FI105775B - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara somatostatinderivat - Google Patents

Claims (9)

1. Förfarande for framställning av nya terapeutiskt användbara hepta- och oktapeptidamidderivat och syra-5 additionssalter därav med den allmänna formeln (I) r1-x,-nh-ch-co-x2-x3-nh-ch-co-x4-nh-ch-co-x4-nh7 I 2 3 I ^ I 52 ch2 (ch2)„ ch-r3 R2 NH-R, R< 10 väri xx representerar en aromatisk D-aminosyrarest eller dess derivat, som uppvisar en ringsubstituent bestäende av halogen eller hydroxyl, eller an D-15 fenylglycyl-, p-hydroxifenylglycyl-, o-amino- bensoyl-, m-aminobensoyl-, D-tetrahydroisokinolyl-karbonyl-, sarkocylalanylgrupp eller en grupp med formeln -NH-CH-CH,-CO- - , där I

20 CO-A, Aj representerar en primär eller sekundär aromatisk eller alifatisk aminogrupp eller en alkoxi-, aryloxi-, eller aralkyloxigrupp, X2 representerar en aromatisk aminosyrarest eller dess • 25 derivat, som uppvisar en ringsubstituent bestäende av halogen- eller hydroxylgrupp, eller histidyl-grupp, X3 representerar D-tryptofyl-, o-aminobensoyl-, m-aminobensoyl-, aspartyl-, D-aspartyl-, 30 β-aspartyl-, β-D-aspartyl-, aminosuckinylgrupp * * ’ eller en grupp med formeln: -NH-CH-CH2-CO- , där I CO-Ä! A3 resten har samma betydelse som ovan,

35 X4 representerar en aminosyrarest, som innehäller en alkyl- eller aralkylsidokedja, eller dess derivat, som är substituerad med en hydroxyl- eller 29 105775 metylgrupp i β-position, eller en prolyl- eller β-alanyl grupp, eller en valensbindning, X5 representerar en aromatisk aminosyrarest eller dess derivat, som uppvisar en ringsubstituent bestäende 5 av halogen- eller hydroxylgrupp, eller en treonyl- ’ grupp, R3 representerar väte eller en A2-CO-grupp, där A2 betyder väte eller en C^-alkylgrupp, som är valbart substituerad med halogen,

10 R2 representerar väte, en -S-, -S-acetamidometyl-, fenyl- eller p-hydroxifenylgrupp, R3 representerar väte eller en hydroxylgrupp, R4 representerar en fenyl- eller p-hydroxifenylgrupp, eller -S- eller -S-acetamidometylgrupp, när R2 15 betyder samma grupp, eller metylgrupp, när R3 är hydroxylgrupp, varvid i det fall att R2 och R4 bäda är -S-, en bindning i vardera är forenad tili en bindning, som bildar en bro mellan R2 och R4 och n är 1, 2, 3 20 eller 4, under förutsättning, att a) om Xx är β-D-Nal eller D-Phe, som är valbart substituerad med halogen eller hydroxigrupp, :: 2 5 X2 är Tyr eller Phe, X3 är D-Trp, X5 är Trp eller Thr och R2 och R4 är bäda -S-, vardera uppvisande en bindning, som är förenad tili en bindning, som 3 0 bildar en bro mellan R2 och R4 ,och n är 1, 2, 3 eller 4, och X4 är inte Vai, Thr eller Ser, b) om X4 är Vai, Thr eller Ser,

35 Xj är en aromatisk D-aminosyrarest eller dess ” derivat, som uppvisar en ringsubstituent av halogen eller hydroxigrupp, och 30 1 0 5 7 7 5 X2 är en aromatisk aminosyrarest eller dess derivat, som uppvisar en ringsubstituent av halogen eller hydroxigrupp, och minst ett av följande villkor är uppfyllt 5 a) X3 är inte D-Trp eller β) R2 och R4 tillsammans betyder inte -S-S-grupp(disulfidbro), kännetecknat av att man använder förfarandet för 10 peptidsyntes i fast fas genom stegvis kondensering av skyddade aminosyror tili en fast hartsbärare med hjälp av karbodiimid eller aktiv esterkoppling i motsvarande ordningsföljd, genom avlägsning av slutprodukten frän den fasta bäraren genom sur eller alkalisk avspjälkning, genom 15 avlägsning av skyddgrupperna frän aminosyrorna samtidigt med eller före eller efter avspjälkningen frän hartsen, och om sä önskas konverteras den pä detta sätt erhällna hepta- eller oktapeptidamiden med den allmänna formeln (I) tili ett syra-additionssalt genom omsättning med farmaseutiskt acceptabel 20 syra eller, om sä önskas, frigörs den fria basen frän det erhällna syraadditionssaltet genom omsättning av detta med alkali.

2. Förfarandet enligt patentkrav 1, kännetecknat :: 25 av att som fast hartsbärare används benshydrylaminharts eller klormetylerad polystyrenharts.

3. Förfarandet enligt patentkrav 1, kännetecknat av att skyddgrupper innehällande slutprodukten avspjälks med 30 fluorväte och/eller med ammonolys. * 9

4. Förfarandet enligt patentkrav 1,kännetecknat av att man framställer - β-aspartyl(indolinyl) -Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2,

35. D-Phg-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, - D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2, - D-Phe-Cy s-Tyr-D-Trp-Lys-Leu-Cy s-Thr-NH2, ι_“__ 105775 - D-Phe-Cys-Tyr-P-Asp (indolinyl) -Lys-Leu-Cys-Thr-NH2, - D-Phe-Tyr-Tyr-Aa-Lys-Va1-Phe-Trp-NH2, - Ac-Sar-Ala-Tyr-Tyr-Aa-Lys-Val-Phe-Trp-NH2, - Pop-Tyr-Tyr-Aa-Lys-Val-Phe-Trp-NH2, eller

5. Aa-Cys(Acm)-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys(Acm)-Trp-NH2. t 9 9 9 «