ES3047409T3 - Substituted heterocycle fused gamma-carbolines synthesis - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona métodos mejorados para la preparación de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido, intermedios útiles para producirlas y métodos para producir dichos intermedios y dichas gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0003] Síntesis de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclos sustituidos

[0005] CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0007] La presente invención se refiere a un método para la preparación de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclos sustituidos particulares, como se describe en este documento, que son útiles en el tratamiento de enfermedades que involucran al receptor 5-HT2A, el transportador de serotonina (SERT), vías que involucran los sistemas de señalización del receptor de dopamina Di y/o D2, y/o el receptor p-opioide.

[0009] ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0011] Se sabe que las gamma-carbolinas fusionadas con heterociclos sustituidos son agonistas o antagonistas de los receptores 5-HT2, en particular de los receptores 5-HT2A, en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Estos compuestos se han descrito en las patentes estadounidenses n.° 6.548.493; 7.238.690; 6.552.017; 6.713.471; 7.183.282; US RE39680 y US RE39679 como nuevos compuestos útiles para el tratamiento de trastornos asociados con la modulación del receptor 5-HT2A, como obesidad, ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño, trastornos sexuales, migraña, afecciones asociadas con dolor cefálico, fobias sociales, trastornos gastrointestinales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal y obesidad. Las patentes de EE. UU. 8.309.722 y 7.081.455 también revelan métodos para preparar gamma-carbolinas fusionadas con heterociclos sustituidos y usos de estas gammacarbolinas como agonistas y antagonistas de la serotonina útiles para el control y la prevención de trastornos del sistema nervioso central, tales como conducta adictiva y trastornos del sueño.

[0013] Además, la patente estadounidense 8.598.119 divulga el uso de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclos sustituidos para el tratamiento de una combinación de psicosis y trastornos depresivos, así como trastornos del sueño, depresivos o del estado de ánimo en pacientes con psicosis o enfermedad de Parkinson. Además de los trastornos asociados con la psicosis o la depresión, esta solicitud de patente divulga y reivindica el uso de estos compuestos a baja dosis para antagonizar selectivamente los receptores 5-HT2A sin afectar, o con una mínima afectación, a los receptores dopaminérgicos D2. Por lo tanto, son útiles para el tratamiento de trastornos del sueño sin los efectos secundarios asociados con la alta ocupación de las vías dopaminérgicas D2 ni los efectos secundarios de otras vías (p. ej., receptores GABA<a>) asociados con agentes sedantes-hipnóticos convencionales (p. ej., benzodiazepinas), incluyendo, entre otros, el desarrollo de farmacodependencia, hipotonía muscular, debilidad, cefalea, visión borrosa, vértigo, náuseas, vómitos, malestar epigástrico, diarrea, dolor articular y dolor torácico. La patente estadounidense 8.648.077 también divulga métodos para preparar cristales de sal de adición de ácido toluenosulfónico de estas gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido.

[0015] Además, evidencia reciente muestra que las gamma carbolinas heterocíclicas fusionadas sustituidas mencionadas anteriormente pueden operar, en parte, a través del antagonismo del receptor NMDA mediante la señalización de mTOR1, de manera similar a la de la ketamina. La ketamina es un antagonista selectivo del receptor NMDA. Actúa a través de un sistema no relacionado con las monoaminas psicógenas comunes (serotonina, norepinefrina y dopamina), y esta es una razón principal para sus efectos mucho más rápidos. La ketamina antagoniza directamente los receptores glutamatérgicos NMDA extrasinápticos, lo que también resulta indirectamente en la activación de los receptores de glutamato de tipo AMPA. Los efectos posteriores involucran las vías del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la cinasa mTORC1. Al igual que en el caso de la ketamina, evidencia reciente sugiere que compuestos relacionados con los de la presente divulgación potencian las corrientes inducidas por NMDA y AMPA en neuronas piramidales de la corteza prefrontal medial de ratas mediante la activación de los receptores D1, y que esto se asocia con un aumento de la señalización de mTORC1. La solicitud internacional PCT/US2018/043100 describe estos efectos para ciertas gamma-carbolinas heterocíclicas fusionadas sustituidas, así como indicaciones terapéuticas útiles relacionadas.

[0017] La publicación US 2017/319580 describe gamma carbolinas fusionadas sustituidas adicionales. Estos compuestos más recientes conservan gran parte de la actividad farmacológica única de los compuestos previamente descritos, incluyendo la inhibición del receptor de serotonina, la inhibición de SERT y la modulación del receptor de dopamina. Sin embargo, se descubrió inesperadamente que estos compuestos también muestran una actividad significativa en los receptores mu-opiáceos. Análogos de estos nuevos compuestos también se han descrito, por ejemplo, en las publicaciones WO 2018/126140 y WO 2018/126143.

[0019] Por ejemplo, el compuesto de fórmula A, que se muestra a continuación, es un potente antagonista del receptor de serotonina 5-HT2A y un agonista parcial o sesgado del receptor mu-opiáceo. Este compuesto también interactúa con los receptores de dopamina, en particular los receptores D1 de dopamina.

[0020]

[0022] Se cree que el compuesto de fórmula A, a través de su actividad en el receptor D1, también puede potenciar la señalización mediada por NMDA y AMPA a través de la vía mTOR. Por lo tanto, el compuesto de fórmula A es útil para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, pero existe la necesidad en la técnica de compuestos adicionales con este perfil bioquímico y farmacológico único, especialmente aquellos que pueden presentar perfiles farmacológicos o farmacocinéticos sutilmente alterados en comparación con el compuesto de fórmula A.

[0023] La preparación de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido en formas de sal libres o farmacéuticamente aceptables, intermedios utilizados en su preparación, por ejemplo intermedios de tipo indol 2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol enantioméricamente puro y los métodos para producir dichos intermedios y dichas gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido se describen en las patentes estadounidenses 7.183.282, 8.309.722, 8.779.139, 9.315.504 y 9.751.883, y también en el documento WO2008/112280, y Peng Li et al., J. Med. Chem., vol. 57, n.° 6, 2014, pág. 2670-2682.

[0024] La presente divulgación proporciona métodos para preparar carbolinas gamma fusionadas particulares con alta pureza, rendimiento y eficiencia económica.

[0025] RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0026] La presente invención proporciona métodos mejorados para la preparación de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido en formas de sal libres o farmacéuticamente aceptables, intermedios utilizados en su preparación, por ejemplo intermedios de tipo 2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol enantioméricamente puro, y métodos para producir dichos intermedios y dichas gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido se describen en la presente invención.

[0027] Las gamma-carbolinas fusionadas con heterociclos sustituidos y sus sales farmacéuticamente aceptables producidas por la presente invención se representan mediante las estructuras centrales que se muestran en la Fórmula 1J:

[0030]

[0032] donde R es H y Q es 3-(4-fluorofenoxi)propilo. Se entiende que en el compuesto de Fórmula 1J (y al igual que en la Fórmula 1 de este documento), la estereoquímica mostrada es relativa para los dos estereocentros adyacentes. Así, por ejemplo, en el compuesto de Fórmula 1J mostrado anteriormente, la fórmula representa tanto compuestos con la configuración 6bR, 4aS como compuestos con la configuración 6bS, 4aR, o combinaciones de los mismos.

[0033] En algunas formas de realización, la presente divulgación se refiere a compuestos de Fórmula 1I, como se muestra a continuación, en forma libre o de sal, que son útiles, por ejemplo, como intermedios para la producción de compuestos de Fórmula 1J:

[0034] Compuestos de Fórmula 1I:

[0037]

[0040] en donde:

[0041] R es H;

[0042] en forma libre o de sal, por ejemplo, en forma de sal de adición de ácido, opcionalmente en forma sólida.

[0044] En algunas formas de realización, la divulgación se refiere además a compuestos de las siguientes fórmulas:

[0046] 1.1 Fórmula 11, en donde el compuesto está en forma de base libre.

[0047] 1.2 Fórmula 11, en donde el compuesto está en forma de sal de adición de ácido.

[0048] 1.3 Fórmula 1.2, en donde la forma de sal de adición de ácido es una forma de sal de hidrohaluro (p. ej., hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro o hidrofluoruro, p. ej. en una relación molar de base a ácido de 1:1 a 3:1).

[0049] 1.4 Fórmula 1.3, en donde la forma de sal de adición de ácido es una sal de hidrocloruro.

[0050] 1.5 Cualquiera de las fórmulas anteriores, en donde dicho compuesto está en forma sólida, p. ej., forma amorfa sólida o forma cristalina sólida.

[0051] 1.6 Cualquiera de las fórmulas anteriores en donde dichos compuestos son al menos 70 %, preferiblemente al menos 80 %, más preferiblemente al menos 90 %, más preferiblemente más de 95 %, y hasta 100 %, estereoisómerociscon respecto a todos los demás estereoisómeros y/o en donde dichos compuestos tienen un exceso enantiomérico (e.e.) de al menos 70 %, preferiblemente al menos 80 %, más preferiblemente al menos 90 %, más preferiblemente más de 95 % o más de 97 % o más de 99 %, o más de 99,5 %, o más de 99,9 %, y hasta 100 % (es decir, para el enantiómero 4aS, 9bR mostrado anteriormente).

[0053] La presente divulgación proporciona además los siguientes compuestos que no forman parte de la invención, que pueden formarse como impurezas en los procesos de elaboración de los compuestos de Fórmula 1J:

[0054]

[0056] en donde, en cada uno de dichos compuestos 1K e 1L, el grupo R es H, y el grupo Q se selecciona entre -O- y -(C=O)-.

[0057] En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a un método para preparar el compuesto de Fórmula 1J, como se muestra en el siguiente esquema:

[0058]

[0060] donde, para cada uno de los compuestos 1A a 1J, independientemente:

[0062] (i) A se selecciona entre Br, Cl e I;

[0063] (ii) R es H;

[0064] (iii) B es un grupo protector, como se define en este documento; y

[0065] (iv) Q es 3-(4-fluorofenoxi)propilo;

[0067] donde cada uno de los compuestos 1A, 1B, 1C, 1D, 1E', 1F, 1I y 1J se encuentran independientemente en forma de base libre o sal (p. ej., sal de adición de ácido). Se entiende que el compuesto 1B es sustancialmente, esencialmente o completamente isómeroscisracémicos, es decir, que contiene cantidades aproximadamente iguales de los dos enantiómerosciscon exclusión sustancial o completa de cualquier isómerotrans.Se entiende además que el compuesto 1C es sustancial, esencialmente o completamente un solo enantiómerocis,específicamente el enantiómero 4aS, 9bR (como se dibujó anteriormente), con exclusión sustancial o completa del enantiómerocisopuesto o cualquier estereoisómerotrans.

[0069] En algunas formas de realización, la presente invención se refiere a métodos para preparar el compuesto de Fórmula 1J, como se muestra arriba, en forma libre o de sal, como sigue:

[0071] 3.2 Fórmula 1J, donde Q es 3-(4-fluorofenoxi)propilo.

[0072] 3.3 Fórmula 1J, o cualquiera de 3.1-3.2, donde el compuesto de Fórmula 1J está en forma de base libre, p. ej., forma de base libre sólida.

[0073] 3.4 Fórmula 1J, o cualquiera de 3.1-3.2, donde el compuesto de Fórmula 1J está en forma de sal.

[0074] 3.5 Fórmula 1J, o cualquiera de 3.1-3.2, donde el compuesto de Fórmula 1J está en forma de sal de adición de ácido.

[0075] 3.6 Fórmula 1J, o cualquiera de 3.1-3.2, donde el compuesto de Fórmula 1J está en forma de sal de tosilato o clorhidrato, p. ej., en una relación de 1:1 a 1:3 de base libre a ácido.

[0076] 3.7 Fórmula 1J, o cualquiera de 3.1-3.6, en donde el compuesto de Fórmula 1J está en al menos 70 %, preferiblemente al menos 80 %, más preferiblemente al menos 90 %, lo más preferiblemente más de 95 %, hasta 100 %, estereoisómerociscon respecto a todos los demás estereoisómeros.

[0077] 3.8 Fórmula 1J, o cualquiera de 3.1-3.7, en donde el compuesto de Fórmula 1J está en forma sustancialmente enantioméricamente pura, por ejemplo, en al menos 90 % e.e., preferiblemente en al menos 95 % e.e., o en al menos 97 % e.e., o en al menos 99 % e.e., o al menos 99,5 % e.e., o en al menos 99,9 % e.e., hasta 100 % e.e.

[0079] [0016] En un primer aspecto, la invención proporciona un método (Método 1J) para preparar un compuesto de Fórmula 1J, o cualquiera de las 3.2-3.8, en forma libre o de sal, que comprende las etapas de (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 1E', en forma libre o de sal, con (i) un haloacetato de alquilo de fórmula XCH2C(O)OR' en donde X es un haluro seleccionado de Cl, Br e I, y R' es alquilo C1-6 (p. ej., etilo), (ii) una base, y (iii) un yoduro o bromuro de metal alcalino o amonio (p. ej. yoduro de potasio o bromuro de tetrabutilamonio), para formar un intermedio de Fórmula 1F, en forma libre o de sal; (b) desproteger el nitrógeno de piperidina del compuesto de Fórmula 1F para producir el compuesto de Fórmula 1I (o cualquiera de las 1.1-1.6), en forma libre o de sal; y (c) alquilar el nitrógeno de piperidina del compuesto de Fórmula 1I con un agente alquilante adecuado para obtener el compuesto de Fórmula 1J (o cualquiera de los puntos 3.2­ 3.8) en forma libre o de sal; y opcionalmente (d) convertir el compuesto de Fórmula 1J en forma libre en un compuesto de Fórmula 1J (o cualquiera de los puntos 3.2-3.8) en forma de sal, por ejemplo, en forma de sal de adición de ácido (por ejemplo, en forma de sal de tosilato). En algunas formas de realización, el método comprende además la etapa de convertir un compuesto de Fórmula 1D en el compuesto de Fórmula 1E'.

[0081] En un segundo aspecto, la invención proporciona un método (Método 11) para preparar un compuesto de Fórmula 1I, o cualquiera de 1.1-1.6, en forma libre o de sal, que comprende las etapas de (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 1E', en forma libre o de sal, con (i) un haloacetato de alquilo de fórmula XCH2C(O)OR' en donde X es un haluro seleccionado de Cl, Br e I, y R' es alquilo C1-6 (p. ej., etilo), (ii) una base, y (iii) un yoduro o bromuro de metal alcalino o amonio (p. ej. yoduro de potasio o bromuro de tetrabutilamonio), para formar un intermedio de Fórmula 1F, en forma libre o de sal; y (b) desproteger el nitrógeno de piperidina del compuesto de Fórmula 1F para producir el compuesto de Fórmula 1I (o cualquiera de 1.1-1.6), en forma libre o de sal. En algunas formas de realización, el método comprende además el paso de convertir un compuesto de Fórmula 1D en el compuesto de Fórmula 1E'.

[0083] En un tercer aspecto que no es parte de la invención, la divulgación proporciona un método (Método 1F) para preparar un compuesto de Fórmula 1F, en forma libre o de sal, que comprende las etapas de (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 1D, en forma libre o de sal, con (i) imina de benzofenona, (ii) un catalizador de metal de transición, (iii) una base, y opcionalmente (iv) un ligando monodentado o bidentado, para formar el compuesto de Fórmula 1E', en forma libre o de sal; y (b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1E', en forma libre o de sal, con (i) un haloacetato de alquilo de fórmula XCH2C(O)OR' en donde X es un haluro seleccionado entre Cl, Br e I, y R' es alquilo C1-6 (por ejemplo, etilo), (ii) una base, y (iii) opcionalmente un yoduro o bromuro de metal alcalino o amonio (por ejemplo, yoduro de potasio o bromuro de tetrabutilamonio), para formar el compuesto de Fórmula 1F, en forma libre o de sal.

[0085] En otro aspecto, la presente divulgación describe el uso del compuesto de fórmula 11, o cualquiera de los puntos 1.1 y siguientes, y/o el compuesto de fórmula 1F, y/o el compuesto de 1E', en un proceso para la fabricación de un compuesto de fórmula 1J, o cualquiera de los puntos 3.2-3.8.

[0087] DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0089] En un aspecto, la invención proporciona un método (Método 1I) para preparar un compuesto de Fórmula 1I, o cualquiera de 1.1-1.6, en forma libre o de sal, que comprende los pasos de (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 1E', en forma libre o de sal, con (i) un haloacetato de alquilo de fórmula XCH2C(O)OR' en donde X es un haluro seleccionado de Cl, Br e I, y R' es alquilo C1-6 (p. ej., etilo), (ii) una base, y (iii) un yoduro o bromuro de metal alcalino o amonio (p. ej. yoduro de potasio o bromuro de tetrabutilamonio), para formar un intermedio de Fórmula 1F, en forma libre o de sal; y (b) desproteger el nitrógeno de piperidina del compuesto de Fórmula 1F para producir el compuesto de Fórmula 1I (o cualquiera de 1.1-1.6), en forma libre o de sal. En algunas formas de realización, el método comprende además el paso de convertir un compuesto de Fórmula 1D en el compuesto de Fórmula 1E'.

[0091] Opcionalmente, los pasos (a) y (b) se realizan sin aislamiento ni purificación del intermedio de las Fórmulas 1F. En algunas formas de realización, los pasos (a) y (b) se realizan secuencialmente en un único recipiente de reacción o en un conjunto de recipientes de reacción conectados.

[0093] La base útil para el paso (a) del Método 1I puede ser una base de Bronsted o una base de Lewis, incluyendo sólo a modo de ejemplo, bases de amina (por ejemplo, trietilamina, trimetilamina, N,N'-diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO)), hidruros (p. ej., hidruro de sodio, litio o potasio), alcóxidos (p. ej., terc-butóxido de sodio o potasio), carbonatos (p. ej., carbonato o bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o cesio) o fosfatos (p. ej., fosfato de potasio). En una forma de realización preferida, la base es un carbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo (p. ej., sodio, potasio, cesio, bario, etc.). En una forma de realización especialmente preferida, dicha base es carbonato de potasio.

[0095] Las condiciones para la etapa de desprotección (b) del Método 1I varían necesariamente según la elección del grupo protector B y pueden implicar, por ejemplo, catálisis ácida o básica, o hidrogenación catalítica. Así, por ejemplo, si el agente protector es un grupo acilo, como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo (p. ej., etoxicarbonilo), o un grupo amilo, la desprotección puede lograrse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base, como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio, potasio o sodio. Alternativamente, un agente protector de acilo, como un grupo tbutoxicarbonilo, puede eliminarse, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado, como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico o ácido trifluoroacético. Un agente protector de arilmetoxicarbonilo, como un grupo benciloxicarbonilo, puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador como platino o paladio sobre carbono, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, como el tris(trifluoroacetato) de boro. Para obtener más ejemplos de reactivos útiles para dicho paso de desprotección, consulte “Protective Groups in Organic Synthesis” de Theodora Green (editorial: John Wiley & Sons).

[0096] En una forma de realización preferida, el grupo protector B es un grupo protector carbamato, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo. En dicha forma de realización, la etapa (b) del Método 1I puede llevarse a cabo preferiblemente utilizando una solución acuosa ácida, como ácido clorhídrico acuoso o ácido bromhídrico acuoso, o utilizando un medio ácido no acuoso, como cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno en un disolvente orgánico (p. ej., metanol, THF, dioxano, éter dietílico, ácido acético o una mezcla de los mismos), o utilizando un ácido orgánico fuerte (p. ej., ácido trifluoroacético (TFA) puro o TFA en un disolvente orgánico adecuado, p. ej., dioxano). En una forma de realización preferida, el medio ácido no acuoso es ácido bromhídrico disuelto en un disolvente orgánico (p. ej., ácido acético).

[0098] En algunas formas de realización, el paso (b) del Método 11 se lleva a cabo en condiciones ácidas y el compuesto de Fórmula 11 se obtiene en forma de sal de adición ácida. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo utilizando ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, obteniéndose el compuesto de Fórmula 11 como sal de clorhidrato o bromhidrato. En otras formas de realización, el paso (b) del Método 11 se lleva a cabo en condiciones ácidas y la mezcla de reacción se neutraliza o basifica con una base adecuada para obtener el compuesto de Fórmula 11 en forma de base libre. Las bases adecuadas para llevar a cabo dicha neutralización o basificación incluyen bases inorgánicas tales como hidróxidos, óxidos, carbonatos y bicarbonatos (por ejemplo, bases de amonio, metales alcalinos o alcalinotérreos, incluyendo NaOH, KOH, LiOH, NH4OH, Ca(OH)2, CaO, MgO, Na2CO3, K2CO3, U2CO3, NaHCO3, KHCO3, UHCO3, CaCO3, MgCO3, (NH4)2CO3, y similares), opcionalmente en solución acuosa (tal como hidróxido de sodio acuoso, carbonato de sodio acuoso, o amoníaco acuoso).

[0100] En algunas formas de realización, el Método 1I proporciona los compuestos de Fórmula 1I, respectivamente, como base libre cristalina o como sal cristalina de adición de ácido, por ejemplo, como sal de clorhidrato o bromhidrato.

[0101] Los inventores han descubierto inesperadamente que el uso del Método 11, o uno o más de los Métodos 5.1-5.42, produce compuestos de Fórmula 1I con niveles mucho menores de contaminación por impurezas de metales de transición (p. ej., cobre) en comparación con los métodos de la técnica anterior para la producción de estos compuestos. Por ejemplo, el uso de los presentes métodos puede producir compuestos de Fórmula 1I que contengan menos de aproximadamente 50 ppm de cobre, menos de aproximadamente 10 ppm de cobre, menos de aproximadamente 5 ppm de cobre o aproximadamente 0 ppm de cobre.

[0103] En formas de realización específicas del primer aspecto, la presente divulgación proporciona:

[0105] 5.1 Método 1I, en donde el compuesto de Fórmula 1I es, respectivamente, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1.1-1.6.

[0106] 5.2 Método 1I, o 5.1, en donde el grupo protector B de los compuestos de Fórmulas 1E' e 1F, es un grupo de la fórmula P-Z, en donde P se selecciona de CH2, C(O), C(O)O y S(O)2, y en donde Z es un alquilo, arilo, alquilarilo o -OR' opcionalmente sustituido, en donde R' es alquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo.

[0107] 5.3 Método 5.2, en donde el grupo protector B es un grupo acilo (por ejemplo, un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo), por ejemplo, t-butoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, etoxicarbonilo o metoxicarbonilo, o un benciloxicarbonilo opcionalmente sustituido.

[0108] 5.4 Método 5.3, en donde el grupo protector B es etoxicarbonilo.

[0109] 5.5 Método 5.2, en donde el grupo protector B es un grupo bencilo opcionalmente sustituido, p. ej., bencilo, 4-metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo.

[0110] 5.6 Método 1I, o cualquiera de 5.1 y siguientes, en donde el haloacetato de alquilo del paso (a) es un cloroacetato de alquilo o un bromoacetato de alquilo.

[0111] 5.7 Método 1I, o cualquiera de 5.1 y siguientes, en donde el grupo R' del haloacetato de alquilo del paso (a) se selecciona entre metilo y etilo.

[0112] 5.8 Método 5.6 o 5.7, en donde el haloacetato de alquilo es bromoacetato de etilo.

[0113] 5.9 Método 11, o cualquiera de 5.1 y siguientes, en donde el haloacetato de alquilo del paso (a) está presente en una cantidad de 1,0 a 2,0 equivalentes, por ejemplo, de 1,0 a 1,5 equivalentes, o de 1,1 a 1,3 equivalentes, o aproximadamente 1,25 equivalentes.

[0114] 5.10 Método 1I, o cualquiera de 5.1 y siguientes, en donde la base del paso (a) es una base de Bronsted, por ejemplo, seleccionada de aminas, alcóxidos, carbonatos y fosfatos, y mezclas de los mismos.

[0115] 5.11 Método 5.10, en donde la base del paso (a) es una base de carbonato, por ejemplo, un carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, o mezclas de los mismos.

[0116] 5.12 Método 5.11, en donde la base del paso (a) se selecciona de carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, o una mezcla de los mismos.

[0117] 5.13 Método 5.12, en donde la base del paso (a) comprende carbonato de potasio, opcionalmente en una cantidad de 1,0 a 3 equivalentes, p. ej., 1 a 2 equivalentes, o aproximadamente 1,3 a 1,5 equivalentes.

[0118] 5.14 Método 1I, o cualquiera de 5.1 y siguientes, en donde el paso (a) comprende un yoduro o bromuro de metal alcalino o amonio, p. ej., seleccionado de yoduro de sodio, yoduro de potasio, yoduro de litio, bromuro de sodio, bromuro de potasio, bromuro de litio o un bromuro o yoduro de tetraalquilamonio (p. ej., bromuro o yoduro de tetrabutilamonio).

[0119] 5.15 Método 5.14, en donde el paso (a) comprende yoduro de potasio.

[0120] 5.16 Método 1I, o cualquiera de 5.1 y siguientes, en donde el disolvente para el paso (a) es acetona, dioxano o tolueno.

[0121] 5.17 Método 5.16, en donde el disolvente para el paso (a) es acetona.

[0122] 5.18 Método 11, o cualquiera de 5.1 y siguientes, en donde el paso de desprotección (b) es una reacción de escisión mediada por ácido o base, una reacción de hidrólisis (p. ej., catalizada por ácido o base) o una reacción de hidrogenación.

[0123] 5.19 Método 5.18, en donde el paso de desprotección (b) es una hidrólisis ácida, p. ej., una hidrólisis ácida acuosa o no acuosa.

[0124] 5.20 Método 5.19, en donde la hidrólisis ácida comprende un ácido, p. ej., seleccionado de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico, opcionalmente un exceso de ácido (p. ej., 10­ 30 equivalentes molares de ácido).

[0125] 5.21 Método 5.19, en donde la hidrólisis ácida comprende el ácido en un disolvente no acuoso, p. ej., ácido acético, éter o THF.

[0126] 5.22 Método 5.19, en donde la hidrólisis ácida comprende el ácido en un disolvente acuoso, p. ej., agua o una mezcla de agua y alcohol (p. ej., agua, metanol o agua y etanol).

[0127] 5.23 Método 5.22, en donde la etapa de desprotección (b) comprende el uso de ácido bromhídrico en ácido acético (p. ej., HBr al 33 % p/p en AcOH).

[0128] 5.24 Cualquiera de los métodos 5.18-5.23, en donde el paso de desprotección comprende el uso de ácido bromhídrico o bromuro de hidrógeno y el paso comprende además lavar el producto inicial o final con un disolvente polar (por ejemplo, acetato de etilo, metil tert-butil éter, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o combinaciones de los mismos, o uno o más de los mismos secuencialmente) para eliminar el bromo del producto.

[0129] 5.25 Cualquiera de los métodos 5.18-5.24, en donde el paso (b) produce inicialmente una forma de sal de adición de ácido del compuesto de Fórmula 11 (por ejemplo, una sal de HCl o HBr), y en donde el paso (b) comprende además un paso de neutralización para convertir la forma de sal de adición de ácido del compuesto de Fórmula 1I en la forma de base libre correspondiente.

[0130] 5.26 Método 5.25, en donde la etapa de neutralización comprende combinar la forma de sal de adición de ácido del compuesto de Fórmula 1I con una base inorgánica (p. ej., un hidróxido, alcóxido, carbonato o bicarbonato de amonio, metal alcalino o metal alcalinotérreo).

[0131] 5.27 Método 5.26, en donde la base inorgánica es hidróxido de amonio, opcionalmente en forma de amoníaco acuoso (p. ej., amoníaco acuoso al 25 % p/v).

[0132] 5.28 Método 5.18, en donde la etapa de desprotección (b) es una escisión mediada por bases, p. ej., que comprende una base orgánica (p. ej., piperidina) en un disolvente orgánico.

[0133] 5.29 Método 5.18, en donde la etapa de desprotección (b) es una reacción de hidrogenación, p. ej., un hidrógeno catalítico que comprende un catalizador de metal de transición (p. ej., platino o paladio) e hidrógeno.

[0134] 5.30 Método 1I, o cualquiera de 5.1 et seq., en donde el compuesto de Fórmula 1I (p. ej., el compuesto de cualquiera de 1.1-1.6) se obtiene como un sólido, p. ej., como un sólido amorfo o cristalino (ya sea en forma de base libre o de sal de adición de ácido).

[0135] 5.31 Método 1I, o cualquiera de 5.1 et seq., en donde el compuesto de Fórmula 1I (p. ej., el compuesto de cualquiera de 1.1-1.6) se obtiene en forma sustancialmente pura, p. ej., más del 90 % en peso puro, o, p. ej., más del 95 % en peso puro, hasta 100 % en peso puro.

[0136] 5.32 Método 1I, o cualquiera de 5.1 et seq., en donde el compuesto de Fórmula 1I (p. ej., el compuesto de cualquiera de 1.1-1.6) se obtiene en forma libre (es decir, forma de base libre), opcionalmente como un sólido cristalino.

[0137] 5.33 Método 1I, o cualquiera de 5.1 y siguientes, en donde el compuesto de Fórmula 1I (p. ej., el compuesto de cualquiera de 1.1-1.6) se obtiene en forma de sal, p. ej., forma de sal de adición de ácido.

[0138] 5.34 Método 5.33, en donde el compuesto de Fórmula 1i (p. ej., el compuesto de cualquiera de 1.1-1.6) se obtiene como una sal de adición seleccionada de un clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, formato, acetato, trifluoroacetato o metanosulfonato, p. ej. en una relación molar de base a ácido de 1:1 a 2:1.

[0139] 5.35 Método 5.34, en donde el compuesto de Fórmula 1I (p. ej., el compuesto de cualquiera de 1.1-1.6) se obtiene como una sal de clorhidrato o bromhidrato, p. ej., como una sal de clorhidrato o bromhidrato sólida o una sal de clorhidrato o bromhidrato sólida cristalina.

[0140] 5.36 Método 1I, o cualquiera de 5.1 y siguientes, en donde el método se lleva a cabo sin aislamiento o sin purificación del intermedio de Fórmula 1F.

[0141] 5.37 Método 11, o cualquiera de 5.1 y siguientes, en donde los pasos (a) y (b) se llevan a cabo secuencialmente en un único recipiente de reacción o conjunto de recipientes de reacción conectados.

[0142] 5.38 Método 1I, o cualquiera de 5.1 y siguientes, en donde el compuesto de Fórmula 1I (por ejemplo, el compuesto de cualquiera de 1.1-1.6) se obtiene en una forma que tiene menos de aproximadamente 50 ppm de cobre, o menos de aproximadamente 10 ppm de cobre, o menos de aproximadamente 5 ppm de cobre, o aproximadamente 0 ppm de cobre.

[0143] 5.39 Método 1I, o cualquiera de 5.1 et seq., en donde el método comprende además un paso (c) de alquilación del nitrógeno de piperidina del compuesto de Fórmula 1I con un agente alquilante adecuado, como se describe en el presente documento, para producir un compuesto de Fórmula 1J, en forma libre o de sal.

[0144] 5.40 Método 5.39, en donde el compuesto de Fórmula 1J se obtiene en forma de base libre a partir del paso (c), y en donde el método comprende además un paso (d) de conversión de dicho compuesto de Fórmula 1J en forma de base libre en un compuesto de Fórmula 1J en forma de sal, p. ej., forma de sal de adición de ácido (p. ej., forma de sal de tosilato).

[0145] 5.41 Método 5.39 o 5.40 en donde el método proporciona un compuesto de Fórmula 1J como se describe en las Fórmulas 3.2-3.8, respectivamente.

[0146] 5.42 Método 11, o cualquiera de los puntos 5.1 a 5.41, que comprende además cualquiera o todos los siguientes pasos, como se describe en cualquier forma de realización del mismo en este documento:

[0148] a. Preparación del compuesto de Fórmula 1A mediante la reacción de 2-bromofenilhidrazina, en forma libre o de sal, con 4-piperidinona, en forma libre o de sal, opcionalmente en forma de hidrato, opcionalmente en disolvente de ácido acético;

[0149] b. Preparación del compuesto de Fórmula 1C, en forma libre o de sal, mediante (a) reducción del compuesto de Fórmula 1A a un compuesto de Fórmula 1B, opcionalmente en donde la reducción comprende la reacción del compuesto de Fórmula 1A con trietilsilano y ácido metanosulfónico, y (b) separación de los estereoisómeros de Fórmula 1B mediante resolución de sal quiral o cromatografía quiral para producir el compuesto de Fórmula 1C, opcionalmente en donde la resolución de sal quiral se realiza en un solo paso de resolución utilizando ácido S-mandélico;

[0150] c. Preparación del compuesto de Fórmula 1D, en forma libre o de sal, protegiendo la amina piperidina del compuesto de Fórmula 1C con un agente protector en presencia de una base.

[0151] d. Preparación del compuesto de Fórmula 1E', en forma libre o de sal, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula 1D con (a) benzofenona imina, (b) un catalizador de metal de transición, (c) una base y, opcionalmente, (d) un ligando monodentado o bidentado.

[0153] En otro aspecto, la invención proporciona un método (Método 1J) para preparar un compuesto de Fórmula 1J, o cualquiera de las 3.2-3.8, en forma libre o de sal, que comprende las etapas de (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 1E', en forma libre o de sal, con (i) un haloacetato de alquilo de la fórmula XCH2C(O)OR' en donde X es un haluro seleccionado de Cl, Br e I, y R' es alquilo C1-6 (p. ej., etilo), (ii) una base, y (iii) un yoduro o bromuro de metal alcalino o amonio (p. ej. yoduro de potasio o bromuro de tetrabutilamonio), para formar un intermedio de Fórmula 1F, en forma libre o de sal; (c) desproteger el nitrógeno de piperidina del compuesto de Fórmula 1F para producir el compuesto de Fórmula 1I (o cualquiera de las 1.1-1.6), en forma libre o de sal; y (c) alquilar el nitrógeno de piperidina del compuesto de Fórmula 1I con un agente alquilante adecuado para obtener el compuesto de Fórmula 1J (o cualquiera de los puntos 3.2-3.8) en forma libre o de sal; y opcionalmente (d) convertir el compuesto de Fórmula 1J en forma libre en un compuesto de Fórmula 1J (o cualquiera de los puntos 3.2-3.8) en forma de sal, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable, como una sal de adición de ácido (por ejemplo, una sal de tosilato). En algunas formas de realización, el método comprende además la etapa de convertir un compuesto de Fórmula 1D en el compuesto de Fórmula 1E'.

[0155] En todos los aspectos, los pasos (a) y (b) del Método 1J pueden llevarse a cabo de acuerdo con la descripción anterior para el Método 1I, respectivamente, incluido cualquiera de los Métodos 5.1 a 5.42.

[0157] Los agentes alquilantes adecuados para el paso (c) del Método 1J incluyen compuestos de fórmula general Q-X, donde Q es 3-(4-fluorofenoxi)propilo y donde X es cualquier grupo saliente adecuado. Los grupos salientes son entidades que se sabe que son susceptibles a reacciones de sustitución nucleófila. En algunas formas de realización, X se selecciona entre cloro, bromo, yodo, alquilsulfoniloxi C1-4 (p. ej., metanosulfoniloxi) y arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido (p. ej., bencenosulfoniloxi, 4-nitrobencenosulfoniloxi, 4-halosulfoniloxi, etc.).

[0159] En algunas formas de realización, el paso (c) del Método 1J puede comprender además una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen, entre otras, bases orgánicas como bases de amina (p. ej., amoníaco, trietilamina, N,N'-diisopropiletilamina o 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), 1,5-diazabicic-non-5-eno (DBN), 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU)); o bases inorgánicas como hidruros (p. ej., hidruro de sodio, litio o potasio), alcóxidos (p. ej., t-butóxido de sodio, potasio o litio), arilóxidos (p. ej., fenóxido de litio, sodio o potasio), o carbonatos, bicarbonatos, fosfatos o hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos (p. ej., carbonato, bicarbonato, hidróxido o fosfato de sodio, magnesio, calcio, potasio, cesio o bario). Opcionalmente, la etapa (c) puede comprender además una sal de yoduro inorgánica, como yoduro de potasio o yoduro de sodio, preferiblemente yoduro de potasio. Los disolventes adecuados incluyen disolventes polares próticos y/o apróticos, como acetonitrilo, dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, metanol, etanol, isopropanol y mezclas de los mismos. En una forma de realización preferida, el paso (c) comprende la reacción del compuesto de Fórmula 1I con el agente alquilante 1-cloro-3-(4-fluorofenoxi)propano y una base seleccionada entre trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio y carbonato de sodio. Si se utiliza una base, la cantidad puede ser cualquier cantidad, desde una cantidad catalítica (p. ej., 0,01 equivalentes) hasta una cantidad en exceso (p. ej., 10 o más equivalentes). En algunas formas de realización, la reacción se realiza con entre 1,0 y 10,0 equivalentes de base, p. ej., entre 3,0 y 10,0 o entre 4,0 y 6,0 equivalentes de base.

[0161] [0032] El compuesto de Fórmula 1J, resultante del paso (c) del Método 1J, puede obtenerse como base libre o como sal. Entre las sales adecuadas se incluyen las sales de adición de ácido, como fosfatos, sulfatos, hidrohaluros (p. ej., clorhidrato) y carboxilatos (p. ej., acetato o formiato). Tanto la base libre como la sal del compuesto de Fórmula 1J pueden obtenerse, p. ej., aislarse o purificarse, mediante cualquier método adecuado. En algunas formas de realización, la reacción del paso (c) se realiza en presencia de un exceso de base, lo que permite aislar la base libre del compuesto de Fórmula 1J de la mezcla de reacción (p. ej., mediante extracción acuosa/orgánica, cromatografía, precipitación en un disolvente adecuado o evaporación del disolvente de reacción). En algunas formas de realización, la reacción del paso (c) se realiza en ausencia de base o en presencia de menos de un equivalente de base (p. ej., 0,5 equivalentes o menos, o una cantidad catalítica). En particular, cuando se realiza en ausencia de base, el paso (c) puede producir una sal de adición ácida del compuesto de fórmula 1J, donde el componente ácido de la sal se deriva del agente alquilante. Por ejemplo, si el compuesto de fórmula 11 se trata con un agente alquilante Q-X, como se definió anteriormente, y en ausencia de una base añadida, el compuesto resultante de fórmula 1J puede obtenerse como la sal de adición ácida correspondiente al grupo X (p. ej., si X es cloro, entonces el compuesto de fórmula 1J puede obtenerse en forma de una sal de adición ácida de clorhidrato). En algunas formas de realización, se utiliza un exceso equimolar o moderado de base durante la reacción del paso (c), pero antes o durante la purificación, se añade un exceso de ácido (p. ej., ácido clorhídrico), lo que resulta en la obtención del compuesto de fórmula 1J como una sal de adición ácida (p. ej., clorhidrato).

[0163] En algunas formas de realización, el paso (c) del Método 1J produce el compuesto de Fórmula 1J en forma libre (es decir, en forma de base libre), que se aísla o purifica. Posteriormente, opcionalmente, se realiza el paso (d) para convertir la forma de base libre de dicho compuesto de Fórmula 1J en una sal de dicho compuesto de Fórmula 1J, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable (p. ej., una sal de adición ácida). En algunas formas de realización, esta sal de adición ácida de dicho compuesto de Fórmula 1J se aísla o purifica adicionalmente. Sin limitarse a la teoría, se cree que el aislamiento inicial del compuesto de Fórmula 1J en forma libre, seguido de su conversión posterior en sal (p. ej., una sal de adición ácida), da como resultado un producto final (compuesto de Fórmula 1J) de mayor pureza o trabajabilidad.

[0165] El paso (d) del Método 1J puede llevarse a cabo haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto de Fórmula 1J con un ácido apropiado, en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos, para obtener, por ejemplo, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de Fórmula 1J de la presente invención. Los ácidos apropiados son conocidos en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido toluenosulfónico. Cuando se utiliza un ácido monovalente (p. ej., ácido clorhídrico o ácido toluenosulfónico), el paso (d) puede dar como resultado una sal de monoadición o una sal de diadición, dependiendo del equivalente molar de ácido a base libre utilizado (p. ej., de 1:1 de base libre a ácido a 1:2 de base libre a ácido).

[0167] En formas de realización específicas de este aspecto, la presente divulgación proporciona:

[0169] 6.1 Método 1J, en donde el compuesto de Fórmula 1I es, respectivamente, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1.1-1.6.

[0170] 6.2 Método 1J, o 6.1, en donde el grupo protector B de los compuestos de Fórmulas 1E' e 1F, es un grupo de la fórmula P-Z, en donde P se selecciona de CH2, C(O), C(O)O y S(O)2, y en donde Z es un alquilo, arilo, alquilarilo o -OR' opcionalmente sustituido, en donde R' es alquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo.

[0171] 6.3 Método 6.2, en donde el grupo protector B es un grupo acilo (por ejemplo, un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo), por ejemplo, t-butoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, etoxicarbonilo o metoxicarbonilo, o un benciloxicarbonilo opcionalmente sustituido.

[0172] 6.4 Método 6.3, en donde el grupo protector B es etoxicarbonilo.

[0173] 6.5 Método 6.2, en donde el grupo protector B es un grupo bencilo opcionalmente sustituido, p. ej., bencilo, 4-metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo.

[0174] 6.6 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el haloacetato de alquilo del paso (a) es un cloroacetato de alquilo o un bromoacetato de alquilo.

[0175] 6.7 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el grupo R' del haloacetato de alquilo del paso (a) se selecciona entre metilo y etilo.

[0176] 6.8 Método 6.6 o 6.7, en donde el haloacetato de alquilo es bromoacetato de etilo.

[0177] 6.9 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el haloacetato de alquilo del paso (a) está presente en una cantidad de 1,0 a 2,0 equivalentes, por ejemplo, de 1,0 a 1,5 equivalentes, o de 1,1 a 1,3 equivalentes, o aproximadamente 1,25 equivalentes.

[0178] 6.10 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde la base del paso (a) es una base de Bronsted, por ejemplo, seleccionada de bases de amina, alcóxidos, carbonatos y fosfatos, y mezclas de los mismos.

[0179] 6.11 Método 6.10, en donde la base del paso (a) es una base de carbonato, por ejemplo, un carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, o mezclas de los mismos.

[0180] 6.12 Método 6.11, en donde la base del paso (a) se selecciona de carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, o una mezcla de los mismos.

[0181] 6.13 Método 6.12, en donde la base del paso (a) comprende carbonato de potasio, opcionalmente en una cantidad de 1,0 a 3 equivalentes, p. ej., 1 a 2 equivalentes, o aproximadamente 1,3 a 1,5 equivalentes.

[0182] 6.14 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el paso (a) comprende un yoduro o bromuro de metal alcalino o amonio, p. ej., seleccionado de yoduro de sodio, yoduro de potasio, yoduro de litio, bromuro de sodio, bromuro de potasio o bromuro de litio, o un bromuro o yoduro de tetraalquilamonio (p. ej., bromuro o yoduro de tetrabutilamonio).

[0183] 6.15 Método 6.14, en donde el paso (a) comprende yoduro de potasio.

[0184] 6.16 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el disolvente para el paso (a) es acetona, dioxano o tolueno.

[0185] 6.17 Método 6.16, en donde el disolvente para el paso (a) es acetona.

[0186] 6.18 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el paso de desprotección (b) es una reacción de escisión mediada por ácido o base, una reacción de hidrólisis (p. ej., catalizada por ácido o base) o una reacción de hidrogenación.

[0187] 6.19 Método 6.18, en donde el paso de desprotección (b) es una hidrólisis ácida, p. ej., una hidrólisis ácida acuosa o no acuosa.

[0188] 6.20 Método 6.19, en donde la hidrólisis ácida comprende un catalizador ácido, p. ej., seleccionado de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico, opcionalmente un exceso de ácido (p. ej., 10-30 equivalentes molares de ácido).

[0189] 6.21 Método 6.19, en donde la hidrólisis ácida comprende el ácido en un disolvente no acuoso, p. ej., ácido acético, éter o THF.

[0190] 6.22 Método 6.19, en donde la hidrólisis ácida comprende el ácido en un disolvente acuoso, p. ej., agua o una mezcla de agua y alcohol (p. ej., agua, metanol o agua y etanol).

[0191] 6.23 Método 6.22, en donde la etapa de desprotección (b) comprende el uso de ácido bromhídrico en ácido acético (p. ej., HBr al 33 % p/p en AcOH).

[0192] 6.24 Cualquiera de los métodos 6.18-6.23, en donde el paso de desprotección comprende el uso de ácido bromhídrico o bromuro de hidrógeno y el paso comprende además lavar el producto inicial o final con un disolvente polar (por ejemplo, acetato de etilo, metil tert-butil éter, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o combinaciones de los mismos, o uno o más de los mismos secuencialmente) para eliminar el bromo del producto.

[0193] 6.25 Cualquiera de los métodos 6.18-6.24, en donde el paso (b) produce inicialmente una forma de sal de adición de ácido del compuesto de Fórmula 11 (por ejemplo, una sal de HCl o HBr), y en donde el paso (b) comprende además un paso de neutralización para convertir la forma de sal de adición de ácido del compuesto de Fórmula 1I en la forma de base libre correspondiente.

[0194] 6.26 Método 6.25, en donde la etapa de neutralización comprende combinar la forma de sal de adición de ácido del compuesto de Fórmula 1I con una base inorgánica (p. ej., un hidróxido, alcóxido, carbonato o bicarbonato de amonio, metal alcalino o metal alcalinotérreo).

[0195] 6.27 Método 6.26, en donde la base inorgánica es hidróxido de amonio, opcionalmente en forma de amoníaco acuoso (p. ej., amoníaco acuoso al 25 % p/v).

[0196] 6.28 Método 6.18, en donde la etapa de desprotección (b) es una escisión mediada por bases, p. ej., que comprende una base orgánica (p. ej., piperidina) en un disolvente orgánico.

[0197] 6.29 Método 6.18, en donde la etapa de desprotección (b) es una reacción de hidrogenación, p. ej., un hidrógeno catalítico que comprende un catalizador de metal de transición (p. ej., platino o paladio) e hidrógeno.

[0198] 6.30 Método 1J, o cualquiera de 6.1 et seq., en donde el compuesto de Fórmula 1I (p. ej., el compuesto de cualquiera de 1.1-1.6) se obtiene como un sólido, p. ej., como un sólido amorfo o cristalino (ya sea en forma de base libre o de sal de adición de ácido).

[0199] 6.31 Método 1J, o cualquiera de 6.1 et seq., en donde el compuesto de Fórmula 1I (p. ej., el compuesto de cualquiera de 1.1-1.6) se obtiene en forma sustancialmente pura, p. ej., más del 90 % en peso puro, o, p. ej., más del 95 % en peso puro, más del 98,5 % puro, hasta 100 % en peso puro.

[0200] 6.32 Método 1J, o cualquiera de 6.1 et seq., en donde el compuesto de Fórmula 1I (p. ej., el compuesto de cualquiera de 1.1-1.6) se obtiene en forma libre (es decir, forma de base libre), opcionalmente como un sólido cristalino.

[0201] 6.33 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el compuesto de Fórmula 11 (p. ej., el compuesto de cualquiera de 1.1-1.6) se obtiene en forma de sal, p. ej., forma de sal de adición de ácido.

[0202] 6.34 Método 6.33, en donde el compuesto de Fórmula 1<i>(p. ej., el compuesto de cualquiera de 1.1-1.6) se obtiene como una sal de adición seleccionada de un clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, formato, acetato, trifluoroacetato o metanosulfonato, p. ej. en una relación molar de base a ácido de 1:1 a 2:1.

[0203] 6.35 Método 6.34, en donde el compuesto de Fórmula 1I (p. ej., el compuesto de cualquiera de 1.1-1.6) se obtiene como una sal de clorhidrato o bromhidrato, p. ej., como una sal de clorhidrato o bromhidrato sólida o una sal de clorhidrato o bromhidrato sólida cristalina.

[0204] 6.36 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el método se lleva a cabo sin aislamiento o sin purificación del intermedio de Fórmula 1F.

[0205] 6.37 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde los pasos (a) y (b) se llevan a cabo secuencialmente en un único recipiente de reacción o conjunto de recipientes de reacción conectados.

[0206] 6.38 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el compuesto de Fórmula 11 (p. ej., el compuesto de cualquiera de 1.1-1.6) se obtiene en una forma que tiene menos de aproximadamente 50 ppm de cobre, o menos de aproximadamente 10 ppm de cobre, o menos de aproximadamente 5 ppm de cobre, o aproximadamente 0 ppm de cobre.

[0207] 6.39 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el compuesto de Fórmula 1J es un compuesto de Fórmula 3.2-3.8.

[0208] 6.40 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el agente alquilante adecuado de la etapa (c) es un compuesto de la fórmula general Q-X, en donde Q es 3-(4-fluorofenoxi)propilo, y en donde X es cualquier grupo saliente adecuado (p. ej., un grupo funcional conocido en la técnica por ser susceptible a reacciones de sustitución nucleófila).

[0209] 6.41 Método 6.40, en donde el grupo X se selecciona entre cloro, bromo, yodo, alquil C1-4sulfoniloxi (p. ej. metanosulfoniloxi) y arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido (p. ej., bencenosulfoniloxi, 4-nitrobencenosulfoniloxi, 4-halosulfoniloxi y similares).

[0210] 6.43 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el grupo Q del compuesto de Fórmula 1J es 3-(4-fluorofenoxi)propilo.

[0211] 6.44 Método 1j , o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el agente alquilante es 1-cloro-3-(4-fluorofenoxi)propano.

[0212] 6.45 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el paso (c) comprende el agente alquilante (p. ej., 1-cloro-3-(4-fluorofenoxi)propano) en una cantidad de 1 a 3 equivalentes, p. ej., 1 a 2 equivalentes, o 1,25 a 1,75 equivalentes o aproximadamente 1,5 equivalentes, por ejemplo, 1,35 a 1,65 equivalentes.

[0213] 6.46 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el paso (c) comprende además una base adecuada, p. ej., una base orgánica (p. ej., una base de amina) o una base inorgánica (p. ej., una base de hidruro, alcóxido, arilóxido, carbonato, bicarbonato, fosfato o hidróxido).

[0214] 6.47 Método 6.46, en donde la base del paso (c) se selecciona entre trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de sodio y carbonato de potasio.

[0215] 6.48 Método 6.47, en donde la base del paso (c) es trietilamina o diisopropiletilamina.

[0216] 6.49 Método 6.48, en donde la trietilamina o diisopropiletilamina está presente en una cantidad de 1 a 10 equivalentes, por ejemplo, 2 a 10 equivalentes, o 4 a 6 equivalentes, o aproximadamente 5 equivalentes, por ejemplo, 4,5-5,5 equivalentes.

[0217] 6.50 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el paso (c) comprende además una sal de yoduro inorgánica (p. ej., yoduro de potasio o yoduro de sodio), opcionalmente, en una cantidad de 0,75 a 1,5 equivalentes, o de 1 a 1,25 equivalentes, o aproximadamente 1 equivalente, por ejemplo, 0,9-1,1 equivalentes.

[0218] 6.51 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el disolvente para el paso (d) es dimetilsulfóxido. 6.52 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el compuesto de Fórmula 1J se obtiene en forma de base libre a partir del paso (c).

[0219] 6.53 Método 6.52, en donde el compuesto de Fórmula 1J en forma de base libre se aísla de la mezcla de reacción mediante un proceso que comprende los pasos de (i) diluir la mezcla de reacción con un disolvente orgánico (por ejemplo, acetato de etilo) y agua, (ii) separar la capa orgánica y concentrarla al vacío a un volumen bajo, y (iii) coevaporar el residuo con un disolvente no polar (por ejemplo, pentanos, n-pentano, hexanos, n-hexano, heptanos, n-heptano, ciclopentano, ciclohexano o una combinación de los mismos) de una a cinco veces (por ejemplo, tres veces) seguido de la recolección de los sólidos por filtración.

[0220] 6.54 Método 6.53, en donde el proceso para aislar el compuesto de Fórmula 1J comprende la etapa de precipitar el producto crudo de un solvente adecuado (p. ej., acetonitrilo, acetona y/o metanol) para producir el sólido de base libre (p. ej., suspensión del producto crudo con dicho solvente y filtración para recuperar el sólido del producto, y/o recristalización del producto de dicho solvente).

[0221] 6.55 Método 6.54, en donde el producto crudo se recristaliza a partir de una mezcla de solventes binarios, p. ej., acetona-metanol o acetona-acetato de etilo, en una proporción entre solventes de 5:1 a 1:5.

[0222] 6.56 Método 6.55, en donde el solvente de recristalización es acetona-metanol en una proporción de 2:1 a 4:1 de acetona a metanol, p. ej., 3:1 de acetona a metanol.

[0223] 6.57 Cualquiera de los métodos 6.54-6.56, en donde el método comprende la suspensión del producto crudo con acetonitrilo seguido de la recristalización con un disolvente binario (p. ej., acetona-metanol).

[0224] 6.58 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el compuesto de Fórmula 1J se obtiene en forma de una sal del paso (c), p. ej., una sal de adición de ácido (p. ej., una sal de clorhidrato).

[0225] 6.59 Cualquiera de los Métodos 6.52-6.58, en donde el compuesto de Fórmula 1J se obtiene en forma de base libre del paso (c), y en donde el método comprende además un paso (d) de conversión de dicho compuesto de Fórmula 1J en forma de base libre en un compuesto de Fórmula 1J en forma de sal, p. ej., forma de sal de adición de ácido (p. ej., una forma de sal de tosilato).

[0226] 6.60 Método 6.59, en donde el paso (d) comprende tratar el compuesto de Fórmula 1J en forma de base libre con un ácido (p. ej., ácido toluenosulfónico) en una cantidad de 1,25 a 2,00 equivalentes molares de ácido en comparación con la base libre (p. ej., 1,3 a 1,6 equivalentes, o aproximadamente 1,5 equivalentes), en un disolvente adecuado (p. ej., metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetonitrilo, metil isobutil cetona, metil etil cetona).

[0227] 6.61 Método 6.59 o 6.60, en donde la temperatura del paso (d) es de 25 °C a 100 °C, p. ej., de 30 °C a 60 °C, o de 45 °C a 55 °C, o 50 °C.

[0228] 6.62 Método 6.60 o 6.61, en donde el ácido es ácido toluenosulfónico y el solvente es metiletilcetona.

[0229] 6.63 Cualquiera de los métodos 6.59-6.62, en donde el paso (d) da como resultado la precipitación espontánea del compuesto de Fórmula 1J en forma sólida, opcionalmente en forma cristalina, seguido opcionalmente de lavado con un solvente (p. ej., el solvente de formación de sal).

[0230] 6.64 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el método proporciona el compuesto de Fórmula 1J en forma de base libre, opcionalmente en forma de base libre cristalina sólida.

[0231] 6.65 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el método proporciona el compuesto de Fórmula 1J en forma de sal de adición de ácido, opcionalmente en forma de sal cristalina sólida.

[0232] 6.66 Método 6.65, en donde la forma de sal de adición de ácido es una forma de sal de tosilato.

[0233] 6.67 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el método proporciona el compuesto de Fórmula 1J en al menos 70 %, preferiblemente al menos 80 %, más preferiblemente al menos 90 %, lo más preferiblemente más de 95 %, hasta 100 %, de estereoisómerociscon respecto a todos los demás estereoisómeros.

[0234] 6.68 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el método proporciona el compuesto de Fórmula 1J en forma sustancialmente enantioméricamente pura, por ejemplo, en al menos 90 % e.e., preferiblemente en al menos 95 % e.e., o en al menos 97 % e.e., o en al menos 99 % e.e., o al menos 99,5 % e.e., o en al menos 99,9 % e.e., hasta 100 % e.e..

[0235] 6.69 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el método proporciona el compuesto de Fórmula 1J en forma sustancialmente pura, por ejemplo, medido por HPLC, por ejemplo en forma pura superior al 95 %, o superior al 97 %, superior al 98 %, superior al 98,5 %, superior al 99 %, superior al 99,5 % o superior al 99,9 % en forma pura, hasta un 100 % en forma pura.

[0236] 6.70 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el método proporciona el compuesto de Fórmula 1J en una forma que tiene menos de aproximadamente 50 ppm de cobre, o menos de aproximadamente 10 ppm de cobre, o menos de aproximadamente 5 ppm de cobre, o aproximadamente 0 ppm de cobre.

[0237] 6.71 Método 1J, o cualquiera de 6.1 a 6.70, en donde el método proporciona el compuesto de Fórmula 1J en una mezcla con al menos 0,001 % en peso y menos de 2 % en peso de al menos un compuesto seleccionado del compuesto de Fórmula 1K o 1L.

[0238] 6.72 Método 6.71, en donde el método proporciona el compuesto de Fórmula 1J en una mezcla con al menos 0,10 % en peso y menos de 2 % en peso de al menos un compuesto seleccionado del compuesto de Fórmula 1K o 1L.

[0239] 6.73 Método 6.72, en donde el método proporciona el compuesto de Fórmula 1J en una mezcla con al menos 1.0 % en peso y menos de 2,0 % en peso del compuesto de Fórmula 1K.

[0240] 6.74 Método 6.72 o 6.73, en donde el método proporciona el compuesto de Fórmula 1J en una mezcla con al menos 1,0 % en peso y menos de 2,0 % en peso del compuesto de Fórmula 1I.

[0241] 6.75 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el método proporciona el compuesto de Fórmula 1J en una mezcla con menos de 1,0 % en peso de 1-cloro-3-(4-fluorofenoxi)propano), por ejemplo, menos de 0,5 %, o menos de 0,25 %, o menos de 0,15 % o menos de 0,10 %, o menos de 0,08 % en peso de 1-cloro-3-(4-fluorofenoxi)propano).

[0242] 6.76 Método 1J, o cualquiera de 6.1 y siguientes, en donde el método proporciona el compuesto de Fórmula 1J mezclado con menos de 5000 ppm de cualquier disolvente orgánico (p. ej., acetona, acetonitrilo o metanol), p. ej., menos de 4000 ppm, o menos de 3000 ppm, o menos de 1500 ppm, o menos de 1000 ppm, o menos de 500 ppm, o menos de 410 ppm, de cualquiera de dichos disolventes orgánicos.

[0243] 6.77 Cualquiera de los métodos 6.71-6.76, en donde en el compuesto de Fórmula 1K o 1L, el grupo Q es -0-.

[0244] 6.78 Método 1J, o cualquiera de 6.1 a 6.77, que comprende además cualquiera o todos los siguientes pasos como se describe en cualquier forma de realización del mismo en este documento:

[0246] a. Preparar el compuesto de Fórmula 1A mediante la reacción de 2-bromofenilhidrazina, en forma libre o de sal, con 4-piperidinona, en forma libre o de sal, opcionalmente en forma de hidrato, opcionalmente en disolvente de ácido acético;

[0247] b. Preparación del compuesto de Fórmula 1C, en forma libre o de sal, mediante (a) la reducción del compuesto de Fórmula 1A a un compuesto de Fórmula 1B, donde opcionalmente la reducción comprende la reacción del compuesto de Fórmula 1A con trietilsilano y ácido metanosulfónico, y (b) la separación de los estereoisómeros de Fórmula 1B mediante resolución quiral de sales o cromatografía quiral para obtener el compuesto de Fórmula 1C, donde opcionalmente la resolución quiral de sales se realiza en un solo paso utilizando ácido S-mandélico;

[0248] c. Preparación del compuesto de Fórmula 1D, en forma libre o de sal, protegiendo la amina piperidin del compuesto de Fórmula 1C con un agente protector en presencia de una base;

[0249] d. Preparación del compuesto de Fórmula 1E', en forma libre o de sal, mediante la reacción de un compuesto de Fórmula 1D con (a) benzofenona imina, (b) un catalizador de metal de transición, (c) una base y, opcionalmente, (d) un ligando monodentado o bidentado.

[0251] En otro aspecto, la invención proporciona un método (Método 1F) para preparar un compuesto de Fórmula 1F que no es parte de la invención, en forma libre o de sal, que comprende los pasos de (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 1D, en forma libre o de sal, con (i) imina de benzofenona, (ii) un catalizador de metal de transición, (iii) una base, y opcionalmente (iv) un ligando monodentado o bidentado, para formar el compuesto de Fórmula 1E', en forma libre o de sal; y (b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1E', en forma libre o de sal, con (i) un haloacetato de alquilo de fórmula XCH2C(O)OR' en donde X es un haluro seleccionado entre Cl, Br e I, y R' es alquilo C1-6 (por ejemplo, etilo), (ii) una base, y (iii) opcionalmente un yoduro o bromuro de metal alcalino o amonio (por ejemplo, yoduro de potasio o bromuro de tetrabutilamonio), para formar el compuesto de Fórmula 1F, en forma libre o de sal.

[0253] Los métodos del estado de la técnica para la síntesis de compuestos como los de Fórmula 1F a partir de compuestos de Fórmula 1D implicaban un proceso de dos pasos: el primero consistía en la alquilación del nitrógeno indólico con una alfa-haloacetamida y el segundo, en el cierre intramolecular del anillo mediante un catalizador de cobre. Sin embargo, estos métodos del estado de la técnica presentaban (1) tiempos de reacción prolongados, (2) la formación de impurezas indeseables y/o (3) la pérdida de producto por descomposición durante la evaporación del disolvente de reacción. El solicitante ha descubierto inesperadamente que el presente método ofrece mejores rendimientos, purezas y/o eficiencias en comparación con los métodos del estado de la técnica. En particular, el presente método evita el uso de un catalizador de cobre, eliminando así la posibilidad de la presencia de impurezas de cobre en el producto final.

[0255] En formas de realización particulares de los Métodos 1F que no son parte de la invención, la presente divulgación proporciona además:

[0257] 7.1 Método 1F, en donde el catalizador de metal de transición del paso (a) es un catalizador de paladio.

[0258] 7.2 Método 7.1, en donde el catalizador de metal de transición del paso (a) se selecciona entre Pd/C, PdCb, Pd(OAc)2, (CHaCN^PdCb, Pd[P(C6H5)a]4,

[0259] bis(dibencilidenoacetona)paladio [Pd(dba)2] y

[0260] tris(dibencilidenoacetona)dipaladio [Pd2(dba)3]

[0261] 7.3 Método 7.2, en donde el catalizador de metal de transición del paso (a) se selecciona de Pd(dba)2] y [Pd2(dba)3].

[0262] 7.4 Método 7.3, en donde el catalizador de metal de transición es [Pd2(dba)3].

[0263] 7.5 Método 1F, o cualquiera de 7.1 y siguientes, en donde el catalizador de metal de transición del paso (a) está presente en una cantidad de 0,001 a 0,50 equivalentes, por ejemplo, de 0,001 a 0,20 equivalentes, o de 0,005 a 0,10 equivalentes, o de 0,005 a 0,05 equivalentes, o aproximadamente 0,01 equivalentes.

[0264] 7.6 Método 1F, o cualquiera de 7.1 y siguientes, en donde la base del paso (a) es una base de Bronsted, por ejemplo, seleccionada de bases de amina, alcóxidos, carbonatos y fosfatos, y mezclas de los mismos.

[0265] 7.7 Método 7.6, en donde la base del paso (a) es una base de alcóxido, por ejemplo, un alcóxido de metal alcalino o alcalinotérreo, o mezclas de los mismos.

[0266] 7.8 Método 7.7, en donde la base del paso (a) se selecciona de t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio o una mezcla de los mismos.

[0267] 7.9 Método 7.8, en donde la base del paso (a) comprende t-butóxido de sodio, opcionalmente en una cantidad de 1,5 a 3 equivalentes, p. ej., 2 a 2,5 equivalentes, o aproximadamente 2,0 equivalentes.

[0268] 7.10 Método 1F, o cualquiera de 7.1 y siguientes, en donde el ligando monodentado o bidentado del paso (a) es un ligando de fosfina bidentado.

[0269] 7.11 Método 7.10, en donde el ligando es un ligando bis(triarilfosfino).

[0270] 7.12 Método 7.11, en donde el ligando es 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo (BINAP).

[0271] 7.13 Método 1F, o cualquiera de 7.1 y siguientes, en donde el ligando del paso (a) está presente en una cantidad de 0,001 a 0,50 equivalentes, p. ej., de 0,001 a 0,1 equivalentes, o de 0,005 a 0,05 equivalentes, o de 0,01 a 0,05 equivalentes, o aproximadamente 0,03 equivalentes.

[0272] 7.14 Método 1F, o cualquiera de 7.1 y siguientes, en donde el haloacetato de alquilo del paso (b) es un cloroacetato de alquilo o un bromoacetato de alquilo.

[0273] 7.15 Método 1F, o cualquiera de 7.1 y siguientes, en donde el grupo R' del haloacetato de alquilo del paso (b) se selecciona de metilo y etilo.

[0274] 7.16 Método 7.14 o 7.15, en donde el haloacetato de alquilo es bromoacetato de etilo.

[0275] 7.17 Método 1F, o cualquiera de 7.1 y siguientes, en donde el haloacetato de alquilo del paso (b) está presente en una cantidad de 1,0 a 2,0 equivalentes, p. ej., de 1,0 a 1,5 equivalentes, o de 1,1 a 1,3 equivalentes, o aproximadamente 1,25 equivalentes.

[0276] 7.18 Método 1F, o cualquiera de 7. I y siguientes, en donde la base del paso (b) es una base de Bronsted, por ejemplo, seleccionada de bases de amina, alcóxidos, carbonatos y fosfatos, y mezclas de los mismos.

[0277] 7.19 Método 7.18, en donde la base del paso (b) es una base de carbonato, por ejemplo, un carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, o mezclas de los mismos.

[0278] 7.20 Método 7.19, en donde la base del paso (b) se selecciona de carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, o una mezcla de los mismos.

[0279] 7.21 Método 7.20, en donde la base del paso (b) comprende carbonato de potasio, opcionalmente en una cantidad de 1,0 a 3 equivalentes, p. ej., 1 a 2 equivalentes, o aproximadamente 1,3 a 1,5 equivalentes.

[0280] 7.22 Método 1F, o cualquiera de 7.1 y siguientes, en donde el paso (b) comprende un yoduro o bromuro de metal alcalino o amonio, p. ej., seleccionado de yoduro de sodio, yoduro de potasio, yoduro de litio, bromuro de sodio, bromuro de potasio o bromuro de litio, o un bromuro o yoduro de tetraalquilamonio (p. ej., bromuro o yoduro de tetrabutilamonio).

[0281] 7.23 Método 7.22, en donde el paso (b) comprende yoduro de potasio.

[0282] 7.24 Método 1F, o cualquiera de 7.1 y siguientes, en donde la imina de benzofenona del paso (a) está presente en una cantidad de 1,0 a 1,5 equivalentes, p. ej., 1,0 a 1,25 equivalentes, o 1,05 a 1,15 equivalentes, o aproximadamente 1,1 equivalentes.

[0283] 7.25 Método 1F, o cualquiera de 7.1 y siguientes, en donde el disolvente del paso (a) se selecciona de benceno, tolueno o xileno, p. ej., tolueno.

[0284] 7.26 Método 1F, o cualquiera de 7.1 y siguientes, en donde el compuesto de Fórmula 1F se obtiene en forma sustancialmente pura, p. ej., más del 90 % en peso puro, o, p. ej., más del 95 % en peso puro, hasta 100 % en peso puro.

[0285] 7.27 Método 1F, o cualquiera de 7.1 y siguientes, en donde el compuesto de Fórmula 1F se obtiene en forma libre (es decir, forma de base libre), opcionalmente como un sólido cristalino.

[0286] 7.28 Método 1F, o cualquiera de 7.1 y siguientes, en donde el compuesto de Fórmula 1F se obtiene en una forma que tiene menos de aproximadamente 50 ppm de cobre, o menos de aproximadamente 10 ppm de cobre, o menos de aproximadamente 5 ppm de cobre, o aproximadamente 0 ppm de cobre.

[0288] En algunas formas de realización, cualquiera de los Métodos 1F, 1I, 1J, o 5.1-5.42 o 6.1-6.78, o 7.1-7.28, puede comprender además la etapa de preparar un compuesto de Fórmula 1C:

[0289]

[0292] en forma libre o de sal, que comprende las subetapas de:

[0294] a) reducir un compuesto de Fórmula 1A:

[0297]

[0300] a un compuesto de Fórmula 1B:

[0303]

[0306] en donde el sustituyente A de los compuestos de Fórmulas 1A, 1B y/o 1C se selecciona de Br, Cl e I; y

[0307] b) separar los estereoisómeros (p. ej., enantiómeros) de compuestos de Fórmula 1B mediante resolución ácida quiral o cromatografía quiral para producir el compuesto de Fórmula 1C; opcionalmente en donde el compuesto de Fórmula 1C es al menos 70 %, preferiblemente al menos 80 %, más preferiblemente al menos 90 %, lo más preferiblemente más de 95 %, y hasta 100 %, estereoisómerocisen relación con todos los demás estereoisómeros; y/o en donde el compuesto de Fórmula 1C tiene un exceso enantiomérico (e.e.) (por ejemplo, del enantiómero 4aS, 9bR o del enantiómero 4aR, 9bS) de al menos 70 %, preferiblemente al menos 80 %, más preferiblemente al menos 90 %, más preferiblemente mayor que 95 % o mayor que 97 % o mayor que 99 % o mayor que 99,9 %, y hasta 100 %.

[0309] [0040] La reducción de compuestos de fórmula 1A a compuestos de fórmula 1B puede lograrse mediante el uso de un agente reductor, incluyendo, entre otros: silanos en presencia de un ácido (p. ej., ácido acético, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético); ácidos metálicos (p. ej., zinc) y minerales (p. ej., ácido clorhídrico); sodio y amoníaco líquido; sodio en etanol; o mediante el uso de complejos de borano-amina (p. ej., borano-trietilamina en tetrahidrofurano); triacetoxiborohidruro de sodio; o cianoborohidruro de sodio. La conversión del compuesto de fórmula 1A a un compuesto de fórmula 1B también puede lograrse mediante hidrogenación catalítica, en la que el compuesto de fórmula 1A se trata con hidrógeno en presencia de un catalizador como óxido de paladio, paladio sobre carbono u óxido de platino (véase Hudlicky, M., “Reductions in Organic Chemistry”, Ellis Horwood, Ltd., Chichester, Reino Unido, 1984). En una forma de realización especialmente preferida para la reducción de compuestos de fórmula 1A, la reducción se logra mediante el uso de trietilsilano en presencia de ácido trifluoroacético, o trietilsilano en presencia de ácido metanosulfónico. En particular, se descubrió inesperadamente que la sustitución del ácido trifluoroacético por ácido metanosulfónico mejora significativamente el rendimiento, el tiempo de reacción y la rentabilidad. Por ejemplo, el uso de 4 volúmenes de ácido metanosulfónico en lugar de 10 volúmenes de ácido trifluoroacético permite una reducción significativa de la necesidad del costoso reactivo trietilsilano (de 7 volúmenes a 1,3 volúmenes) y reduce el tiempo de reacción de 45 horas a 2-5 horas, a la vez que aumenta el rendimiento de la etapa.

[0311] En algunas formas de realización, el enriquecimiento enantiomérico (o separación) de los isómeros de los Compuestos de Fórmula 1B para producir los Compuestos de Fórmula 1C puede lograrse mediante resolución de sales quirales, en la que se utilizan ácidos quirales tales como ácidos sulfónicos quirales o ácidos mono o dicarboxílicos o derivados de los mismos. Ejemplos de dichos ácidos incluyen, entre otros, ácido tartárico (+/-)/(R/S), ácido (mono- o diacetil)tartárico (+/-)/(R/S), ácido (mono- o dibenzoil)tartárico (+/-)/(R/S), ácido (mono o dipivaloil)tartárico (+/-)/(R/S), ácido mandélico (+/-)/(R/S), ácido acetoxifenil acético (+/-)/(R/S), ácido metoxifenil acético (+/-)/(R/S), ácido hidroximandélico (+/-)/(R/S), ácido halomandélico (+/-)/(R/S) (p. ej., ácido 4-fluoromandélico), ácido láctico (+/-)/(R/S) y ácido alcanforsulfónico (+/-)/(R/S). Preferiblemente, la resolución de compuestos de Fórmula 1B se logra utilizando ácido mandélico. En una forma de realización especialmente preferida, dicho ácido es ácido (S)-(+)-mandélico. La resolución puede optimizarse eliminando primero el enantiómero no deseado. Por lo tanto, en otra forma de realización preferida, la resolución se logra añadiendo ácido (R)-(-)-mandélico para eliminar primero el enantiómero no deseado, seguido de la adición de ácido (S)-(+)-mandélico para obtener el producto deseado. En algunas formas de realización, solo se realiza una resolución utilizando únicamente ácido (S)-(+)-mandélico. Los disolventes preferidos para la resolución incluyen metanol, etanol, metil terc-butil éter (MTBE) y combinaciones de los mismos.

[0313] En otra forma de realización, el enriquecimiento enantiomérico (o separación) de los estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1B puede lograrse mediante cromatografía quiral, por ejemplo, utilizando una columna de tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilosa, comercializada bajo el nombre comercial “CHIRALPAK® AD®”. Los isómeros de fórmula 1B pueden separarse y eluirse con una fase móvil como etanol a un caudal de 100-450 mL/min. En otra forma de realización, los isómeros de fórmula 1B pueden separarse y eluirse con una fase móvil como metanol o alcohol isopropílico. Las fracciones de los compuestos deseados, preferiblemente los compuestos de fórmula 1C, pueden recolectarse y aislarse. En una forma de realización, la cromatografía quiral comprende el uso de una columna L CHIRALPAK® AD® de 20 |jm, 5 cm de diámetro interior x 50 cm de longitud, y una fase móvil de etanol al 100 % a un caudal de 150 mL/min. En otra forma de realización, la cromatografía quiral comprende el uso de una columna L CHIRALPAK® AD®, 20 jm , 11 cm de diámetro interior x 25 cm de largo y una fase móvil de etanol al 100 % a un caudal de 400 mL/min.

[0315] Se entiende que, tras la separación de los isómeros de los compuestos de fórmula 1B para obtener los compuestos de fórmula 1C, la composición diastereomérica o enantiomérica de los compuestos se fija, o sustancialmente fija, ya que ninguna reacción posterior en la secuencia que dé lugar al compuesto de fórmula 1J modifica sustancialmente dicha composición. Por lo tanto, en todos los aspectos y formas de realización de la presente divulgación, cada uno de los intermedios de las fórmulas 1D, 1E', 1F, 1H y 1I puede ser, sustancial, esencialmente o completamente, un único enantiómerocis,con exclusión sustancial o completa del isómerocisopuesto o de cualquier isómerotrans.Por tanto, tal como se utiliza en el presente documento, cada uno de los intermedios de acuerdo con las fórmulas 1D, 1E', 1F, 1H y 1I, puede ser al menos un 70 %, preferiblemente al menos un 80 %, más preferiblemente al menos un 90 %, lo más preferiblemente mayor que 95 % y hasta un 100 %, estereoisómerociscon respecto a todos los demás estereoisómeros; y/o tener un exceso enantiomérico (e.e.) de al menos un 70 %, preferiblemente al menos un 80 %, más preferiblemente al menos un 90 %, lo más preferiblemente mayor que 95 %, o mayor que 97 %, o mayor que 98,5 %, o mayor que 99 %, o mayor que 99,9 % y hasta un 100 %.

[0317] En algunas formas de realización, cualquiera de los Métodos 1F, 1I, 1J, 5.1-5.42, 6.1-6.78 o 7.1-7.28 puede comprender además la etapa de preparación del compuesto de Fórmula 1A, en forma libre o de sal, mediante la reacción de 2-bromofenilhidrazina con 4-piperidinona en un disolvente ácido (reacción de Fischer Indol). En algunas formas de realización, la 2-bromofenilhidrazina o la 4-piperidinona se proporciona como una sal de adición de ácido, por ejemplo, una sal de clorhidrato, bromhidrato, acetato o trifluoroacetato. En algunas formas de realización, la 4-piperidinona está presente como un hidrato, por ejemplo, un monohidrato. En algunas formas de realización, el producto se obtiene como una sal de adición de ácido, por ejemplo, una sal de clorhidrato, bromhidrato, trifluoroacetato, sulfato o acetato. La reacción puede llevarse a cabo en cualquier disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente acuoso o alcohólico (p. ej., agua, metanol, etanol o isopropanol, o cualquier mezcla de estos) que contenga un ácido disuelto (p. ej., HCl, HBr, H2SO4, ácido acético), o en un disolvente ácido puro (p. ej., ácido acético, ácido trifluoroacético). En algunas formas de realización, el rendimiento puede mejorarse utilizando un disolvente poco soluble. En algunas formas de realización, el rendimiento se mejora utilizando ácido acético puro como disolvente.

[0319] En algunas formas de realización, cualquiera de los Métodos 1F, 1I, 1J, 5.1-5.42, 6.1-6.78 o 7.1-7.28 puede comprender además la etapa de preparar un compuesto de Fórmula 1D:

[0320]

[0323] en donde:

[0325] (i) A se selecciona entre Br, Cl e I; y

[0326] (ii) B es un grupo protector, como se define en el presente documento;

[0328] en forma libre o de sal,

[0329] que comprende la etapa de proteger la amina de piperidina del compuesto de Fórmula 1C con un agente protector en presencia de una base;

[0330] en donde dicho agente protector es un compuesto de la fórmula general:

[0333]

[0336] donde:

[0338] (i) Y es halógeno, imidazoílo, benzotriazol, N-(oxi)succinimida, alcoxi, -O-alquilarilo o -O-arilo;

[0339] (ii) Z es alquilo, arilo, alquilarilo o -OR opcionalmente sustituidos, donde R es alquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo;

[0340] (iii) P es -CH2-, -C(O)-, -C(O)O- o S(O)2.

[0342] Entre los ejemplos de agentes protectores adecuados para la reacción con los compuestos de Fórmula 1C se incluyen, entre otros, cloruro de benciloxicarbonilo (Cbz-Cl), cloruro de trifenilmetilo, cloroformiato de etilo, anhídrido det-butoxicarbonilo (Boc2O), carbonato de bencilo W-succinimidilo o haluro de benzoilo (p. ej., cloruro o bromuro de benzoilo), (benciloxicarbonil)-benzotriazol, haluro de bencilo (p. ej., cloruro o bromuro de bencilo), cloruro de 1-areno sulfonilo o cloruro de tolueno sulfonilo. Otro ejemplo de un grupo protector de los compuestos de Fórmula 1C es el p-metoxibencilo, que puede prepararse utilizando cloruro de p-metoxibencilo, bromuro de p-metoxibencilo o p-metoxibenzaldehído. La lista de agentes protectores descritos en este documento no pretende ser exhaustiva. Para más ejemplos de agentes protectores de amina, véase uno de los numerosos textos generales sobre el tema, por ejemplo, “Protective Groups in Organic Synthesis” de Theodora Green (editorial: John Wiley & Sons), cuya descripción se incorpora por referencia. Tras la adición del agente protector a los compuestos de fórmula 1C, el sustituyente B del compuesto resultante 1D presenta la fórmula general:

[0345]

[0348] donde:

[0350] (i) Z es alquilo, arilo, alquilarilo o -OR opcionalmente sustituido, donde R es alquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo;

[0351] (ii) P es -CH2-, -C(O)-, -C(O)O- o S(O)2.

[0353] La etapa de protección de esta forma de realización generalmente requiere la adición de una base, como butil litio o hidruros metálicos (p. ej., hidruro de potasio); bicarbonatos, carbonatos o hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos (p. ej., carbonato de potasio o sodio, bicarbonato de sodio o hidróxido de sodio), o aminas orgánicas (p. ej., trietilamina). Preferiblemente, el agente protector de los compuestos de Fórmula 1D es cloroformiato de etilo o anhídrido BOC. En una forma de realización especialmente preferida, dicho agente protector es cloroformiato de etilo y dicha base es trietilamina o hidróxido de sodio.

[0354] En algunas formas de realización, la conversión del compuesto de Fórmula 1C en el compuesto de Fórmula 1D comprende el tratamiento con cloroformiato de etilo e hidróxido de sodio en una mezcla de agua y THF.

[0356] En algunas formas de realización, el procedimiento para proteger el nitrógeno de la piperidina del compuesto de Fórmula 1C implica primero la neutralización de una sal del compuesto de Fórmula 1C, por ejemplo, una sal de ácido mandélico, con una base adecuada, seguido del aislamiento, la separación o la purificación de la base libre del compuesto de Fórmula 1C. A continuación, se añaden los reactivos adecuados para la protección del nitrógeno de la piperidina del compuesto de Fórmula 1C, junto con la base adecuada para obtener el compuesto de Fórmula 1D. La base utilizada para la neutralización puede ser o no la misma base utilizada para la reacción de protección. En otras formas de realización, la sal del compuesto de Fórmula 1C (p. ej., la sal de mandelato) se hace reaccionar con los reactivos de protección adecuados en presencia de un exceso de base, para obtener el compuesto de Fórmula 1D en un solo paso. Por lo tanto, las reacciones de formación de la base libre y de acilación se llevan a cabo simultáneamente en estas formas de realización. Preferiblemente, la base es hidróxido de sodio.

[0358] En algunas formas de realización, cualquiera de los Métodos 1I, 1J, o 5.1-5.42 o 6.1-6.78, puede comprender además el paso de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 1D, en forma libre o de sal, con (i) imina de benzofenona, (ii) un catalizador de metal de transición, (iii) una base, y opcionalmente (iv) un ligando monodentado o bidentado, para formar el compuesto de Fórmula 1E', respectivamente, en forma libre o de sal.

[0360] En algunas de estas formas de realización, el catalizador de metal de transición es paladio. Por ejemplo, el catalizador de metal de transición puede seleccionarse entre Pd/C, PdCb, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCh, Pd[P(C6H5)3]4, bis(dibencilidenoacetona)paladio [Pd(dba)2] y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio [Pd2(dba)3]. En algunas formas de realización, el catalizador se selecciona de [Pd(dba)2] y [Pd2(dba)3]. El catalizador de metal de transición puede estar presente en una cantidad de 0,001 a 0,50 equivalentes, por ejemplo, de 0,001 a 0,20 equivalentes, o de 0,005 a 0,10 equivalentes, o de 0,005 a 0,05 equivalentes, o aproximadamente 0,01 equivalentes. En algunas formas de realización, se incluye una base en la etapa de reacción, por ejemplo, una base de Bronsted, por ejemplo, seleccionada entre bases de amina, alcóxidos, carbonatos y fosfatos, y mezclas de los mismos. En algunas formas de realización, la base es una base de alcóxido (por ejemplo, un alcóxido C1-4), por ejemplo, un alcóxido de metal alcalino o alcalinotérreo, o mezclas de los mismos (por ejemplo, f-butóxido de sodio y/o f-butóxido de potasio). La base puede usarse en una cantidad de 1,5 a 3 equivalentes, por ejemplo, de 2 a 2,5 equivalentes, o aproximadamente 2,0 equivalentes. Este paso puede comprender además un ligando monodentado o bidentado, por ejemplo, un ligando de fosfina bidentado. En algunas formas de realización, el ligando es un ligando bis(tri-arilofosfino), como el 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo (BINAP). El ligando puede utilizarse en una cantidad de 0,001 a 0,50 equivalentes, por ejemplo, de 0,001 a 0,1 equivalentes, de 0,005 a 0,05 equivalentes, de 0,01 a 0,05 equivalentes o aproximadamente 0,03 equivalentes.

[0362] A menos que los términos se definan específicamente para una forma de realización, los términos utilizados en este documento se definen generalmente de la siguiente manera.

[0364] La frase “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a los derivados de los compuestos descritos, en los que el compuesto original se modifica mediante la elaboración de sales de adición ácida o básica. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos, como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos, como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original, formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, estas sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, como el ácido clorhídrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, como el ácido toluenosulfónico.

[0366] Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto original, que contiene una fracción básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, estas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos; generalmente, se prefieren medios no acuosos. Los compuestos de la presente divulgación tienen más de un átomo de nitrógeno básico. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula 1J tienen dos átomos de nitrógeno básicos (un nitrógeno de W-arilpiperazina y un nitrógeno de piperidina alifática). Se entiende que el nitrógeno de piperidina es más básico que el de piperazina. También se entiende que cualquiera de estos átomos de nitrógeno, o ambos, pueden formar una sal de adición ácida con un hidrógeno ácido de un ácido de Bronsted monoprótico, diprótico o triprótico, dependiendo de la relación molar entre la base libre y el ácido presente en la reacción. Como resultado, cuando se utilizan términos como “sal de adición de ácido” en esta divulgación, dicho término se refiere a cualquier sal que sea posible, así como a sus combinaciones.

[0368] El término “alquilo” incluye grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, con el número especificado de átomos de carbono; por ejemplo, “alquilo C1-C4” se refiere a un alquilo con entre 1 y 4 átomos de carbono. Entre los ejemplos de alquilo se incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ferc-butilo.

[0369] Los términos “halo”, “halógeno” o “haluro”, tal como se utilizan en este documento, se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. Por lo tanto, “haluro de alquilo” se refiere a un grupo halógeno unido a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, como el yoduro de metilo o el yodobutano.

[0371] “Metal alcalino” se refiere a litio, sodio y potasio. “Amonio” se refiere tanto al ion amonio (NH4+) como al ion tetraalquilamonio (NR4+), donde R es un radical alquilo C1-6. Por ejemplo, el tetraalquilamonio incluye tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetrapropilamonio y tetrabutilamonio. Por lo tanto, el término “yoduro o bromuro de metal alcalino o amonio” incluye, entre otros, las sales de yoduro y bromuro de sodio, potasio, litio, amonio y tetraalquilamonio.

[0373] El término “cicloalquilo” incluye sistemas de anillos monocíclicos o policíclicos que comprenden al menos un anillo alifático. Por lo tanto, “cicloalquilo” incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y similares. Si el cicloalquilo es un sistema policíclico, dicho sistema puede contener un anillo alifático fusionado a un anillo aromático, no aromático, heteroaromático o heterono aromático. Ejemplos de estos incluyen octahidro-1H-indeno, 2,3-dihidro-1H-indeno y 5,6,7,8-tetrahidroquinolina.

[0375] El término “heterocicloalquilo” se refiere en este documento a un sistema monocíclico o policíclico que comprende al menos un anillo alifático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N y S. Por lo tanto, heterocicloalquilo puede referirse a piperidinilo, piperazinilo, 2-pirrolidonilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2<h>,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo o 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.

[0377] En el presente documento, el término “arilo” se refiere a un sistema anular estable, monocíclico o policíclico, de 5 a 7 miembros, o policíclico, de 7 a 14 miembros, que comprende al menos un anillo aromático (es decir, un anillo plano con 4n+2 electrones Pi, donde n es un número entero). Por lo tanto, el término “arilo” incluye fenilo, naftilo y sus derivados. El término “arilo” también incluye sistemas anulares policíclicos que contienen al menos un anillo aromático fusionado a uno o más anillos aromáticos, no aromáticos o heteroaromáticos (p. ej., 2,3-dihidro-1H-indeno).

[0379] En el presente documento, el término “heterociclo”, “anillo heterocíclico” o “heteroarilo” se refiere a un anillo monocíclico o policíclico estable de 5 a 7 miembros, o de 7 a 14 miembros, que comprende al menos un anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S. Por lo tanto, un “heterociclo”, un “anillo heterocíclico” o un “heteroarilo” puede incluir un solo anillo heteroaromático o un anillo heteroaromático fusionado a otro anillo heteroaromático o a un anillo no heteroaromático o no aromático. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que da lugar a una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de heterociclos o grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, 1 H-indazolilo, tiazolilo, furilo, piridilos, quinolinilo, pirolilo, indolilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo.

[0381] El término “sustituido”, como se utiliza en este documento, significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Por lo tanto, alquilo opcionalmente sustituido puede referirse a un grupo alquilo como se definió anteriormente, en el que uno o más hidrógenos se reemplazan con una selección del grupo indicado, incluyendo, pero sin limitarse a, halógeno, hidroxi, amino, sulfhidrilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo (p. ej., CH2Cl, CF3, CH3CH2Br, etc.), amido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, carboxi, carbonilo, sililo, alquilamino, alquilamido, nitro, ciano, halo, -S(O)-alquilo, -S(O)2-alquilo, R-cicloalquilo, R-heterocicloalquilo, R-C(O)-, R-C(O)-OR', R-O-, -N(R)(R') donde R y R' son independientemente H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo.

[0383] El término “resolución” es un término técnico que se refiere a la separación de una mezcla racémica en sus enantiómeros por cualquier medio, incluyendo la reacción de un ácido o base orgánico quiral con los componentes de la mezcla racémica para formar sales diastereoméricas y la separación de dichas sales mediante, por ejemplo, técnicas de cristalización. El término “resolución de sales quirales” se refiere a la separación de una mezcla racémica en sus enantiómeros mediante el uso de un ácido quiral.

[0385] El término “cromatografía” es bien conocido en la técnica y se refiere a una técnica que consiste en separar los componentes de una mezcla mediante su interacción con una fase estacionaria y la elución de los componentes de la mezcla con una fase móvil, como etanol, metanol, acetonitrilo, agua o mezclas de estos. El término “cromatografía quiral” se refiere a la cromatografía en la que la fase estacionaria es quiral.

[0387] El término “ácido quiral” se refiere a cualquier ácido ópticamente activo capaz de formar sales diastereoméricas con compuestos de Fórmula 1B. Los términos “ácido mono o dicarboxílico” o “ácido sulfónico” se refieren en este documento a cualquier compuesto que contenga uno o dos grupos funcionales carboxílicos y un grupo ácido sulfónico, respectivamente. Los ejemplos de dichos ácidos incluyen, pero no se limitan a, ácido (+/-)/(R/S) tartárico, ácido (+/-)/(R/S) (mono- o di-acetil)tartárico, ácido (+/-)/(R/S) (mono- o di-benzoil)tartárico, ácido (+/-)/(R/S) (mono- o di-pivaloil)tartárico, ácido (+/-)/(R/S) mandélico, ácido (+/-)/(R/S) acetoxifenil acético, ácido (+/-)/(R/S) metoxifenil acético, ácido (+/-)/(R/S) hidroximandélico, ácido (+/-)/(R/S) halomandélico (por ejemplo, ácido 4-fluoromandélico), ácido (+/-)/(R/S) láctico y ácido (+/-)/(R/S) alcanforsulfónico.

[0388] El término “agente protector” se refiere a cualquier compuesto que reacciona con el átomo cuya protección se desea, bloqueando o enmascarando su funcionalidad. Se utiliza típicamente para modificar temporalmente un grupo funcional potencialmente reactivo y protegerlo de una transformación química no deseada. Un agente protector deseable es aquel que es compatible o estable con las condiciones de reacción y se escinde fácilmente posteriormente, cuando ya no se desea la protección.

[0390] Los términos “grupo protector” y “grupo de protección” se refieren a grupos químicos removibles que se utilizan para proteger o enmascarar fracciones funcionales reactivas durante las transformaciones sintéticas. El término “agente protector” se refiere a un reactivo que se utiliza para fijar un grupo protector a la fracción funcional que se va a proteger. Por ejemplo, el agente protector cloroformiato de etilo se utiliza para fijar el grupo protector etoxicarbonilo, y el agente protector anhídrido BOC se utiliza para fijar el grupo protector f-butoxicarbonilo. Los grupos protectores, como se definen en este documento, incluyen grupos con la fórmula general -P-Z, donde Z es alquilo, arilo, alquilarilo, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, o -OR, donde R es alquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, y donde P es -CH2-, -C(O)-, -C(O)O- o S(O)2. Ejemplos de grupos protectores incluyen benciloxicarbonilo (Cbz), trifenilmetilo, alquiloxi y ariloxicarbonilo (p. ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, f-butoxicarbonilo, fenoxicarbonilo), bencil-N-succinimidilcarbonilo, benzoílo, benzoílo sustituido, benciloxicarbonilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, y alquil y arilsulfonilo (p. ej., metanosulfonilo, bencenosulfonilo, toluenosulfonilo). Se pueden encontrar otros agentes y grupos protectores adecuados, por ejemplo, en “Protective Groups in Organic Synthesis” de Theodora Green (editorial: John Wiley & Sons, cuarta edición, 2007).

[0392] El término “desprotección” o “desproteger” se refiere al acto de eliminar o escindir un grupo protector. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores mencionados varían necesariamente según la elección del grupo protector y pueden implicar catálisis ácida (p. ej., ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico o trifluoroacético, o un ácido de Lewis como el tris(trifluoroacetato) de boro) o básica (hidróxido de metal alcalino, p. ej., hidróxido de litio, potasio o sodio), o hidrogenación catalítica (p. ej., hidrógeno y paladio sobre carbono).

[0394] El término “catalizador” se refiere a cualquier sustancia o agente capaz de afectar, inducir, aumentar, influir o promover la reactividad de un compuesto o reacción sin consumirse. La frase “catalizador de metal de transición” se refiere a cualquier metal con electrones de valencia en los orbitales cloro, por ejemplo, metales seleccionados de uno de los Grupos 3 a 12 de la tabla periódica. Dichos catalizadores pueden incluir átomos, iones, sales o complejos de metales de transición de los Grupos 8 a 11 de la tabla periódica. El “Grupo 3 a 12 de la tabla periódica” se refiere a los grupos de la tabla periódica numerados según el sistema IUPAC. Por lo tanto, los metales de transición del Grupo 8 a 11 incluyen hierro, rutenio, osmio, cobalto, rodio, iridio, níquel, paladio, platino, cobre, plata y oro. Los ejemplos de dichos catalizadores incluyen, entre otros, Cul, CuCl, CuBr, CuBr2, acetato de Cu(II), Cu2Ch, Cu2O, CuSO4, Cu2SO4, Cu, Pd/C, PdCb, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd[P(C6H5)3]4, bis(dibencilidenoacetona)paladio [Pd(dba)2], tris(dibencilidenoacetona)dipaladio [Pd(dba)3], Ni(acetilacetonato)2, NiCb[P(C6H5)]2 y Ni(1,5-ciclooctadieno)2. Los catalizadores son típicamente, pero no necesariamente utilizados en una cantidad sub-estoiquiométrica relativa a los reactivos.

[0396] El término “base” en el presente documento se refiere a bases orgánicas o inorgánicas tales como bases de amina (por ejemplo, amoníaco, trietilamina, N,N'-diisopropiletilamina o 4-(dimetilamino)piridina (DMAP); 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno (DBN), 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU)); hidruros (por ejemplo, hidruro de sodio, litio o potasio); alcóxidos (por ejemplo, f-butóxido de sodio, potasio o litio y K(OAr), Na(OAr) ); o carbonatos, bicarbonatos, fosfatos o hidróxidos de un metal alcalino o alcalinotérreo (por ejemplo, carbonato, bicarbonato, hidróxido o fosfato de sodio, magnesio, calcio, potasio, cesio o bario).

[0398] El término “base de Bronsted” es un término reconocido en la técnica y se refiere a un átomo o molécula, con o sin carga, por ejemplo, un óxido, una amina, un alcóxido o un carbonato, que es un aceptor de protones. Ejemplos de bases de Bronsted incluyen, entre otros, K3PO4, K2CO3, Na2CO3, TbCO3, Cs2CO3, K(OtBu), Li(OtBu), Na(OtBu), K(OPh) y Na(OPh), o mezclas de los mismos.

[0400] El término “base de Lewis” es reconocido en la técnica y se refiere a una fracción química capaz de donar un par de electrones en ciertas condiciones de reacción. Entre los ejemplos de bases de Lewis se incluyen, entre otros, compuestos sin carga, como alcoholes, tioles, olefinas y aminas (p. ej., amoníaco, trietilamina), y fracciones con carga, como alcóxidos, tiolatos, carbaniones y diversos aniones orgánicos.

[0402] El término “ácido” se refiere aquí al ácido de Lewis o de Bronsted. El ácido de Lewis es un término técnico que se refiere a una fracción química capaz de aceptar un par de electrones (p. ej., trifluoruro de boro). El ácido de Bronsted se refiere a cualquier fracción química capaz de donar un protón (p. ej., ácido acético, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, así como otros ácidos orgánicos conocidos en la técnica).

[0404] [0074] El término “ ligando” se refiere a cualquier átomo, molécula o ion capaz de donar o compartir uno o más electrones mediante un enlace coordinado o covalente con otro átomo central, típicamente un metal. “Ligando monodentado” se refiere a ligandos que tienen un sitio de unión al átomo central (p. ej., piridina o amoníaco). “Ligando bidentado” se refiere a ligandos que tienen dos sitios de unión (p. ej., N,N'-dimetiletilendiamina, N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina o 1,10-fenatrolina). Los ejemplos de ligandos útiles para metales de transición del grupo 8-11 incluyen, entre otros, 2-fenilfenol, 2,6-dimetilfenol, 2-isopropilfenol, 1-naftol, 8-hidroxiquinolina, 8-aminoquinolina, DBU, DBN, DABCO, 2-(dimetilamino)etanol, N,N-dietilsalicMamida, 2-(dimetilamino)glicina, N,N,N',N'-tetrametil-1,2-diaminoetano, 4,7-difenil-1,10-fenantrolina, 4,7-dimetil-1,10-fenantrolina, 5-metil-1,10-fenantrolina, 5-cloro-1,10-fenantrolina, 5-nitro-1,10-fenantrolina, 4-(dimetilamino)piridina, 2-(aminometil!)piridina, ácido (metilimino)diacético, c/s-1,2-diaminociclohexano, trans-1,2-diaminociclohexano, una mezcla dec/s-y trans-1,2-diaminociclohexano, c/s-N,N'-dimetil-1,2-diaminociclohexano, trans-N,N'-dimetil-1,2-diaminociclohexano, una mezcla dec/s-y trans-N,N'-dimetil-1,2-diaminociclohexano, c/s-N-tolil-1,2-diaminociclohexano, trans-N-toNl-1,2-diaminociclohexano, una mezcla dec/s-ytrans-N-tolil-1,2-diaminociclohexano, etanolamina, 1,2-diaminoetano, N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano, N,N-dimetil-2-hidroxibenzamida, N,N-dietil-2-hidroxibenzamida, fluoro-N,N-dietil-2-hidroxibenzamida, cloro-N,N'-dietil-2-hidroxibenzamida, (2-hidroxifenil)(pirrolidin-1 -il)metanona, bifenil-2-ol, 2-piridilfenol, 1,2-bencenodiamina, amoníaco, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1 -metil-2-pirrolidinona o mezclas de los mismos, así como los ligandos de bifenilo y binaftilo descritos anteriormente. En ciertas formas de realización, la cantidad de ligando utilizada puede ser estequiométrica o en exceso. En otras formas de realización, el ligando puede utilizarse como disolvente de la reacción. Por lo tanto, reactivos como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1 -metil-2-pirrolidinona u otras aminas líquidas pueden servir tanto como disolvente como ligando.

[0406] Los ligandos monodentados o bidentados adecuados adicionales incluyen:

[0408] (1) ligandos fenólicos o de amina tales como alcohol arílico opcionalmente sustituido, 1,2-diamina, 1,2-aminoalcohol, carbeno de imidazolio, 4-(dimetilamino)piridina, 2-(aminometil)piridina, 4,7-difenil-1,10-fenantrolina, 4,7-dimetil-1,10-fenantrolina, 5-metil-1,10-fenantrolina, 5-cloro-1,10-fenantrolina y 5-nitro-1,10-fenantrolina;

[0409] (2) ligando representado por la estructura 1:

[0412]

[0415] en donde

[0417] • A y B representan independientemente anillos fusionados seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilos monocíclicos o policíclicos, cicloalquenilos, arilos y anillos heterocíclicos, teniendo dichos anillos de 4 a 8 átomos en una estructura de anillo;

[0419] • X representa NR2, P(alquilo)2, P(cicloalquilo)2, AsR2 u OR;

[0421] • Y representa H, alquilo, NR2 o AsR2;

[0423] • X e Y no son idénticos;

[0425] • R, Ra, Rb, Rc, y Rd, para cada aparición, representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxilo, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio, imina, amida, fosforilo, fosfonato, fosfina, carbonilo, carboxilo, carboxamida, anhídrido, sililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, aldehído, éster, heteroalquilo, nitrilo, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, azida, aziridina, carbamato, epóxido, ácido hidroxámico, imida, oxima, sulfonamida, tioamida, tiocarbamato, urea, tiourea o --(CH2)m --R80;

[0427] • Re y Rf, para cada aparición, representan independientemente halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxilo, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio, imina, amida, fosforilo, fosfonato, fosfina, carbonilo, carboxilo, carboxamida, anhídrido, sililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, aldehído, éster, heteroalquilo, nitrilo, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, azida, aziridina, carbamato, epóxido, ácido hidroxámico, imida, oxima, sulfonamida, tioamida, tiocarbamato, urea, tiourea o --(CH2)m --R80;

[0429] • A y B, independientemente, no están sustituidos o están sustituidos con Re y Rf, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;

[0430] • Ra y Rb, o Rc y Rd, o ambos, tomados juntos, representan opcionalmente un anillo que tiene un total de 5-7 átomos en la estructura principal de dicho anillo; dicho anillo tiene cero, uno o dos heteroátomos en su estructura principal; y dicho anillo está sustituido o no sustituido;

[0431] • R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo no sustituido o sustituido;

[0432] • m es un número entero en el rango de 0 a 8 inclusive; y

[0433] • el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un solo enantiómero;

[0434] (3) ligando representado por la estructura 2:

[0437]

[0440] en donde

[0441] • X representa PR2;

[0442] • Y representa H, NR2, OR o SR;

[0443] • R representa, independientemente para cada aparición, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo o —(CH2)m --R80;

[0444] • Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh, en cada aparición, representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxilo, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio, imina, amida, fosforilo, fosfonato, fosfina, carbonilo, carboxilo, carboxamida, anhídrido, sililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, aldehído, éster, heteroalquilo, nitrilo, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, azida, aziridina, carbamato, epóxido, ácido hidroxámico, imida, oxima, sulfonamida, tioamida, tiocarbamato, urea, tiourea o —(CH2)m --R80;

[0445] • uno o más pares de sustituyentes, con una relación orto entre ellos, seleccionados del grupo que consiste en Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh, tomados juntos representan opcionalmente un anillo que tiene un total de 5-7 átomos en la estructura principal de dicho anillo; dicho anillo tiene cero, uno o dos heteroátomos en su estructura principal; y dicho anillo está sustituido o no sustituido;

[0446] • R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo no sustituido o sustituido;

[0447] • m es un número entero en el rango de 0 a 8 inclusive; y

[0448] • el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un solo enantiómero;

[0449] (4) ligando representado por la estructura 3:

[0450]

[0452] en donde

[0453] • X representa NR2, P(alquilo)2, P(cicloalquilo)2, AsR2 u OR;

[0454] • Y representa H, alquilo, NR2, AsR2 u OR;

[0455] • X e Y no son idénticos;

[0456] • R, Ra, Rb, Rc, y Rd, para cada aparición, representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxilo, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio, imina, amida, fosforilo, fosfonato, fosfina, carbonilo, carboxilo, carboxamida, anhídrido, sililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, aldehído, éster, heteroalquilo, nitrilo, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, azida, aziridina, carbamato, epóxido, ácido hidroxámico, imida, oxima, sulfonamida, tioamida, tiocarbamato, urea, tiourea o —(CH2)m --R80;

[0457] • Re y Rf, para cada aparición, representan independientemente halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxilo, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio, imina, amida, fosforilo, fosfonato, fosfina, carbonilo, carboxilo, carboxamida, anhídrido, sililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, aldehído, éster, heteroalquilo, nitrilo, guanidina, amidina, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, azida, aziridina, carbamato, epóxido, ácido hidroxámico, imida, oxima, sulfonamida, tioamida, tiocarbamato, urea, tiourea o —(CH2)m --R80;

[0458] • los anillos B y B' del núcleo binaftilo están independientemente no sustituidos o sustituidos con Re y Rf, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;

[0459] • Ra y Rb, o Rc, y Rd, o ambos, tomados juntos representan opcionalmente un anillo que consiste en un total de 5­ 7 átomos en la estructura principal de dicho anillo; dicho anillo tiene cero, uno o dos heteroátomos en su estructura principal; y dicho anillo está sustituido o no sustituido;

[0460] • R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo no sustituido o sustituido;

[0461] • m es un número entero en el rango de 0 a 8 inclusive; y

[0462] • el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un solo enantiómero;

[0463] (5) ligando representado por la estructura 4:

[0466]

[0468] en donde:

[0469] • R se selecciona, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo y —(CH2)m --R80;

[0470] • los anillos A y A' del núcleo de bifenilo están independientemente no sustituidos o sustituidos con Ri y R2, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;

[0471] • Ra y Rb se seleccionan, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, halógeno, --SiR3 y —(CH2)m --R80;

[0472] • R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo no sustituido o sustituido;

[0473] • m es un número entero en el rango de 0 a 8 inclusive; y

[0474] • el ligando, cuando quiral, es una mezcla de enantiómeros o un solo enantiómero;

[0475] (6) ligando representado por la estructura 5:

[0478]

[0480] • R se selecciona, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo y —(CH2)m --R80;

[0481] • los anillos A, B, A' y B' del núcleo binaftilo están independientemente no sustituidos o sustituidos con Ra, Rb, Rc y Rd, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;

[0482] • Ra, Rb, Rc y Rd, se seleccionan, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, halógeno, --SiR3 y —(CH2)m --R80;

[0483] • R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo no sustituido o sustituido;

[0484] • m es un número entero en el rango de 0 a 8 inclusive; y

[0485] • el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un solo enantiómero;

[0486] • siempre que cuando R sea cicloalquilo o arilo, haya al menos una instancia de Ra, Rb, Rc o Rd;

[0487] (7) ligando representado por la estructura 6:

[0490]

[0492] • R se selecciona, independientemente para cada ocurrencia, del conjunto que comprende alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo y —(CH2)m --R80;

[0493] • los anillos A y A' del núcleo de bifenilo pueden estar independientemente sin sustituir o sustituidos con Ra y Rb, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia; • Ra y Rb, se seleccionan, independientemente para cada ocurrencia, del conjunto que comprende alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, halógeno, --SiR3, y --(CH2)m --R80;

[0494] • R80 representa un arilo no sustituido o sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo;

[0495] • m es un número entero en el rango de 0 a 8 inclusive; y

[0496] • el ligando, cuando es quiral, puede proporcionarse en forma de una mezcla de enantiómeros o como un enantiómero único;

[0497] (8) ligando representado por la estructura 7:

[0500]

[0503] 7

[0504] en donde

[0505] • R se selecciona, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo y —(CH2)m --R80;

[0506] • P(R)2 representa P(alquilo)2, o P(cicloalquilo)2;

[0507] • los anillos A, B, A' y B' del núcleo binaftilo son independientemente no sustituidos o sustituidos con Ra, Rb, Rc y Rd, respectivamente, cualquier número de veces hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia;

[0508] • Ra, Rb, Rc, y Rd, se seleccionan, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, halógeno, --SiR3, y --(CH2)m --R80;

[0509] • R80 representa un arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo no sustituido o sustituido;

[0510] • m es un número entero en el rango de 0 a 8 inclusive; y

[0511] • el ligando, cuando es quiral, es una mezcla de enantiómeros o un solo enantiómero; y

[0512] (9) 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo.

[0513] El término “N,N'-dimetiletilendiamina” se utiliza indistintamente con “N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano”.

[0514] La frase “haluro de alquilo nucleófilo” se refiere a cualquier compuesto que tenga tanto un grupo funcional haluro de alquilo (electrófilo) como un grupo funcional nucleófilo. El término “nucleófilo” o “nucleófilo” es ampliamente reconocido en la técnica y se refiere a una fracción química con un par de electrones reactivo.

[0515] [0078] El término “reducción” o “reductor” se refiere a la conversión de un grupo funcional en una molécula de un estado de oxidación superior a uno inferior. El término “agente reductor” o “agente reductor” se refiere a cualquier compuesto o complejo conocido en el campo por sus efectos en la conversión de un grupo funcional en una molécula de un estado de oxidación superior a uno inferior. Ejemplos de reducción incluyen tanto la reducción de un doble enlace carbono-carbono a un enlace sencillo carbono-carbono como la reducción de un grupo carbonilo (C=O) a metileno (CH2). La reducción puede lograrse mediante transferencia directa de electrones, hidruros o átomos de hidrógeno. Los agentes reductores típicos útiles para los Métodos 1C y 2C incluyen hidruros metálicos (p. ej., hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio) e hidrógeno en presencia de un catalizador (p. ej., níquel Raney, paladio sobre carbón, boruro de níquel, platino metálico o su óxido, rodio, óxido de rutenio y cinc, pentacianocobaltato(II) Co(CN)53-). La hidrogenación catalítica se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente y presión atmosférica, pero puede requerirse una temperatura o presión más alta para obtener dobles enlaces más resistentes. Otros agentes reductores útiles para convertir dobles enlaces en enlaces sencillos incluyen silano y ácido; cianoborohidruro de sodio y ácido; cinc y ácido; sodio y amoníaco líquido; sodio en etanol; y borano-trietilamina.

[0517] El término “alquilación” se refiere a la introducción de un radical alquilo en un compuesto orgánico por sustitución o adición. Por lo tanto, el término “N-alquilación” se refiere a la introducción de un radical alquilo en el átomo de nitrógeno del compuesto orgánico.

[0519] Los expertos en la materia conocen los procedimientos para la producción de los compuestos descritos en este documento y para la realización de algunas de las etapas de los métodos descritos en este documento, y pueden encontrarse, por ejemplo, en las patentes estadounidenses 8.309.722; 8.779.139; 9.315.504; 9.751.883; 8.648.077; 9.199.995; y 9.586.960.

[0521] EJEMPLOS

[0523] Ejemplo 1: Sal de ácido clorhídrico de 6-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-p¡r¡do[4,3-6]mdol.

[0525]

[0528]

[0531] El clorhidrato de 1-(2-bromofenil)hidrazina y el clorhidrato de 4-piperidinona monohidrato se combinan en una proporción molar de aproximadamente 1:1.1, en ácido acético, y la suspensión resultante se calienta a reflujo hasta que, según el análisis por HPLC, quede menos del 1 % de la hidrazina inicial (p. ej., durante 6 horas). A continuación, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra y la torta se lava con acetona y se seca hasta obtener un sólido que se utiliza en el siguiente paso.

[0533] Ejemplo 2: [4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]mdol

[0535]

[0538]

[0541] Reducción: En un reactor de fracciones de 3 L y 3 bocas con agitador magnético, entrada de N2 y tubo de secado se carga ácido metanosulfónico (400 mL). Se carga en porciones sal de ácido clorhídrico de 6-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (100 g). La mezcla de reacción se calienta a una temperatura de 40 °C a 45 °C y, a continuación, se añade trietilsilano (TES) (55,5 mL, 1 eq.) gota a gota durante una hora para controlar la exotermia. La temperatura se mantiene a una temperatura de 40 °C a 45 °C. Una vez completada la adición, la mezcla se agita a una temperatura de 40 °C a 45 °C durante 1,5 h. Se puede añadir TES adicional (13,9 mL, 0,25 eq.) durante aproximadamente 10 minutos, tras lo cual, la mezcla se agita a una temperatura de 40 °C a 45 °C durante 30 min. Se puede añadir TES adicional (13,9 mL, 0,25 eq.) durante aproximadamente 10 minutos, tras lo cual, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se puede cargar TES adicional (5,5 mL, 0,1 eq.) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 90 min. Después de enfriar a <10 °C, la reacción se extingue con agua (600 mL) añadiendo agua gota a gota a una velocidad para mantener <40 °C (se observa una fuerte exotermia). Se añade diclorometano (1000 mL) y la mezcla se ajusta a pH = 12 con NaOH acuoso al 50 % p/v. La mezcla se filtra a través de una capa de Celite. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con diclorometano (100 mL). La capa orgánica combinada se lava con agua (100 mL), se seca sobre sulfato de magnesio (120 g), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se trata con heptanos. Después de la filtración, el sólido obtenido se seca al vacío a 30 °C para dar 73,1 g de producto (rendimiento: 83 %, pureza por HPLC: 97,1 %).

[0543] [0085] Separación: [4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-6]indol se puede separar disolviendo elcisracémico 6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-6]indol (9,61 g, 38,0 mmol) en metanol (190 mL) a 50 °C, añadiendo ácido (S)-(+)-mandélico (5,78 g, 38,0 mmol) en porciones. La solución transparente resultante se agita a 50 °C durante varios minutos y se añade éter (95 mL) gota a gota. La solución resultante se enfría a temperatura ambiente. El precipitado blanco (sal de S-mandelato, 4,1 g) se filtra. El análisis por HPLC muestra >99 % e.e.

[0545] Ejemplo 3: (4aS,9bR)-etil 6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-carboxilato

[0547]

[0550]

[0553] (4aS,9bR)-etil 6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-carboxilato se puede preparar obteniendo primero [4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-6]indol (36,0 g, 0,142 mol) como base libre mediante el uso de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50 % y la extracción del producto con MTBE. La conversión a (4aS,9bR)-etil 6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-carboxilato puede entonces realizarse enfriando una suspensión de [4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-6]indol (36,0 g, 0,142 mol) en THF (300 mL) y trietilamina (24 mL) en un baño de agua helada. Se añade gota a gota cloroformiato de etilo (13,5 ml, 0,142 mol) mediante una bomba de jeringa durante 1 hora. Se retira el baño de agua helada y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla de reacción se pasa a través de una capa de Celite y el disolvente se evapora para obtener (4aS,9bR)-etil 6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-carboxilato). RMN 1H (CDCla, 300 MHz): 1,20-1,35 (m,3H), 1,73-1,85 (m, 1H), 1,85-1,99 (m, 1H), 3,22-3,52 (m, 3H), 3,52-3,66 (m, 1H), 3,66-3,95 (Br, 1H), 3,95-4,21 (m, 4H), 6,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H).

[0555] Alternativamente al uso de [4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-6]indol (compuesto de fórmula 1C) base libre, la reacción también puede llevarse a cabo comenzando con la sal de (S)-mandelato de [4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-6]indol. Un matraz de fondo redondo de 100 mL está equipado con una barra de agitación magnética, un embudo de adición para igualar la presión y una entrada de N2 en la parte superior del embudo de adición. El matraz se carga con el material de partida S-mandelato (5 g, 12,35 mmol), Na2CO3 (2,88 g, 27,17 mmol) y 25 mL de THF. A la mezcla de reacción amarilla, a 25 °C (temperatura del bloque calefactor), se añade gota a gota una solución de cloroformiato de etilo (1,64 g, 15,11 mmol) en 5 mL de THF durante aproximadamente 70 minutos. El lote se agita a 25 °C durante 10 min más y, a continuación, se analiza mediante HPLC. Se observa menos del 2 % del material de partida mediante HPLC, y el producto deseado se registra con aproximadamente el 98 %. Al lote se le añaden 12,5 mL de EtOH y se concentra a presión reducida para eliminar aproximadamente 30 mL de disolvente (principalmente THF). A continuación, se añaden 37,5 mL de H2O y la mezcla resultante muestra un pH >9 según el papel pH. La mezcla amarilla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 h y, a continuación, se filtra. El sólido se enjuaga con 25 mL de H2O. Después de secar en un horno de vacío a 58 °C durante aproximadamente 16 h, se obtienen 3,9442 g de un sólido amarillo (rendimiento del 98 %). El RMN 1H del sólido se conforma y no muestra ácido (s)-mandélico. El análisis por HPLC del producto muestra el producto deseado con una pureza >99 %. La LC-MS mostró un pico con M/e = 326 (M+1).

[0557] Ejemplo 4: Etilo (4aS,9bR)-6-((difenilmetileno)amino)-1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato

[0558]

[0561]

[0564] Se introducen ((4aS,9bR)-etil 6-bromo-3,4,4a,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-carboxilato (26 g, 80 mmol), benzofenona imina (16 g, 88 mmol), t-BuONa (15,1 g, 1,57 mmol) y BINAP (1,53 g, 2,5 mmol) en un matraz redondo de tres bocas de 1 L equipado con un condensador y un termopar recubierto de teflón. Se añade tolueno (300 mL) y se burbujea nitrógeno en la suspensión mediante una aguja de acero a través de un orificio perforado en el septo.

[0565] La temperatura se eleva gradualmente a 60 °C mediante una manta calefactora. A continuación, se retira la manta calefactora y el matraz se enfría a temperatura ambiente. Se añade Pd2(dba)3 (0,83 g, 0,8 mmol) y el matraz se calienta a 60 °C. A continuación, se retira la aguja y se introduce nitrógeno por la parte superior del condensador. La mezcla de reacción se calentó a 105 °C.

[0567] Siguiendo el mismo procedimiento, se prepara un segundo lote de la reacción en las mismas condiciones. Tras calentar ambas reacciones a 105 °C durante la noche, se combinan y se diluyen con éter metílico de t-butilo (2,5 L). La suspensión resultante se pasa a través de una capa de Celite y se concentra para obtener el compuesto del título en forma de una espuma marrón oscura (63 g), que se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.

[0569] Ejemplo 5: (6bR,10aS)-etil 2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-2-oxo-1H-pmdo[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]qumoxalma-8-carboxilato

[0571]

[0574]

[0577] Una suspensión de etil (4aS,9bR)-6-((difenilmetileno)amino)-1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato (aprox. 63 g, 160 mmol), butirato de etilo (22 ml, 198 mmol), Na2CO3 (22,6 g, 213 mmol) y KI (30,9 g, 186 mmol) en acetona (1,5 L) se refluyó durante 16 horas. La acetona se eliminó al vacío y se añadió diclorometano (700 ml). Después, se lavó con agua (500 mL) y salmuera (200 mL) y se secó (Na2SO3). La evaporación del disolvente produjo un aceite, que se disolvió en THF (400 ml). Se añadió HCl 2N (140 mL) en porciones a temperatura ambiente. La HPLC mostró que la reacción se completó en 1,5 horas. Después, se eliminó el THF al vacío, se añadió HCl 1N (200 mL) y se filtró la mezcla. El sólido marrón se disuelve en diclorometano (250 ml), se lava con salmuera (150 mL) y se seca (Na2SO4). La evaporación del disolvente y la cromatografía flash del residuo sobre alúmina usando hexanos/acetato de etilo y, posteriormente, DCM/metanol, dan el compuesto del título en forma de sólido (32,5 g, 67 % de Int-3). Pureza: 88 % por HPLC. RMN 1H (CDCla, 300 MHz) 61,21-1,35 (m, 3H), 1,94 (br, 1H), 2,76 (br, 1H), 3,08-3,26 (m, 1H), 3,27-3,48 (m, 3H), 3,81-4,23(m, 5H), 6,67-6,78 (m, 2H), 6,85 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 9,46 (s, 1H); RMN 13C (CDCl, 75 MHz) 6 14,9, 24,5, 39,7, 41,4, 45,7, 52,1, 61,6, 66,5, 113,4, 119,2, 120,9, 123,3, 129,3, 138,0, 155,6, 167,6. LC/Ms: 302 (M+1).

[0579] Ejemplo 6: (6bR,10aS)-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahidro-1H-pmdo[3',4':4,5]pirrolo-[1,2,3-de]qumoxalma

[0581]

[0584]

[0587] Éster etílico del ácido (6bR, 10aS)-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H-pirido[3',4':4,5]pirrolo-[1,2,3-de]quinoxalina-8-carboxílico (6,4 g, 21,2 mmol) se suspende en una solución de HBr/ácido acético (64 mL, 33 % p/p) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 50 °C durante 16 horas. Tras enfriar y tratar con acetato de etilo (300 mL), se filtra. La torta de filtración se lava con acetato de etilo (300 mL) y se seca al vacío. La sal de HBr obtenida se suspende en metanol (200 mL) y se enfría con hielo seco en isopropanol. Bajo agitación vigorosa, se añade lentamente a la suspensión una solución de amoníaco (10 mL, 7 N en metanol) para ajustar el pH de la mezcla a 10. La mezcla obtenida se seca al vacío sin purificación adicional para obtener (6bR, 10aS)-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina bruta (8,0 g), que se utiliza directamente en el siguiente paso. MS (ESI) m/z 230,2 [M+H]+.

[0589] Ejemplo 7: (6bR,10aS)-8-(3-(4-fluorofenoxi)propil)-6b,7,8,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo-[1,2,3-de]quinoxalina-2(3H)-ona

[0590]

[0593]

[0596] Una mezcla de (6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo-[1,2,3-de]quinoxalina-2(3H)-ona se desgasifica con argón durante 3 minutos (100 mg, 0,436 mmol), 1-(3-cloroproxi)-4-fluorobenceno (100 j L, 0,65 mmol) y KI (144 mg, 0,87 mmol) en DMF (2 mL) y se añade DIPEA (15ü<j>L, 0,87 mmol). La mezcla resultante se calienta a 78 °C y se agita a esta temperatura durante 2 h. Se enfría a temperatura ambiente y se filtra. La torta de filtración se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo al 0­ 100 % en una mezcla de metanol/NH37N en metanol (1:0,1 v/v) como eluyente para obtener un producto parcialmente purificado. Este se purifica posteriormente mediante un sistema de HPLC semipreparativo con un gradiente de acetonitrilo al 0-60 % en agua con 0,1 % de ácido fórmico durante 16 min para obtener el producto del título en forma de sólido (50 mg, rendimiento del 30 %). MS (ESI) m/z 406,2 [M+1]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) o 10,3 (s, 1H), 7,2-7,1 (m, 2H), 7,0-6,9 (m, 2H), 6,8 (dd, J= 1,03, 7,25 Hz, 1H), 6,6 (t, J= 7,55 Hz, 1H), 6,6 (dd, J= 1,07, 7,79 Hz, 1H), 4,0 (t, J = 6,35 Hz, 2H), 3,8 (d, J = 14,74 Hz, 1H), 3,3-3,2 (m, 3H), 2,9 (dd, J = 6,35, 11,13 Hz, 1H), 2,7-2,6 (m, 1H), 2,5-2,3 (m, 2H), 2,1 (t, J = 11,66 Hz, 1H), 2,0 (d, J = 14,50 Hz, 1H), 1,9-1,8 (m, 3H), 1,7 (t, J = 11,04 Hz, 1H).

[0598] En experimentos adicionales, se observó que el rendimiento y la pureza mejoran al realizar la reacción en disolvente DMS<o>a 70-75 °C durante 3-5 horas (97 % de conversión, escala de 100 g a 1 kg). El producto puede aislarse mediante extinción con una mezcla de acetato de etilo y agua, seguido de un intercambio de disolvente con n-heptano tras la separación de fases. El producto crudo puede aislarse mediante cristalización en n-heptano, seguida de filtración, lavado y secado al vacío. El producto crudo puede purificarse aún más mediante suspensión y filtración en acetonitrilo. El producto obtenido cumple con los resultados esperados en los análisis de RMN 1H y HPLC-MS. Se obtiene el siguiente perfil de pureza (las impurezas orgánicas se determinan por HPLC, excepto que las impurezas del disolvente se determinan por HS-GC):

[0601]

[0602] Ejemplo 8: Purificación de (6bR,10aS)-8-(3-(4-fluorofenoxi)propM)-6b,7,8,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo-[1,2,3-de]quinoxalina-2(3H)-ona

[0603] Se encontró inesperadamente durante experimentos de ampliación que volver a suspender el (6bR, 10aS)-8-(3-(4-fluorofenoxi)propil)-6b,7,8,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo-[1,2,3-de]quinoxalina-2(3H)-ona crudo en acetonitrilo o acetona resultó en una pureza general aceptable por HPLC para el producto purificado (93-97 %), pero presentó un exceso de ciertas impurezas específicas, por ejemplo, 1-(3-cloroproxi)-4-fluorobenceno, presente en una cantidad de 0,10 a 0,30 % p/p. Esta impureza debe limitarse a no más del 0,08 % p/p en el producto final.

[0605] Por lo tanto, se realiza un estudio de cristalización para determinar las condiciones óptimas para una mayor purificación del producto de base libre. Los disolventes evaluados inicialmente incluyen metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo, acetona, metiletilcetona, 2-metiltetrahidrofurano, acetato de etilo y acetato de isopropilo. Con base en los resultados iniciales, los estudios posteriores se limitan al metanol, la acetona y el acetonitrilo.

[0607] Los resultados iniciales se muestran en la siguiente tabla:

[0609]

[0612] Sin embargo, cuando los productos recristalizados indicados anteriormente se secan a 50 °C y 100 mbar de vacío, los niveles de disolvente residual exceden los límites ICH, como se muestra en la siguiente tabla (24 horas de secado para acetonitrilo, 60 horas de secado para metanol y acetona):

[0615]

[0618] Estos datos muestran que el producto tiende inesperadamente a atrapar disolventes, lo que dificulta su eliminación, incluso tras largos periodos de secado al vacío. En combinación con estudios adicionales, se ha descubierto que la base libre de (6bR,10aS)-8-(3-(4-fluorofenoxi)propil)-6b,7,8,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo-[1,2,3-de]quinoxalina-2(3H)-ona tiende a atrapar solventes en su estructura cristalina en una cantidad de aproximadamente 10 mol %.

[0620] Estudios posteriores demuestran que la velocidad de enfriamiento durante la cristalización influye en los niveles de disolvente residual. Se ha descubierto que un enfriamiento más rápido (p. ej., 20 °C/h frente a 10 °C/h) contribuye a la producción de cristales más pequeños que retienen menos disolvente. Por el contrario, el secado de los cristales a temperaturas más altas o a menor presión (mayor vacío) no influye significativamente en los niveles de disolvente residual.

[0622] Se realizan estudios adicionales para evaluar la función de los antidisolventes (p. ej., n-heptano o MTBE) en el proceso de cristalización. Sin limitarnos a la teoría, se sospecha que, al usar una mezcla de disolventes, cada uno puede reducirse a niveles inferiores a los de ICH. Sin embargo, es necesario analizar cada conjunto de mezclas binarias de disolventes para garantizar que la recristalización a partir de la mezcla de disolventes mantenga una pureza general suficiente en la HPLC y un perfil de impurezas satisfactorio.

[0624] Se estudian varias combinaciones de mezclas de disolventes de recristalización, incluidas acetona-acetato de etilo y acetona-metanol, en diversas proporciones de disolventes. Se encontró que la recristalización de acetona-metanol en una proporción de 2:1 o 3:1 proporciona resultados satisfactorios, como se muestra en la siguiente tabla:

[0625]

[0628] Las condiciones de secado para los cristales preparados anteriormente son de 16 horas, 40 °C a 100 mbar.

[0629] Ejemplo9:Purificación de tosilato de (6bR,10aS)-8-(3-(4-fluorofenoxi)propN)-6b,7,8,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo-[1,2,3-de]quinoxalina-2(3H)-ona

[0631] (6bR,10aS)-8-(3-(4-fluorofenoxi)propil)-6b,7,8,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo-[1,2,3-de]quinoxalina-2(3H)-ona en forma de base libre (1,88 g) a un vial de 20 mL. Se añade 11 mL de metiletilcetona y la mezcla de reacción se calienta a 50 °C, formando una suspensión marrón. Se añade ácido toluenosulfónico sólido (1,5 eq.) y la mezcla pronto se convierte en una solución marrón homogénea. Mientras se agita a 50 °C, comienza lentamente la cristalización de un producto. Después de agitar durante aproximadamente 1 hora, se retira el calor y la mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente con agitación (agitación durante la noche). Se obtiene una suspensión marrón. La mezcla se filtra y se lava con metiletilcetona al vacío para producir 1,7 gramos de un polvo de color blanquecino a marrón. El polvo se torna lentamente morado a temperatura ambiente. El análisis XRPD muestra picos agudos, característicos de un buen material cristalino, pero con algo de fondo amorfo presente. RMN 1H es consistente con una sal monotosilada (relación molar 1:1 de protones de tosilo a protones de base libre). Estudios posteriores demuestran que la sal es higroscópica.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

1. Un método para preparar un compuesto de fórmula 1J,

en forma libre o de sal, donde R es H y Q es 3-(4-fluorofenoxi)propilo; que comprende los pasos de (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1E',

en forma libre o de sal, donde

(i) B es un grupo protector de fórmula P-Z, donde P es C(O)O y Z es un alquilo, arilo o alquilarilo opcionalmente sustituido; con (i) un haloacetato de alquilo de fórmula XCH2C(O)OR' en donde X es un haluro seleccionado entre Cl, Br e I, y R' es alquilo C1-6 (p. ej., etilo), (ii) una base, y (iii) un yoduro o bromuro de metal alcalino o amonio (p. ej. yoduro de potasio o bromuro de tetrabutilamonio), en disolvente de acetona, para formar un intermedio de Fórmula 1F,

en forma libre o de sal, en donde B es un grupo protector de fórmula P-Z, en donde P es C(O)O, y Z es un alquilo, arilo o alquilarilo opcionalmente sustituido, y R es H; (b) desproteger el nitrógeno de piperidina del compuesto de Fórmula 1F para producir el compuesto de Fórmula 1I,

en forma libre o de sal, en donde R es H, usando ácido bromhídrico en ácido acético (p. ej., HBr al 33 % p/p en AcOH); y (c) alquilar el nitrógeno de piperidina del compuesto de Fórmula 1I con un agente alquilante adecuado para producir el compuesto de Fórmula 1J en forma libre o de sal, donde el agente alquilante adecuado es cloro-3-(4-fluorofenoxi)propano; y opcionalmente (d) convertir el compuesto de Fórmula 1J en forma libre en un compuesto de Fórmula 1J en forma de sal, por ejemplo, en forma de sal de adición de ácido (por ejemplo, en forma de sal de tosilato); donde el método comprende además la etapa de preparar el compuesto de Fórmula 1E', en forma libre o de sal, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula 1D, en forma libre o de sal, con (i) benzofenona imina, (ii) un catalizador de metal de transición, (iii) una base y (iv) un ligando monodentado o bidentado, para formar el compuesto de Fórmula 1E', donde el catalizador de metal de transición se selecciona de Pd/C, PdCb, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd[P(C6Hs)3]4, Pd(dba)2 y Pd2(dba)3, y la base es una base de alcóxido C1-4, y el ligando monodentado o bidentado es BINAP.

2. El método según la reivindicación 1, en el que el catalizador de metal de transición es Pd(dba)2 o Pd2(dba)3.

3. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que B es un grupo de fórmula P-Z, en el que P es C(O)O y en el que Z es un alquilo opcionalmente sustituido.

4. El método según la reivindicación 3, en el que B es etoxicarbonilo.

5. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el haloacetato de alquilo del paso (a) es un cloroacetato de alquilo o un bromoacetato de alquilo, en el que opcionalmente el haloacetato de alquilo es bromoacetato de etilo.

6. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la base del paso (a) es una base carbonatada, por ejemplo, un carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, o mezclas de los mismos, opcionalmente seleccionada entre carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, o una mezcla de los mismos.

7. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el yoduro o bromuro de metal alcalino o amonio es yoduro de potasio o bromuro de tetrabutilamonio.

8. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el paso (b) produce inicialmente una sal de adición ácida del compuesto de Fórmula 1I (p. ej., una sal de HBr), y en el que el paso (b) comprende además una etapa de neutralización para convertir la sal de adición ácida del compuesto de Fórmula 1I en la forma de base libre correspondiente, opcionalmente en la que la etapa de neutralización comprende una base de amoníaco acuoso.

9. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el paso (c) comprende además una base adecuada, por ejemplo, una base orgánica (por ejemplo, una base de amina) o una base inorgánica (por ejemplo, una base de hidruro, alcóxido, arilóxido, carbonato, bicarbonato, fosfato o hidróxido).

10. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el compuesto de Fórmula 1J se obtiene en forma de base libre en el paso (c).

11. El método según la reivindicación 10, en el que el compuesto de fórmula 1J en forma de base libre se aísla de la mezcla de reacción mediante un proceso que comprende las etapas de (i) diluir la mezcla de reacción con un disolvente orgánico (p. ej., acetato de etilo) y agua, (ii) separar la capa orgánica y concentrarla al vacío hasta un volumen bajo, y (iii) coevaporar el residuo con un disolvente apolar (p. ej., pentanos, n-pentano, hexanos, n-hexano, heptanos, n-heptano, ciclopentano, ciclohexano o una combinación de los mismos) de una a cinco veces (p. ej., tres veces), seguido de la recolección de los sólidos por filtración, donde opcionalmente el producto crudo obtenido se purifica adicionalmente por precipitación a partir de un disolvente adecuado (p. ej., acetonitrilo, acetona y/o metanol), como por suspensión y filtración

o por recristalización, y además opcionalmente donde el producto crudo se suspende y se filtra con acetonitrilo seguido de recristalización a partir de una mezcla de disolventes binarios (p. ej., una mezcla de acetona y metanol).

12. El método según la reivindicación 11, en el que el compuesto de fórmula 1J se obtiene como un sólido cristalino.

13. Un método para preparar un compuesto de fórmula 1I, como se define en la reivindicación 1, en forma libre o de sal, que comprende los pasos de (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1E', como se define en la reivindicación 1, en forma libre o de sal, con (i) un haloacetato de alquilo de fórmula XCH2C(O)OR' donde X es un haluro seleccionado de Cl, Br e I, y R' es alquilo C1-6 (p. ej., etilo), (ii) opcionalmente una base, y (iii) un yoduro o bromuro de metal alcalino o amonio (p. ej. yoduro de potasio o bromuro de tetrabutilamonio), para formar un intermedio de fórmula 1F, en forma libre o de sal; y (b) desproteger el nitrógeno de piperidina del compuesto de Fórmula 1F para producir el compuesto de Fórmula 1I, en forma libre o de sal usando ácido bromhídrico en ácido acético (p. ej., HBr al 33 % p/p en AcOH); en donde el método comprende además la etapa de preparar el compuesto de Fórmula 1E', en forma libre o de sal, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula 1D, en forma libre o de sal, con (i) imina de benzofenona, (ii) un catalizador de metal de transición, (iii) una base y (iv) un ligando monodentado o bidentado, para formar el compuesto de Fórmula 1E', en donde el catalizador de metal de transición se selecciona de Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd[P(C6H5)3]4, Pd(dba)2, y Pd2(dba)3, y la base es una base de alcóxido C1-4, y el ligando monodentado o bidentado es BINAP.

14. El método según la reivindicación 13, donde B es un grupo de fórmula P-Z, donde P es C(O)O y donde Z es un alquilo opcionalmente sustituido; el catalizador de metal de transición del paso (a) es Pd(dba)2 o Pd2(dba)3; el haloacetato de alquilo del paso (a) es un cloroacetato de alquilo o un bromoacetato de alquilo, donde opcionalmente el haloacetato de alquilo es bromoacetato de etilo; la base del paso (a) es una base de carbonato, por ejemplo, un carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, o mezclas de los mismos, donde opcionalmente la base se selecciona entre carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, o una mezcla de los mismos; y el yoduro o bromuro de metal alcalino o amonio es yoduro de potasio o bromuro de tetrabutilamonio.

15. El método según la reivindicación 13 o 14, en el que la etapa (b) produce inicialmente una sal de adición ácida del compuesto de Fórmula 11 (p. ej., una sal de HBr), y en el que la etapa (b) comprende además una etapa de neutralización para convertir la sal de adición ácida del compuesto de Fórmula 1I en la forma de base libre correspondiente, donde opcionalmente la etapa de neutralización comprende una base de amoníaco acuoso.