FI111643B - Lähtöyhdisteitä 10b-H-steroidien valmistamiseksi ja menetelmä näiden lähtöyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Lähtöyhdisteitä 10b-H-steroidien valmistamiseksi ja menetelmä näiden lähtöyhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI111643B FI111643B FI925444A FI925444A FI111643B FI 111643 B FI111643 B FI 111643B FI 925444 A FI925444 A FI 925444A FI 925444 A FI925444 A FI 925444A FI 111643 B FI111643 B FI 111643B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- bis
- ethylenedioxy
- hydrogen atom
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/008—Ketals at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
111643 LähtÖyhdisteitä 10 β-Η-steroidien valmistamiseksi ja menetelmä näiden lähtöyhdisteiden valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee yhdisteitä, joilla on 5 yleinen kaava III
t y\ * v J «’λ 10 _ UII) 15 jossa A ja B tarkoittavat yhdessä lisäsidosta ja D tarkoittaa vetyatomia tai B ja D tarkoittavat yhdessä lisäsi-20 dosta ja A tarkoittaa vetyatomia ja R4 tarkoittaa vetyatomia, syanoryhmää, kloori-, fluori-, bromi-, jodiatomia, trialkyylisilyyli-, trialkyylistannyyliryhmää, suoraket-juista tai haarautunutta, tyydytettyä tai tyydyttämätöntä (Ci-8)-alkyyli-, -asyyli- tai alkoksialkyylitähdettä, 25 /R7
: , / aminoryhmää-N
^R8 jossa R7 ja R8 tarkoittavat toisistaan riippumatta vety-atomia tai () —alkyyliryhmää, tai vastaavaa amino-oksidia 30 ^R7 -N+ I ^ 8 0- R8 35 tai ryhmiä -0R9 tai-SiO^R9, jossa i = 0, 1 tai 2, ja joissa kaavoissa R9 tarkoittaa vetyatomia, metyyli-, etyyli-, pro- 2 111643 pyyli-, isopropyyli-, allyyli- tai 2-dimetyyliaminoetyyli-ryhmää, tai metoksifenyyliheteroaryylitähdettä, jolla on kaava Ia 5 vT V"
B E
\ / (Ia) 10 jossa A symbolisoi typpi-, happi- tai rikkiatomia, -B-D-E-symbolisoi alkuainesarjaa -C-C-C-, -N-C-C- tai -C-N-C-, ja R10 symbolisoi vetyatomia, syanoryhmää, kloori-, fluori-, bromi-, jodiatomia, trialkyylisilyyli-, trialkyylistannyy-15 liryhmää, suoraketjuista tai haarautunutta, tyydytettyä tai tyydyttämätöntä (C^gJ-alkyyli-, -asyyli- tai alkoksi-alkyylitähdettä,
20 aminoryhmää-N
XR8 jossa R7 ja R8 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia tai ()—alkyyliryhmää, tai vastaavaa amino-oksidia 25 -N* l\ e O- R8 30 tai ryhmää -OR9 tai -SiO^R9, jossa i = 0, 1 tai 2, ja joissa kaavoissa R9 tarkoittaa vetyatomia, metyyli-,.etyyli-, • « propyyli-, isopropyyli-, metoksifenyyli-, allyyli- tai 2-dimetyyliaminoetyyliryhmää, tai heteroaryylitähdettä, 35 jolla on kaava Ιβ 3 111643 R10
/X
"I |E (IS)
c AD
NX
jossa A tarkoittaa typpiatomia ja -b-D-e- tarkoittaa alku-ainesarjaa -C-C-C-, -N-C-C-, -C-N-C- tai -C-C-N-, ja sym-10 bolilla R10 on jo ilmoitettu merkitys, tai fenyyli tähdettä, jolla on kaava I gamma
-O
jossa symbolilla R10 on jo ilmoitettu merkitys, Y ja Y' 20 tarkoittavat suojattua ketoryhmää tai suojattua hydroksi-ryhmää ja vetyatomia, jolloin Y ja Y1 voivat olla identtisiä tai erilaisia, lisäksi R1 tarkoittaa metyyli- tai etyy-liryhmää, menetelmää näiden yhdisteiden valmistamiseksi samoin kuin tähän valmistusmenetelmään tarvittavia lähtö-25 tuotteita.
» » c ‘ Edullisia ovat seuraavat yhdisteet: 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-ll-fenyyli-5,11-estradiee-ni, 3,3; 17,17-bis-(etyleenidioksi )-11-( 4-bromifenyyli )-5,11-30 estradieeni, 3,3; 17,17-bis-(etyleenidioksi)-11-(4-metoksifenyyli)- • · · 5,9(11)-estradieeni, 3,3; 17,17-bis-(etyleenidioksi)-11-(4-metyylifenyyli)-5,9(11)-estradieeni, 4 111643 3,3; 17,17-bis-(etyleenidioksi )-ll-fenyyli-5,9( 11 )-estra-dieeni, 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-11-(4-bromifenyyli)-5,9(11)-estradieeni, 5 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-ll-(4-metoksifenyyli)-5,ll-etradieeni, 3,3; 17,17-bis-(etyleenidioksi )-ll-(4-metyylifenyyli )-5,11-estradieeni
Paitsi etyleenidioksiryhmää voi symboleja Y/Y' tar-10 koittaa esimerkiksi myös 2,2-dimetyylipropyleeni-l,3-diok-siryhmä. Myös muut soveltuvat suojaryhmät ovat mahdollisia. Jos Y ja/tai Y' tarkoittavat suojattua hydroksiryhmää ja vetyatomia niin hydroksiryhmä voi olla suojattu esimerkiksi metoksimetyyli-, metoksietyyli-, tetrahydropyranyy-15 li- tai silyylieetterinä.
Itse yleisen kaavan III mukaiset yhdisteet toimivat lähtötuotteina samanaikaisesti jätetyssä saksalaisessa patenttihakemuksessa P 4018167.7 esitetyssä uudessa menetelmässä yleisen kaavan I mukaisten loppuyhdisteiden val-20 mistamiseksi - ’ 3
25 Jk 1^'R
vYTx _ m, 1 35 · 5 111643 jossa X tarkoittaa happiatomia, hydroksi-iminoryhmää >N~OH tai kahta vetyatomia, R1 tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää, 5 R2 tarkoittaa hydroksiryhmää, (Cj^J-alkoksi- tai (Cwo)-asyylioksiryhmää, R3 tarkoittaa vetyatomia, ryhmää -(CH2)nCH2Z, jolloin n on 0, 1, 2, 3, 4 tai 5, Z tarkoittaa vetyatomia, syanoryhmää tai tähdettä -0R5, jossa R5 tarkoittaa vetyä, ()-alkyy-10 liä tai (Ci.ioJ-asyyliä, ryhmää -(CH^-CsC-Y, jolloin m on 0, 1 tai 2 ja Y tarkoittaa vety-, fluori-, kloori-, bromi-tai jodiatomia, (C^^J-hydroksialkyyli-, (C1_10)-alkoksi-alkyyli-, (C^oJ-asyylioksitähdettä, ryhmää -CH=CH-(CH2)kCH2R6, jolloin k on 0, 1 tai 2 ja R6 tarkoittaa vety-15 atomia, hydroksiryhmää, {Clm4 )-alkoksi- tai (C^J-asyyliok-sitähdettä, tai myös R2 ja R3 tarkoittavat yhdessä tähdettä, joilla on jokin seuraavista kaavoista
20 1IH2|C>-jf x'H2|C1-, V
i I ^ J tai >- W1 ί\/"4 - N. ...·· 17 17 17 25 jolloin x on 1 tai 2 lisäksi symbolilla R4 on jo kaavan III yhteydessä tälle substituentille mainittu merkitys.
Yleisen kaavan I mukaisiin loppuyhdisteisiin kuulu-30 vat myös näiden farmakologisesti hyväksyttävät additiosuo-lat, joita ne muodostavat happojen kanssa.
t m ·
Itse yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet on suurimmaksi osaksi kuvattu jo saksalaisessa patenttihakemuksessa P 39 21 059,6. Niihin kohdistuu suuri mielenkiinto ensi- 6 111643 sijaisesti niiden voimakkaan, keltarauhashormoneja vastaan vaikuttavien ominaisuuksien johdosta.
Esillä olevan keksinnön mukaan valmistetaan yleisen kaavan III mukaisia yhdisteitä siten, että yhdiste, jolla 5 on yleinen kaava IV
A V'
L »A
10 ^ "Vl
ivV
15 jossa symboleilla A, B ja D samoin kuin symboleilla Y ja Y' sekä R1 on kaavan lii yhteydessä mainitut merkitykset ja 20 L tarkoittaa perfluorialkyylisulfonyylioksiryhmää
CnF2n-iS020- (n=l,2,3,4), reagoitetaan siirtymämetallikata-lysaattorin katalyyttisen määrän läsnäollessa aryyliyhdis-teen kanssa, jolla on yleinen kaava V
! “ ,-_Q-.....
30 jossa K tarkoittaa jotain seuraavista tähteistä ; -B(alkyyli)2 • « -Sn( alkyyli )3 alkyyli = (Cx_4)-alkyyli tähde -B(0H)2 -ZnHal
35 -MgHal Hal = Cl, Br, J
5 7 111643 ja R4 tarkoittaa jotain symbolin R4 yhteydessä mainittua tähdettä, yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava lila
I A 1A
I (lila).
x 0 10
As/N/ 15
jossa symboleilla A, B ja D samoin kuin symboleilla Y ja Yr sekä R1 on kaavan III yhteydessä ja symbolilla R4 on kaavan V yhteydessä mainitut merkitykset, ja mahdollisesti, jos symbolilla R4 tulee kaavassa III olla toinen merki-20 tys kuin symbolilla R4 kaavassa lila, reagoitetaan yleisen kaavan lila mukainen yhdiste, jossa R4 tarkoittaa bromi-atomia, tai sen jälkeen kun symbolin R4' tarkoittama metok-siryhmä on muutettu perfluorialkyylisulfonyylioksiryhmäksi CnF2n+iS020- (n=l, 2,3,4), yhdisteen kanssa, jolla on yleinen 25 kaava VI
I ( • « R4-K (VI) jossa symbolilla R4 on lopuksi tälle substituentille kaa-30 vassa III toivottu merkitys ja symbolilla K on jo kaavan V yhteydessä mainittu merkitys.
Symbolia L tarkoittaa yleisen kaavan IV mukaisessa yhdisteessä edullisesti trifluorimetyylisulfonyylioksi-ryhmä.
8 111643
Siirtymämetallikatalysaattorina yleisen kaavan V mukaisen aryyliyhdisteen kytkemiseksi lähtöryhmän L sisältävän yhdisteen kanssa toimii esillä olevan keksinnön esimerkkien mukaan palladiumtetrakistrifenyylifosfiini (katso 5 jälempänä esitettyä kirjallisuutta); yhtä hyvin voitaisiin käyttää kuitenkin nikkelitetrakistrifenyylifosfiinia tai tämän kaltaisia siirtymämetallikatalysaattoreita.
Vaihtoehto, jonka mukaan lopuksi toivottu substi-tuentti R4 tuodaan yhdisteeseen lila funktionalisoimalla 10 bromi- tai metoksisubstituentti R4 , on tällöin valittava, mikäli yleisen kaavan V mukaista kytkettävää aryyliyhdis-tettä, jossa R4 on jo identtinen R4:n kanssa, ei ole saatavissa tai ei sovellu kytkettäväksi.
Yleisen kaavan V mukaista tyyppiä olevien yhdis-15 teiden siirtymämetallin katalysoimia aryylin kytkentäreak-tioita yhdisteiden kanssa, joissa on lähtöryhmä, on esitettynä esimerkiksi seuraavissa julkaisuissa: -Sn( alkyyli )3-substituoitujen aromaattien kanssa: J.E. McMurry ja S. Mohanraj, Tetrahydron Letters, 24, nro 20 27, s. 2723-2726, 1983; X. Lu ja J. Zhu, Communications, s. 726-272, 1987; Q.-Y. Chen ja Z.-Y. Yang, Tetrahedron
Letters 27, nro 10, s. 1171-1174, 1986; s. Cacchi, P.G. Ciattini, E. Morera ja G. Ortar, Tetrahedron Letters 27, nro 33, s. 3931-3934, 1986; A.M. Echavarren ja J.K. Stil-, 25 le, J.Am.Chem.Soc. 1987, 109, s. 5478-5486 ja J. Am. Chem.
Soc. 1988, 110, s. 1557; -B(0H)2:lla ja -B(0alkyyli)2:lla substituoitujen aromaattien kanssa: Y. Hoshino, N. Miyaura ja A. Suzuki, Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, 3008 (1988); H. Matsubara, K. Seto, T. Tahara ja S. 30 Takahashi; Bull. Chem. Soc. Jpn, 62 3896 (1989); -ZnCl:lla substituoitujen aromaattien kanssa: R. McCague, Tet. Lett., 28, 701 (1987); A. Arcadi, A. Bu-rini, S. Cacchi, M. Delmastro, F. Marinelli, B. Pietroni, Syn. Les., 1, 1990, s. 47.
9 111643
Jos substituentti R4 yleisen kaavan lila mukaisessa kytketyssä yhdisteessä ei jo ole lopuksi toivottu substituentti R4, niin voidaan yleisen kaavan lila mukaiset yhdisteet funktionalisoida edelleen 11-aromaatin 4-ase-, 5 massa: tätä varten joko reagoitetaan kaavan lila mukainen
4-bromi-fenyyli-yhdiste yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava VI
r4-k (VI) 10 (EP-A 0349 481, sivu 11) tai muutetaan 4-metoksi-fenyyli-yhdiste lila lohkaisemalla metyylieetteri esimerkiksi nat-riummetaanitiolaatin avulla ja esteröimällä vapaa OH-yh-diste perfluorialkyylisulfonihappoanhydridin CnF2n+1S020-15 (n=l,2,3,4) kanssa (P.J. Stang, M. Hanack ja L-R. Subrama- nian, Synthesis 85, (1982)) vastaavaksi 4-perfluorialkyy-lisulfonyylioksifenyyli-yhdisteeksi ja tämä saatetaan reagoimaan yleisen kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa.· 4-bromi- vast. 4-perfluorialkyylisulfonyylioksi-fenyyli-20 yhdisteen kytkeminen yleisen kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan kulloinkin siirtymämetallin katalysoimana jo edellä viitattujen menetelmien mukaan. Lukuisia tällaisia kytkentäreaktioita, erityisesti steroideja koskevia, joissa on trifluorimetaanisulfonyylioksiryhmä ;, 25 Ιΐβ-fenyylirenkaan 4-asemassa, on jo selostettu julkai- a suissa EP-A 0 349 481 ja EP-A 0 283 428.
Yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden tässä kuvattua valmistusmenetelmää varten tarvittavia yleisen kaavan IV mukaisia lähtöyhdisteitä on saatavissa reagoitta-30 maila 3,3;17,17-bis-(metyleenidioksi)-5-estren-ll-oni (tai analoginen yhdiste, jossa on muita sopivia ketoryhmän suo-jaryhmiä) vastaavan perfluorialkyylisulfonihappoanhydridin CnF2n+1S02 )20 [n=l,2,3,4] kanssa emäksisissä olosuhteissa (M.E. Wright, S.R. Pulley, J. Org. Chem. 1989, 54, 2886).
10 111643
Paitsi etyleenidioksiketaalin muodossa voivat keto-ryhmät olla jo suojattuja edellä kuvatulla tavalla (katso yleistä kaavaa III).
Edullisesti käytetään trifluorimetyylisulfonyyli-5 oksi-yhdistettä yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden saamiseksi.
Emäksenä käytetään esillä olevan keksinnön puitteissa erityisesti 2,6-di-tert.-butyylipyridiiniä; kysymykseen tulee myöskin muita pyridiinijohdannaisia.
10 Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavien esimerk kien avulla:
Esimerkkejä 3,3; 17,17-bis- (ety leenidioksi) -11-trifluorimetyyli- sulfonyylioksi-5,9 (11)estradieeni 15 26,1 g (69,7 mmol) 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)- 5-estren-ll-onia liuotetaan 350 ml:aan absoluuttista mety-leenikloridia ja liuokseen lisätään suojakaasun alaisena 18 ml 2,6-di-tertiäärinen butyylipyridiiniä. Sen jälkeen kun tämä liuos on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään siihen 20 hitaasti tipottain 12,9 ml (76,8 mmol) trifluorimetaani-sulfonihappoanhydridiä. Tämän jälkeen hämmennetään reak-tioseosta 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Jatkokäsittelyä varten kaadetaan seos kyllästettyyn natriumvetykarbonaat-tiliuokseen, orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uute-. 25 taan sen jälkeen metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaani- set faasit pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Sen jälkeen kun raakatuotteelle on suoritettu kromato-grafia käyttäen piihappogeeliä ja etyyliasetaatin ja hek-30 saanin seosta, saadaan 16,4 ml:n suuruisen 2,6-di-ter-: tiäärinen butyylipyridiini-määrän ja 5,1 g:n suuruisen 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-5-estren-1-oni-määränohel-la 27 g 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-ll-trifluorimetyy-lisulfonyylioksi-5,9( 11 )-estradieeniä valkoisena vaahtona. 35 [o]J° = + 104° (CHC13; c = 0,505) 11 111643 1H-NMR(CDC13) 6: 5,58 miljoonasosaa (1H, d leveä J=5Hz, H-6); 3,7 - 4,0 miljoonasosaa (8H, m, H-ketaali); 2,88 miljoonasosaa (lH,d leveä J=llHz, H-10); 2,74 miljoonasosaa (lH,dtr J=16Hz ja J=2, 5Hz, H-12); 2,18 - 2,33 mil-5 joonasosaa (2H, m, H-4); 0,84 miljoonasosaa (3H,s,H-18).
3,3; 17,17-bis-(etyleenidioksi)-ll-trifluorimetyyli-sulfonyylioksi-5,11-estradieeni 11,2 ml (80,1 mmol) di-isopropyyliamiinia pannaan reaktioastiaan -30 °C:ssa 260 ml:ssa absoluuttista tetra-10 hydrofuraania suojakaasun alaisena ja joukkoon lisätään 1,8 ml 1,6-molaarista n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. Tämän jälkeen hämmennetään liuosta yhden tunnin ajan 0 °C:ssa. Sen jälkeen kun on lisätty tipottain liuos, joka sisältää 10 g 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-5-estren-ll-15 onia 130 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, hämmennetään seosta deprotonoitumisen aikaansaamiseksi 45 minuuttia 0 °C:ssa, sen jälkeen jäähdytetään reaktioseos -78 °C:seen ja siihen lisätään hitaasti tiputtaen 13 ml trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä. Sen jälkeen kun 20 reaktioseosta on hämmennetty 2,5 tuntia -78 °C:ssa, kaadetaan se kyllästettyyn natriumvetykarbonaattiliuokseen ja vesifaasi uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksel-la, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyh-25 jössä. Sen jälkeen kun raakatuotteelle on suoritettu kro-matografia käyttäen piihappogeeliä ja etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, saadaan 2,4 g:n suuruisen 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-5-estren-ll-oni-määrän ohella 5,9 g 3,3; 17,17-bis-(etyleenidioksi )-11-trif luorimetyylisulfo-30 nyylioksi-5,11-estradieeniä valkoisena vaahtona.
s.p. = 128 - 129 °C (di-isopropyylieetteri); [a]*0 = -31° (CHC13; c = 0,505).
111643 12 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-11-(4-metoksifenyy- 11)-5,9(11)-etradieeni a) 21,6 g (42,6 mmol) 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi )-ll-trifluorimetyylisulfonyylioksi-5,9( 11 )-estradiee- 5 niä liuotetaan seokseen, jossa on 360 ml tolueenia ja 170 ml etanolia, ja liuokseen lisätään peräkkäin 2,5 g palladiumtetrakistrifenyylifosfiinia, 3,6 g litiumklori-dia, 55 ml 2-m natriumkarbonaattiliuosta ja 7,2 g (46,8 mmol) 4-metoksifenyyliboorihappoa. Reaktioseosta hämmenne-10 tään sen jälkeen 2 tuntia 95 °C:ssa, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja joukkoon lisätään kyllästettyä natriumklo-ridiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään peräkkäin 5 %:isella natronlipeällä ja vedellä, kuivataan natrium-sulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kroma-15 tografoidaan käyttäen piihappogeeliä ja etyyliasetaatin ja heksaanin seosta. Tällöin saadaan 19,2 g 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-11-(4-metoksifenyyli)-5,9(11)-estradiee-niä valkoisena vaahtona.
b) 1,52 g 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-ll-tri- 20 fluorimetyylisulfonyylioksi-5,9(11)-estradieeniä liuote taan 25 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia ja liuokseen lisätään 270 mg litiumkloridia ja 350 mg tetrakistri-fenyylifosfiinipalladiumia. Sen jälkeen kun reaktioseosta on hämmennetty 5 minuuttia, lisätään siihen 1,3 ml tri-n- 25 butyyli-4-metoksifenyylitinaa, seosta hämmennetään 3 tun- · tia 110 °C:ssa suojakaasun alaisena, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja laimennetaan etyyliasetaatilla. Celite'n avulla suoritetun suodatuksen ja suodatusjäännöksen etyyliasetaatilla suoritetun pesun jälkeen pestään orgaaninen 30 faasi kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Sen jäi-. » keen kun jäännökselle on suoritettu kromatografia käyttäen alumiinioksidia (neutraali, vaihe III) ja etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, saadaan 1,15 g 3,3;17,17-bis-(ety- 35 leenidioksi)-ll-(4-metoksifenyyli)-5,9( 11)-estradieeniä valkoisena vaahtona.
13 111643
Seuraavassa taulukossa on esimerkinomaisesti esitetty eräitä muita edellä olevien ohjeiden a) tai b) mukaan valmistettuja tuotteita:
Taulukko 5
Saanto Fysikaaliset
Aroraatti Tuote [ % J tiedot (yleinen kaava V)
a) A-vietoksi- 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-ll- s.p. 156 °C
fenyyliboorihappo - (A-metoksifenyyli)-5,9(ll)-estradieeni 97 (di-isopropyylieetteri) r , i 20' „ ,o tai CoiJ D = "0,1 b) tri-n-butyyli-A-met- (CHCly, oksifenyylitina 83 cO,52)
Λ c a) A-metyylifenyyli- 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-ll- s.p. = 175 °C
JL O
boorihappo - (A-metyylifenyyli)-5,9(ll)-estradieeni 92 (di-isopropyylieetteri) /¾20 - - 11° (QOy c=0,505)
20 a) fenyyli- 3,3;17,17”bis-(etyleenidibksi)-ll- s.p. 1 189°C
boorihappo - fenyyli-5,9(ll)-estradieeni (di-isopropyylieetteri) W d 3 (00,; c=0,5) 25
I . a) A-brcmifenyyli- 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-ll- s.p. = 171 C
• i • boorihappo -(A-braiäfenyyli)-5,9(ll)-estradieeni 62 (di-isopropyylieetteri) = - 15° (CHOI,; e-0,5) 30
, a) A-(dimetyylianino)- 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-ll- 98 s.p. = 211 °C
fenyyliboorihappo -[ A-(dimetyyliamino)fenyyli J-5,9(ll)- (di-isopropyylieetteri) estradieeni __ M 72J = - A8° (003; 35 ________cs°>52_ 14 111643 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-11-(4-metyylifenyy- li)-5,11-elstradieeni 5,5 g (9,9 mmol) 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-ll-trifluorimetyylisulfonyylioksi-5,11-estradieeniä liuo-5 tetaan seokseen, jossa on 90 ml tolueenia ja 40 ml etanolia, ja liuokseen lisätään peräkkäin 0,6 g palladiumtetra-kistrifenyylifosfiinia, 0,85 g litiumkloridia, 13 ml 2-m natriumkarbonaattiliuosta ja 1,5 g (11 mmol) 4-metyylife-nyyliboorihappoa. Reaktioseosta hämmennetään sen jälkeen 10 yhden tunnin ajan 95 °C:ssa, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja joukkoon lisätään kyllästettyä natriumkloridi-liuosta. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään peräkkäin 5 %:isella natronlipeällä ja vedellä, kuivataan natrium-sulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kroma-15 tografoidaan käyttäen piihappogeeliä ja etyyliasetaatin ja heksaanin seosta. Tällöin saadaan 4,27 g 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi )-11-( 4-metyylifenyyli ) -5,11-estradieeniä valkoisena vaahtona.
Seuraavassa taulukossa esitetään esimerkinomaisesti 20 eräitä muita tuotteita, jotka on valmistettu analogisesti edellä olevan ohjeen kanssa: 1 · 111643 15
Taulukko I I-1-
Saanto Fysikaaliset ® Arcnaatti Tuote fXj tiedot
A-metyylifenyyli- 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-U- s.p. = 152°C
boorihappo - (A-metyylifenyyli)-5,ll-estradieeni 88 (di-iscrpropyylieetteri) 10 (μ3.3; 010,505)
A-metoksi- 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-ll- s.p. = 1A8°C
fenyyliboorihappo -(A-metoksifenyyli)-5,ll-estradieeni 92 (di-isopropyylieetteri) 15 /^7^-+22° (OCl3; c=0,505) fenyyli- 3,3;17,17-bis-(etyleenidi6ksi)-ll- V»® (CDC13) boorihappo - fenyyli-5,11-estradieeni 91 S Γ miljoonasosaa J: ?0 7,12-7,A (5H,m,H-aromaattinen); 5,7 (1H, d J=lHz,H-12); 5,6 (lH,dJ=5Hz | leveä H-6); 1,0 i (3H,s,H-18) 25 I A-bromifenyyli- 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-ll- ^H-NMR (CDClj) boorihappo - (A-bromifenyyli)-5,11-estradieeni 65 S f miljoonasosaa?: 7, 37 (2H,d J=8,5 Hz, H-aromaattinen) ;7,05 (2H,d=8,5Hz,H-aro- 3q' maattinen); 5,72 (lH,d J=lHz,H-12); 5,59 (lH,d J=5Hz leveä, H-6); 0,96 (3H,s, H-18) 111643 16 3,3; 17,17-bis- (etyleenidioksi) -11-(4-hydroksifenyy-11)-5,9(11)-estradieeni 9,33 g 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-ll-(4-metok-sifenyyli)-5,9(11)-estradieeniä liuotetaan 100 ml:an abso-5 luuttista dimetyyliformamidia, liuokseen lisätään 5,6 g natriummetaanitiolaattia ja reaktioseosta kuumennetaan 3 tuntia palautustislausolosuhteissa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan veteen ja vesifaasi uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään useita kertoja 10 kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natrium- sulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kroma-tografoidaan käyttäen piihappogeeliä ja etyyliasetaatin ja heksaanin seosta ja tällöin saadaan 8,67 g 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi )-11-( 4-hydroksifenyyli )-5,9( 11)-estradiee-15 niä valkoisena vaahtona. S.p. = 168 - 170 °C (etyyliasetaatti); [a]p° = 11° (CHC13; c = 0,505) 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-11-(4-trifluori-metyylisulfonyylioksifenyyli)-5,9(11)-estradieeni 4,75 g 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-ll-(4-hydr-20 oksifenyyli)-5,9(11)-estradieeniä liuotetaan suojakaasun alaisena yhdessä 8,45 g:n kanssa 4-dimetyyliaminopyridii-niä 160 ml:an absoluuttista metyleenikloridia, liuos jäähdytetään -78 °C:seen ja, liuotettuna 2,5 ml:n avulla tri-fluorimetaanisulfonihappoanhydridiä, lisätään 17 ml:aan 25 absoluuttista metyleenikloridia. Tunnin kestäneen jälki-hämmennyksen jälkeen reaktioseos kaadetaan kyllästettyyn natriumvetykarbonaattiliuokseen ja vesifaasia uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, 30 kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan käyttäen piihappogeeliä ja « ·« etyyliasetaatin ja heksaanin seosta ja tällöin saadaan 4,21 g 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-ll-(4-trifluori-metyylisulfonyylioksifenyyli)-5,9(11)-estradieeniä.
17 111643 XH-NMR (CDC13) δ: 7,23 miljoonasosaa (4H, s, H-aromaatti-nen) 5,67 miljoonasosaa (lH,d leveä J=5, 5Hz, H-6); 3,74 - 4,0 miljoonasosaa (8H, m, H-ketaali); 2,94 miljoonasosaa (1H, d leveä J=12, 5Hz, H-10); 2,85 miljoonasosaa (1H, dtr 5 J=16Hz ja J=4 Hz, H-12); 0,9 miljoonasosaa (3H, s, H-18).
3,3? 17,17-bis- (etyleenidioksi) -11- [4- (2-propenyy- li)fenyyli]-5,9(11)-estradieeni a) 3,6 g 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-ll-(4-trifluorimetyylisulfonyylioksifenyyli)-5,9(11)-estradiee- 10 niä liuotetaan 48 ml:aan absoluuttista dioksaania ja liuokseen lisätään 525 mg litiumkloridia ja 1,5 g tetra-kistrifenyylifosfiinipalladiumia. 5 minuuttia kestäneen jälkihämmentämisen jälkeen reaktioseokseen lisätään 3,8 ml tributyyliallyylitinaa, seosta hämmennetään 3 tuntia pa-15 lautustislausolosuhteissa suojakaasun alaisena, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja laimennetaan etyyliasetaatilla. Celite'n avulla suoritetun suodatuksen ja suodatus-jäännöksen etyyliasetaatilla suoritetun pesun jälkeen pestään orgaaninen faasi kyllästetyllä natriumkloridiliuok-20 sella, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännökselle suoritettu kromatografia käyttäen piihappogeeliä ja etyyliasetaatin ja heksaanin seosta antaa 2,48 g 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-ll-[4-(2-prope-nyyli) f enyyli]-7-5,9( 11 )-estradieeniä valkoisena vaahtona. 25 1H-NMR (CDCI3) 6: 7,03 - 7,18 miljoonasosaa (4H, m, H-aro- > « maattinen); 5,89 - 6,05 miljoonasosaa (1H, m, H=CH-); 5,64 miljoonasosaa (1H, d, leveä J=5, 5Hz, H-6); 4,98 - 5,1 (2H, m, H-CH2=); 3,7 - 4,0 miljoonasosaa (8H, m, H-ketaali); 3,37 miljoonasosaa (2H, d J=6,5 Hz, H-ar-CH2); 3,01 30 miljoonasosaa (1H, d leveä J=10, 5Hz, H-10); 2,84 mil- >** joonasosaa (1H, dtr J=16Hz ja J=2,5Hz, H-12); 0,92 mil- • · joonasosaa (3H, s, H-18).
b) 2,05 g 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-11-(4-bromifenyyli)-5,9(11)-estradieeniä liuotetaan 80 ml:aan 35 absoluuttista dioksaania ja liuokseen lisätään 200 mg tet- 18 111643 rakistrifenyylifosfiinipalladiumia. 5 minuuttia kestäneen jälkihämmentämisen jälkeen reaktioseokseen lisätään 3,9 ml tributyyliallyylitinaa, seosta hämmennetään 2 tuntia pa-lautustislausolosuhteissa suojakaasun alaisena, jäähdy-5 tetään huoneenlämpötilaan ja laimennetaan etyyliasetaatilla, Celite'n avulla suoritetun suodatuksen ja suodatus-jäännöksen etyyliasetaatilla suoritetun pesun jälkeen pestään orgaaninen faasi kyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan 10 tyhjössä. Jäännökselle suoritettu kromatografia käyttäen piihappogeeliä ja metyyliasetaatin ja heksaanin seosta antaa 1,71 g 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-ll-[4-(2-propenyyli)fenyyli]-5,9(11)-estradieeniä valkoisena vaahtona.
15 « 1
· I
• · :
Claims (12)
19 111643
1. Yhdisteet, joilla on yleinen kaava III 5 Vn 1
10 VpT (III). 15 jossa A ja B tarkoittavat yhdessä lisäsidosta ja D tarkoittaa vetyatomia tai B ja D tarkoittavat yhdessä lisäsi-20 dosta ja A tarkoittaa vetyatomia ja R4 tarkoittaa vetyatomia, syanoryhmää, kloori-, fluori-, bromi-, jodiatomia, trialkyylisilyyli-, trialkyylistannyyliryhmää, suoraket-juista tai haarautunutta, tyydytettyä tai tyydyttämätöntä (C^gJ-alkyyli-, -asyyli- tai alkoksialkyylitähdettä,
25 R7 * f aminoryhmää-N nr8 jossa R7 ja R8 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia tai () —alkyyliryhmää, tai vastaavaa amino-oksidia 30 XR7 -N1 l\ . O- R8 35 tai ryhmiä -OR9 tai -S(0)iR9, jossa i = O, 1 tai 2, ja joissa kaavoissa R9 tarkoittaa vetyatomia, metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, metoksifenyyli-, allyyli- tai 2- dimetyyliaminoetyyliryhmää, tai heteroaryylitähdettä, jol la on kaava Ia 20 111643 y*'—v’0 b/n \ II»), 10 jossa A symbolisoi typpi-, happi- tai rikkiatomia, -B-D-E-symbolisoi alkuainesarjaa -C-C-C-, -N-C-C- tai -C-N-C- ja R10 symbolisoi vetyatomia, syanoryhmää, kloori-, fluori-, bromi-, jodiatomia, trialkyylisilyyli-, trialkyylistannyy-15 liryhmää, suoraketiuista tai haarautunutta, tyydytettyä tai tyydyttämätöntä (C^g)-alkyyli-, -asyyli- tai alkoksi-alkyylitähdettä, aminoryhmää-N 20 ^R8 jossa R7 ja R8 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia tai Cj^-alkyyliryhmää, tai vastaavaa amino-oksidia
25 -N+ l\ . O- R8- tai ryhmää -OR9 tai -S(0)iR9, jossa i = O, 1 tai 2, ja joissa kaavoissa R9 tarkoittaa vetyatomia, metyyli-, etyyli-, 30 propyyli-, isopropyyli-, metoksifenyyli-, allyyli- tai 2-dimetyyliaminoetyyliryhmää, tai heteroaryylitähdettä, jolla on kaava IB _ *10 21 111643
5 A !> <··'. V/ jossa A tarkoittaa typpiatomia ja -B-D-E- tarkoittaa alku-ainesarjaa -C-C-C-, -N-C-C-, -C-N-C- tai -C-C-N-, ja sym-10 bolilla R10 on jo ilmoitettu merkitys, tai fenyylitähdet-tä, jolla on kaava I gamma 15 __1_ (ly), x/ jossa symbolilla R10 on jo ilmoitettu merkitys, Y ja Y' 20 tarkoittavat suojattua ketoryhmää tai suojattua hydroksi-ryhmää ja vetyatomia, jolloin Y ja Y' voivat olla identtisiä tai erilaisia, R1 lisäksi tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää. 2. 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-11-(4-metoksi- 25 fenyyli)-5,9(11)-estradieeni, 3,3; 17,17-bis-(etyleenidioksi)-11-(4-metyylifenyyli)-5,9(11)-estradieeni, 3,3; 17,17-bis-(etyleenidioksi )-ll-fenyyli-5,9( 11 )-estra-dieeni, 30 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-11-(4-bromifenyyli )- ♦« 5,9 (11)-estradieeni, 3,3; 17,17-bis-(etyleenidioksi )-11-( 4-metoksifenyyli )-5,11-estradieeni, 3,3; 17,17-bis-(etyleenidioksi )-11-( 4-metyylifenyyli )-5,11-3 5 estradieeni, 22 111643 3,3;17,17-bis-(etyleenidioksi)-ll-fenyyli-5,11-estra-dieeni, 3,3; 17,17-bis-(etyleenidioksi )-11-( 4-bromifenyyli )-5,11-estradieeni-
3. Menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi joilla on kaava III V\ . ,ν VYYj 15 llj 20 jossa symboleilla A, B ja D samoin kuin symboleilla Y ja Υ', R1 ja R4 on jo patenttivaatimuksessa 1 ilmoitetut merkitykset, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava IV 25 a y; o (IV), 30 35 23 111643 jossa symboleilla A, B ja D samoin kuin symboleilla Y ja Y' sekä R1 on kaavan III yhteydessä mainitut merkitykset ja L tarkoittaa perfluorialkyylisulfonyylioksiryhmää C„F2n+1S020- (n=l,2,3,4), reagoitetaan siirtymämetalli- 5 katalysaattorin katalyyttisen määrän läsnäollessa aryyli-yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava V ff \_K (VI. '~\J jossa K tarkoittaa jotain seuraavista tähteistä:
15 -B(alkyyli)2 -Sn(alkyyli )3 alkyyli = Cl-C4-alkyylitähde B(OH)2 -ZnHal -MgHal Hal = Cl, Br, J 20 ja R4 tarkoittaa jotain symbolin R4 yhteydessä mainittua tähdettä, yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava lila 25 Γ [1 A Y' I JhyWA I lilla),
30. Y ·· I 24 111643 jossa symboleilla A, B ja D samoin kuin symboleilla Y ja Y' sekä R1 on kaavan lii yhteydessä ja symbolilla R4 kaavan 5 yhteydessä mainitut merkitykset, ja mahdollisesti, jos symbolilla R4 tulee kaavassa III olla toinen merkitys kuin 5 symbolilla R4 kaavassa lila, reagoitetaan yleisen kaavan lila mukainen yhdiste, jossa R4 tarkoittaa bromiatomia, tai sen jälkeen kun symbolin R4' tarkoittama metoksiryhmä on muutettu CnF2ntlS020- (n=l,2,3,4), yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava VI 10 R4-K (VI) jossa symbolilla R4 on lopuksi tälle substituentille kaavassa III toivottu merkitys ja symbolilla K on jo kaavan V 15 yhteydessä mainittu merkitys.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagoitetaan yleisen kaavan IV mukainen yhdiste, jossa L tarkoittaa trifluorimetyyli-sulfonyylioksiryhmää.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagoitetaan käyttämällä pal-ladiumtetrakisfenyylifosfiinia siirtymämetallikatalysaat-torina.
6. Lähtöyhdisteet, joilla on yleinen kaava IV 25 « • « A Y' 0 (IV), 30 - A > · , 35 25 111643 jossa A ja B tarkoittavat yhdessä lisäsidosta ja D tarkoittaa vetyatomia tai B ja D tarkoittavat yhdessä lisä-,· sidosta ja A tarkoittaa vetyatomia, L tarkoittaa perfluo- rialkyylisulfonyylioksiryhmää CnF2n+1S020- (n = 1, 2, 3, 4), 5 R1 tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää ja Y ja Y1 tarkoittavat suojattua ketoryhmää tai suojattua hydroksiryhmää ja vetyatomia, jolloin Y ja Y' voivat olla identtisiä tai erilaisia. · · * « « 26 111643
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4018168 | 1990-06-01 | ||
| DE4018168A DE4018168A1 (de) | 1990-06-01 | 1990-06-01 | Ausgangsverbindungen fuer die herstellung von 10ss-h-steroiden und ein verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen |
| EP9101017 | 1991-06-03 | ||
| PCT/EP1991/001017 WO1991018917A1 (de) | 1990-06-01 | 1991-06-03 | AUSGANGSVERBINDUNGEN FÜR DIE HERSTELLUNG VON 10β-H-STEROIDEN UND EIN VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DIESER AUSGANGSVERBINDUNGEN |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI925444A0 FI925444A0 (fi) | 1992-11-30 |
| FI925444A FI925444A (fi) | 1992-11-30 |
| FI111643B true FI111643B (fi) | 2003-08-29 |
Family
ID=6407913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI925444A FI111643B (fi) | 1990-06-01 | 1992-11-30 | Lähtöyhdisteitä 10b-H-steroidien valmistamiseksi ja menetelmä näiden lähtöyhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5359054A (fi) |
| EP (1) | EP0532565B1 (fi) |
| JP (1) | JP2999257B2 (fi) |
| AT (1) | ATE114318T1 (fi) |
| CA (1) | CA2084314C (fi) |
| DE (2) | DE4018168A1 (fi) |
| DK (1) | DK0532565T3 (fi) |
| ES (1) | ES2065040T3 (fi) |
| FI (1) | FI111643B (fi) |
| HU (1) | HU221728B1 (fi) |
| NO (1) | NO304116B1 (fi) |
| WO (1) | WO1991018917A1 (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4042007A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Schering Ag | 6,7-modifizierte-11(beta)-aryl-4-estrene |
| US5939545A (en) | 1994-02-14 | 1999-08-17 | Cocensys, Inc. | Method, compositions, and compounds for allosteric modulation of the gaba receptor by members of the androstane and pregnane series |
| DE19610667C2 (de) * | 1996-03-08 | 1998-04-09 | Schering Ag | (Z)-11ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]17ß-hydroxy-17alpha-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en-3-on als kristallines Ansolvat |
| BRPI0520285A2 (pt) | 2005-03-21 | 2009-04-28 | He Zhang | robâ de tÊnis de mesa totalmente automÁtico controlado digitalmente e programÁvel pelo usuÁrio, mecanismo de posicionamento angular horizontal e angular lateral, rede de captura e reciclagem de bolas de tÊnis de mesa e sistema de robâ de tÊnis de mesa digitalmente controlado, programÁvel pelo uséario e relocÁvel no campo |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2377419A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 11b-substitues 1,3,5 (10) trieniques, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| US4102907A (en) * | 1977-03-07 | 1978-07-25 | The Upjohn Company | Desulfinylation process for preparing androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| US5182381A (en) * | 1982-03-01 | 1993-01-26 | Roussel Ulcaf | Intermediates for 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids |
| US4780461A (en) * | 1983-06-15 | 1988-10-25 | Schering Aktiengesellschaft | 13α-alkyl-gonanes, their production, and pharmaceutical preparations containing same |
| FR2596395B1 (fr) * | 1986-03-26 | 1989-05-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| DE3786174T2 (de) * | 1987-10-13 | 1993-10-21 | Nicholas S Bodor | Weiche steroide mit anti-entzündungswirkung. |
| DE3878198T2 (de) * | 1987-12-12 | 1993-06-24 | Akzo Nv | 11-arylsteroid-derivate. |
| DE3822770A1 (de) * | 1988-07-01 | 1990-01-04 | Schering Ag | 13-alkyl-11ss-phenylgonane |
| DE3832303A1 (de) * | 1988-09-20 | 1990-04-12 | Schering Ag | 11ss-phenyl-14ssh-steroide |
| FR2676740B1 (fr) * | 1991-05-23 | 1993-11-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trie-3-one, leur preparation, leur application a la preparation de composes sterouides de type pregna-4,9(11),16-triene-3,20-dione et nouveaux intermediaires. |
-
1990
- 1990-06-01 DE DE4018168A patent/DE4018168A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-06-03 DE DE59103593T patent/DE59103593D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-03 ES ES91910278T patent/ES2065040T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-03 JP JP3509552A patent/JP2999257B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-03 HU HU9203776A patent/HU221728B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-03 EP EP91910278A patent/EP0532565B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-03 AT AT91910278T patent/ATE114318T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-03 DK DK91910278.0T patent/DK0532565T3/da active
- 1991-06-03 CA CA002084314A patent/CA2084314C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-03 US US07/952,736 patent/US5359054A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-03 WO PCT/EP1991/001017 patent/WO1991018917A1/de active IP Right Grant
-
1992
- 1992-11-30 NO NO924618A patent/NO304116B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-11-30 FI FI925444A patent/FI111643B/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2999257B2 (ja) | 2000-01-17 |
| HUT62597A (en) | 1993-05-28 |
| EP0532565B1 (de) | 1994-11-23 |
| CA2084314A1 (en) | 1991-12-02 |
| CA2084314C (en) | 2002-12-10 |
| DE59103593D1 (de) | 1995-01-12 |
| DE4018168A1 (de) | 1991-12-05 |
| FI925444A0 (fi) | 1992-11-30 |
| HU221728B1 (hu) | 2002-12-28 |
| HU9203776D0 (en) | 1993-03-29 |
| EP0532565A1 (de) | 1993-03-24 |
| ATE114318T1 (de) | 1994-12-15 |
| NO924618L (no) | 1992-11-30 |
| US5359054A (en) | 1994-10-25 |
| NO304116B1 (no) | 1998-10-26 |
| ES2065040T3 (es) | 1995-02-01 |
| FI925444A (fi) | 1992-11-30 |
| DK0532565T3 (da) | 1995-05-01 |
| WO1991018917A1 (de) | 1991-12-12 |
| JPH05506445A (ja) | 1993-09-22 |
| NO924618D0 (no) | 1992-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2005044780A1 (ja) | アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤 | |
| NO811470L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av aminocyklopentanalkensyre og estere derav | |
| Cordaro et al. | N-Substituted and N-unsubstituted 1, 3-Oxazolium-5-olates cycloaddition reactions with 3-substituted coumarins | |
| FI111643B (fi) | Lähtöyhdisteitä 10b-H-steroidien valmistamiseksi ja menetelmä näiden lähtöyhdisteiden valmistamiseksi | |
| JP2010536910A (ja) | ７α−（ζ−アルキルアミノ−ω−ペルフルオロアルキル）アルキル側鎖を有するエストロゲン−拮抗性１１β−フルオロ−１７α−アルキルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオールの調製方法、及びα−アルキル（アミノ）−ω−ペルフルオロ（アルキル）アルカン類及びそれらの調製方法 | |
| Maruyama et al. | Design and synthesis of a selective EP4-receptor agonist. Part 4: practical synthesis and biological evaluation of a novel highly selective EP4-receptor agonist | |
| Uludag et al. | A new approach to the total synthesis of (±)‐20‐epidasycarpidone | |
| CA2308922C (en) | Process for cis-1-{2-[4-(6-methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidine | |
| HU218484B (hu) | Új eljárás 10béta-H-szteroidok előállítására | |
| GB1564806A (en) | Cholesterol derivatives | |
| Adams et al. | Cyclisation and subsequent reactions of 2′-hydroxy-6′-methoxychalcone epoxide and related compounds | |
| Michael et al. | An expeditious synthesis of the dendrobatid indolizidine alkaloid 167B | |
| Pecunioso et al. | Synthesis and enantiomeric excess determination of (6S)-1-(trimethylsilyloxy)-6-(N-methyl-N-benzyloxycarbonylamino)-cyclohexene | |
| FI76328B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentansyraderivat. | |
| Jansen et al. | The stereoselective synthesis of (±)-9βH-pimara-7, 19-diene | |
| JP2000219669A (ja) | アルコールのスルホニル化方法 | |
| JP2000336094A (ja) | 抗骨粗鬆症剤の製造法 | |
| US3969391A (en) | Preparation of prostaglandin precursors | |
| Hatakeyama et al. | Synthesis and evaluation of a 3-position diastereomer of 1α, 25-dihydroxy-2β-(3-hydroxypropoxy) vitamin D3 (ED-71) | |
| EP0971919B1 (en) | Process for preparation of 4h-4-oxo-quinolizine-3-carboxylic acid derivatives | |
| US4256644A (en) | Chemical intermediates in the preparation of oxepane compounds | |
| Kayano et al. | Novel Synthesis of. GAMMA.-Lactones Starting from. BETA.,. GAMMA.-Unsaturated Carboxylic Esters. | |
| US4675325A (en) | Synthesis of indolizidines related to the carditonic pumiliotoxin a alkaloids | |
| CZ323996A3 (en) | Equilin isomerization process | |
| US3960896A (en) | Aryl ketals of polycyclic oxo compounds and processes |