CN111954534A - 用于预防固定期间肌力丧失的植物性蜕皮素 - Google Patents

用于预防固定期间肌力丧失的植物性蜕皮素 Download PDF

Info

Publication number
CN111954534A
CN111954534A CN201980025318.6A CN201980025318A CN111954534A CN 111954534 A CN111954534 A CN 111954534A CN 201980025318 A CN201980025318 A CN 201980025318A CN 111954534 A CN111954534 A CN 111954534A
Authority
CN
China
Prior art keywords
muscle
immobilization
composition
days
phenanthren
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980025318.6A
Other languages
English (en)
Inventor
皮埃尔·迪尔达
玛蒂尔德·拉蒂伊
勒内·拉丰
斯坦尼斯拉斯·韦耶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sorbonne Universite
Biophytis SA
Original Assignee
Sorbonne Universite
Biophytis SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sorbonne Universite, Biophytis SA filed Critical Sorbonne Universite
Publication of CN111954534A publication Critical patent/CN111954534A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及包含至少一种植物性蜕皮素或植物性蜕皮素的至少一种半合成衍生物的组合物，其用于在哺乳动物中预防固定期间肌力丧失。更具体地，本发明涉及所应用的包含20‑羟基蜕皮素或20‑羟基蜕皮素的半合成衍生物的组合物。此外，本发明涉及应用的包含通式(I)化合物的组合物。

Description

用于预防固定期间肌力丧失的植物性蜕皮素
技术领域
本发明涉及植物性蜕皮素及其衍生物在用于预防固定期间肌力丧失中的用途。
背景技术
在肢固定或长期内维持躺卧位(仰卧(décubitus))之后发生并发症的风险很高，并且可能表现为肌病症(troubles musculaires)、还有支气管肺、心血管或骨关节问题(Bodine 2013，Hermans&Van den Berghe 2015；De Jonghe et al.2007；Wentworth etal.2017；Iordens et al.2017)。
固定可以是渐进的或突然的，并且在最极端的情况下可涉及肢或延伸至整个身体。导致固定的情况很多，例如：
-肢的骨折或损伤，其导致外部固定装置(颈托或悬带型的非石膏支持物、固定绷带、金属或膝支具、在完全或不完全肢固定情况下的贴合型(syndactylie)或石膏支持物)的安装，
-部分或完全的韧带断裂，其需要(或不需要)手术干预而导致外部固定装置的安装，
-髋假体的安装，
-膝假体的安装，
-不允许立即承载的骨科安装，
-处于疼痛期的骨盆骨折，
-经手术或未经手术、稳定或不稳定的股骨颈骨折，
-由于创伤引起的部分周围神经发作，
-由于创伤引起的脊髓的部分发作，以及
-长时期处于仰卧位状态的患者。
在所有情况下，固定均会导致肌组织的改变。观察到肌质量的降低，以及肌消耗(fonte musculaire)或肌萎缩，以及肌力和力量的降低，这通常导致无能力的时期，并且在某些情况下导致护理的延长，从而导致医院成本的提高。
固定之后萎缩和骨骼肌力的丧失会产生功能性后果，特别是在姿势和平衡方面，这使跌倒的风险提高，特别是在老年人中(Onambele et al.，2006)。
在法国，据估计，每年在老年人中存在50,000至80,000处股骨上端的骨折。股骨的这些骨折中的绝大多数在跌倒时是连续的(INSERM2015)。股骨颈骨折会导致短暂的移动性丧失，这可能导致并发症的发生。股骨末端骨折是超过65岁老年人死亡的主要原因之一(Gillespie et al.2012)。在事故发生之后的一年中，死亡率比在同龄且同性别的对象中的死亡率高10％至20％。综合所有原因，年龄超过55岁的20％至30％的患者在股骨上端骨折之后的一年中死亡(Klop et al.，2014和Lund et al.，2014)。
在老年对象中，固定之后的肌萎缩具有非常严重的后果，所述后果可能被与衰老组合的肌萎缩(肌少症)加剧。然而，与衰老有关的肌萎缩和与固定有关的肌萎缩所涉及的机制不同(综述于Lynch et al.，2007；Romanick&Brown-Borg，2013中)。
在固定期间，可以观察到特别受到萎缩影响的是I型(氧化)纤维(Bigard et al.，1998；Ohira et al.，2006)。在另一方面，肌少症体现在与II型(糖酵解)纤维有关的特定萎缩中，这与结膜组织的发展(纤维化)和脂肪细胞的浸润有关(例如，Nilwik et al.，2013)。肌少症的特征在于纤维直径及纤维数目的降低(Lexell，1993)。在另一方面，在与固定相关的萎缩的情况下，纤维的尺寸减小，但肌纤维的数目保持恒定(Narici，2010)。另外，萎缩还涉及自噬过程，自噬的调节根据纤维的类型而异(Yamada et al.，2012)。
引起肌萎缩的潜在分子机制也不同。引起肌萎缩的一些已知基因，例如MuRF1和Atrogin，可通过公知的信号传导途径(例如NF-κB)激活。该信号传导途径在与恶病质或与固定有关的萎缩条件下激活(Hunter et al.，2002)，但在肌少症的情况下则不被激活(Bar-Shai et al.，2005；Phillips，2005；Sakuma，2012)。
肌生成抑制蛋白(肌生长的负调节剂)在与恶病质有关的萎缩期间和固定期间会提高，但已表明，这在老年动物中并非如此，其中肌生成抑制蛋白水平相对保持不变(Siriett et al.，2006；Lebrasseur et al.，2009)。
在这些条件下，物质有效治疗肌少症的的事实无法预测该物质将有效预防与固定有关的肌病症。
固定对最大身体机能的恢复也具有影响，特别是在运动员中(Milsom etal.2014)。
损伤肢的经石膏固定导致参与固定的肌发生结构性改变。例如，踝的两个月的固定导致小腿三头肌和四头肌的体积分别降低21.9％和24.1％。在固定结束之后两个月，两条肌仍比固定之前的体积少9.5％和5.2％(Grosset&Onambele-Pearson，2008)。就肌纤维的截面积(cross-sectional area，CSA)而言，五周的固定使CSA降低10％至20％，这取决于所涉及的纤维和肌的类型(Suetta et al.2004；Berg et al.2007)。在固定的最初数个月期间，支持体重的肌的CSA降低了约2至3％/周(Berg et al.2007)。
在固定之后肌力也大大降低。一般而言，持续两周的腿的固定在年轻人中引起肌力丧失三分之一，而老年对象则丧失其力的约四分之一。在后者中，肌力的丧失可能显示出是不可逆的。这可能会引起信心的丧失和软弱无力，从而导致依赖性。另外，固定综合征的出现可能紧随卧床(alitement)或仅活动大大减少。
卧床多于一周的患者，其小腿和背的抗引力肌的肌力丧失(Hermans et Van denBerghe，2015)。在健康人中，在卧床的第一周期间，观察到1％至6％/天的力丧失(Appell，1990)。在年龄约20的对象中，下肢不活动1至2周的时期导致膝伸肌力降低15％。
另外，一项研究表明，安装石膏5天导致四头肌力丧失9％，而在固定14天之后，该丧失达到23％。卧床持续3个月对所产生的力具有非常显著的作用，其中根据所讨论的肌降低了31％至60％(Alkner&Tesch，2004)。
对肌固定有害作用的揭示已导致测试了数种预防方法的可行性和效力。因此，在一些情况下，为了克服由固定引起的肌损伤，已经建立了针对患者的早期主动或被动再移动程序(programmes de remobilisation)。这些程序具有难以大规模引入的缺点。另外，在移动显示出疼痛情况下的一些手术患者中，使用这些方法是棘手的，或者甚至是不可能的。
还进行了肌电刺激的研究，但是该方法不能够产生全身性的有益的刺激作用，所述方法在表现出肌膜无兴奋性的患者中可能显示出无效，并且在延长固定的情况下，对待刺激的肌区域的选择是棘手的。
除固定期间肌的组织变化和机械变化之外，还发生代谢变化和主要分子变化。
因此，蛋白质合成降低，而固定导致氧化应激、炎症、凋亡和导致肌蛋白降解的蛋白水解途径激活的提高。
植物性蜕皮素代表多羟基化固醇的一个重要家族。这些分子由多种植物物种产生，并参与这些植物对有害生物的防御。植物界中主要的植物性蜕皮素是20-羟基蜕皮素。
一些研究强调了一些植物性蜕皮素的抗糖尿病和合成代谢特性。在大鼠体内(Syrov，2000；Tóth et al.，2008；Lawrence，2012)和小鼠C2C12肌管体外(Gorelick-Feldman et al.，2008)均观察到对肌中蛋白质合成的刺激作用。
在本申请人公司的法国专利申请的公布(以编号FR 3021318 A1公布)中提出了20-羟基蜕皮素的半合成衍生物。
发明概述
本发明的目标是尽可能地限制固定期间肌力丧失，特别是在例如骨折、卧床或仅活动大大减少之后。
本发明人发现植物性蜕皮素及其衍生物保护与固定有关的肌力免于丧失。肌力由骨骼肌的绝对最大等长力和比最大等长力定义。
出乎意料地，植物性蜕皮素及其衍生物显著减低了与固定有关的肌力丧失，而该特性与骨骼肌的合成代谢作用无关。
本发明涉及旨在用于治疗由于由固定引起的肌功能改变而引起的病症的植物性蜕皮素及其衍生物。
在本说明书的其余部分中，植物性蜕皮素及其衍生物意指富含20-羟基蜕皮素的植物的提取物，以及包含20-羟基蜕皮素当作活性剂的组合物。
所述富含20-羟基蜕皮素的植物提取物是例如鹿草(Stemmacanthacarthamoides)或蓝耳草(Cyanotis vaga)的提取物。
优选地将获得的提取物纯化至药用级。
本发明涉及包含蜕皮类固醇的组合物，其用于在哺乳动物中预防固定期间肌力丧失。
更精确地，本发明涉及包含至少一种植物性蜕皮素和植物性蜕皮素的至少一种半合成衍生物的组合物，其用于在哺乳动物中预防固定期间肌力丧失。
在一些实施方案中，组合物包含20-羟基蜕皮素或20-羟基蜕皮素的半合成衍生物。这样的组合物的一个实例是由本申请人开发的纯化至药用级的提取物BIO101。BIO101是植物提取物，所述植物选自包含按所述植物的干重计至少0.5％20-羟基蜕皮素的植物，所述提取物包含至少95％，并且优选至少97％的20-羟基蜕皮素。
在一些实施方案中，所述组合物包含通式(I)化合物：
Figure BDA0002719572320000051
其中：
R1选自：(C1-C6)W(C1-C6)基团；(C1-C6)W(C1-C6)W(C1-C6)基团；(C1-C6)W(C1-C6)CO2(C1-C6)基团；(C1-C6)A基团，A表示任选地被选自OH、OMe、(C1-C6)、N(C1-C6)、CO2(C1-C6)的基团取代的杂环；CH2Br基团；
W是选自N、O和S的杂原子，优选地是O，并且甚至更优选地是S。
在一些实施方案中，所述组合物包含选自以下化合物的化合物：
n°1：(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)-2，3，14-三羟基-10，13-二甲基-17-(2-吗啉代乙酰基)-2，3，4，5，9，11，12，15，16，17-十氢-1H-环戊[a]菲-6-酮；
n°2：(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)-2，3，14-三羟基-17-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]-10，13-二甲基-2，3，4，5，9，11，12，15，16，17-十氢-1H-环戊[a]菲-6-酮；
n°3：(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)-2，3，14-三羟基-17-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙酰基]-10，13-二甲基-2，3，4，5，9，11，12，15，16，17-十氢-1H-环戊[a]菲-6-酮；
n°4：(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)-2，3，14-三羟基-17-[2-[4-(2-羟乙基)-1-哌啶基]乙酰基]-10，13-二甲基-2，3，4，5，9，11，12，15，16，17-十氢-1H-环戊[a]菲-6-酮；
n°5：(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)-17-[2-(3-二甲基氨基丙基(甲基)氨基)乙酰基]-2，3，14-三羟基-10，13-二甲基-2，3，4，5，9，11，12，15，16，17-十氢-1H-环戊[a]菲-6-酮；
n°6：2-[2-氧代-2-[(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)-2，3，14-三羟基-10，13-二甲基-6-氧代-2，3，4，5，9，11，12，15，16，17-十氢-1H-环戊[a]菲-17-基]乙基]硫烷基乙酸乙酯；
n°7：(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)-17-(2-乙基硫烷基乙酰基)-2，3，14-三羟基-10，13-二甲基-2，3，4，5，9，11，12，15，16，17-十氢-1H-环戊[a]菲-6-酮；
n°8：(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)-2，3，14-三羟基-17-[2-(2-羟乙基硫烷基)乙酰基]-10，13-二甲基-2，3，4，5，9，11，12，15，16，17-十氢-1H环戊[a]菲-6-酮。
在一些实施方案中，所述组合物包含式(II)化合物：
Figure BDA0002719572320000061
在一些实施方案中，将组合物并入在可经口施用的可药用制剂中。
在一些实施方案中，植物性蜕皮素在人中以50至1000毫克/天的剂量施用。
在一些实施方案中，式(II)化合物在人中以50至1000毫克/天的剂量施用。
在一些实施方案中，所述组合物在固定期间施用。优选地，所述组合物自固定的第一天起施用。
在一些实施方案中，施用组合物直至固定结束。
在一些实施方案中，所述组合物还在固定结束之后的预定时期期间施用。
在一个示例性实施方案中，在固定结束之后的预定治疗持续时间对应于恢复力阈值所需的时间，该力阈值对应于例如对象的估计初始力的80％或100％。
在一个示例性实施方案中，预定治疗期对应于至少28天的时期。
在一个示例性实施方案中，预定治疗持续时间为3至6个月的时期。
优选地，固定结束之后的治疗补充有体育锻炼的程序。
附图简述
本发明的另一些特定优点、目的和特征将参考以下附图从本发明概述的至少一个具体实施方案的以下非限制性描述中得出，其中：
-图1A是表示未经固定的遗传背景C57BL/6J小鼠的胫前(anterior tibial，AT)肌的用苏木精和伊红染色的组织切片的图像，
-图1B是表示经固定的并用载剂处理14天的遗传背景C57BL/6J小鼠的胫前(AT)肌的用苏木精和伊红染色的组织切片的图像，
-图1C是表示经固定的并用式(II)化合物处理14天的遗传背景C57BL/6J小鼠的胫前(AT)肌的用苏木精和伊红染色的组织切片的图像。
-图1D是表示未经固定的(对照)、经固定的并用载剂处理14天的、或者经固定的并用式(II)化合物处理14天的遗传背景C57BL/6J小鼠的胫前肌的肌纤维面积的图，
-图2A是表示未经固定的(对照)、经固定的并用载剂处理14天的、或者经固定的并用式(II)化合物处理14天的遗传背景C57BL/6J小鼠的组中胫前肌重量的图。
-图2B是表示未经固定的(对照)、经固定的并用载剂处理14天的、或者经固定的并用式(II)化合物处理14天的遗传背景C57BL/6J小鼠的组中腓肠肌重量的图。
-图3A示出了用载剂或用式(II)化合物处理的，在固定之后以下不同时间遗传背景C57BL/6J小鼠的胫前肌的绝对最大等长力：未经固定的(J0)、在固定14天(J14)之后、在固定14天且再移动1周(J21)之后，或者在固定14天且再移动2周(J28)之后。
-图3B示出了用载剂或用式(II)化合物处理的，在固定之后以下不同时间遗传背景C57BL/6J小鼠的胫前肌的比最大等长力：未经固定的(J0)、在固定14天(J14)之后、在固定14天且再移动1周(J21)之后，或者在固定14天且再移动2周(J28)之后。
-图4A是表示未经固定的(对照，针对未经固定的动物在J0时测量)、经固定的并用载剂处理14天的、或者经固定的并用化合物BIO101处理14天的遗传背景C57BL/6J小鼠的组中胫前肌重量的图。
-图4B是表示未经固定的(对照)、经固定的并用载剂处理14天的、或者经固定的并用化合物BIO101处理14天的遗传背景C57BL/6J小鼠的组中腓肠肌重量的图。
-图5A是示出了未经固定的(对照，针对未经固定的动物在J0时测量)、经固定的并用载剂处理7天的、或者经固定的并用化合物BIO101处理7天的遗传背景C57BL/6J小鼠的胫前肌的绝对最大等长力的图。
-图5B是示出了未经固定的(对照，针对未经固定的动物在J0时测量)、经固定的并用载剂处理7天的、或者经固定的并用化合物BIO101处理7天的遗传背景C57BL/6J小鼠的胫前肌的比最大等长力的图。
-图6A示出了用载剂或用化合物BIO101处理的，在固定之后以下不同时间遗传背景C57BL/6J小鼠的胫前肌的绝对最大等长力：未经固定的(J0)、在固定7天(J7)之后、在固定14天(J14)之后，以及在固定14天并随后再移动2周(J28)之后。
-图6B示出了用载剂或用化合物BIO101处理的，在固定之后以下不同时间遗传背景C57BL/6J小鼠的胫前肌的比最大等长力：未经固定的(J0)、在固定7天(J7)之后、在固定14天(J14)之后，以及在固定14天并随后再移动2周(J28)之后。
发明详述
用于合成式(II)化合物的方法
在说明书的其余部分中引用的式(II)化合物如下：
Figure BDA0002719572320000091
式(II)化合物通过从20-羟基蜕皮素半合成，并随后纯化至药用级来获得。
通过半合成用于制备式(II)化合物的方法特别地包括：
-氧化切割碳C20与C22之间的20-羟基蜕皮素的侧链以便获得坡斯特甾酮的步骤，
-在位置C21处引入溴原子的步骤，以及
-使溴衍生物与乙硫醇反应的步骤。
式(II)化合物的生物活性
遗传背景C57BL/6J小鼠的后爪的固定模型通过管实施(Lang et al.，2012)。
使用年龄为13周的雌性C57BL/6J小鼠。在J0时将10只小鼠处死，不对这些小鼠进行固定以便用作对照。
J0、J14、J21、J28意指自实验开始所经过的时间，以天来表示。因此，J0表示实验的开始(处理之前和固定之前)，J14表示为自实验开始的第14天，等。
形成两个小鼠组，测试组和参考组。每组以50mg/kg/天的剂量经口长期暴露于载剂(参考组)或式(II)化合物(测试组)。28天内的经口处理由五天/周的管饲和两天/周的饮用水施用组成。
在固定14天之后(对于载剂，n＝13；对于式(II)化合物，n＝10)，在固定14天且再移动1周之后(对于载剂，n＝7；对于式(II)化合物，n＝8)以及在固定14天且再移动2周之后(对于载剂，n＝6；对于式(II)化合物，n＝8)，通过测量胫前(AT)肌的绝对最大等长力和比最大等长力(图3A和3B)，测试所有组中的动物其原位功能能力。
肌的组织学和萎缩(图1)
在用苏木精和伊红(HE)染色的切片上进行胫前肌的组织学研究。在对照小鼠肌，或者用载剂或用式(II)化合物处理的肌上评价肌纤维的面积。在所有情况下，所述肌均呈现出健康的肌组织的组织学(图1A至C)；在另一方面，如所可预期地，在固定14天之后，与未进行固定的对照动物相比，在接受载剂的动物中，平均的纤维面积大大减少(-24.4％，p＝0.006)。与对照组相比，用式(II)化合物处理的组的肌纤维面积也减少(-26.8％，p＝0.002)。
因此，在用载剂处理的动物组与用式(II)化合物处理的组之间未观察到显著差异(p＝0.73)。在固定14天之后，式(II)化合物因此不会对肌体积的丧失发挥任何保护作用。
胫前(AT)肌和腓肠肌的重量(图2)
在未经固定(对照)小鼠中以及在在固定14天期间用载剂或用式(II)化合物处理的小鼠中在固定14天之后，评价AT肌(图2A)和腓肠肌(图2B)的重量。
如预期地，观察到与对照组相比，固定导致接受载剂的小鼠中AT和腓肠肌的肌质量降低(分别为-34.9％，p＜0.001和-29％，p＜0.001)。
观察到与载剂相比，在用式(II)化合物处理的小鼠组中，AT和腓肠肌的重量没有显著变化。因此，与在肌纤维直径上获得的结果一致(图1)，式(II)化合物针对固定之后的肌质量丧失不发挥任何保护作用。
胫前肌的绝对最大等长力和比最大等长力(原位功能研究(图3))
在方案中的以下不同时间进行AT肌的原位收缩力的评价：在未经固定的对照小鼠上(J0)，在进行后爪固定14天(J14)，固定14天并随后再移动1周(J21)，以及固定14天并随后再移动2周(J28)的小鼠上。
在处死之日，通过腹膜内注射戊巴比妥(55mg/kg，0.1ml/10g的体重)对小鼠进行麻醉，然后测量胫前(AT)肌的原位力。将爪顶部的皮肤切开，露出腱，将腱的远端切开。将AT的远端腱与伺服电机杆(305B Dual-Mode Lever，Aurora Scientific)连接。将股侧面上的皮肤切开，露出两个肌群之间的坐骨神经。用双极性电极(在方波为10V，0.1ms下的超最大脉冲)刺激坐骨神经。在响应于电刺激(频率为75至150Hz，持续时间500ms)的收缩期间测量力。通过辐射灯，将小鼠的温度维持在37℃。测量绝对最大等长力(图3A)，并通过对胫前肌的绝对等长力与重量进行比较来计算比最大等长力(图3B)。
如预期地，发现用载剂处理的动物的绝对最大等长收缩力显著小于未经固定对照动物的绝对最大等长收缩力(-65.6％，p＜0.001)(图3A)。与对照相比，用式(II)化合物处理的动物表现出比用载剂处理的动物更小的绝对力丧失(-26.9％，p＝0.015)。
出人意料地，观察到用式(II)化合物进行的处理使得固定14天的动物能够保持显著大于用载剂处理的动物的绝对等长力，并改善了它们的机能(+112.1％，p＝0.0041)。尽管不存在式(II)化合物对先前指出的质量和肌体积的丧失的任何作用，但这还是如此。
观察到用载剂处理的动物的比最大等长收缩力(sP0；图3B)显著小于未经固定对照动物的比最大等长收缩力(-57.8％，p＜0.001)。显著地，用式(II)化合物处理的动物的比力(force spécifique)不受固定的显著影响：与未进行固定的对照组中的动物相比，-8％(p＝0.32)。与用载剂处理的经固定组中的动物相比，用式(II)化合物进行的处理在使比等长力翻倍的同时(+117.6％，p＜0.001)，使得固定14天的动物保持正常的肌功能。
化合物BIO101的生物活性
使用相同的固定后爪的方法，对如前所述的同龄(13周)且相同遗传背景(C57BL/6J)下的小鼠进行第二研究，但在固定7天之后增加了一个分析点。因此，分析点为J0、J7、J14和J28。
在J0时将10只小鼠处死，不对这些小鼠进行固定以便用作对照(图中的对照组)。
J7、J14、J28意指自实验开始所经过的时间，以天来表示。因此，J7表示为自实验开始的第7天，等。
形成两个小鼠组，测试组和参考组。每组以50mg/kg/天的剂量经口长期暴露于载剂(参考组)或化合物BIO101(测试组)。化合物BIO101意指植物提取物，所述植物选自包含按所述植物的干重计至少0.5％20-羟基蜕皮素的植物，所述提取物包含相对于所述提取物的总重量按重量计至少95％，并且优选至少97％的量的20-羟基蜕皮素当作活性剂。28天的经口处理由五天/周的管饲和两天/周的饮用水施用组成。
在固定7天之后(对于参考组(载剂)，n＝6只小鼠，2个值/小鼠；对于测试组(BIO101)，n＝6只小鼠，2个值/小鼠)，在固定14天随后再移动2周之后(对于载剂(参考组)，n＝6只小鼠，2个值/小鼠；对于化合物BIO101，n＝6只小鼠，2个值/小鼠)以及在固定14天随后再移动2周之后(对于载剂(参考组)，n＝6只小鼠，2个值/小鼠；对于化合物BIO101，n＝6只小鼠，2个值/小鼠)，通过测量胫前(AT)肌的绝对最大等长力和比最大等长力(图6A和6B)，测试所有组中的动物其原位功能能力(两个后爪)。
胫前(AT)肌和腓肠肌的重量(图4)
在未经固定的小鼠(对照组)中，以及在整个固定期间用载剂或用化合物BIO101处理的小鼠中在固定14天之后，评价AT(图4A)肌和腓肠肌(图4B)肌的重量。如所预期的，观察到与未经固定的对照组相比，固定导致接受载剂的小鼠中AT的肌质量的降低(-21.7％，p＜0.001)(图4A)。
观察到与经载剂处理的参考组相比，在用化合物BIO101处理的小鼠的测试组中，AT肌和腓肠肌的重量没有显著变化(图4A和4B)。
胫前肌的绝对最大等长力和比最大等长力(原位功能研究(图5和6))
在方案中的以下不同时间进行AT肌的原位收缩力的评价：在未经固定的对照小鼠上(对照组，J0)，在进行后爪固定7天(J7)、14天(J14)，固定14天并随后再移动2周(J28)的小鼠上。
当在固定7天之后考虑由AT肌产生的力时，如所预期地，发现用载剂处理的动物(参考组)的绝对最大等长收缩力显著小于未经固定对照动物的绝对最大等长收缩力(-34.7％，p＜0.001)(图5A)。与对照相比，用化合物BIO101处理的动物表现出小于用载剂处理的动物的绝对力的丧失(-21.1％，p＝0.001)(图5A)。
令人感兴趣地，观察到与用载剂处理的动物相比，用化合物BIO101进行的处理使得固定7天的动物能够保持显著更大的绝对最大等长力，并改善了它们的机能(+21％，p＝0.01)，并且尽管不存在化合物BIO101对质量丧失的任何作用，但这还是如此。
观察到用载剂处理的动物的比最大等长收缩力(sP0；图5B)显著小于未经固定对照动物的比最大等长收缩力(-13.2％，p＜0.01)。显著地，用化合物BIO101处理的动物的比最大等长力不受固定7天的显著影响：这是因为与用载剂处理的经固定组的动物相比，用化合物BIO101进行的处理使得固定7天的动物保持正常的肌功能(+24.3％，p＜0.001)。
在固定停止的那刻(在J14时)，与未经固定的对照小鼠(J0)相比，接受BIO101处理的小鼠仅丧失了绝对最大等长力的22.4％(p＜0.001)，相比之下，接受载剂的小鼠丧失了34％(p＜0.001)。与用载剂处理的小鼠相比，用BIO101进行的处理限制了绝对最大等长力的丧失(+17.5％，p＜0.05)(图6A)。
关于比最大等长力，与未经固定的对照小鼠相比，在固定之后14天，接受BIO101处理的小鼠不丧失任何力(+5％，分别为2.94g/mg与2.80g/mg，p＝ns)。
与未经固定的小鼠相比，用载剂处理的小鼠部分丧失了其比力的11.3％(p＝0.06)。
在固定14天之后，与用载剂处理的小鼠相比，用BIO101进行的处理倾向于限制比最大力的丧失(+18.4％，ns)(图6B)。
结论
由于植物性蜕皮素及其衍生物对进行固定的哺乳动物的肌功能的特性，因此可建议使用植物性蜕皮素及其衍生物用于保持肌功能，特别是对于肌力，并因此减慢与固定有关的肌功能的丧失。
参考文献
Alkner BA，Tesch PA.Knee extensor and plantar flexor muscle size andfunction following 90days of bed rest with or without resistance exercise.EurJ Appl Physiol.2004，93(3)：294-305
Appell HJ.Muscular atrophy following immobilisation.A review.SportsMed 1990，10：42-58.
Bar-Shai M，Carmeli E，Coleman R，Rozen N，Perek S，Euchs E，Reznick AZ.Theeffect of hindlimb immobilization on acid phosphatase，metalloproteinase andnuclear factor-kappaB in muscles of young and old rats.Mech Ageing Dev.2005，126：289-97.
Berg HE，Eiken O，Miklavcic L，Mekjavic lB.Hip，thigh and calf muscleatrophy and bone loss after 5-week bedrest inactivity.Eur J ApplPhysiol.2007，99(3)：283-9.
Bigard AX，Boehm E，Veksler V，Mateo P，Anflous K，Ventura-ClapierR.Muscle unloading induces slow to fast transitions in myofibrillar but notmitochondrial properties.Relevance to skeletal muscle abnomalies in heartfailure.J Physiol.1998，548：649-61.
Bodine SC.Disuse-induced muscle wasting.Int J Biochem Cell Biol.2013，45(10)：2200-8.
De Jonghe B，Bastuji-Garin S，Durand MC，Malissin l，Rodrigues P，Cerf C，Outin H，Sharshar T.Respiratory weakness is associated with limb weakness anddelayed weaning in critical illness.Groupe de Réflexion et d′Etude desNeuromyopathies en Réanimation.Crit Care Med.2007，35(9)：2007-15.
Gillespie L.D.，Robertson M.C.，Gillespie W.J.，Sherrington C.，Gates S.，et al.Interventions for preventing falls in older people living in thecommunity.Cochrane Database Syst Rev 2012，9：CD007146.
Gorelick-Feldman J，MacLean D，llic N，Poulev A，Lila MA，Cheng D，Raskinl.Phytoecdysteroids increase protein synthesis in skeletal muscle cells.JAgric Food Chem 2008，56：3532-3537.
Grosset JF，Onambele-Pearson G.Effect of foot and ankle immobilizationon leg and thigh muscles′volume and morphology：a case study using magneticresonance imaging.Anat Rec(Hoboken).2008，291(12)：1673-83.
Hermans G，Van den Berghe G.Clinical review：intensive care unitacquired weakness.Crit Care.2015，19：274
Hunter RB，Stevenson E，Koncarevic A，Mitchell-Felton H，Essig DA，Kandarian SC.Activation of an alternative NF-kappaB pathway in skeletalmuscle during disuse atrophy.FASEB J.2002，16：529-38
INSERM，Expertise collective：Activité physique et prévention deschutes chez les personnes
Figure BDA0002719572320000141
Les éditions Inserm，2015，Paris.
lordens Gl，Van Lieshout EM，Schep NW，De Haan J，Tuinebreijer WE，Eygendaal D，Van Beeck E，Patka P，Verhofstad MH，Den Hartog D，FuncSiE TrialInvestigators.Early mobilisation versus plaster immobilisation of simpleelbow dislocations：results of the FuncSiE multicentre randomised clinicaltrial.Br J Sports Med.2017，51(6)：531-538.
Klop C，Welsing PM，Harvey NC，Cooper C，Elders PJ，Bijlsma JW，LeufkensHG，de Vries F.Mortality in British hip fracture patients，2000-2010：apopulation-based retrospective cohort study.Bone，2014，66：171-7.
Lang SM，Kazi AA，Hong-Brown L，Lang CH.Delayed Recovery of SkeletalMuscle Mass following hindlimb immobilization in mTOR Heterozygous Mice.PlosOne，2012，7(6)：e38910
Lawrence MM.2012.Ajuga turkestanica as a countermeasure againstsarcopenia and dynapenia.Ms thesis，Appalachian State University LebrasseurNK，Schelhorn TM，Bernardo BL，Cosgrove PG，Loria PM，Brown TA.Myostatininhibition enhances the effects on performance and metabolic outcomes in agedmice.J Gerontol A Biol Sci Med Sci.2009；64：940-48.
Lexell J.Ageing and human muscle：observations from Sweden.Can J ApplPhysiol.1993；t8：2-18
Lund CA，AM，Wetterslev J，
Figure BDA0002719572320000143
LH.Organizational factors andlong-term mortality after hip fracture surgery.A cohort study of 6143consecutive patients undergoing hip fracture surgery.PLoS One，2014，9(6)：e99308.
Lynch GS，Schertzer JD，Ryall JG.Therapeutic approaches for musclewasting disorders.Pharmacology&Therapeutics 2007；113：461-87.
Milsom J，Barreira P，Burgess DJ，lqbal Z，Morton JP.Case study：Muscleatrophy and hypertrophy in a premier league soccer player duringrehabilitation from ACL injury.lnt J Sport Nutr Exerc Metab.2014，24(5)：543-52.
Narici MV，Maffulli N.Sarcopenia：characteristics，mechanisms andfunctional significance.Br Med Bull.2010；95：139-59.
Nilwik R，Snijders T，Leenders M，Groen BB，van Kranenburg J，Verdijk LB，van Loon LJ.The decline in skeletal muscle mass with aging is mainlyattributed to a reduction in type ll muscle fiber size.Exp Gerontol.2013，48(5)：492-8.
Ohira Y，Yoshinaga T，Ohara M，Kawano F，Xiao DW，Higo Y，Terada M，MatsuokaY，Roy RR.The role of neural and mechanical influences in maintaining normalfast and slow muscle properties.Cells Tissues Organs 2006，182：129-42.
Onambele GL，Narici MV，Maganaris CN.Calf muscle-tendon properties andpostural balance in old age.J Appl Physiol，2006，100：2048-2056.
Phillips T，Leeuwenburgh C.Muscle fiber-specific apoptosis and TNF-αsignaling in sarcopenia are attenuated by life-long calorie restriction.FASEBJ.2005，19：668-70.
Romanick M，Brown-Borg HM.Murine models of atrophy，cahchexia，andsarcopenia in skeletal muscle.Biochim Biophys Acta 2013，1832(9)：1410-20.Sakuma K，Yamaguchi A.Sarcopenia and cachexia：the adaptations of negativeregulators of skeletal muscle mass.J Cachexia Sarcopenia Muscle.2012，3：77-94.
Siriett V，Platt L，Salerno MS，Ling N，Kambadur R，Sharma M.Prolongedabsence of myostatin reduces sarcopenia.J Cell Physiol.2006，209：866-73.
Suetta C，Magnusson SP，Rosted A，Aagaard P，Jakobsen AK，Larsen LH，DuusB，Kjaer M.Resistance training in the early postoperative phase reduceshospitalization and leads to muscle hypertrophy in elderly hip surgerypatients--a controlled，randomized study.J Am Geriatr Soc.2004，52(12)：2016-22.
Syrov VN.Comparative experimental investigations of the anabolicactivity of ecdysteroids and steranabols.Pharm Chem Journal 2000，34(4)：193-7.
Tóth N，Szabó A，Kacsala P，Héger J，Zádor E.20-Hydroxyecdysone increasesfiber size in a muscle-specific fashion in rat.Phytomedicine.2008，15(9)：691-8.
Wentworth LJ，Bechtum EL，Hoffman JG，Kramer RR，Bartel DC，Slusser JP，Tilbury RT.Decreased bed rest post-percutaneous coronary intervention with a7-French arterial sheath and its effects on vascular complications.J ClinNurs.2018，27(1-2)：e100-e115.
Yamada E，Bastie CC，Koga H，Wang Y，Cuervo AM，Pessin JE.Mouse skeletalmuscle fiber-type-specific macroautophagy and muscle wasting are regulated bya Fyn/STAT3/Vps34 signaling pathway.Cell Rep.2012，1(5)：557-69.

Claims (10)

1.组合物，其包含至少一种植物性蜕皮素和植物性蜕皮素的至少一种半合成衍生物，所述组合物用于在哺乳动物中预防固定期间肌力丧失。
2.根据前述权利要求所述应用的组合物，其包含20-羟基蜕皮素或20-羟基蜕皮素的半合成衍生物。
3.根据权利要求1所述应用的组合物，其包含通式(I)化合物：
Figure FDA0002719572310000011
其中：
R1选自：(C1-C6)W(C1-C6)基团；(C1-C6)W(C1-C6)W(C1-C6)基团；(C1-C6)W(C1-C6)CO2(C1-C6)基团；(C1-C6)A基团，A表示任选地被选自OH、OMe、(C1-C6)、N(C1-C6)、CO2(C1-C6)的基团取代的杂环；CH2Br基团；
W是选自N、O和S的杂原子，优选地是O，并且甚至更优选地是S。
4.根据权利要求1所述应用的组合物，其包含选自以下化合物的化合物：
no1：(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)-2，3，14-三羟基-10，13-二甲基-17-(2-吗啉代乙酰基)-2，3，4，5，9，11，12，15，16，17-十氢-1H-环戊[a]菲-6-酮；
no2：(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)-2，3，14-三羟基-17-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]-10，13-二甲基-2，3，4，5，9，11，12，15，16，17-十氢-1H-环戊[a]菲-6-酮；
no3：(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)-2，3，14-三羟基-17-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙酰基]-10，13-二甲基-2，3，4，5，9，11，12，15，16，17-十氢-1H-环戊[a]菲-6-酮；
no4：(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)-2，3，14-三羟基-17-[2-[4-(2-羟乙基)-1-哌啶基]乙酰基]-10，13-二甲基-2，3，4，5，9，11，12，15，16，17-十氢-1H-环戊[a]菲-6-酮；
no5：(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)-17-[2-(3-二甲基氨基丙基(甲基)氨基)乙酰基]-2，3，14-三羟基-10，13-二甲基-2，3，4，5，9，11，12，15，16，17-十氢-1H-环戊[a]菲-6-酮；
no6：2-[2-氧代-2-[(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)-2，3，14-三羟基-10，13-二甲基-6-氧代-2，3，4，5，9，11，12，15，16，17-十氢-1H-环戊[a]菲-17-基]乙基]硫烷基乙酸乙酯；
no7：(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)-17-(2-乙基硫烷基乙酰基)-2，3，14-三羟基-10，13-二甲基-2，3，4，5，9，11，12，15，16，17-十氢-1H-环戊[a]菲-6-酮；
no8：(2S，3R，5R，10R，13R，14S，17S)-2，3，14-三羟基-17-[2-(2-羟乙基硫烷基)乙酰基]-10，13-二甲基-2，3，4，5，9，11，12，15，16，17-十氢-1H环戊[a]菲-6-酮。
5.根据权利要求1所述应用的组合物，其包含式(II)化合物：
Figure FDA0002719572310000021
6.根据前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其为并入适合于经口施用的可药用制剂的形式。
7.根据前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中所述植物性蜕皮素在人中以50至1000毫克/天的剂量施用。
8.根据前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其在固定期间施用。
9.根据前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其施用直至固定结束。
10.根据权利要求8或9中任一项所述应用的组合物，其还在固定结束之后的预定时期期间施用。
CN201980025318.6A 2018-02-28 2019-02-20 用于预防固定期间肌力丧失的植物性蜕皮素 Pending CN111954534A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1851778A FR3078252B1 (fr) 2018-02-28 2018-02-28 Phytoecdysones pour leur utilisation dans la prevention de la perte de force musculaire lors d’une immobilisation
FR1851778 2018-02-28
PCT/FR2019/050392 WO2019166717A1 (fr) 2018-02-28 2019-02-20 Phytoecdysones pour leur utilisation dans la prévention de la perte de force musculaire lors d'une immobilisation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111954534A true CN111954534A (zh) 2020-11-17

Family

ID=62528604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980025318.6A Pending CN111954534A (zh) 2018-02-28 2019-02-20 用于预防固定期间肌力丧失的植物性蜕皮素

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20210369735A1 (zh)
EP (1) EP3758709B1 (zh)
JP (1) JP7386798B2 (zh)
KR (1) KR20200128058A (zh)
CN (1) CN111954534A (zh)
BR (1) BR112020017492A2 (zh)
ES (1) ES3039265T3 (zh)
FR (1) FR3078252B1 (zh)
WO (1) WO2019166717A1 (zh)

Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH684572A5 (fr) * 1992-04-16 1994-10-31 Jean Louis Connat Nourriture à base d'ecdystéroîdes abaissant la fertilité des parasites hématophages.
AU2003902621A0 (en) * 2003-05-27 2003-06-12 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Ecdysone receiptor ligand-binding domain structure
RU2390270C1 (ru) * 2009-03-13 2010-05-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Парафарм" Биологически активная добавка к пище
CN102014626A (zh) * 2008-03-14 2011-04-13 英特瑞克斯顿股份有限公司 甾族配体及其在基因开关调控中的应用
CN102231986A (zh) * 2007-11-30 2011-11-02 比奥菲蒂斯研究所简单股份有限公司 植物蜕皮激素在制备对代谢综合征有效的组合物中的用途
US20120065176A1 (en) * 2009-05-18 2012-03-15 Lynn Megeney Treatment of muscle disease characterized by insulin resistance
CN102766186A (zh) * 2012-08-03 2012-11-07 玉溪市维和生物技术有限责任公司 富含蜕皮激素的植物标准提取物的制备方法及应用
CN103354717A (zh) * 2010-12-13 2013-10-16 罗格斯大学 产生和使用油菜素类固醇促进骨骼肌和皮肤生长、修复和维持的方法
CN103957727A (zh) * 2011-11-10 2014-07-30 比奥菲蒂斯研究所简单股份有限公司 用于体重减轻饮食之后的体重稳定的植物蜕皮激素
CN104093409A (zh) * 2011-12-13 2014-10-08 比奥菲蒂斯研究所简单股份有限公司 用于改善肥胖和/或肌肉萎缩的哺乳动物的肌肉品质的植物蜕皮素
WO2015151066A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 Polifenoles Naturales, S.L. Treatment of sarcopenia with ecdysteroids
CN105343466A (zh) * 2015-11-16 2016-02-24 南阳理工学院 一种治疗冠心病的中药组合物
US20160220624A1 (en) * 2015-02-03 2016-08-04 Naturex Sa Compositions and Methods for Improved Muscle Metabolism
CN106536539A (zh) * 2014-05-20 2017-03-22 比奥菲蒂斯公司 用于改善肌肉质量的化合物及其用途
CN107708685A (zh) * 2015-04-30 2018-02-16 比奥菲蒂斯公司 含有降胭脂树素的、用于保护视网膜色素上皮细胞的组合物
CN107735082A (zh) * 2015-04-16 2018-02-23 蒙塔博瑞恩研究公司 用于治疗肌肉萎缩的衍生物
CN110753547A (zh) * 2017-04-28 2020-02-04 比奥菲蒂斯公司 药用级20-羟基蜕皮素提取物、其用途及其制备
CN113766920A (zh) * 2019-03-15 2021-12-07 比奥菲蒂斯公司 用于治疗神经肌肉疾病的植物蜕皮素及其衍生物

Patent Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH684572A5 (fr) * 1992-04-16 1994-10-31 Jean Louis Connat Nourriture à base d'ecdystéroîdes abaissant la fertilité des parasites hématophages.
AU2003902621A0 (en) * 2003-05-27 2003-06-12 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Ecdysone receiptor ligand-binding domain structure
CN102231986A (zh) * 2007-11-30 2011-11-02 比奥菲蒂斯研究所简单股份有限公司 植物蜕皮激素在制备对代谢综合征有效的组合物中的用途
CN102014626A (zh) * 2008-03-14 2011-04-13 英特瑞克斯顿股份有限公司 甾族配体及其在基因开关调控中的应用
RU2390270C1 (ru) * 2009-03-13 2010-05-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Парафарм" Биологически активная добавка к пище
US20120065176A1 (en) * 2009-05-18 2012-03-15 Lynn Megeney Treatment of muscle disease characterized by insulin resistance
CN103354717A (zh) * 2010-12-13 2013-10-16 罗格斯大学 产生和使用油菜素类固醇促进骨骼肌和皮肤生长、修复和维持的方法
CN103957727A (zh) * 2011-11-10 2014-07-30 比奥菲蒂斯研究所简单股份有限公司 用于体重减轻饮食之后的体重稳定的植物蜕皮激素
US20150099022A1 (en) * 2011-12-13 2015-04-09 Institut Biophytis Sas Phytoecdysones for use in improving the muscle quality of obese and/or sarcopenic mammals
CN104093409A (zh) * 2011-12-13 2014-10-08 比奥菲蒂斯研究所简单股份有限公司 用于改善肥胖和/或肌肉萎缩的哺乳动物的肌肉品质的植物蜕皮素
CN102766186A (zh) * 2012-08-03 2012-11-07 玉溪市维和生物技术有限责任公司 富含蜕皮激素的植物标准提取物的制备方法及应用
WO2015151066A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 Polifenoles Naturales, S.L. Treatment of sarcopenia with ecdysteroids
CN106536539A (zh) * 2014-05-20 2017-03-22 比奥菲蒂斯公司 用于改善肌肉质量的化合物及其用途
US20170226151A1 (en) * 2014-05-20 2017-08-10 Biophytis Chemical compounds and use thereof for improving muscular quality
CN107624069A (zh) * 2015-02-03 2018-01-23 纳图瑞克斯有限公司 用于改善肌肉代谢的组合物和方法
US20160220624A1 (en) * 2015-02-03 2016-08-04 Naturex Sa Compositions and Methods for Improved Muscle Metabolism
CN107735082A (zh) * 2015-04-16 2018-02-23 蒙塔博瑞恩研究公司 用于治疗肌肉萎缩的衍生物
CN107708685A (zh) * 2015-04-30 2018-02-16 比奥菲蒂斯公司 含有降胭脂树素的、用于保护视网膜色素上皮细胞的组合物
CN105343466A (zh) * 2015-11-16 2016-02-24 南阳理工学院 一种治疗冠心病的中药组合物
CN110753547A (zh) * 2017-04-28 2020-02-04 比奥菲蒂斯公司 药用级20-羟基蜕皮素提取物、其用途及其制备
CN110769832A (zh) * 2017-04-28 2020-02-07 比奥菲蒂斯公司 20-羟基蜕皮素及其衍生物在肌病治疗中的用途
CN113766920A (zh) * 2019-03-15 2021-12-07 比奥菲蒂斯公司 用于治疗神经肌肉疾病的植物蜕皮素及其衍生物

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN DQ，等: "The link between phenotype and fatty acid metabolism in advanced chronic kidney disease", vol. 32, no. 7, pages 1154 - 1166 *
FOUCAULT AS，等: "Quinoa extract enriched in 20-hydroxyecdysone affects energy homeostasis and intestinal fat absorption in mice fed a high-fat diet", PHYSIOL BEHAV, vol. 128, pages 226 - 231 *
GORELICK-FELDMAN J，等: "Phytoecdysteroids increase protein synthesis in skeletal muscle cells", J AGRIC FOOD CHEM, vol. 56, no. 10, pages 3532 - 3537, XP055163750, DOI: 10.1021/jf073059z *
GRAU V，等: "Metabolism of ecdysone and 20-hydroxyecdysone in adult Drosophila melanogaster", vol. 24, no. 1, pages 49 - 58, XP025683967, DOI: 10.1016/0965-1748(94)90122-8 *
HIRUNSAI M，等: "Effect of 20-Hydroxyecdysone on Proteolytic Regulation in Skeletal Muscle Atrophy", IN VIVO, vol. 30, no. 06, pages 295 - 7 *
徐慧: "高效液相色谱法测定蓝耳草中β-蜕皮激素含量", vol. 26, no. 03, pages 239 - 241 *
杨秀伟: "麻花头属和漏芦属药用植物中蜕皮甾酮类成分及其生物活性研究", vol. 15, no. 15, pages 922 - 935 *
田志环，等: "甲壳动物蜕皮诱导的肌肉萎缩与生长", 水产科学, vol. 35, no. 05, pages 603 - 605 *
邓修玲: "藜芦对家兔离体肠肌的作用机理的探讨", vol. 1987, no. 2, pages 52 - 53 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019166717A1 (fr) 2019-09-06
US20210369735A1 (en) 2021-12-02
KR20200128058A (ko) 2020-11-11
FR3078252A1 (fr) 2019-08-30
JP7386798B2 (ja) 2023-11-27
JP2021516228A (ja) 2021-07-01
BR112020017492A2 (pt) 2020-12-22
EP3758709A1 (fr) 2021-01-06
EP3758709C0 (fr) 2025-07-09
FR3078252B1 (fr) 2020-08-14
EP3758709B1 (fr) 2025-07-09
US20230158046A1 (en) 2023-05-25
ES3039265T3 (en) 2025-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Cabelka et al. Effects of ovarian hormones and estrogen receptor α on physical activity and skeletal muscle fatigue in female mice
Reeta et al. Curcumin ameliorates cognitive dysfunction and oxidative damage in phenobarbitone and carbamazepine administered rats
KR20030065517A (ko) 감소된 신경스테로이드 활성에 관련된 질환의 치료에있어서의 ｇａｂａ 증강제
IL95820A (en) Preparations for the treatment of inflammatory or allergic painful physical defects containing SIC-8-methyl-N- and anilyl-6-nonanamide
Taylor et al. Non‐surgical therapy of Peyronie's disease
JP7386798B2 (ja) 固定中の筋力低下の防止に使用する植物エクジソン
MX2007003948A (es) Composicion farmaceutica en forma de tableta sublingual que comprende un antiinflamatorio no esteroideo y un analgesico opiaceo para el manejo del dolor.
RU2220737C1 (ru) Лечебно-профилактическая композиция "остеомакс экстра" для улучшения функционального состояния опорно-двигательного аппарата
BRPI0409456A (pt) métodos para o tratamento e/ou prevenção de doenças ligadas ao acúmulo de triglicerìdeos em tecidos e sangue, de doenças ligadas a uma falta de equilìbrio de colesterol em prejuìzo de colesterol hdl em tecidos e sangue, métodos de tratamento para diminuir os nìveis no sangue de triglicerìdeos, para equilibrar o nìvel no sangue e/ou tecidos de colesterol total em favor de colesterol hdl, para abaixar os nìveis de triglicerìdeo no fìgado, método para o tratamento ou prevenção de uma condição obesa, método de tratamento para a redução ou inibição do ganho de gordura corporal, método para aliviar a resistência ou restaurar a sensibilidade a insulina, uso de ácido beta-aminoisobutìrico, derivado, prodroga, metabólito ou complexo do mesmo, composição farmacêutica, composição nutricional, e, método para produzir redução de massa de gordura
Nyborg et al. Angiotensin-II contracts isolated human posterior ciliary arteries.
JP2008519810A (ja) 顔面紅潮の治療のためのｓミルタザピン
Yue et al. Glycyrrhizic acid promote remyelination after peripheral nerve injury by reducing NF-κB activation
Tiidus et al. Estrogen and gender do not affect fatigue resistance of extensor digitorum longus muscle in rats
CN101068557A (zh) 薰衣草油用于预防和治疗神经衰弱症、躯体化障碍和其他与压力相关的疾病的用途
CN108671121A (zh) 一种治疗筋骨疼痛的按摩膏及其制备方法
CN113288904A (zh) Mitoquinone在制备预防和/或治疗运动损伤的药物中的应用
CN113288890B (zh) N-乙酰-l-半胱氨酸在制备预防和/或治疗运动损伤的药物中的应用
WO2016101028A1 (en) Formulation and method of use
Charde et al. Investigation of the wound healing activity of Tilvadi ghrita: a herbal formulation
Juma et al. Successful use of dexamethasone, vitamin B12 and vitamin E selenium in management of bilateral obturator nerve paralysis in a cow.
JP6091699B2 (ja) 哺乳動物における腟弛緩症又は腟乾燥症を治療するのに用いられる医薬の製造における塩と糖との混合物の使用
KR102322349B1 (ko) 척수 손상 또는 척추관 협착증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
Selye et al. Effect of spinal cord transection upon the skeletal changes induced by aminoacetonitrile (AAN)
WO2025186837A1 (en) A synergistic bioactive composition for controlling neuromuscular pain and repairing nerve damage
Sreerag et al. Effect of Nishamalaki on cerebellum and cerebral cortex in Rat Model of Diabetic Depression

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20201117