FI109573B - Amidoamiinien käyttö oftalmisissa koostumuksissa - Google Patents

Description

109573

Amidoamiinien käyttö oftalmisissa koostumuksissa

Keksinnön tausta Tämä keksintö koskee oftalmologian alaa. Erityisem-5 min keksintö on suunnattu koostumuksiin ja menetelmiin piilolasien desinfioimista varten ja erityyppisten oftal-misten tuotteiden kemialliseen säilöntään.

Piilolasit altistuvat laajalle kirjolle mikrobeja normaalin käytön aikana ja likaantuvat suhteellisen no-10 peasti. Siksi tarvitaan linssien rutiininomainen puhdistus ja desinfiointi. Vaikka puhdistuksen ja desinfioinnin tiheys voi vaihdella jonkin verran erityyppisten linssien ja linssien hoito-ohjeiden keskuudessa, normaalisti vaaditaan päivittäinen puhdistus ja desinfiointi. Linssien kunnolli-15 sen puhdistuksen ja desinfioinnin tekemättä jättäminen voi johtaa suureen määrään ongelmia, jotka vaihtelevat pelkästä epämukavuudesta, kun linssejä pidetään, vakaviin sil-mäinfektioihin. Silmäinfektiot, jotka aiheuttavat erityisen virulentit mikrobit, kuten Pseudomonas aeruginosa, 20 voivat johtaa infektoituneen silmän (silmien) menetykseen, jos se jätetään hoitamatta tai jos sen annetaan saavuttaa • · ί · kehittynyt vaihe ennenkuin hoito aloitetaan. Siksi on ; erittäin tärkeää, että potilaat desinfioivat piilolasinsa ··· hoito-ohjeiden mukaisesti, jotka heidän optometristinsä . 25 tai silmälääkärinsä on määrännyt.

: Valitettavasti potilaat jättävät usein seuraamatta < · · « * » · määrättyjä hoito-ohjeita. Monista potilaista hoito-ohjeet • · · ovat vaikeita ymmärtää ja/tai monimutkaisia, ja tästä seurauksena he eivät noudata yhtä tai useampaa hoito-ohjeiden '· *· 30 näkökohtaa. Toisilla potilailla voi olla negatiivisia ko- •kemuksia hoito-ohjeista, kuten desinfiointiaineesta johtu-: va silmän epämukavuus, ja tästä seurauksena eivät desin- fioi rutiininomaisesti linssejään tai muutoin eksyvät määrätyistä hoito-ohjeista. Kummassakin tapauksessa silmäin-···’· 35 fektioiden riski kasvaa.

2 109573

Erityyppisten piilolasien desinfioimissysteemien, kuten lämpö, vetyperoksidi ja muut kemialliset aineet, käyttökelpoisuudesta huolimatta on edelleen olemassa tarve parannetuille systeemeille: 1) jotka ovat yksinkertaisem- 5 pia käyttää, 2) joilla on voimakas mikrobien vastainen aktiivisuus, ja 3) jotka ovat ei-toksisia (so. eivät aiheuta silmän ärsytystä linssimateriaaliin sitoutumisen tuloksena) . Lisäksi kemiallisilla aineilla, joita käytetään nykyään markkinoiduissa piilolasien desinfioimissysteemeissä, 10 on yleensä rajoittunut sienten vastainen aktiivisuus. Monet nykyään käytetyistä kemiallisista aineista voivat myös vuorovaikuttaa piilolasimateriaalien kanssa ja/tai aiheuttaa ärsytystä joissakin yksilöissä. Siksi on olemassa erityinen tarve piilolasien desinfektion ja oftalmisen koos-15 tumuksen säilyttämisen alalla turvallisille ja tehokkaille kemiallisille aineille, joilla on parempi sienten vastainen aktiivisuus. Tämä keksintö suunnataan edellä mainittujen tarpeiden tyydyttämiseen.

Keksinnön yhteenveto 20 Tämä keksintö kohdistuu patenttivaatimuksissa 7 - . ·. 17 määriteltyihin menetelmiin tiettyjen amidoamiinien . käyttämiseksi desinfioimaan piilolaseja ja säilyttämään ··’ ’ oftalmisia koostumuksia sekä patenttivaatimuksissa 1-6 » I · *! määriteltyihin piilolasien desinfiointikoostumuksiin.

*. *: 25 Mikrobien vastaisen aktiivisuuden lisäksi, mukaan « « ·,; * lukien sekä bakteerien vastaisen että sienten vastaisen : : : aktiivisuuden, tämän keksinnön yhdisteet ovat myös pinta- aktiivisia. Tuloksena yhdisteet auttavat myös puhdistamaan : piilolaseja helpottamalla sakan poistamista linsseistä.

.···. 30 Tämän keksinnön amidoamiinit säilyttävät mikrobien '·* vastaisen aktiivisuutensa Na+, Ca++, Cl- ja muiden epäor- gaanisten ionien ollessa läsnä, jotka on valmistettu alka-li- ja maa-alkalimetallisuolojen dissosiaatiolla (esim. natriumkloridi ja kalsiumkloridi) , ja ne ovat yhteen sopi->ti>: 35 via polymeerien ja pinta-aktiivisten aineiden kanssa, joi ta käytetään usein oftalmisissa tuotteissa, kuten polyvi- 3 109573 nyylipyrrolidoni ja etyleenidiamiinien polyoksietylee-ni/polyoksipropyleenikopolymeerit. Nämä ominaisuudet esittävät merkittäviä etuja suhteessa moniin mikrobien vastaisiin aineisiin, joita on käytetty aikaisemmin oftalmisella 5 alalla.

Edullisten toteutusmuotojen kuvaus Tässä keksinnössä käytetyt yhdisteet käsittävät yhden tai useamman yhdisteen, joilla on seuraava kaava, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat (esim. vety-10 halogenidisuolat):

O

i 11 R-C-NH-(CH2)n-N-(R )2 (I) 15 j ossa: R1 on tyydyttynyt tai tyydyttymätön Cö-ie-alkyyli, -alkyyliaryyli tai -alkoksiaryyli; 20 n on 2-16; ja ... R2 on tyydyttynyt tai tyydyttymätön Ci-s-alkyyli, ’ tai -hydroksialkyyli.

: Yhdisteet, joissa R2 on metyyli tai etyyli ja n on 2-4, ovat erityisen edullisia, kuten ovat seuraavat yh- • 25 disteet: • · · ·>> · Yhdiste nro R1 n R2 * * * • » * 1 Ci7 3 CH3 .·. ; 30 2 Ci3 2 CH3 3 Ci3 2 C2H5 ·;* 4 Ci3 3 ch3 5 Cii 3 CH3 6 Cn 3 C2H5 • » · • * » » t » 4 109573

Edullisin yhdiste on yhdiste nro 4, joka tunnetaan N, N-dimetyyli-N ' -tetradekanoyyli-1,3-propyleenidiamiinina.

Joitakin tämän keksinnön yhdisteitä saadaan kaupallisista lähteistä. Esimerkiksi yhdiste nro 4 on saatavissa 5 MIRISTOCORR:na, myristamidopropyylidimetyyliamiinifosfaat ti, Hoffman-La Roche Incrstä, Nutley, New Jersey (USA), ja Schercodine M:nä Scher Chemicals Inc:stä, Clifton, New Jersey (USA); yhdiste nro 5 on saatavissa LEXAMINER L-13:na, lauramidopropyylidimetyyliamiini, Inolex Chemical 10 Companystä, Philadelphia, Pennsylvania (USA); ja yhdiste nro 1 on saatavissa LEXAMINER S-13:na, stearamidopropyyli-dimetyyliamiini, myös Inolex Chemical Companystä.

Tämän keksinnön yhdisteet voidaan valmistaa seuraa-van reaktiokaavion mukaisesti: 15 R1-C00H -> R1C0C1 R1C0C1 + NH2( CH2 )n-N( R2 )2 -> R1CONH(CH2)n-N(R2)2

Seuraavaan artikkeliin voidaan viitata lisäyksi- 20 tyiskohtia varten, jotka koskevat kaavan (I) mukaisten amidoamiinien synteesiä: Muzyczko, et ai., "Fatty Amido- ’ amine Derivatives: N,N-dimethyl-N-(3-alkylamidopropyl)- : amines and Their Salts”, Journal of the American Oil ··· Chemists' Society, volume 45, numero 11, sivut 720 - 725 | 25 (1968). Edellä mainitun artikkelin koko sisältö sisällyte- : tään siten tähän selitykseen viittauksella. Edellä mainit- <··, tu artikkeli ei kuvaa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttöä desinfiointiaineena tai säilöntäaineena oftaali- . . sissa tuotteissa, erityisesti tuotteissa, joita käytetään » · · / 30 piilolasien hoidossa.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yk-: sittäin, yhdistelmässä yhden tai useamman muun kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa, tai yhdistelmässä muiden desin-·, fiointiaineiden tai säilöntäaineiden kanssa. Yhdisteitä ··*’· 35 voidaan käyttää esimerkiksi yhdistelmässä polymeeristen 109573 5 kvaternääriSten ammoniumyhdisteiden kanssa, jotka on kuvattu US-patentissa nro 4 407 791; sen patentin koko sisältö sisällytetään tähän selitykseen viittauksella. Kuten on kuvattu '791-patentissa, ne polymeeriset kvaternääriset 5 ammoniumyhdisteet ovat käyttökelpoisia desinfioitaessa piilolaseja ja säilöttäessä oftalmisia koostumuksia. Edullisin polymeerinen kvaternäärinen ammoniumyhdiste on poly-kvaternium-1, joka tunnetaan myös Onamer-M™:nä (Onyx Chemical Companyn tavaramerkki) ja PolyquadR:na (Alcon Labora-10 tories, Inc:n rekisteröity tavaramerkki). Käytetyn poly- kvaternium-1 määrä on yleensä alueella noin 0,00005 - 0,01 paino-% laskettuna koostumuksen kokonaispainosta ("pai-no-%").

Kunkin käytetyn yhdisteen määrä riippuu käyttötar-15 koituksesta, esim. piilolasien desinfektio tai oftalmisten tuotteiden säilöntä, ja muiden mikrobien vastaisten aineiden poissaolo tai inkluusio. Pitoisuudet, jotka määritettiin tarpeellisiksi edellä mainittuihin tarkoituksiin, voidaan kuvata funktionaalisesta "määränä, joka on tehokas 20 desinfioimaan" ja "määränä, joka on tehokas säilömään", tai niiden muunnelmat. Pitoisuudet, joita käytetään desin-fioimista varten, ovat yleensä alueella noin 0,00005 - 0,1 • paino-%. Pitoisuudet, joita käytetään säilöntään, ovat yleensä alueella noin 0,00001 - 0,05 paino-%.

: 25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan sisällyttää « « · / erityyppisiin oftalmisiin koostumuksiin säilöntäaineina ehkäisemään koostumusten mikrobikontaminaatiota. Koostu-’·' ’ musten tyyppeihin, jotka voidaan säilöä kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, kuuluvat: oftalmiset farmaseuttiset ·. 30 koostumukset, kuten paikalliset koostumukset, joita käyte- t I 1 ’...· tään glaukooman, infektioiden, allergioiden tai tulehduk- . sen hoidossa; koostumukset piilolasien käsittelemiseksi, kuten puhdistustuotteet ja tuotteet piilolaseja pitävien » * ’·’ potilaiden silmämukavuuden lisäämiseksi; erilaiset muun 35 tyyppiset koostumukset, kuten silmää voitelevat tuotteet,

« | · » I

β 109573 6 keinotekoiset kyyneleet, supistavat aineet ja niin edelleen. Koostumukset voivat olla vesipitoisia tai ei-vesipi-toisia, mutta yleensä ne ovat vesipitoisia. Kuten alan ammattimies ymmärtää, koostumukset voivat sisältää suuren 5 määrän ainesosia, kuten jänteysaineet (esim. natriumklori-di tai mannitoli), pinta-aktiiviset aineet (esim. polyok-sietyleeni/polyoksipropyleenikopolymeerit, kuten Poloxami-ne™), viskositeettia säätelevät aineet (esim. hydroksipro-pyylimetyyliselluloosa ja muut selluloosajohdannaiset) ja 10 puskurointiaineet (esim. boraatit, sitraatit, fosfaatit ja karbonaatit). Tämä keksintö ei rajoitu oftalmisten koostumusten tyyppien suhteen, joissa koostumuksissa kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan sisällyttää säilöntäaineina. Itse asiassa, kuten edellä on jo mainittu, kaavan (I) mu-15 kaisten yhdisteiden yhteen sopivuus muiden oftalmisten koostumusten ainesosien kanssa, kuten epäorgaaniset ionit, polymeerit ja pinta-aktiiviset aineet, on tämän keksinnön selvä etu suhteessa oftalmisella alalla aikaisemmin käytettyihin mikrobien vastaisiin aineisiin.

20 Kuten tämän keksinnön oftalmisilla koostumuksilla, jotka sisältävät yhden tai useamman kaavan (I) mukaisen yhdisteen säilöntäaineena, tämän keksinnön mukaisten koos-: tumusten, jotka sisältävät yhden tai useamman yhdisteen piilolasien desinfiointitarkoitusta varten olevan yhdis-; 25 teen, muoto ei ole rajoitettu. Tämän keksinnön piilolasien .* desinfiointikoostumukset formuloidaan edullisesti vesipi- > · · ‘toisina liuoksina, mutta ne voidaan formuloida myös ei- » i ♦ ’ vesipitoisina liuoksina, samoin kuin suspensioina, geelei nä ja niin edelleen. Koostumukset voivat sisältää erilai-·,'·: 30 siä jänteysaineita, pinta-aktiivisia aineita, viskositeet- ' tia säätäviä aineita ja puskurointiaineita, kuten edellä , on kuvattu. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kemiallinen * · ( *·. yhteensopivuus on myös merkittävä etu ottaen huomioon näi- den yhdisteiden käytön tämän keksinnön piilolasien desin-35 fiointikoostumuksissa.

7 109573

Edellä kuvattuja koostumuksia voidaan käyttää desinfioimaan piilolaseja alan ammattimiehen tuntemien menetelmien mukaisesti. Erityisemmin linssit poistetaan ensin potilaiden silmistä ja sitten upotetaan koostumuksiin sel-5 laiseksi ajaksi, joka on riittävä desinfioimaan linssit. Tämä upotus saadaan aikaan tyypillisesti liottamalla linssejä liuoksessa yön yli (so. noin 6-8 tuntia). Sitten linssit huuhdellaan ja asetetaan silmään. Ennen upotusta desinfiointikoostumuksiin linssit edullisesti myös puhdis-10 tetaan ja huuhdellaan.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on myös pinta-aktiivisia ominaisuuksia. Näiden ominaisuuksien tuloksena yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös puhdistettaessa piilolaseja. Erityisemmin yhdisteiden pinta-aktiiviset ominai-15 suudet helpottavat sakkojen poistamista, jotka tyypillisesti akkumuloituvat piilolaseihin, kun ihmispotilaat pitävät niitä. Nämä sakat vaihtelevat potilaalta potilaalle, mutta käsittävät tyypillisesti proteiineja, lipidejä, polysakkarideja ja niiden seoksia, samoin kuin erilaisia 20 muita likoja, jotka voivat akkumuloitua linsseihin normaalin käytön ja käsittelyn aikana. Yhdisteet osoittavat hiu-kan puhdistustehokkuutta jopa suhteellisen alhaisissa pi-• toisuuksissa, jotka vaaditaan oftalmisten koostumusten I « t · säilöntätarkoitusta tai piilolasien desinfioimistarkoitus-,·, : 25 ta varten. Tämä puhdistusvaikutus on siksi käyttökelpoinen / lisänä muiden puhdistusaineiden vaikutukselle, jotka voi- ‘daan sisällyttää koostumuksiin, kuten anioniset tai ei-• ioniset pinta-aktiiviset aineet. Lisäksi kun yhdisteitä käytetään pitoisuudessa 0,01 paino-% tai enemmän, ne » · 30 osoittavat selvemmän puhdistusvaikutuksen. Tapa, jolla kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhdistusvaikutusta käy-,tetään, riippuu käsiteltävän piilolasin tyypistä, lins-seillä olevien sakkojen kovuudesta ja tyypistä, ja poti- « · laan käyttämistä kokonaishoito-ohjeista. Muiden komponent-35 tien valinta inkluusiota varten tämän keksinnön piilola-

Iti»» 8 109573 sien puhdistuskoostumuksissa riippuu myös näistä tekijöistä. Puhdistuskoostumukset sisältävät yleensä yhden tai useamman kaavan (I) mukaisen yhdisteen määrässä vähintään 0,01 paino-%, ja edullisesti noin 0,01 - 1,0 paino-%.

5 Edellä mainittuja koostumuksia voidaan käyttää puh distamaan piilolaseja tunnettujen menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi linssejä, sen jälkeen kun ne on ensin poistettu silmästä ja edullisesti myös huuhdeltu, voidaan kevyesti hangata pienellä määrällä koostumuksia sormien välissä, 10 tai ne voidaan upottaa jonkin verran suurempaan tilavuuteen koostumuksia ja sitten antaa liota. Linssit huuhdellaan sitten ja desinfioidaan ennen kuin ne asetetaan uudelleen potilaiden silmiin.

Kaikki edellä kuvatut koostumukset formuloidaan 15 siten, että ne ovat yhteensopivia koostumuksilla käsiteltävän silmän ja/tai piilolasien kanssa. Kuten alan ammattimies ymmärtää, suoraan silmään käytettäväksi tarkoitetut oftalmiset koostumukset formuloidaan siten, että niillä on pH ja jänteys, jotka ovat yhteensopivia silmän kanssa. 20 Tämä vaatii normaalisti puskurin säilyttämään koostumuksen pH:n fysiologisessa pH:ssa tai sen lähellä (so. 7,4) ja se voi vaatia jänteysaineen viemään koostumuksen osmoottisuu-; den lähelle 300 milliosmoolia. Koostumuksen formulaatio f « piilolasien desinfioimista ja/tai puhdistusta varten kä-l 25 sittää samanlaisia näkökohtia, samoin kuin näkökohtia, l 1 # ,‘ jotka koskevat koostumusten fysikaalista vaikutusta piilo- I « lasien materiaaleihin ja potentiaaliin sitoa tai absorpoi-

I I

da koostumuksen komponentteja linssillä.

Tämän keksinnön koostumuksia ja menetelmiä voidaan i 30 käyttää erityyppisten piilolasien yhteydessä, mukaan lu- kien sekä linssit, jotka yleensä luokitellaan "koviksi", , ja linssit, jotka yleensä luokitellaan "pehmeiksi".

• •*t Seuraavat esimerkit esitetään havainnollistamaan • » edelleen tämän keksinnön amidoamiinien valmistusmenetel- » 35 miä.

>

I » I < I

* » 9 109573

Esimerkki 1 Ν,Ν-dimetyyli-N'-dodekanoyyli-1,3-propyleenidiamiini (Yhdiste nro 5) 500 ml:n pyöreäpohjainen kolvi, joka sisälsi lau-5 royylikloridin (19,38 g, 89 mM) liuoksen kuivassa kloroformissa (200 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen jäähauteella. N,N-dimetyyli-1,3-propaanidiamiinin (10,40 g, 51 mM) ja trietyyliamiinin (9,40 g, 93 mM) liuos kuivassa kloroformissa (25 ml) lisättiin tipoittain kylmään liuokseen li-10 säyssuppilon kautta, annettiin sitten lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 2 tuntia. Kloroformi poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin uudelleen etanoli/vesi-seokseen (1:1) ja neutraloitiin natriumbikarbonaatilla, minkä jälkeen uutettiin kloroformilla (4 x 50 15 ml) . Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSCh) , väkevöitiin, ja jäännös tislattiin käyttäen alennettua painetta (kp. 171 °C, 10 μ), jolloin saatiin 23,92 g (68 %) kohdeyhdis- tettä kullanruskeana kiinteänä aineena.

PMR (200 MHz, CDC13) : δ 3,33 (q, 2H, NH-CH2) , 3,37 20 (t, 2H, CH2N(CH3)2), 2,23 (s, 6H, N(CH3)2), 2,15 (t, 2H, CH2CO) , 1,62 (m, 4H, CH2CH2CO, CH2CH2N (CH3) 2) , 1,26 (s, 16H, .: : -CH2-) , 0,88 (t, 3H) .

·,: : Analyysi: Laskettu Ci7H36N20: lie: C, 71,77; H, 12,75; N, 9,85. Todettu: C, 72,06; H, 12,76; N, 9,94.

25 IR (puhdas) : 3 280, 2 910, 2 840, 2 800, 2 750, « » ; ;·; 1 460, 1 370, 1 260, 1 125, 1 035 cm-1.

• · · · . ·: . Esimerkki 2 Ν,Ν-dimetyyli-N' -tetradekanoyyli-1,3-propyleenidi- , . amiini (Yhdiste nro 4) • · * 30 2,0 g (0,0196 mol) 3-dimetyyliaminopropyyliamiinia ·;** 40 ml:ssa kloroformia lisättiin tipoittain jääkylmään my- : ristoyylikloridin (4,17 g, 0,0169 mol) kloroformiliuokseen (50 ml). Lisäyksen jälkeen jäähaude poistettiin ja liuosta sekoitettiin 2 tuntia. 25 ml vesipitoista natriumbikarbo-··*' 35 naattiliuosta lisättiin ja sekoitettiin 30 minuuttia. Or- 10 109573 gaaninen kerros pestiin sitten 30 ml:11a vesipitoista nat-riumbikarbonaatti/natriumkloridiliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuos väkevöitiin tyhjössä ja amidi uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 5 3,29 g (0,0105 mol, 62,3 %) kohdeyhdistettä.

PMR (200 MHz, CDC13): 6 6,9 (s, 1H, NH), 3,3 (q, 3H, NHCH2), 2,4 (t, 2H, NCH2), 2,22 (s, 6H, NCH3), 2,15 (t, 2H, C0CH2), 1,7 - 1,5 (m, 4H, COCH2CH2 ja NHCH2CH2), 1,25 (s, 20H, COCH2CH2(CH2)10), 0,88 (t, 3H, CH3).

10 Alkuaineanalyysi: Laskettu C19H40 N20:lle (312,52): C, 73,02; H, 12,90; N, 8,96. Todettu: C, 72,96; H, 12,92; N, 8,93.

Esimerkki 3 N, N-dietyyli-N' -tetradekanoyyli-1,2-etyleenidiamii-15 ni (Yhdiste nro 3) 8,35 g (0,072 mol) dietyylietyleenidiamiinia 40 ml:ssa kloroformia lisättiin tipoittain jääkylmään myris-toyylikloridin (15,84 g, 0,064 mol) kloroformiliuokseen (60 ml). Lisäyksen jälkeen jäähaude poistettiin ja liuosta 20 sekoitettiin 6 tuntia. Reaktioseosta sekoitettiin sitten vesipitoisen natriumbikarbonaatin kanssa 10 minuuttia, ja : orgaaninen kerros pestiin vesipitoisella natriumbikarbo- • naatti/natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivat- ·]· tiin sitten magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, .·. : 25 jolloin jäi valkoinen kiinteä aine. Amidi uudelleenkitey- : ,·. tettiin etyyliasetaatissa, suodatettiin ja kuivattiin, **.’..* jolloin saatiin 16,58 g (0,051 mol, 79,1 %) kohdeyhdistet tä.

PMR (200 MHz, CDC13): δ 6,2 (s, 1H, NH), 3,3 (q, 2H, :·30 NHCH2), 2,6 - 2,5 (m, 6H, NCH2), 2,2 (t, 2H, C0CH2), 1,6 (m, 2H, COCH2CH2), 1,25 (s, 20H, COCH2CH2( CH2 )10), 1,03 (t, 6H, ; NCH2CH2CH3), 0,88 (t, 3H, CH3).

Alkuaineanalyysi: Laskettu C20H42N2O:lie (326,54): C, 73,56; H, 12,96; N, 8,58. Todettu: C, 73,44; H, 12,97; N, 8,56.

11 109573

Esimerkki 4 Ν,Ν-dietyyli-N' -dodekanoyyli-1,3-propyleenidiamii-ni (Yhdiste nro 6) 500 ml:n pyöreäpohjäinen kolvi, joka sisälsi lau-5 royylikloridin (19,03 g, 87 mM) liuoksen kuivassa kloroformissa (200 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen jäähauteella. N,N-dietyyli-1,3-propaanidiamiinin (15,00 g, 115 mM) liuos kuivassa kloroformissa (25 ml) lisättiin tipoittain kylmään liuokseen, annettiin sitten lämmetä huoneenlämpöti-10 laan ja sekoitettiin 2 tuntia. Kloroformi poistettiin käyttäen alennettua painetta, ja jäännös liuotettiin uudelleen etanoli/vesi-seokseen (1:1) ja neutraloitiin natriumbikarbonaatilla, minkä jälkeen uutettiin kloroformilla (4 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) , väke-15 voitiin, ja jäännös tislattiin käyttäen alennettua painetta (kp. 176 °C, 20 μ), jolloin saatiin 21,47 g (79 %) koh-deyhdistettä kullanruskeana öljynä.

PMR (200 MHz, CDC13) : δ 3,33 (q, 2H, NH-CH2) , 2,52 ! (m, 6H, CH2N(CH2CH3)2) , 2,15 (t, CH2CO) , 1,63 (m, 4H, 20 CH2CH2CO, CH2CH2N(CH3)2) , 1,25 (s, 16H, -CH2~) , 1,04 (t, 6H, N(CH2CH3), 0,88 (t, 3H, -CH3) .

• : : IR (puhdas) : 3 280, 3 080, 2 910, 2 840, 2 800, i.f; 2 750, 1 640, 1 550, 1 460, 1 370, 1 280, 1 100, 1 060 cm"1. MS (Cl) : m/e 313 (MH+) 25 Seuraavat esimerkit esitetään havainnollistamaan • · j edelleen oftalmisia koostumuksia, jotka voivat sisältää • · · · .·;·. yhden tai useamman kaavan (I) mukaisen yhdisteen:

Esimerkki 5 . . Seuraava formulaatio, jossa ainesosa HEPES on N-2- 30 hydroksietyylipiperatsiini-N'-2-etaanisulfonihappo, voisi ·;* toimia vehikkelinä oftalmiselle lääkkeelle. Formulaatio : sisältäisi yhden tai useamman kaavan (I) mukaisen yhdis- teen säilöntäaineena.

» · 12 109573

Ainesosa Määrä (paino-%)

Natriumkloridi 0,5 %

Mannitoli 2,5 % HEPES 0,119 % 5 NaOH/HCl pH 7,0

Puhdistettu vesi QS 100 ! Esimerkki 6

Seuraavaa formulaatiota voidaan käyttää piilolasin 10 desinfioimisliuoksena. Formulaatio sisältäisi yhden tai useamman kaavan (I) mukaisen yhdisteen desinfioimisaineena.

Ainesosa Määrä (paino-%) 15 Mannitoli 0,64 % (paino/tilavuus)

Boorihappo 0,225 %

Natriumboraatti 0,08 %

Natriumsitraatti 0,46 %

Sitruunahappo 0,016 % 20 Natriumkloridi 0,48 %

Dinatriumedetaatti 0,05 % T: NaOH/HCl pH 7,0

Puhdistettu vesi QS 100 ,·. : 25 Esimerkki 7 • 1 · • · : Seuraavaa formulaatiota, joka sisältäisi yhden tai useamman kaavan (I) mukaisen yhdisteen, voidaan käyttää » · piilolasin desinfioimisliuoksena, ja se auttaisi myös linssin puhdistuksessa.

I · · · » * 1 t 13 109573

Ainesosa Määrä (paino-%)

Boorihappo 0,58 %

Natriumboraatti 0,18 %

Natriumkloridi 0,49 % 5 Dinatriumedetaatti 0,05 %

Poloxamine™ 0,1 % ! Polykvaternium-1 0,001 %

NaOH/HCl pH 7,0

Puhdistettu vesi QS 100 % 1

Claims (14)

109573

1. Oftalminen koostumus piilolasien desinfioimista varten, tunnettu siitä, että se käsittää 5 0,00005 - 0,1 paino-% seuraavan kaavan mukaista yhdistet tä : O M 2 | I^-C-NH-(CH2) n~N-(R )2 (I) j 10 jossa: R1 on tyydyttynyt tai tyydyttymätön C6-i8_alkyyli, -alkyyliaryyli tai -alkoksiaryyli; n on 2 - 16; ja

15 R2 on tyydyttynyt tai tyydyttymätön Ci-e-alkyyli tai -hydroksialkyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa; ja farmaseuttisesti hyväksyttävän vehikkelin sitä varten.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, 20 tunnettu siitä, että n on 2 - 4. ... 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että R2 on metyyli tai etyyli. ··· · 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, ·.: tunnettu siitä, että R1 on heptadek-8-enyyli, un- ·.*'! 25 dekyyli, undekenyyli, dodekyyli, tridekyyli, pentadekyyli ·,· tai heptadekyyli; ja R2 on metyyli, etyyli tai hydrok- sietyyli.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että R1 on tridekyyli, n on 3 ja .···, 30 R2 on metyyli. ’·’ 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, v. .* tunnettu siitä, että se käsittää lisäksi 0,00005 - 0,01 paino-% polykvaternium-1: tä, joka on polymeerinen kvaternäärinen ammoniumyhdiste. i>ii: 35 7. Menetelmä piilolasin desinfioimiseksi, tun nettu siitä, että menetelmä käsittää linssin upotta- 109573 ! 15 misen mikrobien vastaiseen koostumukseen sellaiseksi ajaksi, joka riittää desinfioimaan linssin, joka koostumus käsittää 0,00005 - 0,1 paino-% seuraavan kaavan mukaista yhdistettä: 5 O 1 " R -C-NH-(CH2)n-N-(R )2 (I) jossa:

10 R1 on tyydyttynyt tai tyydyttymätön C6-i8-alkyyli, -alkyyliaryyli tai -alkoksiaryyli; n on 2 - 16; ja R2 on tyydyttynyt tai tyydyttymätön Ci-8-alkyyli tai -hydroksialkyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttä-15 vää suolaa; ja farmaseuttisesti hyväksyttävän vehikkelin sitä varten.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on 2 - 4.

9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että R2 on metyyli tai etyyli.

10. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, ’ tunnettu siitä, että R1 on heptadek-8-enyyli, un- ’ dekyyli, undekenyyli, dodekyyli, tridekyyli, pentadekyyli tai heptadekyyli; ja R2 on metyyli, etyyli tai hydrok- • · :/·· 25 sietyyli. : 11. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, I f I · tunnettu siitä, että R1 on tridekyyli, n on 3 ja R2 on metyyli. ,·. : 12. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että koostumus käsittää lisäksi 0,00005 - 0,01 paino-% polykvaternium-1: tä, joka on poly-meerinen kvaternäärinen ammoniumyhdiste. : 13. Menetelmä oftalmisen koostumuksen säilyttämi- seksi, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää 35 0,00001/- 0,05 paino-% seuraavan kaavan mukaista yhdistet- 109573 tä sisällyttämisen koostumukseen suojaamaan koostumusta mikrobikontaminaatiolta: O II

5 R1-C-NH- (CH2) n-N- (R2) 2 (U jossa: R1 on tyydyttynyt tai tyydyttymätön C6-i8-alkyyli, -alkyyliaryyli tai -alkoksiaryyli; 10. on 2-16; ja R2 on tyydyttynyt tai tyydyttymätön Ci-e-alkyyli tai -hydroksialkyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.

14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että n on 2 - 4.

15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on metyyli tai etyyli.

16. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on heptadek-8-enyyli, un- 20 dekyyli, undekenyyli, dodekyyli, tridekyyli, pentadekyyli tai heptadekyyli; ja R2 on metyyli, etyyli tai hydrok-. sietyyli. ··· · 17. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, • d tunnettu siitä, että R1 on tridekyyli, n on 3 ja

25 R2 on metyyli. 1 · I 17 109573