FI106456B - Välituotteena käyttökelpoisia bentsatsepiiniyhdisteitä - Google Patents

Description

106456 Välituotteena käyttökelpoisia bentsatsepiiniyhdisteitä

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 923759.

Tekninen alue 5 Tämä keksintö koskee bents[b]atsepiiniyhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa tiettyjä bentsatsepiiniyhdisteitä, jotka puolestaan ovat käyttökelpoisia hoidettaessa nisäkkäillä, kuten ihmisellä, aivohalvauksia ja/tai muita neurodegeneratiivisia sairauk-10 siä, kuten hypoglykemiaa, CP-oireyhtymää, ohimenevää aivojen iskemiakohtausta, perinataaliaikana tapahtuvaa asphyk-siaa, epilepsiaa, psykoosia, Huntingtonin koreaa, amyotro-fista lateraaliskleroosia, Alzheimerin tautia, Parkinsonin tautia, olivo-pontoserebellaarista atrofiaa, viruksen ai-15 heuttamaa hermoston rappeutumaa, kuten esimerkiksi hankin-naisessa immuunivajavuudessa (AIDS:ssa) ja siihen liittyvässä dementiassa, kudosten hapettomuutta, joka johtuu esimerkiksi hukkumisesta, selkäytimen ja aivojen vammaa, eksogeenisten hermomyrkkyjen aiheuttamaa myrkytystä ja 20 kroonista kipua, estettäessä huumeiden ja alkoholin vieroitusoireita ja estettäessä opiaattikipulääkkeiden toleranssia ja riippuvuutta.

FI-patenttihakemus 923759 koskee uusia bents[b]-: V atsepiiniyhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia parannet- !(|/ 25 taessa neurologista rappeutumaa, jonka on aiheuttanut esi- merkiksi aivohalvaus, ja siihen liittyvää toiminnallista ·;··· huononemista, joka voi olla seurauksena. Hoito, jossa käy- # tetään kyseisiä yhdisteitä, voi olla parantava tai hoitava • annettaessa yhdiste iskeemisen kohtauksen jälkeen tuon • · « 30 kohtauksen vaikutusten lievittämiseksi. Hoito voi olla , ... myös ennaltaehkäisevä tai tulevaisuutta koskeva annettaes- • · *···1 sa yhdiste etukäteen, kun iskeeminen kohtaus voi sattua • « . ·1·1 esimerkiksi potilaalle, joka on altis aivohalvaukselle.

On tunnettua, että iskeemiset kohtaukset voivat « « ....j 35 panna alulle ärsyttävien aminohappojen, glutamaatin ja ♦ « · · • « • · • « · 2 106456 aspartaatin, solun ulkopuolisten konsentraatioiden dramaattisen lisääntymisen, joka voi puolestaan aiheuttaa pitkittyneen neuronien ärsytyksen, joka johtaa massiiviseen kalsiumin sisäänvirtaukseen solujen ulkopuolelta so-5 lujen sisään aivojen hermosoluissa. Täten voi muodostua kalsiumin liikakuormitus, joka johtaa tapahtumaketjuun, joka puolestaan johtaa solun kataboliaan, ja tuloksena on mahdollisesti solun kuolema. N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptorikompleksin uskotaan olevan merkittävä 10 tekijä tapahtumaketjussa, joka johtaa iskeemistä kohtausta seuraavaan solujen nekroosiin.

FI-patenttihakemuksen 923759 kohteena olevat yhdisteet voivat olla käyttökelpoisia erilaisissa neurodegene-ratiivisissa sairauksissa, koska ne toimivat ärsyttävien 15 aminohappojen antagonisteina. Ne voivat toimia siten epäsuorasti moduloimalla allosteerisesti glutamaatin sitoutu-mispaikkaa, spesifisesti toimimalla NMDA-reseptorikomplek-sissa strykniinille herkän glysiinireseptorin antagonisteina. Ne voivat toimia siten myös suoraan sitoutumalla 20 itse glutamaattipaikkaan NMDA-reseptorikompleksissa.

FI-patenttihakemuksessa 923759 kuvattuja yhdisteitä voidaan käyttää neurologisten sairauksien hoitamiseksi, jolloin tällaisen hoidon tarpeessa olevalle nisäkkäälle • » : ’.1 annetaan tehokas määrä yhdistettä, jolla on kaava I tai !,·,! 25 kaava II (kaavat on esitetty yhdessä muiden kaavojen kans- :1J : sa viitaten niihin roomalaisin numeroin esimerkkien jäi- ·;··· keen seuraavilla sivuilla) , joissa # R1, R2, R3 ja R4 on valittu toisistaan riippumatta * .·;·. vedystä, (l-3C)perfluorialkyylistä, halogeenista, nitrosta • · · 30 ja syaanista; ... R5 on (1-5C) alkyyliryhmä; * · ***** tai mainitulle hoidon tarpeessa olevalle nisäkkääl- • · ··«1 le annetaan tehokas määrä mainitun yhdisteen farmaseutti- sesti hyväksyttävää suolaa.

« « « « « • ♦ 1 • · • · • ♦ · 3 106456 Tämä keksintö puolestaan koskee kaavan II mukaista yhdistettä sellaisena kuin se on määritelty patenttivaatimuksessa 1.

Keksinnön mukainen yhdiste on käyttökelpoinen väli-5 tuotteena valmistettaessa tiettyjä bentsatsepiiniyhdistei-tä, jotka puolestaan voivat olla terapeuttisesti käyttökelpoisia ja joista voidaan mm. valmistaa lääkettä neurologisten sairauksien hoitamiseksi.

Tietyt kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja 10 GB-patenttijulkaisusta 1 340 334 ja myös julkaisusta

Birchall ja Rees, Can. J. Chem. , 52, 610 (1974) . Tämän keksinnön uudet yhdisteet sisältyvät kuitenkin yhdisteisiin, joilla on kaava II, joissa R2 ja R3 eivät molemmat (toisistaan riippumatta) ole valittu ryhmästä, joka käsit-15 tää vedyn ja halogeenin, kun R1 ja R4 ovat vetyjä.

Tässä määrittelyssä termi "alkyyli" sisältää sekä suoraketjuiset että haaraketjuiset radikaalit, mutta on ymmärrettävä, että viittaukset yksittäisiin radikaaleihin, kuten "propyyliin", käsittävät vain suoraketjuisen ("nor-20 maalin") radikaalin, jolloin haaraketjuisiin isomeereihin, kuten "isopropyyliin", viitataan spesifisesti.

Tässä yleisesti käytettynä "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.

• · • ·' Alan ammattimiehet ymmärtävät, että monet tässä ·.!.' 25 julkaistuista yhdisteistä voivat esiintyä ja ne voidaan • · · V : piirtää erilaisissa tautomeerisissa muodoissa, ja kaikkien *:*·: viittausten mihin tahansa erityiseen rakenteeseen ymmärre- tään sisältävän sen erilaiset tautomeeriset muodot.

(1-5C) alkyylin erityisiin merkityksiin sisältyvät 30 metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyy- ‘ .···. li, pentyyli, isopentyyli ja neopentyyli.

• « IV. Radikaalien R1 - R4 erityisiin merkityksiin sisälty- • · vät fluori, kloori, bromi ja jodi.

• t (1-5C)alkyylin erityisiin merkityksiin sisältyvät *:··: 35 metyyli, etyyli ja propyyli.

• « • · · • · • · 4 106456

Radikaalien R1 - R4 vielä erityisempiin merkityksiin sisältyvät fluori, kloori ja bromi.

(1-5C)alkyylin edullisiin merkityksiin sisältyvät metyyli ja etyyli.

5 Radikaalien R1 ja R3 vielä edullisempiin merkityk siin sisältyvät vety, fluori, kloori ja bromi.

Radikaalien R2 ja R4 vielä edullisempiin merkityksiin sisältyy vety.

Keksinnön edullisiin yhdisteisiin sisältyvät: 10 8-kloori-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksi-1H- bents[b]atsepiinin; 8-bromi-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksi-1H-bents [b]atsepiinin; 8-fluori-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksi-1H- 15 bents[b]atsepiinin; 6.8- dikloori-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksi-1H-bents[b]atsepiinin; 6.8- dibromi-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksi-lH-bents[b]atsepiinin ja 20 6,8-difluori-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksi-lH- bents [b]atsepiinin (1-5C)alkyylienolieetterit [so. yhdisteet, joilla on kaava II, jossa R5 on (1-5C)alkyyli], erityisesti metyy-: .* li- ja etyylienolieetterit.

25 Kaavan I mukaisia bents [b] atsepiineja voidaan val- : : : mistaa käyttäen menetelmiä, jotka tunnetaan kemian alalla ·;··· rakenteellisesti samanlaisten yhdisteiden valmistamiseksi .

j*. Tällaiset menetelmät kaavan I mukaisen bents [b] atsepiinin valmistamiseksi kuvataan seuraavien menetelmien avulla, • · · 30 joissa yleisten radikaalien merkitykset on annettu edellä, ... ellei toisin määritetä. Tällainen menetelmä voidaan to- • · *·* teuttaa yleensä saattamalla reagoimaan esillä olevan kek- • · •y' sinnön mukainen yhdiste, jolla on kaava II, jossa R5 on (1- 5C) alkyyliryhmä, kuten metyyli tai etyyli, booritriha- i « ·;·<« 35 logenidin kanssa.

« • · «M • ♦ • ·

Ml 5 106456

Jos tarvittavat lähtöaineet menetelmiä varten, kuten edellä on kuvattu, eivät ole kaupallisesti saatavissa, ne voidaan valmistaa käyttäen menetelmiä, jotka on valittu tavanomaisista orgaanisen kemian teknisistä menetelmistä, 5 teknisistä menetelmistä, jotka vastaavat tunnettujen, rakenteellisesti samanlaisten yhdisteiden synteesejä, tai teknisiä menetelmiä, jotka vastaavat edellä kuvattua menetelmää tai esimerkeissä kuvattuja menetelmiä.

Kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa säätiö tamalla vastaava kaavan III mukainen alkyylienolieetteri reagoimaan natriumatsidin kanssa puhtaassa trifluorime-taanisulfonihapossa tai väkevässä rikkihapossa (Schmidt'in reaktio) lämpötilassa, joka on noin 0 °C:n lämpötilasta huoneenlämpötilaan. Trifluorimetaanisulfonihappo on edul-15 linen tapauksissa, joissa yksi tai useampi radikaaleista R1 - R4 on halogeeni. R5 on edullisesti metyyli tai etyyli Schmidt'in reaktion helpottamiseksi.

Kaavan III mukainen metyylienolieetteri voidaan valmistaa saattamalla vastaava kaavan IV mukainen hydrok-20 sinaftokinoni reagoimaan vastaavan alkoholin kanssa, jolla on kaava RsOH, kuten esimerkiksi metanolin tai etanolin kanssa, sopivan hapon, kuten vedettömän suolahapon, kanssa. Kaavan IV mukaiset naftokinonit voidaan valmistaa ha-

( I

: <‘ pettämällä vastaava kaavan V tai kaavan Va mukainen tetra- V : 25 Ioni. Hapettaminen voidaan toteuttaa tarkoituksenmukaises- : ti yhden astian menetelmänä sopivassa liuottimessa, kuten ·;··· tert-butanolissa, ja sopivan emäksen, kuten kalium-tert- butoksidin, läsnä ollessa, jolloin samalla hapen annetaan .·;·. kuplia reaktioseoksen läpi. Alan ammattimiehet ymmärtävät, « · · 30 että voidaan toteuttaa yhden astian prosessin sopiva vai- . ... herttainen tai monen astian muunnelma.

• · ’··1 Monet kaavan V ja/tai Va mukaiset tetraionit, jotka • · <;eC ovat sopivia käytettäväksi keksinnössä, ovat joko kaupal- lisesti saatavissa tai niitä voidaan valmistaa käyttäen • · >;-· 3 5 menetelmiä, jotka ovat jo alalla tunnettuja. Esimerkiksi ♦ « · « • « • ·

IM

6 106456 kaavan V mukainen 1-tetraloni voidaan valmistaa saattamalla rengasrakenteiseksi vastaava kaavan VI mukainen happo happamissa olosuhteissa, esimerkiksi käyttäen polyfosfori-happoa ja lämpöä. Kaavan Va mukainen 2-tetraloni voidaan 5 valmistaa liittämällä etyleeni vastaavaan kaavan Via mukaiseen fenyylietikkahappokloridiin, sitten saattamalla tuote rengasrakenteiseksi seuraten yleista menetelmää, joka on selostettu julkaisussa Rosowski et ai., J. Org. Chem., 33, 4288 (1968).

10 Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi pelkistämällä kaavan VII mukainen yhdiste käyttäen menetelmiä, jotka ovat alalla tunnettuja, esimerkiksi Wolff-Kishner-pelkistyksen avulla karbonyyliryhmien pelkistämiseksi käyttäen hydratsiinia ja emästä.

15 Kaavan Via mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa muuttamalla kaavan VIII (X = OH) mukainen bentsyylialkoho-li vastaavaksi bentsyylikloridiksi (X = Cl) (esimerkiksi saattamalla reagoimaan sopiva lähtöaine, kuten tionyyli-kloridi), sitten saattamalla reagoimaan näin muodostettu 20 bentsyylikloridi sopivan alkalimetallisyanidin (esimerkiksi natriumsyanidin) kanssa, jotta syanidi syrjäyttää kloridin, jolloin muodostuu vastaava bentsyylisyanidi (X = CN) . Kaavan Via mukainen happo voidaan valmistaa, kuten • · : ·' alalla on tunnettua, hydrolysoimalla bentsyylisyanidi hap- ·.·.· 25 pamissa olosuhteissa.

« « « ί#ϊ · Vaihtoehtoisesti kaavan Via mukaisia happoja voi- *:1·: daan valmistaa bromaamalla tolueeni, joka vastaa kaavaa VIII, jossa X = H, vastaavan bentsyylibromidin (X = Br) • muodostamiseksi, sitten korvaamalla syanidilla, kuten 30 edellä on kuvattu hapon Via muodostamiseksi.

...# On merkille pantavaa, että monia kaavan III mukai- Φ · *** siä enolieettereitä voidaan myös valmistaa seuraten Iin jo- * ♦ ·;·' ja, jotka on yleisesti julkaistu julkaisuissa S. T. Perri et ai., Org. Syn., 69, 220 ja J. M. Heerding ja H. W. Moo-·;··· 35 re, J. Org. Chem., 56, 4048 - 4050, (1991). Synteesi on « « · · • · • · • »· 7 106456 yleisesti kuvattu kaaviossa I (esitetty esimerkkien jälkeen seuraavilla sivuilla), seuraavasti. Organolitiumyh-diste 10 voidaan saattaa reagoimaan semiskvaraatti- tai semiskvaraattihappoyhdisteen 12 kanssa, jolloin saadaan 5 4-(disubstituoitu)-3-alkoksi-4-hydroksi-2-syklobutenoni 14. On huomattava, että semiskvaraattiyhdiste 12 voidaan saada helposti, kuten edellä on esitetty Heerdingin ja Mooren julkaisussa, käsittelemällä dialkyyliskvaraatti (kuten dietyyli-, di-isopropyyli- tai dibutyyliskvaraatti, 10 jotka kaikki ovat kaupallisesti saatavissa Aldrich-yhtiöl- tä) sopivan pelkistävän aineen, kuten litium-tri-tert-bu-toksialuminohydridin kanssa, sitten hydrolysoimalla välituote 13, joka on saatu täten vesipitoisessa suolahapossa. Yhdiste 14 voidaan vuorostaan muuttaa kuumentamalla sopi-15 vassa liuottimessa, kuten ksyleenissä, hydrokinoniksi 16.

Hydrokinoni 16 voidaan sitten hapettaa (esimerkiksi rauta-(3)kloridin avulla) vastaavaksi naftokinoniksi 18. Mikäli välttämätöntä, ennen naftokinonilla toteutettavaa Schmidt1 in reaktiota, naftokinoni 18 voidaan transeette-20 röidä esimerkiksi metanolipitoisen suolahapon avulla, jol loin saadaan metoksinaftokinoni 20, jolla on kaava III.

Keksintöä kuvaavat nyt seuraavat ei-rajoittavat esimerkit, joissa, ellei toisin mainita: f « : (i) lämpötilat on annettu celsiusasteina (°C); toi- 25 menpiteet suoritettiin huoneenlämpötilassa tai ympäröiväs-

IM

Il ϊ sä lämpötilassa, so. 18 - 25 °C:n lämpötilassa; ·;··: (ii) liuottimen haihduttaminen toteutettiin käyt- |'·Μ täen kiertohaihdutinta alennetussa paineessa (600 - 4 000 .·;·, Pa; 4,5 - 30 mmHg) hauteen lämpötilan ollessa enintään # · i 30 60 °C; . ... (iii) f lash-kromatograf ia toteutettiin käyttäen • · • · ”* 40 μΜ piihappogeeli-flash-kromatografla-täytettä, joka oli • · ·;' saatu J. T. Bakerilta; ohutkerroskromatografia (TLC) to- teutettiin käyttäen Analtech 0,25 mm.-n piihappogeeli-GHLF- « i « «IM* • · « > · • * m » • j · 8 106456 levyjä (Art 21521), joita on saatavissa yhtiöltä Analtech, Newark, DE, USA; (iv) yleensä reaktioiden kulkua seurattiin TLC-.n avulla ja reaktioajat on annettu vain kuvaaviksi; 5 (v) sulamispisteet ovat korjaamattomia ja (dec) tarkoittaa hajoamista; annetut sulamispisteet koskevat aineita, jotka on valmistettu, kuten on kuvattu; polymorfismia voi esiintyä eristettäessä aineita, joilla on erilaiset sulamispisteet joissakin valmisteissa; 10 (vi) kaikki lopputuotteet olivat olennaisesti puh taita TLC:n mukaan ja niillä oli tyydyttävät NMR-spektrit ja mikroanalyyttiset tiedot; (vii) saannot on annettu vain kuvaaviksi; (viii) alennetut paineet on annettu absoluuttisina 15 paineina pascaleina (Pa); muut paineet on annettu manomet- ripaineina baareina; (ix) kemiallisilla symboleilla on niiden tavalliset merkitykset; on myös käytetty seuraavia lyhenteitä; v (tilavuus) , W (paino), sp (sulamispiste), 1 (litra), ml (mil- 20 . lilitra), g (gramma), mg (milligramma); (x) liuotinsuhteet on annettu tilavuuden mukaan; tilavuus/tilavuus, ellei toisin mainita; (xi) tavanomaisia akronyymejä on käytetty, kuten : \1 NMR:a (ydinmagneettinen resonanssi), THF:a (tetrahydrofu- « 25 raani) , DMS0:a (dimetyylisulfoksidia) , DMF:a (dimetyyli- « · · M I formamidi), TFA (trifluorietikkahappo) jne.

Esimerkki 1 • 8-kloori-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksi-lH- bents [b] atsepiini [kaava I: R1 = R2 = R4 = H; R3 = » · · 30 Cl] ... 8-kloori-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-metoksi-lH-bents- • m *·2 [b] atsepiini [kaava II: R1 = R2 = R4 = H; R3 = Cl, R5 = CH3] • · ···’ (0,0789 g, 0,332 mM) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,01 ml (1,0 M, CH2C12) booritribromidia 1,8 mlrssa kuivaa mety- ♦ 1 ·:1·· 35 leenikloridia typen alla. Suspensiota sekoitettiin huo- » * n » u • t » Λ • · • · 2 «»« 9 106456 neenlämpötilassa 0,42 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin 7 ml:aan kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja saatua seosta sekoitettiin 0,25 tunnin ajan. Homogeenisen liuoksen pH säädettiin arvoon 5 lisäämällä hitaasti väke-5 vää suolahappoa. Sakka imusuodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 0,0683 g (92 %) valkoista kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen 5 ml:sta DMF:a ja 1 ml:sta vettä. Tuote jäähdytettiin jäähauteessa, minkä jälkeen kiinteä aine kerättiin talteen imusuodattamalla, pestiin 10 vedellä ja kuivattiin tyhjössä 100 °C:n lämpötilassa ja 15 Pa:n paineessa, jolloin saatiin 0,056 g (75 %) tuotetta; sulamispiste 308,5 - 310,5 (hajoaminen); NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 11,57 (s, 1H, N-H), 10,86 (brs, 1H, O-H), 8,04 (d, 1H, Jorto = 8,7 Hz), 7,54 (d, 1H, Jmeta = 2,0 Hz), 7,31 15 (dd, 1H, Jorto = 8,7, Jmeta = 2,0 Hz), 6,41 (s, 1H) .

C10H6ClNO3: n analyysi :

Laskettu: C 53,71, H 2,70, N 6,26 Havaittu: C 53,30, H 2,74, N 6,29.

Esimerkit la - le kuvaavat ja julkaisevat peräkkäi-20 sen synteettisen tavan esimerkin 1 otsikon yhdisteen valmistamiseen käytetyn välituotteen valmistamiseksi. Esimerkki la (menetelmä A) 8-kloori-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-metoksi-lH-bents-: [b]atsepiini [kaava II: R1 = R2 = R4 = H; R3 = Cl; 25 R5 = CH3] 7-kloori-2-metoksi-l,4-naftokinoni [kaava III: R1 = .! R2 = R4 = H; R3 = Cl; R5 = CH3] (0,71 g, 3,2 mM) lisättiin • · • 9 9 *... 4,1 ml:aan väkevää rikkihappoa, joka oli jäähdytetty jää- • · · ’·* * hauteessa. Kylmää punaista liuosta sekoitettiin typen alla 30 ja siihen lisättiin natriumatsidia (0,23 g, 3,5 mM). Reak- • · · tioseosta pidettiin jäähauteessa 0,33 tunnin ajan, sitten • « ♦ sen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, jossa sitä pi- . .·. ; dettiin 18 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin uudel- < « « leen jäähauteessa ja siihen lisättiin uusi annos natrium- • » . 35 atsidia (0,21 g, 3,2 mM) . Sitten 0,33 tunnin kuluttua • « • * · « · • · »4 * 10 106456 seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilassa 20 tunnin ajan. Vielä kerran seos jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen lisättiin natriumatsidia (0,21 g, 3,2 mM) ; seosta pidettiin jäähauteessa 0,33 tunnin ajan ja sitten huoneen-5 lämpötilassa 68 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin sitten 200 mlraan jääkylmää kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Tulokseksi saatu sakka suodatettiin pois, pestiin vedellä, jolloin saatiin tyhjökuivauksen jälkeen (25 °C, 15 Pa) 0,343 g (45 %) tummaa kiinteää ainetta.

10 Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen 3 ml:sta DMF:a ja 1 mlrsta vettä, jolloin saatiin 0,2 g (26 %) valkoista kiinteää ainetta; NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 11,39 (s, 1H, N-H) , 7,93 (d, 1H, Jorto = 8,8 Hz), 7,47 (d, 1H, Jmeta = 1,7

Hz), 7,28 (dd, 1H, JorCo =8,8 Hz, Jmeta = 1,7 Hz), 6,35 (s, 15 1H), 3,80 (s, 3H).

Esimerkki la (menetelmä B) 8-kloori-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-metoksi-lH-bents-[b]atsepiini [kaava II: R1 = R2 = R4 = H; R3 = Cl; R5 = CH3] 20 7-kloori-2-metoksi-l,4-naftokinoni (kaava III: R1 = R2 = R3 = H; R3 = Cl; R5 = CH3] (14,7 g, 66,2 mM) lisättiin trifluorimetaanisulfonihappoon (153 ml), joka oli jäähdy-tetty jäähauteessa typen alla. Liuosta sekoitettiin typen t < ; alla ja siihen lisättiin natriumatsidia (4,74 g, 73,0 mM) .

I I ( 25 Reaktioseosta pidettiin jäähauteessa 0,33 tunnin ajan, i « « * sitten sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, jossa • · .! sitä pidettiin 90 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin • · · uudelleen jäähauteessa ja siihen lisättiin uusi annos nat- • · · ’·* * riumatsidia (2,15 g, 33,1 mM) . Sitten 0,08 tunnin kuluttua 30 seosta lämmitettiin huoneenlämpötilassa 19 tunnin ajan.

• · ♦

Reaktioseos kaadettiin sitten jääkylmään natriumbikarbo- • · · *<tt· naatin vesiliuokseen (153 g, 1,82 M 2,3 l:ssa). Tulokseksi ; saatu sakka suodatettiin pois, pestiin vedellä, jolloin < t < saatiin tyhjökuivauksen jälkeen (25 °C, 15 Pa) 13,83 g • « , 35 nahanväristä kiinteää ainetta. Kiinteä aine kiteytettiin • · • · ♦ « · * ♦ • · · 11 106456 uudelleen 300 ml:sta kuumaa DMF:a. Tuote jäähdytettiin jäähauteessa, kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin kylmällä DMF:lla, sitten vedellä, joloin saatiin tyhjökui-vauksen jälkeen (25 °C, 15 Pa) 8,12 (52 %) vaalean nahan-5 väristä kiinteää ainetta; sulamispiste 340 - 342 °C (hajoaminen) .

CiiHgClNOj:

Laskettu: C 55,60, H 3,39, N 5,89 Havaittu: C 55,35, H 3,38, N 6,07.

10 Esimerkki Ib 7-kloori-2-metoksi-l,4-naftokinoni [kaavaili: R1 = R2 = R4 = H; R3 = Cl; R5 = CH3] 7-kloori-2-hydroksi-l,4-naftokinoni [kaava III: R1 = R2 = R4 = r5 = H; R3 = Cl] (0,73 g, 3,5 mM) lisättiin 14 15 ml:aan 4-%:ista (paino/paino) suolahappoa metanolissa typen alla huoneenlämpötilassa. Liuosta kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa 0,5 tunnin ajan. Tuote jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen muodostui sakka, joka suodatettiin pois ja pestiin metanolilla. Imukuivauk-20 sen jälkeen (25 °C, 15 Pa) saatiin 0,72 g (92 %) oranssinväristä kiinteää ainetta; NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 8,10 (d, 1H, Jmeta = 2,2 Hz), 8,04 (d, 1H, Jorto = 8,3 Hz), 7,71 (dd, ;V#: 1H, Jorto = 8,3, Jmeta = 2,2 Hz), 6,19 (s, 1H) , 3,92 (s, 3H) .

• ·'. Esimerkki le « « · « « · .··.·. 25 7-kloori-2-hydroksi-l,4-naftokinoni [kaava IV: R1 = R2 = R4 = H; R3 = Cl] • · .1 7-kloori-l-tetraloni [kaava V: R1 = R2 = R4 = H; R3 = • · *... Cl] (27,56 g, 0,153 mol), joka oli liuotettu 445 ml:aan • · · *·* ’ kuivaa tert-butanolia, lisättiin yhden tunnin aikana 30 liuokseen, jossa oli juuri sublimoitua kalium-tert-butok- ♦ ♦♦ . sidia (102,7 g, 0,916 mol) 1,15 l:ssa kuivaa tert-butano- • « · lia, joka oli kyllästetty hapella huoneenlämpötilassa. Ha-- ; pen annettiin kuplia liuoksen läpi kahden tunnin ajan sen

< « I

[ jälkeen, kun lisäys oli saatu päätökseen. Seos kaadettiin . 35 sekoitettuun jääkylmään suolahappoon (1,9 1, 2 N) ja uu- • · • · φ • · » · • · » 12 106456 tettiin dietyylieetterillä. Eetteripitoiset uutteet väke-vöitiin tyhjössä, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine, joka trituroitiin etyyliasetaatin kanssa. Kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä 5 (25 °C, 15 Pa) . Sitten 10,5 g keltaista kiinteää ainetta sekoitettiin 0,5 Iraan kuumaa etyyliasetaattia ja liuos väkevöitiin 50 ml:n tilavuuteen. Kiteyttäminen pantiin alulle jäähdyttämällä liuos jäähauteessa. Kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin kylmällä etyyliasetaatilla ja 10 heksaanilla. Tyhjökuivauksen jälkeen saatiin (25 °C, 15

Pa), 7,10 g (22 %) keltaisia levyjä; sulamispiste 215 - 216,5 °C.

1-tetralonit valmistettiin käyttäen Newman'in ja Seshadri’n menetelmää [M. S. Newman ja S. Seshadri, J. 15 Org. Chem., 27, 76 (1962)]. 2-tetralonit valmistettiin käyttäen menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa Rosowski et ai., J. Org. Chem., 33, 4288 (1968). 5,7-dibromi-2-tet-raloni valmistettiin käyttäen 3,5-dibromibentsyylibromi-dia, joka oli valmistettu seuraavalla tavalla.

20 3,5-dibromibentsyylibromidi 3,5-dibromitolueeni (78,92 g, 0,316 mol) liuotettiin 1,27 Iraan hiilitetrakloridia, tähän liuokseen lisät-tiin N-bromisukkinimidia (61,65 g, 0,346 mol) huoneenläm- t · ; ;*· pötilassa. Osa dibentsoyyliperoksidi (0,6 g, 0,008 ekviva- < · « 25 lenttia) lisättiin ja liuosta kuumennettiin palautusjääh-....· dyttäen 2,5 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin huo- 4 · .1 neenlämpötilaan, suodatettiin ja liuotin poistettiin tyh- • »4 *... jössä, jolloin saatiin kiinteä aine. Kiinteä aine liuotet- • · · *·* tiin 200 ml:aan lämmintä heksaania, suodatettiin ja jääh- 30 dytettiin huoneenlämpötilassa. Seurauksena oli kiteytymi- • * * nen; kiteet suodatettiin pois ja pestiin kylmällä heksaa- • · · *,,,: nilla ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 45,15 g (44 %) ; 3,5-dibromibentsyylibromidia. ^-NMR (CDC13) ; δ 7,6 (1H) , I C « 7,47 (2H) , 4,36 (2H) .

35 a « • aa • · • * • · · 13 106456

Esimerkki Id 7-kloori-l-tetraloni [kaava V: R1 = R2 = R4 = H; R3 =

Cl)] 4-kloorifenyylivoihappo [kaava VI: R1 = R2 = R4 = H; 5 R3 = Cl] (26,62 g, 134,0 mM) lisättiin 150 g:aan kuumaa polyfosforihappoa (90 °C) ; seosta pidettiin 90 - 95 °C:n lämpötilassa 0,33 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen se lisättiin 400 ml:aan jääkylmää sekoitettua vettä. Liuoksen annettiin lämmetä 10 huoneenlämpötilaan ja sakka saostui. Kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 22,3 g (92 %) vaaleankeltaista kiinteää ainetta. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen 50 ml:sta tolueeni -10 °C:n lämpötilassa. Kiteet kerättiin talteen ja pestiin 15 kylmällä tolueenilla ja sitten heksaaneilla, jolloin saatiin 18,18 g (75 %) vaaleankeltaisia kiteitä; sulamispiste 100,3 - 101,1 °C.

Esimerkki le 4-kloorifenyylivoihappo [kaava VI: R1 = R2 = R4 = H; 2 0 R3 = Cl] 4-klooribentsoyylipropionihappo [kaava VII: R1 = R2 = R4 = H; R3 = Cl] (49,94 g, 234,9 mM) liuotettiin typen alla 320 ml:aan trietyleeniglykolia. Sekoitettuun huoneen- ( 1 . lämpötilassa olevaan liuokseen lisättiin kaliumhydroksidia < I f 25 (44,5 g, 794 mM) ja sen jälkeen 98-%:ista hydratsiinihyd- raattia (29,0 g, 580 mM) . Seosta kuumennettiin palautus- • · .I jäähdytyslämpötilassa (142 °C) 2 tunnin ajan. Vesi ja hyd- *... ratsiinihydraatti tislattiin pois ilmakehän paineessa; • · · ’·* astian lämpötila nousi 195 - 200 °C:seen. Oltuaan 0,5 tun- 30 nin ajan 195 - 200 °C:n lämpötilassa seos jäähdytettiin - ympäröivään lämpötilaan ja laimennettiin 320 ml :11a vettä.

Vesipitoinen liuos kaadettiin suolahappoon (200 ml, 6 N) : ja laimennettiin vielä 200 ml :11a jäävettä. Liuoksen seis- 4 4 4 tessä muodostui kiinteä aine, joka suodatettiin pois, pes-. 35 tiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä (25 °C, 15 Pa), joi- ’"*· loin saatiin 43,61 g (93 %) valkoista kiinteää ainetta.

« · · • · • · • · · 14 106456

Esimerkit 2-6

Valmistettiin sarja kaavan I mukaisia 2,5-dihydro- 2,5-diokso-3-hydroksi-lH-bents [b] atsepiineja esimerkissä 1 esitettyjen vastaavien menetelmien mukaisesti. Taulukossa 5 I identifioidaan jokainen tällainen yhdiste nimeämänä jokainen yksittäinen substituentti R1 ("i" tarkoittaa kokonaislukua, joka vastaa kaavojen substituenttien nimitystä) ja esitetään alkuaineiden C, H ja N analyyttiset tiedot ja sulamispisteet kaikkien yhdisteiden osalta. Taulukossa II 10 identifioidaan kaikki valmistetut yhdisteet ja esitetään NMR-tiedot.

Esimerkit 2a - 6a

Esimerkit 2a - 6a vastaavat keksinnön mukaisia kaavan II mukaisia metyylieetterivälituotteita, joita käyte-15 tään esimerkkien 2-6 vastaavien yhdisteiden valmistamiseksi. Taulukossa III identifioidaan jokainen välituote ja esitetään 1H-NMR-tiedot. Kaikki metyylieetterit valmistettiin menetelmien mukaisesti, jotka vastaavat menetelmiä, jotka on esitetty esimerkissä la, menetelmässä A tai esi-20 merkissä la, menetelmässä B. Taulukossa III esitetään menetelmä, jota on käytetty kunkin välituotteen valmistamiseksi .

,Esimerkit 2b - 6b

« I

. Esimerkit 2b - 6b vastaavat kaavan III mukaisten i < ( i i f 25 2-metoksi-l, 4-naf tokinonien sarjaa, jota on käytetty esi- I ( merkkien 2a - 6a vastaavien metyylieettereiden valmistami- • · .! seksi. Taulukossa IV identifioidaan kaikki tällaiset yh- • · * ’ disteet ja esitetään NMR-tiedot, • · · «s • · · *·* ' Esimerkki 2c 30 Esimerkissä 2c (taulukko V) identifioidaan 6-kloo- • · · ·...· ri-2-hydroksi-l, 4-naftokinoni, jota on käytetty esimerkin • · · *tt(! 2b vastaavan 6-kloori-2-hydroksi-l, 4-naftokinonin valmis- - tamiseksi. Yhdiste valmistettiin käyttäen suoraan mene-

4 I I

telmää, joka on kuvattu julkaisussa J. M. Lyons ja R. H.

. 35 Thomson, J. Chem. Soc., 1953, 2910 - 2915. On merkille • · • » » • * • · • » · 15 106456 pantavaa, että Lyons ja Thomson ilmoittivat valmistavansa erilaisen isomeerin artikkelissaan, mutta uskotaan, että heidän ilmoittamansa alkuperäinen tieto on väärä. Esimerkit 3c - 6c 5 Esimerkit 3c - 6c vastaavat kaavan IV mukaisten 2-hydroksi-l,4-naftokinonien sarjaa esimerkkien 3b - 6b kaikkien vastaavien metyylieettereiden valmistamiseksi. Taulukossa V identifioidaan kaikki tällaiset yhdisteet ja esitetään NMR-tiedot.

10 Esimerkit 3d - 4d

Esimerkit 3d - 4d vastaavat 1-tetraionien sarjaa, jota on käytetty esimerkkien 3c - 4c vastaavien 2-hydroksi-l, 4-naftokinonien valmistamiseksi. Taulukossa VI identifioidaan kaikki tällaiset yhdisteet ja esitetään NMR-15 tiedot.

Esimerkit 5d - 6d

Esimerkit 5d - 6d vastaavat kaavan Va mukaisten 2-tetralonien sarjaa, jota on käytetty esimerkkien 3c - 4c vastaavien 2-hydroksi-l,4-naftokinonien valmistamiseksi. 20 Taulukossa VII identifioidaan kaikki tällaiset yhdisteet ja esitetään NMR-tiedot.

Esimerkki 7

Synteettinen järjestys esimerkin 7 otsikon yhdis- i < < teen valmistamiseksi {yhdiste identifioitu ja tiedot esi- t < l 25 tetty taulukossa I ja taulukossa II) eteni kaavion I (R1 = < l f.

R3 = F; R2 = R4 = H; Rs = isopropoksi) mukaisesti ja kuva- • · .1 taan seuraavasti: • · 5,7-difluori-2-metoksi-l,4-naftokinoni (yhdiste 20) • · ♦ *·1 1 Liuos, jossa oli 0,48 g (13,2 mM) vedetöntä suola- 30 happoa 15 mltssa metanolia, käsiteltiin 0,175 g:11a (0,694 ·#· ·...· mM) 5,7- difluori-2- isopropoksi-1,4-naf tokinonia. Seosta ··· * kuumennettiin liuottimen palautus jäähdytyslämpöt liassa ,·1 ; 0,33 tunnin ajan, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja « · · väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,13 g tuotetta.

« « · • · » • · 16 106456 "H-NMR (DMSO-d6) : δ = 7,8 (m, 1H) , 7,68 (dd, 1H, JH.F.orto = 7,5 Hz), 6,31 (s, 1H), 3,86 (s, 3H).

5.7- difluori-2-isopropoksi-l,4-naftokinoni (yhdiste 18) 5 Liuos, jossa oli 0,55 g (2,1 mM) 5,7-difluori-1,4- dihydroksi-2-isopropoksinaftaleenia 20 ml:ssa dietyylieet-teriä, lisättiin 0,05 tunnin kuluessa sekoitettuun huoneenlämpötilassa olevaan liuokseen, jossa oli 4,05 g (25 mM) rauta(3)kloridia 46 mlrssa vettä ja 12 mlrssa iso-10 propanolia. Seosta sekoitettiin 0,75 tunnin ajan ja sitten se uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,44 g nahanväristä kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen 3 ml:sta lämmintä etikkahappoa ja 15 muutamasta pisarasta vettä. Tuote jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin asetonitriilillä ja sitten vedellä ja kuivattiin tyhjössä huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin 0,057 g keltaista kiinteää ainetta. Sulamispiste 172,0 - 173,2°; 20 1H-NMR (CDClj) : δ = 7,68 (dd, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 6,09 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 1,45 (d, 6H).

5.7- difluori-l,4-dihydroksi-2-isopropoksinaftaleeni (yhdiste 16) < ( < 2-hydroksi-3-isopropoksi-2-(3,5-dif luorifenyyli) -3- 25 syklobutenonin THF-liuos, katso jäljempänä, laimennettiin c 40 ml :11a p-ksyleeniä ja sitten se väkevöitiin 16 ml:n • · tilavuuteen. Sitten ksyleeniliuos laimennettiin 40 ml:n • · ·,,, kokonaistilavuuteen lisäämällä vielä p-ksyleeniä ja saatua

I I I

*·* * liuosta kuumennettiin argonin alla palautusjäähdytyslämpö- 30 tilassa 0,42 tunnin ajan. Liuotin poistettiin tyhjössä,

• M

♦...· jolloin saatiin 0,87 g meripihkanväristä öljyä. MS (CI, CH4) : m/e = 255 (M+ + 1, peruspiikki) .

f < t £ t t ( I I I <

I I

• » • · · • · • · « · · 17 106456 2-hydroksi-3-isopropoksi-2-(3,5-difluorifenyylx)-3-syklobutenonia (yhdiste 14) Jäähdytettiin 0,753 g (3,9 mM) 3,5-difluoribromi-bentseeniä 24 ml:ssa kuivaa tislattua THF:a argonin alla 5 -75 °C:n lämpötilaan ja siihen lisättiin 2,34 ml n-butyy- lilitiumia (1,54 M heksaanissa) 0,033 tunnin aikana. Seosta pidettiin -75 - -70 °C:n lämpötilassa 0,42 tunnin ajan ja sitten se siirrettiin kanyylin avulla 0,17 tunnin kuluessa -75 °C:eiseen liuokseen, jossa oli 0,46 g (3,3 mM) 10 3-isopropoksi-3-syklobuteeni-1,2-dionia 60 ml:ssa kuivaa tislattua THF:a. Liuosta pidettiin -75 °C:n lämpötilassa 0,33 tunnin ajan, jolloin siihen lisättiin 1,4 ml vettä ja sekoittamista jatkettiin 0,17 tunnin ajan. Reaktioliuos kaadettiin seokseen, jossa oli murskattua jäätä ja dietyy-15 lieetteriä. Faasit erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin edelleen dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin tuotteen THF-liuos. MS (CI, CH4) : m/e = 255 (M+ + 1, peruspiikki) .

20 3-isopropoksi-3-syklobuteeni-l,2-dioni (yhdiste 12)

Sekoitettiin 7,38 g (36,9 mM:ista) 2,3-di-isopro-poksi-4-hydroksi-2-syklobutenonia 116 ml: ssa metyleeniklo-ridia 2 ml:n kanssa väkevää suolahappoa huoneenlämpötilas-

I I

j sa yhden tunnin ajan. Liuos neutraloitiin ja kuivattiin I 4 4 ,'j\ 25 kaliumkarbonaatilla ja natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 5,14 g punaista öl- • · jyä. Öljy puhdistettiin flash-kromatografiän avulla käyt- • · · täen Si02:a (10 cm:n pylväs, halkaisija 7,5 cm) ja eluoiden • · · dietyylieetteri-heksaanilla (1:1). Pääfraktion väkevöimi-30 nen tuotti 4,14 g (80 %) keltaista öljyä. ^-NMR (CDC13) : ··· δ = 8,48 (s, 1H) , 5,02 (m, 1H) , 1,49 (d, 6H) ; MS (CI,CH4): m/e = 141. (M+ + 1), 99 (peruspiikki).

« C I 4 4 4 4 4 4 « · • · 18 106456 2,3-di-isopropoksx-4-hydroksi-2-syklobutenoni (yhdiste 13)

Liuos, jossa oli 10,02 g (50,55 mM) 3,4-di-isopro-poksi-3-syklobuten-1,2-dionia 100 ml:ssa kuivaa tislattua 5 THF:a, jäähdytettiin -10 °C:n lämpötilaan ja käsiteltiin 0,66 tunnin kuluessa liuoksella, jossa oli 16,0 g (63,1 mM) litiumtri(tert-butoksi)alumiinihydridiä 63 ml:ssa kuivaa tislattua THF:a, samalla säilyttäen sisäinen lämpötila -5 - -10 °C:ssa. Lämpötilaa pidettiin -5 °C:ssa vielä 0,5 10 tuntia. Reaktioseos lisättiin sekoitettuun ja kyllästettyyn kaliumnatriumtartraatin vesiliuokseen ja 50 mlraan dietyylieetteriä. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatet-15 tiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 8,12 g keltaista öljyä. Öljy puhdistettiin flash-kromatografiän avulla käyttäen Si02:a (8,5 cm:n pylväs, halkaisija 7 cm) ja eluoiden dietyylieetterillä/heksaanilla (1:1) . Pääfrak-tion väkevöiminen tuotti 7,38 g (73 %) väritöntä öljyä. 20 ^-NMR (CDC13) : δ = 4,9 (m, 3H) , 2,65 (bs, 1H) , 1,42 (d, 6H) , 1,30 (m, 6H) ; MS (CI, CH4) : m/e 201 (M+ + 1), 159 (pe-ruspiikki).

« « • « < 1 « « « · «

> I I

« · « « « « • « · • · t • · • · • · · ·♦· • · · • » · f1· • » • ♦ ··· «·· • ·

IM

• 4 C t < 1 • « « • « « · • · I • · • · 19 106456 ΦΝ t~~ —I 'Χ) Μ ΓΟ CM Ό C\) in σν CO r*·. CO <f ^ O '—f 2; «^ » ·. *> — ·* · ·»« VO LO <f LO VO VO LO LO <t O n vo in n o\ LO io m vo co co vo cr\ co co on ^ cm

JjH *. *. V— ►--> ·. "~ ΓΜ CM N N CM CM *—1 >—< r-l^-l

M *—{ *—ί .^-.-1 CO N -3-iO CM LO

I— io CO OI On LO LO OI vo S

_i o H; nro vo s r^r~- nolo mj- -a· r o io <j*<r toto <r <r nro (0 <0 .....

44 .y . ^ · x . . ,¾ .

n—' tn>o)>w>to>to> <d fd töfö fd td fd fd (d (d

£ H Ä fH rC H ΐ HXI

0)

•H

G

•H +J

•rl Q)

Ο. <D CD -P

to ro »o _ 4J -H n ro 2 2 ro

Irto o O ro Z 5S O

rt P< z z o cm cm Z

'—ito ,_| J-I 2 L—t M OI

Λ·Η ocotnOeat*-· ; § x” =r x"

e H | ° 2 S 2 S S

03 Souoooo H Λ n 1 ^ S K ti

$ H

3 i p 1 Ή O _ d m Ό 3 i; oi -ro

* ° p ® JS

m Ό ro r-' vo o .¾ oo o on r^- vo

I W p S n r-4 cm CM

Γ0 *H S i i l i · I 4-> ,h co cm rH -a- in σν

O P o r- co o on r- LO

, , W^i w CM ^-1 CM '-t CM CM

i i 44

< O H

• -rl (0 : : : ό g

‘ I CO

.!'< m < « c ^ * . C4

····· I ι-H Lm Z Z

: O o co c=4 il n Z

* u n n H Mf N» n » » ιτί cm n m PJ rt Mf-

... ^ pS PS ei n B

• >1 CM CM u ... h ... ... ... pS pS cm : : : -η n z κ z ^ * τί -h n n n ~ ;*·

V P5 <r MT ^ r-l M

* cS pS ps o cQ c*< in n m n h b n ... - n cm cm ro co ro

* * N PS PS p5 Z Z Z

·...· n n n « “ *—i *—4 «-H *—*

.***. ps PS PS ps PS Z

...' o , n . . c I I » ,

. ^ CM CO <f LO VO I

T'i ω w « · « f I » * * · • 9 · 20 1 0 6 4 5 6 co ^ ^ -ö 04 tc ^ 11 -- w t> _i esi ro »—« "m «. 4J II «n 2 „ ω m o ω -Ö - e 4->

E - K - ^ I

^ LO K ·· -> ^ K N X Ό ^-1 ~ * 5 -« x> - 2 „ -— Ό — —1

H - — *· 2. Ξ- ^ J

on TJro w CT^T tL

trI •»-'a; ^ <r X ,·'-' JO -,--.-1 <J- —I w Ui > coo m n S h in _ 2 (0 onv ct* —i —* (0 -CM - — «> *" « ^ ,? ^

X I— It r~* N

zz rt X w - _ Xl qj ^ m ^ K| xl co - 2 C\ C O H £G| vO CO O o'-** O *» m

a) -> ' a> - <r 33 2=1 *- ° CT

•H - - oo * · C X- -IliOX X- -Γ

n —|K] X<ll T-I——4 ·—» - r. X

•Μ Μ —ί 4-)- W NX'-'’-*·'

•rl ^33 aj-s-w-X-«N W

Di w«· -Enot w x - ~ m tl-— U) —J X >-l -It Μ Γ-> - Y> „

m X) x x Μ Λ -ί JS CO M—l nS

]3 ϋ 1 S X)-in — - w _r £, °i Ή - »Tl vD VO *—< τ—I ' *v <0 r- R -. S cm <»· n n # I—I 1— "H to ro —< ro - rortrortco n «. £ w - n — — 4J -.jj-v- ϋ o° o t» * ox 2 £ 2 £ 2 7?

Cf)_ —I >-5 Μ- —I W +J —< —1 r-4 E —1 E ^ N

“i (0 -4- 0) ·~5 X

n03 ---. - E - - 2: - ^ - ^vo m I “ glS » gi " §' - & 3 S' 3 S1 o

Hi-* S=.^55 M ·» n Ä I -- 2 .2 ffi- ^ 35 χ” - κ -e w -e x ”

Sr-iO 32-* 3Pr- Sr- -4— -»3 y 1 ω ro vovo -to - ^ ^ m o « s f iff £ ^ w ί ^ *a " ^

d ϋ r-Γ " ” r- r- X

5 O K 0 0 <t O O cr, ro r- <V X

SMS ^ - +j vo+jjj \d <r ro - m ^nr)Z «.MM -X -- - —I M 0 —)00 r-4*0 *-< N --; N 2 3 ^ΐχ-5 «Η·θ»>η -»w T-4X -tx -1-1

I M

co

CO —I r 3 3 X

5 V “ ΐ sr" ST* * 0 cm ro ro X X ^ d «** * * cm" CM *»

': Y Q< pc; rJ

1 »·>. ··* HM —- v « -h" *? J JS - £

....: <s ^ PS X o CQ

. . I π it n n H —B

.:. 8 ^ ^x %s %s x «§ : '·· -o -,n -." -/ *-*

... >1 X X X X X X

• · · JZ

» *H

n in ··* v : i n ··· ·«· • · ·«· « · » * · *. ': o

. M

• < · · · C

. cm ro <r in o r- ’ , e

•I»»· *H

* * to

W

* · * • * * · 21 106456 ® w - to Ό 00 - W S ^

Ό II ON

in a ·> ·νί ^ n i. M <1- ^ ^ OP r- co —' Λ- ^

ΌΜ ^ O

- o - — ig ^.3-

_ m" S' S NX » E

~ SB 0 ^ *^5^ V N Η CO +J · Q r^-3~ H · £ _ ^ £ S 2 t0~ 'X «0 «0 H _ -o CO *-> CO w ^ 2 ^ (0 'ϊ v "o - - e vo njvo~in > \o mt χ; E to w co *-> cm vo co irl -1-1-¾- -u h w — J; ** ' 2 a) - m «-< f" e co ~ ^

Jo Hr- o - ό ι-n Ό c? ii *-)E . »-> -o r- - - ~ ~ w - Ό — r- C1 ~ C- - H-. E - w CO E ΞΞ _ ~ c ecncob - c-1 ' * -- e

.5 i—i e ^ C i? 5 CM

d vD CM E E ~ ~ ~ 04 CJ .. . CO - — r-l tH W T3W 7* •H -a cm w -o r- — “'If •ri ~ ~ - w S MT Ov co rt g4 O 2S co --. w Ό tn ^ Φ 5¾ co a) - r- n w - - ~ .2 M -Eco —E<r *"· ^ _ _e +1 rd r- rj r- CM CO „ J2I ^ «10 _ _ ^ S *t A A A A A z' -

’T W Sin® ml r- SB SB I ® ®l N N

£, -i §' ®3 * ΊΙ A s ^ s® S n WO -CO- - CON -- - f- r-icn

PI e -- to E*->E E W E W ® _T -S

ujCO Scow H CJ rHW Ή w pT S

(_i Φ W 11 co - >->E s - t-j - in - to um h -? § · «" ^.. ?°ί λ - a s s $ »3« -¾1° o> 3 ^ n s " a-BsS.

X . v3- *-> O ^ VO - CSJ·* CNJ °° Γτί ·

V * = \„. ? w ·* <U O »"“N ·* ·* & O

r-ι *H 2 __i ~ n t—f Ό G •'ΕΠ H W ^HEC t-J EÖ ffi ^CQt τΗ£ΠΡ3 t-H 00 Ή T-HrH rHt-<

F-t -M Ä 2 0 w 2 P ^ φ S, e k I u φ I

I II to 1(0 0 P s

to in pH

^Di WO)^ pj ¢0 « E Ö 0 g a)

H H C

Ό P Φ

1 > S

in , ^ . u B S3 P *? *? -¾ -¾ :’·.. 'ö %3 cm" ^ • PI __ cd oi cvj ·”·· 5 » M « « .. .- *** ·.· · -σ ·ηη Mr" Mr" Mr" ^ m 1 05 ai PS PS O « « to" cm" cm" co" co" co .**·. N ^ ^ ί » “ ::: cx * * * * • · t «·» « I * * · • « » I · ....: o • · μ . c « * e <0 <t) <β *3 2 4® • ’ β CM CO Mr co vo r-

• .0 W

: : w <« » 22 106456 CT\ 05 W> - ro

r~~ oi ~ S

vo ' - co cm „ .. ^ v. —

CM N S3 VO VO

σν te —I

N CO VO iT CT "ΓΓ

W CM 03 33 N N

„ - w CO X 33 •—I CO _ .. 33 II O' -cm O' CM <-l ΓΟ 0) — - g 11 <3 - ^ 'i? ^ W H Ift Ij CO 1w (0 o ·1 00 ij

., g ^ 0) <D

*~3 ON M CO E ^ε Ό r-f 1 ÖS »O Ό

I ^ ^ JjJ M

O SC VO »—I VO -"“N ·» ·1

5 CM S3 ffi K

UJ „ ^ ^ r-l ·-( »-I

S - το co D ~a n Τ3Π - - - K '— W Ό T3 K o >-> v VO —I VO -P , _ a o v- vo Z ·ν CM -»0 CO O' I CO II CO ·~3 - _Γ· K rt vo co -< -. 4J - - ^ a) <—> S3 - y-'1» M tl M r-4 o'—1 'Äs pr * *> M . n k » U ® n £3 - n co S3 - 6 ~- -

Il „ w CM -Jl o il O' H. n.

cv 0 - rt - cm rt rt

K +J co Pr- f" u CT

u II Q) — ω 3S 03 33 > o E- r— E co E ro

Hh ·-> q 1-5 ^ ^ ii 4-1 N - ·· n U -M - 33 C1tT”wT^, S H 330 S3 5Ξ Ξ

^ (0 ON iS S

o s m#» ·»·1 ·1 ·“ co 1 o\ 3 5 — n te w ^co ^ m 2 ^ cd co ® .S4 CO O MJ- Mi" o - o - E-1 '—1 o oJ 1— i—( 03 - O »—· co ^ -Ό33 — E W — -S3 -S3

£ CO v— CO CO v~3 00 CO ·—I CO -M

H

G

O

-S r—| M S3 S3 y O to ^ 1 " n n π II -1 ^

U Λΐ m co P5 PQ

P pj rt rt » » . ,: Ή ... .. Mpj %j C n k te 1 • ^ ·1" ·» Γί £ .·:·. t l 1 ΐ V " ? "« T1 "ΐ Tj "« ·1··: -h n « π ."

* 2 rt rt rt pS PS

• p .·:·. a)

• · · C

03 • · · • β • · » · · « · ...1 0 . u . . e „ • ·.: λ jo 19 ·. · · S O ^ in vo

•S

• · CQ

w • t · · 1 1 » · 23 106456 S « £ CO 1v ^ MO vO ^ .

- ^ ~ SI " ^ k n a --- n ^ . 33 o r^. </j cm - " J2 S ^ cm~ 1? ° e s a 5 H -}° - ^ rt

0 MO rt E

(0 1“3 co “ ^ CO ,1· 1 ^ ^

M a £T ^ SC

·· 5- - -. SC K -< -f ^ Ό CO '-M ’—1 r - n -o il _r 0 - o w CO CO 5¾ fj '— ^ Σ r- ·1 O M ^ „ Γ, S O CM 1- O C"· 00 04 u - n co ·-> 1-1 n· co rt r· ^ 00 O' 4J - 1 Ό 2 - o ^ sc - ~

1 » Ί si I S

K σ\ Ό CN _ ^ CO N 00 1—1 ^ C~ ^

^ ~Γ 1 r-Tr^ E cm" S n K

> Sl en 11 co — H II ^ H ^ 3 rC co 3 w 1S » > « g "0 i - ^ J~ „§ " >> > .-> R ·-> ^ e-- 1-o co 1rt (0 U N CO ^

22 se° se X se viT ssvtT

5 3, 3-, 3 en S3 -· ^ 3 CO «-1 ^ „ „ r I Cj os S3 ^—' O’—1 τ' CTi ^ Γ7.

3 -H ^ H B w n E '“'SI o to e -1 rt ^ ^ oi oi

FhO CO- CO 4-> 2 OJ

H2 0-0 - οωο ° - ^ Jjj? *h ^ 1rt to <, E 1»► PC ^3 •H co —1 '— co Ό oo co —i co >-i

M

0 μ 4-1 (0 m se se

C O 03 P·1 Il H

1 n » « ·» 1.

« %t %i "« ΐ 1 v **· <m cm ..1 »-t tK ·1. ·1 Pä p3 e i n a te te •rl .H M B » jr r g 1 %ί ^ Ö « .·:1. ·1 B n H II » - • · ♦ O ro CM CM CO CO g * μ οΰ P3 P3 ce ce g

♦ 1 >i -1 3. 1"1, VO

* ^ P3 oi Ρί pj PJ ^

• · I L

• ·· M O

• ·· P

• · 1 rH

• · · υ >1

+J

+J

I<Ö *·1·. to • 1 ·Η

* 1 1 H

< «« *...’· So O 00 o « C4 ro MT m VO ^ *. ! 1 : 2 < • · « it, • 1H £h ..... U)

* 1 M -K

φ · · 24 1 0 6 4 5 6

T—I

VO

^ ·. »— N SC rs

K N

vo --s

.-I 4-> IS

~ v— SC

CO

Il '—· CO

σν -—· σν o » se P rs es m H - Il O - g sr *—> -—. —^ ro n se ·> te «a- —i se o r-l VO ~ ·»

ή rs SC

~ *· rs •O to -T3 tl ' —· — N P --s - O SC "— S3 rn ro -j-1 rs CU r* M vo ro CU «. O r-ι o\ ·· t-~- *ο s »» g m N '—' I—I »V *- a — « ~ ~ -2; □ n i-i se rr* o Π se rs se ^ υ - rs rs K es —' P ·- ~ S * ' g ' ' g es sr *— es

i II ro rs SC

>1 rt — vo es i_i te p i— ·» sr σν

S» O) rS ·. r-S

e - t^· s.

_ ^ >-5 ^VO

O > N >— *· H

X - sc n r> ro 44 cd S3 K se es

Zj £ cm >-> 2 ro τι n - g - cd x s- 1 vo -— se EH w rt n rs es p sr sr σν ai ro in - g v e a s u CU r-» >-j *-j r-~ '—'

•H

C

0

rH

Cd M

U PS

p #11 Q) ro ^

p es PS

<-l te te ··· Π n » ··· >3· : : : * * «g • n n • rs rs .

pj PS

; π n ·· ^ ''U' • · PS « • · · • · · * · · ♦ · * • · · • · • * • · · M · • ·

...’ O

. S-i

» » C

Φ « · *· ** e "O Ό ....: -h ^ ^

• · CO

. w « · 25 106456 </) to r-^ -— tn ^ ^

-S N f**'· N

ro ä m £C

*>» ·* co ro s ·*. k

N VO ^ VO

S3 II ^ Il n on te n te te rs» η on

Il -* rö ~ ·—I ·* *j te li te

<u <m n CM

ε n ·> «· * 4J te 4-> *. W r—t n—'

« EC

csj vO ** VO

. m tm (0 * w ·* CO Ό N oi CO ^ Mf; ,, - (Μη in

H o N n N

ö n M - “ 8 - 3- Ί ^ vo te ό

ΐ£. N II II

«S tC <*" θ' -3- e o ro — n z K n te i cm n il n 1_1 Ä H «>, “ w rö *» 4-* ·*

H ps ai S

> ' 0) CM E CM

<o ε n S > ^ J - » 3 co 5 w S ~

D > o CO

H (d ~ ^ ~ ^ 3 trt T3 ·« T3 ·* Λ X w ro - n

E-1 ^ CM «· lO

n <— ό * - G ^ te - te φ r- cm r~~ »—<

•H

fi

O

« « * u * >> M "3· •H Βύ Ρύ a) n n 4-> CM CM ^ | Pi Pi

cm II

··· -H

··· pi ι-t l-> : : · υ ca • n n • n ro - ····· oj pj : * «n

r-4 H

: . ps ρί • ·· • · · • · · • · · « « · * · • · • · · ett • i ·" o • n .. ; e • S Ό Ό •; . -H m vo tn • M « · 26 1 0 6 4 5 6

Kemialliset kaavat R ?\ R1 v

li h o lj II

R4 U R4 O

I. H O «1 ” " -'ΦΛγ

R4 O R4 O

v'· y^u1.

R4 O R4 « · · • · · • · · • · · S:; ™ ΐψ\τ

R4 O

• · · » · • · • · · «Il • < / . R’

...·’· R

’ · Vili Ti I

n,A^1 .·**· R4 • · 1 ·

Kaavio I

27 106456

Rt R1 X V/ _^ X°w" (l I + 1 f| [ I if ''w.S / ^ 5 B3 u 0 OR R ,, / OR5

ίο & 14 S

ά: ι~

OH

R1 OH

R> ° ?’ jj iJL

JL JL ch3oh t FeCl3 (f xf I

ίΧΧΧ ~1ΰτ~ ,ΧΧΧ, „>XiXjXoR’

,,,^^γ^ΌΟΗ, R T on 0H

20 is 16 • · · ·#· • · 1 • · · * · • · • · • ♦ · * · · • I · • · · • · · • · • · • · · « · « · » • · « 1 • · M «

Claims (6)

106456

1. Välituotteena käyttökelpoinen yhdiste, jolla on kaava II

5 Rl \\ B 'Xxr'0R’ UI> k* H 0 10 jossa R1, R2, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety tai halogeeni; ja R5 on (1-5C)alkyyliryhmä; edellyttäen, että R1 tai R4 on halogeeni.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, t u n-15 n e t t u siitä, että R5 on metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli, isopentyyli tai neopentyyli.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R5 on, metyyli, etyyli tai propyyli.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R1, R2, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety, fluori, kloori tai bromi ja R5 on metyyli tai etyyli. V;

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, t u n- , 25 n e t t u siitä, että se on valittu ryhmästä, jonka muo- ··· dostavat • ♦ · • · · * .

6,8-dikloori-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksi-lH- .j bents [b] atsepiinin (1-5C) alkyylienolieetterit, • ♦ • ** 6,8-dibromi-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksi-lH- *.* * 30 bents [b] atsepiinin (1-5C) alkyylienolieetterit ja 6, 8-difluori-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksi-1H-bents [b] atsepiinin (1-5C) alkyylienolieetterit. : 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, t u n - . n e t t u siitä, että se on valittu ryhmästä, jonka muo- 1 *, 35 dostavat 4 « * * « « « « « * > • · • · • · « 106456 8-kloori-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksi-1H-bents[b]atsepiinin (1-5C)alkyylienolieetterit, 8-bromi-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksi-lH-bents-[b]atsepiinin (1-5C)alkyylienolieetterit ja 5 8 - fluori-2,5-dihydro-2,5-diokso-3-hydroksi-lH- bents[b]atsepiinin (1-5C)alkyylienolieetterit. « « c « a a « a a a «aa • · · a«« • · · • · · • · ·· • · • a· • · * • · · ··· • · • · • » · err « I « « a a a • · »a a • « • · « |> * 106456