Esimerkki 4
Immunoglobuliini G-jakeen tahna tai jae II tai istukkaperäinen kuivattu jae II jauhe voidaan puhdistaa erittäin hyvin ja niitä voidaan käyttää myös laskimon sisäiseen käyttöön sopivan tuotteen valmistuksessa seuraavalla tavalla: 1. Tahnaa tai jauhetta suspendoidaan 0,3-5 %, edullisesti 1 %, veteen joka sisältää 2 % polyetyleeniglykolia 4000 (voidaan käyttää myös po-lyetyleeniglykolia, jonka keskimääräinen molekyylipaino on 2000, 6000, 8000 ja 12000) ja 0,2 % kuumennettua ihmisalbumiinia, 0-5°C:ssa, edullisesti l°C:ssa. Liukenematon kelluva aines poistetaan kuorimalla.
2. pH säädetään tämän jälkeen arvoon 4,9-6,0, edullisesti 5,1, etikka-hapolla, suolahapolla, sitruunahapolla tai muilla hapoilla. Sakka poistetaan l°C:ssä yhden tunnin kuluttua suodattamalla tai sentrifugoimalla.
3. Polyetyleeniglykolin 4000 konsentraatio nostetaan sen jälkeen 4 %:iin. Kelluva aine poistetaan uudelleen. Tämän jälkeen sakka poistetaan suodattamalla tai sentrifugoimalla.
4. Etanolia lisätään 2-12 %:iin, edullisesti 6 %:iin asti suorittamalla lisäys hitaasti -2 - -15°C:ssa, edullisesti -6°C:ssa.
5. Sakka ja kelluva aines poistetaan samalla tavoin kuin edeltävissä vaiheissa.
6. Lisätään natriumkloridia, kunnes normaalisuus on 0,0025-0,15 edullisesti 0,01.
7. pH nostetaan sen jälkeen arvoon 7-8, edullisesti 8.
8. -6°C:ssa lisätään hitaasti alkoholia, kunnes lopullinen konsentraatio on 25 %, tai vaihtoehtoisesti lisätään polyetyleeniglykolia, kunnes sen konsentraatio on korkeintaan 12 % (paino/tilavuus).
9. Sakka otetaan talteen sentrifugoimalla.
10. Sakka liuotetaan seuraavaan liuottimeen niin, että lopulliseksi konsentraatioksi saadaan 5-6 % (paino/tilavuus): 0,3-5 %, edullisesti kuumennettua ihmisalbumiinia, natriumasetaattia (0,0125 tai 0,025 N), glysiiniä 0,15 N, pH 5,1 etikkahapolla. Liuotetun tahnan pH säädetään arvoon 6,6 alkalilla, kuten esimerkiksi 1 %:lla natriumhydroksidilla tai kaliumhydroksidilla tai tris(hydroksimetyyli)aminometaanilla.
Claims (4)
11 60022
11. Jos liuos aiotaan lyofilisoida, lisätään 1-3 %f edullisesti 2 %, mannitolia.
12. Saatu liuos tai pakastekuivattu jauhe ei sisällä mitään tunnettuja epäpuhtauksia ja sen antikomplementäärinen aktiivisuus on alle 0,01 yksikköä Mayer'in kahden yksikön komplementtimäärityksestä.
13. Jos vaiheen 9 sakka analysoidaan, se sisältää yli 98 % gammaglobuliinia. Patenttivaatimus Menetelmä puhtaan intravenöösikelpoisen gammaglobuliinin valmistamiseksi, jonka antikomplementäärinen aktiivisuus on 0,0005“ 0,0025 yksikköä mg kohti, ja jossa vasta-ainespektri ja igG-ryhmän jakautuma on käytännöllisesti katsoen sama kuin lähtöaineena käytetyssä plasmassa, Cohn-jakeesta II+1II, jonka proteiinipitoisuus on 25 - 30 * tai Cohn-jakeesta II tai näitä jakeita sisältävästä istukkauutteesta, tunnettu siitä, että a) proteiinipitoinen lähtöaine uutetaan pyrogeenittomalla vedellä, jonka pH-arvo on 4,9 - 6,0, edullisesti 5,1 ja jonka ionivahvuus on niin säädetty, että liuoksen johtokyky on noin 300 x 10"^cm”^“l, b) suodatetusta uutteesta saostetaan epäpuhtaudet lisäämällä poly-etyleeniglykolia, kunnes liuoksen pitoisuudeksi saadaan 4 % (paino/tilavuus), c) jäljellä olevat epäpuhtaudet saostetaan lisäämällä etanolia, kunnes sen pitoisuus liuoksessa on 2-12 % (paino/tilavuus), edullisesti 6 %, lämpötilassa -6 - +10°C, edullisesti -2°C, ja d) epäpuhtauksien poissuodatuksen jälkeen pH-arvossa 7-8,2, edullisesti 8,0 saostetaan ja erotetaan gammaglobuliini korottamalla eta-nolipitoisuutta korkeintaan 25 %siin (tilavuus/tilavuus) tai korottamalla polyetyleeniglykolipitoisuutta korkeintaan 12 %;iin (paino/ tilavuus) lämpötilassa -6 - +20°C, edullisesti -6 - 0°C, ja että tarvittaessa näin saatu gammaglobuliini yhdessä ihmisalbumiinin, natriumasetaatin, glysiinin ja mahdollisesti mannitolin kanssa liuotetaan vesiliuokseen, jonka pH-arvo' on 5,0-5,5 ja että näin valmistetun liuoksen pH-arvo säädetään emäksellä arvoon 6,4-6,6, sen jälkeen pakastekuivataan tai lyofilisoidaan.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/747,063 US4124576A (en) | 1976-12-03 | 1976-12-03 | Method of producing intravenously injectable gamma globulin |
US74706376 | 1976-12-03 | ||
KR7702742A KR810001001B1 (ko) | 1976-12-03 | 1977-11-25 | 정맥 주사용 감마 글로부린의 제조방법 |
KR770002742 | 1977-11-25 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI773477A FI773477A (fi) | 1978-06-04 |
FI60022B true FI60022B (fi) | 1981-07-31 |
FI60022C FI60022C (fi) | 1981-11-10 |
Family
ID=26626069
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI773477A FI60022C (fi) | 1976-12-03 | 1977-11-17 | Foerfarande foer framstaellning av rent intravenoesdugligt gammaglobulin |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4124576A (fi) |
JP (1) | JPS6016407B2 (fi) |
KR (1) | KR810001001B1 (fi) |
AR (1) | AR215037A1 (fi) |
AT (1) | AT361119B (fi) |
AU (1) | AU516176B2 (fi) |
BE (1) | BE861463A (fi) |
CA (1) | CA1100872A (fi) |
CH (1) | CH640140A5 (fi) |
DE (1) | DE2751717A1 (fi) |
DK (1) | DK529377A (fi) |
ES (1) | ES464681A1 (fi) |
FI (1) | FI60022C (fi) |
FR (1) | FR2372841A1 (fi) |
GB (1) | GB1558943A (fi) |
GR (1) | GR64099B (fi) |
HK (1) | HK50581A (fi) |
IE (1) | IE46104B1 (fi) |
IT (1) | IT1092178B (fi) |
NL (1) | NL7713362A (fi) |
NZ (1) | NZ185846A (fi) |
PT (1) | PT67350B (fi) |
SE (1) | SE443294B (fi) |
YU (1) | YU41084B (fi) |
ZA (1) | ZA777185B (fi) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK139056B (da) * | 1976-04-06 | 1978-12-11 | Nordisk Insulinlab | Fremgangsmåde til udvinding af immunoglobulin, der er egnet til intravenøs indgivelse. |
US4296027A (en) * | 1977-08-31 | 1981-10-20 | The Regents Of The University Of Minnesota | Pure intravenous human and animal gamma globulins |
AT359641B (de) * | 1978-09-19 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines intravenoes ver- abreichbaren antikoerperhaeltigen immunglobulin- praeparates |
US4272521A (en) * | 1979-07-16 | 1981-06-09 | Cutter Laboratories, Inc. | Purified immune serum globulin |
JPS5625114A (en) * | 1979-08-07 | 1981-03-10 | Green Cross Corp:The | Preparation of human gamma globulin |
US4374763A (en) * | 1979-09-17 | 1983-02-22 | Morishita Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing gamma-globulin for use in intravenous administration and method for producing a pharmaceutical preparation thereof |
JPS5732228A (en) * | 1980-08-05 | 1982-02-20 | Green Cross Corp:The | Preparation of immunoglobulin usable for intravenous injection |
JPS57203017A (en) * | 1981-06-09 | 1982-12-13 | Fujirebio Inc | Purifying method of immunoglobulin |
JPS5821623A (ja) * | 1981-07-28 | 1983-02-08 | Tetsuzo Sugizaki | 抗原抗体複合体沈着疾患治療剤 |
US4396608A (en) * | 1981-08-24 | 1983-08-02 | Cutter Laboratories | Intravenously injectable immune serum globulin |
JPS5855432A (ja) * | 1981-09-29 | 1983-04-01 | Fujirebio Inc | 静脈注射用免疫グロブリンの製法 |
ATE17654T1 (de) * | 1981-10-29 | 1986-02-15 | Green Cross Corp | Verfahren zur herstellung von intravenoesem injizierbarem immunoglobulin. |
DE3271181D1 (en) * | 1982-02-08 | 1986-06-19 | Schweiz Serum & Impfinst | Intravenously administrable human immunoglobuline and process for its preparation |
JPS58180433A (ja) * | 1982-04-16 | 1983-10-21 | Fujirebio Inc | 免疫グロブリンから抗補体作用物質の除去法 |
US4465670A (en) * | 1982-07-23 | 1984-08-14 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for the treatment of systemic lupus erythematosus and primary glomerulonephritis and agent therefor |
US4439421A (en) * | 1982-08-30 | 1984-03-27 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Stabilized gamma globulin concentrate |
JPS59157017A (ja) * | 1983-02-25 | 1984-09-06 | Green Cross Corp:The | 静脈投与用γ−グロブリン製剤 |
US4482483A (en) * | 1983-04-06 | 1984-11-13 | Armour Pharmceutical Company | Composition of intravenous immune globulin |
US4719290A (en) * | 1983-09-02 | 1988-01-12 | Armour Pharmaceutical Corporation | Composition of intravenous immune globulin |
US4835257A (en) * | 1984-07-07 | 1989-05-30 | Armour Pharma Gmbh | Process for preparing gamma globulin suitable for intravenous administration using peg and a citrate buffer |
DE3483784D1 (de) * | 1984-07-07 | 1991-01-31 | Woelm Pharma Gmbh & Co | Verfahren zur herstellung von gamma-globulin zur intravenoesen anwendung. |
US4597966A (en) * | 1985-01-09 | 1986-07-01 | Ortho Diagnostic Systems, Inc. | Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation |
GB8519848D0 (en) * | 1985-08-07 | 1985-09-11 | Schweiz Rotes Kreuz | Treatment of chronic inflammatory disease |
JPH0662436B2 (ja) * | 1986-05-19 | 1994-08-17 | 株式会社ミドリ十字 | 静注用免疫グロブリン製剤の製造方法 |
JPH0452190Y2 (fi) * | 1986-07-30 | 1992-12-08 | ||
DE3641115A1 (de) * | 1986-12-02 | 1988-06-16 | Lentia Gmbh | Verfahren zur herstellung eines intravenoes anwendbaren und in fluessiger form stabilen immunglobulins |
JP3145696B2 (ja) * | 1990-10-05 | 2001-03-12 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 分泌型免疫グロブリンa製剤の製造法 |
US5219578A (en) * | 1991-02-25 | 1993-06-15 | Innovet, Inc. | Composition and method for immunostimulation in mammals |
US5525519A (en) * | 1992-01-07 | 1996-06-11 | Middlesex Sciences, Inc. | Method for isolating biomolecules from a biological sample with linear polymers |
JPH07285609A (ja) * | 1994-04-18 | 1995-10-31 | Japan Steel & Tube Constr Co Ltd | ごみ真空輸送装置の閉塞解除運転方法及びその装置 |
JP5525118B2 (ja) | 2002-09-11 | 2014-06-18 | 中外製薬株式会社 | タンパク質精製方法 |
TWI489994B (zh) | 2008-03-17 | 2015-07-01 | Baxter Healthcare Sa | 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法 |
JP5734985B2 (ja) | 2009-09-17 | 2015-06-17 | バクスター・ヘルスケヤー・ソシエテ・アノニムBaxter Healthcare SA | ヒアルロニダーゼおよび免疫グロブリンの安定な共製剤およびそれらの使用方法 |
CA2941230C (en) | 2014-03-11 | 2020-08-25 | Green Cross Holdings Corporation | Method for purifying immunoglobulin |
CN106414476B (zh) | 2014-03-11 | 2019-12-31 | 株式会社绿十字控股 | 用于纯化免疫球蛋白的方法 |
KR101657690B1 (ko) | 2015-06-05 | 2016-09-19 | 주식회사 녹십자홀딩스 | 혈장 유래 b형 간염 사람 면역글로불린 제제의 제조방법 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2520076A (en) * | 1947-07-18 | 1950-08-22 | John W Williams | Process for separating and recovering globulins from blood plasmas |
NL286954A (fi) * | 1962-01-03 | |||
SE348942B (fi) * | 1970-06-02 | 1972-09-18 | Statens Bakteriologiska Labor | |
DE2234069A1 (de) * | 1971-07-16 | 1973-02-08 | South African Inventions | Verfahren zur herstellung eines gereinigten gamma-globulins |
US3763135A (en) * | 1971-11-08 | 1973-10-02 | Baxter Laboratories Inc | Gamma globulin production from cohn fraction iii using polyethylene glycol |
ZA738779B (en) * | 1972-11-27 | 1974-10-30 | Baxter Laboratories Inc | Production of gamma globulin |
JPS49101516A (fi) * | 1973-01-13 | 1974-09-25 | ||
DE2364792A1 (de) * | 1973-01-15 | 1974-07-18 | South African Inventions | Verfahren zum reinigen von gammaglobulin |
US3808189A (en) * | 1973-03-15 | 1974-04-30 | American Cyanamid Co | Isolation of gamma globulin preparations enriched in iga and igm using polyethylene glycol |
FR2267115B1 (fi) * | 1974-04-12 | 1977-11-10 | Merieux Inst | |
DE2500076C3 (de) * | 1975-01-02 | 1982-11-18 | SCHURA Blutderivate GmbH & Co KG, 4150 Krefeld | Verfahren zur Gewinnung von intravenös-verträglichen Gammaglobulinen |
JPS5193935A (fi) * | 1975-02-15 | 1976-08-18 | ||
CA1064396A (en) * | 1975-02-18 | 1979-10-16 | Myer L. Coval | Fractional precipitation of gamma globulin with polyethylene glycol |
-
1976
- 1976-12-03 US US05/747,063 patent/US4124576A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-06-22 JP JP52074299A patent/JPS6016407B2/ja not_active Expired
- 1977-11-09 GR GR54756A patent/GR64099B/el unknown
- 1977-11-17 FI FI773477A patent/FI60022C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-11-19 DE DE19772751717 patent/DE2751717A1/de active Granted
- 1977-11-21 YU YU2765/77A patent/YU41084B/xx unknown
- 1977-11-22 AT AT833377A patent/AT361119B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-25 KR KR7702742A patent/KR810001001B1/ko active
- 1977-11-29 DK DK529377A patent/DK529377A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-11-30 PT PT67350A patent/PT67350B/pt unknown
- 1977-12-01 CH CH1470677A patent/CH640140A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 SE SE7713719A patent/SE443294B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 IT IT52045/77A patent/IT1092178B/it active
- 1977-12-02 AR AR270232A patent/AR215037A1/es active
- 1977-12-02 NZ NZ185846A patent/NZ185846A/xx unknown
- 1977-12-02 ZA ZA00777185A patent/ZA777185B/xx unknown
- 1977-12-02 CA CA292,233A patent/CA1100872A/en not_active Expired
- 1977-12-02 GB GB50379/77A patent/GB1558943A/en not_active Expired
- 1977-12-02 FR FR7736336A patent/FR2372841A1/fr active Granted
- 1977-12-02 ES ES464681A patent/ES464681A1/es not_active Expired
- 1977-12-02 BE BE183142A patent/BE861463A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 AU AU31196/77A patent/AU516176B2/en not_active Expired
- 1977-12-02 NL NL7713362A patent/NL7713362A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-02 IE IE2458/77A patent/IE46104B1/en unknown
-
1981
- 1981-10-22 HK HK505/81A patent/HK50581A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT67350A (en) | 1977-12-01 |
ZA777185B (en) | 1979-08-29 |
SE7713719L (sv) | 1978-06-04 |
SE443294B (sv) | 1986-02-24 |
US4124576A (en) | 1978-11-07 |
IE46104B1 (en) | 1983-02-23 |
CH640140A5 (de) | 1983-12-30 |
YU276577A (en) | 1983-01-21 |
DE2751717A1 (de) | 1978-07-13 |
JPS5372816A (en) | 1978-06-28 |
NZ185846A (en) | 1980-10-24 |
KR810001001B1 (ko) | 1981-08-29 |
PT67350B (en) | 1979-10-10 |
FR2372841A1 (fr) | 1978-06-30 |
AR215037A1 (es) | 1979-08-31 |
GB1558943A (en) | 1980-01-09 |
GR64099B (en) | 1980-01-22 |
YU41084B (en) | 1986-12-31 |
FI773477A (fi) | 1978-06-04 |
JPS6016407B2 (ja) | 1985-04-25 |
IE46104L (en) | 1978-06-03 |
FR2372841B1 (fi) | 1981-07-10 |
CA1100872A (en) | 1981-05-12 |
AT361119B (de) | 1981-02-25 |
AU3119677A (en) | 1979-06-07 |
HK50581A (en) | 1981-10-30 |
IT1092178B (it) | 1985-07-06 |
DE2751717C2 (fi) | 1991-01-24 |
FI60022C (fi) | 1981-11-10 |
ATA833377A (de) | 1980-07-15 |
DK529377A (da) | 1978-06-04 |
AU516176B2 (en) | 1981-05-21 |
NL7713362A (nl) | 1978-06-06 |
ES464681A1 (es) | 1978-09-01 |
BE861463A (fr) | 1978-06-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI60022B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av rent intravenoesdugligt gammaglobulin | |
US4165370A (en) | Injectable gamma globulin | |
US4093606A (en) | Method of producing intravenously injectable gamma globulin and a gamma globulin suitable for carrying out the method | |
US4216205A (en) | Process of preparing a serum protein composition for intravenous application | |
FI77877B (fi) | Foerfarande foer framstaellning och rening av human le-formig interferonprotein. | |
US5122373A (en) | Immunoglobulin-g-containing fraction | |
Frommhagen et al. | The role of aggregated γ-globulins in the anticomplementary activity of human and animal sera | |
US4027010A (en) | Antistaphylococcous human immunoglobulin and method of preparing same | |
Neftel et al. | Effect of storage of penicillin-G solutions on sensitisation to penicillin-G after intravenous administration | |
FI72143C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av maenniskointerferon. | |
JP2955211B2 (ja) | ウイルスに関して安全なヒト免疫グロブリンa単量体及びその製造方法 | |
US4758549A (en) | Lymphokine, monoclonal antibody specific to the lymphokine and their production and uses | |
US5030564A (en) | Monoclonal antibody specific to the lymphokine LK 2 and its method of production | |
Josephson et al. | Hμ chain fragment and monoclonal IgA in a lymphoproliferative disorder | |
CA2242778A1 (en) | Process for isolating igg and iga | |
EP0078331B1 (en) | Process for preparing immunoglobulin suitable for intravenous injection | |
US4994556A (en) | Novel lymphokine and its production and uses | |
KR830002739B1 (ko) | 정맥주사용 감마글로블린의 제조방법 | |
JPS6221359B2 (fi) | ||
JPH04502324A (ja) | 純粋なi因子蛋白質および該蛋白質の製造方法 | |
NO146307B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av intravenoest injiserbart gammaglobulin | |
JPS6089430A (ja) | 非a・非b型肝炎関連抗原 | |
JPH02157298A (ja) | 新規補体制御物質 | |
JPS6236486B2 (fi) | ||
EP0168651A1 (en) | Antiviral protein, method for producing the same and pharmaceutical compositions containing such protein |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: COVAL, MYER LOUIS |