FI59613B - Foerfarande foer framstaellning av ett tumoerfoerhindrande rhodirubinkomplex och dess komponenter a och b - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett tumoerfoerhindrande rhodirubinkomplex och dess komponenter a och b Download PDFInfo
- Publication number
- FI59613B FI59613B FI772442A FI772442A FI59613B FI 59613 B FI59613 B FI 59613B FI 772442 A FI772442 A FI 772442A FI 772442 A FI772442 A FI 772442A FI 59613 B FI59613 B FI 59613B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- rhodirubin
- streptomyces
- atcc
- formula
- reddish
- Prior art date
Links
- WGXOAYYFWFRVSV-UHFFFAOYSA-N Rhodirubin A Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CCC(O)C(C)O1 WGXOAYYFWFRVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- WGXOAYYFWFRVSV-JEGHDPRDSA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4-hydroxy-5-[(2s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylate Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CC[C@H](O)[C@H](C)O1 WGXOAYYFWFRVSV-JEGHDPRDSA-N 0.000 claims description 62
- 229930189295 Rhodirubin Natural products 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 10
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims description 9
- 241001467544 Streptomyces galilaeus Species 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 5
- 241000186988 Streptomyces antibioticus Species 0.000 claims description 4
- 241000187180 Streptomyces sp. Species 0.000 claims description 4
- 241000958318 Streptomyces cinereoruber Species 0.000 claims description 3
- 241000970907 Streptomyces niveoruber Species 0.000 claims description 3
- 241000187410 Streptomyces purpurascens Species 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 claims description 2
- VGXIKBCXEHBHIQ-DBKSDKBWSA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-[(2s,5s,6s)-5-[(2s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylate Chemical compound O([C@H]1CC[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CC[C@H](O)[C@H](C)O1 VGXIKBCXEHBHIQ-DBKSDKBWSA-N 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 24
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 23
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 23
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 15
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 12
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 11
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 241000970295 Streptomyces capoamus Species 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 241000544912 Melanoides Species 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000001362 calcium malate Substances 0.000 description 4
- OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L calcium malate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940016114 calcium malate Drugs 0.000 description 4
- 235000011038 calcium malates Nutrition 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZJBMQVPEJHVSQA-OCYVVMCSSA-N Pyrromycin Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZJBMQVPEJHVSQA-OCYVVMCSSA-N 0.000 description 3
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 3
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 3
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 3
- ZJBMQVPEJHVSQA-UHFFFAOYSA-N Rutilantin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC1CC(N(C)C)C(O)C(C)O1 ZJBMQVPEJHVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N aldehydo-L-rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 description 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 3
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 3
- -1 (NH 4 Chemical class 0.000 description 2
- 240000005020 Acaciella glauca Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000014653 Carica parviflora Nutrition 0.000 description 2
- 241000243321 Cnidaria Species 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 2
- XXIHHRIZGBRENI-WDSKDSINSA-N L-rhodinose Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)CCC=O XXIHHRIZGBRENI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- 229930194692 Rhodomycin Natural products 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 235000020095 red wine Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000003499 redwood Nutrition 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- HJEZFVLKJYFNQW-PRFXOSGESA-N (13S)-13-dihydrodaunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)[C@H](C)O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 HJEZFVLKJYFNQW-PRFXOSGESA-N 0.000 description 1
- BBBFYZOJHSYQMW-LGDQNDJISA-N (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoic acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O BBBFYZOJHSYQMW-LGDQNDJISA-N 0.000 description 1
- UQZSVIGPZAULMV-DKWTVANSSA-N (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UQZSVIGPZAULMV-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- JWFRNGYBHLBCMB-HCWXCVPCSA-N (3s,4r,5s)-3,4,5-trihydroxyhexanal Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O JWFRNGYBHLBCMB-HCWXCVPCSA-N 0.000 description 1
- NWPIUETWDSWOKV-ZUOHIMJMSA-N (7s,9r,10r)-7,10-bis[[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy]-9-ethyl-4,6,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C1)N(C)C)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 NWPIUETWDSWOKV-ZUOHIMJMSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl nitrate Chemical compound OCC(O)CO[N+]([O-])=O HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001351283 Arta Species 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000194107 Bacillus megaterium Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 240000001817 Cereus hexagonus Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000595586 Coryne Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FHFHNVHRVKQQHN-UHFFFAOYSA-N Islandicin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O FHFHNVHRVKQQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 241001157010 Lovoa swynnertonii Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000515012 Micrococcus flavus Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- NWPIUETWDSWOKV-UHFFFAOYSA-N Rhodomycin A Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C2C(OC2OC(C)C(O)C(C2)N(C)C)C(CC)(O)CC1OC1CC(N(C)C)C(O)C(C)O1 NWPIUETWDSWOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYVZESSSRCWVGW-UHFFFAOYSA-N Rhodomycin X Natural products CCC1(O)CC(O)c2c(O)c3C(=O)c4c(O)cccc4C(=O)c3c(O)c2C1OC5CC(C(OC6CC(O)C(OC7CC(O)C(O)C(C)O7)C(C)O6)C(C)O5)N(C)C RYVZESSSRCWVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000950 daunorubicinol Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940075427 peptone,dried Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007065 protein hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- RZLVQBNCHSJZPX-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O RZLVQBNCHSJZPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/886—Streptomyces
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
ΡΕδ^Π Γβΐ ri1xKUULUTUSJULKAISU r η/4 -r J0A m (11)uTLÄOGNINOSSKRIFT 1 ^
C (45) Patentti siyonr.-^:y ' O 1 ’ U
(51) Kv.liJWci.3 c 12 P 19/56, C 07 H 15/24 SUOMI—FINLAND (11) PaMnttiMiMMM —PM«ntameMn| 772^1+2 (22) HakwnJifUvt —AiwAknlnfadac 15-08.77 ' (23) AlkupCM—GlMghatsdag 15-08-77 (41) Tulkit JuIMmIoI — Mint affamll| 17 - 02.78
Fatwttti. ja rekisterihallitut h
Fetent- oeh registeratyrelsen (44) 29-05-81 (32)(33)(31) h>hsy stuelkeut k|W prtortt* l6.08.76 Japani-Japan(JP) Shova 51-9Ö113 (71) Zaidanhojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai, 3-Chome lU-23 Kamiohsaki, Shinagavaku, Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Hamao Umezawa, Tokyo, Tornio Takeuchi, Tokyo, Masa Hamada, Tokyo,
Masaaki Ishizuka, Tokyo, Hiroshi Naganava, Tokyo, Toshikazu Oki, Kanagawa-ken, Taiji In ui, Kanagava-ken, Japani-Japan(jP) (7U) Oy Kolster Ab
(5M Menetelmä kasvaintenvastaisen rodirubiinikompleksin ja sen komponenttien A ja B valmistamiseksi - Förfarande for framställning av ett tumörförhindrande rhodirubinkomplex och dess komponenter A och B
/
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kasvaintenvastaisen rodirubiinikompleksin valmistamiseksi, jolla on kaava I
OH 0 “0CH3 I il .L /Ch2ch3
OH I
OH 0 OH 0
R
ja sen komponentin A valmistamiseksi, jolla on kaava I, jossa R on V- 2 5961 3 tö O N-CH3
l/f~°\ 0H
( CH3 \
VV
HO 7 ja sen komponentin B valmistamiseksi, jolla on kaava I, jossa R on J-°\ /CH. \
Sv N-CH- t d _0V 0 CH» f} 0}
HO
ja näiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että jotakin seuraavista rodirubiinia tuottavista Streptomyces-kannoista 3 59613
Streptomyces sp. ME 505-HEI (ATCC 31273, FERM P-3667), Strepto-myces galilaeus MA 144-M (ATCC 31133, FERM P-2455), Streptomyces galilaeus (ATCC 14969, Streptomyces cinereoruber (ATCC 19740), Streptomyces niveoruber (ATCC 14971), Streptomyces antibioticus (ATCC 8663) ja Streptomyces purpurascens (ATCC 25489), viljellään aerobisissa olosuhteissa hiilen ja typen lähteitä ja epäorgaanisia suoloja sisältävässä ravintoliemessä, kunnes organismi on tuottanut olennaisen määrän rodirubiinikompleksia, joka eristetään viljely-liemestä tavanomaisella tavalla, edullisesti uuttamalla veden kanssa sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena tai kromatogra-foimalla, ja josta standarditekniikalla, kuten uuttamalla ja kromatografoimalla, erotetaan rodirubiini A ja rodirubiini B, jotka haluttaessa puhdistetaan ja muutetaan happoadditiosuoloiksi.
Aikaisemmin on havaittu Streptomyces-kantojen viljelyliuok-sessa joukko antrasykliiniglykosideja. Näistä daunomysiiniä ja adriamysiiniä on pidetty kiinnostavina syöpälääkitykseen ja niitä on käytettykin kliinisesti ihmisten hoidossa. Tutkittaessa edelleen kasvaimia estäviä antibiootteja on nyt löydetty uusia yhdisteitä, joiden fysikokemiallisten ominaisuuksien perusteella suoritetun yksilöimisen ja puhdistuksen jälkeen on varmistettu, että nämä antibiootit, joita nyt nimitetään aklasinomysiineiksi A ja B, ovat uusia yhdisteitä, joilla on vähäinen myrkyllisyys sydämeen ja voimakas tuumoreita estävä vaikutus erilaisiin eläintuumoreihin.
Farmitalialla on adriamysiiniä (B-106FI; 14-hydroksidaunomy-siini; kansainvälinen nimitys on doksorubisiini) koskeva US-patentti 3 590 028, joka kohdistuu tuotteen rakenteeseen ja sen tuottamiseen käymistietä S. peuceticus var. caesiusin avulla. Farmitalian US-patentti 3 803 124 kohdistuu daunomysiinin kemialliseen muuttamiseen adriamysiiniksi. Daunomysiinin tuottaminen käymistietä (antibioottina FI 1762) S. peuceticusin avulla, on esitetty brittiläisessä patenttijulkaisussa 1 003 383.
Farmitalian daunomysiini (GB 1 003 383) saattaa olla sama kuin Rhone Poulencin antibiootti 1 3057 R.P. /aikaisemmin rubidomysiini ja nyt daunorubisiini, jota myös nimitetään dauno-mysiiniksi (GB 985 598; 1 188 262; 1 241 750 ja US 3 616 242/7 sekä on "luultavasti” identtinen Ciban danubomysiinin kanssa (US 3 092 550, GB 901 830). US-patentti 3 686 163 koskee dihydrodaunomysiiniä.
“ 59613
Sinerubiinia A ja sinerubiinia B käsitellään GB-patentti-julkaisussa 846 130 ja US-patenttijulkaisussa 3 864 480 sekä artikkelissa: Keller-Schierlein et al.; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, p. 68 (1970) ja Chemical Abstracts, 5_4, 1466i (1960).
Antrasykliini-antibiootteja on edelleen selostettu julkaisussa: Index of Antibiotics from Actinomycetes, Hamao Umezawa, Editor-inchief, University Park Press, State College, Pennsylvania USA
(1967), ja siinä esitetään yhteenvetona aineista seuraavaa:
Antibiootti Sivunumero
Aklaviini 111
Sinerubiini A 220
Sinerubiini B 221
Danubomysiini 242
Daunomysiini 243
Pyrromysiini 542
Rodomysiini A, B 561
Rubidomysiini 574
Oppikirja Antibiotics, Volyme 1, Mechanism of Action, jonka toimittajat ovat David Gottlieb ja Paul D. Shaw, Springer-Verlag New York, Inc., N.Y. (1967), sisältää sivuilla 190...210 A. DiMarcon artikkelin "Daunomycin and Related Antibiotics".
Information Bulletin n:o 10, International Center of Information of Antibiotics, on julkaissut WH0:n kanssa yhteistoimisesti joulukuussa 1972, Belgiassa, antrasykliinejä ja niiden johdannaisia koskevan selostuksen.
Streptomyces galilaeusta koskeva selostus on julkaisuissa Arch, fiir Mikrobiol., 3_1_, 356 (1958) ja International Journal of Systematic Bacteriology, 2_2 , 298 ( 1972). Sivulla 22 viitataan K. Echardt'in et ai. selostukseen galirubiineista, ks. Chemical Abstracts 6_4 , 3896 ja £7^ 90573z.
FI-patenttijulkaisusta 54 496 tunnetaan Streptomyces galilaeus-kannan (ATCC 31133) käyttö antrasykliiniantibioottien aklasinomy-siini A:n ja B:n valmistamiseksi.
Rodirubiini A: 11a ja B:llä on todettu olevan sekä mikrobien vastaista että kasvaimia ehkäisevää aktiivisuutta. Tarkemmin sanottuna tämän keksinnön yhdisteillä on mikrobien vastaista aktiivisuutta gram-positiivisia bakteereja kohtaan, ne estävät pahanlaatuisten 5 5961 3 kasvaimien kiinteiden ja askiittisten muotojen kasvua nisäkkäillä, esim. hiiren leukemiaa L1210, ne ovat erittäin sytotoksisia ja täten ne estävät nisäkkään kasvainsolujen kasvua viljelmässä ja niiden yleinen myrkyllisyys nisäkkäillä on alhainen.
Termillä rodirubiini tarkoitetaan tässä antibioottia, johon sisältyy ainakin toista rodirubiini-komponenteista A ja B.
Rodirubiinia, joka kuuluu antrasykliiniantibiootteihin , saadaan käyttämällä erilaisia rodirubiinia tuottavia Streptomyces-kantoja, joihin kuuluu useita tunnettuja pyrromysiiniä, sinerubiinia, aklasinomysiiniä ja galirubiinia tuottavia kantoja kuten esim. Streptomyces galilaeus MA 144-M (ATCC 31133, FERM P-2455), Streptomyces galilaeus (ATCC 14969), Streptomyces cinereoruber (ATCC 19740), Streptomyces antibioticus (ATCC 8663), Streptomyces purpurascens (ATCC 24589) ja Streptomyces niveoruber (ATCC 14971).
Paras rodirubiinia tuottava Streptomyces-kanta eristettiin maaperänäytteestä, joka on otettu laitoksen Institute of Microbial Chemistry alueelta Osakissa, Shinagawa-kussa, Tokiossa, Japanissa, ja tämän kannan, jota nimitetään ME 505-HEI-kannaksi, viljelmiä on talletettu kokelmaan American Type Culture Collectionissa,
Rockvillessä, Marylandissa ja laitokseen nimeltä Fermentation Research Institute, Japani, ja lisätty niiden pysyviin mikro-orga-nismikokoelmiin ATCC 31273:na ja FERM P-3667:nä tässä järjestyksessä.
Streptomyces sp. ME 505-HEI:n ominaisuudet: 1. Morfologiset ominaisuudet
Mikroskooppitutkimuksessa voidaan havaita haarautuneesta substraattihuovastosta kohoavaa suhteellisen pitkää ja taipunutta ilmahuovastoa. Kypsä itiöketju sisältää yli 10 itiötä, jotka ovat kooltaan 0,6-0,8 x 0,1-1,2 /um ja pinnaltaan sileitä.
2. Ominaisuudet eri kasvualustoilla
Suluissa oleva merkintä viittaa standarditeokseen "Color Harmony Manual", julkaisija Container Corporation of America, U.S.A.
(1) Sakkaroosi-nitraatti-agar, inkubointi 27°C:ssa:
Kasvusto värittömästä vaalean punertavan purppuranväriseen (pesäkkeiden keskustat ovat vaalean punaisesta himmeän punertavan purppuraan (9ic-91C vadelmanpunainenj ilmahuovastoa on vähän tai ei lainkaan·, ei liukoista pigmenttiä.
Kun 15 vrk inkuboinnin jälkeen huovastosta korkkiporalla otetulle kappaleelle tiputetaan 1-n HC1, niin sen väri muuttuu punertavan purppurasta vaalean punertavaksi.
6 59613 (2) Glukoosi-asparagiini-agar, inkubointi 27°C:ssa:
Kasvusto värittömästä himmeän punaoranssiin (51c, kuparinväri) tai vaalean punertavan oranssiin (6ga, vaalea korallinpunainen): ei ilmahuovastoa; ei liukoista pigmenttiä.
(3) Glyseroli-asparagiini-agar (ISP väliaine n:o 5), inkubointi 2 7°C:ssa:
Kasvusto värittömästä vaalean punertavan oranssiin (51c, kuparinväri) tai kellertävän punaiseen (6ne, punapuu) tai purppuran-" punaiseen (9nc, vadelma)-, ei ilmahuovastoa tai paikoitellen ohut valkeasta punertavan valkeaan tai lievästi punertavaan oleva ilmahuovasto*, ei liukoista pigmenttiä. Kun 15 vrk inkuboinnin jälkeen huovastosta korkkiporalla otetulle kappaleelle tiputetaan 1-n HC1, niin sen väri muuttuu kellertävän punaisesta purppuranväriseksi.
(4) Tärkkelys-epäorgaaniset suolat-agar (ISP väliaine n:o 4), inkubointi 27°C:ssa: Värittömästä harmahtavan punaruskeaan (4ni, mausteenruskea -51g, kaakaonruskea): ohut, valkeasta vaalean punertavaan oleva ilmahuovasto: hieman ruskehtava liukoinen pigmentti.
(5) Tyrosiini-agar (ISP väliaine n:o 7), inkubointi 27°C:ssa:
Kasvusto värittömästä vaalean ruskeaan tai harmahtavan punaruskeaan; noin 15 vrk inkuboinnin jälkeen väri muuttuu vaalean kellertävän ruskeaksi (61c, koralli) tai himmeän punaiseksi (6ne, punapuu) tai tumman punertavan ruskeaksi (7pn, tumman punertavan ruskea - 7 1/2 pl, tumman kastanjanruskea); 21 vrk inkuboinnin jälkeen ilmahuovastoa ei ole tai saadaan hieman valkeata ilmahuovastoa; hieman punertavan ruskeata liukoista pigmenttiä.
(6) Ravinto-agar, inkubointi 27°C:ssa:
Kasvusto vaalean kellertävän ruskeasta vaalean ruskeaan; 15 vrk inkuboinnin jälkeen saadaan hieman tai ei lainkaan valkeata ilmahuovastoa; ruskea liukoinen pigmentti.
(7) Hiivauute-mallasuute-agar (ISP väliaine n:o 2), inkubointi 27°C:ssa:
Kasvusto värittömästä vaalean keltaiseen tai vaalean ruskeaan tai himmeän punaiseen tai tumman punertavan purppuraan (7 1/2 ng, vanha viini - 7 1/2 pg viini); 7 vrk virheettömän inkuboinnin jälkeen saadaan ohut valkea tai punertavan valkea ilmahuovasto; 10 vrk inkuboinnin jälkeen saadaan erittäin lievästi ruskehtavaa liukoista pigmenttiä.
7 5961 3 (8) Kaurajauho-agar (ISP väliaine n:o 3), inkubointi 2 7°C:ssa:
Kasvusto värittömästä vaalean ruskeaan tai himmeän punertavan oranssiin tai punertavan ruskeaan (6pi, ruskea mahonki); ei ilmahuovastoa aivan vähäisen himmeän oranssia liukoista pigmenttiä.
(9) Glyseroli-nitraatti-agar, inkubointi 27°C:ssa:
Kasvusto värittömästä vaalean punertavaan tai harmahtavan punaiseen tai himmeän punaiseen tai tumman punaiseen (8ne, ruusunpunainen viini) tai tumman punertavan purppuraan (9ne, vadelma -9pg, punainen luumu) tai tumman ruskehtavan purppuraan; valkeata ilmahuovastoa vähän tai ei lainkaan; kun 15 vrk inkuboinnin jälkeen huovastosta korkkiporalla otetulle kappaleelle tiputetaan tippa 1-n NaOH, niin tummanpunainen väri muuttuu purppuraksi; ei liukoista pigmenttiä.
(10) Tärkkelys-agar, inkubointi 27°C:ssa:
Kasvusto värittömästä vaalean punertavaan tai vaalean punertavan ruskeaan tai himmeän punertavan oranssiin tai himmeän punertavan purppuraan (8ne, ruusunpunainen viini); punertavan valkea ohut ilmahuovasto; ei liukoista pigmenttiä.
(11) Kalsiummalaatti-agar, inkubointi 27°C:ssa:
Kasvusto värittömästä vaalean punertavaan; ilmahuovastoa tuskin lainkaan tai ohut valkea ilmahuovasto; ei liukoista pigmenttiä.
(12) Selluloosa-agar, inkubointi 27°C:ssa:
Kasvusto värittömästä vaalean ruskeaan; ei ilmahuovastoa; ei liukoista pigmenttiä.
(13) Gelatiini-pistoviljelmä, inkubointi 20°C:ssa:
Kasvusto värittömästä vaalean kellertävän ruskeaan tai vaalean ruskeaan; ei ilmahuovastoa; ruskea liukoinen pigmentti.
Glukoosi-peptoni-gelatiini-pistoviljelmä, inkubointi 27°C:ssa: Kasvusto värittömästä vaalean kellertävän ruskeaan tai vaalean ruskeaan; ei ilmahuovastoa; tumman ruskea liukoinen pigme£tti.
(14) Rasvaton maito, inkubointi 30°C:ssa:
Kasvusto värittömästä vaalean kellertävän ruskeaan tai kellertävän ruskeaan; ilmahuovastoa tuskin lainkaan tai ohut ruskehtavan valkea ilmahuovasto; ruskea liukoinen pigmentti.
3. Fysiologiset ominaisuudet (1) Kasvulämpötila:
Optimikasvulämpötila tärkkelys-hiivauute-agarilla (liu- 8 5961 3 koista tärkkelystä 1,0 %, hiivauutetta (Daigosiyokagaku Co.) 0,2 %, agaria 3,4 %, pH 7,0-7,2) tutkittiin 20, 24, 27, 30, 37 ia 50°C:ssa. Kasvua havaittiin kaikissa muissa lämpötiloissa paitsi 37 ja 50°C:ssa. Optimilämpötila näytti ölevan noin 27°C.
(2) Gelatiinin nesteytyminen (15-%:isella gelatiinilla inkubointi 20°C:ssa ja peptoni-gelatiinilla inkubointi 27°C:ssa): Gelatiiniväliaineen nesteytyminen alkaa kohtuullisesti noin 3 vrk inkuboinnin jälkeen. Glukoosi-peptoni-gelatiinin nesteytyminen alkaa kohtuullisesti tai vahvasti noin 3 vrk inkuboinnin jälkeen.
(3) Tärkkelyksen hydrolyysi (tärkkelys-epäorgaaniset suolat-agar ja tärkkelys-agar, inkubointi 27°): 5 vrk inkuboinnin jälkeen havaitaan kohtuullinen tai vahva ^ hydrolysoituminen.
(4) Rasvattoman maidon koaguloituminen ja peptonisoituminen (rasvaton maito, inkubointi 30°C:ssa):
Ei havaita muutosta ennen kuin vasta 7 vrk inkuboinnin jälkeen. Koaguloituminen on täydellinen 10 vrk inkuboinnin jälkeen ja peptonisoituminen alkaa tällöin ja on täydellinen 3 viikon inkuboinnin jälkeen. Vaikutus on kohtuullinen tai vahva.
(5) Melanoidi-pigmentin muodostus (tryptoni-hiivauuteliemi, ISP väliaine n:o 1¾ peptoni-hiivauute-rautaCII)-agar, ISP väliaine n:o 6; tyrosiini-agar, ISP väliaine n:o 7, inkubointi 27°C:ssa):
Melanoidi-pigmenttiä muodostuu peptoni-hiivauute-rautaCII)-agarilla ja tyrosiini-agarilla, muttei muodostu tryptoni-hiivauute-liemessä).
(6) Hiilihydraattien hyväksikäyttö (inkubointi 27°C:ssa, Pridham-Gottlieb-perusagarilla, ISP väliaine n:o 9): ME 505-HEI pystyy käyttämään hyväkseen hyvin L-arabinoosia, D-ksyloosia, D-glukoosia, D-fruktoosia, inositolia, L-ramnoosia, raffinoosia ja D-mannitolia, muttei käytä hyväkseen sakkaroosia.
(7) Kalsiummalaatin nesteytyminen (inkubointi 27°C:ssa kalsiummalaattiagarilla):
Kalsiummalaatti alkaa nesteytyä kasvuston ympärillä 5 vrk inkuboinnin jälkeen kohtuullisesti tai vahvasti.
(8) Nitraatin pelkistys (inkubointi 27°C:ssa peptoni-vedessä, joka sisältää 1,0 % kaliumnitraattia, ISP väliaine n:o 8):
Negatiivinen tulos.
Yhteenvetona edellisestä: kanta ME 505-HEI kuuluu sukuun Streptomyces; ilmahuovasto ei muodosta avoimia spiraaleja tai kier- 9 5961 3 teitä, ja itiön pinta on sileä. Eri väliaineilla kasvusto on vaalean ruskeasta himmeän punertavan oranssiin tai himmeän punertavan purppuraan tai tumman punertavan purppuraan. Ilmahuovasto puuttuu tai on ohutta, väriltään valkeasta punertavan valkeaan tai hieman punertavaan. Liukoista pigmenttiä esiintyy tuskin millään kasvualustalla. Joillakin kasvualustoilla muodostuu hieman ruskehtavaa tai punertavan ruskeata liukoista pigmenttiä. Lisäksi pesäkkeen alapuolen väri on tyypillisesti viininpunainen ja sillä on pH-indikaat-toriominaisuudet. Melanoidipigmenttiä muodostuu peptoni-hiivauute-rauta(II)-agarilla ja tyrosiiniagarilla, muttei tryptoni-hiivauute-liemessä. Proteiinin ja tärkkelyksen hydrolyysi on kohtuullisesta vahvaan. Lisäksi kannan tyypillinen ominaisuus on, ettei kasvua tapahdu 37°C:ssa. Vertaamalla tunnettujen kantojen ominaisuuksia edellä lueteltuihin näyttää Streptomyces capoamus muistuttavan eniten kantaa ME 505-HEI (viite: Journal of Systematic Bacteriology, voi, 22, 282, 1972. Seuraavassa taulukossa on esitetty kannan ME 505-HEI ja Streptomyces capoamus standardikannan vertailu.
ME 505-HEI Streptomyces capoamus ISP '5494
Ilmahuovaston muoto Taipunut Päätespiraaleja (Retinaculia perte)
Itiön pinta sileä sileä
Ilmahuovaston väri ruskehtavan ruskehtavan valkeasta valkeasta vaalean punaiseen tai punertavan vaalean harmaaseen valkoiseen tai punertavan purppuraan
Kasvuston väri himmeän punerr himmeän punertavan tavan purppu- oranssista punertavan rasta tumman ruskeaan tai tumman punertavan punertavan purppuraan purppuraan
Liukoinen pigmentti ruskehtava tai ruskehtava tai vaalean punertavan punertavan oranssi ruskea 10 5961 3
Melanoidipigmentin muodostus ME 505-HEI Streptomyces capoamus ISP 5494 ISP väliaine n:o 1 - (+) ISP väliaine n:o 6 ++ ISP väliaine n:o 7 ++ Tärkkelyksen hydrolysoituminen + +
Maidon koaguloituminen +
Maidon peptonisoituminen + +
Gelatiinin nesteytyminen gelatiini pistoviljelmä + + glukoosi-peptoni-gelatiini pistoviljelmä +
Nitraatin pelkistyminen
Hiilihydraattien hyväksikäyttö D-glukoosi + + L-arabinoosi + + D-ksyloosi + + D-fruktoosi + +
Sakkaroosi
Inositoli + L-ramnoosi +
Raffinoosi + + D-mannitoli + + (+):mahdollisesti +, _+:heikosti positiivinen, +:lähes negatiivinen
Kuten taulukosta ilmenee eroavuudet kantojen ME 505-HEI ja Streptomyces capoamus välillä ovat lähinnä ilmahuovaston muodossa; Streptomyces capoamus muodostaa spiraaleja ilmahuovaston päätteisiin, kun sensijaan kannan ME 505-HEI ilmahuovasto on vähäistä eikä suoritettujen tutkimusten mukaan sisällä spiraaleja. Eroavuutta on edelleen melanoidipigmentin muodostuksessa ISP väliaineessa n:o 1, maidon koaguloitumisessa, gelatiinin nesteytyksessä sekä inositolin ja L-ramnoosin hyväksikäytössä. Muut ominaisuudet ovat suhteellisen hyvin yhtäpitävät.
Phodirubiinin valmistus suoritetaan viljelemällä rhodirubiinia tuottavaa Streptomyces-kantaa tavanomaisessa ravintoliuoksessa, joka 11 5961 3 sisältää tunnettuja Aktinomycetes-lajien viljelyssä käytettyjä ravinteita, ts, hiilen ja typen assimiloituvia lähteitä sekä valinnaisia epäorgaanisia suoloja ja muita tunnettuja kasvutekijöitä. Suuria antibioottimääriä tuotetaan edullisesti viljelemällä submersisti aerobisesti. Elatusaine sisältää mieluiten kaupasta saatavia valmisteita kuten glukoosia, glyserolia, tärkkelystä, dekstriiniä, ruokosokeria, maltoosia hiililähteenä sekä muita assimiloituvia hiilihydraatteja, alkoholeja, orgaanisia happoja, öljyjä ja rasvoja joko puhdistettuina tai raakoina. Typen lähteenä käytetään esim. soijajauhoa, puuvillansiemenjauhoa, lihauutetta, peptonia, kuivattua hiivaa, hiivauutetta, maissinliotusjätettä ja muita vastaavia orgaanisia typen lähteitä ja epäorgaanisia suoloja kuten (NH^^SO^,
NaNOg, NH^Cl ja vastaavia epäorgaanisia typen lähteitä. Voidaan myös lisätä epäorgaanisia suoloja, kuten klorideja (NaCl tai KC1) tai fosfaatteja, hivenmetalleja (esim. sinkki, magnesium, mangaani, koboltti tai rauta) tai vaahdonpoistoaineita, kuten Adekanolia^ (Asahi Denka Ind. Corn tavaramerkki), silikonia Shinetsu Chem.
Ind. Corn tavaramerkki), parafiiniöljyä, soijapapuöljyä. Viljely-lämpötilan pitää olla noin 20°C - 37°C, mieluiten 25°C- 30°C. Viljelmän pH on normaalisti noin 5-8 välillä. Rodirubiinin tuotanto kasvuliemessä kestää tavallisesti enintään noin 3-7 päivää istuttamisen jälkeen.
Rodirubiini-yhdisteet voidaan eristää kasvuliemestä ja puhdistaa tunnetuin menetelmin esim. uuttamalla, saostamalla, konsentroimalla, geelisuodattamalla, käyttämällä vastavirtajakautumista, kela-toimalla metalli-ionien kanssa, adsorboimalla ioninvaihtohartsille, silikageelille tai synteettiselle adsorbentille ja eluoimalla frak-tioivasti, tai käyttämällä edellä esitettyjen menetelmien yhdistelmiä.
Edullisessa menetelmässä rodirubiini Arta ja Brtä saadaan viljelmästä uuttamalla. Rodirubiini-antibiootteja on sekä huovastossa että kasvuliemessä, pääasiassa huovastossa. Edullisesti huovastot ensin erotetaan kasvuliemen suodoksesta tavanomaisella tavalla, kuten suodattamalla tai sentrifugoimalla, vaikkakin antibiootit voidaan myös uuttaa suoraan kasvuliemestä. Rodirubiini A ja B voidaan uuttaa suodoksesta neutraalissa tai heikosti happamassa pHrssa (esim. pH 7-9) veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena, kuten etyyliasetaatilla, butyyliasetaatilla, kloroformilla tai υ 59613 n-butanolilla. Huovastossa olevat Rodirubiini A ja B voidaan uuttaa orgaanisella liuottimena, kuten kloroformilla, etyyliasetaatilla, n-butanolilla, metanolilla, asetonilla tai metyylietyyliketonilla tai orgaanisen tai epäorgaanisen hapon vesiliuoksella, kuten kloori-vetyhapolla tai etikkahapolla. Aktiiviset rodirubiini uutteet konsentroidaan sen jälkeen ja kuivataan vakuumissa, jolloin saadaan raakatuotteena punertavaa tai punertavan purppuraa jauhetta, joka on rodirubiini A:n ja B:n seosta.
Rodirubiini A ja B-komponenttien erottamiseksi raakaseoksesta käytetään lisäpuhdistus- ja erottamismenetelmiä kuten pylväskroma-tografiaa, jossa käytetään adsorboivina aineina silikageelia, modifioituja dekstraaneja (esim. Sephadex LH-20, Pharmacia Fine Chemicals'n tavaramerkki, Ruotsi), heikosti happamia ioninvaihto-hartseja, aktiivihiiltä tai alumiinioksidia, vastavirta]akautumista tai nestekromatografiaa sopivin orgaanisin liuottimin. Esimerkkinä sopivasta erotusmenetelmästä: raaka rodirubiinijauhe (A ja B komponenttien seos) voidaan liuottaa tolueeni-metanoliin, kromatografoida silikageelikolonnissa eluoimalla sopivalla orgaanisella liuottimella kuten tolueeni-metanolilla, jolloin saadaan erikseen rodirubiini A ja B komponentit. Aktiiviset eluaatit, jotka sisältävät rodirubiini A:ta ja B:tä, konsentroidaan alennetussa paineessa, ja komponentit puhdistetaan edelleen kromatografisesti Sephadex LH-30:llä.
Puhdistetut rodirubiini A ja B voidaan myös muuttaa happoaddi-tiosuoloiksi.
Rodirubiini A:n ja B:n fysikokemialliset ominaisuudet ovat seuraavat:
Rodirubiini A:
Punainen jauhe, jonka sulamispiste on 141-143°C.
Alkuaineanalyysi antaa seuraavat arvot:
Saatu: Laskettu kaavasta Ch0HCCN0._ 42 55 1b C = 60,39 % C = 60,77 % H = 6,63 % H = 6,68 % 0 = 30,72 % 0 = 30,81 % N = 1 ,71 % N = 1,69 %
Molekyylipaino: 829,9 - 20
Ominaiskiertokyky: Lt+ 120 (C = 0,1, CHCl^) 13 5961 3
Liukoisuus :
Rodirubiini A liukenee metanoliin, n-butanoliin, asetoniin» etyyliasetaattiin, kloroformiin, tolueeniin, bentseeniin ja dimetyy lisulfoksidiin, on liukenematon veteen, n-heksaaniin ja petroli-eetteriin ja liukenee heikosti dietyylieetteriin.
Väri ja reaktio:
Rodirubiini A:n metanoliuos on punainen, mutta muuttuu punertavan purppuraksi alkalisessa liuoksessa. Se antaa negatiivisen ninhydriinireaktion eikä pelkistä Fehlingin liuosta.
Absorptiospektri:
Ultravioletti- ja näkyvän alueen absorptiomaksimit nähdään aallonpituudella 235 nm.
e! % = 507; 258 nm, e! * = 267; 295 nm, 1 cm ’ ’ 1 cm ’ * e] %„ = 100; 457 nm, e\ * = 127; 490 nm, 1 cm ’1 cm ’ ’ e] % = 153; 510 nm, eJ * = 117; 522 nm, 1 cm 1 cm 1 ^ E1 cm = 100 (metanolissa konsentraatiolla 15 mcg/ml).
Absorptiospektri:
Infrapuna IR-spektri KBrissa osoittaa huiput seuraavilla aallonpituuksilla -1 cm : 3430, 2950, 2930, 2810, 2750, 1735 1640, 1600, 1450, 1320, 1300, 1220, 1160 1120, 1040, 1000, 970, 960, 920, 800 ja 760.
NMR:
Rodirubiini A:n PMR-spektri CDCl^ssa (100 MHz) osoittaa seuraavat kemialliset siirtymät (ppm): 7,6 s; 7,24, s; 5,50 m; 5,62, m; 5,02, m; 4,84, m; 4,52, q; 4,7^~>»/ 3,90, peittymä m; 3,72, s; 360 0,09, peittymä m ja 2,18.
Rodirubiini B:
Punainen jauhe, jonka sulamispiste on 135-137°C Alkuaineanalyysi antaa seuraavat arvot: 14 5961 3
Saatu: Laskettu kaavasta 0 = 61,23% C = 61 ,99 % H = 6,80 % H = 6,77 % 0 = 28,77 % 0 = 29,52 % N = 1 ,94 % N = 1,72 %
Molekyylipaino: = 813,9
Ominaiskiertokyky: = + 190 (C = 0,1, CHClg)
Liukoisuus:
Rodirubiini B liukenee metanoliin, n-butanoliin, asetoniin, kloroformiin, etyyliasetaattiin, tolueeniin, bentseeniin ja dime-tyylisulfoksidiin, on liukenematon veteen, petrolieetteriin ja n-heksaaniin ja liukenee heikosti dietyylieetteriin.
Väri ja reaktio:
Rodirubiini B:n metanoli-liuos on punainen, mutta muuttuu punertavan purppuraksi alkaalisessa liuoksessa. Se antaa negatiivisen ninhydriinireaktion eikä pelkistä Fehlingin liuosta. Absorptiospektri:
Ultravioletti- ja näkyvän alueen absorptiomaksimit nähdään aallonpituudella 235 nm, e] % = 593; 257 nm, * = 307; 295 nm, 1 cm 1 cm e\ % = 113, 457 nm, % = 153; 490 nm, 1 cm 1 cm e] % = 187; 510 nm, e] % = 147; 522 nm, 1 cm * ’ 1 cm * ’ e] % = 120 1 cm
Absorptiospektri: Infrapuna IR-spektri KBr:ssa osoittaa huiput seuraavilla aallon--1 pituuksilla cm : 3470, 2960, 2940, 2820, 2790, 1740, 1640, 1600, 1450, 1300, 1220, 1160, 1120, 1040, 1000, 980, 960, 920, 800, 790 ja 760.
NMR:
Rodirubiini B:n PMR spektri CDCl^issa (100 MHz) osoittaa seuraavat kemialliset siirtymät (ppm): 15 5961 3 7,6, s; 7,24, s; 5,50, m; 5,02, m; 4,52, q;4 ,7,-^ 3,90 , peittymä m; 3,72, s; 3,6^^0,09, peittymä m ja 2,18, s.
Rodirubiini A:11a ja B:llä on seuraavat R^-arvot silikageeli-ohutlevykromatogrammeissa, kun käytetään seuraavia liuotinsysteemejä:
Rj.-arvot
Liuotinsysteemi Rodirubiini A Rodirubiini B
Etyyliasetaatti:bentseeni: metanoli (5:5:1) (til./til.) 0,37 0,42
Kloroformi:metanoli (10:1) (til./til.) 0,19 0,28
Kloroformi:metanoli (10:1) (til./til.) 0,17 0,20
Rodirubiini A:n ja B:n rakenteet määritettiin seuraavasti: Rodirubiini A:n ja B:n aglykoneja saatiin hydrolysoimalla laimealla kloorivetyhapolla (0,1 N) 85°C:ssa 30 minuuttia. Saatujen aglyko-nien fysikokemialliset ominaisuudet esim. IR, UV, NMR, sulamispiste ja ohutlevykromatografiän R^-arvot vastaavat täysin kirjallisuudessa esitettyjä ^'Chem. Ber. , 92 , 1904 (1959)7 £ -pyrromysinonin ominaisuuksia.
Rodirubiini A- ja B-hydrolyysituötteiden vesiliuoksen neutraloinnin ja konsentroinnin jälkeen sokeriryhmiä kehitettiin ja erotettiin ohutlevykromatografisesti (silica gel TLC, Merck liuottimet: butanoli:etikkahappo:vesi = 4:1:1) (til./til.) rodirubiini A:sta saatiin 3 sokeriryhmää (R^ = 0,15:0,53:0,67) ja rodirubiini B:stä 2 sokeriryhmää (R^ = 0,14; 0,67). Verrattaessa näitä sokereihin, joita saatiin aklasinomysiinistä {j. Antibiotics, 28 , 830-834 (1975)7 ja streptolyditsiinistä /j. Am. Chem. Soc., 86, 3592-3594 (1964)7, erilaisiin värireaktioihin Z^harmazie, 27 H12, 782-789 (1972)7, ominaiskiertokykyihin ja NMR:ään, sokereiden, joiden R^ = 0,14, 0,53 ja 0,67, tunnistettiin olevan rodosamiini, 2-deoksi-fukoosi ja rodinoosi, tässä järjestyksessä.
Rodirubiini A:n ja B:n metanolyysi antoi pyrromysiiniä (rodosaminyyli € -pyrromysinoni). Edelleen mieto hydrolyysi (0,5 % HC1, 20°C, 10 min:) (ks. Naturwiss, 50, 43-44 (1963)) vapautti rodinoosia rodirubiini A:sta ja B:stä.
Edellä esitettyjen tulosten mukaan rodihubiini A:n ja B:n rakenteet tässä keksinnössä määriteltiin seuraaviksi: 16 5961 3 OH 0 GOOCH,
^ i T^T--0H
R
jossa R on
rodirubiini A rodirubiini B
R on R on id fr n ° N~CH„ 0 N-CH- j °\ * 3 f) “· föl - I ' o f) f) ' HO [ 17 5961 3
Kirjallisuudessa esitetyistä antrasykliiniantibiooteista sinerubiinin, aklasinomysiinin, violamysiinin ja rodomysiinin tiedetään sisältävän aglykonin ja 3 sokeriryhmää. Niiden koostumukset on esitetty seuraavassa:
Antibiootti Aglykoni Sokerin ja Ensimmäinen Toinen Kolmas aglykonin sokeri sokeri sokeri sitoutumis- paikka
Sinerubiini A £-pyrromysi- 7 Rodosamii- 2-deok- Sineroni ni sifu- ruloo- koosi si
Aklasinomy- aklavinoni 7 " " "
siini A
Violamysiini Erilaisia ei tiedetä " " rodonoosi rodomysi- noneja
Rodomysiini X -rodomysinoni 9- tai 10- n " M
-rodomysinoni 10-deoksi-r-rodomysinoni
Rodirubiini-antibiootit ovat helposti erotettavissa edellä mainituista antrasykliineistä.
Rodirubiini A:11a ja B:llä on mikrobien vastaista aktiivisuutta erilaisia mikro-organismeja kohtaan. Rodirubiini A:n ja B:n minimi-estokonsentraatio (MIC) määritettynä kasvuliemilaimennusmenetelmällä on esitetty seuraavassa taulukossa:
Rodirubiini A:n ja B:n minimiestokonsentraatio MIC (mcg/ml)
Testattu mikro-organismi rodirubiini A rodirubiini B
Staph, aureus FDA 209P 1,56 1,56
Staph, aureus Smith 0,4 0,78 B. subtilis ATCC 6633 0,78 1,56 B. cereus ATCC 9634 0,2 0,4 B. megaterium NRRL-938 0,78 1,56
Sareina lutea ATCC 9341 0,4 0,78
Micrococcus flavus 0,2 0,2
Coryne. bovis 0,2 0,4 is 5961 3 MIC (mcg/ml
Testattu mikro-organismi rodirubiini A rodirubiini B
Ps. fluorescens NIHJB-254 100 100
Proteus morganii >100 >100
Mycobacterium smegmatis ATCC 607 6,25 3,1
Candida albicans IAM 4905 >100 >100
Candida tropicalis IAM 4942 >100 >100
Kuten edellä on esitetty, rodirubiini A:11a ja B:llä on mikrobien vastaista aktiivisuutta, varsinkin gram-positiivisia bakteereja kohtaan, ja täten ne ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia eläinten ja ihmisten hoidossa sellaisten mikro-organismien aiheuttamissa infektiosairauksissa.
Rodirubiini A ja B osoittavat huomattavaa kasvainten vastaista aktiivisuutta ja alhaista toksisuutta koe-eläintesteissä ja täten ne ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia estettäessä kasvainten kasvua nisäkkäillä. Rodirubiini A ja B osoittavat huomattavaa estovaikutusta erityisesti hiiren L1210 leukemiaan. Esim. CDF1 6 hiiriin istutettiin intraperitoneaälisesti 1 x 10 L1210 solua/ hiiri ja senjälkeen annettiin 0,1-0,2 ml lääkeaineliuosta intraperi-toneaalisesti 10:nä seuraavana päivänä. Tarkkailua suoritettiin 30 päivää, ja eloonjäämisajan pidentymisprosentti kontrollihiiriin nähden, joille oli annettu intraperitoneaalisesti fysiologista suolaliuosta, oli seuraava:
Eloonjäämisajan pidentyminen T/C (%)
Annos rodirubiini A rodirubiini B
(mg/kg/vrk) (HCl-suola) (HCl-suola) 10 87 104 8.5 121 160 5 195 179 2.5 167 215 1,25 117 126 0,6 102 107
Rodirubiini A:n ja B:n akuutti toksisuus (LD5q) hiirillä (intraperitoneaalinen injektio) on seuraava: 19 5961 3 LD50 (mg/kg) rodirubiini A 7,5-10 rodirubiini B 10 -12,5
Rodirubiini A ja B muodostavat myrkyttömiä happoadditiosuoloja monenlaisten orgaanisten ja epäorgaanisten suoloja muodostavien rea-genssien kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen, suoloja kuten rikki-, fosfori-, kloorivety-, etikka-, propioni-, oleiini-, palmitiini-, sitruuna-, meripihka- ja viinihapon suoloja voidaan käyttää samalla tavalla kuin rodirubiini-yhdisteitä. Suoloja muodostetaan, eristetään ja puhdistetaan menetelmillä, joita yleensä käytetään antibioottien suolan muodostuksessa. Tämän keksinnön tarkoituksiin rodirubiini-yhdisteet vapaana emäksenä vastaavat niiden myrkyttömiä happamia suoloja.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
Valmistettiin seuraavan koostumuksen omaava ravintoliuos:
Perunatärkkelys 1 % (paino/til.-% )
Glukoosi 1 % "Prorich” (soijapapujauhe, 1,5 %
Ajinomoto Co.) k2hpo4 0,1 %
MgS04.7H20 0,1 %
NaCl 0,3 %
Mineraaliaineita 0,125 % (pH 7,4)
Mineraaliaineseoksen koostumus oli seuraava:
CuS04.5H20 2,8 g
FeS04.7H20 0,4 g
MnCl2.4H20 3,2 g
ZnS04.7H20 0,8 g 500 ml:ssa vettä.
50 ml tätä liuosta steriloitiin 500 ml:n pullossa, siihen siirrostettiin silmukalla Streptomyces galilaeusta (ATCC 31133) agarvinoviljelmästä ja inkuboitiin 28°C:ssa 48 tuntia kiertoravisti-messa (230 kierr/min.) ymppiviljelmän saamiseksi.
Sen jälkeen valmistettiin seuraava elatusaine:
Perunatärkkelys 2 % (paino/til.-%)
Glukoosi 2 % 20 5 9 6 1 3 "Nisshin toast" (murskattua soijapapua, Nishin Soiya
Company ) 2 %
Hiivauute 0,5 %
NaCl 0,25 %
CaC03 0,3 %
Mineraaliaineita 0,125 % (pH 7,4)
Mineraaliaineseoksen koostumus oli seuraava:
CuS04.5H20 1 ,25 g
MnCl2.4H20 1 ,25 g
ZnSO^.7H20 1 ,25 g 500 ml:ssa vettä.
2 ml ymppiviljelmää siirrostettiin sen jälkeen 100 ml:aan aikaisemmin steriloitua, edellä esitettyä elatusainetta 500 ml pullossa. Fermentointi suoritettiin 28°C:ssa kiertoravistimessa (230 kierr./min.) ja rodirubiinin saanto oli maksimissa 4 päivän kuluttua. Kasvuliemi suodatettiin huovastokakun ja suodoksen erottamiseksi. Puoli tilavuusosaa kloroformia lisättiin suodokseen ja uuttaminen suoritettiin kahdesti. Asetonia lisättiin huovastokak-kuun (2 litraa asetonia/1 kg märkää kakkua) ja uuttaminen suoritettiin kahdesti, minkä jälkeen asetoni poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Puoli tilavuusosaa kloroformia lisättiin jäännökseen ja uuttaminen suoritettiin kahdesti. Saadut klorofor-miuutteet yhdistettiin suodoksesta saatujen kloroformiuutteiden kanssa ja konsentroitiin alennetussa paineessa tervan kaltaisen aineen saamiseksi. Mainittu aine liuotettiin pieneen määrään etyyliasetaattia ja kun tätä liuosta tiputettiin 10 tilavuusosaan n-heksaania, muodostui saostuma (saatiin 4,5 g punaista raakajauhetta). Tämä raakajauhe liuotettiin 30 ml:aan tolueenin ja metanolin seosta (50:1) (til./til.), liuos vietiin pylvääseen (3 x 50 cm), joka oli täytetty samalla seoksella tasapainotetulla silikageelillä (100 g), ja sen jälkeen rodirubiini A ja B eluoitiin tolueeni-metanoli seoksella (50:1). Kumpikin eluaatti kuivattiin alennetussa paineessa. Saatiin 27 mg raakaa rodirubiini A:ta ja 60 mg raakaa rodirubiini B:tä.
Esimerkki 2
Esimerkissä 1 saatu raaka rodirubiini A (27 mg) ohutlevy-kromatografoitiin (Merck ^254’ liuotinseos:kloroformi:metanoli 10:1) epäpuhtauksien poistamiseksi, joihin kuului myös rodirubiini B. Aktiivinen fraktio kromatografoitiin liuotettuna 2 ml:aan 21 5961 3 metanolia Sephadex LH-20 (verkkoutettu dekstraani, Pharmacia) pylväässä (1 x 70 cm). Näin saatu eluaatti konsentroitiin ja saostettiin n-heksaanilla, jolloin saatiin 16,5 mg puhdistettua punaista rodirubiini A-jauhetta. 10 mg tätä punaista jauhetta liuotettiin seokseen, joka sisälsi 200 /ui kuivaa asetonia ja 70 /ui kuivaa metanolia, ja liuokseen lisättiin 10/ui 3N HCl-metanoliliuosta.
1 minuutin sekoittamisen jälkeen muodostui saostuma, kun lisättiin 10 tilavuusosaa dietyylieetteriä. Saostuma kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,2 mg rodirubiini A-HCl-suolaa.
Esimerkki 3
Rodirubiini B:n puhdistus esimerkissä 1 valmistetusta epäpuhtaasta rodirubiini B:stä (80 mg) suoritettiin samoin kuin esimerkissä 2 ohutlevykromatogafiällä (Merck F254’ liuotinseos: kloroformi: metanoli 10:1) ja sen jälkeen metanoliliuoksessa Sephadex LH-20 pylväässä. Saatu eluaatti konsentroitiin ja saostettiin n-heksaanilla, jolloin saatiin 63,4 mg punaista rodirubiini B-jauhetta. Saatu rodirubiini B muutettiin HCl-suolaksi esimerkissä 2 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 4
Streptomyces galilaeusta (ATCC 14969) viljeltiin esimerkissä 1 esitetyssä ravintoliuoksessa ymppiviljelmän saamiseksi, jota käytettiin esimerkissä 1 esitetyn elatusaineen ymppinä.
Rodirubiinikompleksi eristettiin viljelmästä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 4,8 g raakatuotetta. Rodirubiini A ja rodirubiini B erotettiin raakaseoksesta esimerkissä 1 kuvatulla tavalla; saatiin 103 mg raakaa rodirubiini A:ta ja 42 mg raakaa rodirubiini B:tä.
Puhdistamalla esimerkkien 2 ja 3 mukaisesti saatiin 103 mg:sta raakaa rodirubiini A:ta 37 mg puhdistettua rodirubiini A:ta ja 42 mg:sta raakaa rodirubiini B:tä 21 mg puhdistettua rodirubiini B:tä.
Esimerkki 5
Streptomyces cinereoruberia (ATCC 19740) viljeltiin esimerkissä 1 esitetyssä ravintoliuoksessa ymppiviljelmän saamiseksi, jota käytettiin esimerkissä 1 esitetyn elatusaineen ymppinä.
Rodirubiinikompleksi eristettiin viljelmästä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 3,3 g raakatuotetta. Rodirubiini A ja rodirubiini B erotettiin raakaseoksesta esimerkissä 1 kuvatulla tavalla; saatiin 60 mg raakaa rodirubiini A:ta ja 25 mg raakaa rodirubiini B:tä.
22 5961 3
Puhdistamalla esimerkkien 2 ja 3 mukaisesti saatiin 60 mg:sta raakaa rodirubiini A:ta 36,7 mg puhdistettua rodirubiini A:ta ja 25 mg:sta raakaa rodirubiini Brtä 11,4 mg puhdistettua rodirubiini Brtä.
Esimerkki 6
Streptomyces purpurascensia (ATCC 25489) viljeltiin esimerkissä 1 esitetyssä ravintoliuoksessa ymppiviljelmän saamiseksi, jota käytettiin esimerkissä 1 esitetyn elatusaineen ymppinä.
Rodirubiinikompleksi eristettiin viljelmästä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 3,7 g raakatuotetta. Rodirubiini ' A ja rodirubiini B erotettiin raakaseoksesta esimerkissä 1 kuvatulla tavalla; saatiin 34 mg raakaa rodirubiini A:ta ja 21 mg raakaa rodirubiini B:tä.
Puhdistamalla esimerkkien 2 ja 3 mukaisesti saatiin 34 mg:sta rodirubiini A:ta 17,3 mg puhdistettua rodirubiini A:ta ja 21 mgrsta ' raakaa rodirubiini B:tä 13 mg puhdistettua rodirubiini B:tä.
Esimerkki 7
Streptomyces antibioticusta (ATCC 8663) viljeltiin esimerkissä 1 esitetyssä ravintoliuoksessa ymppiviljelmän saamiseksi, jota käytettiin esimerkissä 1 esitetyn elatusaineen ymppinä.
Rodirubiinikompleksi eristettiin viljelmästä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,2 g raakatuotetta. Rodirubiini A ja rodirubiini B erotettiin raakaseoksesta esimerkissä 1 kuvatulla tavalla; saatiin 23 mg raakaa rodirubiini A:ta ja 19 mg raakaa rodirubiini B:tä.
Puhdistamalla esimerkkien 2 ja 3 mukaisesti saatiin 23 mgrsta raakaa rodirubiniini A.rta 11,5 mg puhdistettua rodirubiini A:ta ja 19 mgrsta raakaa rodirubiini Brtä 11,9 mg puhdistettua rodirubiini Brtä.
Esimerkki 8
Streptomyces sp. ME 505-HEI:tä (ATCC 31273) viljeltiin esimerkissä 1 esitetyssä ravintoliuoksessa ymppiviljelmän saamiseksi, jota käytettiin esimerkissä 1 esitetyn elatusaineen ymppinä.
Rodirubiinikompleksi eristettiin viljelmästä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 6,4 g raakatuotetta. Rodirubiini A ja rodirubiini B erotettiin raakaseoksesta esimerkissä 1 kuvatulla tavalla; saatiin 84 mg raakaa rodirubiini A:ta ja 105 mg raakaa rodirubiini B:tä.
Puhdistamalla esimerkkien 2 ja 3 mukaisesti saatiin 84 mgrsta 2 3 5961 3 raakaa rodirubiini A:ta 32,5 mg puhdistettua rodirubiini A:ta ja 105 mg:sta raakaa rodirubiini B:tä 48 mg puhdistettua rodirubiini B: tä.
Esimerkkien 4-8 mukaisesti valmistetut rodirubiini A ja rodirubiini B muutettiin HCl-suoloikseen esimerkeissä 2 ja 3 kuvatulla tavalla.
Käytetyn ouhdistetun punaisen rodirubiini A- tai B-jauheen muuttaminen vastaaviksi HCl-suoloiksi tapahtui käyttämällä seuraa-vassa taulukossa esitettyjä ainemääriä.
Rodirubiini A-HCl-suola
Esimerkki 45 678 puhdistettua rodirubiini A:ta (mg) 30 30 17,3 11,5 30 kuivaa asetonia (/ui) 600 300 400 200 600 kuivaa metanolia (μΐ) 200 >00 140 70 200 3N HCl-metanoli liuosta (μΐ) 30 30 20 10 30 saanto (mg) 23 16 11 8 21
Rodirubiini B-HCl-suola
Esimerkki 45 6 7 8 puhdistettua rodirubiini B:tä (mg) 21 11,4 13 11,9 60 kuivaa asetonia
Qul) 400 >00 200 200 000 kuivaa metanolia (jul) 140 70 70 70 400 3N HCl-metanoli- liuosta (/ui) 20 10 10 10 50 saanto (mg) 14 5 7 10 48
Claims (1)
- 24 5961 3 Patenttivaatimus : Menetelmä kasvaintenvastaisen rodirubiinikompleksin valmistamiseksi, jolla on kaava OH 0 COOCHg I OH I ΟΗ/ΟΜ|/ R ja sen komponentin A valmistamiseksi, jolla on kaava I, jossa R on vv> , „ N-CH„ Λγ ja sen komponentin B valmistamiseksi, jolla on kaava I, jossa R on 1— 0 0 N-CH ch3 ö HO^ ' 25 5961 3 ja näiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että jotakin seuraavista rodirubiinia tuottavista Strepto-myces-kannoista Streptomyces sp. ME 505-HEI (ATCC 31273, FERM P-3667), Streptomyces galilaeus MA 144-M (ATCC 31133, FERM P-2455), Streptomyces galilaeus (ATCC 14969), Streptomyces cinereoruber (ATCC 19740), Streptomyces niveoruber (ATCC 14971), Streptomyces antibioticus (ATCC 8663) ja Streptomyces purpurascens (ATCC 25489), viljellään aerobisissa olosuhteissa hiilen ja typen lähteitä ja epäorgaanisia suoloja sisältävässä ravintoliemessä, kunnes organismi on tuottanut olennaisen määrän rodirubiinikompleksia, joka eristetään viljelyliemestä tavanomaisella tavalla, edullisesti uuttamalla veden kanssa sekoittamattomalla orgaanisella liuottimena tai kromatografoimalla, ja josta standarditekniikalla, kuten uuttamalla ja kromatografoimalla, erotetaan rodirubiini A ja rodi-rubiini B, jotka haluttaessa puhdistetaan ja muutetaan happoaddi-tiosuoloiksi. 26 5961 3 Förfarande för framställning av ett .fcumörförhindrande rhodirubin-komplex med formeln I OH 0 COOCHg I I I r oh OH 0 OH 0 R och dess komponent A med formeln I, väri R är (Öl N-CHr -0 0 ’ Λ \ c"3 \V •f T och dess komponent B med formeln I, väri R ät_n M y)-0 \° ',-CH3 V™3 J CH3 _0 0 H OS_/
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9811376 | 1976-08-16 | ||
| JP9811376A JPS5323961A (en) | 1976-08-16 | 1976-08-16 | Antitumors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772442A7 FI772442A7 (fi) | 1978-02-17 |
| FI59613B true FI59613B (fi) | 1981-05-29 |
| FI59613C FI59613C (fi) | 1981-09-10 |
Family
ID=14211256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772442A FI59613C (fi) | 1976-08-16 | 1977-08-15 | Foerfarande foer framstaellning av ett tumoerfoerhindrande rhodirubinkomplex och dess komponenter a och b |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4127714A (fi) |
| JP (1) | JPS5323961A (fi) |
| AU (1) | AU512279B2 (fi) |
| BE (1) | BE857840A (fi) |
| CA (1) | CA1099652A (fi) |
| CH (1) | CH630958A5 (fi) |
| DK (1) | DK146282C (fi) |
| FI (1) | FI59613C (fi) |
| FR (1) | FR2362157A1 (fi) |
| GB (1) | GB1561619A (fi) |
| IE (1) | IE45557B1 (fi) |
| LU (1) | LU77970A1 (fi) |
| NL (1) | NL7709028A (fi) |
| SE (1) | SE435069B (fi) |
| YU (1) | YU39815B (fi) |
| ZA (1) | ZA774967B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52136159A (en) * | 1976-04-07 | 1977-11-14 | Microbial Chem Res Found | Anti/malignanttumor containing the same as active ingredients |
| US4123608A (en) * | 1977-07-18 | 1978-10-31 | Bristol-Myers Company | Antibiotic compound |
| US4277466A (en) * | 1978-08-29 | 1981-07-07 | Institut International De Pathologie Cellulaire Et Moleculaire | Complexes of DNA and esters derived from daunorubicine, their preparation and use |
| JPS6023679B2 (ja) * | 1979-07-13 | 1985-06-08 | メルシャン株式会社 | ロドマイシン群抗生物質とその製造法 |
| PL124284B1 (en) * | 1979-10-17 | 1983-01-31 | Politechnika Gdanska | Process for preparing n-glycosyl derivatives of antibiotics from anthracyclines group |
| JPS5731696A (en) * | 1980-08-01 | 1982-02-20 | Sanraku Inc | Anthracycline derivative |
| CH648327A5 (de) * | 1980-10-16 | 1985-03-15 | Hoffmann La Roche | Anthracycline. |
| DE3323025A1 (de) * | 1983-06-25 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Anthracyclin-derivate, ein mikrobiologisches verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatika |
| US20050208037A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-09-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Thioredoxin increases redox-cycling of anticancer agents thereby sensitizes cancer cells to apoptosis |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5134915B2 (fi) * | 1974-07-27 | 1976-09-29 | ||
| US4039736A (en) * | 1976-04-15 | 1977-08-02 | Bristol-Myers Company | Antibiotic compounds marcellomycin and musettamycin |
-
1976
- 1976-08-16 JP JP9811376A patent/JPS5323961A/ja active Granted
-
1977
- 1977-08-09 US US05/823,052 patent/US4127714A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-15 FI FI772442A patent/FI59613C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-15 IE IE1698/77A patent/IE45557B1/en unknown
- 1977-08-15 YU YU1972/77A patent/YU39815B/xx unknown
- 1977-08-15 CA CA284,688A patent/CA1099652A/en not_active Expired
- 1977-08-15 GB GB34167/77A patent/GB1561619A/en not_active Expired
- 1977-08-16 NL NL7709028A patent/NL7709028A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-16 AU AU27937/77A patent/AU512279B2/en not_active Expired
- 1977-08-16 BE BE180220A patent/BE857840A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-16 LU LU77970A patent/LU77970A1/xx unknown
- 1977-08-16 FR FR7725022A patent/FR2362157A1/fr active Granted
- 1977-08-16 DK DK364677A patent/DK146282C/da active
- 1977-08-16 SE SE7709234A patent/SE435069B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-16 ZA ZA00774967A patent/ZA774967B/xx unknown
- 1977-08-16 CH CH1000277A patent/CH630958A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2362157B1 (fi) | 1981-03-20 |
| SE7709234L (sv) | 1978-02-17 |
| BE857840A (fr) | 1978-02-16 |
| NL7709028A (nl) | 1978-02-20 |
| JPS5438103B2 (fi) | 1979-11-19 |
| JPS5323961A (en) | 1978-03-06 |
| DK146282C (da) | 1984-01-30 |
| US4127714A (en) | 1978-11-28 |
| CH630958A5 (de) | 1982-07-15 |
| FI772442A7 (fi) | 1978-02-17 |
| CA1099652A (en) | 1981-04-21 |
| YU197277A (en) | 1982-06-30 |
| FR2362157A1 (fr) | 1978-03-17 |
| GB1561619A (en) | 1980-02-27 |
| AU2793777A (en) | 1979-02-22 |
| FI59613C (fi) | 1981-09-10 |
| IE45557B1 (en) | 1982-09-22 |
| LU77970A1 (fi) | 1978-04-27 |
| AU512279B2 (en) | 1980-10-02 |
| DK146282B (da) | 1983-08-22 |
| ZA774967B (en) | 1978-06-28 |
| DK364677A (da) | 1978-02-17 |
| SE435069B (sv) | 1984-09-03 |
| IE45557L (en) | 1978-02-16 |
| YU39815B (en) | 1985-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3988315A (en) | Antibiotics aclacinomycins A and B | |
| US4316011A (en) | Rhodomycin antibiotics | |
| US5278052A (en) | Process for the simultaneous production of benanomicins A and B | |
| CA1100895A (en) | Antitumor anthracylcine antibiotics | |
| FI59613B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett tumoerfoerhindrande rhodirubinkomplex och dess komponenter a och b | |
| US4219622A (en) | Process for producing antibiotics MA 144-M1 and MA 144-M2 | |
| US4247545A (en) | 11-Deoxy anthracycline antibiotics, their preparation and use | |
| US4198480A (en) | Process for producing antibiotic baumycin complex and components | |
| US4329339A (en) | Anthracyclinones and derivatives thereof | |
| US4710564A (en) | Anthracycline compounds | |
| US4386198A (en) | 2-Hydroxyaclacinomycin A and 2-hydroxyaklavinone and process for preparing same | |
| US4204038A (en) | Process for preparing antibiotics MA 144-M1 and MA 144-M2 | |
| US5109122A (en) | Antibiotics, dexylosylbenanomicin B | |
| US4309503A (en) | Preparation of 11-deoxy anthracycline antibiotics | |
| US4474945A (en) | Anthracycline antibiotics | |
| US4071411A (en) | Antitumor antibiotics aclacinomycins A and B [RD-9187A] | |
| US4424342A (en) | Anthracycline antibiotic compounds | |
| EP0189330B1 (en) | Antitumor antibiotics and their production | |
| EP0206138B1 (en) | Anthracycline compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4411834A (en) | Preparation of II-deoxy anthracycline antibiotics | |
| US4192915A (en) | Anthracycline glycosides from streptomyces | |
| CA1125746A (en) | Antitumor antiobiotics ma 144-m.sub.1 and ma 144- m.sub.2 | |
| GB2138805A (en) | An anthracycline glucuronide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ZAIDANHOJIN BISEIBUTSU KAGAKU KENKYUKAI |