ES3056005T3 - Arimoclomol for treating gaucher disease - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un ingrediente farmacéutico activo seleccionado entre cloruro de N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoilo, sus estereoisómeros y sus sales de adición de ácido; específicamente arimoclomol, para su uso en métodos de tratamiento de la enfermedad de Gaucher (EG). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Arimoclomol para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher

[0003] Campo técnico

[0004] La presente divulgación se refiere a un principio activo farmacéutico seleccionado del cloruro de N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en métodos mejorados para tratar la enfermedad de Gaucher (GD) tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3).

[0005] Antecedentes

[0006] La enfermedad de Gaucher es un trastorno de almacenamiento lisosomal autosómico recesivo (LSD), que se caracteriza por una deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa (GBA). La deficiencia de la enzima es causada por mutaciones en el gen GBA1 que conducen a la acumulación de glucosilceramida (GlcCer) y su forma desacilada glucosilesfingosina (GlcSph). La glucosilesfingosina se acumula en el cerebro y se asume que es responsable de las manifestaciones neurológicas de la GD.

[0007] La enfermedad se caracteriza por disfunción lisosomal, estrés celular, y muerte causada por una actividad enzimática significativamente reducida. Esto se debe en la mayoría de los casos a la sustitución L444P, donde la homocigosidad está fuertemente asociada con el GD tipo 3 (GD3). Se ha demostrado previamente que el genotipo L444P responde a una serie de estrategias de inducción de proteínas de choque térmico (HSP). La enfermedad de Gaucher se ha clasificado tradicionalmente en 3 subtipos según la ausencia o presencia de afectación primaria del sistema nervioso central (SNC): GD tipo 1 (GD1) sin síntomas neurológicos, GD tipo 2 (GD2) con enfermedad neurológica temprana aguda, y GD3 con enfermedad neuropática más lenta y crónica. La aparición clínica de GD1 puede ocurrir a cualquier edad, pero si los síntomas comienzan en la infancia el fenotipo suele ser más grave, con una tasa de progresión más rápida. Los signos más frecuentes de la enfermedad son esplenomegalia con anemia y trombocitopenia (debida principalmente al hiperesplenismo), hepatomegalia, y enfermedad ósea. Los signos y síntomas relacionados con la hepatoesplenomegalia pueden variar desde ninguno hasta distensión abdominal, malestar, o dolor. La trombocitopenia resulta en mayor tendencia a sufrir sangrado y hematomas, y la anemia puede causar fatiga y retraso en el crecimiento con bajo peso y crecimiento. La infiltración de la médula ósea por células de Gaucher conduce a la osteopenia, osteonecrosis, osteosclerosis y, a veces, a episodios agudos de dolor insoportable (crisis óseas), dolor óseo crónico, y fractura patológica que afectan sustancialmente a la calidad de vida del paciente.

[0008] La enfermedad de Gaucher tipo 3 se caracteriza por ser una enfermedad neurológica crónica más leve en comparación con la GD2 (forma aguda). Los síntomas comienzan más tarde en la infancia, con o sin afectación visceral y de la médula ósea como se observa en la GD1. La afectación más temprana del SNC se puede evaluar mediante un examen oftalmológico detallado que revela anomalías en el inicio de la sacada horizontal (movimiento ocular rápido), estrabismo, y parálisis bulbar o paresia. La progresión neurológica se caracteriza por hipertonía grave, arqueamiento rígido (opistótonos), ataxia, alteración de la deglución, y convulsiones. La enfermedad visceral en GD3 suele ser más grave que en GD1. Tanto en GD1 como en GD3, se han desarrollado y validado escalas de puntuación clínica para poder evaluar la gravedad de la enfermedad y el posible efecto clínico del tratamiento.

[0009] Actualmente hay dos tipos de tratamiento disponibles para pacientes con GD: terapia de reemplazo enzimático (ERT) que utiliza la enzima GBA recombinante, y terapia de reducción de sustrato (SRT), que funciona al inhibir la GlcCer sintasa, reduciendo así la generación de sustrato. Ambos tipos de tratamiento mejoran las características periféricas de la enfermedad, pero no los síntomas neurológicos y, por lo tanto, son ineficaces para el tratamiento de la GD neuropática.

[0010] La acumulación de GlcCer y GlcSph dentro de los lisosomas ocurre principalmente en los macrófagos mononucleares y resulta en macrófagos congestionados llamados "células de Gaucher". En el tejido cerebral de pacientes con GD con síntomas neurológicos, se ha descrito pérdida neuronal y neuronas arrugadas, encogidas y atróficas en los ganglios basales y los núcleos del mesencéfalo, la protuberancia y el bulbo raquídeo, el cerebelo, el núcleo dentado, y el hipotálamo.

[0011] Debido a los macrófagos activados, hay una estimulación crónica del sistema inmune. Aunque hay una alta variación entre pacientes, se han reportado niveles elevados de varias interleucinas ([IL]-1α, IL-1β, IL-1Ra, sIL-2R, IL-6, IL-8, IL-10, IL-18), factor de necrosis tumoral (TNF)-α, factor de crecimiento transformante-β, factor estimulante de colonias de macrófagos, proteína inflamatoria de macrófagos-1 (MIP-1), y ligando 18 de quimiocina (motivo C-C). El biomarcador más importante, la quitotriosidasa, es una enzima producida masivamente por los macrófagos y los neutrófilos. La histoquímica de aspirados de médula ósea y secciones de bazos revela estas células de almacenamiento.

[0012] El HSR es un sistema homeostático clave, que se induce en condiciones de estrés metabólico (por ejemplo, mal plegamiento y agregación de proteínas, privación de nutrientes, estrés oxidativo o térmico). Sus componentes principales son las HSP (en particular la HSP70), que tienen importantes propiedades citoprotectoras. La proteína de choque térmico 70 actúa como chaperona molecular, ayudando en el plegamiento de proteínas dañadas recién sintetizadas, previniendo la agregación de proteínas, y dirigiendo las proteínas severamente dañadas para su degradación. Notablemente, las acciones citoprotectoras de HSP70 también incluyen protección contra la disfunción lisosomal, la muerte celular, y la desmielinización en estudios con ratones. El arimoclomol es un co-inductor seguro y bien tolerado de la expresión de HSP70 que actúa a través de la activación del factor de choque térmico-1, el principal regulador de la transcripción del gen HSP. Está disponible para administración oral y muestra capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica. El documento WO 2017/186919 divulga arimoclomol para tratar deficiencias de GBA distintas de la enfermedad de Gaucher, incluida la enfermedad de Parkinson (PD) por deficiencia de GBA.

[0013] Fog et al., EBioMedicine 38 (2018), 142-153, divulga pruebasin vitrode arimoclomol en células primarias de pacientes con enfermedad de Gaucher para demostrar la inducción de HSP y el plegamiento de GBA mutado en estas células.

[0014] Anonymous "Study of Arimoclomol in Patients Diagnosed with Gaucher Disease type 1 or 3", ClinicalTrials.gov, 4 de septiembre de 2019 (04-09-2019), XP055838712, es un protocolo de estudio clínico para arimoclomol en GD.

[0015] Aerts et al., Current Opinion In Chemical Biology, 2019, 53:204-215, divulga manifestaciones clínicas de la enfermedad de Gaucher.

[0016] Compendio

[0017] La invención se define por las reivindicaciones. Cualquier materia que se encuentre fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona exclusivamente con fines informativos.

[0018] Se llevó a cabo un ensayo de doble ciego, aleatorio, controlado con placebo, de fase 2 para determinar la dosis en pacientes con enfermedad de Gaucher (GD) tipo 1 y 3 que no habían recibido terapia de reemplazo de enzimas y/o sustrato, en siete sitios de la India. Un total de 39 pacientes fueron asignados aleatoriamente 1:1:1:1 para recibir placebo o 100 mg, 200 mg, o 400 mg de citrato de arimoclomol (ajustado al peso) tres veces al día. El objetivo del estudio de fase 2 fue evaluar la respuesta de los tres niveles de dosis de arimoclomol en diversos biomarcadores clínicos y específicos de la enfermedad durante un período de tratamiento de 6 meses. En total, se incluyeron 37 pacientes en el conjunto de análisis (2 pacientes excluidos debido al genotipo de GD confirmatorio negativo), de los cuales 21 eran pacientes con GD tipo 1 y 16 eran pacientes con GD tipo 3. Los datos presentados en este documento muestran un efecto dependiente de la dosis de arimoclomol sobre ciertos puntos finales clínicos secundarios relevantes para la enfermedad, incluido el tamaño del hígado y el bazo. El arimoclomol también demostró una reducción relativa en la actividad de la quitotriosidasa sérica, y los pacientes anémicos al inicio mostraron un aumento dependiente del tiempo en la hemoglobina en el grupo de la dosis más alta.

[0019] La presente divulgación proporciona un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para tratar la enfermedad de Gaucher (GD) tipo 1 (GD1) o GD tipo 3 (GD3); tal como en donde dicho principio activo farmacéutico se administra en 100 mg tres veces al día, tal como 200 mg tres veces al día, tal como 400 mg tres veces al día (que corresponde con 300 mg/día, tal como 600 mg/día, tal como 1200 mg/día), o en dosis que corresponden ajustadas al peso.

[0020] La presente divulgación proporciona también un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para reducir el tamaño del hígado/tratar la hepatomegalia y reducir el tamaño del bazo/ tratar la esplenomegalia, como tratar la hepatoesplenomegalia, en un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3).

[0021] La presente divulgación proporciona además un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para tratar para tratar la esplenomegalia y la hepatoesplenomegalia con anemia y la trombocitopenia; tal como tratar la anemia; tal como aumentar la hemoglobina, en un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3).

[0022] La presente divulgación proporciona además un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para reducir la actividad de la quitotriosidasa sérica y/o reducir la glicosilesfingosina (lyso-Gb1) en un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3). Descripción de los dibujos

[0023] La Figura 1 muestra la exposición plasmática calculada de arimoclomol para los pacientes en los 3 grupos de dosis de arimoclomol. La exposición plasmática se calcula al utilizar modelos farmacocinéticos poblacionales. Se representa el AUC0-8 (área bajo la curva desde el tiempo 0 hasta las 8 horas) para cada paciente de los 3 grupos de dosis.

[0024] La Figura 2 muestra el cambio relativo en la actividad de la quitotriosidasa desde el inicio versus el placebo para cada uno de los 3 grupos de dosis de arimoclomol.

[0025] La Figura 3 muestra el cambio relativo en el tamaño del hígado desde el inicio versus el placebo para cada uno de los 3 grupos de dosis de arimoclomol.

[0026] La Figura 4 muestra el cambio relativo en el tamaño del bazo desde el inicio versus el placebo para cada uno de los 3 grupos de dosis de arimoclomol.

[0027] La Figura 5 muestra la concentración media de hemoglobina en g/L a lo largo del tiempo en pacientes anémicos al inicio en el grupo de dosis más alta de arimoclomol (1200 mg/día).

[0028] La Figura 6 muestra el cambio con respecto al valor inicial de la glicosilfosfingosina plasmática (lyso-Gb1) medida tras 6 meses.

[0029] Descripción detallada

[0030] Definiciones

[0031] El término "derivado farmacéuticamente aceptable" en el presente contexto incluye sales farmacéuticamente aceptables, lo que indica una sal que no es dañina para los individuos. Dichas sales incluyen sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, así como sales metálicas, sales de amonio y sales de amonio alquiladas farmacéuticamente aceptables. Un derivado farmacéuticamente aceptable incluye además ésteres y profármacos, u otros precursores de un compuesto que se pueda metabolizar biológicamente para proporcionar el compuesto activo, o formas cristalinas de un compuesto.

[0032] El término "sal de adición de ácido" pretende incluir "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" lo que indica sales que no son dañinas para el individuo. Las sales de adición de ácido incluyen tanto sales de ácidos orgánicos como ácidos orgánicos. Los ejemplos representativos de los ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y similares. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bimetilen salicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, paminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, p-toluensulfónico y similares. Otros ejemplos de sales de adición de ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en J. Pharm. Sci.66, 2, (1977).

[0033] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto, tal como se usa en este documento, se refiere a una cantidad suficiente para curar, mitigar, prevenir, reducir el riesgo de, o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad o trastorno dados y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para conseguir esto se define como una "cantidad terapéuticamente efectiva". Las cantidades efectivas para cada propósito dependerán de la gravedad de la enfermedad o lesión, así como del peso y el estado general del individuo. Se entenderá que determinar una dosis adecuada puede conseguirse mediante experimentación rutinaria, construyendo una matriz de valores y probando diferentes puntos de la matriz, lo cual está dentro de las habilidades normales de un médico o veterinario capacitado.

[0034] Los términos "tratamiento" y "tratar", tal como se utilizan en este documento se refieren a la gestión y atención de un individuo con el propósito de combatir una condición, enfermedad o trastorno. El término pretende incluir el espectro completo de tratamientos para una condición dada que padece el individuo. El individuo a tratar es preferentemente un mamífero, en particular un ser humano. Sin embargo, el tratamiento de animales, tales como ratones, ratas, perros, gatos, caballos, vacas, ovejas y cerdos, también se encuentra dentro del alcance del presente contexto. Los individuos que se van a tratar pueden tener diversas edades.

[0035] Métodos de tratamiento

[0036] Es un aspecto de la presente divulgación proporcionar un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para tratar la enfermedad de Gaucher (GD) tipo 1 (GD1) o GD tipo 3 (GD3).

[0037] En algunas realizaciones dicho principio activo farmacéutico es para uso en un método para tratar la enfermedad de Gaucher (GD) tipo 1 (GD1) o GD tipo 3 (GD3) con una actividad enzimática GBA deficiente por debajo del límite inferior de lo normal.

[0038] En algunas realizaciones dicho principio activo farmacéutico es para uso en un método para tratar la enfermedad de Gaucher (GD) tipo 1 (GD1).

[0039] En algunas realizaciones, dicho principio activo farmacéutico es para uso en un método para tratar la enfermedad de Gaucher (GD) tipo 1 (GD1) con signos de afectación cerebral, tal como con signos no clínicos de afectación cerebral.

[0040] En algunas realizaciones dicho principio activo farmacéutico es para uso en un método para tratar la enfermedad de Gaucher (GD) tipo 3 (GD3).

[0041] En algunas realizaciones dicho principio activo farmacéutico es para uso en un método para tratar la enfermedad de Gaucher (GD) tipo 3 (GD3) con signos de afectación cerebral, tal como con signos clínicos de afectación cerebral.

[0042] En algunas realizaciones dicho principio activo farmacéutico es para uso en un método para tratar la enfermedad de Gaucher (GD) tipo 3 (GD3) con al menos 1 síntoma neurológico.

[0043] Es un aspecto de la presente divulgación proporcionar un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso para reducir la medida clínica compuesta de la enfermedad de Gaucher (GD) tipo 1.

[0044] Es un aspecto de la presente divulgación proporcionar un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso para reducir la puntuación de gravedad clínica de GD1.

[0045] En algunas realizaciones dicho principio activo farmacéutico es para uso en un método para tratar la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) tipo 3 (GD3) en un paciente de edad ≥ 4 y ≤ 60 años.

[0046] En algunas realizaciones dicho principio activo farmacéutico es para uso en un método para tratar la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) en un paciente de 4 a 6 años, tal como de 6 a 8 años, tal como de 8 a 10 años, tal como de 10 a 12 años, tal como de 12 a 14 años, tal como de 14 a 16 años, tal como de 16 a 18 años.

[0047] En algunas realizaciones dicho principio activo farmacéutico es para uso en un método para tratar la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) en un paciente con un peso corporal ≥ 10 kg.

[0048] Es un aspecto de la presente divulgación proporcionar un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para tratar la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3), en donde dicho principio activo farmacéutico se administra en 100 mg tres veces al día, tal como 200 mg tres veces al día, tal como 400 mg tres veces al día.

[0049] Es un aspecto de la presente divulgación proporcionar un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para tratar la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3), en donde dicho principio activo farmacéutico se administra en 300 mg/día, tal como 600 mg/día, tal como 1200 mg/día.

[0050] En algunas realizaciones dicho principio activo farmacéutico se administra en 100 mg tres veces al día, que corresponde con 300 mg/día ('Dosis baja').

[0051] En algunas realizaciones, dicho principio activo farmacéutico se administra a 200 mg tres veces al día, lo que corresponde con 600 mg/día ('Dosis media').

[0052] En algunas realizaciones dicho principio activo farmacéutico se administra a 400 mg tres veces al día, lo que corresponde con 1200 mg/día ('Dosis alta').

[0053] En algunas realizaciones dicho principio activo farmacéutico se administra en dosis ajustadas al peso, que correlacionan la dosis baja, la dosis media y la dosis alta con el peso corporal del paciente. A continuación se detalla la correlación entre las bandas de peso y las dosis.

[0054] Es también un aspecto de la presente divulgación proporcionar un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para reducir el tamaño del hígado en un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3).

[0055] Es un aspecto de la presente divulgación proporcionar un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para tratar la hepatomegalia en un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3).

[0056] Es un aspecto de la presente divulgación proporcionar un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para reducir el tamaño del bazo en un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3).

[0057] Es un aspecto de la presente divulgación proporcionar un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para tratar la esplenomegalia en un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3).

[0058] Es un aspecto de la presente divulgación proporcionar un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para reducir los tamñados del bazo y del hígado en un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3).

[0059] Es un aspecto de la presente divulgación proporcionar un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para tratar la hepatoesplenomegalia en un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3).

[0060] Es un aspecto de la presente divulgación proporcionar un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para tratar la esplenomegalia con anemia y la trombocitopenia, o la hepatoesplenomegalia con anemia y la trombocitopenia, en un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3).

[0061] Es un aspecto de la presente divulgación proporcionar un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para tratar la anemia en un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3).

[0062] En una realización dicho paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) es anémico. Es un aspecto de la presente divulgación proporcionar un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para aumentar la hemoglobina en un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3).

[0063] En una realización dicho método para aumentar la hemoglobina es un método para aumentar la hemoglobina en un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) quien es anémico.

[0064] En una realización dicho método para aumentar la hemoglobina es un método para aumentar la hemoglobina en un paciente anémico con enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3).

[0065] En una realización dicho tratamiento aumenta la hemoglobina a una dosis de 600 mg/día (200 mg tres veces al día) o superior; tal como a una dosis de 600 - 900 mg/día (200-300 mg tres veces al día) o 900-1200 mg/día (300-400 mg tres veces al día); tal como aumenta la hemoglobina a una dosis de 600 mg/día (200 mg tres veces al día) o 1200 mg/día (400 mg tres veces al día).

[0066] En una realización dicho tratamiento aumenta la hemoglobina a una dosis de 600 mg/día (200 mg tres veces al día) o superior; tal como a una dosis de 600 - 900 mg/día (200-300 mg tres veces al día) o 900-1200 mg/día (300-400 mg tres veces al día); tal como aumenta la hemoglobina a una dosis de 600 mg/día (200 mg tres veces al día) o 1200 mg/día (400 mg tres veces al día), en donde dichas dosis se ajustan al peso (ver otra parte en este documento).

[0067] Es un aspecto de la presente divulgación proporcionar un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para reducir la actividad de la quitotriosidasa sérica en un paciente anémico con enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3).

[0068] Es un aspecto de la presente divulgación proporcionar un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para aumentar la glicosilesfingosina (lyso-Gb1) en un paciente anémico con enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3).

[0069] En una realización dicha enfermedad de Gaucher (GD) es GD tipo 1 (GD1), o GD tipo 3 (GD3).

[0070] En una realización dicha enfermedad de Gaucher (GD) es GD tipo 1 (GD1).

[0071] En una realización dicha enfermedad de Gaucher (GD) es GD tipo 3 (GD3).

[0072] En una realización dicho tratamiento reduce el tamaño del hígado de manera dependiente de la dosis.

[0073] En una realización dicho tratamiento reduce el tamaño del bazo de manera dependiente de la dosis.

[0074] En una realización dicho tratamiento reduce la actividad de la quitotriosidasa de manera dependiente de la dosis.

[0075] En una realización dicho tratamiento aumenta la hemoglobina de manera dependiente del tiempo.

[0076] Es un aspecto de la presente divulgación proporcionar un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para tratar la enfermedad de Gaucher (GD) tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3), en donde el AUC<0-8 horas>máximo previsto entre (dosis alta) está dentro de aproximadamente el 80,00 % de aproximadamente 125,00 % de un AUC<0-8 horas>de 6 a 9 µg·h/mL, tras la administración de una dosis única.

[0077] En algunas realizaciones, el AUC<0-8 horas>máximo previsto (dosis alta) está dentro de aproximadamente 80,00 % a aproximadamente 125,00 % de un AUC<0-8 horas>de 6 a 9 µg·h/mL, tal como aproximadamente 6 a 6,5, tal como aproximadamente 6,5 a 7, tal como aproximadamente 7 a 7,5, tal como aproximadamente 7,5 a 8, tal como aproximadamente 8 a 8,5, tal como aproximadamente 8,5 a 9 µg·h/mL, tras la administración de una dosis única.

[0078] En algunas realizaciones, el AUC<0-8horas>máximo previsto (dosis alta) está dentro de aproximadamente 80,00 % a aproximadamente 125,00 % de un AUC<0-8 horas>de 6 a 9 µg·h/mL, tal como aproximadamente 6 a 6,5, tal como aproximadamente 6,5 a 7, tal como aproximadamente 7 a 7,5, tal como aproximadamente 7,5 a 8, tal como aproximadamente 8 a 8,5, tal como aproximadamente 8,5 a 9 µg·h/mL, tras la administración de una dosis única,

[0079] en donde dicha dosis única es de 100 mg para un paciente con un peso corporal de 10 kg a ≤ 30 kg, y/o en donde dicha dosis única es de 200 mg para un paciente con un peso corporal de 30 kg a ≤ 50 kg, y/o en donde dicha dosis única es de 300 mg para un paciente con un peso corporal de 50 kg a ≤ 70 kg, y/o en donde dicha dosis única es de 400 mg para un paciente con un peso corporal de ≥ 70 kg.

[0080] En algunas realizaciones se proporciona un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para tratar la enfermedad de Gaucher (GD) tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3), en donde el AUC<0-8>horas, está dentro de aproximadamente el 80,00 % de aproximadamente 125,00 % de un AUC<0-8>horas, el estado estacionario de aproximadamente 1000 h·ng/mL, tras la administración de 300 mg/día.

[0081] En algunas realizaciones, el AUC<0-8 horas,>estado estacionario está dentro de aproximadamente el 80,00 % a aproximadamente el 125,00 % de un AUC<0-8 horas,>estado estacionario es de aproximadamente 700 a 1300 h·ng/mL, tal como de aproximadamente 800 a 1200 h·ng/mL, tal como de aproximadamente 900 a 1100 h·ng/mL, tras la administración de 300 mg/día.

[0082] En algunas realizaciones se proporciona un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para tratar la enfermedad de Gaucher (GD) tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3), en donde el AUC<0-8>horas, estado estacionario está dentro de aproximadamente el 80,00 % de aproximadamente 125,00 % de un AUC<0-8>horas, el estado estacionario es de aproximadamente 2000 h·ng/mL, tras la administración de 600 mg/día.

[0083] En algunas realizaciones, el AUC<0-8 horas, estado estacionario>está dentro de aproximadamente el 80,00 % a aproximadamente el 125,00 % de un AUC<0-8 horas, el estado estacionario>es de aproximadamente 1700 a 2300 h·ng/mL, tal como de aproximadamente 1800 a 2200 h·ng/mL, tal como de aproximadamente 1900 a 2100 h·ng/mL, tras la administración de 600 mg/día.

[0084] En algunas realizaciones se proporciona un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para tratar la enfermedad de Gaucher (GD) tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3), en donde el AUC<0-8 horas, el estado estacionario>está dentro de aproximadamente el 80,00 % de aproximadamente 125,00 % de un AUC<0-8 horas, el estado estacionario>de aproximadamente 5100 h·ng/mL, tras la administración de 1200 mg/día.

[0085] En algunas realizaciones, el AUC<0-8 horas, estado estacionario>está dentro de aproximadamente 80,00% a aproximadamente 125,00% de un AUC<0-8 horas, estado estacionario>es de aproximadamente 4500 a 5700 h·ng/mL, tal como 4500 a 4600 h·ng/mL, tal como 4600 a 4700 h·ng/mL, tal como 4700 a 4800 h·ng/mL, tal como 4800 a 4900 h·ng/mL, tal como 4900 a 5000 h·ng/mL, tal como 5000 a 5100 h·ng/mL, tal como 5100 a 5200 h·ng/mL, tal como 5200 a 5300 h·ng/mL, tal como 5300 a 5400 h·ng/mL, como por ejemplo de 5400 a 5500 h·ng/mL, como por ejemplo de 5500 a 5600 h·ng/mL, como por ejemplo de 5600 a 5700 h·ng/mL después de la administración de 1200 mg/día.

[0086] En una realización dicho tratamiento es profiláctico, curativo o de mejora. En una realización particular, dicho tratamiento es profiláctico. En otra realización, dicho tratamiento es curativo. En una realización adicional, dicho tratamiento es de mejora.

[0087] En algunas realizaciones, el individuo ha sido tratado previamente para la enfermedad de Gaucher, como con terapia de reemplazo enzimático, terapia de reemplazo de sustrato, transfusión de sangre y/o esplenectomía. En algunas realizaciones, el individuo ha sido tratado previamente con terapia de reemplazo enzimático y/o terapia de reemplazo de sustrato. En algunas realizaciones, el individuo no ha recibido tratamiento para la enfermedad de Gaucher, como por ejemplo con terapia de reemplazo enzimático, terapia de reemplazo de sustrato, transfusión de sangre y/o esplenectomía, dentro de los 4 meses anteriores, como por ejemplo dentro de los 3 meses anteriores, como por ejemplo dentro de los 2 meses anteriores, como por ejemplo dentro del mes anterior, antes del inicio del tratamiento. En algunas realizaciones, el individuo no ha recibido tratamiento con terapia de reemplazo enzimático y/o terapia de reemplazo de sustrato dentro de los 4 meses anteriores, como por ejemplo dentro de los 3 meses anteriores, como por ejemplo dentro de los 2 meses anteriores, como por ejemplo dentro del mes anterior, antes del inicio del tratamiento. En algunas realizaciones, el individuo es sensible al tratamiento para la enfermedad de Gaucher, como con terapia de reemplazo enzimático, terapia de reemplazo de sustrato, transfusión de sangre y/o esplenectomía. En algunas realizaciones, el individuo es sensible al tratamiento con terapia de reemplazo enzimático y/o terapia de reemplazo de sustrato

[0088] El individuo que ha de ser tratado es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano. Sin embargo, el tratamiento de animales, tales como ratones, ratas, perros, gatos, vacas, caballos, ovejas y cerdos, también se encuentra dentro del alcance de la presente divulgación. El individuo a tratar puede ser de diversas edades, incluyendo a bebés, niños, adolescentes y adultos. En una realización preferida, el individuo tal y como se utiliza en este documento es un ser humano, hombre o mujer, de cualquier edad.

[0089] Un "individuo que lo necesita" se refiere a un individuo enfermo quien puede beneficiarse de la presente divulgación, en donde dicha enfermedad es la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3). Un paciente se considera un individuo que lo necesita; y un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) se considera un paciente que lo necesita. Los términos "individuo" y "paciente" se utilizan de manera indistinta en este documento.

[0090] Arimoclomol

[0091] La presente divulgación proporciona un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para el propósito presente.

[0092] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico es el racemato de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil.

[0093] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico es un estereoisómero ópticamente activo del cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil.

[0094] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico es un enantiómero del cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil.

[0095] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se selecciona del grupo que consiste en cloruro de (+)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil y cloruro de (-)-(S)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil.

[0096] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se selecciona del grupo que consiste en citrato del cloruro de (Z)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, cloruro de (E)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil; cloruro de (Z)-(S)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, y cloruro de (E)-(S)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil.

[0097] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico es una sal de adición de ácido del cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil.

[0098] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico a partir del grupo que consiste en citrato de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, y maleato de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil.

[0099] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se selecciona del grupo que consiste en citrato del cloruro de (+)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, citrato del cloruro de (-)-(S)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, maleato de cloruro de (+)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil y maleato de cloruro de (-)-(S)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil.

[0100] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se selecciona del grupo que consiste en citrato de cloruro de (Z)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoilo, citrato de cloruro de (E)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoilo, citrato de cloruro de (Z)-(S)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoilo, citrato de cloruro de (E)-(S)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoilo, citrato de cloruro de (Z)-(R)-N-maleato de cloruro de [2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, (E)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, (Z)-(S)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil y (E)-(S)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil.

[0101] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico es arimoclomol.

[0102] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico es arimoclomol (base libre), (+)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil. El arimoclomol y su preparación se divulgan, por ejemplo, en el documento WO 97/16439, el documento WO 00/050403 y el documento WO 01/79174. En algunas realizaciones, el arimoclomol es la formulación de la sal de citrato de la base libre, es decir, citrato de cloruro de (+)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoilo (también conocido como BRX-345). La base libre del arimoclomol tiene la estructura que se muestra en la fórmula I:

[0105]

[0107] Administración y dosificación

[0108] El principio activo farmacéutico, o una composición que comprende el mismo como se define en este documento, en algunas realizaciones se administra a un individuo que lo necesita, por lo tanto, en dosis farmacéuticamente efectivas o una cantidad terapéuticamente efectiva.

[0109] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra una o varias veces al día, tal como de 1 a 3 veces al día, tal como de 1 a 2 veces al día, tal como de 2 a 3 veces al día.

[0110] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra diariamente, tal como una vez al día, tal como dos veces al día, tal como tres veces al día (tres veces al día).

[0111] En una realización preferida, el principio activo farmacéutico se administra tres veces al día (tres veces al día). En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra durante 1 semana, tal como más de 1 semana, tal como 2 semanas o más de 2 semanas, tal como 3 semanas o más de 3 semanas, tal como 4 semanas o más de 4 semanas, tal como durante 1 mes o más de 1 mes, tal como 2 meses o más de 2 meses, tal como 3 meses o más de 3 meses, tal como 4 meses o más de 4 meses, tal como 5 meses o más de 5 meses, tal como 6 meses o más de 6 meses, tal como 7 meses o más de 7 meses, tal como 8 meses o más de 8 meses, tal como 9 meses o más de 9 meses, tal como 9 meses o más de 9 meses, tal como 10 meses o más de 10 meses, tal como 11 meses o más de 11 meses, o tal como durante 1 año o más de 1 año.

[0112] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra durante al menos 6 meses. En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra durante al menos 9 meses, tal como durante al menos 1 año, tal como durante al menos 18 meses, tal como durante al menos 2 años, tal como durante al menos 30 meses, tal como durante al menos 3 años, tal como durante al menos 4 años, tal como durante al menos 5 años, tal como durante al menos 6 años, tal como durante al menos 7 años, tal como durante al menos 8 años, tal como durante al menos 9 años, tal como durante al menos 10 años o más.

[0113] En algunas realizaciones, las dosis se calculan sobre la base de la base libre del arimoclomol, ((+)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil).

[0114] En algunas realizaciones, las dosis se calculan sobre la base de la sal de citrato de arimoclomol, (citrato de cloruro de (+)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil).

[0115] Si no se especifica nada más, la dosis del principio activo farmacéutico como se divulga en este documento se indica como la sal de citrato, y el esquema de conversión entre la sal de citrato y la base libre es el siguiente:Factor de conversión del citrato a la base: [dosis de citrato] * 0,620241

[0118]

[0120] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico es una sal de citrato de arimoclomol (citrato de cloruro de (+)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil).

[0121] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en una dosis por administración de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 800 mg, tal como aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg. En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en una dosis por administración de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg, tal como aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg, tal como aproximadamente 75 mg a aproximadamente 100 mg, tal como aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg, tal como aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg, tal como aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg, tal como aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg, tal como aproximadamente 400 mg a aproximadamente 500 mg, tal como aproximadamente 500 mg a aproximadamente 600 mg, tal como aproximadamente 600 mg a aproximadamente 700 mg, tal como aproximadamente 700 mg a aproximadamente 800 mg, preferiblemente en donde el principio activo farmacéutico se administra tres veces al día.

[0122] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en una dosis por administración de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg, tal aproximadamente 75 mg, tal como aproximadamente 100 mg, tal como aproximadamente 150 mg, tal como aproximadamente 200 mg, tal como aproximadamente 300 mg, tal como aproximadamente 400 mg, por ejemplo 500 mg, tal como aproximadamente 600 mg, por ejemplo 700 mg, por ejemplo 800 mg, preferiblemente en donde el principio activo farmacéutico se administra tres veces al día.

[0123] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en una dosis por administración de 100 mg, tal como aproximadamente 200 mg, por ejemplo aproximadamente 400 mg, preferiblemente en donde el primer principio activo farmacéutico se administra tres veces al día. En algunas realizaciones dicha dosis por administración se ajusta al peso.

[0124] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra a 100 mg tres veces al día, tal como 200 mg tres veces al día, por ejemplo 400 mg tres veces al día. En algunas realizaciones, dicha dosis se ajusta al peso.

[0125] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en una dosis diaria de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 200 mg/día, tal como aproximadamente 200 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, tal como aproximadamente 300 mg/día a aproximadamente 400 mg/día, tal como aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 500 mg/día, tal como aproximadamente 500 mg/día a aproximadamente 600 mg/día, tal como aproximadamente 700 mg/día a aproximadamente 800 mg/día, tal como aproximadamente 800 mg/día a aproximadamente 900 mg/día, tal como aproximadamente 900 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día, tal como aproximadamente 1000 mg/día a aproximadamente 1100 mg/día, tal como aproximadamente 1100 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día.

[0126] En realizaciones preferidas, el principio activo farmacéutico se administra en una dosis diaria de 300 mg/día, tal como 600 mg/día, por ejemplo 1200 mg/día.

[0127] En realizaciones preferidas, el principio activo farmacéutico se administra durante oralmente. En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra por una sonda gástrica.

[0128] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en cápsulas duras de 25 mg, 50 mg, o 100 mg.

[0129] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) que tiene un peso corporal ≥ 10 kg.

[0130] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) en dosis basadas en el peso corporal del paciente.

[0131] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) en dosis ajustadas al peso.

[0132] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en 100 mg tres veces al día, que corresponde con una dosis de 300 mg/día. Esto también se conoce como una dosis 'baja'.

[0133] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en 200 mg tres veces al día, que corresponden con una dosis de 400 mg/día. Esto también se conoce como una dosis 'media'.

[0134] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en 400 mg tres veces al día, que corresponden con una dosis de 1200 mg/día. Esto también se conoce como una dosis 'alta'.

[0135] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) que tiene un peso corporal 10 kg a ≤ 30 kg.

[0136] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en 25 mg tres veces al día, que corresponden con una dosis de 75 mg/día a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) que tiene un peso corporal 10 kg a ≤ 30 kg ('Dosis baja').

[0137] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en 50 mg tres veces al día, que corresponden con una dosis de 150 mg/día a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) que tiene un peso corporal 10 kg a ≤ 30 kg ('Dosis media').

[0138] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en 100 mg tres veces a día, que corresponden con una dosis de 300 mg/día a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) que tiene un peso corporal 10 kg a ≤ 30 kg ('Dosis alta').

[0139] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) que tiene un peso corporal 30 kg a ≤ 50 kg.

[0140] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en 50 mg tres veces al día, que corresponden con una dosis de 150 mg/día a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) que tiene un peso corporal 30 kg a ≤ 50 kg ('Dosis baja').

[0141] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en 100 mg tres veces al día, que corresponden con una dosis de 300 mg/día a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) que tiene un peso corporal 30 kg a ≤ 50 kg ('Dosis media').

[0142] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en 200 mg tres veces a día, que corresponden con una dosis de 600 mg/día a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) que tiene un peso corporal 30 kg a ≤ 50 kg ('Dosis alta').

[0143] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) que tiene un peso corporal 50 kg a ≤ 70 kg.

[0144] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en 75 mg tres veces al día, que corresponden con una dosis de 225 mg/día a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) que tiene un peso corporal 50 kg a ≤ 70 kg ('Dosis baja').

[0145] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en 150 mg tres veces al día, que corresponden con una dosis de 450 mg/día a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) que tiene un peso corporal 50 kg a ≤ 70 kg ('Dosis media').

[0146] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en 300 mg tres veces a día, que corresponden con una dosis de 900 mg/día a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) que tiene un peso corporal 50 kg a ≤ 70 kg ('Dosis alta').

[0147] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) que tiene un peso corporal ≥ 70 kg.

[0148] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en 100 mg tres veces al día, que corresponden con una dosis de 300 mg/día a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) que tiene un peso corporal ≥ 70 kg ('Dosis baja').

[0149] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en 200 mg tres veces al día, que corresponden con una dosis de 600 mg/día a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) que tiene un peso corporal ≥ 70 kg ('Dosis media').

[0150] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en 400 mg tres veces al día, que corresponden con una dosis de 1200 mg/día a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) que tiene un peso corporal ≥ 70 kg ('Dosis alta').

[0151] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) de edad ≥ 4 y ≤ 60 años.

[0152] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) en dosis basadas en la edad.

[0153] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en 100 mg tres veces al día, que corresponden con una dosis de 300 mg/día a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) de > 18 años.

[0154] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en 200 mg tres veces al día, que corresponden con una dosis de 600 mg/día a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) de > 18 años.

[0155] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico se administra en 400 mg tres veces al día, que corresponden con una dosis de 1200 mg/día a un paciente con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) o tipo 3 (GD3) de > 18 años.

[0156] En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico es una sal de citrato de arimoclomol (cloruro de (+)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil). En algunas realizaciones, las dosis del principio activo farmacéutico se calculan en base a la sal de citrato de arimoclomol (citrato de cloruro de (+)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil).

[0157] Formulación

[0158] Mientras que es posible que el principio activo farmacéutico se administre como la sustancia química bruta, en algunas realizaciones es preferible presentarlos en forma de una formulación farmacéutica. Por consiguiente, también se proporciona por la presente una composición, tal como una composición farmacéutica, es decir, una composición farmacéuticamente segura, que comprende los principios activos farmacéuticos como se definen en este documento. La composición en algunas realizaciones comprende además uno o más diluyentes, portadores y/o excipientes farmacéuticamente y/o fisiológicamente aceptables.

[0159] En algunas realizaciones, la composición está formulada para administración oral, tal como en la forma de comprimidos o cápsulas, o tal como un polvo oral, tal como un polvo oral adecuado para suspensión en un líquido, o tal como una suspensión para administración oral.

[0160] Las composiciones farmacéuticas que contienen los principios activos farmacéuticos de la presente divulgación pueden prepararse mediante técnicas convencionales.

[0161] Ejemplos

[0162] Ejemplo 1: Ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorio y controlado con placebo de arimoclomol en pacientes diagnosticados con la enfermedad de Gaucher tipo 1 o 3

[0163] Materiales y métodos

[0164] Metodología/Diseño del ensayo

[0165] Este es un ensayo controlado con placebo, aleatorio, doble ciego que evalúa la respuesta de 3 niveles de dosis de arimoclomol en diversos biomarcadores farmacodinámicos (PD) en sangre y en el líquido cefalorraquídeo (CSF) como indicadores de actividad mejorada de la enzima glucocerebrosidasa (GBA) en GD1 y GD3. El propósito del ensayo fue evaluar si el arimoclomol puede aumentar la actividad de la enzima GBA en pacientes con GD de manera relacionada con la dosis. Se evaluó el cambio en los valores séricos de los biomarcadores bien establecidos vinculados a la actividad de la enzima GBA, así como el cambio en los recuentos de hemoglobina y plaquetas durante un período doble ciego de 6 meses y se comparó con el placebo. Como tanto los pacientes con GD1 como con GD3 tienen signos de afectación cerebral (aunque solo de forma no clínica para los pacientes con GD1), se evaluó el mismo panel de biomarcadores en el CSF de los pacientes con GD1 y GD3.

[0166] Los pacientes elegidos con GD1 y GD3 fueron asignados aleatoriamente en 4 grupos en una proporción 1:1:1:1 para recibir arimoclomol 300 mg/día, arimoclomol 600 mg/día, arimoclomol 1200 mg/día, o tratamiento con placebo (dosis de 3 veces al día [tres veces al día]).

[0167] A los pacientes pediátricos se les administró una dosis que corresponde con su peso corporal en kilogramos. Los pacientes adultos, asignados aleatoriamente al ensayo antes de la fecha de efectividad de este protocolo, recibieron una dosis fija y a los pacientes adultos asignados aleatoriamente al ensayo después de la fecha de efectividad de este protocolo se les administró una dosis de IMP basada en su peso corporal. Los pacientes fueron estratificados según el tipo de GD (tipo 1 o tipo 3). Los pacientes que fueron aleatorios para recibir placebo fueron aleatorios además para recibir arimoclomol 300 mg/día, 600 mg/día, o 1200 mg/día (siempre que no haya problemas de seguridad) en una proporción 1:1:1 durante la fase de extensión abierta del ensayo. En el caso de los eventos adversos intolerables (AE) según el criterio del investigador, se le dispensó al paciente una dosis reducida del producto medicinal en la investigación (IMP) hasta la visita 3. El paciente permaneció con la dosis reducida durante el resto del estudio.

[0168] Todos los pacientes fueron sometidos a una dosis única de arimoclomol (dosis única de 100 mg para el grupo de tratamiento de 300 mg/día, dosis única de 200 mg para el grupo de tratamiento de arimoclomol 600 mg/día, dosis única de 400 mg para el grupo de tratamiento de arimoclomol 1200 mg/día, o la dosis que corresponde por kg para pacientes pediátricos antes de la fecha de efectividad de este protocolo. Se realizó la farmacocinética (PK) de dosis única con la dosis que corresponde por kg para todos los pacientes aleatorios después de la fecha de efectividad de este protocolo) evaluación farmacocinética (PK) en la visita 2 después de la aleatorización para confirmar la idoneidad (en términos del producto medicinal en investigación objetivo (AUC0-8 - área bajo la curva [AUC] de tiempo 0 a 8 horas [AUC0-8]) de las dosis seleccionadas en el ensayo. Después de la dosis única, se recolectaron muestras de sangre para el análisis PK antes de la dosis, y 0,5, 1, 2, 4 y 8 horas después de la dosis. A los pacientes asignados aleatoriamente al grupo placebo se les administró la dosis prevista para la fase de extensión. Los datos correspondientes fueron evaluados por un asesor independiente para verificar el AUC0-8. Luego, los pacientes comenzaron inmediatamente la dosificación continua de IMP según la aleatorización del ensayo. El IMP se administró tres veces al día (tres veces al día). En el caso de que el AUC estuviera por encima del objetivo, o se obtuviera un perfil inesperado que pudiera afectar potencialmente la seguridad del paciente, y el paciente requiriera una reducción de dosis, al paciente se le administró una dosis reducida de IMP (ciega) en la visita 3. El nivel de dosis fue recomendado por el asesor independiente. Se recogieron muestras de sangre adicionales para el análisis cuantitativo PK poblacional de arimoclomol antes de la dosis y a 0,5 horas después de la dosis en la visita 5, y antes de la dosis y 1,5 horas después de la dosis en la visita 7.

[0169] Se recolectaron muestras de líquido cefalorraquídeo para los análisis cuantitativos PK poblacionales de arimoclomol antes de la dosis en la visita 5, y después de la dosis después de la primera dosis diaria en la visita 7. Los resultados del análisis PK poblacional y del modelo PK/PD se informaron por separado. Después de la fase de prueba de concepto, a todos los pacientes se les ofreció la oportunidad de continuar con una fase de extensión de etiqueta abierta, durante la cual asistieron al sitio 1 mes después del final de la visita de la fase ciega y cada 6 meses después del final de la visita de la fase ciega. Durante esta fase de extensión abierta, los pacientes que habían recibido arimoclomol durante la fase de prueba de concepto del ensayo continuaron con la misma dosis de arimoclomol que se les había asignado, mientras que los pacientes que habían recibido placebo recibieron arimoclomol 300 mg/día, 600 mg/día, o 1200 mg/día (pacientes adultos) o la dosis correspondiente ajustada al peso (pacientes pediátricos). A todos los pacientes aleatorios después de la fecha de efectividad de este protocolo se les administró una dosis de IMP basada en el peso corporal.

[0170] Población de ensayo y número de pacientes

[0171] Los pacientes masculinos y femeninos entre 4 y 60 años con un diagnóstico de GD, ya sea Tipo 1 o Tipo 3 constituyeron la población de ensayo. Se esperaba que se inscribieran/asignaran aleatoriamente a 40 pacientes en el ensayo.

[0172] Población de todos los pacientes aleatorios: todos los pacientes que completaron los procedimientos de selección y fueron asignados aleatoriamente a un grupo de tratamiento.

[0173] La población por intención de tratar (ITT): todos los pacientes aleatorios que recibieron al menos 1 dosis de IMP y tuvieron la actividad de quitotriosidasa sérica válida (criterio de valoración principal) al inicio y en cualquier visita posterior al inicio.

[0174] Población por protocolo (PP): todos los pacientes aleatorios que recibieron al menos el 80 % de IMP en la fase de tratamiento, tuvieron al menos 1 medición de la quitotriosidasa (CLS) al inicio (visita 1 o 2) y a los 6 meses (visita 5), tuvieron una actividad de quitotriosidasa plasmática o sérica mayor a 3 veces el límite superior de lo normal aplicable para el procedimiento de prueba de laboratorio local (los datos históricos fueron aceptables), y fueron confirmados como GD tipo 1 o 3 en el análisis genético en la visita 4.

[0175] Población de sangre/CSF: todos los pacientes aleatorios a quienes se les realizó una medición de sangre y CSF en las visitas 5 y 7 para correlacionar la concentración de arimoclomol en sangre y CSF con la actividad de la quitotriosidasa.

[0176] Conjunto de todos los pacientes tratados: todos los pacientes que recibieron al menos 1 dosis de IMP.

[0177] La eficacia se analizó al utilizar la población ITT y la población PP, y la seguridad se analizó al utilizar el conjunto de todos los pacientes tratados (a menos que se especifique lo contrario).

[0178] Diagnóstico y principales criterios de inclusión:

[0179] Los principales criterios de inclusión fueron los siguientes:

[0180] 1. El paciente o el representante legalmente autorizado es capaz de leer y entender el formulario de consentimiento informado.

[0181] 2. El paciente o el representante legalmente autorizado ha firmado el formulario de consentimiento informado.

[0182] 3. Un diagnóstico de GD, ya sea tipo 1 o tipo 3, con una actividad enzimática GBA deficiente por debajo del límite inferior de la normalidad. Cabe destacar que se utilizó el resultado de la prueba de laboratorio local en el momento de la inclusión.

[0183] 4. Para GD3, al menos 1 síntoma neurológico.

[0184] 5. Edad ≥ 4 y ≤ 60 años al momento de la inscripción.

[0185] 6. Actividad de quitotriosidasa plasmática o sérica superior a 3 veces el límite superior normal aplicable para el procedimiento de prueba de laboratorio local. Los datos históricos son aceptables.

[0186] 7. No haber recibido el tratamiento para la GD o no haber recibido el tratamiento (en investigación o autorizado/aprobado, como terapia de reemplazo enzimático o terapia de reemplazo de sustrato, incluidos también procedimientos como transfusiones de sangre y esplenectomía) para la GD dentro de los 4 meses anteriores al ingreso al ensayo.

[0187] 8. Capacidad para cumplir con los procedimientos/evaluaciones especificados en el protocolo y las visitas programadas (si el recuento de plaquetas es < 50000 plaquetas por microlitro de sangre circulante, no se realizó punción lumbar).

[0188] 9. Capacidad para viajar al sitio del ensayo clínico de investigación repetidamente (selección, inicio, 1, 3, 6, 7, 9 y 12 meses, luego cada 6 meses durante el tiempo restante de la parte de extensión) para la evaluación y el seguimiento.

[0189] 10. Todas las pacientes femeninas sexualmente activas en edad fértil (postmenárquicas) deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el ensayo y hasta 1 semana después de la última dosis de IMP. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen: anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, o transdérmica); anticoncepción hormonal que contiene solo progestágeno asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, o implantable); dispositivo intrauterino; sistema intrauterino liberador de hormonas; oclusión tubárica bilateral; y pareja vasectomizada. Todos los pacientes masculinos sexualmente activos con parejas mujeres en edad fértil (postmenárquica) deben utilizar un condón con o sin espermicida adicional del método anticonceptivo utilizado por sus parejas durante el ensayo y hasta 3 meses después de la última dosis de IMP.

[0190] Criterios de exclusión

[0191] Los principales criterios de inclusión fueron los siguientes:

[0192] 1. Receptor de un trasplante de hígado o de un trasplante de hígado planificado durante el curso del ensayo.

[0193] 2. Esplenectomía en los 4 meses posteriores al inicio del ensayo o esplenectomía planificada durante el transcurso del ensayo.

[0194] 3. Aspartato aminotransferasa y/o alanina aminotransferasa mayores a 3 veces el límite superior normal para la edad y el sexo [evaluación de laboratorio central]).

[0195] 4. Nivel de creatinina sérica superior a 1,5 veces el límite superior de lo normal (evaluación de laboratorio central).

[0196] 5. El paciente ha recibido cualquier IMP dentro de los 30 días previos al ingreso al ensayo (tenga en cuenta que el IMP para GD no debe haberse tomado dentro de los últimos 4 meses previos a la inscripción, según el criterio de ingreso n.° 7).

[0197] 6. La paciente está embarazada y/o en período de lactancia.

[0198] 7. Si, en la opinión del investigador principal, el paciente tiene una condición clínica que no es compatible con los requisitos de este protocolo, tal como antecedentes confirmados de reacción adversa grave a la sedación o a la anestesia (si la sedación es necesaria para la punción lumbar), convulsiones epilépticas graves no controladas, y/o desnutrición grave.

[0199] 8. Peso corporal < 10 kg

[0200] Producto de prueba, dosis, y forma farmacéutica

[0201] El arimoclomol se administró en cápsulas duras de 25 mg, 50 mg, y 100 mg.

[0202] Terapia de referencia, dosis, y forma farmacéutica

[0203] Placebo: la cápsula de placebo era visualmente indistinguible de la cápsula de arimoclomol en tamaño y apariencia. El placebo se presentó con un relleno de cápsula de peso idéntico en cápsulas duras blancas idénticas y envasadas y etiquetadas como se describe para el arimoclomol. La composición del excipiente, la textura, la apariencia, la solubilidad, el olor, y el sabor del placebo se combinaron cuidadosamente para enmascarar la identidad de la cápsula activa (arimoclomol).

[0204] El IMP (arimoclomol y placebo) se envió a los centros a una temperatura de entre 2 °C y 25 °C y se almacenó a ≤ 30 °C.

[0205] Modos de administración

[0206] El IMP (arimoclomol o placebo) se administró por vía oral tres veces al día. Si era necesario, el IMP se podía dispersar en 20 mL (es decir, 2 cucharadas) de líquido (zumo de manzana, agua, o leche) o en 1 cucharada de alimento blando (yogur o puré de manzana). En el estado disperso, el IMP también podría administrarse a través de una sonda gástrica (según corresponda). Para una administración completa, el tubo se lavó con 5 mL de agua.

[0207] Dosis y régimen

[0208] Para los pacientes aleatorios antes de la fecha de efectividad de este protocolo, las dosis en mg se administraron tres veces al día según el peso del paciente (ver la Tabla 1 a continuación). Para los pacientes pediátricos, las dosis se administraron según el peso corporal como se muestra en la Tabla 1, a continuación. A los pacientes adultos (≥ 18 años) se les proporcionaron dosis fijas como se muestra en la Tabla 1, a continuación.

[0209] Tabla 1 - Dosis y régimen para los pacientes durante el ensayo (pacientes aleatorios antes de la fecha de efectividad de este protocolo).

[0210] C á

[0212]

[0214] Abreviaturas: AUC<0-8>= área bajo la curva desde el tiempo 0 hasta 8 horas; d = día: tres veces al día = 3 veces al día.

[0215] A todos los pacientes, incluidos los pacientes adultos asignados aleatoriamente al ensayo después de la fecha de efectividad de este protocolo, se les administró una dosis de IMP basada en su peso corporal, como se muestra en la Tabla 2 a continuación.

[0216] Tabla 2 – Dosis y régimen para los pacientes durante el ensayo (pacientes aleatorios antes de la fecha de efectividad de este protocolo).

[0219]

[0220]

[0222] Eficacia de la evaluación

[0223] Criterio de valoración principal

[0224] El criterio principal de eficacia del ensayo fue el cambio porcentual en la actividad de la quitotriosidasa sérica (marcador de activación de macrófagos) desde el inicio hasta los 6 meses, donde el inicio se definió como el valor medio de las visitas previas a la dosis (visita 1 y visita 2).

[0225] Criterios de valoración secundarios

[0226] Medidas de crecimiento y maduración

[0227] Para pacientes < 18 años:

[0228] ● Cambio en las curvas de peso/longitud a los 6 meses y cada dos años hasta el final del ensayo. ● Edad de inicio de la pubertad (estadio II de Tanner) para pacientes que no habían alcanzado la pubertad en el momento de la selección.

[0229] ● Estadificación de Tanner al inicio y a los 6 meses, y luego al menos cada 12 meses hasta el final del ensayo (estadio de Tanner I a IV).

[0230] Para pacientes adultos ≥ 18 años, las medidas de resultados de eficacia clínica fueron:

[0231] ● Cambio de peso respecto del valor inicial a los 6 meses y luego al menos cada 12 meses hasta el final del ensayo.

[0232] Punto final de imagen

[0233] El criterio de valoración de eficacia de la imagen consistió en el cambio en el tamaño (centímetros) del hígado y el bazo (evaluado por ultrasonido) a los 6 meses y cada dos años hasta el final del ensayo.

[0234] Criterios de valoración de la gravedad de la GD clínica (todos los pacientes):

[0235] ● Sistema de puntuación de la gravedad de la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1-DS3)

[0236] ● Herramienta de puntuación de gravedad modificada (mSST)

[0237] Criterios de valoración exploratorios

[0238] Otros puntos finales exploratorios incluyeron análisis de biomarcadores de sangre y CSF, así como la aceptabilidad/palatabilidad del IMP por parte del paciente.

[0239] Los puntos finales de los biomarcadores exploratorios, medidos en la sangre, incluyeron:

[0240] ● Cambio* en los niveles plasmáticos de glucosilesfingosina (GlcSph) a los 6 meses y cada 6 meses hasta el final del ensayo.

[0241] ● Cambio* en los niveles de hemoglobina, ferritina, y plaquetas a los 6 meses y cada 6 meses hasta el final del ensayo.

[0242] ● Cambio* en la actividad de la enzima GBA (leucocitos) a los 6 meses y cada 6 meses hasta el final del ensayo.

[0243] ● Cambio* en la proteína inflamatoria sérica de macrófagos 1b (MIP-1β; citocina para la afectación ósea) a los 6 meses y cada 6 meses hasta el final del ensayo.

[0244] *Cambio respecto del valor inicial, definiéndose como valor inicial el valor medio de las visitas previas a la dosis (visita 1 y visita 2).

[0245] Los puntos finales de los biomarcadores exploratorios, medidos en el CSF, incluyeron:

[0246] ● Cambio** en la glicoproteína B no metastásica a los 6 meses y 12 meses.

[0247] ● Cambio** en los niveles de GlcSph a los 6 meses y 12 meses.

[0248] ● Cambio** en la actividad de la quitotriosidasa (marcador de activación de macrófagos) a los 6 meses y 12 meses.

[0249] ● Cambio** en la actividad enzimática de GBA a los 6 meses y 12 meses.

[0250] ● Cambio** en los niveles de proteína de choque térmico 70 a los 6 meses y a los 12 meses.

[0251] **Cambio de la visita 2 a los 6 meses o los 12 meses después de la visita 2.

[0252] Farmacocinética

[0253] Se recogieron muestras de sangre después de la primera dosis (visita 2) en los siguientes intervalos de tiempo: 0,5, 1, 2, 4, y 8 horas después de la dosis. El AUC0-8 después de la primera dosis se utilizó para evaluar si el nivel de exposición era aceptable. Se recogieron muestras de sangre adicionales para el análisis cuantitativo PK poblacional de arimoclomol antes de la dosis y a 0,5 horas después de la dosis en la visita 5, y antes de la dosis y 1,5 horas después de la dosis, en la visita 7.

[0254] Se recolectaron muestras de líquido cefalorraquídeo para los análisis cuantitativos PK poblacionales de arimoclomol en el CSF antes de la dosis en la visita 5, y después de la dosis después de la primera dosis diaria en la visita 7.

[0255] Métodos estadísticos

[0256] El criterio principal de valoración de eficacia se analizó al utilizar un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) en la población ITT. En el análisis se utilizó el logaritmo de la actividad de la quitotriosidasa. La variable de respuesta para el modelo ANCOVA fue el logaritmo de la actividad de la quitotriosidasa a los 6 meses, y las variables independientes incluyeron la dosis de IMP aleatoria (300 mg/día, 600 mg/día, 1200 mg/día, y 0 mg/día [para placebo]) como una variable continua, el tipo de GD, y el logaritmo de la quitotriosidasa inicial. Se realizó el análisis de apoyo al utilizar el mismo modelo pero con la dosis realmente recibida en la visita 3 después del posible ajuste de dosis basado en la evaluación PK en la visita 2.

[0257] Los modelos ANCOVA a continuación se utilizaron para correlacionar el logaritmo de la concentración del fármaco en sangre y el CSF con la actividad de la quitotriosidasa a los 6 meses en la población de sangre/CSF. ● Modelo ANCOVA para el logaritmo de la actividad de la quitotriosidasa con el logaritmo de la concentración del fármaco en el CSF medido en la visita 5, el tipo de GD y el logaritmo de la quitotriosidasa inicial como covariables.

[0258] ● Modelo ANCOVA para el logaritmo de la actividad de la quitotriosidasa con el logaritmo de la concentración del fármaco en sangre medido en la visita 5, el tipo de GD y el logaritmo de la quitotriosidasa inicial como covariables.

[0259] Los criterios secundarios de valoración de eficacia, incluido el cambio en el peso y la altura, el cambio en el tamaño del hígado, el cambio en el tamaño del bazo, y el cambio en los biomarcadores (sangre y CSF) en relación con el valor inicial (cuando correspondía) se analizaron al utilizar un modelo ANCOVA con el grupo de tratamiento (dosis realmente recibida en la visita 3 después del posible ajuste de dosis basado en la evaluación PK en la visita 2, o placebo) y el valor inicial correspondiente como covariable. Para el análisis de biomarcadores, se realizó una transformación de datos adecuada antes del análisis estadístico, si fue necesario. Se proporcionaron estadísticas descriptivas por el grupo de tratamiento para la edad de inicio de la pubertad y la estadificación de Tanner. No se realizó ningún análisis inferencial.

[0260] Las evaluaciones de seguridad incluyeron los siguientes puntos finales: incidencia y gravedad de AE (o AE emergentes del tratamiento [TEAE]); C-SSRS; y valores medios, el cambio desde el valor inicial, y pruebas de laboratorio de seguridad clínica potencialmente clínicamente significativas y datos de signos vitales. No se realizó ningún análisis estadístico formal de los datos de seguridad.

[0261] Las concentraciones de arimoclomol en plasma y CSF se resumieron al utilizar estadísticas descriptivas y se resumieron por visita y momento temporal. El AUC0-8 después de la primera dosis (visita 2) se evaluó al utilizar métodos no compartimentales. Se enumeró el AUC0-8 estimado para cada paciente.

[0262] Se exploró la relación entre las concentraciones plasmáticas de arimoclomol y del CSF con biomarcadores. Todos los datos de concentración y dosificación de arimoclomol en plasma y CSF se fusionaron con las fechas y horas de muestreo PK y se utilizaron para crear el archivo de entrada PK poblacional para su uso en un análisis de modelado PK poblacional. Además, también se exploró la relación entre la PK del arimoclomol (plasma/CSF) y los biomarcadores al utilizar un enfoque de modelado PK/PD poblacional.

[0263] Duración del tratamiento

[0264] La duración de la fase de prueba de concepto del ensayo fue de 6 meses. La fase de extensión de etiqueta abierta continuará hasta que arimoclomol haya recibido la autorización de comercialización (MA) en India o hasta que el análisis de los datos del período de prueba de concepto del ensayo actual o la información del programa de desarrollo, lo que ocurra primero, ya no justifique su continuación.

[0265] Duración de la participación del paciente en el ensayo

[0266] La aleatorización (visita 2) se llevó a cabo entre 7 y 35 días después de la selección (visita 1). Durante el periodo de prueba de concepto, doble ciego, controlado con placebo del ensayo, el paciente asistió a una visita 1 mes (visita 3), 3 meses (visita 4), y 6 meses (visita 5 [fin de la fase ciega]) después de la visita 2. Durante la fase de extensión abierta del ensayo, los pacientes asistieron a una visita de prueba 1 mes (visita 6), 3 meses (visita 6.1) después de la visita 5, 6 meses (visita 7) después de la visita 5 y, posteriormente, cada 6 meses hasta la finalización del ensayo. La duración total de la participación de un paciente en el ensayo dependerá de la fecha de concesión de la MA en India, o de la disponibilidad de datos relevantes del programa de desarrollo. Resultados

[0267] Grupos de tratamiento y características iniciales clave

[0268] Se asignaron al azar 39 individuos en la población por intención de tratar (ITT), sin embargo, 2 pacientes fueron excluidos del conjunto ITT debido a un análisis negativo de genotipo de GD confirmatorio (post hoc). En el conjunto de análisis ITT, 31 niños eran niños y 6 eran adultos.

[0269] El número de pacientes en cada grupo de tratamiento y sus características iniciales se resumen en la Tabla 3, a continuación.

[0270] Tabla 3 - Compendio de los grupos de tratamiento y las características iniciales clave.

[0273]

[0275] Exposición plasmática dependiente de la dosis de arimoclomol

[0276] La exposición plasmática (AUC) se estimó para cada paciente al utilizar modelos PK poblacionales. Se observó un aumento dependiente de la dosis en la exposición plasmática después de la administración de arimoclomol (ver la Figura 1).

[0277] Hallazgos clínicos

[0278] Criterio de valoración principal

[0279] La actividad de la quitotriosidasa aumentó en todos los grupos de tratamiento, con un aumento menor en los grupos de arimoclomol vs. al placebo. Se observó una reducción relativa de la actividad de la quitotriosidasa respecto al valor inicial en todos los grupos de dosis en comparación con placebo, aunque no se alcanzó la significación (p = 0,4) (ver la Figura 2).

[0280] Criterios de valoración clínicos secundarios

[0281] Se observaron reducciones dependientes de la dosis clínicamente significativas en el tamaño del hígado (efecto de tendencia de la dosis p<0,05) y el tamaño del bazo (análisis de tendencia de la dosis p<0,10) en relación con el placebo (ver las figuras 3 y 4). Una fuerte correlación entre el tamaño del hígado y del bazo, y el tratamiento (coeficiente de correlación: 0,53) respalda la consistencia del efecto.

[0282] Los pacientes anémicos al inicio del estudio en el grupo de dosis más alta mostraron un aumento dependiente del tiempo en la hemoglobina (análisis de tendencia temporal p<0,05) (ver la Figura 5).

[0283] También se observó una reducción direccional dependiente de la dosis en la medida compuesta clínica validada de la enfermedad de Gaucher tipo 1 (la "puntuación de gravedad clínica GD1"), sin embargo no se consiguió significancia estadística.

[0284] Otros biomarcadores exploratorios:

[0285] Se observó una tendencia hacia un aumento dependiente de la dosis en la glicosilesfingosina (lyso-Gb1) (ver la Figura 6), sin embargo no se consiguió significancia estadística.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

1. Un principio activo farmacéutico seleccionado de cloruro de N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, sus estereoisómeros y las sales de adición de ácido del mismo, para su uso en un método para tratar la enfermedad de Gaucher (GD), en donde dicha GD es GD tipo 1 (GD1) o GD tipo 3 (GD3); en donde dicho método es para su uso para tratar hepatomegalia y/o reducir el tamaño del hígado en un paciente con la enfermedad de Gaucher,

en donde dicho método es para su uso para tratar esplenomegalia y/o reducir el tamaño del bazo en un paciente con la enfermedad de Gaucher,

en donde dicho método es para su uso para tratar hepatosplenomegalia y/o reducir el tamaño del hígado y reducir el tamaño del bazo en un paciente con la enfermedad de Gaucher,

en donde dicho método es para su uso para tratar anemia en un paciente con la enfermedad de Gaucher, en donde dicho método es para su uso el aumento la hemoglobina en un paciente con la enfermedad de Gaucher,

en donde dicho método es para su uso para reducir la actividad de la quitotriosidasa sérica en un paciente con la enfermedad de Gaucher, y/o

en donde dicho método es para su uso para aumentar la glicosilesfingosina (lyso-Gb1) en un paciente con la enfermedad de Gaucher.

2. El principio activo farmacéutico para uso según la reivindicación 1, en donde dicha enfermedad de Gaucher es GD1 o GD3 con signos de afectación cerebral; de manera que en donde dicha enfermedad de Gaucher es GD3 con al menos un síntoma neurológico.

3. El principio activo farmacéutico para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha esplenomegalia es esplenomegalia con anemia y trombocitopenia.

4. El principio activo farmacéutico para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha hepatosplenomegalia es hepatosplenomegalia con anemia y trombocitopenia.

5. El principio activo farmacéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho paciente con la enfermedad de Gaucher es anémico.

6. El principio activo farmacéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho método para su uso para aumentar la hemoglobina comprende administrar dicho principio activo farmacéutico en una dosis de 600 mg/día (200 mg tres veces al día) o superior; tal como en una dosis de 600 - 900 mg/día (200-300 mg tres veces al día) o de 900-1200 mg/día (300-400 mg tres veces al día); tal como en donde dicho método para aumentar la hemoglobina comprende administrar dicho principio activo farmacéutico en una dosis de 600 mg/día (200 mg tres veces al día) o de 1200 mg/día (400 mg tres veces al día); en donde dichas dosis se indican como la sal de citrato.

7. El principio activo farmacéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho tratamiento reduce el tamaño del hígado de forma dependiente a la dosis; y/o en donde dicho tratamiento reduce el tamaño del bazo de forma dependiente a la dosis; y/o en donde dicho tratamiento reduce la actividad de la quitotriosidasa de forma dependiente a la dosis; y/o en donde dicho tratamiento aumenta la hemoglobina de forma dependiente al tiempo.

8. El principio activo farmacéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el individuo no ha sido tratado para la enfermedad de Gaucher en los últimos 4 meses, como terapia de reemplazo enzimático y/o terapia de reemplazo de sustrato; o en donde el individuo a tratar no ha recibido tratamiento previo para la enfermedad de Gaucher, tal como terapia de reemplazo enzimático y/o terapia de reemplazo de sustrato; tal como en donde el individuo a tratar no ha recibido tratamiento previo con terapia de reemplazo enzimático y/o terapia de reemplazo de sustrato.

9. El principio activo farmacéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho principio activo farmacéutico se selecciona a partir del grupo que consiste en:

el racemato del cloruro de N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil,

un estereoisómero ópticamente activo del cloruro de N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3

carboximidoil,

un enantiómero del cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, cloruro de (+)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil,

cloruro de (-)-(S)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil,

cloruro de (Z)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil,

cloruro de (E)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil,

cloruro de (Z)-(S)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil;

cloruro de (E)-(S)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil,

una sal de adición de ácido del cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, citrato de cloruro deN-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil,

N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil cloruro maleato,

citrato de cloruro de (+)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil; citrato de cloruro de (-)-(S)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil; maleato de cloruro de (+)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil; maleato de cloruro de (-)-(S)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil, citrato de cloruro de (Z)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil; citrato de cloruro de (E)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil; citrato de cloruro de (Z)-(S)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil; citrato de cloruro de (E)-(S)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil; maleato de cloruro de (Z)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil; maleato de cloruro de (E)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil; maleato de cloruro de (Z)-(S)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil; y maleato de cloruro de (E)-(S)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil.

10. El principio activo farmacéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho principio activo farmacéutico se selecciona a partir del grupo que consiste en

cloruro de (+)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil (base libre de arimoclomol); y

citrato de cloruro de (+)-(R)-N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-piridina-1-óxido-3-carboximidoil (citrato de arimoclomol).

11. El principio activo farmacéutico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el principio activo farmacéutico se administra diariamente, tal como una vez al día, tal como dos veces al día, tal como tres veces al día; preferiblemente en donde el principio activo farmacéutico se administra tres veces al día (tres veces al día).

12. El principio activo farmacéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el principio activo farmacéutico se administra en una dosis por administración de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg, tal como aproximadamente 100 mg, 200 mg o 400 mg;

tal como en donde el principio activo farmacéutico se administra en 100 mg tres veces al día, tal como 200 mg tres veces al día, tal como 400 mg tres veces al día;

tal como en donde el principio activo farmacéutico se administra en una dosis diaria de 300 mg/día, tal como 600 mg/día, o de 1200 mg/día;

en donde dichas dosis se indican como la sal de citrato.

13. El principio activo farmacéutico para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el principio activo farmacéutico se administra en una dosis diaria de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 200 mg/día, tal como aproximadamente 200 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, tal como aproximadamente 300 mg/día a aproximadamente 400 mg/día, tal como aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 500 mg/día, tal como aproximadamente 500 mg/día a aproximadamente 600 mg/día, tal como aproximadamente 700 mg/día a aproximadamente 800 mg/día, tal como aproximadamente 800 mg/día a aproximadamente 900 mg/día, tal como aproximadamente 900 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día, tal como aproximadamente 1000 mg/día a aproximadamente 1100 mg/día, tal como aproximadamente 1100 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día; en donde dichas dosis se indican como la sal de citrato.

14. El principio activo farmacéutico para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el principio activo farmacéutico se administra a un paciente con la enfermedad de Gaucher en dosis ajustadas al peso o en dosis ajustadas a la edad;

tal como en donde el principio activo farmacéutico se administra a un paciente con la enfermedad de Gaucher que tiene un peso corporal de 10 kg a ≤ 30 kg en una dosis de 25 mg tres veces al día, 50 mg tres veces al día o 100 mg tres veces al día que corresponde con una dosis de 75 mg/día, 150 mg/día o 300 mg/día;

tal como en donde el principio activo farmacéutico se administra a un paciente con la enfermedad de Gaucher que tiene un peso corporal de 30 kg a ≤ 50 kg en una dosis de 50 mg tres veces al día, 100 mg tres veces al día o 200 mg tres veces al día, que corresponde con una dosis de 150 mg/día, 300 mg/día o 600 mg/día; tal como en donde el principio activo farmacéutico se administra a un paciente con la enfermedad de Gaucher que tiene un peso corporal de 50 kg a ≤ 70 kg en una dosis de 75 mg tres veces al día, 150 mg tres veces al día o 300 mg tres veces al día, que corresponde con una dosis de 225 mg/día, 450 mg/día, o 900 mg/día; tal como en donde el principio activo farmacéutico se administra a un paciente con la enfermedad de Gaucher que tiene un peso corporal de ≥ 70 kg en una dosis de 100 mg tres veces al día, 200 mg tres veces al día o 400 mg tres veces al día, que corresponde con una dosis de 300 mg/día, 600 mg/día o 1200 mg/día; tal como en donde el principio activo farmacéutico se administra a un paciente con la enfermedad de Gaucher tiene una edad de >18 años en una dosis de 100 mg tres veces al día, 200 mg tres veces al día o 400 mg tres veces al día, que corresponde con una dosis de 300 mg/día, 600 mg/día o 1200 mg/día;

en donde dichas dosis se indican como la sal de citrato.

15. El principio activo farmacéutico para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho paciente con la enfermedad de Gaucher tiene una edad de ≥ 4 y ≤ 60 años; tal como en donde dicho paciente con la enfermedad de Gaucher tiene una edad de 4 a 18 años; y/o en donde dicho paciente con la enfermedad de Gaucher tiene un peso corporal de ≥ 10 kg.