ES3054841A1

ES3054841A1 - Composicion para mejorar la calidad y duracion del sueno

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Publication number: ES3054841A1
Application number: ES202530942A
Authority: ES
Inventors: San José Rubén Manzano; Lebeña Eduardo Pérez
Original assignee: Sist De Biotecnologia Y Recursos Naturales S L; Universidad de Valladolid
Current assignee: Sist De Biotecnologia Y Recursos Naturales S L; Universidad de Valladolid
Priority date: 2025-10-13
Filing date: 2025-10-13
Publication date: 2026-02-06

Abstract

Una composición, configurada para ser administrada por vía oral o tópica, destinada a mejorar la calidad y la duración del sueño y/o reducir los trastornos del sueño, como el insomnio. La composición comprende: (a) una sal de magnesio, en una cantidad que aporte 50-250 mg de magnesio elemental por dosis unitaria; (b) un extracto de Lactuca sativa (400-700 mg) estandarizado a 0,5-5,0 % p/p de lactucina + lactucopicrina; y (c) ácido γ-aminobutírico (GABA) en una cantidad de 500-700 mg por dosis unitaria. La relación en peso (Mg elemental: lactucinoides: GABA) se sitúa entre 1:0,4-0,7:6-9. Esta composición proporciona liberación inmediata de GABA y liberación sostenida de magnesio, ofreciendo ventajas técnicas asociadas a la cinética dual de liberación y a la estandarización de los marcadores de Lactuca sativa. Opcionalmente, la composición incluye vitamina B6 y excipientes habituales en composiciones nutracéuticas. La formulación puede presentarse en forma líquida (por ejemplo, acuosa) o sólida (cápsulas, tabletas, comprimidos recubiertos, gominolas, cremas, o similar).

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0004] COMPOSICIÓN PARA MEJORAR LA CALIDAD Y DURACIÓN DEL SUEÑO

[0006] SECTOR DE LA TÉCNICA

[0007] La presente invención se enmarca en el campo de las composiciones, como son las composiciones nutracéuticas (no farmacéuticas), destinadas a mejorar la calidad y la duración del sueño y/o reducir los trastornos del sueño, como el insomnio. Más específicamente, se refiere a formulaciones que combinan sales de magnesio (en particular, una sal de magnesio), ácido γ-aminobutírico (GABA) y un extracto deLactuca sativa, estandarizado, que presentan cinética diferenciada de liberación entre los componentes (liberación inmediata para el GABA y liberación sostenida para el magnesio). La invención se sitúa en las áreas técnicas de suplementos alimenticios, preparaciones fitoterapéuticas y formas de dosificación de liberación modificada para el manejo de trastornos del sueño en humanos. La composición está concebida para reducir la latencia de inicio del sueño, mejorar la eficiencia del sueño y disminuir el tiempo despierto tras el inicio del sueño (WASO).

[0009] ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0010] Los trastornos del sueño, y en particular el insomnio (de conciliación y/o de mantenimiento), constituyen un problema de salud pública con impacto relevante en rendimiento diurno, estado anímico y riesgo cardiometabólico. Las opciones terapéuticas actuales abarcan medidas de higiene del sueño y terapia cognitivo-conductual, junto con tratamientos farmacológicos (p. ej., hipnóticos o agonistas de receptores específicos) y productos nutracéuticos. Sin embargo, muchas de estas aproximaciones presentan limitaciones relacionadas con tolerabilidad, perfil de seguridad, habituación, ventana terapéutica estrecha, latencia de acción subóptima, o duración del efecto insuficiente para sostener el sueño durante la noche.

[0012] En el ámbito nutracéutico, se han propuesto diversos ingredientes:

[0014] • Melatonina: útil para ajustes circadianos y conciliación en algunos perfiles, pero su ventana temporal es estrecha y puede resultar insuficiente para el mantenimiento del sueño; además, dosis y calidades comerciales heterogéneas pueden generar variabilidad interlote y efectos residuales matutinos en ciertos usuarios.

[0015] • Extractos botánicos como valeriana, pasiflora, manzanilla o lavanda: han mostrado señales de efecto leve en parámetros subjetivos; sin embargo, la inconsistencia de resultados, la falta de estandarización de marcadores fitoquímicos y la diversidad de métodos de extracción dificultan la reproducibilidad y la dosificación precisa. • Aminoácidos y derivados como L-teanina, L-triptófano o 5-HTP: pueden modular ansiedad o vías serotoninérgicas, pero su efecto sobre eficiencia de sueño y WASO (Wake After Sleep Onset, en inglés) es, a menudo, modesto, con tolerabilidad variable (p. ej., molestias gastrointestinales) y una cinética que no siempre acompaña el perfil nocturno completo.

[0016] • Otros enfoques, como glicina o antioxidantes específicos, presentan evidencia preliminar y, en general, tamaños muestrales reducidos, ausencia de comparadores activos y heterogeneidad en las formulaciones evaluadas.

[0018] Más allá de la elección de ingredientes, el diseño de la forma de dosificación suele adolecer de varios problemas: (i) ausencia de cinética diferenciada de liberación (p. ej., inmediata para favorecer la conciliación y sostenida para apoyar el mantenimiento); (ii) falta de relaciones cuantitativas claras entre fracciones activas que permitan optimizar la ventana terapéutica; y (iii) criterios de calidad incompletos (p. ej., perfiles de disolución, estabilidad y especificaciones analíticas estandarizadas), lo que se traduce en variabilidad de respuesta y resultados clínicos poco consistentes entre productos.

[0020] En consecuencia, existe la necesidad de descubrir agentes activos y compuestos fiables y eficaces, con cinética de liberación adecuada al curso nocturno del sueño (inicio y mantenimiento), acompañadas de especificaciones analíticas y perfiles de disolución que aseguren reproducibilidad lote a lote y una mejoría consistente de parámetros como latencia de inicio, eficiencia del sueño y WASO.

[0022] La combinación de ingredientes con dianas complementarias resulta atractiva. No obstante, no existen composiciones que, integradas por más de un componente, logre los efectos deseados de liberación diferenciada.

[0024] En consecuencia, se da la necesidad de desarrollar composiciones estandarizadas que integren componentes capaces de conseguir los efectos deseados sobre los trastornos del sueño, bajo proporciones cuantificadas de sus fracciones activas y con cinética de liberación diferenciada (de liberación inmediata y de liberación sostenida), a fin de reducir la latencia de inicio, mejorar la eficiencia del sueño y disminuir el WASO, manteniendo tolerabilidad y reproducibilidad de lote a lote.

[0026] DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

[0027] La presente invención proporciona una composición destinada a reducir los trastornos del sueño, es decir, mejorar la calidad y la duración del sueño y/o reducir el insomnio, que combina tres principios activos:

[0028] - una sal de magnesio, aportando Mg elemental;

[0029] - un extracto (estandarizado) deLactuca sativa(lechuga), aportando lactucinoides; y - ácido γ-aminobutírico (GABA),

[0030] en proporciones específicas, cuyo efecto combinado produce una cinética de liberación diferenciada: inmediata (IR) para el GABA y sostenida (SR) para el magnesio. Esta cinética permite acortar la latencia de inicio y sostener el efecto durante la noche, reduciendo el WASO y mejorando la eficiencia del sueño.

[0032] En el contexto de esta memoria, se definen los siguientes conceptos:

[0033] • Lactucinoides: suma de lactucina y lactucopicrina que forman parte del extracto deLactuca sativa.

[0034] • WASO significa “Wake After Sleep Onset”: es el tiempo total que una persona permanece despierta después de haberse dormido inicialmente, durante la misma noche. Es un parámetro clave en estudios del sueño (polisomnografía o actigrafía). Cuanto menor es el WASO, mejor es el mantenimiento del sueño.

[0035] • Liberación inmediata (IR): forma de dosificación que libera ≥ 80% de un principio activo a 30 minutos en USP II, 37 ± 0,5 °C, 50 rpm, pH 6,8.

[0036] • Liberación sostenida (SR): forma de dosificación que libera un principio activo conforme al perfil Q = 20–45% (1 h); 40–75% (2 h); 80–100% (6 h) en las condiciones descritas.

[0038] El extracto deLactuca sativaes, en el caso de la presente invención, un extracto que es estandarizado. Por “estandarizado” se considera que el extracto es 10:1 respecto al peso seco de la materia prima. Así, por ejemplo, si tenemos 100 kg de lechuga recién cortada, con un contenido en humedad del 90%, se seca y se queda en 10 kg de materia prima seca. Sacamos el extracto de esta materia seca (aquello que no es celulosa ni hemicelulosa) y se obtiene 1 kg de extracto; aunque este ejemplo no se cumple literalmente, gramo por gramo, para todas las especies vegetales, es la forma de definir un extracto estándar.

[0039] En el mejor de los casos, el extracto deLactuca sativase obtiene por extracción hidroalcohólica (etanol/agua 30–80% v/v) y se estandariza a 0,5–5,0% p/p de lactucina lactucopicrina. Este extracto cumple con especificaciones orientativas válidas para el objeto de la invención: lactucina 0,2–2,5%, lactucopicrina 0,1–2,0%, disolventes residuales < 1.000 ppm. Esta estandarización reduce la variabilidad y permite dosificación precisa.

[0041] Esta combinación, además de ser ventajosa, no es esperable en base al arte previo, porque éste adolece de: (i) falta de estandarización en los marcadores deLactuca sativa(lactucina lactucopicrina); (ii) ausencia de una relación en peso definida entre magnesio elemental, lactucinoides y GABA que permita reproducibilidad y optimización de la ventana terapéutica; y (iii) formas de dosificación que no discriminan entre liberación inmediata (para el inicio del sueño) y liberación sostenida (para el mantenimiento), conduciendo a perfiles de exposición subóptimos (picos breves o caídas nocturnas).

[0043] Así, la composición principal objeto de protección se recoge en la reivindicación 1, y comprende:

[0044] (a) una sal de magnesio, que contiene Mg elemental,

[0045] (b) extracto deLactuca sativa, que contiene lactucinoides; y

[0046] (c) GABA,

[0047] en una relación en peso de Mg elemental:lactucinoides:GABA comprendida entre 1:0,4:6 y 1:0,7:9, lo que garantiza la reproducibilidad y ventana terapéutica adecuada desde el inicio hasta el mantenimiento del sueño.

[0049] Por su formulación, la invención trata de una composición de uso nutracéutico y no farmacéutico.

[0051] En base a esta relación, y en una realización preferida, la composición comprende:

[0052] (a) una sal de magnesio, en una cantidad en peso de 300 - 1570 gr para aportar entre 50 a y 250 mg de Mg elemental;

[0053] (b) extracto deLactuca sativa,en una cantidad en peso de 400–700 mg, para aportar lactucinoides (compuestos por lactucina y lactucopicrina) en una proporción en peso de 0,5–5,0% p/pcon respecto total de peso del extracto de Lactuca sativa; y

[0054] (c) GABA, en una cantidad en peso de 500–700 mg.

[0055] En realizaciones preferidas, la composición contiene, como ingredientes activos, 80–200 mg de Mg, 10–50 mg de lactucinoides (derivados de 400–700 mg de extracto estandarizado) y 500–700 mg en peso de GABA. En el caso más preferido, la composición comprende 80 mg de Mg elemental, 30 mg de lactucinoides y 500 gr de GABA como ingredientes activos. Para alcanzar estas cantidades, la composición debe contener: 500 mg de una sal de magnesio, 600 mg de extracto deLactuca sativay 500 gr de GABA. De esta forma, es posible saber qué cantidades de los tres componentes se necesita para que esa misma composición tenga las cantidades pretendidas de ingredientes activos.

[0057] La composición puede presentarse en dosis, de tal forma que cada dosis comprende:

[0058] (a) una sal de magnesio, en una cantidad suficiente para aportar entre 50 a y 250 mg de Mg elemental;

[0059] (b) extracto deLactuca sativa,en una cantidad de 400–700 mg, para aportar lactucinoides (compuestos por lactucina y lactucopicrina) en una proporción en peso de 0,5–5,0% p/p con respecto al peso del extracto seco 10:1, por dosis; y (c) GABA, en una cantidad de 500–700 mg, por dosis.

[0061] En el caso de la presente invención, en cualquiera de sus variantes, la composición es ventajosa porque presenta tanto una liberación sostenida de una sal de magnesio, que se caracteriza por Q = 20–45% a 1 h, Q = 40–75% a 2 h y Q = 80–100% a 6 h (USP II, 50 rpm, medio ácido pH 1,2 → tampón pH 6,8); como una liberación inmediata de GABA, que proporciona ≥ 80% de GABA disuelto a 30 min (USP II, 50 rpm, pH 6,8).

[0063] La invención aporta:

[0064] • Arquitectura IR/SR alineada con la fisiología nocturna (inicio mantenimiento). • Relación cuantitativa definida de fracciones activas (Mg : lactucinoides : GABA), lo que mejora reproducibilidad y optimiza la ventana terapéutica.

[0065] • Estandarización fitoquímica del extracto usado como agente activo (Lactuca sativa) para reducir variabilidad.

[0066] • Flexibilidad galénica (sólida o líquida) manteniendo relación en peso y cinética.

[0068] La composición se puede presentar en formato líquido, sólido o en emulsión. Cuando está en formato líquido, la realización particular preferida es en formato líquido acuoso, como puede ser un jarabe. Cuando se presenta en emulsión, la realización más preferida es en crema. Cuando se presenta en estado sólido, la forma de dosificación puede ser seleccionada dentro del grupo compuesto por tabletas, como son las tabletas recubiertas; cápsulas y gominolas, sin ser este formato limitante de la invención. Y cuando se presenta en forma sólida, la composición preferentemente comprende también una matriz pectina/gelatina, manteniendo siempre la relación cuantitativa antes indicada para los ingredientes activos y, cuando sea aplicable, la cinética IR/SR. En un caso más preferido, la forma de dosificación es seleccionada entre una tableta bicapa o una cápsula con microgránulos, donde:

[0069] • la cinética IR se consigue para el GABA;

[0070] • la cinética SR se consigue para una sal de magnesio, que, de forma preferida, se encuentra recubierto con polímeros de liberación controlada (p. ej., HPMC, etilcelulosa o copolímeros acrílicos de grado farmacéutico), mejorando el perfil SR pretendido-.

[0072] La formulación puede incluir excipientes aceptables para composiciones alimenticias, en general, y nutracéuticas en particular, tales como aglutinantes, recubrimientos, tensioactivos como emulsionantes (p. ej., lecitina), humectantes como vehiculizantes (p. ej., glicerina) y agentes de flujo, así como cualquier combinación de los mismos. Más preferentemente, comprende agentes solubilizantes en agua o aglutinantes sólidos, y cualquier combinación de los mismos.

[0074] También se puede añadir vitamina B6 (0,5–5 mg -por dosis-) como cofactor. La vitamina B6 (piridoxina/PLP) participa en vías clave que influyen en el sueño. B6 es cofactor en la síntesis de neurotransmisores: PLP es una coenzima de la descarboxilasa que convierte 5-HTP en serotonina, y también de la enzima glutamato descarboxilasa (glutamato → GABA), ambos relevantes para la regulación del sueño. La melatonina se forma a partir de serotonina, por lo que una carencia de B6 podría afectar indirectamente la melatonina. De esta forma, su inclusión refuerza la capacidad de la composición para que este efecto no tenga lugar.

[0076] La preparación de la composición, de acuerdo con las técnicas conocidas, se basa en una simple mezcla de los componentes en forma de polvo, con lo que se fabrica el modo de presentación deseado (pastilla, en forma sólida; diluido en agua en presencia de lecitina, y generar un jarabe, en forma líquida…).

[0077] Se llevó a cabo un control de calidad y estabilidad de la composición objeto de protección, que incluyó: HPLC para lactucina/lactucopicrina, HPLC o LC-MS para GABA, ICP-OES para Mg elemental, y perfiles de disolución para las fases IR/SR conforme a las condiciones USP II descritas. El producto consigue mantener hasta ≥ 90% de contenido declarado y perfila dentro de ±10% tras 24 meses a 25 °C/60% HR.

[0079] La invención también se refiere al uso de la composición para mejorar la calidad y la duración del sueño y/o reducir el insomnio. La composición está así destinada a administración oral 30–90 minutos antes de acostarse, una vez al día, con posibilidad de pauta de carga los primeros 3–7 días según necesidad. Es adecuada para adultos con insomnio de conciliación y/o mantenimiento, sueño no reparador o insomnio asociado a estrés.

[0081] EJEMPLOS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN

[0082] Ejemplo 1.Ensayo clínico piloto, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para probar los efectos de la composición objeto de la presente invención.

[0084] Objetivo

[0085] Se evaluó la eficacia y tolerabilidad de la composición objeto de la invención para mejorar parámetros de sueño en adultos con insomnio de conciliación y/o mantenimiento, con especial foco en latencia de inicio del sueño (SOL), WASO, eficiencia del sueño e índices ISI/PSQI.

[0087] Diseño del estudio

[0088] Ensayo aleatorizado 1:1, doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas de ingesta con seguimiento total de 12 semanas (incluyendo cribado y visita final). El estudio se llevó a cabo durante los últimos 3 meses previos a la redacción de esta divulgación.

[0090] Población

[0091] Se incluyeron 40 participantes (18–70 años) con insomnio (ISI ≥ 15) de ≥ 3 meses de evolución. Principales criterios de exclusión: medicación hipnótica estable no modificable, trastornos respiratorios del sueño no tratados, consumo excesivo de cafeína/alcohol, embarazo/lactancia. Tras cribado, 40 sujetos fueron aleatorizados (N=20 activo; N=20 placebo). Grupos comparables en edad, sexo e ISI/PSQI basales.

[0092] Se utilizó una composición que contenía:

[0093] - Mg elemental: 100 mg (una sal, SR),

[0094] - Lactucinoides: 60 mg (extracto estandarizado),

[0095] - GABA: 700 mg (IR),

[0096] siendo la relación en peso entre componentes de: 1:0.6:7.

[0098] Se preparó una dosis unitaria que se suministró 30–60 min antes de acostarse; placebo organolépticamente equivalente.

[0100] Variables: ISI (primaria); SOL, WASO, eficiencia (diario actigrafía), PSQI, seguridad.

[0102] Resumen de resultados: mejoras significativas frente a placebo en SOL, WASO, eficiencia y PSQI, con buena tolerabilidad y alto cumplimiento.

[0104] Seguridad y tolerabilidad

[0105] Acontecimientos adversos leves y transitorios: molestias gastrointestinales (10% activo vs 8% placebo), somnolencia matinal leve los primeros 3–5 días (8% vs 3%). Sin SAE ni abandonos por eventos. Constantes vitales y analítica sin cambios clínicamente relevantes.

[0107] Conclusión

[0108] En este ensayo piloto de 40 sujetos, la composición con GABA (IR), una sal de magnesio (SR) y extracto estandarizado deLactuca sativamejoró significativamente la gravedad del problema del sueño, como es el insomnio (ISI), SOL, WASO, eficiencia del sueño y PSQI frente a placebo, con buena tolerabilidad y alto cumplimiento. Los resultados apoyan la validez técnica de la relación en peso definida y de la cinética de liberación dual como elementos diferenciadores de la invención.

[0110] Ejemplo 2.Ensayo cruzado para optimizar la relación Mg : lactucinoides : GABA.

[0111] El objetivo de este Ejemplo 2 es describir el proceso que hemos seguido para determinar proporciones óptimas entre los tres componentes.

[0113] Diseño: 3×3 Williams, doble ciego, 3 periodos de 14 días, lavado 7 días (n=36), 1 dosis nocturna. Actigrafía días 8–14.

[0114] Formulaciones de prueba experimental:

[0115] • A′: 1:0,6:6 (p. ej., Mg 100 mg; lactucinoides ~60 mg; GABA ~600 mg).

[0116] • B′: 1:0,2:6 (Mg 100 mg; ~20 mg; ~600 mg).

[0117] • C′: 1:0,7:3 (Mg 100 mg; ~70 mg; ~300 mg).

[0119] Análisis: modelo mixto de crossover; métrica compuesta con SOL, WASO y eficiencia.

[0121] Resultado sintético: C′ ≥ B′ ≥ A′ en deseabilidad; C′ muestra mayores reducciones de SOL y WASO y mayor ganancia de eficiencia, sin penalización de seguridad.

[0123] La superficie de respuesta sitúa el óptimo entorno a ~1:0,6:6.

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Una composición para mejorar el sueño y/o reducir los trastornos del sueño, que comprende:

(a) una sal de magnesio;

(b) extracto deLactuca sativa, que contiene lactucinoides como ingrediente activo; y

(c) ácido γ-aminobutírico (GABA) como ingrediente activo;

en una relación en peso de los ingredientes activos Mg elemental: lactucinoides: GABA comprendida entre 1:0,4:6 y 1:0,7:9.

2. La composición de la reivindicación 1, que comprende:

(a) una sal de magnesio, en una cantidad en peso de 300 - 1570 gr, para aportar entre 50 mg y 250 mg de Mg elemental;

(b) extracto deLactuca sativa,en una cantidad en peso de 400–700 mg, para aportar lactucinoides en una proporción en peso de 0,5–5,0% p/p con respecto al peso del extracto seco 10:1 y

(c) GABA, en una cantidad en peso de 500–700 mg.

3. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que contiene, como ingredientes activos, 80–200 mg en peso de Mg, 40–70 mg en peso de lactucinoides y 500–700 mg en peso de GABA.

4. La composición según la reivindicación 3, que contiene:

(a) una sal de magnesio, en una cantidad en peso de 500 mg, para aportar 100 mg de Mg elemental;

(b) extracto deLactuca sativa,en una cantidad en peso de 600 mg, para aportar lactucinoides en una cantidad de 30 mg en peso; y

(c) GABA, en una cantidad en peso de 600 mg.

5. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el extracto deLactuca sativaes obtenible mediante extracción hidroalcohólica a etanol/agua 30–80% v/v y y se estandariza a 0,5–5,0% p/p de lactucina lactucopicrina, cumpliendo con las especificaciones: lactucina 0,2–2,5% p/p; lactucopicrina 0,1–2,0% p/p; disolventes residuales < 1.000 ppm.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos un componente adicional seleccionado dentro del grupo compuesto por: vitamina B6, en una cantidad comprendida entre 0,5–5 mg y uno o más excipientes seleccionados dentro del grupo que consiste en: aglutinantes, recubrimientos, tensioactivos/emulsionantes, humectantes, vehiculizantes y agentes de flujo; y cualquier combinación de los mismos.

7. La composición según la reivindicación 6, donde los excipientes son seleccionados entre agentes solubilizantes en agua, aglutinantes sólidos y/o cualquier combinación de los mismos.

8. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se encuentra en una forma seleccionada dentro del grupo compuesto por: forma líquida, forma sólida y emulsión.

9. La composición según la reivindicación 8, donde la forma líquida está en formato líquido acuoso, y la forma de emulsión está en formato crema; y la forma sólida es seleccionada dentro del grupo que consiste en: cápsulas, tabletas, comprimidos recubiertos y gominolas con matriz pectina/gelatina.

10. La composición según la reivindicación 9, que comprende también una matriz pectina/gelatina cuando está en forma sólida.

11. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, donde la forma sólida es seleccionada entre una tableta bicapa o una cápsula con microgránulos.

12. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, donde la sal de magnesio está recubierta con polímeros de liberación controlada cuando está en forma sólida.

13. Un uso de la composición definida en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores como nutracéutico para reducir la dificultad de conciliar o mantener el sueño y mejorar la calidad y duración del sueño.

14. El uso de la reivindicación 13, con un régimen de dosificación de una vez al día 30–90 minutos antes de acostarse.