FI107701B - Menetelmä parannettujen kylmäkuivattujen ifosfamidikoostumuksien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä parannettujen kylmäkuivattujen ifosfamidikoostumuksien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI107701B FI107701B FI924797A FI924797A FI107701B FI 107701 B FI107701 B FI 107701B FI 924797 A FI924797 A FI 924797A FI 924797 A FI924797 A FI 924797A FI 107701 B FI107701 B FI 107701B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ifosfamide
- weight
- lyophilisate
- compositions
- urea
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
107701
Menetelmä parannettujen kylmäkuivattujen ifosfamidikoos-tumuksien valmistamiseksi
Keksinnön ala 5 Keksinnön kohteena on menetelmä parantuneen lämpös- tabiilisuuden ja varastointikestävyyden omaavan lyofili-saattikoostumuksen valmistamiseksi sekä menetelmä annosyk-sikköformulaatin valmistamiseksi siitä. Keksintö koskee myös menetelmää kylmäkuivattujen ifosfamidikoostumusten 10 lämpöstabiilisuuden ja varastointikestävyyden parantami seksi .
Keksinnön taus ta
Ifosfamidi, joka kemiallisesti on 3-(2-kloorietyyli) -2-(kloorietyyliamino)tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosfo-15 riini-2-oksidi, kuuluu alkyloivien sytostaattisten anti- tuumorilääkeaineiden oksatsafosforiiniryhmään. Ifosfamidi kuuluu Arnoldin ja muiden US-patentissa 3 732 340, julkaistu 8. toukokuuta 1973, esittämien sytostaattisten yhdisteiden sarjaan.
20 Ifosfamidin liukoisuus veteen on hieman yli 10 pai- no-%. Mutta varastoitaessa vesiliuosta huoneenlämpötilassa se on pysyvä vain muutamia vuorokausia. Ifosfamidin vedetön muoto on kiteinen jauhe, jonka sulamisalue on 48 -51 °C. Koska vedetön kiintomuoto alkaa sintrautua alle . 25 sulamispisteensä ja on myös hygroskooppinen, lääkeaine on suojattava lämmöltä ja kosteudelta. Lisäongelmia on synty- • nyt ifosfamidilääkeaineen muiden tunnusarvojen vuoksi ja on julkistettu nokkelia farmaseuttisia seostus- ja proses- 9 .·. ; sausparannuksia.
• · · 30 US-patentissa 4 882 452, julkaistu 21. marraskuuta • · · ‘ 1989 Engelin ja muiden nimissä, on patentoitu määrätyllä tavalla karakterisoitu kiteinen ifosfamidi ja menetelmiä * ‘ sen valmistamiseksi. Tämän ifosfamidimuodon kuivajuokse- ··· *...· vuusominaisuudet ovat erinomaisia, mikä parantaa lääkeai- : 35 neen vedettömän muodon täyttöä lääkepulloihin.
• · · ♦ • · · • ♦ • ♦ « • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 2 107701
Sauerbierin ja muiden US-patentissa 4 952 572 julkistetaan suljettuja, ifosfamidin konsentroituja ei-vesi-liukoisia sisältäviä lääkepulloja laimennettaviksi edelleen vedellä parenteraaliantoa varten.
5 Ongelmien vuoksi, joita ovat näiden ifosfamidin kiinto- ja liusmuotojen lyhyt varastointikestävyys, on julkistettu ja patentoitu kylmäkuivattuja formulaatteja, joiden varastointikestävyys on parantunut ja jotka sopivat erityisen hyvin ifosfamidiruiskeliuosten valmistukseen.
10 Sauerbier ja muut ovat julkistaneet kylmäkuivattuja ifosfamidi-heksitolikoostumuksia EP-patenttihakemuksessa EP 265 812, julkaistu 4. toukokuuta 1988. Lyofilisaattien väitetään olevan parempia kuin kuiva, kiteinen ifosfamidi käytettyinä täytetyissä lääkepulloissa ennallistamista 15 varten. Lyofilisaattikoostumuksen edullisena heksitolina oli mannitoli. Sauerbier ja muut ovat myös julkistaneet ja patenttihakeneet US-patentissa 4 959 215 kylmäkuivattuja ifosfamidi-heksitolikoostumusia, jotka lisäksi sisältävät mesnaa, joka toimii urologisena suoja-aineena. Edullisena 20 heksitolina oli nytkin mannitoli.
Alexander ja muut ovat aikaisemmin julkistaneet ja patentoineet hydratoituneita mannitolilyofilisaatteja, jotka sisältävät syklofosfamidiksi nimettyä oksatsafosfo- riinia. Urean mainitaan olevan sopimaton ensisijainen täy- : 1·· 25 teaine näissä koostumuksissa. Alam ja muut ovat hiljattain *·· • mi · julkistaneet ja patentoineet US-patentissa 5 036 060 syk- lof osf amidin mannitolittoman, kylmäkuivatun formulaatin, ··· jossa natriumkloridi toimii ensisijaisena täyteaineena.
»··1 .·. : Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavien • · · .·;♦] 3 0 lyof ilisaattikoostumusten, jotka sisältävät if osf amidia, ♦ · · ureaa ja valinnaisesti mesnaa, stabiilisuus on parantunut ja niiden liukenemistunnusarvot ja ulkonäkö ovat parempia | 1 kuin kuivan ifosfamidijauheen, ifosfamidin konsentroitu- • · ♦..1 jen ei-vesiliuosten tai aikaisempien lyofilisaattikoostu- • ;1· 35 musten. Oli odottomatonta, että urea ensisijaisena täyte- • · · « ··· • · • · • · • · · ♦ · · • · · • · 3 107701 aineena parantaisi ifosfamidilyofilisaatin stabiilisuutta verrattuna muihin täyteaineisiin, erityisesti heksitolei-hin. US-patentissa 4 537 883 Alexander ja muut ovat raportoineet, että mannitoli on ensisijaisena täyteaineena pa-5 rempi kuin urea ja useimmat muut farmaseuttiset täyteaineet syklofosfamidilyofilisaattikoostumuksissa. Relevantimmin ovat Sauerbier ja muut esittäneet heksitolien, erityisesti mannitolin paremmuuden ensisijaisena täyteaineena ifosfamidilyofilisaattikoostumuksissa.
10 Keksinnön yhteenveto Tämä keksintö koskee menetelmää, ifosfamidia sisältävien koostumusten lämpöstabiilisuuden ja varastointi-kestävyyden parantamiseksi, jolle on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 1 esitetään. Nämä parannetut 15 koostumukset ovat lyofilisaatteja, jotka sisältävät ureaa ensijäisenä täyteaineena. Parannettuun lyofilisaattiin voidaan myös lisätä mesnaa urologisena suoja-aineena. Nämä parannetut lyofilisaattikoostumukset ovat termisesti stabiilimpia, liukenemistunnusarvoiltaan parempia ja varas-20 toinnin jälkeen ulkonäöltään parempia kuin aikaisemmin julkistetut ifosfamidikoostumukset mukaan lukien muut lyo-filisaattikoostumukset, erityisesti kohonneessa lämpötilassa. Lyofilisaattikoostumusten parantuminen, joissa käytetään ureaa ensisijaisena täyteaineena, on odottamatonta, : 1·· 25 erityisesti ottaen huomioon ifosfamidiin liittyvän teknii- * 1 1 : kan tason ja syklofosfamidiksi nimettyyn oksatsafosf orii- niin liittyvät aikaisemmat tutkimuksemme. Kehitettiin me- ··· netelmä parannettujen ifosfamidi-urealyofilisaattien vai- • · · · .·.: mistamiseksi kylmäkuivatun ifosfamidin kemiallisen stabii- • · ··· 30 lisuuden maksimoimiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista • · · • · » se, mitä patenttivaatimuksessa 5 esitetään. Keksinnön mukaiselle menetelmälle annosyksikköformulaatin valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 4 1 · ...1 esitetään.
• · • · · • · · • · · · • · · • · • i ··· • · • · · • 1 · • t · 4 107701
Keksinnön yksityiskohtainen selitys Tässä keksinnössä valmistettava terapeuttisesti aktiivinen komponentti ifosfamidi on tunnettu ja sitä käytetään laajasti syöpälääkkeenä. Joskin ifosfamidi on arvokas 5 lääkeaine syöpäkemoterapiassa, siihen on kuitenkin havaittu liittyvän määrättyjä ongelmia ifosfamidin fysikaalis--kemiallisten ominaisuuksien vuoksi. Erityisesti ifosfamidin hygroskooppisuus ja vetistyvyys ympäristössä, jossa kosteus on suuri, aiheuttaa prosessointi-, kuljetus-, valo rastointi- ja ennallistamisongelmia. Kaikissa näissä vaiheissa ifosfamidi joudutaan pitämään huoneenlämpötilassa tai alemmassa lämpötilassa ja prosessoimaan ympäristössä, jossa suhteellinen kosteus on pieni. Ifosfamidiliuokset eivät sinänsäkään ole stabiileja ifosfamidimolekyyliä ha-15 jottavien solvolyyttisten prosessien vuoksi. Ei-vesi/hyd-rolysoitumattomien liuottimien käyttö tuotteiden liuottamiseksi on hankalaa, koska niitä jää lopulliseen parente-raalisesti annettavaan tuotteeseen, jolloin ne voivat myös muodostaa turvallisuusriskin.
. 20 Oksatsafosforiinien farmaseuttisten lyofilisaatti- koostumusten pakkaaminen ampulleihin tai suljettuihin lää-kepulloihin merkitsi parannusta verrattuna näiden syöpälääkkeiden aikaisempiin farmaseuttisiin koostumuksiin. Kylmäkuivausprosessien liittäminen mukaan mahdollistaa 0 : 1·· 25 kiinteiden oksatsaf osf oriinikoostumuksen helpon valmistuk- • · · V · sen lääkepulloihin ennallistettaviksi steriiliksi liuok- seksi . Lisäksi lyof ilisaattikoostumusten varastointikestä- ·{· vyys ja liukenemistunnusarvot ovat parempia kuin aikaisem- ···· .·.: pien kiinteiden annostusformulaattien. Esillä olevan kek- • · · • · 3 0 sinnön mukaan valmistettavien lyof ilisaattikoostumusten • · » fysikaalinen ja kemiallinen stabiilisuus kohonneessa läm-. Potilassa ja niiden käyttöikä ovat odottamatta parantuneet verrattuna ifosfamidin aikaisempiin lyofilisaattiformu- • · ...1 laatteihin ja formulaatteihin, jotka sisältävät yhdistel- ; ·’· 35 mänä if osf amidia ja mesnaa.
• · · · ··· • · • · • · « • · · • · · • · 5 107701 Käsiteltävänä oleva keksintö on syntynyt tutkimuksista, joiden tavoitteena oli kylmäkuivattua ifosfamidia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen fysikaalisten ominaisuuksien, erityisesti varastointikestävyyden ja lämpö-5 stabiilisuuden mahdollinen parantaminen. Tämän tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa määritettiin lyof ilisaattikakkujen sopivuus, jotka muodostuvat kylmäkuivattaessa erilaisia ifosfamidi-täyteainekoostumuksia. Näissä määrityksissä tarkkailtiin lyofilisaattikakkujen määrättyjä tunnusar-10 voja, mm. alkuperäistä muotoa, kutistumista tai uudelleen-sulamista, värjäytymistä, homogeenisuutta, lujuutta ja kiteisyyttä. Sitten määritettiin prototyyppien liukenemis-tunnusarvot, joita olivat liukenemisnopeus, liukenemisen täydellisyys ja muodostuneen liuoksen karakterisointi, 15 esim. kirkkaus ja väri.
Tutkimuksen toisessa vaiheessa tutkittiin lyhytaikaisilla nopeutetuilla stabiilisuuskokeilla koostumuksia, jotka valittiin tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa ilmenneen suorituskyvyn perusteella. Täyteaineisiin, joita tes-20 tattiin, mutta joita ei kelpuutettu toisen vaiheen määrityksiin, kuuluivat laktoosi, polyvinyylipyrrolidoni (PVP), dekstroosi, natriumbikarbonaatti, natriumkarbonaatti ja viinihappo. Lyofilisaattikoostumukset, jotka sisälsivät mannitolia, glysiiniä tai ureaa ensijaisena täyteaineena, * : 1·· 25 valittiin toisen vaiheen stabiilisuustestaukseen. Manni- • · · ί#ί ί tolia tai glysiiniä ensisijaisena täyteaineena sisältävät lyof ilisaattikoostumukset kellastuivat ja menettivät te- ··· hoaan lyhytaikaisstabiilisuustutkimuksissa, jotka suori- ···· .·. : tettiin 40 °C:ssa. Ympäristöhuoneenlämpötilassa (24 - • · 3 0 27 °C) suoritetuissa tutkimuksissa mannitolia ja glysiiniä • · « sisältävien lyofilisaattikoostumusten kemiallinen ja fysi- . kaalinen stabiilisuus säilyi n. 39 viikkoa. Yhden vuoden [ 1 varastoinnin jälkeen mannitolia tai glysiiniä sisältävät . · ♦ ·♦♦1 lyof ilisaattikoostumukset olivat kellastuneet. Lyofili- • ·1· 35 saattikoostumuksissa, jotka sisälsivät ureaa ensisijaisena ··· ♦ ·1♦ • » • · • · · • · • 1 · • · · • · ♦ 6 107701 täyteaineena, ei ilmennyt kellastumista eikä merkitsevää tehon menetystä tutkituissa varastointiolosuhteissa.
Urea-ifosfamidilyof ilisaattien parantuminen verrattuna mannitolia tai glysiiniä sisältäviin lyofilisaattei-5 hin kävi ilmeiseksi havaittaessa odottamatta, että näitä lyofilisaatteja voitiin varastoida myös 60 °C:ssa 3 kuukautta ilman merkitseviä muutoksia ulkonäössä tai tehossa. Tämä oli erityisen yllättävää, koska 60 °C on 10 astetta korkeampi kuin ifosfamidin sulamispiste. Todettakoon ver-10 tailun vuoksi, että keksinnön keksinnön mukaisesti valmistetut edulliset lyofilisaattikoostumukset, joissa ifosfa-midin ja urean painosuhde on suunnilleen 1:1, pysyivät muuttumattomina vähintään yhden vuoden varastoitaessa niitä 35 °C ja 26 viikkoa 40 °C:ssa.
15 Keksinnön mukaan valmistettujen parantuneiden ifos- famidilyofilisaattikoostumusten lämpö- ja varastointista-biilisuus ovat parantuneet ja samalla ne ovat säilyttäneet liukenemistunnusarvonsa ulkonäön muuttumatta. Nämä parantuneet koostumukset sisältävät yleisesti ottaen n. 0,3 - 5 20 paino-osaa ureaa yhtä ifosfamidipaino-osaa kohti. Edulliset koostumukset sisältävät n. 0,8 - 1,5 paino-osaa ureaa yhtä ifosfamidipaino-osaa kohti ja edullisimmat koostumukset sisältävät paino-osina suunnilleen yhtä paljon ureaa ja ifosfamidia.
: 1·· 25 Näitä parannettuja urea-ifosfamidilyofilisaatti- • · · V 1 koostumuksia voidaan modifioida lisäämällä niihin pieniä määriä muita täyteainemateriaaleja, muita tavanomaisia ··· farmaseuttisia lisäaineita tai lisäämällä niihin urologi- • · · · sesti suojaavia määriä myrkyllisyyttä alentavaa ainetta • · 30 mesnaa. Mesna on kemiallisesti natrium-2-merkap- • · · toetaanisulfonaatti. Tässä mielessä kylmäkuivattuja koos-. tumuksia, jotka sisältävät n. 0,1 - 1 paino-osaa mesnaa ja n. 0,3 - 5 paino-osaa ureaa yhtä ifosfamidipaino-osaa koh- • · ···1 ti, on pidettävä osana käsiteltävänä olevasta keksinnöstä.
• · • · · • · · ··· · • · · • · • · • · · • · · • · · • · · • ♦ 7 107701 Käsiteltävänä oleva keksintö koskee erään näkökohtansa mukaisesti hidasta kylmäkuivausmenetelmää urea-ifos-famidilyofilisaattikoostumusten valmistamiseksi. Tällä menetelmällä pystytään minimoimaan lyofilisaattikakun ku-5 tistuminen, joka ilmeni aikaisemmin urea-oksatsafosforii-nilyofilisaattikoostumuksilla. Näiden parannettujen lyofi-lisaattikoostumusten kutistumisen säätely ja kellastumat-tomuus parantavat osaltaan farmaseuttisen tuotteen ulkonäköä. Näiden parannettujen urealyofilisaattikoostumusten 10 valmistuksen yhteydessä opittiin, että säätelemällä liuoksen jäädytysnopeutta ennen vakuumikuivausta, voitiin minimoida kutistumisongelmat, joita havaittiin aikaisemmin urealyofilisaateilla. Urealyofilisaattikoostumusten parantuneen ulkonäön saavuttamiseksi käytetyt erityiset kylmä-15 kuivausmenetelmät ilmenevät yllä olevista valikoiduista esimerkeistä.
Parannetut lyofilisaattikoostumukset valmistetaan keksinnön mukaan liuottamalla ifosfamidi ja urea ja valinnaisesti pienehköjä määriä muita farmaseuttisia täyteai-20 neita ja/tai mesnaa sopivan laatuiseen veteen. Nämä vesi-liuokset sisältävät 4,0 - 10,0 paino-% ifosfamidia veden tilavuudesta laskettuna ja 1,2 - 20,0 paino-% ureaa veden tilavuudesta laskettuna. Valinnaisesti voidaan lisätä 0,4 -4,0 paino-% mesnaa veden tilavuudesta laskettuna. Liuok- : ’·· 25 seen voidaan lisäksi lisätä pienehköjä määriä muita far- ··· *.! i maseuttisesti käyttökelpoisia apumateriaaleja, kuten täy- Ϊ1·.. teaineita, puskureita, säilöntäaineita ja vastaavia poik- ··· keamatta käsiteltävänä olevasta keksinnöstä. Joskin vesi • ·· · .·. : on liuoksessa edullinen liuotin, on mahdollista käyttää t ·· 3 0 hydroalkoholeja tai muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä • · · liuottimia > . Esikylmäkuivattu liuos puhdistetaan tavalliseen tapaan suodattamalla käyttäen mikrobeja pidättäviä suodat- , · · ··.1 timia ja typpikaasua esisuodatuspaineessa. Sitten sterii- • :1· 3 5 lit, sopivan kokoiset pakkausastiat täytetään aseptisesti • · · · • ·· « · • · • · · • · · • · · • t · • · 8 107701 suodattamalla steriloidulla liuoksella ennallistettavaksi vedellä aiottuun liuostilavuuteen, joka sisältää ifosfami-dia haluttuna konsentraationa antoa varten. Käytetään tyypillisesti lääkepulloja, jotka on täytetty liuoksella si-5 ten, että ne sisältävät 1,0 g tai 3,0 g ifosfamidia lääke-pulloa kohti.
Täytön jälkeen lääkepullot panostetaan kylmäkui-vaustulpat koholla kaukaloihin ja jäädytetään kylmäkuivai-men kammiossa olevilla hyllyillä n. -40 °C:seen. Jäädytet-10 ty liuos kylmäkuivataan sitten seuraavasti. Hyllylämpötila säädetään aluksi n. 0 °C.-seen ja ylläpidetään vakuumia n. 0,5 torr ja lauhduttimen lämpötila pidetään n. -60 °C:ssa tai alempana. Ensimmäisen kuivausvaiheen päätyttyä (yleensä n. 24 - 48 tuntia) hyllylämpötila kohotetaan n. 25 -15 28 °C:seen ja vakuumi kammiossa alennetaan arvoon n.
0,1 torr tai pienemmäksi. Näitä kuivausolosuhteita ylläpidetään, kunnes lyofilisaatin jäännöskosteus on pienentynyt tasolle, jolla ifosfamidi on kemiallisesti pysyvä. Toiseen kuivausvaiheeseen kuluu yleensä vielä 24 - 36 tuntia.
20 Tyypillisesti myytävät ifosfamidi-urea- ja ifosf- amidi-urea-mesnalyofilisaattikoostumukset sisältävät n. 500 mg - 5 g, edullisesti n. 1 - 3 g ifosfamidia yksikköä kohti. Lyofilisaattiannosyksikkömuodon sisältämän mesnan määrä on n. 100 mg - 3 g. Parannetun ifosfamidi-urealyofi- : 1·· 2 5 lisaattikoostumusten suuremmiksi mitoitetut annostusmuodot • ·· V · ovat myös mahdollisia ja ne muodostavatkin käsiteltävänä 1 ·.. olevan keksinnön lisäsuoritusmuodon. Annostusmuodot käsit- • ··· tävät siten yllä kuvatun ifosfamidilyofilisaattikoostumuk- • ·· · : sen sopivassa säiliössä, tavallisesti lääkepullossa, mutta • · 30 myös ampullissa, ruiskussa tai muussa pakkaamiseen ylei- *** 1 sesti käytetyssä säiliössä, ennallistamisen ja valinnai- . sesti liuosten annon laskimoon tai parenteraalisesti. So- • · pivalla säiliöllä tarkoitetaan säiliötä, jossa pystytään • · ···1 ylläpitämään steriilit olosuhteet, esim. lääkepulloa, joka : 35 voidaan tulpittaa ilmanpitävästi. Sopivan lääkepullon vaa- ♦ ·· · ··♦ • ♦ • · ··· ♦ · * ♦ · • · ♦ • · ♦ 9 107701 timuksiin kuuluu myös asianmukainen koko siten, että siinä voidaan säilyttää haluttu liuostilavuus parannetun ifos-famidilyofilisaattikoostumuksen ennallistamiseen saakka. Joskin tällaiset säiliöt ovat tavallisesti valmistettu 5 lasista, yleensä lasityypistä I, ne voidaan valmistaa muista sopivista materiaaleista, jotka eivät reagoi lyo-filisaatin komponenttien kanssa. Suljin, tyypillisesti tulppa ja edullisesti steriili kumitulppa tai vastaava, joka mahdollistaa ilmanpitävän sulkemisen mahdollistaa 10 myös laimentimen, kuten steriilin veden lisäämisen ennallistettaessa ifosfamidiliuos. Parannettuja ifosfamidi-lyofilisaattikoostumuksia sisältäviä edullisia annostus-muotoja ovat lääkepullot, joiden tilavuus on n. 10 -250 ml ja edullisesti n. 25 - 100 ml. On huomattava, että 15 suuremmat tai pienemmät annostusmuodot ovat helposti sisällytettävissä käsiteltävänä olevaan keksintöön.
Keksinnön mukaan ifosfamidi-urea- ja ifosfamidi--urea-mesna lyofilisaattikoostumukset on tarkoitettu ennallistettaviksi tavanomaisilla laimentimilla, kuten sterii-20 Iillä vedellä USP asianmukaisten ifosfamidi- ja ifosfami-di-mesnaliuosten saamiseksi parenteraaliantoa varten, erityisesti laskimoon antoa varten.
Testattiin edustavien ifosfamidilyofilisaattilääke- pullojen stabiilisuus. Käsiteltävinä olevista parannetuis- : 1·· 25 ta urea-ifosfamidilyofilisaattikoostumuksista otettuja ··♦ V: näytteitä verrattiin kylmäkuivattuihin koostumuksiin, : joissa käytettiin glysiiniä tai mannitolia ensisijaisena ··· täyteaineena. Mannitoli-ifosf amidikoostumukset olivat «··· ;1.j Sauerbierin ja muiden US-patentissa 4 959 215 esittämiä • · 3 0 koostumuksia. Kuten taulukosta 1 käy ilmi, urea-if osf ami- * 1 ♦ di-lyofilisaattikoostumusten varastointikestävyys on sei- j . västi parempi kuin vertailukoostumusten.
• · ♦ # ♦ · ♦ ··· • « • · · * · · * 1 1 1 • · % • · • · ··· • · · • · ♦ • · « • · 10 107701
Taulukko 1
Varastointikestävyyden vertailu käytettäessä lyofilisaat-tikoostumuksia, joissa täyteaineen ja ifosfamidin suhde on 1:1 ensisijaisen täyteaineen vaihdellessa (A = urea, B = 5 glysiini, C = mannitoli)
Varastointi- Ikä Kakun ulkonäkö Teho (% alkuperäisestä)
lämpötila (vko) A B C A B C
10 40 C 6 muuttum. 1. keli. 1. keli. 99 94 93 12 muuttum. 1. keli. 1. keli. 100 89 88 26 muuttum. keli. keli. 100 79 78 35 C 6 muuttum. muuttum. muuttum. 100 98 96 12 muuttum. 1. keli. lik. valk. 100 94 95 26 muuttum. 1. keli. 1. keli. 100 90 87 39 muuttum. keli. keli. 100 82 81 muuttum. = muuttumaton, 1. keli. = lievästi kellertävä, 20 keli. = kellertävä, lik. valk. = likaisen valkoinen
Edullisempien lyofilisaattikoostumusten, joissa urean ja ifosfamidin painosuhde oli 1:1, eriä testattiin myös ankarammissa olosuhteissa, joissa vertailulyofili-saattien (joiden täyteaineena oli mannitoli tai glysiini) 25 pysymättömyys teki niiden mukaanoton käytännössä mahdottomaksi. Näissä ankarammissa testeissä lyofilisaatteja va-, rastoitiin 12 viikkoa 60 °C:ssa (lämpötilassa, joka on • 1’ kymmenen astetta korkeampi kuin ifosfamidin sulamispiste).
• · i ·' 1 Kuten taulukosta 2 käy ilmi, nämä parannetut lyofilisaat- • · : 1·1 30 tikoostumukset säilyttivät yli 95 % alkuperäisestä tehos- taan. Näissä nopeutetuissa olosuhteissa lyofilisaattikakut säilyivät valkoisina ja minkäänlaista kutistumista ei ol-:1·1; lut havaittavissa.
• · ·«« • · ··· • · • · · • · t ·«· · ♦ ·1 • · « ·
«M
• · · • · · • « · • 1 11 107701
Taulukko 2
Parannetun ifosfamidi-urealyofilisaattikoostumuksen sta-biilisuusarvot, joka oli varastoitu 60 °C:ssa 5 m (viikkoa) Ulkonäkö Teho (X alkup.) Liukenemisaika (sekuntia) 0 valkoinen, hoaogeeni kakku 100 10 - 15 2 ” “ 101 10-15 10 4 » " -99-10-15 6 - " - 100 -10-15 8 « ” 96 10-15 12 " - 98 10 - 15 15 Kuten yllä esitetystä ilmenee, on edellä kuvatun kehitystyön tavoite saavutettu, koska parannettujen lyofi-lisaattikoostumusten ominaisuudet ovat erinomaisia ja tämän seurauksena ovat varastointikestävyys ja lämmönkestä-vyys parantuneet huomattavasti. Jopa 60 °C:ssa eli kymme-20 nen astetta ifosfamidin sulamispisteen yläpuolella lyofi-lisaattikoostumusten ulkonäössä, liukenemisuopeudessa ja lääkeainetehossa ilmeni vain vähäisiä tai ei lainkaan muutoksia.
Seuraavissa esimerkeissä kuvataan yksityiskohta!-25 sesti menetelmiä urea-ifosfamidi- ja urea-ifosfamidi-mes-nalyofilisaattikoostumusten valmistamiseksi. Ammattimie-: 1·· helle on selvää, että voidaan muunnella monin tavoin sekä • •4 \ί ϊ menetelmiä että materiaaleja poikkeamatta keksinnön tar- Γ·.. koituksesta ja tavoitteista. Uskotaan, että ammattimies • ··· 3 0 pystyy yllä esitetyn selityksen ja seuraavien esimerkkien • ·· · .'.J avulla käyttämään käsiteltävänä olevaa keksintöä sen täy- • · dessä laajuudessa.
* ♦ «
Valikoitujen suoritusmuotojen kuvaus . Esimerkki 1 35 Vesiliuos valmistettiin tyypillisesti liuottamalla -· · ···1 250 g ifosfamidia ja 250 g ureaa 2,5 litraan steriiliä vettä. Lisättiin vielä steriiliä vettä siten, että lopul-·« · · ees e · • e • es • • · • e 1 • e e e e • e · 107701 12 liseksi liuostilavuudeksi tuli 3 litraa. Liuos valutettiin ensin steriilin esisuodattimen läpi ja sitten steriilin membraanisuodattimen läpi, jonka huokoskoko oli 0,2 mikronia. Tämän jälkeen steriili liuos täytettiin aseptisesti 5 steriileihin 30 ml:n lääkelasipulloihin. Jokaiseen lääke-pulloon lisättiin 12,0 ml liuosta (vastaten 1 g:aa ifosfa-midia) ja steriilit kumitulpat työnnettiin sitten pulloihin aseptisesti kylmäkuivausasentoon (koholla-asentoon). Nämä lääkepullot asetettiin sopivaan kylmäkuivaimeen ja 10 jäähdytettiin (hyllyjäädytettiin) lämpötilaan n. -40 °C.
Sitten kylmäkuivaimen lauhdutin jäähdytettiin n. -60 °C:seen tai matalampaan lämpötilaan ja kylmäkuivaimen kammioon imettiin vakuumi n. 0,5 torr (alue 0,3 - 0,7). Hyllyjen lämmitys säädettiin n. 0 °C:seen kuivausprosessin 15 käynnistämiseksi. Kun ensin on kuivattu n. 24 - 48 tuntia, hyllylämpötilaa kohotettiin tuotteen lämpötilan säätämiseksi n. +25 °C:seen. Tämän jälkeen kylmäkuivausta jatkettiin, kunnes saavutettiin tuotteen loppulämpötila n. 25 -28 °C ja kammiopaine enintään 0,2 torr. Kylmäkuivauksen 20 kokonaisaika vaihtelee, mutta laitteiston tehosta riippuen se on alueella n. 72 - 96 tuntia. Kylmäkuivausprosessin päätyttyä vakuumi poistettiin syöttämällä kammioon asepti- ·. sesti steriiliä ilmaa ja/tai typpeä. Tässä kohdassa lääke- • · · [... pullot suljettiin asettamalla kylmäkuivaustulpat asepti- • · · .1 2 25 sesti paikoilleen lääkepulloihin taittamalla hyllyt kokoon • · • · [’ mekaanisesti. Lääkepullot poistettiin tämän jälkeen kylmä- • · · ···· kuivaimesta ja sinetöitiin sopivilla alumiinisulkimilla.
• · 2 • · · *. ” Yllä olevassa esimerkissä kuvataan edullisin koos- • · · V· tumus (joka muodostuu suunnilleen yhtä suurista pai- 30 no-osista ifosfamidia ja ureaa) ja sen prosessointi. Muut ·;··· koostumukset, jotka sisältävät n. 0,3 - 5 paino-osaa ureaa .3. yhtä ifosfamidipaino-osaa kohti, voidaan prosessoida sa- • · · . 1. maila tavoin sillä erolla, että liukoisuusrajoituksista • · · 3 · johtuen voivat lääkeaineen ja urean erilaiset suhteet vaa- • · 35 tia suurempia täyttötilavuuksia säiliötä kohti ja siten « • 9 9 9 9 I · « • · 13 107701 suurempia säiliöitä lyofilisaattia varten, joka sisältää yhden gramman ifosfamidia.
Esimerkki 2
Kylmäkuivattu tuote, joka sisältää 3 g ifosfamidia 5 (ja jossa on suunnilleen yhtä suuret paino-osat ifosfamidia ja ureaa) voidaan valmistaa samalla tavoin sillä erolla, että koska esikylmäkuivausliuoksen tilavuuden on oltava n. 36 ml, on pakkauksen koon (lääkepullon koon) oltava n. 60 - 100 ml. Suurentuneesta liuostilavuudesta johtuen 10 tarvittava jäädytysaika voi olla hieman pidempi. Olosuhteet kylmäkuivaimessa ovat samat kuin esimerkissä 1, mutta kylmäkuivauksen kokonaisaika on yleensä alueella n. 96 -120 tuntia. Tulpitus ja lääkepullon sinetöinti ovat samat kuin yhden gramman koolle.
15 Esimerkki 3
Esimerkkien 1 ja 2 koostumus voi myös sisältää pienehköjä määriä muita farmaseuttisesti käyttökelpoisia apu-materiaaleja, kuten puskureita, säilöntäaineita, pieniä määriä keratäyteaineita ja vastaavia poikkeamatta käsitel-20 tävänä olevasta keksinnöstä. Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti parannetut lyofilisaattikoostumukset voivat myös sisältää 0,1 - 1,0 paino-osaa mesnaa yhtä ifosfamidi- ·. paino-osaa kohti. Mesnaa sisältävä koostumus voidaan pro- • · · *... sessoida olennaisesti, kuten yllä on kuvattu.
• · · • · · • · • · • · · ··# • · · · • · • · · • 1 · • · • · · • · · • · · • · * · · • · • · · • · • · · · • · · • · · · • · · • · • · • · · · • · · * · · • · * • 1
Claims (6)
1. Menetelmä kylmäkuivattujen ifosfamidikoostumus-ten lämpöstabiilisuuden ja varastointikestävyyden paranta- 5 miseksi, tunnettu siitä, että lyofilisaattikoos-tumukseen lisätään n. 0,3 - 5 paino-osaa ureaa yhtä ifosf-amidipaino-osaa kohti.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ' lyofilisaattikoostumukseen 10 lisätään n. 0,8 - 1,5 paino-osaa ureaa yhtä ifosfamidipai-no-osaa kohti.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lyofilisaattikoostumukseen lisätään n. 0,1-1 paino-osaa natrium-2-merkaptoetaani- 15 sulfonaattia (mesna) yhtä ifosfamidipaino-osaa kohti.
4. Menetelmä annosyksikköformulaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että riittävän kokoiseen säiliöön lisätään patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukaisesti valmistettua parannettua ifosfamidilyofilisaattia ennal-20 listettavaksi laimentimellä siten että saadaan antoa varten aiottu, halutun ifosfamidikonsentraation omaava liuos.
5. Menetelmä parantuneen lämpöstabiilisuuden ja ·. varastointikestävyyden omaavan lyofilisaattikoostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että jäädytetään t · φ .1' 25 vesiliuos, joka sisältää n. 0,3 - 5 paino-osaa täyteainet- • · · ’ . ta, jona on olennaisesti urea, yhtä ifosfamidipaino-osaa • · · ···· kohti, lämpötilaan n. -40 °C ja poistetaan sekä ei-adsorp- • · ♦ *· ” tiivisesti että adsorptiivisesti sitoutunut vesi sublimoi- • · · V 1 maila lämpötila-alueella välillä n. -40 °C ja +28 °C ja 30 paineessa välillä n. 0,7 ja 0,1 torr. *:·2:
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, ·3: tunnettu siitä, että jäädytettävä vesiliuos sisäl- • · · . tää lisäksi n. 0,1 - 1 paino-osaa natrium-2-merkaptoetaa- • · · **// nisulfonaattia (mesna) yhtä ifosfamidipaino-osaa kohti. • · • · • · · • · · 2 • · · • · · 3 • · 107701
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US78143691 | 1991-10-23 | ||
US07/781,436 US5227373A (en) | 1991-10-23 | 1991-10-23 | Lyophilized ifosfamide compositions |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI924797A0 FI924797A0 (fi) | 1992-10-22 |
FI924797A FI924797A (fi) | 1993-04-24 |
FI107701B true FI107701B (fi) | 2001-09-28 |
Family
ID=25122737
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI924797A FI107701B (fi) | 1991-10-23 | 1992-10-22 | Menetelmä parannettujen kylmäkuivattujen ifosfamidikoostumuksien valmistamiseksi |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5227373A (fi) |
EP (1) | EP0538858B1 (fi) |
JP (1) | JP3576180B2 (fi) |
KR (1) | KR100247161B1 (fi) |
CN (1) | CN1046202C (fi) |
AT (1) | ATE175354T1 (fi) |
AU (1) | AU658011B2 (fi) |
CA (1) | CA2081061A1 (fi) |
CZ (1) | CZ282445B6 (fi) |
DE (1) | DE69228105T2 (fi) |
DK (1) | DK0538858T3 (fi) |
EG (1) | EG20114A (fi) |
ES (1) | ES2125880T3 (fi) |
FI (1) | FI107701B (fi) |
GR (1) | GR3029835T3 (fi) |
HU (2) | HU221428B (fi) |
IL (1) | IL103496A (fi) |
MX (1) | MX9206105A (fi) |
MY (1) | MY109794A (fi) |
NZ (1) | NZ244816A (fi) |
RU (1) | RU2106138C1 (fi) |
SK (1) | SK279869B6 (fi) |
TW (1) | TW217987B (fi) |
ZA (1) | ZA928104B (fi) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995007083A1 (en) * | 1993-09-10 | 1995-03-16 | F.H. Faulding & Co. Limited | Ifosfamide lyophilisate composition |
US5789000A (en) * | 1994-11-14 | 1998-08-04 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Sterile aqueous parenteral formulations of cis-diammine dichloro platinum |
DE19529057B4 (de) * | 1995-08-08 | 2007-12-13 | Baxter Healthcare S.A. | Ifosfamid-Lyophilisat-Zubereitungen |
DE19733305A1 (de) * | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ifosfamid und Carnitin |
AU1555099A (en) * | 1997-10-13 | 1999-05-03 | Stada Arzneimittel A.G. | Liquid presentations of oxazaphosphorine-containing pharmaceutical products |
US5972912A (en) * | 1998-12-17 | 1999-10-26 | S.P. Pharmaceuticals | Method for lyophilizing ifosfamide |
US6613927B1 (en) | 2002-02-08 | 2003-09-02 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Sterile lyophilized ifosfamide and associated methods |
JP4077794B2 (ja) * | 2002-02-22 | 2008-04-23 | シェーリング コーポレイション | 抗新生物薬剤、特にテモゾロミドの薬学的処方物、その同一物の製造方法および使用方法 |
BR0314068A (pt) * | 2002-09-05 | 2005-07-05 | Bharat Serums & Vaccines Ltd | Processo para a preparação de uma composição estável com baixo nìvel de toxicidade; composição estável que contém oxazafosforina; uso de uma composição estável que contém oxazafosforina; e método de tratamento de uma doença maligna |
US7199111B2 (en) * | 2002-12-02 | 2007-04-03 | Bharat Serums & Vaccines Ltd. | Aqueous ifosfamide compositions for parenteral administration and a process for their preparations |
JP4611029B2 (ja) * | 2002-12-02 | 2011-01-12 | ブハラット セルムズ アンド ヴァクシンズ リミテッド | 非経口投与用のイホスファミド組成物及びその製造方法 |
US8093230B2 (en) * | 2003-10-01 | 2012-01-10 | Baxter International Inc. | Supersaturated aqueous ifosfamide compositions |
CA2585659A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-06-22 | Cephalon, Inc. | Cancer treatments |
US8436190B2 (en) | 2005-01-14 | 2013-05-07 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
US8968721B2 (en) | 2005-12-28 | 2015-03-03 | Advanced Bionutrition Corporation | Delivery vehicle for probiotic bacteria comprising a dry matrix of polysaccharides, saccharides and polyols in a glass form and methods of making same |
EP1973406B1 (en) | 2005-12-28 | 2014-03-12 | Advanced Bionutrition Corporation | A delivery vehicle for probiotic bacteria comprising a dry matrix of polysaccharides, saccharides and polyols in a glass form |
RU2470623C2 (ru) * | 2006-09-29 | 2012-12-27 | Инфа С.А. | Упаковка с фармацевтической композицией и комплект для внутривенного введения |
CA2673120C (en) | 2006-12-18 | 2012-08-07 | Advanced Bionutrition Corporation | A dry food product containing live probiotic |
JP2010526809A (ja) * | 2007-05-08 | 2010-08-05 | シェーリング コーポレイション | テモゾロミドを含む静脈内処方物を用いる治療方法 |
AR072777A1 (es) | 2008-03-26 | 2010-09-22 | Cephalon Inc | Formas solidas de clorhidrato de bendamustina |
CN102164579B (zh) * | 2008-09-25 | 2014-10-15 | 赛福伦公司 | 苯达莫司汀的液体配制品 |
CN102281877B (zh) * | 2009-01-15 | 2014-07-23 | 赛福伦公司 | 苯达莫司汀的游离碱形式 |
WO2010111565A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Advanced Bionutrition Corporation | Microparticulated vaccines for the oral or nasal vaccination and boostering of animals including fish |
PL2435554T3 (pl) * | 2009-05-26 | 2018-01-31 | Advanced Bionutrition Corp | Stabilna kompozycja suchego proszku zawierająca biologicznie aktywne mikroorganizmy i/lub materiały bioaktywne i sposoby jej wykonania |
US9504750B2 (en) | 2010-01-28 | 2016-11-29 | Advanced Bionutrition Corporation | Stabilizing composition for biological materials |
SG182317A1 (en) | 2010-01-28 | 2012-08-30 | Advanced Bionutrition Corp | Dry glassy composition comprising a bioactive material |
PL2603100T3 (pl) | 2010-08-13 | 2019-06-28 | Advanced Bionutrition Corp. | Kompozycja stabilizująca przechowywanie na sucho materiałów biologicznych |
PL3092009T3 (pl) | 2014-01-06 | 2020-03-31 | Auxin Surgery Sa | Liofilozowane kompozycje mesny |
US10342769B2 (en) | 2014-11-14 | 2019-07-09 | Navinta Iii Inc | Carmustine pharmaceutical composition |
CA2994112C (en) | 2015-07-29 | 2023-08-08 | Advanced Bionutrition Corp. | Stable dry probiotic compositions for special dietary uses |
JP6706988B2 (ja) * | 2016-07-20 | 2020-06-10 | 日本化薬株式会社 | ボルテゾミブを含有する医薬組成物 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3732340A (en) * | 1966-07-11 | 1973-05-08 | Asta Werke Ag Chem Fab | N',o-propylene phosphoric acid ester diamides |
US4537883A (en) * | 1982-11-12 | 1985-08-27 | Mead Johnson & Company | Lyophilized cyclophosphamide |
ZA851062B (en) * | 1984-03-01 | 1985-11-27 | Asta Werke Ag Chem Fab | Salts of oxazaphosphorine derivatives and process for their production |
DE3772482D1 (de) * | 1986-07-11 | 1991-10-02 | Asta Pharma Ag | Loesungen von oxazaphosphorinen mit verbesserter stabilitaet und verfahren zu deren herstellung. |
NO873860L (no) * | 1986-10-31 | 1988-05-02 | Asta Pharma Ag | Ifosfamid-lyofilisat og fremgangsmaate til deres fremstilling. |
DE3862595D1 (de) * | 1987-03-06 | 1991-06-06 | Asta Pharma Ag | Verfahren zur herstellung von ifosfamid mit verbesserten eigenschaften. |
ATE65402T1 (de) * | 1988-03-19 | 1991-08-15 | Asta Pharma Ag | Ifosfamid-mesna-lyophilisat und verfahren zu dessen herstellung. |
US5036060A (en) * | 1988-07-25 | 1991-07-30 | Fujisawa Usa, Inc. | Cyclophosphamide |
-
1991
- 1991-10-23 US US07/781,436 patent/US5227373A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-10-20 NZ NZ244816A patent/NZ244816A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-20 KR KR1019920019270A patent/KR100247161B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-10-20 SK SK3176-92A patent/SK279869B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-10-20 CZ CS923176A patent/CZ282445B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-10-20 MY MYPI92001893A patent/MY109794A/en unknown
- 1992-10-20 ZA ZA928104A patent/ZA928104B/xx unknown
- 1992-10-21 EG EG63992A patent/EG20114A/xx active
- 1992-10-21 IL IL10349692A patent/IL103496A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-21 CA CA002081061A patent/CA2081061A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-21 TW TW081108396A patent/TW217987B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-10-21 HU HU9203306A patent/HU221428B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-10-21 CN CN92111646A patent/CN1046202C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-21 AU AU27166/92A patent/AU658011B2/en not_active Ceased
- 1992-10-22 ES ES92118093T patent/ES2125880T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-22 RU RU92004463A patent/RU2106138C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-10-22 EP EP92118093A patent/EP0538858B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-22 FI FI924797A patent/FI107701B/fi active
- 1992-10-22 JP JP32457092A patent/JP3576180B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-22 DE DE69228105T patent/DE69228105T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-22 AT AT92118093T patent/ATE175354T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-22 DK DK92118093T patent/DK0538858T3/da active
- 1992-10-23 MX MX9206105A patent/MX9206105A/es unknown
-
1995
- 1995-06-20 HU HU95P/P00276P patent/HU211293A9/hu unknown
-
1999
- 1999-03-31 GR GR990400929T patent/GR3029835T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI107701B (fi) | Menetelmä parannettujen kylmäkuivattujen ifosfamidikoostumuksien valmistamiseksi | |
US4537883A (en) | Lyophilized cyclophosphamide | |
TWI548414B (zh) | 達托黴素(daptomycin)組合物及相關方法 | |
CN101039660B (zh) | 稳定的聚乙二醇化干扰素制剂 | |
JP4142149B2 (ja) | バンコマイシンの凍結乾燥製剤 | |
US5750131A (en) | Ifosfamide lyophilizate preparations | |
US20160256557A1 (en) | Injectable pharmaceutical compositions of an anthracenedione derivative with anti-tumoral activity | |
EP0656211B1 (en) | Stable lyophilized thiotepa composition | |
AU1769501A (en) | Stable amorphous amifostine composition, and preparation thereof | |
US5972912A (en) | Method for lyophilizing ifosfamide | |
US5227374A (en) | Lyophilized cyclophosphamide | |
WO2015025000A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising bortezomib | |
SK284311B6 (sk) | Stabilizované farmaceutické prostriedky založené na chinupristíne a dalfopristíne a spôsob ich prípravy | |
US20240082253A1 (en) | Lyophilized composition of copanlisib salt | |
US20180104264A1 (en) | Method for Preparing Lyophilized Organic Solvent-Free Cyclophosphamide | |
GB2271281A (en) | Stabilised cyclophosphamide compositions | |
CA2503087A1 (en) | Intravenous formulations of pyridoxal 5'-phosphate and method of preparation | |
EP3035914A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising bortezomib |