FI105185B - Laktidin valmistus - Google Patents

Description

105185 LAKTIDIN VALMISTUS Taustaa 5 Alifaattisten polyestereiden käyttöön on tullut runsaasti kiinnostusta erityisesti kahdella sektorilla. Toisaalta lääketieteellisissä sovelluksissa, ja toisaalta ympäristöystävällisten pakkausmateriaalien valmistuksessa.

Lääketieteellisissä sovelluksissa on erityisesti hyödynnetty alifaattisista hydroksiha-10 poista olennaisesti saatavia tai niihin perustuvia polymeerejä niiden bioyhteensopivuu-den ja biohajoavuuden vuoksi, jolloin käyttökohteena ovat esimerkiksi implanttimateri-aalit, luunaulat, ortopediset fiksaatiovälineet tai aktiiviaineiden kontrolloitu vapautus. Esimerkkeinä kyseisissä sovelluksissa käytettävistä polymeereistä voidaan mainita syklisten estereiden muodostamat homo- ja kopolymeerit kuten poly-L-laktidit, poly-D,L-15 laktidit, poly(laktidi-co-glykolidi), poly(laktidi-co-kaprolaktoni) tai polykaprolaktoni, vain joitakin mainitaksemme.

Suuren volyymin käyttökohteissa, esimerkiksi biohajoavien pakkausmateriaalien valmistuksessa hydroksihapoista johdettuihin rakenneyksiköihin perustuvat polymeerit ·· 20 ovat suuren kiinnostuksen kohteena ennen kaikkea niiden biohajoavuuden ja hyvien mekaanisten ominaisuuksien vuoksi. Tällöin mahdollistuu luonnossa hajoavien pakkausmateriaalien tuottaminen, sekä kompostoitavat materiaalit esim. pakkausmateriaalit. Hydroksihappojen biohajoavuuden ensimmäinen vaihe on hydrolyysi, jossa pitkät polymeeriketjut pilkkoutuvat pienemmiksi veden vaikutuksesta, jota seuraa enstyymien .. 25 tai mikrobien aiheuttama varsinainen biohajoavuus.

Hydroksihappojen polymeroinnin tekniikka perustuu useimmiten hydroksihapoista johdettujen syklisten esterien eli laktonien renkaanavaavaan polymerointiin . Tällöin lak-toni on valmistettu omassa vaiheessaan ja polymerointi perustuu metalli yhdisteillä 30 yleensä Lewis -hapoilla tapahtuvaan ketjupolymerointityyppiseen polymerointiin. Ky-' symys siis ei tässä vaiheessa ole enää polyesteröinnistä. Laktonien renkaanavaavaa polymerointia on kuvattu esimerkiksi julkaisussa:

Hiljanen-Vainio, M., The mechanical and hydrolytic properties of po-ly(caprolactone/lactide) copolymers, Lisensiaatintyö, Teknillinen korkeakoulu 1996.

Polyhydroksihappojen tuottaminen suoralla polyesteröinnillä suurimoolimassaiseksi polymeeriksi ei ole teknisesti käyttökelpoista, sillä reaktio johtaa vain melko alhaisen 35 2 105185 moolimassan muodostumiseen ja kohtuuttoman pitkiin reaktioaikoihin useine mahdollisine sivureaktioineen.

Tärkeimpinä laktoneina tässä yhteydessä voidaan mainita esimerkiksi L-laktidi , D,L-5 laktidi, glykolidi ja ε-kaprolaktoni.

Laktidi on näistä tärkein ajatellen suurimittakaavaisia biohajoavien muovien sovelluksia. Näin on siksi, että maitohappoa voidaan tuottaa suuria määriä biomassapohjaisesta raka-aineesta bioteknisesti. Polylaktidilla on myöskin varsin edulliset ominaisuudet 10 kyseisissä sovelluksissa, kuten ilmenee esimerkiksi julkaisusta Bidegradable Polymers Technology Programme, Final Report, TEKES Julkaisu 13/97, ss. 111-120.

Laktidi, josta käytetään myös nimeä dilaktidi, systemaattiselta nimeltään 3,6-dimetyyli-15 l,4-dioksaani-2,5-dioni, kuuluu laktoneihin. Laktidi on kahden maitohappomolekyylin syklinen esteri.

.., ^

CH3 ^ CH3 h o/ H °^3 ^ H

I II III

L,L-laktidi D,D-laktidi L,D-laktidi 25 • ·

Laktidi esiintyy kolmena stereoisomeerina. Kaksi näistä ovat toistensa peilikuvia, optisesti aktiivisia enantiomeerejä, jotka muodostuvat keskenään samanlaisten maitohap-pomonomeerien esteröityessä. Kolmas Iaktidin stereoisomeeri on L- ja D-maitohappomolekyylien esteröityessä muodostuva symmetriakeskuksen vuoksi optisesti 30 inaktiivinen mesomeeri. Raseemisessa laktidissa on yhtä paljon eri enantiomeerejä, ' jotka kumoavat toistensa vaikutuksen, joten raseeminen laktidi ei ole optisesti aktiivi nen.

Laktidi on käytännössä veteen liukenematon. Vesi saa aikaan Iaktidin hydrolysoitumi-35 sen. Laktidi liukenee huoneen lämpötilassa esimerkiksi asetoniin ja bentseeniin. Ainakin korotetussa lämpötilassa laktidi liukenee yhdisteisiin joissa hiilen ja vedyn lisäksi on polaarisuutta lisäävä happiatomi tai atomeita. Tällaisia ovat ketonit, eetterit ja este- 105185 3 rit, joissa on enintään 8 hiiliatomia. Ketonit, joissa on vähintään 5 ja esterit, joissa on vähintään 4 hiiliatomia, sekä eetterit sekoittuvat veteen vain vähäisessä määrin tai eivät ollenkaan. Laktidi liukenee korotetussa lämpötilassa myös aromaatisiin, alifaattisiin ja sykloalifaattisiin hiilivetyihin, esimerkkeinä ovat tolueeni, dekaani ja metyylisyklohek-5 saani. L,L- ja D,D-laktidin sulamispiste on 97-98 °C, ja kiehumispiste 150 °C paineen ollessa 3,3 kPa.

Polylaktidien suurimittakaavaisen valmistuksen ja käytön yhtenä pahimpana esteenä on kuitenkin pidettävä laktidien tuotannon vaikeutta, erityisesti kun tavoitteena ovat suuret 10 tuotantovolyymit, suuri konversio ja täten vähäinen raaka-aineen hukka, sekä edulliset tuotantokustannukset. Niin kauan kuin kyseiseen ongelmaan ei ole olemassa ratkaisua ei voida ajatella biohajoavan polylaktidin käytön yleistymistä sellaisissa käyttökohteissa, joissa polymeerin hinta on tärkeä tekijä.

15 Maitohapon, kuten muidenkin alfa-hydroksihappojen sisäinen reaktio syklisiksi estereiksi on steerisistä syistä mahdoton. Laktidi muodostuukin kahden maitohappomole-kyylin välisenä syklisenä esterinä.

Dimeeristen syklisten estereiden, kuten laktidin tai glykolidin, valmistus on sinänsä ·:' 20 vanha ja tunnettu prosessi. Tunnetuin tapa on valmistaa ensin oligomeeri hydroksikar- boksyylihaposta. Toisin sanoen valmistetaan ensin melko lyhytketjuinen kondensaatio-polymeeri näistä monomeereistä. Sitten depolymeroidaan lämmön ja alipaineen avulla tätä oligomeeria niin että muodostuu ketjun päätepilkkoutumisen seurauksena haluttua syklistä diesteriä, siis laktidia tai glykolidia. Tekniikkaa ovat, muiden ohella, kuvan-25 neet esimerkiksi Gruter et ai. , US 1,095,205 (vuodelta 1914) , Lowe, US 2,668,162 (vuodelta 1954), Selman , US 3,322,791 (vuodelta 1967), Schmitt et ai» US 3,597,450 (vuodelta 1971), sekä Bellis, US 4,727,163 (vuodelta 1988). Kokonaisprosessia voidaan kuvata kaaviollisesti: katalyytti katalyytti katalyytti 30 Maitohappo """ ► Oligomeeri ► Laktidi ~··^ Polylaktidi ’ polykondensaado depolymerointi renkaanavaava kctjupolymerointi

Edellä kuvattu laktidin valmistusprosessi on ollut periaatteessa tunnettu jo yli 70 vuo-35 den ajan, mutta suurimittakaavaiseen tuotantoon pyrittäessä ongelmana on kuitenkin se, että raaka-aineen täytyy olla pitkiä aikoja korotetussa lämpötilassa, jolloin erilaiset si- 4 105185 vureaktiot, kuten rasemisoituminen eli stereomuodon muutos, tai tervamaisen, ei-toivotun pohjatuotteen muodostuminen suuressa määrin, ovat mahdollisia.

Tätä ylläkuvattua ongelmaa on jo aiemminkin yritetty ratkaista lukuisten tutkimusryh-5 mien toimesta. Laktidin tuotantohan perustuu nimittäin, kuten edellä on selostettu, maitohapon oligomerointiin polykondensaatioreaktiolla, ja sitä seuraavaan depolyme-rointiin, jolloin muodostuu syklistä laktidia.

Kysymys on tällöin reversiibelistä katalysoidusta tasapainoreaktiosta, joka olosuhteet ja 10 katalyytti sopivasti valitsemalla yleensä pilkkoo oligomeerin osittain takaisin laktidi-muotoon. Tällöin laktidia voidaan merkittävästi saada talteen höyrystämällä ja konden-soimalla muodostuvaa laktidia alipaineessa erilaisin lyhyen viipymäajan jäijestelyin.

Teollisessa mittakaavassa laktidin valmistus siten perustuu alipainetislaukseen oligo-15 meerilähtöaineesta, johon on lisätty depolymerointikatalyytti. Alipainetislauksella laktidia valmistettaessa maitohappo-oligomeerien siis katsotaan depolymeroituvan reversii-belisti, ja syntyvän laktidia.

Alipaineessa tehtävä laktidisynteesi on sinänsä vanhastaan tunnettu, ja Carothersin, Van v 20 Nattan ja Doroughin ( Carothers, W.H., Dorough, G.L., Van Natta, F.J., Studies of polymerization and ring formation, X., The reversible polymerization of six-membered cyclic esters, J. Am. Chem. Soc., 54 (1932), ss. 761 - 772) kuvaus alipaineessa tehtävästä laktidisynteesistä vuodelta 1932 pätee periaatteessa nykyisinkin. Siinä laktidin valmistus tehdään panostyyppisenä alipainetislauksena. Ensin vapaa vesi tislataan mai-25 tohaposta alennetussa tai normaalissa paineessa yli 100 °C:ssa. Lämpötila nostetaan n.

150 °C:een, ja paine lasketaan huomattavan alas. Maitohappo polymeroituu oligomee-riasteelle, ja samalla kondensaatiotuotteena syntyvä vesi poistuu. Joissakin konstruktioissa veden poistumista tehostetaan reaktioseoksen läpi kulkevalla inerttikaasuvirtauk-sella. Usean tunnin kuluttua painetta alennetaan edelleen ja lämpötilaa nostetaan huo-30 mattavasti. Tällöin laktidi tislautuu reaktioseoksesta. Pitkät reaktioajat ja korkeat lämpötilat johtavat helposti haitallisiin sivureaktioihin, kuten ei-toivottuihin isomeereihin ja • · oligomeerin pohjaanpalamiseen, ja alhaiseksi jäävän konversion seurauksena on myöskin suuri jätemateriaalin muodostuminen. ' 35 Tätä tekniikkaa on kuvattu mm. seuraavissa seuraavissa patenttijulkaisuissa: 5 105185 PCT WO 96/06092, O'Brien et ai., joka esittää integroidun prosessin laktidin tuottamiseksi vesipitoisesta maitohaposta koostuen: -vedenpoistosta, -kondensaatiopolymeroinnista, 5 -katalyyttisestä depolymeroinnista kolonnissa alle 15 sekunnin viipymajalla, -tuotteen poistosta ja kondensoinnista, sekä -kiteytyksestä.

PCT WO 93/15069, Bhatia, jossa esitetään laktidin valmistusta depolymerointiin pe-10 rustuen siten, että inerttikaasua johdetaan oligomeerimateriaalin läpi jolloin dimeeri kulkeutuu kaasuvirran mukana ja saadaan talteen kaasun liuotinpesussa.

PCT WO 92/05167, Sinclair et ai., esittää menetelmän, jossa laktidia tuotetaan vesipitoista maitohappoa raaka-aineena käyttäen, ja jossa veden poistolla aikaansaadaan tie-15 tynsuuruinen laktidin muodostus. Sitten laktidi erotetaan, ja sivutuotteet kierrätetään takaisin alkuun prosessissa. Tämä tekniikka siis ei käytä maitohappo-oligomeeria laktidin valmistuksen välituotteena.

PCT WO 92/05168, Benecke et ai., esittää prosessin, jossa vesipitoinen maitohappo V 20 höyrystetään ja johdetaan, mahdollisesti kantokaasun avulla, korotetusssa lämpötilassa olevaan katalyyttiseen rektoriin, jolloin syntyy suoraan laktidia. Käytetty katalyytti voi olla alumina, silica tai zeoliitti.

PCT WO 93/19058, Benecke et ai., esittää menetelmän, jossa syklisiä estereitä tuotetaan 25 suoraan monomeerista liuosfaasissa, ilman oligomeerivälivaihetta, käyttäen hyväksi orgaanista liuotinta joka mahdollistaa kondensaatioveden poiston atseotrooppitislauk-sella.

PCT WO 96/31506, Eggeman ja Benecke, esittää tavan tuottaa ja puhdistaa syklisiä 30 estereitä perustuen suoraan renkaan muodostukseen ja epäpuhtauksien vaiheittaiseen - '* adsorptioon tuoteseoksesta ennen syklisten estereiden talteenottoa tai polymerointia, • · .

sekä ei-toivottujen tuotteiden hydrolyysiin takaisin happomuotoon, ja monomeerihapon • kierrätykseen.

35 PCT WO 95/09879 sekä WO 93/15127, Gruber et ai., esittävät jatkuvatoimisen prosessin laktidin ja polylaktidin valmistamiseksi. Prosessissa raakalaktidia höyrystetään alhaisen moolimassan polymaitohaposta, puhdistetaan raakalaktidi tislaamalla, sekä käy- 6 105185 tetään näin saatua puhdistettua laktidivirtaa pofymeroinnissa. Tuloksena on suurimoo-limassainen polylaktidi. Prosessille on tunnusomaista, että sivureaktioiden välttämiseksi keskimääräinen viipymisaika laktidin muodostusreaktorissa on alle 20 min.

5 PCT WO 96/31494, Miao ja Eggeman, esittää menetelmän puhtaan laktidin tuottamiseksi. Menetelmässä vettä poistamalla aikaansaatu, syklisiä estereitä sisältävä seos fraktioidaan vesiliuoksesta käyttäen liuotinta johon syklinen esteri liukenee, ja tapahtuu faasierottuminen. Toisessa faasissa on syklinen esteri ja orgaaninen liuotin, ja toisessa faasissa vesipitoinen liuotin epäpuhtauksien kanssa.

10 PCT WO 93/18019, Drysdale et ai., esittää rektoriratkaisun, jossa laktidia voidaan tuottaa jatkuvatoimisesti maitohappo-oligomeerista tislauskolonnilla jossa laktidin muodostuksessa jäävä sivutuote, kuten lineaariset oligomeerit, ohjataan toiseen, lämmittämättömään säiliöön, ja ne voidaan sieltä edelleen kierrättää prosessin alkuun hydro-15 lysoitavaksi jälleen raaka-maitohapoksi.

Eurooppapatenttihakemuksessa EP 261 572, sekä saksalaisessa patenttijulkaisussa DE 36 32 103 (luokka C 07 D 319 /12), Miiller esittää menetelmän jossa laktidia tuotetaan alipaineen ja lämmön avulla käyttäen tinayhdisteitä depolymerointikatalyyttinä.

, 20

Kanadalainen patenttihakemus CA 2,115,472, O'Brien ja Sloan, esittää sulakiteytykseen perustuvan laktidin puhdistusmenetelmän.

Laktidin valmistukselle asetetaan useita vaatimuksia. Tärkeää on huomata, että maito- * 25 happomonomeeri on kiraalinen yhdiste, joka voi olla joko L- tai D-muotoa, mikä johtaa siihen, että raakamaitohappo on enemmän tai vähemmän puhtaasti jompaa kumpaa muotoa, tai sitten niiden seos jolloin siitä käytetään nimitystä raseeminen maitohappo.

Koska laktidi taas on maitohapon dimeeri, on mahdollista muodostua kolmea eri lakti-dimuotoa, nimittäin joko L,L-, D,D- tai L,D-laktidi. Polymeroinnissa saatavan loppu-30 tuotepolymeerin ominaisuudet taas puolestaan riippuvat aivan oleellisesti laktidi- a * monomeerin tyypistä ja puhtaudesta. Näin ollen laktidinvalmistuksessa prosessin selek- tiivisyys on tärkeä tekijä sillä korkealaatuisen poly(L)laktidin tuotannossa voidaan sallia * vain joidenkin prosenttien määrä toisia laktidin stereomuotoja. Edullisimmillaan toisten stereomuotojen pitoisuudet syötössä tulisivat olla alle 1 paino-%.

35 . Laktidin valmistuksen kustannusten kannalta on aivan oleellista päästä jatkuvatoimiseen operointiin jossa minimoidaan jäljelle jäävän hylkytuotteen määrä. Hylkytuotteen muo- 7 105185 dostuminen ja rasemisoituminen yhdessä muodostavat käytännössä suuren ongelman, koska suurimittakaavaisen tuotannollisen toiminnan yhteydessä tulisi päästä raaka-aineiden käytön tehokkuudessa hyvin lähelle 100 %:ta.

Ajatellen laktidin valmistusprosesseja voidaan niissä nähdä kolme tärkeintä avaintek-5 nologiaa: -katalyytti, -prosessitekniset ratkaisut, kuten tuotteen talteenotto, sekä -tuotteen puhdistus.

10 Keksinnön tarkempi kuvaus

Nyt esillä olevan keksinnön merkitys on siinä, että nyt on vihdoin keksitty tekniikka, eli menetelmä ja laitteisto, jota käyttäen voidaan valmistaa suurissa määrin, erittäin suurella saannolla ja vähäisellä hylkytuotteen määrällä sekä vähäisin kustannuksin laktidia joka 15 hyvin sopii polylaktidin polymerointiin. Lisäetuna voidaan mainita, että siinäkin tapauksessa, että reaktoriin jäisi pieni määrä jäänösoligomeeria reaktoriin jäävää jäännös-tuotetta voidaan käyttää uudelleen raaka-aineena jolloin kustannussäästö kasvaa. Keksinnön merkitys on näin ollen erittäin suuri ajatellen suurimittakaaavaista polylaktidin tuotantoa esimerkiksi pakkausovelluksia tai muita sellaisia sovelluksia joissa biohajoa-.. 20 vaa polymeeriä tarvitaan suhteellisen suuria määriä, alhaisin kustannuksin tuotettuna ja lisäksi siten tuotettuna, että ympäristöä mahdollisimman vähän rasitetaan tuotannossa syntyvillä sivutuotteilla tai jätteillä.

Edelleen keksinnön merkitys on siinä, että tasapainoreaktiota voidaan hallita uuden ka-25 talyyttitekniikan avulla siten, että saadaan erittäin korkealla saannolla ja selektiivisesti L-laktidia jolloin sekä tuotannon tehokkuus, että saatavan tuotteen polymeroituvuus ovat hyvät. Saannot keksinnön mukaisella tekniikalla ovat olleet jopa yli 98 % laktidia teoreettisesta saannosta laskettuna. Keksinnön mukainen uusi katalyyttitekniikka merkitsee myös sitä, että reaktio-olosuhteet voivat olla olennaisesti lievemmät kuin aiem-30 min on pidetty välttämättömänä. Tarvittava laktidin muodostuslämpötila voi olla välillä - ” 150 - 210 °C, edullisesti jopa välillä 170 - 180 °C. Tästä seuraa, että sivureaktioiden määrä vähenee aivan oleellisesti, ja todellakin päästään korkeisiin laktidisaantoihin, • sekä alhaiseen stereomuodon muutoksen asteeseen eli alhaiseen rasemisoitumiseen.

Kaikki edellä esitetyt seikat ovat ratkaisevia parannuksia tekniikan tasoon nähden, aja-35 telien erityisesti tuotteen käyttöä polylaktidin tuotantoon.

g 105185

Katalyytin merkitys laktidin valmistuksessa on yllättävän suureksi. Sinänsä on jo tunnettua, että monia eri yhdisteitä voidaan käyttää katalysoimaan maitohapon polyme-rointia oligomeeriksi, ja tämän oligomeerin hajottamista laktidiksi. Kuitenkin suurimit-takaavaisen tuotannon kannalta optimaalisen katalyytin täytyy olla sellainen, että lakti-5 disaanto on mahdollisimman suuri, sivureaktioiden määrä on alhainen, hylkytuotteen määrä on erittäin pieni, ja rasemisoituminen eli stereomuodon muutos on vähäistä. Edullisesti tulisi päästä yli 95%:n laktidisaantoihin ja alle 0,5%:n rasemisoitumisastei-siin, koska muutoin taloudellinen hyvälaatuisen laktidin tuotanto tuskin on mahdollista. Nyt tämän keksinnön mukaan on voitu löytää uudentyyppisiä katalyyttejä, jotka ovat 10 yllä mainituissa suhteissa yllättävän edullisia. Näitä ovat titaani(IV)butylaatti, sinkki-stearaatti, sekä metallinen rautajauhe, joitakin esimerkkejä mainitaksemme.

Täsmällisemmin esitettynä keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.

15

Eräs edullinen keksinnön suoritusmuoto on sellainen, jossa keksinnön mukaisia katalyyttejä käytetään yhdistettynä ne keksinnön mukaiseen laitteistoon ja menetelmään koskien laktidin valmistusta ja puhdistusta, tai koskien vain valmistusta ilman puhdis-tusvaihetta.

.. 20

Yleisimmin käytetty katalyytti laktidin valmistuksen yhteydessä on tina(II)oktoaatti. Tina(II)oktoaattia voidaan hyvin käyttää myöskin tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä ja laitteistossa, kuitenkin tällöin panosajon laktidisaanto tyypillisesti jää välille 40 - 60 % teoreettisesta saannosta laskettuna. Jatkuvatoimisessa ajossa on mahdollista 25 päästä korkeampiin saantoihin. Tina(II)oktoaattia selvästi paremmiksi katalyyteiksi « esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä ovat yllättäen osoittautuneet aivan erityyppiset yhdisteet, kuten titaani(IV)butylaatti, sinkkistearaatti sekä metallinen rautajauhe, eräitä edullisia katalyyttejä mainitaksemme. Tällöin katalyyttipitoisuudet keksinnön mukaisessa tekniikassa ovat olleet välillä 0,001 - 0,5 paino-%.

30 · Edelleen on hyvän laktidisaannon kannalta on edullista, että reagoivaan maitohappo- • · massaan ennen sen oligomerointia lisätään pieni määrä diolia. Sopivia dioleja ovat 1,4-butaanidioli, 2-etyyli-l,3-heksaanidioli ja 1,4-dihydroksiantrakinoni, joitakin tyypillisiä mainitaksemme, ja niiden edullinen lisäysmäärä on väillä 0,01 - 10 mol- % maitohapon 35 määrästä.

9 105185

Diolin tehtävänä prosessissa on pitää muodostuvan maitohappo-oligomeerin moolimassa riittävän alhaisena hyvälläkin maitohappokonversiolla, sekä edistää laktidin muodostumista.

5 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on ominaista myöskin se, että polymerointilaatuista laktidia on mahdollista tuottaa tavallisesta elintarvikelaatuisesta tai lämpöstabiloidusta maitohapporaaka-aineesta eikä näin ollen tarvita ultrapuhtaita lähtöaineita. Tällä seikalla on suuri merkitys teknologiselta ja taloudelliselta kannalta.

10 Keksinnön mukaisella menetelmällä on myöskin mahdollista saada aikaan suuri reaktion selektiivisyys, jolloin maitohapon rasemisoituminen on erittäin vähäistä, millä seikalla on suuri merkitys polymeroinnin ja siitä saatavan tuotteen kannalta. Verrattaessa keksintöä aiempaan tekniikan tasoon voidaan todeta että keksinnössä on yllättävästi löydetty sellaisia, tässä sovelluksessa uudentyyppisiä katalyyttejä, joilla on mainitut 15 edulliset ominaisuudet. Myöskin on löydetty sellainen uusi reaktiotekninen ratkaisu joka mahdollistaa jatkuvatoimisen tuotannon niin, että raakamaitohappoa syötetään jatkuvasti reaktoriin, ja samanaikaisesti reaktorista poistetaan kondensaatiovettä ja lakti-dituotetta, vieläpä niin, että kondensaatiovesi ja laktidituote päätyvät eri keräilyastioihin. Oleellista keksinnön mukaisessa laitteistossa on, että reaktiotekninen ratkaisu on .. 20 lisäksi sellainen, että voidaan saada aikaan tehokas aineensiirto ja varmistutaan siitä, että muodostuva laktidi ei tuki linjoja. Keksinnön mukaisessa laitteistossa nämä seikat on turvattu innovatiivisella tavalla, mikä helposti selviää erästä sen edullista suoritusmuotoa esittävästä kuviosta 1, jota seuraavassa yksityiskohtaisesti selostetaan. On huomattava, että kaikki ilmoitetut lukuarvot ovat tyypillisiä arvoja, joiden läheisyydessä 25 olevat arvot ovat myöskin mahdollisia ammattimiehelle itsestään selvällä tavalla.

Kuviossa 1 on kaavallisesti esitetty esillä olevan keksinnön mukainen laktidin valmis-tuslaitteisto. Maitohappo pumpataan linjaa 1 pitkin kuivaimeen 2, jossa poistetaan maitohapon sisältämä varastovesi. Kuivaimen 2 lämpötila on välillä 90 - 120 °C ja paine 30 väillä 500 - 100 mbar. Kuivattu maitohappo johdetaan lämmitettyä (120 °C) linjaa 3 - " pitkin esipolymerointireaktoriin 4, jossa kuivattu maitohappo esipolymeroidaan 150 - 170 °C:n lämpötilassa ja 80 - 30 mbarm paineessa. Esipolymeroinnin aikana maitohappo polymeroituu siten, että suurin osa kondensaatiopolymeroinnissa muodostuvasta vedestä poistuu. Esipolymeroitu maitohappo johdetaan lämmitettyä (180 °C) linjaa 5 35 pitkin sekoitusreaktoriin 6, jossa varsinainen kondensaatiopolymerointi ja laktidin muodostuminen tapahtuu. Sekoitusreaktoriin 6 lisätään tarkasti punnittu määrä katalyyttiä ja diolia, kuten esimerkiksi sinkkistearaattia, tina(II)oktoaattia, rautajauhetta tai titaa- ίο 1051..8 5 ni(TV)butylaattia, sekä diolia, kuten esimerkiksi 1,4-butaanidiolia, 2-etyylil,3-heksaanidiolia tai 1,4-dihydroksiantrakinonia, käyttäen linjaa 7. Reaktioseoksen pinnan alle johdetaan jatkuva inerttikaasuvirtaus, kuten esimerkiksi typpi- tai argonvirtaus, käyttäen linjaa 8. Kondensaatiopolymeroinnin aikana esipolymeroidun maitohapon 5 lämpötila nostetaan, esim. 180 °C:een, ja paine lasketaan alle 100 mbar. Esipolymeerin kondensaatiopolymeroinnin aikana muodostuu kondensaatiovettä ja alkaa laktidin muodostuminen. Sekoitusreaktorista lähtevä lämmitetty (110 °C) alipainelinja 9, jota pitkin kondensaatiovesi ja laktidi poistuvat, tulee lähteä reaktorin kannesta noin 1,5 metrin korkeudelle suoraan ylöspäin, ja suuntautua tästä vähintään 45°:en kulmassa vaa-10 kasuoraan nähden alaspäin viettävästi laktidin keräyssäiliölle 10 asti. Linjassa 9 olennaisesti ei saa olla vaakasuoria osuuksia, jotta vältettäisiin laktidisulan kertyminen linjaan ja näin tukosten muodostuminen. Polymeroinnin tuloksena muodostuva kondensaatiovesi ja laktidi johdetaan linjaa 9 pitkin laktidin keräyssäiliöön 10, jonka lämpötila on välillä 20 - 120 °C ja paine sama kuin sekoitusreaktorissa 6. Laktidi kiteytyy keräys-15 säiliöön 10 kun taas vesihöyry johdetaan lämmitettyä (90 °C) linjaa 12 pitkin tislesäili-öön 19. Linjan 12 tulee lähteä keräyssäiliön 10 kannesta suuntautuen suoraan ylöspäin, ja noin 1 m korkeudelta kääntyä alaspäin viettäväksi vähintään 45°:en kulmassa vaakasuoraan nähden. Tislesäiliöstä 19 lähtevä alipainelinja 21 tulee lähteä suoraan ylöspäin vähintään 3 m, jonka jälkeen linjaan voidaan asentaa alipainepumppu 22. Keräys-· 20 säiliöstä 10 epäpuhdas laktidi johdetaan lämmitettyä (130 °C) putkea 11 pitkin kuljetti- melle 13, jossa laktidi jäähtyy huoneenlämpötilaan. Jäähdyttyään epäpuhdas laktidi jauhetaan murskaimessa 14, ja muodostunut jauhe siirretään pesusäiliöön 15, jossa epäpuhdas laktidi pestään, esimerkiksi vesi-asetoniliuoksella. Pesty laktidi johdetaan linjaa 16 pitkin kuivaimeen 17, jossa laktidista haihdutetaan vesi- ja asetonijäämät. Puhdas 25 laktidi pakataan pakkauskoneessa 18, ja se on valmista käytettäväksi.

Keksinnön ensimmäisen edullisen sovellutusmuodon mukaisesti laktidia tuotetaan maitohaposta poistamalla vettä, oligomeroimalla ja depolymeroimalla tätä oligomeeria lämmön, alipaineen ja katalyytin avulla. Sovellutusmuodon mukaisesti laktidi valmis-30 tetaan laitteistossa, joka koostuu olennaisesti ainakin sekoitusreaktorista 6, lämmitetystä linjastosta 9, 11, 12, laktidin keräysastiasta 10 ja vedenkeräysastiasta 19. Maitohappo oligomeroidaan ja sitten depolymeroidaan laktidiksi käyttäen reaktioiden katalyytteinä jotakin tai joitakin seuraavista: karboksyylihappojen sinkkisuoloja, sinkkistearaattia, karboksyylihappojen titaanisuoloja, titaanibutylaattia, tinaoktoaattia tai metallista rau-35 tajauhetta. Tuotettu laktidi puhdistetaan pesemällä sitä vedellä tai veden ja asetonin seoksella.

π 105185

Keksinnön toisen edullisen sovellutusmuodon mukaisesti reaktioseoksen katalyyttipitoi-suus on välillä 5 - 0,0001 paino-%, edullisesti 0,5 - 0,001 paino-%.

Keksinnön kolmannen sovellutusmuodon mukaisesti reaktioseokseen lisätään diolia, 5 joka voi edullisesti olla joko 1,4-butaanidioli tai 2-etyyli-l,3-heksaanidioli.

Keksinnön neljännen edullisen sovellutusmuodon mukaan lämpötila sekoitusreaktorissa 6 on välillä 150 - 230 °C, edullisesti välillä 170 - 180 °C, lämmitetyssä linjastossa 3, 5, 9 11, 12 välillä 100 - 180 °C, laktidin keräyssäiliössä 10 välillä 20 - 120 °C ja veden 10 keräysastiassa edullisesti välillä 15-30 °C.

Keksinnön viidennen edullisen sovellutusmuodon mukaan laitteistossa vallitsee alipaine joka edullisesti on alle 100 mbar, edullisimmin alle välillä 80 - 30 mbar, ja sekoitusre-aktoriin on johdettavissa pieni inertin kaasun virta 8, edullisimmin joko typpivirta tai 15 argonvirta.

Keksinnön kuudennen edullisen sovellutusmuodon mukaan maitohapon stereomuoto syötössä oleellisesti säilyy laktidin muodostuessa siitä, ja sen edullinen rasemisoitu-misaste on alle 5 paino-%, edullisimmin alle 2 paino-% laskettuna maitohapposyötöstä.

20

Keksinnön seitsemännen edullisen sovellutusmuodon mukaisesti laktidia tuotetaan maitohappoa oligomeroimalla ja sitten depolymeroimalla tätä oligomeeria lämmön, alipaineen ja katalyytin avulla. Sovellutusmuodon mukaan syöttönä oleva maitohappo pumpataan ensin linjaa 1 pitkin kuivaimeen 2, jossa poistetaan maitohapon sisältämä 25 varastovesi, ja sitten johdetaan lämmitettyä linjaa 3 pitkin esipolymerointireaktoriin 4.

I <

Esipolymerointireaktorista 4 esipolymeroitu maitohappo johdetaan niinikään lämmitettyä linjaa 5 pitkin sekoitusreaktoriin 6, jossa laktidin muodostus tapahtuu lämpötilan ollessa säädetty välille 150 - 250 °C, edullisesti arvoon 180 °C, ja paineen ollessa alle 100 mbar, edullisesti välillä 80 - 1 mbar. Sekoitusreaktorissa 6 reaktioseoksen pinnan 30 alle voidaan johtaa jatkuva inerttikaasuvirtaus linjasta 8.

Sekoitusreaktorista 6 lähtevä lämmitetty alipainelinja 9, jota pitkin kondensaatiovesi ja * laktidi poistuvat, on sijoitettu sanotun reaktorin kanteen ja suuntautuu ensin ylöspäin, edullisesti vähintään 1,5 metrin korkeudelle kohtisuoraan ylöspäin. Tämän jälkeen linja 35 9 suuntautuu alaviistoon, edullisesti vähintään 45°:en kulmassa vaakasuoraan nähden, ja johtaa lämmitettyyn laktidin keräyssäiliöön 10. Keräyssäiliön 10 lämpötila on sää- 12 105185 detty välille 20 - 120 °C ja paine on oleellisesti sama kuin sekoitusreaktorissa 6. Tuote kerääntyy kiteisenä keräyssäiliöön.

Keräyssäiliöstä 10 vesihöyry johdetaan lämmitettyä linjaa 12 pitkin tisleen keräyssäili-5 öön 19. Lämmitetty linja 12 edullisesti suuntautuu sanotusta keräyssäiliöstä ylöspäin ja kääntyy sitten alaviistoon johtaen sanottuun tisleen keräyssäiliöön 19, josta lähtevä, tyhjöpumppuun 22 yhdistetty alipainelinja 21 olennaisesti suuntautuu myös ensin ylöspäin.

10 Sovellutusmuodon mukaisesti laktidin keräyssäiliöön 10 kiteytynyt laktidi jauhetaan murskaimessa 14, puhdistetaan pesusäiliössä 15 joko vesipesulla tai uuttamalla vesi-asetoniseoksella, ja kuivataan kuivaimessa 17.

Keksinnön kahdeksannen sovellutusmuodon mukaisesti kuivain 2 on haihdutin, edulli-15 sesti ohutfilmihaihdutin. Valinnaisesti myös esipolymerointireaktori 4 tai sekoitusreak-tori 6 voivat olla ohutfilmihaihduttimia.

Keksinnön yhdeksännen sovellutusmuodon mukaisesti lämpötila kuivaimessa 2 on välillä 50 - 200 °C, edullisesti 90 - 120 C ja paine välillä 500 - 10 mbar.

20

Keksinnön kymmenennen sovellutusmuodon mukaisesti kuivattu maitohappo esipoly-meroidaan lämpötilassa, joka on välillä 140 - 250 °C, edullisimmin välillä 170 - 180 °C, ja alle 150 mbar:n paineessa, edullisimmin paineen ollessa 80 - 1 mbar.

25 Keksinnön yhdennentoista sovellutusmuodon mukaisesti laitteistoa voidaan haluttaessa » < käyttää ilman kuivainta 2, esipolymerointireaktoria 4 tai pesusäiliötä 15 ja sitä seuraavia linjoja ja laitteita tai ilman kaikkia näitä laitteiston osia.

Prosessia voidaan ajaa joko panostoimisesti tai jatkuvatoimisesti. Panosprosessissa se-30 koitusreaktoriin 6 johdetaan esipolymeroitua maitohappoa vain sen tilavuuden verran, ja kun kaikki maitohappo on reagoinut laktidiksi täytetään reaktori ja aloitetaan konden-saatiopolymerointi alusta. Jatkuvatoimisessa prosessissa sekoitusreaktoriin 6 johdetaan esikuivattua maitohappoa yhtä paljon kuin laktidia poistuu. Tällä tavalla diolin ja katalyytin määrä pysyy vakiona maitohappoon nähden ja laktidin muodostuminen on mah-35 dollisimman tehokasta. Sekoitusreaktorista 6 poistuvan laktidin määrä voidaan määrittää tarkasti sijoittamalla laktidin keräyssäiliö 10 vaaka-alustalle, ja säätämällä esipoly-meroidun maitohapon syöttöä vaa’an lukeman mukaan. Osittain jatkuvatoimisessa pro- 13 105185 sessissa sekoitusreaktori 6 täytetään esipolymefoidulla maitohapolla, ja kun reatorin pinta laskee esimerkiksi sekoittimen alapuolelle lisätään sekoitureaktoriin taas maitohappoa siten, että reaktori täyttyy.

5 Oleellinen ja korostettava osa keksinnön mukaista tekniikkaa on se, että laktidi sekä muodostuva kondensaatiovesi muodostuttuaan ohjataan kaasumaisessa olomuodossa saattolämmitetyn putken kautta 9 keräysastiaan 10, joka on siten lämmitetty, että laktidi tiivistyy astiaan, mutta vesihöyry pysyy kaasufaasissa ja jatkaa matkaansa tislesäiliöön 19, joka ei ole lämmitetty vaan voi olla jopa jäähdytetty. Alipaine, jonka tulee tyypil-10 lisesti olla tasolla 50 - 1 mbar saadaan aikaan tyhjöpumpulla 22. Aineensiirtoa voidaan laitteistossa tehostaa inertin kaasun, kuten typen, pienellä virtauksella linjan 8 kautta reaktioseoksen läpi tyhjöpumppuun 22.

Laitteiston toiminnassa on oleellista se, että se mahdollistaa laktidin tehokkaan talteen-15 oton kuivana omaan keräysastiaan, josta se voidaan johtaa edelleen varastointiin tai pe-suoperaatioihin sulatilassa. Edelleen keksinnön mukaiselle laitteistolle on tyypillistä se, että jäijestely takaa, että linjat pysyvät auki niin, ettei kiteytyvä laktidi niitä tuki, jolloin on mahdollista päästä tehokkaaseen ja häiriöttömään tuotantoon.

20 Koska yleisimmin saatavat maitohappolaadut ovat vesiliuoksia, on keksinnön mukaisessa menetelmässä edullista käyttää sellaista menettelyä, että ennen reaktoreissa tapahtuvia reaktioita syötettävästä maitohaposta poistetaan vapaa vesi omana vaiheenaan kui-vaimessa, edullisesti haihduttimessa ja edullisimmin ohutfilmihaihduttimessa, jolloin reaktioajat lyhenevät merkittävästi.

. · 25

Erityisesti on mainittava, että kaikkein edullisin sovellusmuoto keksinnön mukaisten laktidin valmistusmenetelmän ja laitteiston soveltamisesta saadaan kun käytetään niinikään tämän keksinnön mukaisesti yllättävän hyviksi havaittuja katalyyttejä, mutta vanhastaan tunnettujakin laktidinvalmistuskatalyyttejä, kuten tina(II)oktoaattia, voidaan 30 luonnollisesti käyttää, ja silloinkin saada selkeä valmistustekninen etu pääsemällä te-’ ; hokkaaseen laktidin suurimittakaavaiseen tuotantoon.

Vielä eräs mahdollinen ja edullinen keksinnön suoritusmuoto on sellainen, jossa maitohaposta osa konvertoidaan laktidiksi, ja osa jätetään esipolymeroituun muotoon, nk. 35 päätefunktionalisoiduksi oligomeeriksi, jolla myös on käyttöä, esimerkiksi polyeste-riuretaanien lähtöaineena. Polyesteriuretaanien valmistusta kuvaa mm. suomalainen patentti FI 92 592, Seppälä et ai..

h 105185 5

Oleellinen osa keksinnön mukaista tekniikkaa on tuotteen puhdistus, jonka tarkoituksena on varmistaa laktidituotteen sopivuus polymerointiin, jopa lääketieteellistä implant-tikäyttöä varten valmistettaviin polymeereihin.

Keksinnön mukaiselle puhdistusmenetelmälle on tunnusomaista, että tuotteen puhdistus, mikäli sitä ylipäätään tarvitaan, on tehtävissä yllättävän tehokkaalla tavalla siten, että D,L-laktidi ja mahdolliset epäpuhtaudet tuotteesta uutetaan johonkin sopivaan orgaaniseen liuottimeen, kuten asetoniin, jonka jälkeen tämä liuos sekoitetaan veteen. 10 Asetoni on veteen liukoinen aine, mitä taas L,L-laktidi ei ole, joten asetoniin liuennut rasemaattinen laktidi liukenee ja puhdas L,L-laktidi saostuu kiteisenä jauheena, ja on helposti saatavissa talteen. Asetoni voidaan tislata vedestä erilleen ja käyttää uudelleen. Laktidi on tunnetusti helposti hydrolysoituva aine, mutta tehtäessä asetoni-vesikäsittely lyhyellä kontaktiajalla ja kuivaamalla laktidituote sen jälkeen, voidaan tällä edullisella 15 menettelyllä saada erittäin puhdasta laktidia, joka soveltuu polymerointikäyttöön, ja edelleen vaikkapa lääketieteellisten polymeerien valmistukseen. Mikäli ei ole tarpeen puhdistaa laktidia erittäin suureen puhtausasteeseen, voidaan käyttää vain kiinteän lakti-dijauheen vesipesua yksinkertaisena menetelmänä. Tässäkin tapauksessa lopullinen tuote on tietenkin kuivattava huolellisesti ennen varastointia tai polymerointia hydrolyy-20 sin välttämiseksi.

On myös itsestään selvää, että tämän keksinnön mukainen laktidin puhdistusteknologia on sovellettavissa erillisenä vaiheena muillakin tavoilla valmistetun laktidin puhdistukseen, ja siten saada merkittävää etua, koska puhdistuksen osalta voidaan näin päästä . 25 edullisilla kemikaaleilla tehtävään, ympäristöystävälliseen ja tehokkaaseen menetel mään. Tämä pelkästään jo on huomattava parannus olemassaolevaan tekniikan tasoon.

Tarkempi kuvaus laktidin puhdistuksesta polymerointikäyttöön sopivaksi 30 Laktidin valmistuksen jälkeen se sisältää pieniä määriä oligomeeriä, katalyyttiä ja dio-lia. Nämä jäämät on poistettava ennen kuin laktidi soveltuu käytettäväksi renkaanavaa-van polymeroinnin raaka-aineena. Puhdistuksessa on ennen käytetty uudelleen kiteytystä tolueenistä mutta tehtyjen kokeiden perusteella valmistuksen yhteydessä laktidin joukkoon tulevat epäpuhtaudet eivät liukene tarpeeksi hyvin tolueeniin. Kehitetyssä 35 puhdistusmenetelmässä laktidi pestään asetonilla siten, että mahdollisimman vähän laktidia liukenee asetoniin. Menetelmässä laktidi punnitaan sopivaan astiaan ja lisätään 10 paino-% asetonia, jolloin epäpuhtaudet ja etupäässä D,L-laktidi liukenevat asetoniin.

15 105185

Mikäli asetonia käytetään liikaa kasvaa liukenevan L,L-laktidin osuus. Asetoniin liuennut laktidi (D,L- ja mahdollinen L,L-) voidaan kiteyttää lisäämällä asetoni liuokseen vettä.

5 Laktidin puhtautta voidaan arvioida DSC:llä eli differentiaalisella pyyhkäisykalorimet-rialla. Polarisoidun valon polarisaatiotason kiertymiseen perustuvaa analyysimenetelmää voidaan myös käyttää laktidin eri stereomuotojen osuuksien määritykseen. Myöskin nestekromatografiaa voidaan käyttää L- ja D-muotojen pitoisuuksien analysointiin.

10 Keksinnön edullisen sovellutusmuodon mukaan tuotteena saatava puhdistettu laktidi on välittömästi polymeroitavissa suurimoolimassaiseksi polylaktidiksi.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön eräitä edullisia suoritusmuotoja mutta ne eivät luonnollisesti kuitenkaan ole ainoita tapoja soveltaa keksintöä.

15 «

Esimerkki 1: Laktidin valmistus 160 °C:n lämpötilassa 105185 16

Esimerkkikokeissa maitohappoa (100 %) punnittiin 500 g 1 1 kolviin ja kolvi kytkettiin Rotavapor-tyyppiseen pyöröhaihduttimeen. Katalyyttiä käytettiin 0,01 paino-%, ja dio-5 lia 2 mol-% maitohapon määrästä. Kolvia lämmitettiin öljyhauteella ja reaktioseoksen pinnan alle johdettiin jatkuva typpivirta. öljyhauteen lämpötila nostettiin 8 tunnin aikana 160 °C:een, ja pidettiin sen jälkeen vakiona 16 tuntia, paineen ollessa jäljestetty olemaan välillä 60-10 mbar. Muodostunut laktidi kertyi Rotavaporin jäädytysosaan, josta se poistettiin ja punnittiin. Testilämpötilassa tehtyjen kokeiden raaka-aineet ja lakti-10 disaannot on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1. 160 °C lämpötilassa tehtyjen laktidinvalmistuskokeiden tulokset.

Katalyytti dioli saanto / % _-__-__30_ 1,4-butaanidioli 40 tina(II)oktoaatti - 44 tina(II)oktoaatti 1,4-butaanidioli 48 rautajauhe - 35 rautajauhe 1,4-butaanidioli 42 titaani(IV)butylaatti - 25 titaani(IV)butylaatti 1,4-butaanidioli 32 sinkkistearaatti - 9 sinkkistearaatti 1,4-butaanidioli 52 tina(II)oktoaatti 2-etyyli-l,3-heksaanidioli 48 rautajauhe 2-etyyli-l,3-heksaanidioli 40 titaani(IV)butylaatti 2-etyyli-l,3-heksaanidioli 28 sinkkistearaatti 2-etyyli-l,3-heksaanidioli 50 • ' 15

Esimerkki 2: Laktidin valmistus 180 °C:n lämpötilassa

Esimerkit tehtiin kuten 160 °C:n kokeet mutta öljyhauteen lämpötila nostettiin 180 °C:een 8 tunnin aikana, ja pidettiin sen jälkeen vakiona 16 tuntia. Saadut tulokset on ;. 20 esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2. 180 °C lämpötilassa tehtyjen laktidinvalmistuskokeiden tulokset.

17 105185

Katalyytti dioli saanto / % _-__-__44_ 1,4-butaanidioli 46 tina(II)oktoaatti - 50 tina(II)oktoaatti 1,4-butaanidioli 56 rautajauhe - 52 rautajauhe 1,4-butaanidioli 60 titaani(IV)butylaatti - 55 titaani(IV)butylaatti 1,4-butaanidioli 70 sinkkistearaatti - 22 sinkkistearaatti 1,4-butaanidioli 98 tina(II)oktoaatti 2-etyyli-l,3-heksaanidioli 58 rautajauhe 2-etyyli-l,3-heksaanidioli 62 titaani(IV)butylaatti 2-etyyli-l,3-heksaanidioli 63 sinkkistearaatti 2-etyyli-l,3-heksaanidioli 82 5 ' Esimerkki 3: Laktidin valmistus 200 °C:n lämpötilassa 10

Esimerkit tehtiin kuten 160 °C:n kokeet mutta öljyhauteen lämpötila nostettiin 200 °C:een 8 Pinnin aikana, ja pidettiin sen jälkeen vakiona 16 tuntia. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 3.

t t 15 20

Taulukko 3. 200 °C lämpötilassa tehtyjen laktidinvalmistuskokeiden tulokset.

18 105185

Katalyytti dioli saanto / % _-__-__54_ 1,4-butaanidioli 58 tina(II)oktoaatti - 62 tina(II)oktoaatti 1,4-butaanidioli 65 rautajauhe - 55 rautajauhe 1,4-butaanidioli 64 titaani(IV)butylaatti - 68 titaani(IV)butylaatti 1,4-butaanidioli 88 sinkkistearaatti - 34 sinkkistearaatti 1,4-butaanidioli 98 tina(II)oktoaatti 2-etyyli-l,3-heksaanidioli 65 rautajauhe 2-etyyIi-l,3-heksaanidioli 55 titaani(IV)butylaatti 2-etyyli-l,3-heksaanidioIi 60 sinkkistearaatti 2-etyyli-l,3-heksaanidioli 88 5

Esimerkki 4: Laktidin valmistuksen vertailuesimerkit

Laktidin valmistuksessa kokeiltiin katalyyttinä myös metallista sinkkiä samoissa olo-: suhteissa kuin muitakin katalyyttejä. Tulokset on esitetty taulukossa 4.

10

Taulukko 4. Laktidin valmistus käyttäen metallista sinkkiä katalyyttinä.

Dioli loppulämpötila / °C saanto / % : - _160__^_4_ _-__180__15_ 200 _28_ 1.4- butaanidioli 160 22_ 1.4- butaanidioli 180 32_ 1.4- butaanidioli 200 37

« — — — * — - — i — I

105185

Esimerkki 5: Laktidin puhdistuksen esimerkit

Epäpuhdasta laktidia punnittiin 100 g 500 ml dekantterilasiin ja sen joukkoon lisättiin 10 g asetonia. Saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia jonka jälkeen asetoni suodatettiin. 5 Suodattuneen jäänyt laktidi kuivattiin vetokaapissa ja punnittiin. Suodokseen lisättiin 5 g tislattua vettä jolloin asetoniin liuennut laktidi kiteytyi. Suodatuksen jälkeen kiteytynyt laktidi kuivattiin vetokaapissa.

10 Saannot olivat: - pestyä laktidia 90 g - kiteytettyä laktidia 6 g

Laktidien puhtautta tutkittiin käyttäen DSC laitteistoa sulamispisteen määritykseen. Kaikkien laktidinäytteiden sulamispiste oli oikeassa kohdassa (97 °C) mutta epäpuhta-15 uksien läsnäolo näkyi sulamispiikin leveytenä. Epäpuhtaan laktidin sulaminen alkoi jo 94 °C:ssa kun taas pestyn laktidin sulamispiikki oli huomattavasti kapeampi (sulaminen alkoi noin 96 eC:ssa). Asetonista kiteytetyn laktidin sulamispiikki oli yhtä leveä kuin epäpuhtaan laktidin johtuen L,L-laktidin seassa olevasta D,L-laktidista.

20 Edellä valmistettu laktidi polymeroitiin tinaoktoaattikatalyytillä 220 °C:n lämpötilassa poly(L)laktidiksi, jolla oli muovimaiset ominaisuudet, ja joka oli biohajoava.

Esimerkki 6: Laktidinäytteiden analysointi .* 25 Esimerkissä 2 esitetyllä tavalla valmistettuja ja esimerkissä 5 esitetyllä tavalla puhdis tettuja laktidinäytteitä analysoitiin mittaamalla tyypillisten tina(II)oktoaatilla valmistettujen ja sinkkistearaatilla valmistettujen näytteiden sulamispisteet DSC:llä sekä D/L-muotojen osuudet nestekromatografisesti, ja saatiin seuraavat tulokset: 30 Katalyytti Puhdistus Sulamislämpötila D-laktidin osuus ; menetelmä ' Sn(II)okt. vesipesu 94,8 °C 2,5 p-%

Sn(lI)okt asetoni/vesipesu 97,9 °C 0,6 p-% 35 Zn-stearaatti vesipesu 95,8 °C 1,2 p-%

Zn-stearaatti asetoni/vesipesu 99,7 °C 0,3 p-% » 20 105185

Esimerkki 7: Laktidin valmistus panostoimisesti bench-scale reaktorissa

Bench scale reaktoriin, joka oli varustettu vakuumilaitteistolla, tislelinjan lämpötilasaa-tolla ja laktidinkeräyslaitteistolla, punnittiin 6 kg ohutfilmihaihduttimessa kuivattua 5 maitohappoa ja 6 g sinkkistearaattia (0.1 paino-%) ja 120 g 1,4-butaanidiolia. Kuviossa 1 esitetty reaktorisysteemi kuvaa käytettyä bench scale laitteistoa maitohapon kuivauksen, polymerointireaktorin ja laktidin talteenottojäijestelmän osalta. Laktidin puhdistus tehtiin laboratoriovälinein. Reaktorin lämpötilaa alettiin nostaa siten, että reaktorin sisälämpötila nostettiin 30 °C:sta 180 °C:een 8 tunnin aikana. Samanaikaisesti reaktorin 10 paine laskettiin 800 mbar:sta 30 mbaniin. Reaktorin lämpötilan saavutettua 180 °C ja paineen 30 mbar, pidettiin nämä olosuhteet 8 tunnin ajan. Kodensaatiovettä muodostui 1230 g, eli hieman yli teoreettisen määrän. Kun esipolymeerin happoluku saavutti arvon 10 (esipolymeeri valmistui) alkoi laktidin muodostuminen. Tämä näkyi tislelinjan lämpötilan kohoamisena 50 °C:sta 100 °C:een. Tästä hetkestä lähtien laktidia muodostui 2 15 kg/h reaktorin tyhjenemiseen asti. Laktidin saantoprosentti oli 96,4 % (4596 g) maitohaposta laskettuna. Reaktorin pohjalle jäi noin 300 g jäännös joka l3C-NMR:än mukaan 011 pääasiassa 1,4-butaanidiolia sekä sinkkistearaatista johtuvia jäämiä. 13C-NMR:än mukaan jäännös sisälsi vain hyvin pieniä määriä maitohappoyksiköitä (alle 0.01 mol-%).

20

Esimerkki 8: Laktidin valmistus puolipanostoimisesti bench-scale reaktorissa

Esimerkki tehtiin kuten esimerkki 1 mutta reaktoriin ladattiin 6 kg maitohappoa ja edellisessä esimerkissä jäänyt pohjatuote. Laktidin muodostuminen alkoi kuten esimerkissä . , 25 1 happoluvussa 10, ja laktidin muodostumisnopeus oli likimäärin 2 kg/h reaktorin tyh jenemiseen asti. Saantoprosentti oli 96 %, eikä pohjatuotteen määrä kasvanut alunperin lisätystä määrästä.

30 Esimerkki 9: Laktidin valmistus jatkuvatoimisesti bench-scale-reaktorissa *

Esimerkki tehtiin kuten esimerkki 1 mutta kun esipolymeerin happoluku oli saavuttanut arvon 10 ja laktidin muodostuminen alkoi alettiin reaktoriin syöttää esikuivattua maitohappoa samalla nopeudella kuin laktidia muodostui. Kokeessa maitohappoa syötettiin 4 35 tunnin ajan 2 kg/h, ja muodostuvan laktidin määrä oli keskimäärin 1.7 kg/h. Kun syöttö katkaistiin jatkui laktidin muodostuminen kunnes reaktori tyhjentyi saantoprosentin 105185 21 ollessa noin 97 % käytetyn maitohapon määrästä laskettuna. Pohjatuotetta jäi reaktoriin noin 300 g ja sen koostumus oli sama kuin esimerkissä 1.

5 Esimerkki 10: Laktidin valmistus panostoimisesti 500 litran pilot-reaktorissa 500 1 pilot-reaktoriin syötettiin 500 kg ohutfilmihaihduttimessa kuivattua maitohappoa ja 10 kg (2 mol-%) 1,4-butaanidiolia ja 0,5 kg (0,1 p-%) sinkkistearaattia. Reaktorin sisälämpötila nostettiin 10 tunnin aikana 180 °C:een, ja paine laskettiin 30 mbaniin. 10 Kondensaatiovaiheessa muodostui vettä 98 kg, eli hieman teoreettista vähemmän. Laktidin muodostuminen alkoi happoluvussa 9,5, eli esipolymeeriketjujen saavutettua jo kohtuullisen hydroksyyliterminoitumisen. Laktidin muodostumisnopeus oli alussa 7 kg/h, mutta happoluvun saavutettua arvon 1 kasvoi laktidin muodostumisnopeus arvoon 17 kg/h. Laktidia muodostui tällä nopeudella siihen saakka kunnes reaktorissa oli poh-15 jatuotetta jäljellä noin 30 kg. Laktidin kokonaisaanto pilot-reaktorissa oli 367 kg eli 91,3 %. Pohjatuote sisälsi analyysien mukaan 1,4-butaanidiolia, johon oli kiinnittynyt keskimäärin 3 maitohappoyksikköä molekyyliä kohti, sekä sinkkistearaattia. Vapaata maitohappoa ei pohjatuotteessa ollut.

* · « 1 «

Claims (32)

1. 22 -105165
2. 1. Menetelmä laktidin valmistamiseksi, j onka menetelmän mukaan - maitohappoa oligomeroidaan ja oligomeroitunutta maitohappoa depolymeroi- 5 daan korotetussa lämpötilassa, alipaineessa ja katalyytin läsnäollessa, tunnettu siitä,että - maitohappomassaan lisätään diolia ennen oligomerointia, ja - katalyyttinä käytetään sinkkistearaattia, titaani(IV)butylaattia ja/tai metallista rautajauhetta. 10
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuotettu laktidi puhdistetaan pesemällä vedellä tai veden ja asetonin seoksella.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dioli on 15 1,4-butaanidioli, 2-etyyli-1,3-heksaanidioli tai 1,4-dihydroksiantrakinoni.
5. 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että diolia lisätään 0,01 - 10 mol-% maitohapon määrästä.
6. 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1 1 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reak- tioseoksen katalyyttipitoisuus on välillä 5 - 0,0001 paino-%, edullisesti 0,5 - 0,001 pai-no-%.
7. 6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 25 maitohappo kuivataan ennen reaktioita.
8. 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että maitohappo kuivataan 500 - 10 mbar:n paineessa ja lämpötilassa 50 -200 °C, edullisesti 90 -120 °C. 30 : 8. Patenttivaatimuksen 6 tai 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että maitohap po kuivataan haihduttimessa, edullisesti ohutfilmihaihduttimessa. *
9. 9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 35 maitohappo esipolymeroidaan ennen oligomerointia. 23 105185
10. 10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että esipolymeroin-nissa lämpötila on 140 -250 °C, edullisesti 170-180 °C ja paine on alle 150 mbar, edullisesti alle 80-1 mbar.
11. 11. Patenttivaatimuksen 9 tai 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, maitohappo . esipolymeroidaan ohutifilmihaihduttimessa.
12. 12. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että maitohappo polymeroidaan sekoitusreaktorissa (6), edullisesti ohutfilmihaihduttimessa. 10
13. 13. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lämpötila polymeroinnissa on 150 - 230 °C, edullisesti 170 - 180 0 C ja paine alle 100 mbar.
14. 14. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeroinnin aikana reaktioseoksen pinnan alle johdetaan inerttikaasuvirtaus.
15. 15. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuotettu laktidi ja muodostunut vesi poistetaan sellaista lämmitettyä linjaa (9) pitkin, 20 joka ensin kohoaa ylöspäin edullisesti ainakin 1,5 m ja sen jälkeen viettää edullisesti vähintään 45 °:en kulmassa vaakasuoraan nähden alaspäin.
16. 16. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että laktidi kiteytetään laktidin keräyssäiliöön (10) ja vesi johdetaan edelleen tislesäiliöön ·, · 25 (19).
17. 17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että laktidi kiteytetään lämpötilassa 20- 120 °C.
18. 18. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lämpötila tis- * v lesäiliössä (19) pidetään välillä 15-30 °C.
19. 19. Jonkin patenttivaatimuksen 16-18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että keräyssäiliöstä (10) laktidi viedään kuljettimelle (13), jossa sen annetaan jäähtyä. 35
20. 20. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että : ' kiteytynyt laktidi murskataan jauheeksi ennen puhdistusta. 24 105185
21. 21. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pesun jälkeen laktidista poistetaan haihduttamalla vesi-ja asetonijäämät.
22. 22. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä toteutetaan laitteistossa, joka käsittää - sekoitusreaktorin (6), johon on jäljestetty maitohapon syöttöyhteet, - sekoitusreaktoriin (6) ensimmäisellä lämmitetyllä, alipaineisella linjalla (9) yhdistetyn laktidin keräyssäiliön (10), jota ensimmäistä lämmitettyä linjaa (9) pit- 10 kin kondensaatiovesi j a laktidi on j äij estetty poi stumaan, j a j oka ensimmäinen lämmitetty linja (9) on sovitettu sekoitusreaktorin (6) kanteen siten, että linja on jäljestetty suuntautumaan ylöspäin ainakin 1,5 m ja sanotun ainakin 1,5 metrin välimatkan päässä sekoitusreaktorista (6) alaviistoon vähintään 45 °:en kulmassa vaakasuoraan nähden, 15. laktidin keräyssäiliöön (10) toisella lämmitetyllä linjalla (12) yhdistetyn tisleen keräyssäiliön (19), joka toinen lämmitetty linja (12) on sovitettu suuntautumaan laktidin keräyssäiliöstä noin 1 metrin verran (10) ylöspäin ja sanotun 1 m:n päässä laktidin keräyssäiliöstä (10) alaviistoon vähintään 45° :en kulmassa vaakasuoraan nähden, ja 20. laktidin keräyssäiliöön (10) yhdistetyn kolmannen lämmitetyn linjan (11), ja kolmanteen lämmitettyyn linjaan yhdistetyn kuljettimen (13), joka on jäljestetty kuljettamaan laktidituote murskaimeen (14).
23. 23. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että laitteisto v 25 edelleen käsittää ensimmäisen kuivaimen (2).
24. 24. Patenttivaatimuksen 22 tai 23 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että laitteisto edelleen käsittää esipolymerointireaktorin (4), joka on yhdistetty neljännellä lämmitetyllä linjalla (3) kuivaimeen (2). 30
25. 25. Patenttivaatimuksen 24 mukainen menetelmä, t u n n e 11 u siitä, että esipolyme-rointireaktori (4) on yhdistetty lämmitetyllä linjalla (5) sekoitusreaktoriin (6). %
26. 26. Jonkin patenttivaatimuksen 22 - 25 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 35 laitteisto edelleen käsittää pesusäiliön (15), jonka syöttö saadaan murskaimesta (14) . sekä valinnaisesti pesusäiliöön (15) kuudennella linjalla (16) yhdistetyn toisen kuivai men (17). 25 105185
27. 27. Jonkin patenttivaatimuksen 22 - 26 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että laitteisto edelleen käsittää tisleen keräyssäiliöön (19) yhdistetyn alipainelinjan (21), joka on jäljestetty suuntautumaan ainakin 3 m tisleen keräyssäiliöstä (19) ylöspäin ja johon 5 on ainakin 3 metrin päähän sovitettu alipainepumppu (21).
28. 28. Jonkin patenttivaatimuksen 22 - 27 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että laitteistossa vallitsee alipaine, joka on edullisesti alle 100 mbar ja edullisimmin välillä 80 - 30 mbar. 10
29. 29. Jonkin patenttivaatimuksen 22 - 28 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lämpötila lämmitetyissä linjoissa (3, 5,9,11, 12) on 100 - 180 °C.
30. 30. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 15 laktidia tuotetaan panostoimisesti tai jatkuvatoimisesti.
31. 31. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että maitohapon stereomuoto syötössä oleellisesti säilyy laktidin muodostuessa siitä ja sen edullinen rasemisoitumisaste on alle 5 paino-%, edullisesti alle 2 paino-%. 20
32. 32. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuotteena saatava puhdistettu laktidi on välittömästi polymeroitavissa suurimoolimassai-seksi poly laktidiksi. * 25 30 • « 26 105185 Paten tkrav: