ES3063045T3 - Prodrug of pyrrolidone derivatives as glucokinase activator - Google Patents

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Profármaco de derivados de pirrolidona como activador de la glucoquinasa

[0003] Campo de la invención

[0004] La presente descripción se refiere a profármacos de derivados de pirrolidona como activadores de la glucoquinasa (GKA), a sus composiciones farmacéuticas y a su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus y enfermedades relacionadas. Más específicamente, la presente descripción se refiere a derivados del HMS5552, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus y enfermedades relacionadas.

[0005] Antecedentes de la invención

[0006] La diabetes mellitus se ha convertido en una enfermedad prevalente en todo el mundo. Según los datos de la 24ª Conferencia Nacional de la Sociedad China de Diabetes (CDS), China tiene la mayor población de pacientes con diabetes en todo el mundo, y alrededor de 129,8 millones de adultos tienen diabetes. La diabetes de tipo II, es decir, la diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM), que comprende más del 90 % de los pacientes con diabetes, es una disfunción metabólica crónica hiperglucémica que resulta de un desequilibrio de la homeostasis de la glucosa en sangre en el cuerpo humano causado por el trastorno de la secreción de insulina y la resistencia a la insulina.

[0007] La glucoquinasa (GK) desempeña un papel central en la estabilización del equilibrio de la glucosa en sangre en el cuerpo humano. El GK, que actúa como un sensor de glucosa en la homeostasis de la glucosa en sangre, detecta los cambios en la glucosa en sangre, regula la secreción de hormonas mensajeras que controlan la glucosa, la insulina, el glucagón y el GLP-1, y constituye un sistema de detección para la regulación de la homeostasis de la glucosa en sangre en el cuerpo humano. El GK se distribuye principalmente en el hígado, donde convierte rápidamente la glucosa en glucógeno hepático para su almacenamiento en respuesta a los niveles elevados de glucosa en sangre, al tiempo que reduce el nivel de glucosa en sangre. La reserva de glucosa durante la ingestión de glucosa y el suministro de glucosa durante el ayuno, controlados por hormonas que controlan la glucosa, constituyen la regulación de la homeostasis de la glucosa en sangre en el cuerpo humano.

[0008] La alteración de la función y la expresión de la glucoquinasa y la disfunción del sensor de glucosa provocan una disfunción de la secreción en fase temprana de las hormonas que controlan la glucosa, lo que afecta a la absorción y producción de glucosa y provoca hiperglucemia posprandial e hipoglucemia preprandial. La señalización anormal de las hormonas que controlan la glucosa provoca funciones y expresiones anormales de proteínas clave en el sistema de ejecución de la absorción y producción de glucosa, lo que genera un estado operativo anormal y conduce a la diabetes de tipo II.

[0009] Los activadores de la glucoquinasa se desarrollaron contra las características del GK como objetivo, que pueden mejorar la función de secreción de la insulina, el glucagón y el GLP-1 para la regulación de la glucosa al aumentar la sensibilidad de las células α, β y L a los cambios en la concentración de glucosa.

[0010] El documento WO2009/127546A1 describe activadores de glucoquinasa de la serie de pirrolidona, en particular, la [1-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanoico d(o HMS552), conocida como Dorzagliatina (o HMS5552).

[0011] En vista del importante papel de los activadores de la glucoquinasa en la regulación de la homeostasis de la glucosa en sangre en el cuerpo humano, existe una demanda de activadores de la glucoquinasa en este campo.

[0012] Compendio de la invención

[0013] Los inventores de la presente descripción han desarrollado una clase de compuestos, que son derivados del HMS5552, que pueden convertirse eficazmente (por ejemplo, sufrir una transformación enzimática y/o química) en HMS5552 in vivo (particularmente en el intestino delgado) y, por lo tanto, se absorben en el sistema circulatorio para lograr el propósito de tratar o prevenir algunas enfermedades del síndrome metabólico. Alternativamente, los compuestos descritos en el presente documento están caracterizados por que son estables en el fluido gástrico y pueden convertirse eficazmente en HMS5552 en las células intestinales y del intestino delgado. Además, los derivados del HMS5552 descritos en el presente documento tienen buena estabilidad fisicoquímica y solubilidad.

[0014] En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II-1), (II-2), (II-3) o (II-4), o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

[0016] en donde:

[0017] R<3>se selecciona de cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R;

[0018] R se selecciona independientemente de H, -L-halógeno, -L-CN, -L-NO<2>, -L-OR<a>, -L-SR<a>, -L-NR<b>R<c>, - L-C(O)OR<a>, -L-C(O)NR<b>R<c>, -L-S(O)<m>OR<a>, -L-S(O)<m>NR<b>R<c>, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, o alquinilo C<2-6>;

[0019] en donde m es 1 o 2;

[0020] R<a>se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros;

[0021] R<b>y R<C>se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, ariloC<6-10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros; alternativamente, R<b>y R<c>se toman junto con el átomo de N para formar heterociclilo de 3 a 7 miembros; y

[0022] L se selecciona de un enlace químico, -alquileno C<1-6>, -alquenileno C<2-6>o -alquinileno C<2-6>.

[0023] En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (III-1), (III-2), (III-3) o (III-4), o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es:

[0026]

[0027]

[0029] en donde:

[0030] R<9>se selecciona de H, -L-halógeno, -L-CN, -L-NO<2>, -L-OR<a>, -L-SR<a>, -L-NR<b>R<c>, -L-C(O)OR<a>, - L-C(O)NR<b>R<c>, -L-S(O)<m>OR<a>, -L-S(O)<m>NR<b>R<c>, alquilo C<1-6>, alquenilo C2-6, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o una cadena lateral de un aminoácido natural;

[0031] en donde m es 1 o 2;

[0032] R<a>se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros;

[0033] R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros; alternativamente, R<b>y R<c>se toman junto con el átomo de N para formar heterociclilo de 3 a 7 miembros; y

[0034] L se selecciona de un enlace químico, -alquileno C<1-6>, -alquenileno C<2-6>o -alquinileno C<2-6>.

[0035] En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de la invención, o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la invención, o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la invención, para su uso en un método de tratamiento o prevención de una o más enfermedades seleccionadas entre diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo II, alteración de la tolerancia a la glucosa, alteración de la glucosa en sangre en ayunas, hiperglucemia, hiperglucemia posprandial. sobrepeso, obesidad, hipertensión, resistencia a la insulina y síndrome metabólico, opcionalmente en donde el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo I o la diabetes mellitus de tipo II comprende curar la diabetes, inducir la remisión o la regresión de la diabetes.

[0036] Descripción detallada de la invención

[0037] Definiciones

[0038] A menos que se especifique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen los mismos significados que entienden comúnmente los expertos en la materia a la que pertenece la presente descripción, pero en caso de conflicto, prevalecerán las definiciones de esta especificación. Tal como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones, las formas singulares “a”, “una” y “el (dicho)” incluyen formas plurales, a menos que se especifique claramente lo contrario en el contexto.

[0039] Todos los valores numéricos o expresiones relacionados con las cantidades de los componentes utilizados en la especificación y las reivindicaciones deben entenderse modificados por “aproximadamente” en todos los casos. El término “aproximadamente” cuando se refiere a una cantidad o un rango numérico significa que la cantidad o el rango numérico al que se hace referencia es un valor aproximado dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico). Por lo tanto, la cantidad o el rango numérico se pueden variar entre, por ejemplo, el ± 5 % de la cantidad o el rango numérico al que se hace referencia. Cuando aparece un rango de valores, se pretende incluir cada valor y subrango dentro del rango. Por ejemplo, “alquilo C<1-6>” pretende incluir C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>, C<6>, C<1-6>, C<1-5>, C<1-4>, C<1-3>, C<1-2>, C<2-6>, C<2-5>, C<2-4>, C<2-3>, C<3-6>, C<3-5>, C<3-4>, C<4-6>, C<4-5>y alquilo C<5-6>.

[0040] “Alquilo C<1-6>” se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el alquilo C<1-4>es una alternativa. Ejemplos de alquilo C<1-6>incluye metilo (C<1>), etilo (C<2>), n-propilo (C<3>), iso-propilo (C<3>), n-butilo (C<4>), terc-butilo (C<4>), sec-butilo (C<4>), iso-butilo (C<4>), n-pentilo (C<5>), 3-pentilo (C<5>), pentilo (C<5>), neopentilo (C<5>), 3-metil-2-butilo (C<5>), terc-pentilo (C<5>) y n-hexilo (C<6>). El término “alquilo C<1-6>” también incluye heteroalquilo, en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) átomos de carbono están sustituidos por heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo). Los grupos alquilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, por ejemplo, con 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. Las abreviaturas convencionales de alquilo incluyen Me (-CH<3>), Et (-CH<2>CH<3>), iPr (-CH(CH<3>)<2>), nPr (-CH<2>CH<2>CH<3>), n-Bu (-CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>) o i-Bu (-CH<2>CH(CH<3>)<2>). El alquenilo “C<2-6>” se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. En algunas realizaciones, el alquenilo C<2-4>es una alternativa. Ejemplos de alquenilo C<2-6>incluyen vinilo (C<2>), 1-propenilo (C<3>), 2-propenilo (C<3>), 1-butenilo (C<4>), 2-butenilo (C<4>), butadienilo (C<4>), pentenilo (C<5>), pentadienilo (C<5>), hexenilo (C<6>), etc. El término ”alquenilo C<2-6>” también incluye heteroalquenilo, en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) átomos de carbono se sustituyen por heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo). Los grupos alquenilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, por ejemplo, con 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente.

[0041] “Alquinilo C<2-6>” se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un triple enlace carbono-carbono y opcionalmente uno o más dobles enlaces carbonocarbono. En algunas realizaciones, el alquinilo C<2-4>es una alternativa. Ejemplos de alquinilo C<2-6>incluyen, pero no se limita a, etinilo (C<2>), 1-propinilo (C<3>), 2-propinilo (C<3>), 1-butinilo (C<4>), 2-butinilo (C<4>), pentinilo (C<5>), hexinilo (C<6>), etc. El término “alquinilo C<2-6>” también incluye heteroalquinilo, en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo). Los grupos alquinilo pueden sustituirse con uno o más sustituyentes, por ejemplo, con 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente.

[0042] “Alquileno C<1-6>, alquenileno C<2-6>o alquenilino C<2-6>” se refieren a un grupo divalente del “alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>o alquinilo C<2-6>” como se define anteriormente.

[0043] “Alquileno C<1-6>” se refiere a un grupo divalente formado al eliminar otro hidrógeno del alquilo C<1-6>, y puede estar sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el alquileno C<1-4>es aún una alternativa. Los grupos alquileno no sustituidos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH<2>-), etileno (-CH<2>CH<2>-), propileno (-CH<2>CH<2>CH<2>-), butileno (-CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-), pentileno (-CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-), hexileno (-CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-), etc. Los ejemplos de grupos alquileno sustituidos, tales como aquellos sustituidos con uno o más grupos alquilo (metilo), incluyen, pero no se limitan a, metileno sustituido (-CH(CH<3>)-, -C(CH<3>)<2>-), etileno sustituido (-CH(CH<3>)CH<2>-, -CH<2>CH(CH<3>)-, -C(CH<3>)<2>CH<2>-, -CH<2>C(CH<3>)<2>-), propileno sustituido (-CH(CH<3>)CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH(CH<3>)CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH(CH<3>)-, -C(CH<3>)<2>CH<2>CH<2>-, -CH<2>C(CH<3>)<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>C(CH<3>)<2>-), etc.

[0044] “Alquenileno C<2-6>” se refiere a un grupo alquenilo C<2-6>en donde se elimina otro hidrógeno para proporcionar un radical divalente de alquenileno, y que puede estar sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el alquenileno C<2-4>es aún una alternativa. Los grupos alquenileno no sustituidos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, etenileno (-CH=CH-) y propenileno (por ejemplo,-CH=CHCH<2>-, -CH<2>-CH=CH-). Los grupos alquenileno sustituidos a modo de ejemplo, por ejemplo, sustituidos con uno o más grupos alquilo (metilo), incluyen, pero no se limitan a, etenileno sustituido (-C(CH<3>)=CH-, -CH=C(CH<3>)-), propileno sustituido (por ejemplo, -C(CH<3>)=CHCH<2>-, -CH=C(CH<3>)CH<2>-, -CH=CHCH(CH<3>)-, -CH=CHC(CH<3>)<2>-, -CH(CH<3>)-CH=CH-, -C(CH<3>)<2>-CH=CH-, -CH<2>-C(CH<3>)=CH-, -CH<2>-CH=C(CH<3>)-), y similares.

[0045] “Alquinileno C<2-6>” se refiere a un grupo alquinilo C<2-6>en donde se elimina otro hidrógeno para proporcionar un radical divalente de alquinileno, y que puede estar sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el alquinileno C<2-4>es aún una alternativa. Los grupos alquinileno ejemplares incluyen, pero no se limitan a, etinileno (-C≡C-), propinileno sustituido o no sustituido (-C≡CCH<2>-), y similares.

[0046] “Halo” o “halógeno” se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I).

[0048] Por lo tanto, “haloalquilo C<1-6>” se refiere al “alquilo C<1-6>” anterior, que está sustituido por uno o más halógenos. En algunas realizaciones, el haloalquilo C<1-4>es aún alternativo, y sigue siendo alternativamente el haloalquilo C<1-2>. Los grupos haloalquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, -CF<3>, -CH<2>F, -CHF<2>, -CHFCH<2>F, -CH<2>CHF<2>, -CF<2>CF<3>, -CCl<3>, -CH<2>Cl, -CHCl<2>, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilo, y similares. El haloalquilo puede sustituirse en cualquier punto de unión disponible, por ejemplo, con 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente.

[0050] “Cicloalquilo C<3-10>” se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos. En algunas realizaciones, el cicloalquilo C<3-7>y el cicloalquilo C<3-6>son todavía alternativos, y aun alternativamente los cicloalquilos C<5-6>. El cicloalquilo también incluye un sistema de anillos en donde el cicloalquilo descrito en el presente documento está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en donde el punto de unión está en el anillo de cicloalquilo y, en tal caso, el número de átomos de carbono sigue representando el número de átomos de carbono en el sistema cicloalquilo. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo (C<3>), ciclopropenilo (C<3>), ciclobutilo (C<4>), ciclobutenilo (C<4>), ciclopentilo (Cs), ciclopentenilo (Cs), ciclohexilo (C<6>), ciclohexenilo (C<6>), ciclohexadienilo (C<6>), cicloheptilo (C<7>), cicloheptenilo (C<7>), cicloheptadienilo (C<7>), cicloheptatrienilo (C<7>), etc. El cicloalquilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes, por ejemplo, con 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente.

[0052] “Halocicloalquilo C<3-10>” se refiere al “cicloalquilo C<3-10>” anterior, que está sustituido por uno o más halógenos.

[0053] “Heterociclilo de 3 a 12 miembros” se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 12 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 5 heteroátomos en el anillo, en donde cada uno de los heteroátomos se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio. En el heterociclilo que contiene uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno siempre que la valencia lo permita. En algunas realizaciones, se prefiere heterociclilo de 4 a 12 miembros, que es un radical de un sistema de anillo no aromático de 4 a 12 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 5 heteroátomos en el anillo. En algunas realizaciones, se prefiere heterociclilo de 3 a 10 miembros, que es un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 5 heteroátomos en el anillo. En algunas realizaciones, se prefiere heterociclilo de 3 a 7 miembros, que es un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 7 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo. El heterociclilo de 3 a 6 miembros es una alternativa, que es un radical de un sistema de anillos no aromáticos de 3 a 6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos en el anillo. El heterociclilo de 4 a 8 miembros es una alternativa, que es un radical de un sistema de anillos no aromáticos de 4 a 8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos en el anillo. El heterociclilo de 5 a 6 miembros es más alternativo, que es un radical de un sistema de anillos no aromáticos de 5 a 6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos en el anillo. El heterociclilo también incluye un sistema de anillos en donde el heterociclilo descrito anteriormente está fusionado con uno o más grupos cicloalquilo, en donde el punto de unión está en el anillo de cicloalquilo, o el heterociclilo descrito anteriormente está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en donde el punto de unión está en el anillo de heterociclilo; y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue representando el número de anillos. miembros del sistema anular heterociclilo. Los ejemplos de grupos heterociclilos de 3 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, oxiranilo y tiorenilo. Los ejemplos de grupos heterociclilos de 4 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotienilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2,5-diona. Los ejemplos de grupos heterociclilos de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidin-2-ona. Los ejemplos de grupos heterociclilos de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Los ejemplos de grupos heterociclilos de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, pero no se limitan a, piperidilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridilo y tianilo. Los ejemplos de grupos heterociclilos de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo y dioxanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilos de 6 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, triazinanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilos de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, pero no se limitan a, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilos de 5 miembros fusionados con un arilo C<6>(también denominado heterociclilo 5,6-bicíclico en el presente documento) incluyen, pero no se limitan a, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzoxazolinonilo, etc. Los ejemplos de grupos heterociclilos de 6 miembros fusionados con un arilo C<6>(también denominado heterociclilo 6,6-bicíclico en el presente documento) incluyen, pero no se limitan a, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, etc. El heterociclilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes, por ejemplo, con 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente.

[0055] “Arilo C<6-10>” se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n+2 monocíclico o policíclico (p. ej., bicíclico) que tiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos (por ejemplo, que tiene 6 o 10 electrones π compartidos en una matriz cíclica). En algunas realizaciones, el grupo arilo tiene seis átomos de carbono en el anillo (“arilo C<6>”; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, el grupo arilo tiene diez átomos de carbono en el anillo (“arilo C<10>”; por ejemplo, naftilo, por ejemplo, 1-naftilo y 2-naftilo). El grupo arilo también incluye un sistema de anillos en donde el anillo de arilo descrito anteriormente está fusionado con uno o más grupos cicloalquilo o heterociclilo, y el punto de unión está en el anillo de arilo, en cuyo caso el número de átomos de carbono sigue representando el número de átomos de carbono en el sistema de anillos de arilo. El arilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes, por ejemplo, con 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente.

[0057] “Heteroarilo de 5 a 10 miembros” se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico 4n+2 de 5 a 10 miembros (por ejemplo, que tiene 6 o 10 electrones π compartidos en una disposición cíclica) que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En el grupo heteroarilo que contiene uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno siempre que la valencia lo permita. Los sistemas bicíclicos de heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o dos anillos. El heteroarilo también incluye sistemas de anillos en los que el anillo de heteroarilo descrito anteriormente está fusionado con uno o más grupos cicloalquilo o heterociclilo, y el punto de unión está en el anillo de heteroarilo. En tal caso, el número de átomos de carbono sigue representando el número de átomos de carbono en el sistema de anillos de heteroarilo. En algunas realizaciones, los grupos heteroarilo de 5 a 6 miembros son todavía alternativos, que son radicales de sistemas de anillos aromáticos 4n+2 monocíclicos o bicíclicos de 5 a 6 miembros que tienen átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, furilo y tienilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen tres heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, triazolilo, oxadiazolilo (tal como 1,2,4-oxadiazolilo) y tiadiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen cuatro heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, tetrazolilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, pero no se limitan a, piridilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Los grupos heteroarilo de 7 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Los grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, naftiridinilo, pteridinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo. El heteroarilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes, por ejemplo, con 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente.

[0059] Alternativamente, los ejemplos específicos de grupos heteroarilo incluyen: pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo), piranilo, 2-furilo 3-furanilo, etc., 2-tienilo, 3-tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (1,2,4-oxazolilo, 1,3,4-oxazolilo, 1,2,5-oxazolilo), tiazolilo, tiadiazolilo (1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo), triazinilo o tetrazinilo.

[0061] El término “aminoácido natural” es la unidad estructural básica de la proteína, que constituye la base para la modificación posterior de la proteína por parte de los organismos. Hay 20 tipos de aminoácidos naturales en total. Además, sobre la base de estos aminoácidos básicos, los organismos también pueden sintetizar algunos tipos de aminoácidos derivados tales como hidroxiprolina, hidroxilisina, y similares. En las luciérnagas, incluso los aminoácidos en forma de D se pueden sintetizar. Estos aminoácidos biosintéticos se denominan colectivamente como “aminoácidos naturales”. Los aminoácidos naturales están generalmente en forma L. Los 20 aminoácidos naturales más comunes se muestran en la siguiente Tabla:

[0063]

[0064]

[0067] Tal como se utiliza en esta especificación y en las reivindicaciones, “y/o” debe entenderse en el sentido de “uno o ambos” de los elementos asociados, es decir, los elementos existen conjuntamente en algunos casos y por separado en otros casos. Los elementos múltiples listados con y/o” deben interpretarse de la misma manera, es decir, “uno o más” de los elementos asociados. Además de los elementos identificados específicamente por la cláusula “y/o”, pueden existir opcionalmente otros elementos, relacionados o no con los elementos específicamente identificados. Por lo tanto, como ejemplo no limitativo, una referencia a “A y/o B”, cuando se utiliza junto con un lenguaje abierto como “que comprende”, puede referirse, en una realización, solo a A (incluyendo opcionalmente elementos distintos de B); en otra realización, solo a B (incluyendo opcionalmente elementos distintos de A); en otra realización más, tanto a A como a B (incluyendo opcionalmente otros elementos); etc.

[0069] Las abreviaturas utilizadas en el presente documento tienen sus significados habituales en los campos de la química, la biología y la formulación.

[0071] Los compuestos de la fórmula (I) de la presente descripción contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en diversas formas estereoisómeras, por ejemplo, formas enantioméricas y/o diastereoméricas. Por ejemplo, los compuestos de la presente descripción pueden ser enantiómeros, diastereómeros o isómeros geométricos individuales (tales como isómeroscisytrans), o pueden estar en forma de mezclas de estereoisómeros que comprenden mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros se pueden separar de las mezclas mediante métodos conocidos por los expertos en la materia, que incluyen la cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales; o se pueden preparar isómeros alternativos mediante síntesis asimétrica.

[0072] La presente descripción también comprende compuestos que están marcados con isótopos, que son equivalentes al profármaco, pero uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen una masa atómica o un número másico que es diferente del de los átomos que son comunes en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden introducirse en los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como<2>H,<3>H,<13>C,<11>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F y<36>Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente descripción que comprenden los isótopos anteriores y/u otros isótopos de otros átomos, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o profármacos están todos dentro del alcance de la presente descripción. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente descripción, tales como los que incorporan isótopos radiactivos (por ejemplo,<3>H y<14>C), pueden usarse para medir la distribución del fármaco y/o sustrato en el tejido. El tritio, que es un<3>H, y el carbono-14, que es un isótopo del<14>C, son todavía alternativas, porque son fáciles de preparar y detectar. Además, su sustitución por isótopos más pesados, tal como el deuterio, que es<2>H, puede proporcionar beneficios terapéuticos debido a la mayor estabilidad metabólica, como prolongar la vida mediain vivoo disminuir los requisitos de dosis, y por lo tanto puede ser una alternativa en algunos casos. Los compuestos marcados con isótopos de la fórmula (I) de la presente descripción se pueden preparar generalmente usando reactivos marcados con isótopos fácilmente disponibles para reemplazar los reactivos no marcados con isótopos en los siguientes esquemas y/o los procedimientos descritos en los ejemplos y ejemplos de preparación.

[0074] Por “farmacéuticamente disponible” o “farmacéuticamente aceptable” se entiende un material que no es biológicamente ni de otro modo indeseable, es decir, el material puede administrarse a un individuo sin causar ningún efecto biológico indeseable ni interactuar de manera perjudicial con cualquier otro componente de una composición que comprenda el material.

[0076] El término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal que no irrita significativamente un organismo y conserva la actividad biológica y las propiedades de un compuesto.

[0077] El término “vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un principio inactivo que no irrita significativamente un organismo y no anula la actividad biológica ni las propiedades de un compuesto administrado. Tal como se usa en el presente documento, “vehículo” y “excipiente” tienen el mismo significado. El término “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de un agente suficiente para proporcionar un resultado biológico deseado. El resultado puede ser la reducción y/o el alivio de un signo, síntoma o causa de una enfermedad, o cualquier otro cambio deseado de un sistema biológico. Por ejemplo, una “cantidad terapéuticamente eficaz” para uso terapéutico se refiere a una cantidad necesaria de una composición que comprende un compuesto descrito en el presente documento como principio activo para proporcionar una disminución clínicamente significativa de una enfermedad. En cualquier caso individual, un experto en la materia puede determinar una “cantidad terapéuticamente eficaz” apropiada usando experimentación rutinaria. Por lo tanto, la expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere generalmente a una cantidad de una sustancia activa en la que tiene un efecto terapéutico.

[0078] Tal como se usa en el presente documento, el término “tratar” es sinónimo de los términos “prevenir” y “aliviar”, y pretende significar retrasar la progresión de la enfermedad, prevenir la progresión de la enfermedad y/o reducir la gravedad de los síntomas que se desarrollarán o se espera que se desarrollen. Por lo tanto, estos términos incluyen mejorar los síntomas de una enfermedad existente, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir un trastorno o una enfermedad, por ejemplo, prevenir el desarrollo de un trastorno o enfermedad, aliviar un trastorno o enfermedad, provocar una regresión del trastorno o enfermedad, aliviar una afección causada por una enfermedad o trastorno o detener los síntomas de una enfermedad o trastorno.

[0079] Tal como se usa en el presente documento, el término “sujeto” abarca mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase de mamíferos: seres humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de monos y simios; animales de granja tales como vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. Los ejemplos de animales no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, aves, peces y similares. En una realización de la presente descripción, el mamífero es un ser humano. El término “sujeto” incluye a un paciente confirmado, pero el “sujeto” no necesita tener ninguna identidad especial con respecto a un hospital, clínica o centro de investigación (por ejemplo, como paciente confirmado, participante en un estudio, etc.).

[0080] Breve descripción de los dibujos

[0081] La FIG.1 es un gráfico que muestra la comparación de la velocidad restante/velocidad de generación - tiempo de incubación del compuesto 3 y el HMS5552 en fluido gástrico artificial simulado.

[0082] La FIG.2 es un gráfico que muestra la comparación de la velocidad restante/velocidad de generación - tiempo de incubación del compuesto 7 y el HMS5552 en fluido gástrico artificial simulado.

[0083] La FIG.3 es un gráfico que muestra la comparación de la velocidad restante/velocidad de generación - tiempo de incubación del compuesto 3 y el HMS5552 en fluido intestinal artificial simulado.

[0084] La FIG.4 es un gráfico que muestra la comparación de la velocidad restante/velocidad de generación - tiempo de incubación del compuesto 7 y el HMS5552 en fluido intestinal artificial simulado.

[0085] La FIG.5 es un gráfico que muestra la curva OGTT de glucosa-tiempo y el AUC de 0-120mincomparando el HMS5552, el compuesto 3, el compuesto 6 y el compuesto 7 en ratones C57BL/6J. En el gráfico, * significa P<0,05 y ** significa P<0,01, en comparación con el grupo de control del vehículo; y # significa P<0,05 y ## significa P<0,01, en comparación con el grupo de dosificación del HMS5552 correspondiente.

[0086] La FIG.6 es un gráfico que muestra los niveles de insulina (0 minutos y 15 minutos) comparando el HMS5552, el compuesto 3, el compuesto 6 y el compuesto 7 en ratones C57BL/6J. En el gráfico, * significa P<0,05 y ** significa P<0,01, en comparación con el grupo de control del vehículo; y # significa P<0,05 y ## significa P<0,01, en comparación con el grupo de dosificación del HMS5552 correspondiente.

[0087] Realizaciones detalladas

[0088] En el presente documento se describe un compuesto de fórmula (I), o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

[0089]

[0091] en donde

[0092] * indica un centro quiral,

[0093] R<1>se selecciona de H, -C(O)R<6>, -C(O)OR<6>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)<m>R<6>, -S(O)<m>OR<6>, o - S(O)<m>NR<7>R<8>;

[0094] R<2>se selecciona de -C(O)R<3>, -C(O)OR<3>, -C(O)NR<4>R<5>, -S(O)<m>R<3>, -S(O)<m>OR<3>, o - S(O)<m>NR<4>R<5>;

[0095] o R<1>y R<2>están conectados a la forma -CHR<d>-, -SiR<d>R<e>-, -C(O)-, -S(O)<1-2>-, -P(O)OR<d>-, o -CR<d>R<e>-CR<d>R<e>-; R<3>se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R;

[0096] R<4>y R<5>se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>o haloalquilo C<1-6>; alternativamente, R<4>y R<5>se toman junto con el átomo de N para formar un heterociclilo de 3 a 7 miembros; R<6>se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>o haloalquilo C<1-6>; R<7>y R<8>se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>o haloalquilo C<1-6>; alternativamente, R<7>y R<8>se toman junto con el átomo de N para formar un heterociclilo de 3 a 7 miembros; R se selecciona independientemente de H, -L-halógeno, -L-CN, -L-NO<2>, -L-OR<a>, -L-SR<a>, -L-NR<b>R<c>, -L-C(O)OR<a>, -L-C(O)NR<b>R<c>, -L-S(O)<m>OR<a>, -L-S(O)<m>NR<b>R<c>, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o una cadena lateral de un aminoácido natural;

[0097] en donde m es 1 o 2;

[0098] R<a>se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C 3-<7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros;

[0099] R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros; alternativamente, R<b>y R<c>se toman junto con el átomo de N para formar heterociclilo de 3 a 7 miembros; R<d>y R<e>se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>o haloalquilo C<1-6>; alternativamente, R<d>y R<e>se toman junto con el átomo de C para formar =O, =S, cicloalquilo C<3-7>o heterociclilo de 3 a 7 miembros;

[0100] L se selecciona de un enlace químico, -alquileno C<1-6>, -alquenileno C<2-6>o -alquinileno C<2-6>.

[0101] En otro ejemplo, la presente descripción se refiere al compuesto mencionado anteriormente o al producto, enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo marcado isotópicamente, en donde el compuesto tiene las siguientes estructuras:

[0104]

[0105]

[0107] en donde

[0108] R<1>se selecciona de H, -C(O)R<6>, -C(O)OR<6>, o -C(0)NR<7>R<8>;

[0109] R<2>se selecciona de H -C(O)R<3>, -C(O)OR<3>, o -C(O)NR<4>R<5>;

[0110] or R<1>y R<2>están conectados a la forma -SiR<d>R<e>-, -C(O)-, -S(O)<1-2>-, -P(O)OR<d>-, o -CR<d>R<e>-CR<d>R<e>-;

[0111] R<3>se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo alquinilo C<2-6>, o haloalquilo C<1-6>;

[0112] R<4>y R<5>se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>o haloalquilo C<1-6>; alternativamente, R<4>y R<5>se toman junto con el átomo de N para formar un heterociclilo de 3 a 7 miembros; R<6>se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>o haloalquilo C<1-6>; R<7>y R<8>se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>o haloalquilo C<1-6>; alternativamente, R<7>y R<8>se toman junto con el átomo de N para formar un heterociclilo de 3 a 7 miembros; R<d>y R<e>se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>o haloalquilo C<1-6>; alternativamente, R<d>y R<e>se toman junto con el átomo de C para formar =O, =S, cicloalquilo C<3-7>o heterociclilo de 3 a 7 miembros.

[0113] En otro ejemplo, la presente descripción se refiere al compuesto mencionado anteriormente o al producto, enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo marcado isotópicamente, en donde R<1>se selecciona de H, -CoMe o -CoOEt,

[0114] R<2>se selecciona de -CoMe, -CoOEt o -ConHMe;

[0115] o R<1>y R<2>están conectados para formar -ChMe-, -SiMe<2>-, -C (O)-, -S (O)<1-2>- o -P (O) OEt-.

[0116] La invención proporciona un compuesto de fórmula (II-1), (II-2), (II-3) o (II-4), o un producto, enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo marcado isotópicamente, en donde el compuesto tiene las siguientes estructuras:

[0119]

[0120]

[0122] en donde

[0123] R<3>se selecciona de cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R;

[0124] R se selecciona independientemente de H, -L-halógeno, -L-CN, -L-NO<2>, -L-OR<a>, -L-SR<a>, -L-NR<b>R<c>, -L-C(O)OR<a>, -L-C(O)NR<b>R<c>, -L-S(O)<m>OR<a>, -L-S(O)<m>NR<b>R<c>, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, o alquinilo C<2-6>;

[0125] en donde m es 1 o 2;

[0126] R<a>se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros;

[0127] R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros; alternativamente, R<b>y R<c>se toman junto con el átomo de N para formar heterociclilo de 3 a 7 miembros; L se selecciona de un enlace químico, alquileno C<1-6>, alquenileno C<2-6>o alquinileno C<2-6>.

[0128] En otra realización, la presente invención se refiere al compuesto mencionado anteriormente o al producto, enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo marcado isotópicamente, en donde R<3>se selecciona de arilo C<6-10>o heteroarilo de 5 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R;

[0129] R se selecciona independientemente entre H, -L-halógeno, -CN, -NO<2>, -OH, -SH, -NH<2>, -C(O)OH, -C(O)NH<2>, -S(O)<m>OH, -S(O)<m>NH<2>, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, o alquinilo C<2-6>;

[0130] en donde m es 1 o 2.

[0131] En otra realización, la presente invención se refiere al compuesto mencionado anteriormente o al producto, enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo marcado isotópicamente, en donde R<3>se selecciona de fenilo, naftilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo o tetrazinilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R;

[0132] R se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO<2>, -OH, -SH, -NH<2>, -C(O)OH, -C(O)NH<2>, -S(O)<m>OH, o -S(O)<m>NH<2>;

[0133] en donde m es 1 o 2.

[0134] En otra realización, la presente invención se refiere al compuesto mencionado anteriormente o al producto, enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo marcado isotópicamente, en donde R<3>se selecciona de fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo o tetrazinilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R;

[0135] R se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO<2>, -OH, -SH o -NH<2>.

[0136] La invención proporciona además un compuesto de la fórmula (III-1), (III-2), (III-3) o (III-4), o un producto, enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo marcado isotópicamente, en donde el compuesto tiene las siguientes estructuras:

[0139]

[0141] , o

[0144]

[0146] en donde

[0147] R<9>se selecciona de H, halógeno, -L-CN, -L-NO<2>, -L-OR<a>, -L-SR<a>, -L-NR<b>R<c>, -L-C(O)OR<a>, -L-C(O)NR<b>R<c>, -L-S(O)<m>OR<a>, -L-S(O)<m>NR<b>R<c>, alquilo C<1-6>, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o una cadena lateral de un aminoácido natural;

[0148] en donde m es 1 o 2;

[0149] R<a>se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros;

[0150] R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros; alternativamente, R<b>y R<c>se toman junto con el átomo de N para formar heterociclilo de 3 a 7 miembros; L se selecciona de un enlace químico, alquileno C<1-6>, alquenileno C<2-6>o alquinileno C<2-6>.

[0151] En otra realización, la presente invención se refiere al compuesto mencionado anteriormente o al producto, enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo mencionado anteriormente, en donde R<9>se selecciona de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o una cadena lateral de un aminoácido natural.

[0152] En otra realización, la presente invención se refiere al compuesto mencionado anteriormente o al producto, enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo marcado isotópicamente, en donde R<9>se selecciona de una cadena lateral de los siguientes aminoácidos naturales:. glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, triptófano, tirosina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, lisina, glutamina, metionina, serina, treonina, cisteína, prolina, histidina y arginina.

[0153] En otra realización, la presente invención se refiere al compuesto mencionado anteriormente o al producto, enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, marcado isotópicamente, en donde R<9>es la cadena lateral de alanina (Me) o la cadena lateral de valina (iPr).

[0154] Cualquier solución técnica en cualquiera de las realizaciones específicas anteriores o cualquier combinación de las mismas puede combinarse con cualquier solución técnica en otras realizaciones específicas o cualquier combinación de las mismas. La presente descripción pretende incluir todas las combinaciones de estas soluciones técnicas, que no se enumeran una por una debido a limitaciones de espacio.

[0155] En otra realización, la presente invención se refiere al compuesto mencionado anteriormente o al producto, enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo marcado isotópicamente, en donde el compuesto representativo se selecciona de

[0158]

[0161] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0162] Combinación de fármacos y/o composición farmacéutica

[0163] Los compuestos de la presente descripción se pueden usar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para tratar una variedad de afecciones o enfermedades. Los compuestos de la presente descripción y otros agentes terapéuticos pueden administrarse simultáneamente (en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación separadas) o secuencialmente.

[0164] En un ejemplo, el otro agente terapéutico en combinación con el fármaco de la presente descripción es un agente reductor de la glucosa.

[0165] En otra realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

[0166] Uso para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades

[0167] Un ejemplo adicional de la presente descripción se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento. En particular, un ejemplo específico de la presente divulgación se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) de la presente descripción, o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de las siguientes enfermedades y afecciones médicas, en particular una o más enfermedades seleccionadas de la diabetes mellitus tipo I, tipo II. diabetes mellitus, alteración de la tolerancia a la glucosa, alteración de la sangre en ayunas glucosa, hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad, hipertensión, resistencia a la insulina y síndrome metabólico. Un ejemplo adicional de la presente descripción se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) de la presente descripción, o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, en la fabricación de un medicamento para curar la diabetes, inducir la remisión o la regresión de la diabetes.

[0168] Método para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad

[0169] La invención proporciona además el compuesto de la invención para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de una o más enfermedades seleccionadas entre la diabetes mellitus de tipo I, la diabetes mellitus de tipo II, la alteración de la tolerancia a la glucosa, la alteración de la glucosa en sangre en ayunas, la hiperglucemia, la hiperglucemia posprandial, el sobrepeso, la obesidad, la hipertensión, la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico, en donde el método comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o un producto marcado isotópicamente. un enantiómero, un diastereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de fármacos o una composición farmacéutica. El método para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes mellitus y enfermedades relacionadas comprende:

[0170] - prevenir, retrasar la progresión, retrasar o tratar un trastorno metabólico seleccionado del grupo compuesto por diabetes mellitus de tipo I, diabetes mellitus de tipo II, alteración de la tolerancia a la glucosa, alteración de la glucosa en sangre en ayunas, hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, hipertensión, sobrepeso, obesidad, resistencia a la insulina y síndrome metabólico; o

[0171] - curar la diabetes, inducir la remisión o la regresión de la diabetes; o

[0172] - mejorar el control glucémico y/o reducir la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática posprandial y/o la hemoglobina HbA1c glucosilada; o

[0173] - prevenir, retrasar, retrasar o revertir la progresión de una alteración de la tolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina y/o del síndrome metabólico a la diabetes mellitus de tipo II; o

[0174] - prevenir, retrasar la progresión, retrasar o tratar una afección o trastorno seleccionado del grupo formado por complicaciones de la diabetes mellitus, como las cataratas y las enfermedades microvasculares y macrovasculares, como la nefropatía, la retinopatía, la neuropatía, la disfunción del aprendizaje y la memoria, los trastornos neurodegenerativos o cognitivos, las enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares, la isquemia tisular, el pie o la úlcera diabéticos, la arteriosclerosis, la hipertensión, la disfunción endotelial, el infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, estable angina de pecho, accidente cerebrovascular, enfermedad oclusiva arterial periférica, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, trastornos del ritmo cardíaco y restenosis vascular; o

[0175] - reducir el peso corporal y/o la grasa corporal o prevenir un aumento del peso corporal y/o la grasa corporal o facilitar una reducción del peso corporal y/o la grasa corporal; o

[0176] - prevenir, retrasar, retrasar o tratar la degeneración de las células beta pancreáticas y/o la disminución de la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar o proteger la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o restablecer la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática; o

[0177] - prevenir, retrasar, retrasar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulación anormal de grasa hepática o ectópica; o

[0178] - mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina; o

[0179] - prevenir, retrasar la progresión, retrasar o tratar la diabetes de nueva aparición después del trasplante (NODAT) y/o el síndrome metabólico postrasplante (PTMS); o

[0180] - prevenir, retrasar o reducir las complicaciones asociadas al NODAT y/o al PTMS, incluidas las enfermedades y eventos microvasculares y macrovasculares, el rechazo del injerto, la infección y la muerte; o

[0181] - tratar la hiperuricemia y las afecciones asociadas a la hiperuricemia.

[0182] En una realización alternativa, la enfermedad comprende la diabetes mellitus tipo I, la diabetes mellitus tipo II, la alteración de la tolerancia a la glucosa, la alteración de la glucosa en sangre en ayunas, la hiperglucemia, la hiperglucemia posprandial, el sobrepeso, la obesidad, la hipertensión, la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico.

[0183] Según otra realización, el método comprende tratar la diabetes mellitus tipo II mediante la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (III-1), (III-2), (III-3) o (III-4) o una composición farmacéutica de la presente invención a un sujeto que necesite el tratamiento. En una realización, el sujeto que lo necesita es un ser humano. En otra realización, la composición farmacéutica se presenta en forma de comprimido.

[0184] Según otra realización, el método comprende administrar a un sujeto uno o más tratamientos farmacológicos combinados de forma simultánea o secuencial con el tratamiento con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (III-1), (III-2), (III-3) o (III-4) o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica.

[0185] El compuesto de fórmula (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (III-1), (III-2), (III-3) o (III-4) y la composición farmacéutica de la presente invención se pueden administrar una vez al día (QD), dos veces al día (BID) o tres veces al día (TID).

[0186] Ejemplos

[0187] Los materiales o reactivos usados en el presente documento están disponibles comercialmente o se preparan mediante métodos sintéticos comúnmente conocidos en la técnica.

[0188] Los siguientes ejemplos describen e ilustran con más detalle las realizaciones que están dentro del alcance de la presente descripción. Sin embargo, la presente divulgación no se limita a los ejemplos, y cualquier modificación y sustitución realizada sobre la base técnica de la presente divulgación entra dentro del alcance protector del conjunto de reivindicaciones adjuntas. Ejemplos 1, 2, 5, y 8 tienen únicamente fines ilustrativos. En los siguientes ejemplos, se pueden usar los significados de las abreviaturas que se muestran en la Tabla 1.

[0189] Tabla 1. Significados de las abreviaturas

[0191]

[0192] Esquema sintético

[0195]

[0197] El compuesto HMS5552 se hace reaccionar con reactivos tales como anhídrido de ácido, cloruro de ácido, cloroformiato, cloroformamida, cloruro de sulfonilo, ácido, aminoácido o ácido sulfónico en presencia de una base y/o opcionalmente un agente de condensación, de modo que el grupo hidroxilo primario de HMS5552 se esterifique mediante una reacción de esterificación convencional; opcionalmente, el grupo hidroxilo secundario de HMS5552 se puede esterificar mediante una reacción adicional con los mismos reactivos o reactivos diferentes tales como anhídrido de ácido, cloruro de acilo, cloroformiato, cloroformamida, cloruro de sulfonilo, ácido, aminoácido o ácido sulfónico. Cuando R<1>es igual a R<2>, se puede obtener un producto en donde los grupos hidroxilo primarios y secundarios estén esterificados mediante una reacción de una sola etapa aumentando la cantidad de un reactivo.

[0198] Ejemplo 1: Preparación del compuesto 1

[0201]

[0203] Etapas sintéticas:

[0204] Se disolvieron 6 g (13 mmol, 1,0 eq.) del compuesto HMS5552 en 20 mL de piridina y se añadieron 16 mL (168 mmol, 13 eq.) de anhídrido acético gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron secuencialmente con ácido cítrico acuoso saturado, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró hasta sequedad para dar 6 g delcompuesto 1(rendimiento del 84,6 %, sólido amarillo brillante).

[0205] MS[M+H]<+>: 547,18;<1>H-NMR (d<6>-DMSO, 400 MHz): δ 10,85 (s, 1H), 7,52-7,67 (m, o, 2H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 1H), 6,46 (d,J=1,48, 1H), 5,25-5,30 (m, 1H), 4,89-4,93 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,59-4,64 (d, J=18,48, 1H), 4,20-4,33 (m, o, 4H), 4,02-4,06 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,74-1,80 (m, 1H), 1,54-1,61 (m, 1H), 1,45-1,58 (m, 1H), 0,90-0,92 (d, J=6,48, 3H), 0,94-0,95 (d, J = 6,4, 3H).

[0206] Ejemplo 2: Preparación del compuesto 2

[0209]

[0210] Etapas sintéticas:

[0211] Se disolvieron 5,0 g (10,8 mmol, 1,0 eq.) del compuesto HMS5552 en acetato de etilo y se añadieron 6,8 g (86 mmol, 8,0 eq.) de piridina y 4,7 g (43,3 mmol, 4,0 eq.) de cloroformiato de etilo a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo agua y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa para dar 4,5 g delcompuesto 2(rendimiento del 68,6 %, polvo blanco).

[0212] MS[M+H]<+>: 607,18;<1>H-NMR (d<6>-DMSO, 400 MHz): δ 10,87 (s, 1H), 7,60-7,67 (m, 2H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,15-5,25 (m, 1H), 4,89-4,93 (dd, J1=10,80, J2=4,56, 1H), 4,79(s, 1H), 4,59-4,64 (d, J=18,44, 1H), 4,24-4,39 (m, o, 4H), 4,06-4,19 (m, 5H), 1,70-1,82 (m, 1H), 1,52-1,62 (m, 1H), 1,35-1,50 (m, 1H), 1,16-1,23 (o, 6H), 0,94-0,95 (d, J=6,48, 3H), 0,90-0,92 (d, J=6,36, 3H).

[0213] Ejemplo 3: Preparación del compuesto 3

[0216]

[0218] Etapas sintéticas:

[0219] Se disolvieron 1,73 g (14,1 mmol, 1,3 eq.) de ácido nicotínico en DMF y se añadieron 4,19 g (32,4 mmol, 3,0 eq.) de diisopropiletilamina y 5,34 g de HATU (14,0 mmol, 1,3 eq.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y, a continuación, se añadieron 5,0 g (10,8 mmol, 1,0 eq.) del compuesto HMS5552 en lotes. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía preparativa para dar 3,3 g del compuesto 3 (rendimiento del 53,7 %, sólido de color marrón rosado).

[0220] MS[M+H]<+>: 568,11;<1>H-NMR (d<6>-DMSO, 400 MHz): δ 10,81(s, 1H), 9,16(s, 1H), 8,82-8,84(d, J=4,52, 1H), 8,32-8,34(d, J=8,00, 1H), 7,62-7,66(t, J=8,78, 2H), 7,57-7,60(dd, J1=7,88, J2=4,68, 1H), 7,52-7,54(d, J=8,04, 1H), 7,45-7,49(t, J=7,72, 1H), 7,35-7,39(t, J=7,62, 1H), 6,45(s, 1H), 5,40-5,60(br, 1H), 4,89-4,92(dd, J1=10,60, J2=4,72, 1H), 4,80(s, 1Hs, 1H), 4,60-4,64(d, J=18,44, 1H), 4,012-4,29(m, 6H), 1,68-1,80(m, 1H), 1,48-1,62(m, 1H), 1,32-1,50(m, 1H), 0,94-0,95(d, J=6,52, 3H), 0,90-0,92(d, J=6,52, 3H).

[0221] Ejemplo 4: Preparación del compuesto 4

[0224]

[0226] Etapas sintéticas:

[0227] Se disolvieron 10,0 g (72,4 mmol, 1,0 eq.) de ácido 2-hidroxibenzoico en DMF y se añadieron 14,8 g (217,4 mmol, 3,0 eq.) de imidazol y 24,0 g (159,2 mmol, 2,2 eq.) de TBSCl, respectivamente, a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo agua y se extrajo dos veces con MTBE. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a sequedad para dar 27 g de 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)benzoato de terc-butildimetilsililo, con un rendimiento bruto del 101,7 %.

[0228] Se disolvieron 12 g (32,7 mmol, 1,0 eq.) de 2-(terc-butildimetilsilil)oxi)benzoato de terc-butildimetilsililo en diclorometano y se añadieron cuatro gotas de DMF. Se añadieron 4,8 g (37,8 mmol, 1,2 eq.) de cloruro de oxalilo gota a gota a 0 °C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con metanol y después se concentró hasta sequedad para dar 8,2 g de cloruro de 2- ((tercbutildimetilsilil)oxi)benzoílo, con un rendimiento bruto del 92,5 %.

[0229] Se disolvieron 6,0 g (13,0 mmol, 1,0 eq.) del compuesto HMS5552 en acetato de etilo, y se añadieron 4,1 g (51,8 mmol, 4,0 eq.) de piridina a 0 °C, y después se añadieron gota a gota 5,27 g (19,5 mmol, 1,5 eq.) de cloruro de 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)benzoílo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa para dar 5,5 g de 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)benzoato de (R)-3-(3-((S)-2-(4-(2-clorofenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-4-metilpentanamido)-1H-pirazol-1-il)-2-hidroxipropilo, rendimiento del 60,8 % .

[0230] Se disolvieron 5,5 g (7,89 mmol, 1,0 eq.) de 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)benzoato de (R)-3-(3-((S)-2-(4-(2-clorofenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-4-metilpentanamido)-1H-pirazol-1-il)-2-hidroxipropilo en tetrahidrofurano y 9 mL de solución 1 M de TBAF (9 mmol, 1,14 eq.) en tetrahidrofurano se añadieron gota a gota a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se interrumpió añadiendo agua y el producto se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa para dar 1,0 g delcompuesto 4(rendimiento del 21,7 %, polvo blanco).

[0231] MS[M+H]<+>: 583,06;<1>H-NMR (d<6>-DMSO, 400 MHz): δ 10,84 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 7,25-8,05 (m, o, 7H), 6,80-7,15 (m, 2H), 6,30-6,60 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,50-5,05 (m, 3H), 3,95-4,65 (m, 6H), 1,30-1,75 (m, 3H), 0,70-0,95 (m, 6H).

[0232] Ejemplo 5: Preparación del compuesto 5

[0235]

[0237] Etapas sintéticas:

[0238] Se disolvieron 6,0 g (13,0 mmol, 1,0 eq.) del compuesto HMS5552 en una mezcla de 45 mL de THF y 45 mL de piridina, y se añadieron 24,24 g (259 mmol, 20 eq.) de N-metilcloroformamida a -10°C en lotes. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa para dar 2,5 g delcompuesto 5(rendimiento del 37,1 %, polvo blanco).

[0239] MS[M+H]<+>: 520,12;<1>H-NMR (d<6>-DMSO, 400 MHz): δ 10,82 (s, 1H), 7,65-7,67 (m, 1H), 7,45-7,54 (m, 3H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,04-7,05 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,26 (br, 1H), 4,91-4,92 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,60-4,64 (d, J=18,44, 1H), 4,19-4,24 (d, J=18,44, 1H), 3,87-4,07 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,08 (s, 1H), 1,73-1,80 (m, 1H), 1,54-1,61 (m, 1H), 1,40-1,49 (m, 1H), 0,94-0,95 (d, J=6,52, 3H), 0,90-0,92 (d, J=6,32, 3H).

[0240] Ejemplo 6: Preparación del compuesto 6 y su sal de citrato

[0243]

[0245] Etapas sintéticas:

[0246] Se disolvieron 4 g (21 mmol, 1,4 eq.) de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)amino)propiónico en DMF, y se añadieron 7,8 g (60,3 mmol, 4,0 eq.) de diisopropiletilamina y 8,1 g (21,3 mmol, 1,4 eq.) de HATU a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos y, a continuación, se añadieron 7,0 g (15,1 mmol, 1,0 eq.) de HMS5552 en lotes. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía preparativa para dar 5,3 g de (S)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)propionato de (R)-3-(3-((S)-2-(4-(2-clorofenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-4-metilpentanamido)-1H-pirazol-1-il)-2-hidroxipropilo (rendimiento del 55,3 %).

[0247] Se disolvieron 5,3 g (8,4 mmol, 1,0 eq.) de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propionato de (R)-3-(3-(S)-2-(4-(2-clorofenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-4-metilpentanamido)-1H-pirazol-1-il)-2-hidroxipropilo en diclorometano, y se añadieron 20 mL de ácido trifluoroacético a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La solución de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se ajustó a un pH de 8-9 con carbonato de sodio saturado. El producto se extrajo con diclorometano y se concentró hasta sequedad para dar 4,2 g delcompuesto 6(rendimiento del 94,1%, polvo blanco).

[0248] MS[M+H]<+>: 534,11;<1>H-NMR (d<6>-DMSO, 400 MHz): δ 10,81 (s, 1H), 7,65-7,67 (m, 1H), 7,45-7,58 (m, o, 3H), 7,36-7,39 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,88-4,92 (m, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,59-4,64 (d, J=18,44, 1H), 4,19-4,24 (d, J=18,44, 1H), 3,90-4,19 (m, 4H), 3,35-3,43 (m, 1H), 1,90-2,10 (m, 1H), 1,73-1,80 (m, 1H), 1,54-1,61 (m, 1H), 1,45-1,46 (m, 1H), 1,17-1,19 (d, J=6,92, 3H), 0,94-0,95 (d, J=6,52, 3H), 0,90-0,92 (d, J=6,40, 3H).Sal de citrato del compuesto 6

[0249] Se disolvieron 4,2 g (7,9 mmol, 1,0 eq.) delcompuesto 6en 50 mL de THF y se añadió gota a gota una solución de 604 mg (3,14 mmol, 0,4 eq.) de ácido cítrico en THF (20 mL) a 0 °C. La solución de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La solución de reacción se concentró hasta sequedad, y después se añadieron 30 mL de acetato de etilo al concentrado para dar una solución transparente. A continuación, se añadieron lentamente 60 mL de MTBE y se precipitó una gran cantidad de sólido. La mezcla se filtró. El sólido se recristalizó con acetato de etilo/MTBE para dar 3,4 g desal de citrato del compuesto 6con una pureza del 95,0 % mediante HPLC .

[0250] [MS[M+H]<+>: 534.11]

[0251] Ejemplo 7: Preparación del compuesto 7 y su sal de citrato

[0254]

[0256] Etapas sintéticas:

[0257] Se disolvieron 3,7 g (17 mmol, 1,3 eq.) de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoico en DMF, y se añadieron 5,0 g (38,7 mmol, 3,0 eq.) de diisopropiletilamina y 6,4 g (16,8 mmol, 1,3 eq.) de HATU a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y, a continuación, se añadieron 6,0 g (13,0 mmol, 1,0 eq.) del compuesto HMS5552 en lotes. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía preparativa para dar 3,9 g de (S)-2-((terc-butoxicarbonilo)amino)-3-metilbutirato de (R)-3-(3-((S)-2-(4-(2-clorofenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-4-metilpentanamido)-1H-pirazol-1-il)-2-hidroxipropilo (rendimiento del 45,4 %).

[0258] Se disolvieron 3,9 g (5,9 mmol, 1,0 eq.) de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilobutirato de (R)-3-(3-((S)-2-(4-(2-clorofenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-4-metilpentanamido)-1H-pirazol-1-il)-2-hidroxipropilo en diclorometano. Se añadieron 13 mL de ácido trifluoroacético a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La solución de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se ajustó a un pH de 8-9 con carbonato de sodio saturado. El producto se extrajo con diclorometano y se concentró hasta sequedad para dar 2,7 g del compuesto 7 (rendimiento del 81,6%, polvo blanco).

[0259] MS[M+H]<+>: 562,29;<1>H-NMR (d<6>-DMSO, 400 MHz): δ 10,80 (s, 1H), 7,65-7,67 (m, 1H), 7,47-7,57 (m, o, 3H), 7,35-7,35 (m, 1H), 6,43-6,44 (d, J=5,48, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,92-4,93 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,59-4,64 (d, J=18,48, 1H), 4,19-4,27 (o, 2H), 3,90-4,10 (m, 4H), 3,13-3,14 (d, J=5,32, 1H), 1,45-1,89 (m, o, 6H), 0,77-0,95 (o, 12H).

[0260] Sal de citrato del compuesto 7

[0261] Se disolvieron 2,3 g (4,1 mmol, 1,0 eq.) delCompuesto7 en 30 mL de tetrahidrofurano y se añadió gota a gota una solución de 314 mg (1,63 mmol, 0,4 eq.) de ácido cítrico en THF (10 mL) a 0 °C. La solución de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y después se concentró hasta sequedad. Al concentrado, se añadieron 20 mL de acetato de etilo para dar una solución transparente. A continuación, se añadieron lentamente 40 mL de éter metil terc-butílico y el producto precipitó. El precipitado se filtró y se secó para dar 2,1 g de lasal de citrato del compuesto7 con una pureza del 94,8 % mediante HPLC. [MS[M+H]<+>: 562.29]

[0262] Ejemplo 8: Preparación del compuesto 8

[0265]

[0267] Se disolvieron 6,0 g (13,0 mmol, 1,0 eq.) del compuesto HMS5552 en diclorometano y se añadieron 493 mg (2,9 mmol, 0,22 eq.) de ácido p-toluenosulfónico a 0 °C. Después, se añadieron gota a gota 4,6 g (38,9 mmol, 3,0 eq.) de acetaldehído dietílico acetal. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 96 h. La solución de reacción se concentró hasta sequedad y el producto bruto se purificó por cromatografía preparativa para dar 4,0 g delcompuesto 8(rendimiento del 63,1 %, polvo blanco).

[0268] MS[M+H]<+>: 489,05;<1>H-NMR (d<6>-DMSO, 400 MHz): δ 10,83 (s, 1H), 7,62-7,67 (m, 2H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 1H), 6,45-6,46 (d, J=1,88, 1H), 4,90-4,98 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,60-4,64 (d,J=18,48, 1H), 4,33-4,35 (m, 1H), 4,24-4,20 (d,J=18,48, 1H), 4,09-4,16 (m, 2H), 3,80-3,84 (m, 2H), 1,73-1,80 (m, 1H), 1,54-1,61 (m, 1H), 1,40-1,49 (m, 1H), 1,22-1,27 (dd, J=13,70, J==4,74, 3H), 0,94-0,95 (d, J=6,52, 3H), 0,90-0,92 (d, J=6,32, 3H)Ejemplo 9: ensayo de estabilidad de compuestos en fluido gástrico simulado (SGF)

[0269] Preparación de fluido gástrico simulado (SGF):Disolver 0,04 g de NaCl y 0,064 g de pepsina en 0,14 mL de HCl y añadir suficiente H<2>O para que el volumen final sea de 20 mL. El pH de la solución de ensayo fue de aproximadamente 1,20 ± 0,05.

[0270] Preparación de las soluciones de trabajo del compuesto de ensayo:Añadir 5 μL de solución madre del compuesto de ensayo de 30 mM a 745 μL de DMSO para obtener una solución de trabajo del compuesto de ensayo de 200 μM.

[0271] 1) Añadir 2 μL de 200 μM de solución de trabajo del compuesto de ensayo en los pocillos correspondientes de T0, T60, T120, T360 y T1440 (se prepararon duplicados, n = 2) de placas de 96 pocillos de profundidad.

[0272] 2) Transferir 198 μL de solución de SGF a los pocillos correspondientes anteriores, excepto T0, para alcanzar 2 μM como concentración final del compuesto de ensayo para cada punto de tiempo (60, 120, 360 y 1440 minutos). La concentración final de DMSO en la mezcla de incubación fue del 1 %.

[0273] 3) Incubar las muestras a 37 °C, 600 rpm durante el tiempo designado.

[0274] 4) Las muestras en el punto de tiempo correspondiente (60, 120, 360 y 1440 minutos) se retiraron al final del tiempo de incubación y se mezclaron inmediatamente por completo con 400 μL de acetonitrilo frío que contenía 200 ng/mL de tolbutamida (estándar interno).

[0275] 5) Se retiraron 200 µL de sobrenadante y se mezclaron completamente de nuevo con 400 µL de acetonitrilo frío que contenía 200 ng/mL de tolbutamida (estándar interno).

[0276] 6) Preparación de las muestras T0: Transferir 198 μL de solución de SGF al pozo correspondiente después de agregar 400 μL de acetonitrilo frío que contiene 200 ng/mL de tolbutamida (estándar interno) y mezclar completamente. A continuación, se pipetearon 200 µL de sobrenadante y se mezclaron completamente de nuevo con 400 µL de acetonitrilo frío que contenía 200 ng/mL de tolbutamida (estándar interno).

[0277] 7) Todas las muestras se centrifugaron a 4000 rpm, 4 °C durante 20 min.

[0278] 8) Se pipetearon 60 μL de sobrenadante y se mezclaron con 180 μL de agua ultrapura, y la mezcla se mezcló completamente para el análisis por LC-MS/MS.

[0279] Se midieron las concentraciones de los compuestos de ensayo y del compuesto convertido HMS5552, y se graficó la velocidad de generación restante frente al tiempo de incubación para evaluar la estabilidad de los compuestos de ensayo en el fluido gástrico simulado (SGF).

[0280] Estado de LC-MS/MS:

[0281] LC: Shimadzu LC 30-AD,

[0282] MS: QTRAP 6500+,

[0283] Muestreador automático: CTC PAL,

[0284] Fase móvil: A: 0,1% de ácido fórmico en agua, B: 0,1% de ácido fórmico en acetonitrilo,

[0285] Columna: ACQUITY UPLC Protein BEH C4300Å 2,1 * 50 mm Número de pieza 186004495,

[0286] Flujo total: 600 µL/min,

[0287] Tipo de escaneo: monitorización de reacciones múltiples (MRM).

[0288] Los resultados se muestran en la Tabla 2, la Figura 1 y la Figura 2.

[0289] Tabla 2 Datos de estabilidad de los compuestos de ensayo en fluido gástrico simulado

[0291]

[0293] Los resultados de la Tabla 2, la Figura 1 y la Figura 2 muestran que el Compuesto 3 y el Compuesto 7 permanecieron estables en SGF durante 24 horas, y ambos solo se degradaron ligeramente en el fármaco principal HMS5552.

[0294] Ejemplo 10: ensayo de estabilidad de compuestos en líquido intestinal simulado (SIF) Preparación de líquido intestinal simulado (SIF):Disolver 0,136 g de KH<2>PO<4>y 0,2 g de pancreatina con agua y completar el volumen final hasta 20 mL. El pH de la solución de ensayo fue de aproximadamente 6,80 ± 0,05.

[0295] Preparación de la solución de trabajo del compuesto de ensayo:Añadir 10 μL de la solución madre del compuesto de ensayo de 10 mM a 490 μL de DMSO para obtener una solución de trabajo del compuesto de ensayo de 200 μM.

[0296] 1) Añadir 2 μL de solución de trabajo de 200 μM en los pocillos correspondientes de T0, T60, T120, T360 y T1440 (se prepararon duplicados, n = 2) de placas de 96 pocillos de profundidad.

[0297] 2) Transferir 198 μL de solución de SIF a los pocillos correspondientes anteriores, excepto T0, para alcanzar 2 μM como concentración final del compuesto de ensayo para cada punto temporal (60, 120, 360 y 1440 minutos). La concentración final de DMSO en la mezcla de incubación fue del 1 %.

[0298] 3) Incubar las muestras a 37 °C, 600 rpm durante el tiempo designado.

[0299] 4) Las muestras en el punto de tiempo correspondiente (60, 120, 360 y 1440 minutos) se retiraron al final del tiempo de incubación y se mezclaron inmediatamente por completo con 400 μL de acetonitrilo frío que contenía 200 ng/mL de tolbutamida (estándar interno).

[0300] 5) Se retiraron 200 µL de sobrenadante y se mezclaron completamente de nuevo con 400 µL de acetonitrilo frío que contenía 200 ng/mL de tolbutamida (estándar interno).

[0301] 6) Preparación de las muestras T0: Transferir 198 μL de solución de SIF al pozo correspondiente después de agregar 400 μL de acetonitrilo frío que contiene 200 ng/mL de tolbutamida (estándar interno) y mezclar completamente. A continuación, se pipetearon 200 µL de sobrenadante y se mezclaron completamente de nuevo con 400 µL de acetonitrilo frío que contenía 200 ng/mL de tolbutamida (estándar interno).

[0302] 7) Todas las muestras se centrifugaron a 4000 rpm, 4 °C durante 20 min.

[0303] 8) Se pipetearon 60 μL de sobrenadante y se mezclaron con 180 μL de agua ultrapura, y la mezcla se mezcló completamente para el análisis por LC-MS/MS.

[0304] Se midieron las concentraciones de los compuestos de ensayo y del compuesto convertido HMS5552, y se graficó la velocidad de remanente/generación frente al tiempo de incubación para evaluar la estabilidad de los compuestos de ensayo en el fluido intestinal simulado (SIF).

[0305] Estado de LC-MS/MS:

[0306] LC: Shimadzu LC 30-AD,

[0307] MS: API4000,

[0308] Muestreador automático: CTC PAL,

[0309] Fase móvil: A: 0,1% de ácido fórmico en agua, B: 0,1% de ácido fórmico en acetonitrilo,

[0310] Columna: ACQUITY UPLC BEH C181,7 µm 2,1 × 50 mm, número de pieza 186002350,

[0311] Tipo de escaneo: monitorización de reacciones múltiples (MRM).

[0312] Los resultados se muestran en la Tabla 3, la Figura 3 y la Figura 4.

[0313] Tabla 3 Datos de estabilidad de los compuestos de ensayo en fluido intestinal simulado

[0315]

[0317] Los resultados de la Tabla 3, la Figura 3 y la Figura 4 muestran que el Compuesto 3 y el Compuesto 7 se degradaron extensamente en SIF, y la mayoría de ellos se convirtieron en HMS5552.

[0318] Ejemplo 11: ensayo metabólica simulada de compuestos en el intestino humano S9

[0319] Preparación del tampón de fosfato (PB):Disolver 73,21 g de K<2>HPO<4>•3H<2>O (grado AR) y 10,78 g de KH<2>PO<4>(grado AR) en agua ultrapura para que el volumen final sea de 4000 mL y la concentración final de 100 mM.<El pH de la solución de ensayo final se ajustó a un pH de 7,40 ± 0,10 con H3PO>4/KOH.

[0320] Preparación de la solución de trabajo del compuesto de ensayo:Se diluyeron 5 µL de solución madre del compuesto de ensayo (10 mM en DMSO) con 995 µL de acetonitrilo (ACN) para dar una solución de trabajo del compuesto de ensayo (concentración de solución intermedia: 50 μM, 99 % ACN)

[0321] Los principales materiales de la ensayo se muestran en la Tabla 4, y los parámetros de los componentes de preparación de la solución intestinal humana de S9 (HIS9) se muestran en la Tabla 5.

[0322] Tabla 4 Materiales principales de la ensayo

[0324]

[0326] Tabla 5 Los parámetros de los componentes de preparación de la solución S9 intestinal humana

[0328]

[0330] Se usó una estación de trabajo de automatización Apricot para añadir 50 µl/pocillo de solución de HIS9 a los pocillos correspondientes de todas las placas de reacción (en blanco, T0, T5, T15, T30, T45, T60).

[0331] Utilizando una estación de trabajo automatizada Apricot, se añadieron 2 pl/pocillo de solución de trabajo del compuesto de ensayo a los pocillos correspondientes de todas las placas de reacción de 96 pocillos, excepto la pieza en blanco (T0, T5, T15, T30, T45, T60).

[0332] Se usó una estación de trabajo de automatización Apricot para añadir 48 pl/pocillo de PB a los pocillos correspondientes de cada placa de reacción (Blank, T0, T5, T15, T30, T45, T60) para iniciar la reacción. Las placas de reacción se incubaron a 37 °C y se puso en marcha el temporizador. Se usó una estación de trabajo automática Apricot para añadir 300 pl/pocillo de solución de parada (acetonitrilo frío que contenía 200 ng/mL de tolbutamida (estándar interno)) a los pocillos correspondientes de cada placa de reacción en su punto final apropiado para terminar la reacción.

[0333] Cada placa se cerró herméticamente y se agitó durante 10 minutos. Después de agitar, cada placa se centrifugó a 4000 rpm y 4 °C durante 20 minutos. Después de la centrifugación, se transfirieron 100 μL de sobrenadante de cada placa de reacción a su placa de bioanálisis correspondiente y se mezclaron bien con 300 μL de agua ultrapura.

[0334] Cada placa de bioanálisis se cerró herméticamente para el análisis por LC-MS/MS para obtener la concentración de los compuestos de ensayo y el compuesto convertido HMS5552 para evaluar la transformación metabólica del compuesto de ensayo en el intestino humano S9.

[0335] Estado de LC-MS/MS:

[0336] LC: Shimadzu LC 30-AD,

[0337] MS: API4000,

[0338] Muestreador automático: CTC PAL,

[0339] Fase móvil: A: 0,1% de ácido fórmico en agua, B: 0,1% de ácido fórmico en acetonitrilo,

[0340] Columna: ACQUITY UPLC BEH C181,7 µm 2,1 × 50 mm, número de pieza 186002350,

[0341] Los resultados se muestran en la Tabla 6.

[0342] Tabla 6 Resultados de simulación del compuesto de ensayo en el intestino humano S9

[0344]

[0346] Los resultados de simulación del S9 intestinal humano en la Tabla 6 muestran que el Compuesto 3 y el Compuesto 7 se metabolizaron bien en el S9 intestinal humano, y casi todos ellos se convirtieron en el fármaco principal HMS5552 en 60 minutos. El compuesto 3 se metabolizó completamente y se convirtió en el fármaco principal HMS5552 en 5 minutos.

[0347] Ejemplo 12: Ensayo usando células Caco-2 para evaluar bidireccionalmente la permeabilidad del compuesto 3

[0348] Cultivo de células Caco-2: Las células Caco-2 (adquiridas en American Type Culture Collection, ATCC) se inocularon en una película de polietileno (PET) de una placa de cultivo de 96 pocillos a una concentración de 1 x 10<5>células/cm<2>. El medio de cultivo se reemplazó cada 4 días hasta la confluencia celular para formar una monocapa celular el día 21 o 28.

[0349] Ensayo de transporte: El tampón de transporte utilizado en la ensayo fue una solución salina equilibrada (HBSS) de Hanks que contenía ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfónico (HEPES) 10 mM a un pH de 7,40 ± 0,05. Los estudios de permeabilidad in vitro se realizaron con nadolol, metoprolol y digoxina como permeantes modelo. El compuesto de ensayo 3 se evaluó bidireccionalmente con concentraciones de ensayo de 2,00, 10,0 y 30,0 µM (n = 2), respectivamente. La digoxina se evaluó bidireccionalmente con una concentración de ensayo de 10,0 µM (n = 2). El nadolol y el metoprolol se evaluaron unidireccionalmente con una concentración de ensayo de 2,00 µM (n = 2). La concentración final de DMSO en el sistema de incubación se ajustó a < 1 %. Etapas específicas:

[0350] 1) La placa se incubó durante 2 horas en una incubadora de CO<2>a 37 ± 1 °C, con un 5% de CO<2>a humedad saturada sin agitar.

[0351] 2) Al final de la incubación, todas las muestras se mezclaron con acetonitrilo que contenía el estándar interno y se centrifugaron a 3200 g durante 10 minutos.

[0352] 3) Para el compuesto 3 en los grupos de 10,0 pM y 30,0 pM, la muestra T0 y la muestra del lado donante se diluyeron 10 veces con sobrenadante de muestra en blanco.

[0353] 4) Para el nadolol y el metoprolol, se diluyeron 200 μL de sobrenadante con 600 μL de agua ultrapura para el análisis por LC-MS/MS.

[0354] 5) Para la digoxina y el compuesto de ensayo, se diluyeron 200 μL de sobrenadante con 200 μL de agua ultrapura para el análisis por LC-MS/MS.

[0355] 6) La concentración del compuesto 3, el fármaco principal HMS5552 y el compuesto de control en la solución inicial, la solución del lado donante y la solución del lado receptor se determinaron cuantitativamente mediante la relación del área máxima de la sustancia analizada con respecto al estándar interno mediante LC-MS/MS. Los resultados del ensayo de permeabilidad del compuesto se muestran en la Tabla 7.

[0356] Tabla 7 Resultados del ensayo de permeabilidad del compuesto 3

[0358]

[0360] Los resultados de la Tabla 7 muestran que la permeabilidad del Compuesto 3 de A a B es baja, mientras que de B a A es alta, lo que sugiere que es probable que el Compuesto 3 sea el sustrato para los transportadores de eflujo.

[0361] Ejemplo 13: Estudios farmacocinéticos

[0362] Dieciocho ratas SD machos se dividieron en tres grupos por peso corporal (grupo HMS5552, grupo compuesto 3 y grupo compuesto 7). Cada grupo se dividió en 2 subgrupos (grupo de bolo intravenoso (IV) y grupo de sonda nasogástrica (PO)). Al grupo de bolo intravenoso (IV) se le administró una dosis de 10 mg/kg de HMS5552, 10 mg/kg de compuesto 3 o 10 mg/kg de compuesto 7 mediante una única inyección intravenosa en bolo. Al grupo de sonda (PO) se le administró una dosis de 30 mg/kg de HMS5552, 30 mg/kg de compuesto 3 o 30 mg/kg de compuesto 7 mediante una sola sonda.

[0363] Se recogieron muestras de sangre completa (aproximadamente 0,2 mL por punto temporal) antes de la dosis (0), 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosis mediante punción de la vena yugular. Todas las muestras de sangre se transfirieron inmediatamente a tubos de microcentrífuga comerciales enfriados previamente etiquetados que contenían 4 µL de EDTA-K<2>0,5 M y 10 µL de estabilizador de cóctel. Las muestras se colocaron en hielo húmedo hasta la centrifugación (en 30 minutos). Las muestras de plasma se prepararon luego centrifugando las muestras de sangre a aproximadamente 4 °C, 3200 x g durante 10 minutos. El plasma sobrenadante se pipeteó, luego se congeló rápidamente sobre hielo seco y se mantuvo a -60 °C o una temperatura inferior hasta el análisis por LC-MS/MS.

[0364] El estabilizador de cóctel se preparó de acuerdo con la siguiente Tabla 8:

[0365] Tabla 8 Fórmula estabilizadora de cócteles

[0366]

[0368] Las concentraciones plasmáticas se sometieron a un análisis farmacocinético no compartimental utilizando el programa de software WinNonlin<™>(versión 6.3). Se aplicó la regla lineal/logarítmica trapezoidal para obtener los parámetros farmacocinéticos, y los resultados se muestran en la Tabla 9.

[0369] Tabla 9 Resultados farmacocinéticos

[0370]

[0371] Los resultados de la Tabla 9 muestran que el Compuesto 3 y el Compuesto 7 se metabolizan muy rápidamente en ratas mediante inyección intravenosa. Cuando se administraron por vía oral, las exposiciones (Cmáx, relación Cmáx, AUC, relación AUC) del compuesto 3 y el compuesto 7 fueron comparables a las del fármaco principal HMS5552. Los resultados del estudio anterior muestran que el compuesto 3 y el compuesto 7 se metabolizan en el tracto gastrointestinal y los enterocitos a HMS5552, que se absorbe y luego entra en el sistema circulatorio.

[0372] Ejemplo 14: Estudio farmacodinámicos

[0373] Estudiar el efecto hipoglucemiante del HMS5552, el compuesto 3, el compuesto 6 y el compuesto 7 en ratones C57BL/6J.

[0374] Método

[0375] 104 ratones C57BL/6J se dividieron aleatoriamente en 13 grupos según el peso corporal, 8 ratones por grupo. Al primer grupo se le administró el disolvente del vehículo (5 mL/kg, PO) como grupo de control, a otros grupos se les administró la concentración correspondiente de los compuestos de ensayo (5 mL/kg, PO). Los niveles de dosis baja, media y alta de los grupos de tratamiento del Compuesto 3, el Compuesto 6 y el Compuesto 7 son equivalentes (equimolares) a los grupos de HMS5552 de 5, 15 y 40 mg/kg. La ensayo oral de tolerancia a la glucosa (OGTT) se realizó 1 hora después de la administración de los compuestos de ensayo. La glucosa en sangre (BG) se midió a los -60 minutos (antes de la dosis), 0 minutos (antes de la glucosa), 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos y 120 minutos después del tratamiento con glucosa. Se recogieron muestras de sangre (40 µl) de las venas de la cola a los 0 minutos (antes de la glucosa) y 15 minutos (después de la glucosa) para separar el plasma y detectar la insulina.

[0376] Procesamiento y análisis de datos

[0377] Todos los datos se transfirieron a una hoja de cálculo de Excel. La glucosa en sangre se expresó en mg/dL. Todos los valores se expresaron como media ± SEM. La importancia de las diferencias entre los grupos se evaluó mediante un ANOVA de una vía o un ANOVA de dos factores, seguido de la ensayo de comparaciones múltiples de Dunnett o la ensayo de comparaciones múltiples de Tukey con GraphPad Prism 8. Un valor p inferior a 0,05 se considera estadísticamente significativo.

[0378] Resultados

[0379] Peso corporal (BW): Durante el experimento, los valores de BW de todos los grupos son similares, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos.

[0380] El resultado de OGTT se muestra en la Figura 5. La figura 5 muestra que los valores de BG de todos los grupos a los -60 min (antes de la dosis) son similares, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos. Tras el tratamiento con el HMS5552, el compuesto 3, el compuesto 6 y el compuesto 7, los valores de BG de todos los grupos de tratamiento a los 0 min (antes de la glucosa) fueron en general inferiores a los del grupo de control del vehículo, con una relación dosis-respuesta.

[0381] Después del tratamiento con glucosa, los valores de glucosa en sangre de cada grupo aumentaron significativamente. Los valores de BG del grupo HMS5552-40 mg/kg fueron significativamente más bajos que los del grupo de control del vehículo a los 30, 60 y 120 min. Los valores de BG del grupo del compuesto 3-49,1 mg/kg fueron significativamente más bajos que los del grupo de control del vehículo a los 15 min, 30 min, 60 min y 120 min, y fueron significativamente más bajos que los del grupo HMS5552-40 mg/kg a los 30 min, 60 min y 120 min. Los valores de BG del grupo del compuesto 6-46,1 mg/kg y del grupo del compuesto 7-48,6 mg/kg fueron significativamente inferiores a los del grupo HMS5552-40 mg/kg a los 15 min, 30 min, 60 min y 120 min.

[0382] El AUC<0-120 min>de todos los grupos de dosis baja, media y alta del HMS5552, el compuesto 3, el compuesto 6 y el compuesto 7 fue significativamente inferior al del grupo de control del vehículo, con una relación dosisrespuesta. El AUC<0-120 min>de los grupos de tratamiento del compuesto 3, el compuesto 6 y el compuesto 7 a niveles de dosis medias y altas fue significativamente inferior al de los grupos correspondientes de HMS5552 (P <0,01).

[0383] El resultado de la OGTT muestra que todos los compuestos de ensayo mostraron un buen efecto reductor de la glucosa en ratones.

[0384] El resultado de la ensayo de insulina se muestra en la figura 6. La figura 6 muestra que los niveles de insulina del grupo de control del vehículo fueron de 0,13 ± 0,02 (pg/L) a los 0 min y de 0,50 ± 0,05 (pg/L) a los 15 min. Los niveles de insulina de los grupos del HMS5552 fueron ligeramente superiores a los del grupo de control del vehículo a los 0 min y 15 min, sin diferencias significativas. Los niveles de insulina del grupo del compuesto 3 49,1 mg/kg, del grupo del compuesto 6-46,1 mg/kg y del grupo del compuesto 7-48,6 mg/kg fueron significativamente más altos que los del grupo de control del vehículo y del grupo del HMS5552-40 mg/kg a los 0 min. Los niveles de insulina del grupo del compuesto 3-18,4 mg/kg, del grupo del compuesto 3-49,1 mg/kg, del grupo del compuesto 6-46,1 mg/kg, del grupo del compuesto 7-18,2 mg/kg y del grupo del compuesto 7-48,6 mg/kg fueron significativamente más altos que los del grupo de control del vehículo a los 15 min. Los niveles de insulina del grupo del compuesto 3-18,4 mg/kg, del grupo del compuesto 6-46,1 mg/kg y del grupo del compuesto 7-48,6 mg/kg fueron significativamente más altos que los de los grupos correspondientes del HMS5552 a los 15 min.

[0386] Este estudio muestra que todos los compuestos de ensayo de la presente invención tienen un buen efecto reductor de la glucosa en ratones C57BL/6J. El compuesto 3, el compuesto 6 y el compuesto 7 conducen a un aumento de la secreción de insulina y a un mayor efecto reductor de la glucosa en comparación con el HMS5552.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (II-1), (II-2), (II-3) o (II-4), o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde:

R<3>se selecciona de cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R;

R se selecciona independientemente entre H, -L-halógeno, -L-CN, -L-NO<2>, -L-OR<a>, -L-SR<a>, -L-NR<b>R<c>, -L-C(O)OR<a>, -L-C(O)NR<b>R<c>, -L-S(O)<m>OR<a>, -L-S(O)<m>NR<b>R<c>, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, o alquinilo C<2-6>;

en donde m es 1 o 2;

R<a>se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>,

cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros;

R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros; alternativamente, R<b>y R<c>se toman junto con el átomo de N para formar heterociclilo de 3 a 7 miembros; y

L se selecciona de un enlace químico, alquileno C<1-6>, alquenileno C<2-6>o alquinileno C<2-6>.

2. El compuesto según la reivindicación 1, o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

R<3>se selecciona de arilo C<6-10>o heteroarilo de 5 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R;

R se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO<2>, -OH, -SH, -NH<2>, -C(O)OH, -C(O)NH<2>, -S(O)<m>OH, -S(O)<m>NH<2>, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, o alquinilo C<2-6>; y

en donde m es 1 o 2.

3. El compuesto según la reivindicación 1, o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

R<3>se selecciona de fenilo, naftilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo o tetrazinilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R;

R se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO<2>, -OH, -SH, -NH<2>, -C (O) OH, -C (O) NH<2>, -S(O)<m>OH o -S(O)<m>NH<2>; y

en donde m es 1 o 2.

4. El compuesto según la reivindicación 1, o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

R<3>se selecciona de fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo o tetrazinilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R; y

R se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -NO<2>, -OH, -SH o -NH<2>.

5. Un compuesto de fórmula (III-1), (III-2), (III-3) o (III-4), o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es:

en donde:

R<9>se selecciona de H, -L-halógeno, -L-CN, -L-NO<2>, -L-OR<a>, -L-SR<a>, -L-NR<b>R<c>, -L-C(O)OR<a>, -L-C(O)NR<b>R<c>, -L-S(O)<m>OR<a>, -L-S(O)<m>NR<b>R<c>, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o una cadena lateral de un aminoácido natural;

en donde m es 1 o 2;

R<a>se selecciona independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros;

R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros; alternativamente, R<b>y R<c>se toman junto con el átomo de N para formar heterociclilo de 3 a 7 miembros; y L se selecciona de un enlace químico, alquileno C<1-6>, alquenileno C<2-6>o alquinileno C<2-6>.

6. El compuesto según la reivindicación 5, o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<9>se selecciona de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-7>, heterociclilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o un lado cadena de un aminoácido natural.

7. El compuesto según la reivindicación 5, o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<9>es la cadena lateral de aminoácidos naturales seleccionados del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, triptófano, tirosina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, lisina, glutamina, metionina, serina, treonina, cisteína, histidina y arginina.

8. El compuesto según la reivindicación 5, o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<9>es la cadena lateral de alanina (Me) o la cadena lateral de valina (iPR).

9. El compuesto según la reivindicación 1, o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es:

10. El compuesto según la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es:

.

11. El compuesto según la reivindicación 5, o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es:

.

12. El compuesto según la reivindicación 5, o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es:

.

13. El compuesto según las reivindicaciones 11 o 12, o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es:

14. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13. o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

15. Un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o un producto marcado isotópicamente, un enantiómero, un diastereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 14, para su uso en un método de tratamiento o prevención de una o más enfermedades seleccionadas de la diabetes mellitus de tipo I, la diabetes mellitus de tipo II, la alteración de la tolerancia a la glucosa, la alteración de la glucosa en sangre en ayunas, la hiperglucemia, la hiperglucemia posprandial, el sobrepeso, la obesidad, la hipertensión, la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico, opcionalmente en donde el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo I o la diabetes mellitus de tipo II comprende curar la diabetes, inducir la remisión o la regresión de la diabetes.