ES3039265T3 - Phytoecdysones for use in the prevention of muscle strength loss during immobilisation - Google Patents

Phytoecdysones for use in the prevention of muscle strength loss during immobilisation

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ES3039265T3
ES3039265T3 ES19711977T ES19711977T ES3039265T3 ES 3039265 T3 ES3039265 T3 ES 3039265T3 ES 19711977 T ES19711977 T ES 19711977T ES 19711977 T ES19711977 T ES 19711977T ES 3039265 T3 ES3039265 T3 ES 3039265T3
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Pierre Dilda
Mathilde Latil
René LAFONT
Stanislas Veillet
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Sorbonne Universite
Biophytis SA
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Sorbonne Universite
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Abstract

La invención se refiere a una composición que comprende al menos una fitoecdisona o al menos un derivado semisintético de una fitoecdisona, para su uso en mamíferos con el fin de prevenir la pérdida de fuerza muscular durante la inmovilización. Más concretamente, la invención se refiere a una composición que comprende 20-hidroxiecdisona o un derivado semisintético de la 20-hidroxiecdisona. Además, la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula general (I). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Fitoecdisonas para su uso en la prevención de la pérdida de fuerza muscular durante la inmovilización
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere al uso de fitoecdisonas y sus derivados para su uso en la prevención de la pérdida de fuerza muscular durante la inmovilización.
Estado de la técnica
El riesgo de complicaciones tras la inmovilización de una extremidad o el mantenimiento de una posición acostada durante un largo periodo (decúbito) es significativo y puede manifestarse a través de trastornos musculares, pero también broncopulmonares, cardiovasculares u osteoarticulares (Bodine 2013, Hermans & Van den Berghe 2015; De Jonghe y otros, 2007; Wentworth y otros, 2017; Lordens y otros, 2017).
La inmovilización puede ser gradual o repentina y puede afectar a una extremidad o extenderse a todo el cuerpo en los casos más extremos. Las circunstancias que llevan a la inmovilización son múltiples, por ejemplo:
- fractura o lesión de una extremidad que requiera la colocación de un dispositivo de inmovilización externo (restricciones sin yeso como collarín, cabestrillo, vendaje tipo Dujarrier, férulas metálicas o de Zimmer, sindactilia o restricciones con yeso con inmovilización completa o incompleta de una extremidad), - una rotura parcial o total de ligamentos que requiera o no intervención quirúrgica que conduzca a la colocación de un dispositivo de inmovilización externo,
- la colocación de una prótesis de cadera,
- la colocación de una prótesis de rodilla,
- conjuntos ortopédicos que no permiten un apoyo inmediato,
- fractura pélvica durante períodos dolorosos,
- fractura del cuello femoral, operada o no, estable o inestable,
- daño parcial del nervio periférico debido a un traumatismo,
- lesión parcial de la médula espinal debido a un traumatismo, y
- pacientes colocados en posición de decúbito durante un período prolongado.
En cualquier caso, la inmovilización provocará alteraciones en el tejido muscular. Se observa una disminución de la masa muscular, un desgaste muscular o amiotrofia, así como una disminución de la fuerza y potencia muscular, lo que generalmente conduce a un periodo de incapacidad y en algunos casos a una prolongación de los cuidados con el consiguiente aumento de los costes hospitalarios.
La atrofia y la pérdida de fuerza del músculo esquelético como consecuencia de la inmovilización tienen repercusiones funcionales, especialmente sobre la postura y el equilibrio, lo que aumenta el riesgo de caídas, particularmente en las personas mayores (Onambele y otros, 2006).
En Francia, el número de fracturas del extremo superior del fémur en personas mayores se estima entre 50 000 y 80000 al año. La gran mayoría de estas fracturas de fémur son resultado de caídas (INSERM 2015). Las fracturas del cuello femoral provocan una reducción temporal de la movilidad, lo que puede provocar complicaciones. La fractura del extremo del fémur es una de las principales causas de mortalidad en personas mayores de 65 años. (Gillespie y otros, 2012). En el año siguiente al accidente, la mortalidad es entre un 10 y un 20 % mayor que la de sujetos de la misma edad y sexo. En conjunto, entre el 20 y el 30 % de los pacientes mayores de 55 años mueren dentro del año siguiente a una fractura del extremo superior del fémur (Klop y otros, 2014 y Lund y otros, 2014).
En las personas mayores, la atrofia muscular tras la inmovilización tiene consecuencias muy graves que pueden verse agravadas por la atrofia muscular asociada al envejecimiento (sarcopenia). Sin embargo, los mecanismos implicados en la atrofia muscular asociada al envejecimiento y en la atrofia muscular asociada a la inmovilización son diferentes (revisados en Lynch y otros, 2007; Romanicky Brown-Borg, 2013).
Durante la inmovilización, se puede observar que son las fibras de tipo I (oxidativas) las que se ven particularmente afectadas por la atrofia (Bigard y otros, 1998; Ohira y otros, 2006). Por el contrario, la sarcopenia se manifiesta por una atrofia particular de las fibras tipo II (glucolíticas), asociada al desarrollo de tejido conectivo (fibrosis), así como a la infiltración de células adiposas (p. ej., Nilwik y otros, 2013). La sarcopenia se caracteriza por una disminución del diámetro y número de fibras (Lexell, 1993). Por otro lado, en el contexto de atrofia asociada a la inmovilización, el tamaño de las fibras disminuye pero el número de fibras musculares permanece constante (Narici, 2010). Además, la atrofia implica procesos de autofagia cuya regulación difiere según el tipo de fibra (Yamada y otros, 2012).
Los mecanismos moleculares subyacentes a la atrofia muscular inducida también son diferentes. Algunos genes conocidos por inducir la atrofia muscular, como MuRF1 y Atrogina, pueden activarse mediante vías de señalización bien conocidas como NF-KB. Esta vía de señalización se activa en condiciones de atrofia asociadas a caquexia o inmovilización (Hunter y otros, 2002) pero no en un contexto de sarcopenia (Bar-Shai y otros, 2005; Phillips, 2005; Sakuma, 2012).
La miostatina, un regulador negativo del crecimiento muscular, aumenta durante la atrofia relacionada con la caquexia y durante la inmovilización, pero no se ha demostrado que este sea el caso en animales viejos, en los que los niveles de miostatina permanecen relativamente sin cambios (Siriett y otros, 2006; Lebrasseur y otros, 2009).
En estas condiciones, el hecho de que una sustancia sea eficaz para tratar la sarcopenia no predice que será eficaz para prevenir los trastornos musculares relacionados con la inmovilización.
La inmovilización también afecta la recuperación del rendimiento físico máximo, particularmente en los atletas (Milsom y otros, 2014).
La inmovilización con un yeso en una extremidad lesionada provoca cambios estructurales en los músculos afectados por la inmovilización. Por ejemplo, dos meses de inmovilización del tobillo provocan una disminución del volumen del tríceps sural y del cuádriceps del 21,9 % y del 24,1 % respectivamente. Dos meses después de retirar la inmovilización, los dos músculos todavía son un 9,5 % y un 5,2 % menos voluminosos que antes de la inmovilización (Grosset y Onambele-Pearson, 2008). En términos de área de superficie de la fibra muscular (en inglés CSA) área de la sección transversal), cinco semanas de inmovilización reducen el CSA entre un 10 y un 20 % dependiendo del tipo de fibras y los músculos involucrados (Suetta y otros, 2004; Berg y otros, 2007). El CSA de los músculos que soportan el peso corporal disminuye aproximadamente un 2-3 % por semana durante los primeros meses de inmovilización (Berg y otros, 2007).
La fuerza muscular también se reduce considerablemente después de la inmovilización. De manera general, inmovilizar la pierna durante dos semanas produce una pérdida de un tercio de la fuerza muscular en los jóvenes, mientras que los sujetos mayores pierden aproximadamente una cuarta parte de su fuerza. En este último caso, la pérdida de fuerza muscular puede ser irreversible. Esto puede llevar a una pérdida de confianza y fragilidad que invariablemente conduce a la dependencia. Además, la aparición del síndrome de inmovilización puede ser consecuencia del reposo en cama o simplemente de una reducción significativa de la actividad.
Los pacientes postrados en cama durante más de una semana sufren una pérdida de fuerza muscular en los músculos antigravitacionales de la pantorrilla y la espalda (Hermans y Van den Berghe, 2015). En humanos sanos, durante la primera semana de reposo en cama, se han observado pérdidas de fuerza de entre el 1 % y el 6 % por día (Appell, 1990). Un período de 1 a 2 semanas de inactividad de las extremidades inferiores induce una reducción del 15 % en la fuerza extensora de la rodilla en sujetos de veinte años.
Además, un estudio ha demostrado que usar un yeso durante 5 días resultó en una pérdida del 9 % de la fuerza del cuádriceps, mientras que esta pérdida alcanzó el 23 % después de 14 días de inmovilización. El reposo en cama durante 3 meses tiene efectos muy marcados sobre la fuerza desarrollada con una disminución del 31 % al 60 % dependiendo del músculo considerado (Alkner & Tesch, 2004).
La demostración del papel perjudicial de la inmovilización muscular ha llevado a probar la viabilidad y eficacia de varios métodos preventivos. Así, en determinados casos, con el fin de compensar el daño muscular producido por la inmovilización, se implementan programas de movilización activa o pasiva temprana de los pacientes. Estos programas tienen la desventaja de ser difíciles de implementara gran escala. Además, el uso de estos métodos es delicado, incluso imposible en ciertos pacientes quirúrgicos para quienes la movilización resulta dolorosa.
También se han realizado estudios de electroestimulación muscular, pero este enfoque no proporciona un efecto beneficioso sistémico de estimulación, puede ser ineficaz en pacientes con inexcitabilidad de la membrana muscular y la elección del territorio muscular a estimular es delicada en casos de inmovilización extensa.
Además de los cambios mecánicos y tisulares que se producen en el músculo durante la inmovilización, también se producen importantes cambios metabólicos y moleculares.
De esta forma, la síntesis de proteínas disminuye, mientras que la inmovilización provoca un aumento del estrés oxidativo, inflamación, apoptosis así como la activación de vías proteolíticas que conducen a la degradación de las proteínas musculares.
Las fitoecdisonas representan una familia importante de esteróles polihidroxilados. Estas moléculas son producidas por diversas especies de plantas y participan en la defensa de estas plantas contra las plagas. La principal fitoecdisona del reino vegetal es la 20-hidroxiecdisona.
Estudios han destacado las propiedades antidiabéticas y anabólicas de ciertas fitoecdisonas. Se observan efectos estimulantes sobre la síntesis de proteínas en los músculos de ratasin vivo(Syrov, 2000; Tóth y otros, 2008; Lawrence, 2012) y en miotubos murinos C2C12 in vitro (Gorelick-Feldman y otros, 2008).
Se han propuesto derivados semisintéticos de la 20-hidroxiecdisona en la publicación de la solicitud de patente francesa de la empresa solicitante, publicada con el número FR3021318A1, y en la solicitud de patente internacional WO 2015/177469. También se menciona su uso como medicamento para el tratamiento y/o prevención de la sarcopenia y en particular de la obesidad sarcopénica, sus complicaciones y/o patologías asociadas como pérdida de fuerza, masa muscular, rendimiento y capacidad física y de movilidad en mamíferos.
Además, la solicitud de patente internacional WO2016/166480 divulga el uso de compuestos derivados de 20-hidroxiecdisona para el tratamiento o prevención de la atrofia muscular en mamíferos, en donde dicha atrofia muscular puede estar relacionada con la inmovilización.
Objeto de la invención
La presente invención tiene como objetivo limitar al máximo la pérdida de fuerza muscular durante la inmovilización en particular después, por ejemplo, de una fractura, de un reposo en cama o simplemente de una reducción importante de la actividad.
Los inventores descubrieron que las fitoecdisonas y sus derivados protegen contra la pérdida de fuerza muscular asociada con la inmovilización. La fuerza muscular se define como la fuerza isométrica máxima absoluta y específica del músculo esquelético.
Inesperadamente, las fitoecdisonas y sus derivados reducen significativamente la pérdida de fuerza muscular asociada a la inmovilización sin que esta propiedad esté relacionada con un efecto anabólico sobre el músculo esquelético.
En lo que sigue de la descripción, el término fitoecdisonas y sus derivados significa extractos de plantas ricos en 20-hidroxiecdisona y composiciones que comprenden la 20-hidroxiecdisona como agente activo.
Los extractos de plantas mencionados, ricos en 20-hidroxiecdisona son, por ejemplo, los extractos de Stemmacantha carthamoides o de Cyanotis vaga.
Los extractos obtenidos se purifican preferiblemente hasta grado farmacéutico.
La invención se refiere a una composición que comprende al menos:
- 20-hidroxiecdisona; o,
- al menos un compuesto de fórmula general (I):
en donde:
R1 se elige entre: un grupo (Ci-Ca)W(Ci-Ca); un grupo (Ci-C6)W(Ci-Ca)W(Ci-Ca); un grupo (Ci-Ca)W(Ci-C6)CO2(Ci-C6); un grupo (Ci-Ca)A, A representa un heterociclo eventualmente sustituido por un grupo elegido entre Oh , OMe, (Ci-Ca), N(Ci-Ca), CO2(Ci-Ca); un grupo CH2Br,
W es un heteroátomo elegido entre N, O y S, preferiblemente O y aún más preferiblemente S; o,
- al menos un compuesto de fórmula (II):
para su uso en mamíferos para la prevención de la pérdida de fuerza muscular durante la inmovilización. Un ejemplo de dicha composición es el extracto purificado de grado farmacéutico BIO101 que ha sido desarrollado por el solicitante. El BIO101 es un extracto de planta, dicha planta se elige entre plantas que contienen al menos 0,5 % de 20-hidroxiecdisona en peso seco de dicha planta, dicho extracto comprende al menos 95 %, y preferiblemente al menos 97 % de 20-hidroxiecdisona.
En algunas realizaciones, la composición comprende un compuesto seleccionado de los siguientes compuestos:
n° 1: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihidroxi-10,13-dimetil-17-(2-morfolinoacetil)-2.3.4.5.9.11.12.15.16.17- decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-6-ona,
n° 2: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihidroxi-17-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)acetil]-10,13-dimetil-2.3.4.5.9.11.12.15.16.17- decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-6-ona;
n° 3: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihidroxi-17-[2-(4-hidroxi-1-piperidil)acetil]-10,13-dimetil-2.3.4.5.9.11.12.15.16.17- decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-6-ona;
n° 4: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihidroxi-17-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperidil]acetil]-10,13-dimetil-2.3.4.5.9.11.12.15.16.17- decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-6-ona;
n° 5: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[2-(3-dimetilaminopropil (metil)amino)acetil]-2,3,14-trihidroxi-10,13-dimetil-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-6-ona;
n° 6: 2-[2-oxo-2-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihidroxi-10,13-dimetil-6-oxo-2.3.4.5.9.11.12.15.16.17- decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il]etil]sulfanilacetato de etilo;
n° 7: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2-etilsulfanilacetil)-2,3,14-trihidroxi-10,13-dimetil-2.3.4.5.9.11.12.15.16.17- decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-6-ona;
n° 8: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihidroxi-17-[2-(2-hidroxietil sulfanil)acetil]-10,13-dimetil-2.3.4.5.9.11.12.15.16.17- decahidro-1H ciclopenta[a]fenantren-6-ona.
En algunas realizaciones, la composición se incorpora a una formulación farmacéutica aceptable que puede ser administrada por vía oral.
En algunas realizaciones, las fitoecdisonas se administran en una dosis de entre 50 y 1000 miligramos al día en humanos.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (II) se administra en una dosis de entre 50 y 1000 miligramos al día en humanos.
En algunas realizaciones, la composición se administra durante la inmovilización. Preferiblemente, la composición se administra desde el primer día de la inmovilización.
En algunas realizaciones, la composición se administra hasta que termina la inmovilización.
En algunas realizaciones, la composición se administra además dentro de un período de tiempo predeterminado después que termina la inmovilización.
En un ejemplo de realización, la duración predeterminada del tratamiento después que termina la inmovilización corresponde al tiempo requerido para recuperar un umbral de fuerza correspondiente, por ejemplo, al 80 % o al 100 % de la fuerza inicial estimada del sujeto.
En un ejemplo de realización, la duración predeterminada de tratamiento corresponde a un período de al menos 28 días.
En un ejemplo de realización, la duración de tratamiento predeterminada corresponde a un período de tres a seis meses.
Preferiblemente, el tratamiento después de terminar la inmovilización se complementa con un programa de ejercicio físico.
Presentación de las figuras
Otras ventajas, objetivos y características particulares de la presente invención se desprenderán de la siguiente descripción no limitativa de al menos una realización particular del objeto de la presente invención, con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
- La Figura 1A es una imagen representativa de cortes histológicos teñidos con hematoxilina-eosina del músculo tibial anterior (TA) de un ratón con fondo genético C57BL/6J no inmovilizado,
- La Figura 1B es una imagen representativa de cortes histológicos teñidos con hematoxilina-eosina del músculo tibial anterior de ratones con fondo genético C57BL/6J inmovilizados y tratados con el vehículo durante 14 días,
- La Figura 1C es una imagen representativa de cortes histológicos teñidos con hematoxilina-eosina del músculo tibial anterior de ratones con fondo genético C57BL/6J inmovilizados y tratados con el compuesto de fórmula (II) durante 14 días.
- La Figura 1D es un diagrama representativo del área de fibras musculares del músculo tibial anterior de ratones con fondo genético C57BL/6J que no fueron inmovilizados (control), que fueron inmovilizados y tratados con vehículo durante 14 días, o que fueron inmovilizados y tratados con un compuesto de fórmula (II) durante 14 días.
- La Figura 2A es un diagrama representativo del peso del músculo tibial anterior de los grupos de ratones con fondo genético C57BL/6J que no fueron inmovilizados (control), que fueron inmovilizados y tratados con vehículo durante 14 días, o que fueron inmovilizados y tratados con el compuesto de fórmula (II) durante 14 días.
- La Figura 2B es un diagrama representativo del peso del músculo gastrocnemio de grupos de ratones con fondo genético C57BL/6J que no fueron inmovilizados (control), que fueron inmovilizados y tratados con vehículo durante 14 días, o que fueron inmovilizados y tratados con el compuesto de fórmula (II) durante 14 días.
- La Figura 3A representa la fuerza isométrica máxima absoluta del músculo tibial anterior de ratones con fondo genético C57BL/6J en diferentes momentos posteriores a la inmovilización: no inmovilizados (D0), después de 14 días de inmovilización (D14), después de 14 días de inmovilización y 1 semana de removilización (D21) o después de 14 días de inmovilización y 2 semanas de removilización (D28), tratados con el vehículo o con el compuesto de fórmula (II).
- La Figura 3B representa la fuerza isométrica máxima específica del músculo tibial anterior de ratones con fondo genético C57BL/6J en diferentes momentos posteriores a la inmovilización: no inmovilizados (D0), después de 14 días de inmovilización (D14), después de 14 días de inmovilización y 1 semana de removilización (D21) o después de 14 días de inmovilización y 2 semanas de removilización (D28), tratados con el vehículo o con el compuesto de fórmula (II).
- La Figura 4A es un diagrama representativo del peso del músculo tibial anterior de grupos de ratones con fondo genético C57BL/6J que no fueron inmovilizados (control, medido en D0 en animales no inmovilizados), inmovilizados y tratados con vehículo durante 14 días, o inmovilizados y tratados con el compuesto BIO101 durante 14 días.
- La Figura 4B es un diagrama representativo del peso del músculo gastrocnemio de grupos de ratones con fondo genético C57BL/6J no inmovilizados (control), inmovilizados y tratados con vehículo durante 14 días o inmovilizados y tratados con el compuesto BIO101 durante 14 días.
- La Figura 5A es un diagrama representativo de la fuerza isométrica máxima absoluta del músculo tibial anterior de ratones con fondo genético C57BL/6J no inmovilizados (control, medido el D0 en animales no inmovilizados), inmovilizados y tratados con vehículo durante 7 días o inmovilizados y tratados con el compuesto BIO101 durante 7 días.
- La Figura 5B es un diagrama representativo de la fuerza isométrica máxima específica del músculo tibial anterior de ratones con fondo genético C57BL/6J no inmovilizados (control, medido en D0 en animales no inmovilizados), inmovilizados y tratados con vehículo durante 7 días o inmovilizados y tratados con el compuesto BIO101 durante 7 días.
- La Figura 6A representa la fuerza isométrica máxima absoluta del músculo tibial anterior de ratones con fondo genético C57BL/6J en diferentes momentos posteriores a la inmovilización: no inmovilizado (D0), después de 7 días de inmovilización (D7), después de 14 días de inmovilización (D14) y después de 14 días de inmovilización seguidos de 2 semanas de removilización (D28), tratados con el vehículo o con el compuesto BIO101.
- La Figura 6B representa la fuerza isométrica máxima específica del músculo tibial anterior de ratones con fondo genético C57BL/6J en diferentes momentos posteriores a la inmovilización: no inmovilizado (D0), después de 7 días de inmovilización (D7), después de 14 días de inmovilización (D14), después de 14 días de inmovilización y luego 2 semanas de removilización (D28), tratados con el vehículo o con el compuesto BIO101.
Descripción detallada de la invención
Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (II)
El compuesto de fórmula (II) al que se hace referencia en el resto de la descripción es el siguiente:
El compuesto de fórmula (II) se obtiene por semisíntesis a partir de 20-hidroxiecdisona y posterior purificación hasta grado farmacéutico.
El procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (II) por semisíntesis comprende en particular: - una etapa de escisión oxidativa de la cadena lateral de 20-hidroxiecdisona entre los carbonos C20 y C22 para obtener poststerona,
- una etapa de introducción de un átomo de bromo en la posición C21, y
- una etapa de reacción del derivado bromado con etanotiol.
Actividad biológica del compuesto de fórmula (II)
Se implementó un modelo de inmovilización de una pata trasera en ratones con fondo genético C57BL/6J utilizando un tubo (Lang y otros, 2012).
Se utilizaron ratones hembra C57BL/6J de 13 semanas de edad. Se sacrificaron 10 ratones el día D0; estos ratones no fueron inmovilizados para que sirvieran como control.
D0, D14, D21, D28 significa el tiempo transcurrido desde el inicio del experimento, expresado en días. Así, D0 designa el inicio del experimento (antes del tratamiento y antes de la inmovilización), D14 designa el día 14 desde el inicio del experimento, etc.
Se formaron dos grupos de ratones, un grupo de prueba y un grupo de control. Cada grupo está expuesto, por vía oral, de forma crónica al vehículo (grupo control) o al compuesto de fórmula (II) en una dosis de 50 mg/kg por día (grupo de prueba). El tratamiento por vía oral de 28 días consiste en alimentación por sonda durante cinco días a la semana y en el agua de bebida dos días a la semana.
Los animales de todos los grupos fueron evaluados para determinar la capacidad funcional in situ midiendo la fuerza isométrica máxima absoluta y específica del músculo tibial anterior (TA) (Figuras 3A y 3B) después de 14 días de inmovilización (n=13 para el vehículo, n=10 para el compuesto de fórmula (II)), después de 14 días de inmovilización y 1 semana de removilización (n=7 para el vehículo, n=8 para el compuesto de fórmula (II)), y después de 14 días de inmovilización y dos semanas de removilización (n=6 para el vehículo, n=8 para el compuesto de fórmula (II)).
Histología y atrofia muscular (Figura 1)
Se realiza un estudio histológico del músculo tibial anterior en cortes teñidos con hematoxilina-eosina (HE). Se evalúa el área de fibras musculares en músculos de ratones control, o tratados con el vehículo o con el compuesto de fórmula (II). El músculo en todos los casos presenta una histología de tejido muscular sano (Figura 1 A a C); sin embargo, como era de esperar, después de 14 días de inmovilización, el área promedio de la fibra se reduce significativamente en los animales que reciben el vehículo en comparación con los animales control (-24,4 %, p=0,006) que no fueron inmovilizados. El área de fibras musculares en el grupo tratado con el compuesto de fórmula (II) también disminuyó en comparación con el grupo control (-26,8 %, p=0,002).
Por tanto, no se observó diferencia significativa entre los grupos de animales tratados con el vehículo y el grupo tratado con el compuesto de fórmula (II) (p=0,73). Por tanto, después de 14 días de inmovilización, el compuesto de fórmula (II) no ejerce un efecto protector contra la pérdida de volumen muscular.
Peso de los músculos tibial anterior (TA) y gastrocnemio (Figura 2)
Se evaluó el peso de los músculos TA (Figura 2A) y gastrocnemio (Figura 2B) en ratones no inmovilizados (control), y después de 14 días de inmovilización en ratones tratados con el vehículo o el compuesto de fórmula (II), durante los 14 días de inmovilización.
Como se esperaba, se observó que la inmovilización provocó una disminución de la masa muscular del TA y del gastrocnemio en los ratones que recibieron el vehículo en comparación con el grupo de control (-34,9 %, p< 0,001 y -29 %, p<0,001 respectivamente).
Se observa que el peso de los músculos TA y gastrocnemio no varía significativamente en el grupo de ratones tratados con el compuesto de fórmula (II) en comparación con el vehículo. En consonancia con los resultados obtenidos sobre el diámetro de las fibras musculares (Figura 1), el compuesto de fórmula (II) no ejerce por tanto un efecto protector frente a la pérdida de masa muscular tras la inmovilización.
Fuerza isométrica máxima absoluta y específica del músculo tibial anterior (estudio funcional in situ (Figura 3)
Se realiza una evaluación de la contractilidad in situ del músculo TA en diferentes momentos del protocolo: en ratones control no inmovilizados (D0), en ratones sometidos a inmovilización de la pata trasera durante 14 días (D14), inmovilizados durante 14 días y luego removilizados durante 1 semana (D21) e inmovilizados durante 14 días y luego removilizados durante 2 semanas (D28).
El día del sacrificio, el ratón es anestesiado mediante una inyección intraperitoneal de pentobarbital (55 mg/kg, 0,1 mL por cada 10 g de peso corporal) antes de la medición de la fuerza in situ del músculo tibial anterior (TA). Se realiza una incisión en la piel de la parte superior de la pata, lo que deja al descubierto el tendón cortado en su extremo distal. El tendón distal del TA está unido a la palanca del servomotor (305B Dual-Mode Lever, Aurora Scientific). Se realiza una incisión en la piel de la cara lateral del muslo, lo que deja al descubierto el nervio ciático, ubicado entre dos grupos musculares. El nervio ciático se estimula con un electrodo bipolar (pulso de onda cuadrada supramáxima de 10 V, 0,1 ms). La fuerza se mide durante las contracciones en respuesta a la estimulación eléctrica (frecuencia 75-150 Hz, duración 500 ms). La temperatura del ratón se mantiene a 37°C mediante una lámpara radiante. Se mide la fuerza máxima isométrica absoluta (Figura 3A) y la fuerza máxima isométrica específica (Figura 3B) se calcula relacionando la fuerza isométrica absoluta con el peso del músculo tibial anterior.
Como se esperaba, se encontró que los animales tratados con el vehículo tenían una fuerza de contracción isométrica máxima absoluta significativamente menor que los animales de control no inmovilizados (-65,6 %, p<0,001) (Figura 3A). Los animales tratados con el compuesto de fórmula (II) mostraron una menor pérdida de fuerza absoluta (-26,9 %, p=0,015) en comparación con el control, que los animales tratados con el vehículo.
Sorprendentemente, se observa que el tratamiento con el compuesto de fórmula (II) permite a los animales inmovilizados durante 14 días mantener una fuerza isométrica absoluta significativamente mayor que los animales tratados con el vehículo y mejora su rendimiento (+112,1 %, p=0,0041). Esto a pesar de la ausencia de efecto del compuesto de fórmula (II) sobre la proporción de masa y volumen muscular observada anteriormente.
Se observa que los animales tratados con el vehículo tienen una fuerza de contracción isométrica máxima específica (sP0; Figura 3B) significativamente menor que la de los animales de control no inmovilizados (-57,8 %, p<0,001). Sorprendentemente, la fuerza específica de los animales tratados con el compuesto de fórmula (II) no se ve afectada significativamente por la inmovilización: -8 % (p=0,32) respecto a los animales del grupo control, no inmovilizados. El tratamiento con el compuesto de fórmula (II) permite a los animales inmovilizados durante 14 días mantener la función muscular normal duplicando la fuerza isométrica específica (+117,6 %, p<0,001) en comparación con los animales del grupo inmovilizado, tratados con el vehículo.
Actividad biológica del compuesto BIO101
Se realizó un segundo estudio utilizando el mismo procedimiento de inmovilización de las dos patas traseras, en ratones de la misma edad (13 semanas) y el mismo fondo genético (C57BL/6J) que el descrito anteriormente, pero añadiendo un punto de análisis después de 7 días de inmovilización. Los puntos de análisis son por tanto D0, D7, D14 y D28.
Se sacrificaron 10 ratones el día D0; estos ratones no fueron inmovilizados para servir como control (grupo de control en las figuras).
D7, D14, D28 significa el tiempo transcurrido desde el inicio del experimento, expresado en días. Así, D7 designa el 7mo día desde el inicio del experimento, etc.
Se formaron dos grupos de ratones, un grupo de prueba y un grupo de control. Cada grupo estuvo expuesto, por vía oral, de forma crónica al vehículo (grupo de control) o al compuesto BIO101 en una dosis de 50 mg/kg por día (grupo de prueba). El término compuesto BIO101 significa un extracto de planta, dicha planta se elige entre plantas que contienen al menos 0,5 % de 20-hidroxiecdisona en peso seco de dicha planta, dicho extracto comprende como agente activo 20-hidroxiecdisona en una cantidad de al menos 95 %, y preferiblemente al menos 97 % en peso con respecto al peso total del extracto. El tratamiento oral durante 28 días consiste en alimentación por sonda cinco días a la semana y administración en el agua de bebida dos días a la semana.
Los animales de todos los grupos fueron evaluados por su capacidad funcional in situ (ambas patas traseras) midiendo la fuerza isométrica máxima absoluta y específica del músculo tibial anterior (TA) (Figuras 6A y 6B) después de 7 días de inmovilización (n=6 ratones, 2 valores por ratón para el grupo de control (vehículo), n=6 ratones, dos valores por ratón para el grupo de prueba (BIO101), después de 14 días de inmovilización seguidos de dos semanas de removilización (n=6 por ratón, dos valores por ratón para el vehículo (grupo de control), n=6 ratones, dos valores por ratón para el compuesto BIO101), y después de 14 días de inmovilización seguidos de dos semanas de removilización (n=6 por ratón, dos valores por ratón para el vehículo (grupo de control), n=6 ratones, dos valores por ratón para el compuesto BIO101).
Peso de los músculos tibial anterior (TA) y gastrocnemio (Figura 4)
Se evaluó el peso de los músculos TA (Figura 4A) y gastrocnemio (Figura 4B) en ratones no inmovilizados (grupo de control) y después de 14 días de inmovilización en ratones tratados con el vehículo o el compuesto BIO101 durante toda la duración de la inmovilización. Como se esperaba, se observó que la inmovilización provocó una disminución en la masa muscular TA (-21,7 %, p<0,001) en los ratones que recibieron el vehículo en comparación con el grupo de control no inmovilizado (Figura 4A).
Se observa que el peso de los músculos TA y gastrocnemio no varía significativamente en el grupo de prueba de ratones tratados con el compuesto BIO101 en comparación con el grupo de control tratado con vehículo (Figura 4A y 4B).
Fuerza isométrica máxima absoluta y específica del músculo tibial anterior (estudio funcional in situ (Figuras 5 y 6)
Se realiza una evaluación de la contractilidad in situ del músculo TA en diferentes momentos del protocolo: en ratones control no inmovilizados (grupo control, D0), en ratones sometidos a inmovilización de las patas traseras durante 7 días (D7), 14 días (D14), inmovilizados durante 14 días y luego removilizados durante 2 semanas (D28).
Al considerar la fuerza desarrollada por el músculo TA después de siete días de inmovilización, como se esperaba, se aprecia que los animales tratados con el vehículo (grupo de control) tienen una fuerza de contracción máxima isométrica absoluta significativamente menor que la de los animales control no inmovilizados (-34,7 %, p<0,001) (Figura 5A). Los animales tratados con el compuesto BIO101 exhibieron una menor pérdida de fuerza absoluta (-21,1 %, p=0,001) en comparación con el control que los animales tratados con el vehículo (Figura 5A).
Curiosamente, se observa que el tratamiento con el compuesto BIO101 permite a los animales inmovilizados durante 7 días mantener una fuerza máxima isométrica absoluta significativamente mayor y mejora su rendimiento (+21 %, p=0,01) en comparación con los animales tratados con el vehículo, a pesar de la ausencia de efecto del compuesto BIO101 sobre la pérdida de masa.
Se observa que los animales tratados con el vehículo tienen una fuerza de contracción isométrica máxima específica (sP0; Figura 5B) significativamente menor que la de los animales de control no inmovilizados (-13,2 %, p<0,01). Sorprendentemente, la fuerza isométrica máxima específica de los animales tratados con el compuesto BIO101 no se ve afectada significativamente por 7 días de inmovilización: de hecho, el tratamiento con el compuesto BIO101 permite que los animales inmovilizados durante 7 días mantengan una función muscular normal en comparación con los animales del grupo inmovilizado tratado con el vehículo (+24,3 %, p<0,001).
En el momento en que termina la inmovilización, el día 14, los ratones que recibieron el tratamiento con BIO101 perdieron sólo el 22,4 % (p<0,001) de la fuerza isométrica máxima absoluta en comparación con los ratones de control no inmovilizados (D0), en comparación con el 34 % (p<0,001) de los ratones que recibieron el vehículo. El tratamiento con BIO101 limitó la pérdida de la fuerza isométrica máxima absoluta (+17,5 %, p<0,05) en comparación con los ratones tratados con el vehículo (Figura 6A).
Con respecto a la fuerza isométrica máxima específica, los ratones que recibieron el tratamiento BIO101 no perdieron fuerza 14 días después de la inmovilización en comparación con los ratones de control no inmovilizados (+5 %, 2,94 g/mg versus 2,80 g/mg respectivamente, p=ns).
Por otro lado, los ratones tratados con el vehículo perdieron el 11,3%de su fuerza específica en comparación con los ratones no inmovilizados (p=0,06).
Después de 14 días de inmovilización, el tratamiento con BIO101 tiende a limitar la pérdida de fuerza máxima específica (+18,4 %, ns) en comparación con los ratones tratados con vehículo (Figura 6B).
Conclusión
Teniendo en cuenta las propiedades de las fitoecdisonas y sus derivados sobre la función muscular en mamíferos sometidos a inmovilización, el uso de fitoecdisonas y sus derivados puede proponerse para preservar la función muscular, especialmente en lo que respecta a la fuerza muscular, y así ralentizar la pérdida de funciones musculares asociada a la inmovilización.
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. - Composición que comprende al menos: - 20-hidroxiecdisona; o, - al menos un compuesto de fórmula general (I):
    en donde: R1 se elige entre: un grupo (C1-Ca)W(C1-Ca); un grupo (C1-C6)W(C1-Ca)W(C1-Ca); un grupo (C1-C6)W(C1-C6)CO2(C-i-C6); un grupo (C-i-Ca)A, A representa un heterociclo opcionalmente sustituido por un grupo elegido entre OH, OMe, (C1-Ca), N(C1-Ca), CO2(C1-Ca); un grupo CH2Br, W es un heteroátomo elegido entre N, O y S, preferiblemente O y aún más preferiblemente S; o, - al menos un compuesto de fórmula (II):
    para su uso en mamíferos para la prevención de la pérdida de fuerza muscular durante la inmovilización. 2. - Composición para su uso según la reivindicación 1, que comprende un compuesto elegido entre los siguientes compuestos: n° 1: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihidroxi-10,13-dimetil-17-(2-morfolinoacetil)-2,3,4,5,9,11,12,15,1a,17-decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-a-ona, n° 2: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihidroxi-17-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)acetil]-10,13-dimetil-2,3,4,5,9,11,12,15,1a,17-decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-a-ona; n° 3: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihidroxi-17-[2-(4-hidroxi-1-piperidil)acetil]-10,13-dimetil-2,3,4,5,9,11,12,15,1a,17-decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-a-ona; n° 4: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihidroxi-17-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperidil]acetil]-10,13-dimetil-2,3,4,5,9,11,12,15,1a,17-decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-a-ona; n° 5: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[2-(3-dimetilaminopropil (metil)amino)acetil]-2,3,14-trihidroxi-10,13-dimetil-2,3,4,5,9,11,12,15,1a,17-decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-a-ona; n° a: 2-[2-oxo-2-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihidroxi-10,13-dimetil-a-oxo-2,3,4,5,9,11,12,15,1a,17-decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il]etil]sulfanilacetato de etilo; n° 7: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2-etilsulfanilacetil)-2,3,14-trihidroxi-10,13-dimetil-2,3,4,5,9,11,12,15,1a,17-decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-a-ona; n° 8: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihidroxi-17-[2-(2-hidroxietil sulfanil)acetil]-10,13-dimetil-2,3,4,5,9,11,12,15,1a,17-decahidro-1H ciclopenta[a]fenantren-a-ona. 3. - Composición para su uso según una de las reivindicaciones anteriores, en una forma incorporada a una formulación farmacéutica aceptable adecuada para administración por vía oral. 4. - Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las fitoecdisonas se administran a una dosis de entre 50 y 1000 miligramos al día en humanos. - Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, administrada durante la inmovilización. - Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, administrada hasta la terminación de la inmovilización. - Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, administrada además durante un período predeterminado después que termina la inmovilización.
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