FI58121C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva foereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva foereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI58121C FI58121C FI3404/73A FI340473A FI58121C FI 58121 C FI58121 C FI 58121C FI 3404/73 A FI3404/73 A FI 3404/73A FI 340473 A FI340473 A FI 340473A FI 58121 C FI58121 C FI 58121C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- bromide
- compound
- azobis
- dibromide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
GSSFn Μ (Ί1) U LUTUSJ U LKAISU ςΑ19^ LJ 'V UTLÄGGNI NGSSKRIFT 5 Ο I Z 7 C (4Si Patentti -ryonnrtty 10 1?
Patent raeddelat ^ (51) Kv.nu /int.a.3 C 07 D 235/22 SUOMI—FINLAND pi) N«tiiintai«»-Piiin«weta^ 3U0U/73 (22) HnknnHtpilvt—Anteknlnpdng 02.11.73 ' ' (23) Alkupllvi—GlMghttadag 02.11.73
(41) Tullut {ulkMcsi — Blhrlt offnntHg lU.05.7U
PMantti-Ja rekirterihallltu» (4Λ Nlhttvlkripwen 1· kueUfultatam pvm.—
Patani och regiatwrstyrelMn AmMcm iithgd «h utLdcriftwi pubifcund 29.08.80 (32)(33)(31) Ι·η*««|Τ ntuellMii·—engird prlortt·* 13.11.72
Englanti-England(GB) 52210/72 Toteennäytetty-Styrkt (71) Allen & Hanburys Limited, Three Colts Lane, Bethnal Green, London E.2., Englanti-England(GB) (72) David Jack, London, Ernest Edvard Glover, Yarm, Yorkshire, Englanti-England(GB) (7U) Leitzinger Oy (5U) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi -Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva föreningar Tämän keksinnön kohteena on parannus tai muunnelma keksintöön, jota on kuvattu suomalaisessa patentissa 56 179, ja joka käsittelee uusien imidatsoliumsuolojen valmistusta, joilla on hermolihaksia salpaava aktiivisuus.
Mainitussa patentissa 56 179 kuvataan uusia yhdisteitä, joilla on yleiskaava I
R? JR1 R1 R2 I N-N= N —f
©/K, >\ ,© 2X 0 ID
R^ R3 RJ R^ 2 2 jossa R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä, halogeenia, fenyyliä, halogeeni-, hydroksi-, alempi alkoksi-, trifluorimetyyli- tai nitrosubstituoitua fenyyliä, R ja R yhdessä niiden hiili- ja typpiatomien kanssa, joihin ne ovat sidotut, muodostavat pyridinium- tai tetrahydropyri-diniumryhmän ja X voi olla fysiologisesti hyväksyttävä anioni, kuten bromidi, kloridi, asetaatti, fosfaatti, perkloraatti tai pikraatti.
2 581 21
Nyttemmin on valmistettu edellä mainitussa patentissa kuvattuun luokkaan kuuluvia uusia yhdisteitä, joilla on havaittu olevan erityisen arvokkaat ominaisuudet, kun tarvitaan hyvin lyhyen aikaa kestävä hermolihaksen salpaantuminen. Taulukossa 1 on esitetty esimerkin 1 mukaisen 1,1’-atsobis/3-metyyli-2-fenyylibentsimidatsolium/ dibromidin (AH 10407) paralysoiva aktiivisuus hiirellä ja hermo-lihaksia salpaava aktiivisuus anestetisoidulla kissalla ja anesteti-soidulla apinalla mitattuna etummaisessa sääriluulihaksessa.
Taulukko 1 AH 10407:n hermolihaksia salpaava aktiivisuus (esimerkki 1)
Eläin Mitattu aktiivisuus AH 10407 ED5Q-annoksella havaittu keskimää- _räinen kestoaika
Hiiri Paralysoiva aktiivisuus 0,49 EDgQ (mg/kg) I.V.
(95 %:n luotettavuusrajat) (0,45-0,77)
Kissa Hermolihaksia salpaava ak- 0,6 22 sekuntia (anesteti- tiivisuus»etummainen sää-soitu) riluulihas ED5q (mg/kg) I.V.
Apina Hermolihaksia salpaava ak- (anesteti- tiivisuus, etummainen sää- 1,0 20 sekuntia soitu) riluulihas ED^irng/kg) I.V.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on lyhyen aikaa kestävä kuraaremainen hermolihaksia salpaava vaikutus. Lyhyen aikaa lihaksia rentouttavan aineen toivottavuus on hyvin tunnettu. Pitkiä leikkauksia varten voidaan riittävä relaksaatiotaso saada aikaan jatkuvalla laskimonsisäisellä tiputuksella, jolloin anesteetikko voi tarkemmin kontrolloida relaksaatioastetta ja on myös mahdollista palata nopeasti spontaaniseen liikkeeseen, kun infuusio lopetetaan. Tällä hetkellä käytössä olevat lyhyen aikaa vaikuttavat lihasten jännitystä laukaise- 3 58121 vat aineet ovat depolarisoivaa tyyppi ja niillä on useita haittoja. Leikkausta edeltävä kipu on eräs suurimmista haitoista sukkinyyliko- t liinin käytössä. Sen esiintyminen liittyy depolarisaatioon ja voi olla seuraus lihasten kimppuuntumisista, mitä tapahtuu aloittamisen aikana. Muita haittoja ovat sopivan vasta-aineen puuttuminen ja pidemmän kivuttomuuden mahdollisuus.
Keksinnön mukaisesti valmistetaan yhdisteitä, joilla on yleiskaava II
- p η .
| N-N-N-N I 2X ^ (JX) Θ N=< )=N © r3 r3 . 3 jossa R on fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu alemmalla μ alkyyli- tai alemmalla alkoksxryhmällä, R on alkyyliryhmä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia ja X on fysiologisesti hyväksyttävä anioni.
3
Erityisen edullinen yhdisteryhmä on se, jossa R tarkoittaa fenyyli-ryhmää, 4-alkoksifenyyliryhmää tai 4-alkyylifenyyliryhmää, jossa alkoksi- ja alkyyliryhmissä on 1-3 hiiliatomia.
^ Esimerkkejä fysiologisesti sopivista anioneista ovat bromidi, kloridi, asetaatti, fosfaatti, nitraatti, aryyli- tai aralkyylisulfonaatti, esim. bentseenisulfonaatti, tai p-tolueenisulfonaatti (tosylaatti) ^ ja alkyylisulfonaatti , esim. metaanisulfonaatti.
Erityisen suositeltujen yhdisteiden valmistusta on kuvattu esimerkeissä.
Uudet yhdisteet voidaan valmistaa edellä mainitussa patentissa 56 179 yleisesti kuvatulla menetelmällä. Sopivia hapettimia ovat esim. bromi tai kloori. Reaktio suoritetaan parhaiten vedessä ja korotetussa lämpötilassa, parhaiten lämpötilassa noin 60°C.
Täten periaatteessa jäljempänä määritelty kaavan III mukainen N-.amine- * 58121 yhdiste hapetetaan sen kahden molekyylin kytkemiseksi, jolloin muodos- « tuu tetratsiini.
Keksinnölle on tunnusomaista se, että (a) kaavan III mukainen yhdiste nh2 n V Ή x ® Θ N—x (III) 3 μ jossa R , R 3a X tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan kaavan III mukaisen yhdisteen kahden molekyylin kytkemiseksi yhteen tetrat-siinin muodostamiseksi, ja haluttaessa muunnetaan anioni x” toiseksi, edellä annetun merkityksen mukaiseksi anioniksi X , tai (b) muunnetaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa X on bromidi, yhdisteeksi, jossa X on jokin muu farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni kuin bromidi.
Bromidilla hapetettaessa alkutuote on perbromidi, jossa kaksi bromi-molekyyliä on irrallisesta liittynyt kaavan II mukaisen yhdisteen kuhunkin molekyyliin, X s Br”. Tämä bromi voidaan poistaa helposti käsittelemällä perbromidia ketonilla, esim. asetonilla tai syklohek-sanolilla, jolloin saadaan kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa X = Br”.
Kun X = Br”, uudet yhdisteet voidaan muuntaa klorideiksi X ~ Cl , käsittelemällä ylimäärällä väkevää suolahappoa. Sen jälkeen 5 58121 tällaiset kloridit eristetään lisäämällä saatuun liuokseen asetonia ja ottamalla talteen kiintoaines. Bromidit, X = Br , voidaan myös muuntaa toisiksi suoloiksi käsittelemällä vastaavan hapon hopeasuo-lalla sopivassa liuottimessa, esim. asetonitriilissä. Täten esim. nitraatti, X = NO^ , bentseenisulf onaatti, X = C^li^SO^ , ja tosy-laatti, X = CH^-CgH^SOg , voidaan valmistaa bromidista, X = Br ja vastaavasti hopeanitraatista, hopeabentseenisulfonaatista ja hopea-p-tolueenisulfonaatista. Erityisen hyödyllinen reaktio on hopeame-taanisu 1 fonaatin käyttäminen niin, että saadaan kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa X = CH^SO^ , jolla on erityisenä etuna niiden suuri liukoisuus veteen.
Kaavan III mukaiset bentsimidatsoliumsuolat, so. lähtöaineena käyte-"" tyt amiinit, voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, joihin kuu luvat, mutta eivät ole ainoat, jäljempänä kaaviollisesti esitetyt reaktiot: NHNH_ ' li UN K. CO R 3 a, — et,
IV V
uh2
^ NH.NHCOR3 ^ )T
• -a, - co~.
VI
VII
NH0 12 r14x (s n \
HV
Vili
Ilydratsidi V valmistetaan o-nitrofenyylihydratsiinista ja asylointi- 3 aineesta κ COY, joka voi olla esteri, asyylihalogenidi tai happoon- 3 6 58121 hydridi. Reagenssi R COY voi olla tarkoituksenmukaisesti happoklo- 3 ridi (Y = Cl), jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi pyridiinissä, valinnaisesti korotetussa lämpötilassa.
Nitrohydratsidi V voidaan pelkistää aminohydrasidiksi VI vedyllä katalyytin, esimerkiksi palladiumhiilen, läsnäollessa, lämpötiloissa 20 - *+0°C ja paineessa 1 - 4 atm. Kaavan VII mukaiset aminobents-imidatsolit saadaan aminohydratsideista VI kuumennettaessa vesiliuoksessa vahvan hapon, esimerkiksi m-nitrobentseenisulfonihapon kanssa.
Ne ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan saada vakiomenetelmillä, - joita Abramovitch ja Schofield (J. Chem. Soc., 1955, 2326) ovat kuvanneet ja kuten on esitetty edellä olevassa kaaviossa.
Kaavan III mukaiset 1-aminobentsimidatsoliumsuolat voidaan saada 1-aminobentsimidatsoleista VII tavanomaisilla kvaternisointitavoilla, . . . , . 4 esimerkiksi kuumentamalla alkyylihalogenidin R X kanssa, valinnaisesti 4 liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa R OH. Kaavan III mukaiset kva-ternääriset jodidit, X = I , voidaan muuntaa bromideiksi III, X = Br~, käyttämällä bromidi-ioninvaihtohartsia, kuten Amberlite IRA40 (Br~) tai kuumentamalla bromivetyhapon kanssa.
Uusia yhdisteitä käytetään yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa farmaseuttisissa valmisteissa. Parhaina pidetään valmisteita, jotka sopivat parenteraaliseen käyttöön. Nämä voivat olla steriileinä vesiliuoksina injektointia varten tai steriileinä kiintoaineksina, jotka liuotetaan ennen käyttöä steriiliin veteen.
Sopiva, kerralla injektoitavan annoksen suuruus on 2 - 100 mg, mutta pitkissä leikkauksissa voidaan tarvita jatkuvaa infuusiota tai toistettuja injektioita.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä: 7 58121
Esimerkki 1 (1) 1,1 *-atsobis/3-metvvli-2-fenyylibentsimidatsolium/dibromidi (ci) l-amino-3-metyyli-2-fenyylibentsimidatsoliumjodidi l-amino-2-fenyylibentsimidatsolia (Abramovitch ja Schofield, J. Chem. Soc., 1955, 2326) (0,2 g) metyylijodidissa (10 ml) ja metanolia (5 ml) kuumennettiin refluksoiden 24 tuntia. Liuos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etanolin ja eetterin seoksesta värittömiksi prismoiksi, sulamispiste 209°C.
~ (b) 1-amino-3-metyyli-2-fenyylibentsimidatsoliumbromidi
Vedessä olevaa jodidia käsiteltiin Amberlite IRA 400 (Br) ionin-vaihtohartsilla. Vesiliuos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etanolin ja eetterin seoksesta värittömiksi prismoiksi, sulamispiste 2 5 5°C.
(c) 1,1'-atsobis/3-metyyli-2-fenyylibentsimidatsolium/dibromidi l-amino-3-metyyli-2-fenyylibentsimidatsoliumbromidia (0,3 g), joka oli liuotettu mahdollisimman pieneen määrään vettä 60°C:ssa, käsiteltiin kyllästetyllä vesipitoisella bromilla (30 ml), joka oli myös _ kuumennettu 60°C:een. Punainen kiinteä aine suodatettiin pois ja kuumennettiin vedettömässä asetonissa (30 ml) 5 minuuttia. Liuos jäähdytettiin ja keltainen kiinteä aine otettiin talteen ja kiteytettiin bromivetyhapon (48 %) ja asetonin seoksesta. Haluttu tuote 1,1l-atsobis/3-metyyli-2-fen yylibentsimidatsolium/dibromidi saatiin keltaisena kiinteänä aineena, sulamispiste 218°C.
Tästä dibromidista valmistettiin joukko muita suoloja seuraavassa kuvatulla tavalla.
(1) l,l,-atsobis/3-metyyli-2-fenyylibentsimidatsolium/dikloridi 1,1'-atsobis/3-metyyli-2-fenyylibentsimidatsolium/dibromidia liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään väkevää suolahappoa. Lisättiin asetonia ja kiinteä aine kiteytettiin väkevän suolahapon ja asetonin s 58121 seoksesta dikloridiksi, sulamispiste 131-132°C.
(2) 1,1 *-atsobis/3-metyyli-2-fenyylibentsimidatsolium/dipikraatti 1,1'-atsobis/3-metyyli-2-fenyylibentsimidatsolium/dibromidia etanolissa käsiteltiin pikriinihapolla (2 ekvivalenttia) etanolissa ja kiinteä aine otettiin talteen ja kiteytettiin nitrometaanin ja eetterin seoksesta. Tuotteen sulamispiste oli 237-239°C.
( 3) 1,1'-atsobis/3-metyyli-2-fenyylibentsimidatsolium/dimetaanisulfo-naatti_ 1,1'-atsobis/3-metyyli-2-fenyylibentsimidatsolium/dibromidia (13 g) ~ metanolissa (50 ml) lisättiin tipottain sekoitettuun hopeametaani-sulfonaatin (8,2 g) liuokseen asetonitriilissä (50 ml). Hopeabromidi suodatettiin pois, suodos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin me-tanolin ja asetonin seoksesta. Sen sulamispiste oli 231-233°C.
Seuraavat suolat valmistettiin samalla tavoin: (4) 1,1*-atsobis/3-metyyli-2-fenyylibentsimidatsolium/dinitraatti, sulamispiste 192-194°C, dibromidista ja hopeanitraatista.
(5) 1,1'-atsobis/3-metyyli-2-fenyylibentsimidatsolium/dibentseeni- sulfonaatti_, sulamispiste 164-166°C, dibromidista ja hopeabentseenisulfonaatista. 1 1,1'-atsobis/3-metyyli-2-fenyylibentsimidatsolium/di-p-tolueeni- sulfonaatti_ sulamispiste 231-233°C, dibromidista ja hopea-p-tolueenisulfonaa-tista.
Esimerkki 2 1,1’-atsobis/2(p-metoksifenyyli)-3-metyylibentsimidatsolium/dibromidi (a) 1(p-metoksibentsoyyli)-2-(o-nitrofenyyli)hydratsiini o-nitrofenyylihydratsiinia (1 g) ja p-metoksibentsoyylikloridia (1,1 g) pyridiinissä (25 ml) kuumennettiin refluksoiden 30 minuuttia.
9 581 21
Pyridiini tislattiin pois alipaineessa ja jäännöstä käsiteltiin kylmällä 2N suolahapolla. Oranssinkeltainen kiinteä aine kiteytettiin etanolista. Sen sulamispiste oli 178-180°C.
(b) l(o-aminofenyyli)-2(p-metoksibentsoyyli)hydratsiini l(p-metoksibentsoyyli)-2(o-nitrofenyyli)hydratsiinia (0,5 g) ja palladium-hiiltä (0,2 g) lämpimässä (60°C) etanolissa (100 ml) o ravisteltiin vedyn kanssa 45 minuuttia paineessa 2,75 kg/cm . Ka-talyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista. Sulamispiste 188-189°C.
(c) l-amino-2(p-metoksifenyyli)bentsimidatsoli
Suspensiota, joka sisälsi l(o-aminofenyyli)-2(p-metoksibentsoyyli) hydratsiinia (0,4 g) ja natrium m-nitrobentseenisulfonaattia (0,8 g) vedessä (25 ml), käsiteltiin väkevällä suolahapolla, kunnes liuos oli hapan Congo Red-indikaattorille. Sen jälkeen sitä kuumennettiin refluksoiden 1,5 tuntia, jäähdytettiin ja neutralisoitiin 4N nat-riumhydroksidilla. Kiinteä aine otettiin talteen ja kiteytettiin bentseenistä, sulamispiste 187-188°C.
(d) l-amino-2(p-metoksifenyyli)-3-metyylibentsimidatsoliumjodidi l-amino-2(-metoksifenyyli)bentsimidatsolia (0,16 g) ja metyylijodi-dia (1 ml) metanolissa (1 ml) kuumennettiin refluksoiden 18 tuntia. Kiinteä aine otettiin talteen ja kiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta. Sulamispiste 205-207°C (hajoaa).
(e) l-amino-2(p-metoksifenyyli)-3-metyylibentsimidatsoliumbromidi, monohydraatt i_ l-amino-2(p-metoksifenyyli)-3-metyylibentsimidatsoliumjodidia vedessä johdettiin Amberlite 400 (Br~) ioninvaihtohartsikolonnin läpi ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin kiinteää ainetta, jonka sulamispiste oli 2 24-226°C .
10 581 21 (f) 1,1’-atsobis/2(p-metoksifenyyli)-3-metyylibentsimidatsolium/ dibromidi_ l-amino-2(p-metoksifenyyli)-3-metyylibentsimidatsoliumbromidia (0,2 g), joka oli liuotettu mahdollisimman pieneen määrään vettä, käsiteltiin kyllästetyllä bromin vesiliuoksella (20 ml). Haluttu tuote 1,1,-atsobis/2(p-metoksifenyyli)-3-metyylibentsimidatsolium/di-bromidi saatiin kiinteänä aineena ja otettiin talteen ja kuumennettiin asetonin kanssa. Bromidi kiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta. Tuotteen sulamispiste oli 2U4°C.
1,1’-atsobis/2(p-metoksifenyyli)-3-metyylibentsimidatsolium/dipikraatti sulamispiste 190-192°C, saatiin käsittelemällä dibromidin liuosta etanolissa pikriinihapon etanoliliuoksella ja kiteyttämällä kiinteä ^ aine nitrometaanin ja eetterin seoksesta.
Esimerkki 3 1,1’-atsobis/3-metyyli-2-(p-tolyyli)bentsimidatsolium/dibromidi, trihydraatti_ (a) l-(o-nitrofenyyli)-2(p-toluyyli)hydratsiini 0- nitrofenyylihydratsiinia (2 g) ja p-toluyylikloridia (2,3 g) pyri-diinissä (25 ml) kuumennettiin refluksoiden 30 minuuttia. Liuos haihdutettiin alipaineessa ja jäännöstä käsiteltiin jääkylmällä 2N suolahapolla. Oranssinkeltainen kiinteä aine kiteytettiin etanolista, sulamispiste 187°C.
(b) l-(o-aminofenyyli)-2(p-toluyyli)hydratsiini 1- (o-nitrofenyyli)-2(p-toluyyli)hydratsiinia (2 g) ja palladiumia hiilellä (0,8 g, 5 %) etanolissa (200 ml) ravisteltiin vedyn kanssa 2 huoneen lämpötilassa ja paineessa 2,75 kg/cm . Kun vedyn kulutus oli lakannut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kiinteäksi. Tämä kiteytettiin etyyliasetaatin ja eetterin seoksesta, sulamispiste 172°C.
(c) 1-amino-2(p-tolyyli)bentsimidatsoli 2N suolahappoa lisättiin l-(o-aminofenyyli)-2(p-toluyyli)hydratsiinin 581 21 11 (3,7 g) ja natrium-m-nitrobentseenisulfonaattiin (7,*+ g) vedessä (150 ml), kunnes seos oli hapan Congo Red-indikaattorilie. Seosta kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia, jäähdytettiin ja tehtiin alka-liseksi UN natriumhydroksidilla. Kiinteä aine otettiin talteen, kuivattiin ja kiteytettiin bentseenistä. Tuotteen sulamispiste oli 205°C.
(d) l-amino-3-metyyli-2-(p-tolyyli)bentsimidatsoliumjodidi l-amino-2-(p-tolyyli)bentsimidatsolia (1,55 g) ja metyylijodidia (10 ml) metanolissa (10 ml) kuumennettiin regluksoiden 18 tuntia. Liuos haihdutettiin ja jäännös jauhettiin eetterin kanssa. Kiinteä aine kiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta, sulamispiste - 216°C.
(e) 1-amino-3-metyyli-2-(p-tolyyli)bentsimidatsoliumbromidi l-amino-3-metyyli-2-(p-tolyyli)bentsimidatsoliumjodidia etanolissa johdettiin Aberlite IRA U0 (Br) ioninvaihtohartsikolonnin läpi. Pylväästä tuleva liuos otettiin talteen ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, jonka sulamispiste oli 239°C.
(f) 1,1'-atso tds/3-metyyli-2-(p-tolyyli)bentsimidatsolium/dibromidi, trihydraatti_ ~ l-amino-3-metyyli-2-(p-tolyyli)bentsimidatsoliumbromidia (0,2 g) liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään vettä kuumentaen 60°C:een. Kuuma en liuokseen lisättiin kyllästettyä vesiliuosta (20 ml). Seosta ^ sekoitettiin ja annettiin jäähtyä. Punainen kiinteä aine otettiin talteen ja lisättiin kiehumaan asetoniin. Haluttu tuote 1,1'-atsobis-/3-metyyli-2-(p-tolyyli)bentsimidatsolium/dibromidi, trihydraatti saatiin keltaisena kiinteänä aineena, joka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta, sulamispiste 222°C.
Claims (2)
- 58121 12 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava II
- 0 Q 1 ν-ν=ν-,Γ| 2χθ 0 \=N Θ R* r3 r3 r* 3 30ssa R on fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu alemmalla 4 alkyyli- tai alemmalla alkoksiryhmä1lä, R on alkyyliryhmä, joka sisältää i-4 hiiliatomia ja X on fysiologisesti hyväksyttävä anioni, tunnettu siitä, että (a) kaavan III mukainen yhdiste nh2 ®)CjQ 3 4 jossa R , R ]a X tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan kaavan III mukaisen yhdisteen kahden molekyylin kytkemiseksi yhteen tetratsiinin muodostamiseksi, ja haluttaessa muunnetaan anioni X toiseksi, edellä annetun merkityksen mukaiseksi anioniksi X~, tai (b) muunnetaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa X- on bromidi, yhdisteeksi, jossa X on jokin muu farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni kuin bromidi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5221072 | 1972-11-13 | ||
| GB5221072A GB1400789A (en) | 1972-11-13 | 1972-11-13 | 1,1-azobis-benzimidazolium salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI58121B FI58121B (fi) | 1980-08-29 |
| FI58121C true FI58121C (fi) | 1980-12-10 |
Family
ID=10463047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3404/73A FI58121C (fi) | 1972-11-13 | 1973-11-02 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva foereningar |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT330765B (fi) |
| BE (1) | BE807010R (fi) |
| CA (1) | CA987667A (fi) |
| CH (1) | CH580598A5 (fi) |
| ES (1) | ES420518A2 (fi) |
| FI (1) | FI58121C (fi) |
| FR (1) | FR2250528B2 (fi) |
| GB (1) | GB1400789A (fi) |
| IE (1) | IE38405B1 (fi) |
| NL (1) | NL7315515A (fi) |
| NO (1) | NO139561C (fi) |
| ZA (1) | ZA738280B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4083843A (en) * | 1976-06-18 | 1978-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 2,2'-Azobis(4,5-imidazoledicarbonitrile) and derivatives |
-
1972
- 1972-11-13 GB GB5221072A patent/GB1400789A/en not_active Expired
-
1973
- 1973-10-23 IE IE1899/73A patent/IE38405B1/xx unknown
- 1973-10-25 ZA ZA738280A patent/ZA738280B/xx unknown
- 1973-11-02 FI FI3404/73A patent/FI58121C/fi active
- 1973-11-07 BE BE137486A patent/BE807010R/xx active
- 1973-11-07 CA CA185,273A patent/CA987667A/en not_active Expired
- 1973-11-09 AT AT945373A patent/AT330765B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-11-09 FR FR7339874A patent/FR2250528B2/fr not_active Expired
- 1973-11-12 NO NO4338/73A patent/NO139561C/no unknown
- 1973-11-13 NL NL7315515A patent/NL7315515A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-11-13 CH CH1593373A patent/CH580598A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-11-13 ES ES420518A patent/ES420518A2/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA987667A (en) | 1976-04-20 |
| AT330765B (de) | 1976-07-26 |
| FR2250528A2 (fi) | 1975-06-06 |
| CH580598A5 (fi) | 1976-10-15 |
| ES420518A2 (es) | 1976-12-01 |
| NL7315515A (fi) | 1974-05-15 |
| GB1400789A (en) | 1975-07-23 |
| BE807010R (fr) | 1974-05-07 |
| IE38405B1 (en) | 1978-03-01 |
| NO139561B (no) | 1978-12-27 |
| ATA945373A (de) | 1975-10-15 |
| IE38405L (en) | 1974-05-13 |
| FI58121B (fi) | 1980-08-29 |
| NO139561C (no) | 1979-04-04 |
| ZA738280B (en) | 1974-09-25 |
| FR2250528B2 (fi) | 1977-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3780263T2 (de) | Imidazopyridinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| AU754716B2 (en) | Amide derivatives and nociceptin antagonists | |
| US5124336A (en) | Azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists | |
| US5128359A (en) | Benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation | |
| JPS6396174A (ja) | 新規５−アルキルベンゾイミダゾール、その製法及び該化合物を含有する循環器系疾患治療剤 | |
| US4260611A (en) | Isoquinoline derivatives | |
| JPS6225670B2 (fi) | ||
| Lipinski | Bioisosteric design of conformationally restricted pyridyltriazole histamine H2-receptor antagonists | |
| WO2021097117A2 (en) | Novel functionalized lactones as modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor 7 and their method of use | |
| AU688459B2 (en) | Oxopyridinylquinoxaline derivative | |
| CN111116585B (zh) | 具有c-MET激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途 | |
| Craig et al. | Curariform Activity and Chemical Structure. II. Synthesis in the Benzyltetrahydroisoquinoline Series1 | |
| FI58121C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva foereningar | |
| GB1567313A (en) | 2,3-dihydro-3-hydroxy-1h-benz-(de)isoquinolin-1-one derivatives | |
| DE19910396C2 (de) | Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| Moormann et al. | Potential antisecretory antidiarrheals. 2.. alpha. 2-Adrenergic 2-[(aryloxy) alkyl] imidazolines | |
| DE2811312A1 (de) | Neue isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln | |
| US4185105A (en) | 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisoquinolines and antidepressant use | |
| US4581349A (en) | Certain benzodiimidazoles and their use as radiation sensitizers | |
| CN1148851A (zh) | 新的二氢二苯并喹啉二酮 | |
| US3849557A (en) | Pharmaceutical compositions containing 1,1-azo bis-(1h-imidazo(1,2-a)pyridinium)dibromide compounds and the use thereof | |
| Spano et al. | 1-Adamantanecarboxylic acid amide of 4-aminoantipyrine | |
| US3773746A (en) | 1,1'-azo bis(1h-imidazo(1,2-a)pyridinium dibromide compounds | |
| Kohl et al. | Synthesis and central nervous system depressant activity of some 2-aryl-6-chloro-4-phenylquinazolines | |
| US3991193A (en) | Derivatives of 4(3H)-quinazolone, pharmaceutical compositions thereof and methods of use |