FI58123C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara 3-indolylpyridylketonderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara 3-indolylpyridylketonderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI58123C FI58123C FI430/74A FI43074A FI58123C FI 58123 C FI58123 C FI 58123C FI 430/74 A FI430/74 A FI 430/74A FI 43074 A FI43074 A FI 43074A FI 58123 C FI58123 C FI 58123C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridyl
- ketone
- indolyl
- isopropyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 4
- -1 piperidino, pyrrolidino Chemical group 0.000 claims description 59
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- JHJFZAKBKNOTBV-UHFFFAOYSA-N bis[3-(1H-indol-2-yl)pyridin-2-yl]methanone Chemical class N1C(=CC2=CC=CC=C12)C=1C(=NC=CC=1)C(=O)C1=NC=CC=C1C=1NC2=CC=CC=C2C=1 JHJFZAKBKNOTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-ylmethanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C1=CC=CC=N1 QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- CLAOXGJAXHTMPM-UHFFFAOYSA-N dipyridin-4-ylmethanone Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(=O)C1=CC=NC=C1 CLAOXGJAXHTMPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- QTYNXUNDQHMVML-UHFFFAOYSA-N dipyridin-3-ylmethanone 2,4,6-trinitrophenol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)C1=CC=CN=C1.OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O QTYNXUNDQHMVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 15
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 13
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 10
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 10
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- ONGAUQVBCGZPMU-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-ylmethanone oxalic acid Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.N1=C(C=CC=C1)C(=O)C1=NC=CC=C1 ONGAUQVBCGZPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UBCJCUVRQPIDPL-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.N1=CC(=CC=C1)C(=O)C=1C=NC=CC1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.N1=CC(=CC=C1)C(=O)C=1C=NC=CC1 UBCJCUVRQPIDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- AQLPDLOXKZRZEV-UHFFFAOYSA-N dipyridin-3-ylmethanone Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)C1=CC=CN=C1 AQLPDLOXKZRZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- GOMJFICMDLIBQZ-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-2-propan-2-ylindol-3-yl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(C(C)C)=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 GOMJFICMDLIBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOOXXPIIPHUERK-UHFFFAOYSA-N (2-propan-2-yl-1h-indol-3-yl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound CC(C)C=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=CN=C1 SOOXXPIIPHUERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- NNTUZWMWJJDUGS-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-2-propan-2-ylindol-3-yl)-pyridin-4-ylmethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(C(C)C)=C1C(=O)C1=CC=NC=C1 NNTUZWMWJJDUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNXQXTVWWGCGQP-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.N1=C(C=CC=C1)C(=O)C1=NC=CC=C1.C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.N1=C(C=CC=C1)C(=O)C1=NC=CC=C1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.N1=C(C=CC=C1)C(=O)C1=NC=CC=C1.C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.N1=C(C=CC=C1)C(=O)C1=NC=CC=C1 PNXQXTVWWGCGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKLQOMAXPSLUPZ-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.N1=CC(=CC=C1)C(=O)C=1C=NC=CC1.C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.N1=CC(=CC=C1)C(=O)C=1C=NC=CC1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.N1=CC(=CC=C1)C(=O)C=1C=NC=CC1.C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.N1=CC(=CC=C1)C(=O)C=1C=NC=CC1 BKLQOMAXPSLUPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLKXVORBCXWWRG-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.N1=CC=C(C=C1)C(=O)C1=CC=NC=C1.C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.N1=CC=C(C=C1)C(=O)C1=CC=NC=C1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.N1=CC=C(C=C1)C(=O)C1=CC=NC=C1.C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.N1=CC=C(C=C1)C(=O)C1=CC=NC=C1 SLKXVORBCXWWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- DHQWWKMKWWYGPH-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.C=1C=CN=CC=1C(=O)C1=CC=CN=C1 Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.C=1C=CN=CC=1C(=O)C1=CC=CN=C1 DHQWWKMKWWYGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDBXRAOHIUUUDW-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.C=1C=NC=CC=1C(=O)C1=CC=NC=C1 Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.C=1C=NC=CC=1C(=O)C1=CC=NC=C1 SDBXRAOHIUUUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- JTGVLEAOEPOSSG-UHFFFAOYSA-N (1,2-dimethylindol-3-yl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(C)=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 JTGVLEAOEPOSSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDDFROYITCYTLC-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-2-propan-2-ylindol-3-yl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC=2C=CC=CC=2)C(C(C)C)=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 IDDFROYITCYTLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTKQVFHVASFQH-UHFFFAOYSA-N (1-butyl-2-propan-2-ylindol-3-yl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCC)C(C(C)C)=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 YFTKQVFHVASFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVFWQXIINFREDH-UHFFFAOYSA-N (1-ethyl-2-methylindol-3-yl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC)C(C)=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 SVFWQXIINFREDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWRHSBVNLSNEQB-UHFFFAOYSA-N (1-ethyl-2-propan-2-ylindol-3-yl)-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC)C(C(C)C)=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 GWRHSBVNLSNEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDZXJSQOOYCCJP-UHFFFAOYSA-N (1-ethyl-2-propan-2-ylindol-3-yl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC)C(C(C)C)=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 JDZXJSQOOYCCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLARQIIAKUFFBI-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-2-propylindol-3-yl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(CCC)=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 SLARQIIAKUFFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILOJAHBEEAKMBO-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-2-propylindol-3-yl)-pyridin-4-ylmethanone Chemical compound N1=CC=C(C=C1)C(=O)C1=C(N(C2=CC=CC=C12)C)CCC ILOJAHBEEAKMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLPCKNTTLAQEI-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-1-methylindol-3-yl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(CCCC)=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 WDLPCKNTTLAQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLLYTEIHPHLTCO-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-1H-indol-3-yl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound CCCCC=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=CN=C1 RLLYTEIHPHLTCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYGCDBFGFUIGCK-UHFFFAOYSA-N (2-cyclohexyl-1-methylindol-3-yl)-pyridin-4-ylmethanone Chemical compound N1=CC=C(C=C1)C(=O)C1=C(N(C2=CC=CC=C12)C)C1CCCCC1 YYGCDBFGFUIGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLUHLUHDIWCSPS-UHFFFAOYSA-N (2-ethyl-1-methylindol-3-yl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound N1=CC(=CC=C1)C(=O)C1=C(N(C2=CC=CC=C12)C)CC HLUHLUHDIWCSPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGBQPEZVFUGBOR-UHFFFAOYSA-N (2-phenyl-1H-indol-3-yl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical class C=1C=CN=CC=1C(=O)C(C1=CC=CC=C1N1)=C1C1=CC=CC=C1 MGBQPEZVFUGBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGDQORAUEHKJBK-UHFFFAOYSA-N (2-propan-2-yl-1h-indol-3-yl)-pyridin-4-ylmethanone Chemical compound CC(C)C=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=NC=C1 IGDQORAUEHKJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HERNNAZWPBLTSY-UHFFFAOYSA-N (2-propyl-1H-indol-3-yl)-pyridin-2-ylmethanone Chemical class CCCC=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=CC=N1 HERNNAZWPBLTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine Chemical compound ClCCCN1CCCCC1 HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAPWLXWLMIGRFL-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-3-yl(pyridin-2-yl)methanone Chemical class C=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=CC=N1 MAPWLXWLMIGRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- NGQBGAUYPXURDP-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1(CC2=CC=CC=C2N1CC3=CC=C(C=C3)OC)C4(CN=CC=C4)C(=O)C5(CN=CC=C5)C6(CC7=CC=CC=C7N6CC8=CC=C(C=C8)OC)C(C)C Chemical compound CC(C)C1(CC2=CC=CC=C2N1CC3=CC=C(C=C3)OC)C4(CN=CC=C4)C(=O)C5(CN=CC=C5)C6(CC7=CC=CC=C7N6CC8=CC=C(C=C8)OC)C(C)C NGQBGAUYPXURDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRDOFWHDWBNVFL-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C(C2=CC=CC=C2N1CCCN(C)C)C(=O)C3=CN=CC=C3 Chemical compound CC(C)C1=C(C2=CC=CC=C2N1CCCN(C)C)C(=O)C3=CN=CC=C3 GRDOFWHDWBNVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRVPMCRBDIGPGJ-UHFFFAOYSA-N CCC(C1=C2C(=CC=C1)NC(=C2C(=O)C3=CC=CC=N3)C(C)C)N4CCCCC4 Chemical compound CCC(C1=C2C(=CC=C1)NC(=C2C(=O)C3=CC=CC=N3)C(C)C)N4CCCCC4 WRVPMCRBDIGPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- DIIGSJFKNVQQDX-UHFFFAOYSA-N Cl.C12=CC=CC=C2N(C)C(CCC)=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C)C(CCC)=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 DIIGSJFKNVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- PKXNFMIVDWBNSW-UHFFFAOYSA-N [1-methyl-2-(2-methylpropyl)indol-3-yl]-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(CC(C)C)=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 PKXNFMIVDWBNSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSSVPKKLZLRHCA-UHFFFAOYSA-N [1-methyl-2-(2-methylpropyl)indol-3-yl]-pyridin-4-ylmethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(CC(C)C)=C1C(=O)C1=CC=NC=C1 OSSVPKKLZLRHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000570 acute poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- AQVLIFPICFGCEE-UHFFFAOYSA-N dipyridin-4-ylmethanone oxalic acid Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.N1=CC=C(C=C1)C(=O)C1=CC=NC=C1 AQVLIFPICFGCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- PGQIOHIEHQMBKL-UHFFFAOYSA-N oxalic acid [1-(3-piperidin-1-ylpropyl)-2-propan-2-ylindol-3-yl]-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC=CC=C2N(CCCN2CCCCC2)C(C(C)C)=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 PGQIOHIEHQMBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
ESFT] [B] (11)KUULUTUSJULKAISU rg^,
JjSTff L J ' ' UTLÄGGNINGSSKMFT 0 ° 1 * * C Patentti ny'Jnr.ctty 10 12 1980
Patent meddelat ^ w ^ (51) Ky.ik.3/i«t.a3 0 07 D 401/06 // 0 07 D 209/12, 213/50 SUOMI—FINLAND pi) Ρκ^η^-ritiMmainiiit 1*30/71+ (22) HakwntaplM — Anaeknlnpdtf 15.02.71* (23) Alkuptivt—GUtlfKutsdag 15-02.7^ (41) Tullut JulktMksI — Bltvlt affuntttg 17.08.7I+
Patanttl·]» rekisterihallitut (44) Nihtivtiulpwo* ]. kuuLiutk^un
Patent· och registerstyreisen AiwMcm uti*cd och «ukr»fu« public·»* 29-08.80 " (32)(33)(31) Pyydetty etuollc··»—toglrd priority 16.02.73
Englanti-England(GB) 7066/73 "" (71) Labaz, Avenue Pierre ler de Serbie, 39, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Marcel Descamps, Crainhem, Henri Inion, Wemmel, Belgia-Belgien(BE) (74) Oy Borenius & Co Ab (54) Menetelmä farmakologisesti käyttökelpoisten 3-indolyylipyridyyliketoni-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farma-kologiskt användbara 3-indolylpyridylketonderivat
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä farmakologisesti käyttökelpoisten 3-indolyylipyridyyliketonijohdannaisten, joiden yleinen kaava on -1- ^ - R3 R1
sekä niiden farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolloin kaavassa merkitsee suora- tai haaraketjuista tyydyttynyttä tai tyydyttämätöntä alifaattista hiilivetyryhmää, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, bentsyyliryhmää, jonka aromaattisessa osassa mahdollisesti on substituenttina klooriatomi tai metoksiryhmä, tai ryhmää D
- A - ^R5 missä A merkitsee alkyleeniketjua, jossa on 2...6 hiiliatomia, ja ja Rj-, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kumpikin al-kyyliryhmiä, joissa on 1...5 hiiliatomia, tai R^ ja R& ovat yhtyneet 2 581 23 toisiinsa muodostaen typpiatomin kanssa piperidiino-, pyrrolidiino-tai morfoliinoryhmän, merkitsee haara- tai suoraketjuista alkyyli-ryhmää, jossa on 1...H hiiliatomia, sykloheksyyliryhmää, tai fenyyli-ryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu fluori-, kloori- tai bromi-atomilla tai metoksiryhmällä, ja R3 merkitsee 2-pyridyyli-, 3-pyridyy- li- tai 4-pyridyyliryhmää.
Kuten myöhemmin osoitetaan, on havaittu, että keksinnönmukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on huomattava fibrinolyyttinen vaikutus ja joillakin niistä on myös selvä tulehdusta vastustava vaikutus.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaan kondensoi-malla inertissä orgaanisessa väliaineessa, esim. dimetyyliformamidissa, heksametyylifosforiamidissa tai tolueenissa, indolijohdannaista, jolla on yleinen kaava: r2 11 *6 missä 1^:110 ja Railia on samat merkitykset kuin kaavassa I ja Rg merkitsee alkalimetallia, mieluimmin natriumia tai kaliumia, yleisen kaavan :
R1 - X III
mukaisen halogenoidun yhdisteen kanssa, missä R^ merkitsee samaa kuin kaavassa I ja X merkitsee kloori-, bromi- tai jodiatomia, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen indolijohdannainen, minkä haluttaessa annetaan reagoida orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, jolloin saadaan farmaseuttisesti sopiva happoadditiosuola.
3 58123
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan saada kaavan: |-r—c - Rs iv kAN/“Ri
H
mukaisen indolijohdannaisen, missä ja merkitsevät samaa kuin ^ kaavassa I, reaktiolla alkalimetalliamidin tai hydridin kanssa, alkali- metallin ollessa mieluimmin natrium tai kalium.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä, joita on kuvattu brittiläisessä patentissa no. 1 318 300, tai ne on voitu valmistaa vastaavista 2-substituoiduista indoleista mainitussa brittiläisessä patentissa kuvatulla menetelmällä.
Kaavan I mukaisilla indolijohdannaisilla on todettu olevan hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia eläimen ruumiissa ja erityisesti huomattava fibrinolyyttinen vaikutus. Eräillä näillä yhdisteillä on myös selvä tulehdusta vastustava vaikutus.
Fibrinolyyttinen vaikutus tekee nämä yhdisteet todennäköisesti arvokkaiksi veritulpan (thromboembolia) hoidossa. Näiden sairauksien hoidossa perustuu nykyisin käytössä oleva tekniikka antikoagulantteihin. Tämän tapainen lääkitys, joskin se on jossakin määrin tyydyttävä, ei ole vaaraton. C. Raby korostaa tätä seikkaa kirjassaan "Biologie des Hemorragies et des Thromboses" (Masson & Cie 1966) sydän-verisuoni-tautien hoidosta.
Antikoagulantti-aiheesta hän sanoo: "Jos niitä annetaan riittämättöminä annoksina, ne jäävät ilman vaikutusta ja suoja on pelkästään näennäinen. Jos niitä annetaan ylimäärin, ne tulevat vaarallisiksi ja aiheuttavat verenvuotokomplikaatioita, jotka joskus ovat tuhoisia. Jos ne on valittu väärin, ne voivat olla sekä hyödyttömiä että haitallisia." Edelleen sama tekijä suosittelee, että taisteltaessa alkavaa tai jo olemassa olevaa tulppasairautta vastaan loogisin parannuskeino olisi käyttää aineita, jotka ovat suoraan thrombolyyttisiä. Siten voidaan syystä päätellä, että sellaisen aineen estäminen, joka kykenee vastustamaan veritulppasairautta fibrinolyyttisen vaikutuksen avulla, on ensiarvoisen tärkeätä.
581 23 μ Tässä yhteydessä voidaan lisätä, että kaavan I mukaisilla fibrinolyyt-tisillä yhdisteillä on suoraan hajottava vaikutus tulppiin verisuonen seinämän tasossa.
Yhdisteet, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne kuin kaavan I yllä esittämillä yhdisteillä, nimittäin indolit, joilla on pyridyyli-karbonyyliryhmä 3-asemassa ja joilla on fibrinolyyttisiä ominaisuuksia, ovat ennestään tunnettuja brittiläisen patenttijulkaisun no. 1 318 300 perusteella.
Esilläolevan keksinnön mukaisesti on havaittu, että on mahdollista lisätä huomattavassa määrin brittiläisen patentin 1 318 300 kuvaamien 2- substituoitujen (3-indolyyli)pyridyyliketonien fibrinolyyttistä ~ vaikutusta korvaamalla indolitypen vety R^-ryhmällä, jonka merkitys on sama kuin edellä kaavassa I. On havaittu, että näiden 3-indolyyli-pyridyyliketonien substituoiminen indolyyliryhmän 1-asemassa tekee täten substituoidut yhdisteet 15-kertaisesti fibrinolyyttisemmiksi kuin vastaavat indolit, joilla ei ole substituenttia 1-asemassa.
Tämä odottamaton ja varsin selittämätön keksintö on tehnyt mahdolliseksi valmistaa joukon edelläolevan kaavan I mukaisia fibrinolyyttisiä yhdisteitä, jotka muodostavat thromboembolia-oireiston hoidossa voimakastehoisten aineiden mahdollisen lähteen. Esimerkkejä tällaisista yhdisteistä ovat (l-metyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli)(4-pyri-dyyli)ketöni, (1- -piperidiinopropyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli) (2-pyridyyli)ketoni ja £L-y3-dimetyyliaminoetyyli-2-(4-metoksifenyyli)- 3- indolyyli7 (3-pyridyyli)ketoni sekä niiden farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat.
Eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden on todettu omaavan tulehdusta vastustavan vaikutuksen, mikä on huomattavasti voimakkaampi kuin asetyylisalisyylihapolla joskin heikompi kuin indometasiinilla, joka on eräs voimaikkaimmista tulehdusta vastustavista nykyisin tunnetuista lääkkeistä. Mutta nämä kaavan I mukaiset yhdisteet ovat huomattavasti vähemmän myrkyllisiä ja niillä on paljon heikompi haavaumia aiheuttava vaikutus kuin indometasiinilla. Siten saattaa olla mahdollista keksi nnönmuka is ia yhdisteitä käytettäessä lisätä aktiivisen yhdisteen annostusta ilman, että seurauksena on mitään ärsyttävän vaikutuksen tai myrkyllisyyden lisääntymistä. Tulehdusta vastustavan tehon suhteen on kaavan I mukaisista yhdisteistä (l-metyyli-2-isopropyyli-3- 5 58123 indolyyli)(3-pyridyyli)ketoni paras.
Farmakologisia kokeita suoritettiin kaavan I mukaisten yhdisteiden fibrinolyyttisen tehon määrittämiseksi. Käytettiin TODD^in (J. Pathol. Bacter. 7j3_, 281 , 1959 ) menetelmää sovellettuna rotan alaonttolaskimoon kuten on kuvattu julkaisussa Arzn. Forschung, 2_0, 3 58 , 197 0 .
Näissä kokeissa käytettiin jokaisesta yhdisteestä yksikköannosta 10 mg/kg sekoitettuna laimennus- tai täyteaineeseen vatsaontelonsisäi-sesti annostamalla.
150 - 200 g painavat urosrotat, jotka olivat paastonneet 24 tuntia, " jaettiin kahteen ryhmään. Toisen ryhmän eläimille annettiin edellä mainittu annos tutkittavaa yhdistettä. Toisen ryhmän eläimiä, jotka muodostivat kontrolliryhmän, käsiteltiin täsmälleen samalla tavalla kuin koe-eläimiä paitsi, että koe-eläinten annokseen sisältyvä aktii-viyhdiste korvattiin vastaavalla määrällä käytettyä laimennus- tai täyteainetta. 40 minuutin kuluttua käsitellyt eläimet otettiin hengiltä yhtä aikaa kontrollieläinten kanssa, verisuonet poistettiin heti, pestiin fysiologisella suolaliuoksella, jäähdytettiin ja leikattiin 20 mikronin paksuisiksi paloiksi. Jokaiseen palaan muodostettiin fibriinikalvo sivelemällä niihin härän fibrinogeeniliuosta, jossa 011 runsaasti plasminogeenia ja thrombiiniliuosta.
__ Kaikkia preparaatteja pidettiin 37° C:n lämpökaapissa 30 minuuttia, mikä esikokeissa oli todettu sopivimmaksi inkubaatioaiaksi. Kaikki preparaatit kiinnitettiin sitten 10%:sella neutraalilla formaliinilla, värjättiin Harrisein hematoksyliinilla ja peitettiin gelatiinilla. Mikroskooppitutkimus paljasti kolme reaktioastetta, nimittäin:
Arvo = 0 : Fibriinikalvo oli koskematon.
Arvo = 1 : Endoteelin liukenemisvyöhykkeet olivat hajapesäkkeisiä
Arvo = 2 : Liukenemisvyöhykkeet olivat laajempia ja enemmän tai vähemmän yhtyneitä.
Arvo = 3 : Endoteelin kanssa kosketuksessa oleva fibriini oli melkein täysin hajonnut.
Fibrinolyyttinen indeksi edustaa keskiarvoa kussakin inkubaatiossa saaduista reaktioista.
6 58123
Seuraava taulukko ilmoittaa prosentteina fibrinolyyttisen tehon keskimääräisen kasvun mikä tutkitulla yhdisteellä on saatu verrattuna kontrollieläimillä saatuihin tuloksiin.
r7 “ RT rT p lDrinolyyttinen 1 /1 indeksi %:ina metyyli isopropyyli 2-pyridyyli + 105 /0-dimetyyliaminoetyyli isopropyyli 2-pyridyyli + 21 /-piperidiinopropyyli isopropyyli 2-pyridyyli +123 /β-piperidiinoetyyli isopropyyli 3-pyridyyli + 22 n-propyyli isopropyyli 3-pyridyyli + 25 /3-dimetyyliaminoetyyli isopropyyli 3-pyridyyli + 24 y'-piperidiinopropyyli isopropyyli 3-pyridyyli + 18 metyyli isopropyyli 4-pyridyyli + 165 /ft-dimetyyliaminoetyyli isopropyyli 4-pyridyyli + 44 /-dimetyyliaminopropyyli isopropyyli 4-pyridyyli + 30 /3-dimetyyliaminoetyyli n-propyyli 2-pyridyyli + 50 /-dimetyyliaminopropyyli n-propyyli 2-pyridyyli + 66 /3-dimetyyliaminoetyyli 4-kloorifenyyli 3-pyridyyli + 40 /3-dimetyyliaminoetyyli 4-kloorifenyyli 4-pyridyyli + 42 /3-piperidiinoetyyli 4-kloorifenyyli 4-pyridyyli + 50 .^-dimetyyliaminoetyyli 4-fluorifenyyli 4-pyridyyli + 50 /3-dimetyyliaminoetyyli 4-fluorifenyyli 3-pyridyyli + 90 /-dimetyyliaminopropyyli 4-fluorifenyyli 3-pyridyyli + 75 /-dimetyyliaminopropyyli fenyyli 2-pyridyyli + 46 /-dimetyyliaminopropyyli fenyyli 3-pyridyyli + 46 /^-dimetyyliaminoetyyli fenyyli 2-pyridyyli + 50 /3-dimetyyliaminoetyyli fenyyli 3-pyridyyli + 96 /^-dimetyyliaminoetyyli 4-met ok s if enyyli 2-pyridyyli + 45 /3-dimetyyliaminoetyyli 4-metoksifenyyli 3-pyridyyli + 133 /^-dimetyyliaminoetyyli 4-metoksi fenyyli 4-pyridyyli + 4 2
Sama koe suoritettiin kahdella yhdisteellä (2-isopropyyli-3-indolyyli) (3- ja 4-pyridyyli)ketoneilla annoksen ollessa 10 mg/kg ja saatiin fibrinolyyttiset indeksit + 5% ja + 10%. Samalla tavoin saatiin kokeissa, jotka tehtiin 100 mg/kg annoksilla (2-n-propyyli-3-indolyy-li)(2-pyridyyli)ketöniä ja (2-fenyyli-3-indolyyli)(3-pyridyyli)ketöniä, fibrinolyyttiset indeksit + 2% ja + 20%.
7 581 23 Näiden tulosten vertailu niihin, jotka saatiin vastaavilla N-substi-tuoiduilla johdannaisilla ja jotka on esitetty edellä olevassa taulukossa, saa ajattelemaan, että käytetyt N-substituentit toimivat hyödyllisinä fibrinolyyttisen tehon vahvistajina.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden tulehdusta vastustava teho määritettiin rotilla Janssen^in kokeen avulla, mihin kuuluu karrageniinin käyttö tulehdusta aiheuttavana aineena.
" Naarasrottaryhmän takakäpälien jalkapohjan kalvojänteisiin ruiskutettiin 0,05 ml 1 %:sta karrageniinisuspensiota tunti sen jälkeen kun tutkittavaa yhdistettä oli annettu suun kautta. Käpälän koko mitattiin pulssin tilavuusmittarilla (pletymograafilla) sekä alussa että kolme tuntia karrageniinin antamisen jälkeen. Tulehdusta vastustava vaikutus laskettiin turvotuksen alenemisprosentteina verrattuna kontrol-lieläimiin, jotka olivat saaneet saman annoksen karrageniinia ilman tulehdusta estävää ainetta. AD^illä osoitettiin yhdisteen määrää, joka tarvittiin varmistamaan turvotuksen 50 %:inen aleneminen.
Kokeet, jotka tehtiin (l-metyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli)(3-pyri-dyyli)ketonilla (Tästä lähtien mainittu yhdisteenä A) vertaamalla indometasiiniin, fenyylibutatsoniin ja asetyylisalisyylihappoon, antoivat seuraavat tulokset:
Yhdiste AD^q ^S^g)
Yhdiste A 15
Indometasiini 4
Fenyylibutatsoni 22
Asetyylisalisyylihappo 110 Nämä numerot osoittavat, että indometasiini on vahvempi tulehdusta vastustava lääke kuin yhdiste A ja että fenyylibutatsoni ja asetyylisalisyylihappo ovat vähemmän aktiivisia kuin yhdiste A.
Kuitenkin on havaittu, että yhdiste A on vähemmän myrkyllinen kuin indometasiini ja fenyylibutatsoni. Esimerkiksi indometasiinin LD^q: ksi saatiin 22,5 mg/kg rotille vatsan kautta ja fenyylibutatsonille saatiin vastaavaksi arvoksi 750 mg/kg. Sen sijaan todettiin, että yhdisteen A LD50 samoissa olosuhteissa oli 2 400 mg/kg.
s 58123 Tämä merkitsee, että yhdistettä A voidaan antaa suurempina annoksina ja pitempinä jaksoina ilman haitallisia sivuvaikutuksia kuin kumpaakaan aineista indometasiini tai fenyylibutatsoni.
Muina keinoina kaavan I mukaisten yhdisteiden hyödyllisyyden arvostelussa tulehdusta vastustavina lääkkeinä verrattuna kolmeen aikaisemmin mainittuun aineeseen, käytettiin kokeita paastoavilla rotilla tarkoituksella määrittää, minkäasteisen vatsahaavan tutkittavat yhdisteet aiheuttivat niillä käsitellyille eläimille. Nämä kokeet osoittivat, että indometasiini oli haavoja aiheuttavana aineena kuusikymmentä kertaa ärsyttävämpi kuin yhdiste A, kun taas fenyylibutatsoni ja asetyylisalisyylihappo olivat kaksi ja puolitoista kertaa niin ärsyttäviä kuin yhdiste A. Laskettiin myös indeksi vertaamalla haavan aiheuttavaa annosta mg/kg:ina ilmaistuna Janssen"in kokeella saatuun ADj-g:een myös mg/kg:ina.
Saadut indeksiluvut, jotka saatiin yhdisteelle A samoin kuin indo-metasiinille, fenyylibutatsonille ja asetyylisalisyylihapolle, on ilmoitettu seuraavassa:
Yhdiste Indeksi
Yhdiste A 20
Indometasiini 1,3
Fenyylibutatsoni 7
Asetyylisalisyylihappo 2 Nämä luvut osoittavat, että yhdisteen A ärsyttävä annos on paljon kauempana tulehdusta vastustavasta annoksesta kuin indometasiinin, fenyylibutatsonin ja asetyylisalisyylihapon tapauksissa.
Joitakin myrkyllisyyskokeita tehtiin myös rotilla ja hiirillä, erityisesti äkillisen myrkytyksen aiheuttavia kokeita.
Rotille havaittiin yhdisteen A LD^g-arvon olevan vatsakalvonsisäisesti annettuna 425 mg/kg, kun se taas hiirille oli vatsakalvonsisäisesti 3 250 mg/kg ja mahalaukunsisäisesti 900 mg/kg. Nämä tulokset saatiin seitsemän päivää kestäneillä tarkasteluilla. Kun normaali vaikuttava farmakologinen annos on 15 mg/kg paikkeilla, huomataan, että myrkylliset annokset ovat hyvin paljon suurempia kuin tämä määrä, mikä merkitsee, että turvallisuusmarginaali on hyvin laaja.
581 23 9
Toiset myrkyllisyyskokeet, jotka suoroitettiin (l-V-dimetyyliamino-propyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli)(3-pyridyyli)ketönin suhteen, osoittivat LD^in olevan yli 2 000 mg/kg annettuna mahansisäisesti rotalle.
Voidaan arvioida, että kaavan I mukaisia yhdisteitä tullaan normaalisti antamaan farmaseuttisena tai eläinlääkinnällisenä yhdistelmänä, joka sisältää pääasiallisena tehoaineosana ainakin yhtä kaavan I mukaista yhdistettä tai sellaisen farmaseuttisesti sopivaa additiosuo-laa yhdessä farmaseuttisen kantajansa kanssa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
•m*
Esimerkki I
(l-metyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli)(3-pyridyyli)ketonin valmistus
Pulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, pystyjäähdyt-täjällä, tiputussuppilolla ja lämpömittarilla, pantiin 25 ml dimetyyli-formamidia ja 1,44 g natriumhydridin 50 %:sta suspensiota mineraali-öljyssä. Tähän seokseen lisättiin tipoittain 35 °C:n lämpötilassa 5,2 g (2-isopropyyli-3-indolyyli)(3-pyridyyli)ketonia 35 ml:ssa dime-tyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin 35 °C:ssa yksi tunti (2-isopropyyli-3-indolyyli)(3-pyridyyli)ketönin natriumjohdannaisen muodostusreaktion loppuunviemiseksi ja sitten lisättiin 4,25 g metyyli-jodidia tipoittain. Sekoitusta jatkettiin 20 tuntia 40 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen seos kaadettiin veteen. Saatu seos uutettiin dikloorietaanilla, liuos haihdutettiin pois, ja jäännös kiteytettiin uudelleen heptaanista.
Tällä tavalla saatiin 1,7 g (l-metyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli)(3-pyridyyli)ketonia, joka sulaa 114 °C:ssa, mikä vastaa 30,9 %:n saantoa. Samalla menetelmällä kuin ylläkuvattu, mutta käyttämällä tarkoituksenmukaisia lähtöaineita, saatiin valmistetuksi alla luetellut yhdisteet.
10 58123
Yhdiste Sulamispiste °C
(1,2-dimetyyli-3-indolyyli)(3-pyridyyli)ketoni 90 (l-etyyli-2-metyyli-3-indolyyli)(3-pyridyyli)ketoni 98 (l-metyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli)(2-pyridyyli) ketoni 75 (l-metyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli)(4-pyridyyli) ketoni 106 (l-etyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli)(3-pyridyyli) ketoni 80 (l-etyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli)(2-pyridyyli) ketoni 125 (l-etyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli)(4-pyridyyli) ketoni 98 ~ (l-n-propyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli) ( 3-pyridyyli) ketoni 94 (l-n-butyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli)(3-pyridyyli) ketoni 63 (l-n-heksyyli-2-isopropyyli-3-indolyyliX3-pyridyyli) kp.190-195 (0.01 mm/Hg) ketoni n^ 20 = 1.5997 (l-metyyli-2-n-propyyli-3-indolyyli)(2-pyridyyli) ketoni hydrokloridi 130 (l-metyyli-2-n-propyyli-3-indolyyli)(4-pyridyyli) ketoni 104 (l-metyyli-2-etyyli-3-indolyyli)(3-pyridyyli)ketoni 87 (1-metyyli-2-n-propyyli-3-indolyyli)(3-pyridyyli) ketoni 104 (l-metyyli-2-isobutyyli-3-indolyyli)(3-pyridyyli) ketoni 111 - 112 (l-metyyli-2-isobutyyli-3-indolyyli)(2-pyridyyli) ketoni 67 (l-metyyli-2-isobutyyli-3-indolyyli)(4-pyridyyli) ketoni 123 (l-metyyli-2-sykloheksyyli-3-indolyyli)(4-pyridyyli) ketoni 148
Esimerkki 2 (1-metyyli-2-n-butyyli-3-indolyyli)(3-pyridyyli)ketonin valmistus
Pulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, pystyjääh-dyttäjällä, tiputussuppilolla ja lämpömittarilla, pantiin 40 ml kui- n 58123 vaa tolueenia ja 2,7 g natriumamidin 50 %:ista suspensiota tolueenissa. Tähän seokseen lisättiin tipoittain 6,5 g (2-n-butyyli-3-indolyyli) (3-pyridyyli)ketonia liuotettuna 40 ml:aan kuivaa tolueenia ja 2 0 ml:aan dimetyyliformamidia. Reaktioseos kuumennettiin 100 °C:seen ja tätä lämpötilaa ylläpidettiin kunnes ammoniakkia ei enää irronnut. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen ja sitten lisättiin 4,9 g metyylijodidia tipoittain reaktioseokseen. Tämä seos saatettiin huoneenlämpötilaan ja sekoitusta jatkettiin 20 tuntia. Reaktioseos kaadettiin sitten veteen ja uutettiin dikloorietaanilla. Liuotin haihdutettiin pois " ja saatu jäännös kiteytettiin uudelleen heptaanista.
Tällä tavoin saatiin 4,8 g (saanto 71,6 %) (l-metyyli-2-n-butyyli-3-^ indolyyli)(3-pyridyyli)ketonia, joka suli 89-90 °C:ssa.
Esimerkki 3 (1- V-piperidiinopropyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli)(3-pyridyyli)-ketonioksalaatin valmistus
Pulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, pystyjääh-dyttäjällä, tiputussuppilolla ja lämpömittarilla, pantiin 25 ml dimetyyliformamidia ja 1,25 g natriumhydridin 50 %:sta suspensiota mineraaliöljyssä. Tähän seokseen lisättiin tipoittain ja 35 °C:n lämpötilassa 6,6 g (2-isopropyyli-3-indolyyli)(3-pyridyyli)ketonia liuotettuna 35 ml:aan dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin tunti 35 °C:ssa (2-isopropyyli-3-indolyyli)(3-pyridyyli)ketonin natrium j ohdannaisen muodostumisen loppuunsaattamiseksi ja sitten lisät-tiin tipoittain 4,8 g 1-piperidiino-3-kloori-propaania. Sekoittamista jatkettiin 15 tuntia 40 °C:n lämpötilassa ja reaktioseos kaadettiin veteen. Seos tehtiin happamaksi laimealla suolahappoliuok-- sella ja uutettiin dikloorietaanilla. Vesifaasi tehtiin alkaliseksi ja uutettiin dikloorietaanilla. Orgaaniset jakeet kerättiin ja sitten liuotin ja haihtuvat jakeet haihdutettiin suurtyhjössä. Jäännös-öljy liuotettiin eetteriin ja haluttu oksalaatti seostettiin lisäämällä oksaalihapon eetteriliuosta. Sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista. Tällä tavoin saatiin 8,4 g (saanto 70,5 %) (l-y-piperidiinopropyyli-2-isopropyyl.i-3-.in-doiyyll)(3-pyridyyli)ketonioksalaattia, joka suli 218 °C:ssa.
Samalla menetelmällä kuin ylläkuvattu mutta käyttämällä tarkoituksenmukaisia lähtöaineita, valmistettiin allaluetellut yhdisteet: 58123 12
Yhdiste Sulamispiste °C
(1-/¾ -dimetyyliaminoetyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli) (4-pyridyyli)ketonidioksalaatti 176 (1-/3 -dimetyyliaminoetyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli) (3-pyridyyli) ketonioksalaatti 220 (l-/i> -piperidiinoetyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli) (3-pyridyyli) ketonioksalaatti 252 (1-/3 -morfoliinoetyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli) (3-pyridyyli) ketonioksalaatti 250 (1-V -dimetyyliaminopropyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli) (3-pyridyyli) ketoniseskvioksalaatti 180 (1-Y -dimetyyliaminopropyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli) (4-pyridyyli) ketonioksalaatti 232 (1-X -dimetyyliaminopropyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli) (2-pyridyyli) ketonioksalaatti 200 (1-/¾ -dimetyyliaminoetyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli) (2-pyridyyli) ketonioksalaatti 230 (1-Y -piperidiinopropyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli) (2-pyridyyli) ketonioksalaatti 215 (1- / -dimetyyliaminopropyyli-2-n-propyyli-3-indolyyli) (2-pyridyyli) ketonioksalaatti 170 (1- fh -dimetyyliaminoetyyli-2-n-propyyli-3-indolyyli) (2-pyridyyli) ketonioksalaatti 202 (1-/¾ -dimetyyliaminoetyyli-2-fenyyli-3-indolyyli) (2-pyridyyli) ketonioksalaatti 156 (1- Ϊ -dimetyyliaminopropyyli-2-fenyyli-3-indolyyli) (2-pyridyyli) ketoni 88 (1-/¾ -dimetyyliaminoetyyli-2-fenyyli-3-indolyyli) (3-pyridyyli) ketonioksalaatti 232 (1- Y -dimetyyliajninopropyyli-2-fenyyli-3-indolyyli) (3-pyridyyli) ketoniseskvioksalaatti 188 13 58123 (1-/¾ -dimetyyliaminoetyyli-2-fenyyli-3-indolyyli) (4-pyridyyli) ketoniseskvioksalaatti 222 (1-V -dimetyyliaminopropyyli-2-fenyyli-3-indolyyli) (4-pyridyyli) ketoniseskvioksalaatti 198 /1-/¾ -dimetyyliaminoetyyli-2-(4-fluori-fenyyli)-3-indolyyli7(2-pyridyyli) ketonioksalaatti 188 /1- Y -dimetyyliaminopropyyli-2-(4-fluori-fenyyli)- 3-indolyyli7(2-pyridyyli) ketonioksalaatti 142 /1-/¾ -dimetyyliaminoetyyli-2-(4-fluorifenyyli)-3- indolyyli7(3-pyridyyli) ketoniseskvioksalaatti 160 ^ /1-/ -dimetyyliaminoetyyli-2-(4-fluori-fenyyli)-3- indolyyli7(3-pyridyyli) ketoniseskvioksalaatti 176 /Ϊ-(b -dimetyyliaminoetyyli-2-(4-fluori-fenyyli)-3- indolyyli7(4-pyridyyli) ketoniseskvioksalaatti 230 /1-Y -dimetyyliaminopropyyli-2-(4-fluori-fenyyli)-3-indolyyli7(4-pyridyyli) ketoniseskvioksalaatti 212 /1-/4 -dimetyyliaminoetyyli-2-(4-kloori-fenyyli)-3- indolyyli7(2-pyridyyli) ketoniseskvioksalaatti 175 /1-V -dimetyyliaminopropyyli-2-(4-kloorifenyyli)-3- indolyyli7(2-pyridyyli) ketoniseskvioksalaatti 135 /1-/¾ -dimetyyliaminoetyyli-2-(4-kloorifenyyli)-3- indolyyli7(3-pyridyyli) ketoni 135 /1-^ -dimetyyliaminopropyyli-2-(4-kloorifenyyli)- 3-indolyyli7(3-pyridyyli) ketoni 132 /1-/4 -dimetyyliaminoetyyli-2-(4-kloorifenyyli)-3- indolyyli7(4-pyridyyli) ketonidioksalaatti 220 /ϊ-V -dimetyyliaminopropyyli-2-(4-kloorifenyyli)-3- indolyyli7(4-pyridyyli) ketonioksalaatti 206 /Ϊ-/3 -piperidiinoetyyli-2-(4-kloorifenyyli)-3- indolyyli7(4-pyridyyli) ketoni 161 114 581 23 /1-Y -piperidiinopropyyli-2-(4-kloorifenyyli)-3- indolyyli7(4-pyridyyli) ketoniseskvioksalaatti 218 /1-/¾ -dimetyyliaminoetyyli-2-(4-metoksifenyyli)-3- indolyyli?(2-pyridyyli) ketoniseskvioksalaatti 164 /l-Y -dimetyyliaminopropyyli-2-(4-metoksifenyyli)-3-indolyyli7(2-pyridyyli) ketonioksalaatti 135 /1-/¾ -dimetyyliaminoetyyli-2-(4-metoksifenyyli)-3- indolyyli7(3-pyridyyli) ketonidioksalaatti 206 /1-Y -dimetyyliaminopropyyli-2-(4-metoksifenyyli)-3-indolyyli7(3-pyridyyli) ketonidioksalaatti 188 /1-/¾ -dimetyyliaminoetyyli-2-(4-metoksifenyyli)-3- indolyyli7(4-pyridyyli) ketonioksalaatti 190 /1- '/ -dimetyyliaminopropyyli-2-(4-metoksifenyyli)-3-indolyyli7(4-pyridyyli) ketonioksalaatti 244 /Ϊ-.Λ -dimetyyliaminoetyyli-2-(2-metoksifenyyli)-3- indolyyli7(4-pyridyyli) ketonidioksalaatti 210 /1-Y -dimetyyliaminopropyyli-2-(2-metoksifenyyli)-3-indolyyli7(4-pyridyyli) ketoniseskvioksalaatti 207 /1-/¾-dimetyyliaminoetyyli-2-(4-bromifenyyli)-3- indolyyli7(3-pyridyyli) ketonidioksalaatti 203 /1-Y -dimetyyliaminopropyyli-2-(4-bromifenyyli)-3- indolyyli7(3-pyridyyli) ketonidioksalaatti 190 /1-/3-dimetyyliaminoetyyli-2-(4-bromifenyyli)-3- indolyyli7(4-pyridyyli) ketonidioksalaatti 218 /1- Λ -d:imetyyliami noetyyli-2 -( 2-metoksifenyyli)-3-i ridoi yyl j.7 ( 2-pyr i dyyl j ) ketonioksalaatti 216 /1-X -dimetyyliaminopropyyli-2-(2-metoksifenyyli)-3-indolyyli7(2-pyridyyli) ketonioksalaatti 210 /Ϊ-/3 -dimetyyliaminoetyyli-2-(2-metoksifenyyli)-3- indolyyli?(3-pyridyyli ) ketonidioksalaatti 162 1 5 58123 /1-Υ -dimetyyliaminopropyyli-2-(2-metoksifenyyli)-3-indolyyli7(3-pyridyyli) ketonidioksalaatti 163 /Ϊ— /¾ -dimetyyliaminoetyyli-2-(3-metoksifenyyli)-3- indolyyli7(3-pyridyyli) ketonidioksalaatti 205 /1-Y-dimetyyliaminopropyyli-2-(3-metoksifenyyli)-3-indolyyli7(3-pyridyyli) ketonidioksalaatti 214 /ϊ-Λ -dimetyyliaminoetyyli-2-(3-metoksifenyyli)-3- indolyyli7(4-pyridyyli) ketonidioksalaatti 209 /1- / -dimetyyliaminopropyyli-2-(3-metoksifenyyli)-3-indolyyli7(4-pyridyyli) ketonidioksalaatti 132 /1-/¾ -dimetyyliaminoetyyli-2-(3-metoksifenyyli)-3- indolyyli7(2-pyridyyli) ketoniseskvioksalaatti 140 /1- Y-dimetyyliaminopropyyli-2-(3-metoksifenyyli)-3-indolyyli?(2-pyridyyli) ketonioksalaatti 120 /1-/¾ -dimetyyliaminoetyyli-2-(2-kloorifenyyli)-3- indolyyli?(2-pyridyyli) ketonioksalaatti 196-197 /1-/¾ -dimetyyliaminoetyyli-2-(2-kloorifenyyli)-3- indolyyli?(3-pyridyyli) ketonidioksalaatti 169-171 /1-/¾ -dimetyyliaminoetyyli-2-(2-kloorifenyyli)-3-^ indolyyli7(4-pyridyyli) ketoniseskvioksalaatti 213-215 /1-Λ -dimetyyliaminoetyyli-2-(3-kloorifenyyli)-3-indolyyli7(2-pyridyyli) ketoni /1- /¾ -dimetyyliaminoetyyli-2-(3-kloorifenyyli)-3-indolyyli7(3-pyridyyli) ketoni /Ϊ-Λ -dimetyyliaminoetyyli-2-(3-kloorifenyyli)-3- indolyyli7(4-pyridyyli) ketonioksalaatti 202-204 /1-Y -dimetyyliaminopropyyli-2-(4-bromifenyyli)-3-i ndolyy ] ‘\1 ( 4-pyridyyli ) ketoni /Ϊ- Λ -dimetyyliaminoetyyl.i-2-( 4-bromifenyyli )-3- indolyyli7(2-pyridyyli) ketonioksalaatti 214 16 58123 /ϊ-Υ -dimetyyliaminopropyyli-2-(4-bromifenyyli)-3- indolyyli?(2-pyridyyli) ketonioksalaatti 190 (1-Λ -pyrrolidiinoetyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli) (3-pyridyyli) ketonioksalaatti 248 (1-/¾ -pyrrolidiinoetyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli) (2-pyridyyli) ketoniseskvioksalaatti 155
Esimerkki 4 /l-(4-metoksi-bentsyyli)-2-isopropyyli-3-indolyyli7 (3-pyridyyli) ketonin valmistus
Pulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, pystyjääh-dyttäjällä, tiputussuppilolla ja lämpömittarilla, pantiin 25 ml dime-tyyliformamidia ja 1,44 g natriumhydridin 50 %:ista suspensiota mineraaliöljyssä. Tähän seokseen lisättiin tipoittain 35 °C:n lämpötilassa 5,2 g (2-isopropyyli-3-indolyyli)(3-pyridyyli)ketonia liuotettuna 35 mlraan dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin tunti 35 °C:ssa (2-isopropyyli-3-indolyyli)(3-pyridyyli)ketonin natrium-johdannaisen muodostumisen loppuunsaattamiseksi, minkä jälkeen lisättiin 4,7 g p-metoksibentsyylikloridia tipoittain. Sekoittamista jatkettiin 15 tuntia 40 °C:n lämpötilassa ja seos kaadettiin sitten veteen ja uutettiin dikloorietaanilla. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin uudelleen heptaanista.
Tällä tavoin saatiin 0,8 g (mikä vastasi 10,5 %:n saantoa) /l-(4-me-toksibentsyyl i )-2-.1 sopropyyli-3-indolyyli7 ( 3-pyridyyli ) ke ton ia , joka suli 190 °C:ssa.
17 58123
Samalla menetelmällä kuin ylläkuvattu mutta käyttämällä tarkoituksenmukaisia lähtöaineita, valmistettiin allaluetellut yhdisteet:
Yhdiste Sulamispiste °C
(l-bentsyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli) (3-pyridyyli) ketoni 128 /1-(4-klooribentsyyli)-2-isopropyyli-3-indolyyli7 (3-pyridyyli) ketoni 134 /1-(2-klooribentsyyli)-2-isopropyyli-3-indolyyli7 (3-pyridyyli) ketoni 129 /1-(2-metoksibentsyyli)-2-isopropyyli-3-indolyyli7 (3-pyridyyli) ketoni 120
Esimerkki 5 (l-allyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli)(4-pyridyyli)ketonin valmistus
Pulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla ja lämpömittarilla, pantiin 30 ml heksametyylifosforiamidia ja 10,6 g (0,04 moolia) (2-isopropyyli-3-indolyyli)(4-pyridyyli)ketöniä.
Reaktioseosta sekoitettiin, kunnes ketoni oli täydelleen liuennut ja jäähdytettiin sitten 0 °C:seen.
Tässä lämpötilassa lisättiin 2,1 g (0,044 moolia) natrimhydridin 50 %:ista suspensiota mineraaliöljyssä. Sekoitusta jatkettiin yli 5 tuntia huoneenlämpötilassa (2-isopropyyli-3-indolyyli)(4-pyridyyli) ketonin natriumjohdannaisen muodostumisen loppuunsaattamiseksi.
Seos jäähdytettiin 0 °C:seen ja 4,8 g (0,044 moolia) allyylibromidia lisättiin nopeasti. Tuloksena oleva seos saatettiin huoneenlämpö-tilaan ja sekoitusta jatkettiin 20 tuntia, minkä jälkeen seos kaadettiin veteen ja uutettiin dikloorietaanilla. Liuotin haihdutettiin
Claims (1)
- 58123 18 pois ja jäännös tyhjötislattiin. Tällä tavoin saatiin 9,3 g (1-allyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli)(4-pyri-dyyli)ketonia, joka kiehui 165...175°C:ssa, 0,001 mm/Hg paineessa, mikä vastaa 76 %:n saantoa. Samalla menetelmällä kuin ylläkuvattu, mutta käyttämällä tarkoituksenmukaisia lähtöaineita valmistettiin allaluetellut yhdisteet: Yhdiste (1-allyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli) kp 180...190°C (2-pyridyyli)ketoni (0,005 mm/Hg) (1-allyyli-2-isopropyyli-3-indolyyli) (3-pyridyyli)ketonipikraatti sp 17H°C Patenttivaatimus Analogiamenetelmä farmakologisesti käyttökelpoisten 3-indolyylipyri-dyyliketonijohdannaisten, joiden yleinen kaava on a , ; -, Γ I 3 Jl I_ R CD Ϋ R sekä niiden farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolloin kaavassa merkitsee suora- tai haaraketjuista tyydyttynyttä tai tyydyttämätöntä alifaattista hiilivetyryhmää, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, bentsyy1iryhmää, jonka aromaattisessa osassa mahdollisesti on substituenttina klooriatomi tai metoksiryhmä, tai ryhmää - A - ^R5 58123 19 missä A merkitsee alkyleeniketjua, jossa on 2...6 hiiliatomia, ja ja Rj-, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kumpikin al-kyyliryhmiä, joissa on 1...5 hiiliatomia, tai R^ ja R,. ovat yhtyneet toisiinsa muodostaen typpiatomin kanssa piperidiino-, pyrrolidiino- tai morfoliinoryhmän, R£ merkitsee haara- tai suoraketjuista alkyyliryhmää, jossa on 1 . . . 4 hiiliatomia, sykloheksyyliryhmää, tai fenyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu fluori-, kloori- tai bromiatomilla tai metoksiryhmällä, ja R^ merkitsee 2-pyridyyli-, 3-pyridyyli- tai 4-pyri-dyyliryhmää, tunnettu siitä, että yleisen kaavan ιΛί-1-*-"· (II) ) R2 \ \Y R6 mukainen indolijohdannainen, missä R? ja R^ merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja Rg merkitsee alkalimetallia, kondensoidaan inertissä orgaanisessa väliaineessa yleisen kaavan: R1 - X ( III) mukaisen halogenoidun yhdisteen kanssa, missä R^ merkitsee samaa kuin kaavassa I ja X merkitsee kloori-, bromi- tai jodiatomia, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen indolijohdannainen, minkä haluttaessa annetaan reagoida orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa farmaseuttisesti sopivan happoadditiosuolan saamiseksi. Analogiförfarande för framställning av farmakologiskt användbara 3-indolylpyridylketonderivat med den allmänna formeln -1— '' - R3 s -R2 R1 (I)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB786673 | 1973-02-16 | ||
| GB786673A GB1436771A (en) | 1973-02-16 | 1973-02-16 | Indole derivatives and process for preparing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI58123B FI58123B (fi) | 1980-08-29 |
| FI58123C true FI58123C (fi) | 1980-12-10 |
Family
ID=9841293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI430/74A FI58123C (fi) | 1973-02-16 | 1974-02-15 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara 3-indolylpyridylketonderivat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3946029A (fi) |
| JP (1) | JPS5058076A (fi) |
| AR (1) | AR202639A1 (fi) |
| AT (1) | AT330776B (fi) |
| BE (1) | BE810759A (fi) |
| CA (1) | CA1003835A (fi) |
| CH (1) | CH580073A5 (fi) |
| DE (1) | DE2407465A1 (fi) |
| DK (1) | DK138076B (fi) |
| ES (1) | ES423288A1 (fi) |
| FI (1) | FI58123C (fi) |
| FR (1) | FR2218098B1 (fi) |
| GB (1) | GB1436771A (fi) |
| HU (1) | HU166731B (fi) |
| IE (1) | IE40378B1 (fi) |
| IN (1) | IN139121B (fi) |
| NL (1) | NL7401955A (fi) |
| NO (1) | NO140424C (fi) |
| OA (1) | OA04687A (fi) |
| SE (1) | SE390536B (fi) |
| SU (1) | SU543343A3 (fi) |
| YU (1) | YU36722B (fi) |
| ZA (1) | ZA74701B (fi) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2334358A1 (fr) * | 1975-12-12 | 1977-07-08 | Sogeras | Nouveaux medicaments derives de l'indole |
| ZA825413B (en) * | 1981-08-26 | 1983-06-29 | Pfizer | Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them |
| JPS60142981A (ja) * | 1983-12-28 | 1985-07-29 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ３−インド−ルカルボキサミド誘導体 |
| US4581354A (en) * | 1984-08-06 | 1986-04-08 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles, compositions and use |
| US4634776A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-06 | Sterling Drug, Inc. | 3-arylcarbonyl-and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles |
| US5013732A (en) * | 1984-08-06 | 1991-05-07 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkyl-carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles |
| PH23498A (en) * | 1984-08-06 | 1989-08-16 | Sterling Drug Inc | 3-carbonyl-1-aminoalkyl-1h-indoles,composition and use thereof |
| USRE32761E (en) * | 1984-08-06 | 1988-10-04 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles, compositions and use |
| US4978664A (en) * | 1984-08-06 | 1990-12-18 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkyl-carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole pharmaceutical compositions |
| US4690943A (en) * | 1984-09-19 | 1987-09-01 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
| US4840950A (en) * | 1987-02-11 | 1989-06-20 | Sterling Drug Inc. | 4-arylcarbonyl-1-[(4-morpholinyl)-lower-alkyl]-1H-indoles |
| US5068234A (en) * | 1990-02-26 | 1991-11-26 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl-1-(c-attached-n-heteryl)-1h-indoles |
| US5081122A (en) * | 1990-03-05 | 1992-01-14 | Sterling Drug Inc. | Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof |
| CA2036307C (en) * | 1990-03-08 | 2002-07-09 | Susan Jean Ward | 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole-containing antiglaucoma compositions and method |
| US5013837A (en) * | 1990-03-08 | 1991-05-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds |
| US4973587A (en) * | 1990-03-08 | 1990-11-27 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method |
| US6342611B1 (en) * | 1997-10-10 | 2002-01-29 | Cytovia, Inc. | Fluorogenic or fluorescent reporter molecules and their applications for whole-cell fluorescence screening assays for capsases and other enzymes and the use thereof |
| WO1999057106A1 (en) * | 1998-05-04 | 1999-11-11 | The University Of Connecticut | Novel analgesic and immunomodulatory cannabinoids |
| US7589220B2 (en) * | 1998-06-09 | 2009-09-15 | University Of Connecticut | Inhibitors of the anandamide transporter |
| US7897598B2 (en) * | 1998-06-09 | 2011-03-01 | Alexandros Makriyannis | Inhibitors of the anandamide transporter |
| US7276613B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-10-02 | University Of Connecticut | Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands |
| US7161016B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-01-09 | University Of Connecticut | Cannabimimetic lipid amides as useful medications |
| US6900236B1 (en) * | 1999-10-18 | 2005-05-31 | University Of Connecticut | Cannabimimetic indole derivatives |
| US6943266B1 (en) | 1999-10-18 | 2005-09-13 | University Of Connecticut | Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor |
| US7393842B2 (en) * | 2001-08-31 | 2008-07-01 | University Of Connecticut | Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors |
| US7119108B1 (en) * | 1999-10-18 | 2006-10-10 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
| US8084467B2 (en) * | 1999-10-18 | 2011-12-27 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
| US7741365B2 (en) * | 1999-10-18 | 2010-06-22 | University Of Connecticut | Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands |
| WO2002058636A2 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | University Of Connecticut | Novel cannabimimetic ligands |
| JP2005503998A (ja) * | 2001-01-29 | 2005-02-10 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 受容体選択性のカンナビミメティックアミノアルキルインドール |
| WO2003005960A2 (en) * | 2001-07-13 | 2003-01-23 | University Of Connecticut | Novel bicyclic and tricyclic cannabinoids |
| CN1589269A (zh) * | 2001-10-26 | 2005-03-02 | 康涅狄格大学 | 杂1,2－二氢化茚:一类新型有效的大麻配体 |
| EP1998766A2 (en) * | 2005-12-16 | 2008-12-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Useful indole compounds |
| US8097644B2 (en) * | 2006-03-28 | 2012-01-17 | Allergan, Inc. | Indole compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist |
| EP2049520A4 (en) | 2006-08-07 | 2011-01-05 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | indole compounds |
| AR084433A1 (es) | 2010-12-22 | 2013-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| CN113480530A (zh) * | 2016-12-26 | 2021-10-08 | 阿里根公司 | 芳香烃受体调节剂 |
| JP2021503498A (ja) | 2017-11-20 | 2021-02-12 | アリアジェン，インコーポレイテッド | アリール炭化水素受容体（ａｈｒ）調節剤としてのインドール化合物 |
| CN113906021A (zh) | 2019-04-15 | 2022-01-07 | 阿里根公司 | 手性吲哚化合物及其用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL100127C (fi) * | 1954-04-28 | |||
| US3557142A (en) * | 1968-02-20 | 1971-01-19 | Sterling Drug Inc | 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters |
| US3686213A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-22 | American Cyanamid Co | Substituted aminoethyl indoles |
-
1973
- 1973-02-16 GB GB786673A patent/GB1436771A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-01-31 US US05/438,214 patent/US3946029A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-02-04 IE IE206/74A patent/IE40378B1/xx unknown
- 1974-02-04 ZA ZA740701A patent/ZA74701B/xx unknown
- 1974-02-08 BE BE140676A patent/BE810759A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-13 NL NL7401955A patent/NL7401955A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-02-13 CA CA192,435A patent/CA1003835A/en not_active Expired
- 1974-02-14 IN IN313/CAL/74A patent/IN139121B/en unknown
- 1974-02-14 AR AR252355A patent/AR202639A1/es active
- 1974-02-14 SE SE7401970A patent/SE390536B/xx unknown
- 1974-02-14 AT AT119174A patent/AT330776B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-15 ES ES423288A patent/ES423288A1/es not_active Expired
- 1974-02-15 SU SU1999309A patent/SU543343A3/ru active
- 1974-02-15 NO NO740516A patent/NO140424C/no unknown
- 1974-02-15 CH CH216074A patent/CH580073A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-15 YU YU0394/74A patent/YU36722B/xx unknown
- 1974-02-15 JP JP49019058A patent/JPS5058076A/ja active Pending
- 1974-02-15 DK DK80874AA patent/DK138076B/da unknown
- 1974-02-15 FI FI430/74A patent/FI58123C/fi active
- 1974-02-15 FR FR7405109A patent/FR2218098B1/fr not_active Expired
- 1974-02-15 HU HULA840A patent/HU166731B/hu unknown
- 1974-02-16 DE DE19742407465 patent/DE2407465A1/de not_active Withdrawn
-
1976
- 1976-02-16 OA OA55122A patent/OA04687A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE40378L (en) | 1974-08-16 |
| DK138076B (da) | 1978-07-10 |
| FR2218098A1 (fi) | 1974-09-13 |
| HU166731B (fi) | 1975-05-28 |
| NO140424C (no) | 1979-08-29 |
| AU6536374A (en) | 1975-08-14 |
| GB1436771A (en) | 1976-05-26 |
| DE2407465A1 (de) | 1974-08-22 |
| YU36722B (en) | 1984-08-31 |
| IN139121B (fi) | 1976-05-08 |
| JPS5058076A (fi) | 1975-05-20 |
| ZA74701B (en) | 1974-12-24 |
| NO140424B (no) | 1979-05-21 |
| CA1003835A (en) | 1977-01-18 |
| ES423288A1 (es) | 1976-04-16 |
| YU39474A (en) | 1982-02-25 |
| SU543343A3 (ru) | 1977-01-15 |
| AT330776B (de) | 1976-07-26 |
| NO740516L (no) | 1974-08-19 |
| DK138076C (fi) | 1978-11-27 |
| FI58123B (fi) | 1980-08-29 |
| BE810759A (fr) | 1974-08-08 |
| AR202639A1 (es) | 1975-06-30 |
| OA04687A (fr) | 1980-07-31 |
| US3946029A (en) | 1976-03-23 |
| IE40378B1 (en) | 1979-05-23 |
| CH580073A5 (fi) | 1976-09-30 |
| ATA119174A (de) | 1975-10-15 |
| NL7401955A (fi) | 1974-08-20 |
| SE390536B (sv) | 1976-12-27 |
| FR2218098B1 (fi) | 1978-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI58123C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara 3-indolylpyridylketonderivat | |
| TWI259081B (en) | Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds | |
| FI66860B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1-imidazolylalkyl)indolderivat | |
| FI64365C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1hnaft(2,3-d)-imidazolderivat | |
| FI78470C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dihydropyridinderivat. | |
| US8168798B2 (en) | Caspase inhibitor prodrugs | |
| AU2005255029A1 (en) | Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors | |
| JPH0741475A (ja) | 薬剤として有用な３−アリールカルボニル−１ｈ−インドール | |
| EA017726B1 (ru) | Индолы в качестве модуляторов никотинового рецептора ацетилхолина подтипа альфа-7 | |
| JPH03145488A (ja) | 新規ニコチン類似体 | |
| FI83318B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolinderivat. | |
| US10781172B2 (en) | Catalysts and methods for enantioselective conjugate additions of amines to unsaturated electrophiles | |
| KR100763211B1 (ko) | 신규한 ｄｎａ-절단 항종양제 | |
| JPWO2003106429A1 (ja) | プロドラッグおよびその製造法 | |
| WO1993003032A1 (fr) | Compose de pyrroloazepine | |
| Rajbongshi et al. | Pyridines, dihydropyridines and piperidines: An outline on synthesis and biological activities | |
| US4012394A (en) | Indole derivatives | |
| US6686345B2 (en) | DNA-cleaving antitumor agents | |
| JP5448448B2 (ja) | 同位体置換されたプロトンポンプインヒビター | |
| CN100408561C (zh) | 2,3＇-联吡啶类衍生物作为环加氧酶-2的抑制剂 | |
| US6297284B1 (en) | DNA-cleaving antitumor agents | |
| Robinson | Syntheses of (-)-physostigmine, with particular emphasis upon the clarification of two enigmatic early synthetic approaches | |
| DK150158B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenylthieno-(2,3-c)piperidiner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US10071982B2 (en) | Method of treating neuropathic pain | |
| FI58121C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva foereningar |