ES3032065T3 - A nano emulsified phyto-drug for transdermal treatment of diabetes - Google Patents

A nano emulsified phyto-drug for transdermal treatment of diabetes

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ES3032065T3
ES3032065T3 ES22790053T ES22790053T ES3032065T3 ES 3032065 T3 ES3032065 T3 ES 3032065T3 ES 22790053 T ES22790053 T ES 22790053T ES 22790053 T ES22790053 T ES 22790053T ES 3032065 T3 ES3032065 T3 ES 3032065T3
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Samson Alayande
Fatai Oladoyinbo
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Abstract

La invención proporciona una formulación natural y no invasiva, así como un método para producir una formulación que comprende diosgenina, un agente antidiabético, encapsulado y protegido en una matriz de nanoemulsión de aceite en agua, donde la diosgenina se disuelve en una fase oleosa de aceite de sésamo y aceite de semilla de calabaza. La matriz de nanoemulsión se prepara con baja energía y temperatura ambiente, e incluye Tween 80 como surfactante no iónico y glicerol como co-surfactante. La formulación permite la administración transdérmica de diosgenina encapsulada a pacientes para el tratamiento de la diabetes, en particular de la diabetes mellitus tipo II. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Un fitofármaco nanoemulsificado para el tratamiento transdérmal de la diabetes
Esta invención se refiere al tratamiento transdérmico de la diabetes. Se refiere en particular a una formulación para la administración transdérmica del agente antidiabético fitoactivo diosgenina que está encapsulado y protegido por una matriz de nanoemulsión de aceite en agua para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II.
La diabetes mellitus tipo II es el tipo de diabetes más común en todo el mundo. Se asocia con un aumento de la glucosa en sangre y contribuye a una alta tasa de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Si bien la terapia fundamental para tratar la diabetes tipo II es la pérdida de peso, el ejercicio regular y la dieta, se utilizan medicamentos antidiabéticos para mantener el nivel de azúcar en sangre. La diabetes mellitus tipo II se trata con hipoglucemiantes orales (sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de la a-glucosidasa, análogos de meglitinida y tiazolidinedionas). Las formas de dosificación convencionales de hipoglucemiantes orales se ven desafiadas debido a la necesidad de dosificaciones frecuentes, una vida media más corta y una baja biodisponibilidad. Los medicamentos administrados por vía parenteral o por vía oral presentan importantes complicaciones y efectos secundarios, incluidos sistemas invasivos de administración de medicamentos; irritación gastrointestinal debido a la interacción del medicamento con otras sustancias intestinales; reducción del medicamento debido al extenso metabolismo de primer paso y toxicidad; toxicidad y poca solubilidad en agua.
Se han realizado avances para mejorar la administración de fármacos y paliar estos problemas. Estos avances incluyen sistemas de administración de medicamentos que los administran a un ritmo constante y con liberación sostenida, efectos secundarios reducidos y dosis frecuentes. Estos sistemas de administración de fármacos incluyen microesferas, nanosistemas, hidrogeles, sistemas de administración transdérmica, niosomas y comprimidos de liberación controlada. El documento de patente EP1092422 divulga nanoemulsiones de aceite en agua que comprenden diosgenina adecuadas para la administración transdérmica de diosgenina a un paciente para tratar la diabetes mellitus tipo II.
La invención aborda estos problemas derivados del uso de fármacos parenterales o de la vía de administración oral proporcionando un sistema de administración transdérmica no invasivo y formulado de forma natural para un agente antidiabético fitoactivo: la diosgenina. La diosgenina es una sapogenina esteroide natural que se extrae de hierbas que incluyenDioscorea rhizome, Dioscorea villosa, Trigonella foenum-graecum, Smilax ChinayRhizoma polgonati.Se utiliza en el tratamiento de diversas enfermedades y afecciones médicas, incluidos cánceres, hiperlipidemia, inflamación, infecciones y diabetes. En el tratamiento de la diabetes, se ha demostrado que la diosgenina es eficaz para regular los objetivos y las vías del metabolismo de los glicolípidos, la apoptosis, la inflamación y el estrés oxidativo. Para garantizar una administración sostenida y dirigida de diosgenina, la invención divulga una formulación que incluye una matriz de nanoemulsión que envuelve y protege la diosgenina hasta que alcanza sistémicamente su objetivo.
La invención divulga una formulación nanoemulsionada según las reivindicaciones que comprende:
• Una fase oleosa, en particular una mezcla de aceite de sésamo y aceite de semilla de calabaza extraído de las semillas de calabaza(Lagenaria sphaerica)como fase oleosa de la formulación.
• Emulsionantes: tensioactivos no iónicos (Tween 80) y co-tensioactivos (glicerol) que no son tóxicos y mejoran la permeación.
• El agua es el medio acuoso dispersante necesario para la formación de la emulsión para facilitar la administración transdérmica.
• Diosgenina como agente terapéutico.
La formulación es por tanto un sistema nanoemulsionado de formulación natural. Esto le permite penetrar profundamente la piel y atravesar todas las barreras para ingresar a la circulación sistémica de manera controlada. La nanoemulsión se prepara utilizando baja energía y temperatura ambiente, lo que es beneficioso por su relación calidad-precio, facilidad de accesibilidad y capacidad de proteger la eficacia de un fármaco durante todo el proceso de preparación al evitar la descomposición de ingredientes activos termolábiles ya que se requiere poca o ninguna temperatura y en su lugar, se demuestra que es suficiente utilizar una simple agitación magnética.
La formulación permite una fácil administración y accesibilidad al paciente. Es un modo no invasivo de administrar diosgenina y no resulta doloroso para el paciente. Se ha demostrado que la solubilidad de la diosgenina mejora cuando se disuelve en combinación con semillas de calabaza. Los vehículos basados en nanoemulsiones son los sistemas de administración más adecuados para fármacos poco solubles, ya que mejoran la solubilidad del fármaco, mejoran la permeación de los fármacos y, en última instancia, aumentan la biodisponibilidad mediante sistemas terapéuticos transdérmicos.
La formulación se puede utilizar para tratar la diabetes, incluida la diabetes tipo I, la diabetes tipo II, la diabetes gestacional, la diabetes de inicio en la madurez, la diabetes neonatal, el síndrome de Wolfram, el síndrome de Alstrom y la diabetes autoinmune latente. En particular, se utiliza para tratar la diabetes mellitus tipo II ya sea produciendo la formulación como un cosmético o gel para aplicación transdérmica, o produciendo la formulación como un parche transdérmico.
Según un primer aspecto de la invención se proporciona una formulación según las reivindicaciones que comprende una matriz de nanoemulsión de aceite en agua que encapsula diosgenina que puede disolverse en una fase oleosa.
La fase oleosa puede comprender un aceite seleccionado de al menos uno de aceite de sésamo, aceite de semilla de calabaza, aceite de linaza, aceite de pescado poliinsaturado omega-3, aceite de pescado poliinsaturado omega-6, aceite de cártamo, aceite de oliva, aceite de piñón, aceite de semilla de cereza, aceite de soja, aceite de calabaza, aceite de granada, aceite de prímula o una combinación de los mismos.
Según las reivindicaciones, la fase oleosa comprende una mezcla 1:1 de aceite de sésamo y aceite de semilla de calabaza(Lagenaria sphaerica).
La matriz de nanoemulsión puede incluir un tensioactivo no iónico y un co-tensioactivo como emulsionantes. El tensioactivo no iónico puede ser Tween 80 y el co-tensioactivo puede ser glicerol.
La relación del aceite al agua es 4:1.
La formulación puede estar en forma de cosmético, gel, parche transdérmico o similar.
De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona un método de acuerdo con las reivindicaciones para producir una formulación que comprende una matriz de nanoemulsión que rodea diosgenina, en donde el método incluye las etapas de:
- preparar un aceite para formar una fase oleosa;
- añadir el 15 % de emulsionantes en forma de una mezcla de tensioactivo no iónico 1:1 y un co-tensioactivo al 60 % de la fase oleosa;
- disolver diosgenina en la fase oleosa para formar una mezcla de diosgenina en aceite; y
- añadir agua destilada como medio acuoso dispersante a la mezcla para obtener una nanoemulsión de aceite en agua con un contenido de agua del 25 %.
La fase oleosa puede comprender un aceite seleccionado de al menos uno de los siguientes: aceite de sésamo, aceite de semilla de calabaza, aceite de linaza, aceite de pescado poliinsaturado omega-3, aceite de pescado poliinsaturado omega-6, aceite de cártamo, aceite de oliva, aceite de piñones, aceite de cereza, aceite de soja, aceite de calabaza, aceite de granada, aceite de onagra o una combinación de los mismos.
La fase oleosa se prepara combinando aceite de sésamo y aceite de semilla de calabaza en una proporción de 1:1.
El tensioactivo no iónico puede ser Tween 80 y el co-tensioactivo puede ser glicerol.
La proporción de aceite y agua es de 4:1.
La matriz de nanoemulsión se prepara a baja energía utilizando un agitador magnético y temperatura ambiente. El agua destilada se añade gota a gota a la mezcla mientras se agita mediante el agitador magnético.
La matriz de nanoemulsión puede formarse en un gel nanoemulsionado. Se describe, pero no se reivindica, una formulación que comprende una matriz de nanoemulsión y diosgenina para su uso en un método de tratamiento de la diabetes en un paciente, en donde la formulación es para administración transdérmica de diosgenina. La diabetes puede seleccionarse entre diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, diabetes gestacional, diabetes de aparición en la madurez, diabetes neonatal, síndrome de Wolfram, síndrome de Alstrom y diabetes autoinmune latente. En particular, la diabetes puede ser diabetes mellitus tipo II. La formulación puede producirse de acuerdo con el método del segundo aspecto de la invención.
Se divulga, pero no se reivindica, un uso de diosgenina y una matriz de nanoemulsión en la fabricación de una formulación para el tratamiento de la diabetes en un paciente, en donde la formulación es para la administración transdérmica de diosgenina.
La diabetes puede ser una de las siguientes: diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, diabetes gestacional, diabetes de la madurez, diabetes neonatal, síndrome de Wolfram, síndrome de Alstrom y diabetes autoinmune latente. La diabetes puede ser diabetes mellitus tipo II.
La formulación puede producirse según el método del segundo aspecto de la invención.
La invención se describirá ahora con más detalle haciendo referencia al Ejemplo que figura a continuación y a los dibujos que se acompañan.
La FIGURA 1 muestra, por ejemplo, diosgenina en una nanoemulsión de aceite en agua;
La FIGURA 2 muestra, a modo de ejemplo, una representación de la nanoemulsión de diosgenina en aceite en agua desarrollada de forma única, administrada por vía transdérmica a través de la piel de la rata diabética; La FIGURA 3 muestra, a modo de ejemplo, el efecto terapéutico de la diosgenina en nanoemulsión transdérmica (DGNe/G) sobre la concentración de glucosa en sangre de ratas diabéticas; y
La FIGURA 4 muestra, a modo de ejemplo, el efecto del tratamiento transdérmico con diosgenina en nanoemulsión (DGNe) sobre el nivel de HbA1c de ratas diabéticas.
EJEMPLO
Materiales y procedimientos
Al preparar la formulación, se midió la concentración de diosgenina en función del peso de las ratas. En vista de su naturaleza hidrófoba que limita su solubilidad en agua, la diosgenina se incorporó a la fase oleosa antes del proceso de emulsificación.
Producción de formulación
Se preparó una mezcla 1:1 de aceite de sésamo y aceite de semilla de calabaza de botella(Lagenaria sphaerica)como fase oleosa. Pueden utilizarse otros aceites, tal como aceite de linaza, aceite de pescado poliinsaturado omega-3, aceite de pescado poliinsaturado omega-6, aceite de cártamo, aceite de oliva, aceite de piñón, aceite de cereza, aceite de soja, aceite de calabaza, aceite de granada, aceite de onagra o una combinación de los mismos. Se añadió el 15 % de una mezcla igual de Tween 80 y glicerol al 60 % de la fase oleosa.
La formulación se produjo a través de una técnica de composición de inversión de fase de baja energía con menos energía de cizallamiento. El procedimiento de cizallamiento se realizó a temperatura ambiente durante toda la preparación.
Se disolvieron 40 mg/kg de peso corporal (pc) de diosgenina en la fase oleosa y se agitó a 350 rpm utilizando la placa caliente de agitación magnética.
Se tituló agua destilada gota a gota en la mezcla de fase oleosa hasta que se obtuvo una inversión de fase en una nanoemulsión de aceite en agua con un contenido de agua del 25 %.
La nanoemulsión optimizada se modificó en un gel nanoemulsionado para mejorar la aplicabilidad en la piel. Preparación de ratas para pruebas
Antes del tratamiento, las ratas Wistar albinas fueron tratadas con estreptozotocina (STZ) para inducir diabetes mellitus tipo II (T2DM). El desarrollo y la progresión de las ratas hacia un estado diabético se confirmó midiendo espectrométricamente el nivel aleatorio de glucosa en sangre de las ratas a intervalos específicos. Las ratas con un nivel de glucosa en sangre sostenido superior a 300 mg/dl y un nivel de HbA1c > 6,5 % se consideraron hiperglucémicas/diabéticas.
Tratamiento de ratas hiperglucémicas/diabéticas
Se prepararon ratas diabéticas para el tratamiento transdérmico con la diosgenina en nanoemulsión formulada. Se aplicaron 1,11 g de diosgenina de 20 mg/kg de peso corporal (pc) en cada aplicación individual cada 12 horas durante un período de tres semanas. El potencial terapéutico de la diosgenina contra T2DM se determinó midiendo la concentración de glucosa en sangre (mg/dL) y la HbA1c (%) de ratas tratadas a intervalos específicos.
Resultados
Efecto de la estreptozotocina sobre la concentración de glucosa en sangre, la hemoglobina glucosilada y el nivel de HbA1c en ratas Wistar albinas.
La Tabla 1 presenta los resultados de cómo el metabolismo de ratas albinas normales progresa hacia un estado hiperglucémico/diabético a medida que se administra una dosis baja múltiple de estreptozotocina para la inducción de diabetes.
Tabla 1
S/No Grupo Concentración de glucosa Hemoglobina glucosilada
(mg/dL)GHb MBG HbA1c
1.Control 106,59 ± 3,48 6,98 ± 0,052 123,14 ± 0,637 5,903 ± 0,02 normal
Primer ciclo
2.Dosis 1 171,56 ± 22,70 -3.Dosis 2 318,31 ± 19,86*** -4.Dosis 3 439,31 ± 41,00*** -5.Día 15 532,17 ± 22,15*** 12,37 ± 0,81 225,39 ± 15,55 9,50 ± 0,54 Segundo ciclo
6.Dosis 4 425,60 ± 31,10***
7.Dosis 5 459,87 ± 33,56***
8.Dosis 6 451,89 ± 44,27*** 12,40 ± 0,28 226,03 ± 5,53 9,50 ± 0,19
En laFigura 3,la significancia de la concentración de glucosa en sangre se indica como * p < 0,05, ** p < 0,01 y *** p < 0,001 cuando el control normal, NC (n = 5), se compara con el grupo de enfermedad, DS (n = 20) en la etapa 1 y 2 (DS-1 y DS-2). # p < 0,05, ## p < 0,01 y ### p < 0,001 cuando DS-1 y DS-2 se comparan con el tratamiento transdérmico de intervención temprana y tardía (TDEI y TDLI) durante tres semanas.
En laFigura 3,se evidencia que la concentración de glucosa en sangre en ratas diabéticas (DS-1 y DS-2) estaba muy elevada en comparación con el control normal (NC). Con un tratamiento de una sola semana de las ratas utilizando la formulación, la concentración de glucosa en sangre disminuyó significativamente, observándose mejores resultados con la intervención temprana en comparación con la intervención tardía. La concentración de glucosa en sangre tanto en los casos de intervención temprana como en los de intervención tardía disminuyó en la semana 2. En los casos de intervención temprana, no hubo una disminución significativa en la concentración de glucosa en sangre en la semana 3 de tratamiento, pero hubo una diferencia notable en los casos de intervención tardía en la semana 3.
En laFigura 4,se midieron los niveles de HbA1c al final de la inducción de la enfermedad y al final del tratamiento de 3 semanas. La significación de cada medición se indica como * p < 0,05, ** p < 0,01 y *** p < 0,001 cuando se compara el control normal (NC) con los estadios 1 y 2 de la enfermedad (DS-1 y DS-2). # p < 0,05, ## p < 0,01 y ###p < 0,001 cuando se comparan el DS-1 y el DS-2 con el tratamiento transdérmico de intervención temprana y de intervención tardía (TDEI y TDLI).
En laFigura 4,los niveles de HbA1c (hemoglobina A1c) están muy elevados en ratas diabéticas (DS-1 y DS-2) en comparación con el control normal. Con el tratamiento de las ratas utilizando la formulación, los niveles de HbA1c disminuyeron significativamente, observándose mejores resultados en una invención temprana en comparación con una intervención tardía. Los niveles de HbA1 c en los casos de intervención temprana disminuyeron por debajo del control normal, y en los casos de intervención tardía los niveles de HbA1c disminuyeron al mismo nivel que el control normal.
Discusión
Se ha desarrollado una nueva formulación que utiliza extractos naturales para producir una matriz de nanoemulsión de aceite en agua que envuelve y protege el fármaco diosgenina para garantizar la biodisponibilidad, seguridad y administración dirigida y sostenida del fármaco a su objetivo. La nanoemulsión actúa como un vehículo de fármaco protector no invasivo y solubilizante y un agente permeable que se administra por vía transdérmica para tratar la diabetes, incluida la diabetes tipo I, la diabetes tipo II, la diabetes gestacional, la diabetes del inicio en la madurez, la diabetes neonatal, el síndrome de Wolfram, el síndrome de Alstrom, la diabetes autoinmune latente y, en particular, para tratar la diabetes mellitus tipo II.

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación para la administración transdérmica de diosgenina a un paciente para tratar la diabetes mellitus tipo II en el paciente, comprendiendo la formulación diosgenina encapsulada en una matriz de nanoemulsión, en donde
la matriz de nanoemulsión es una nanoemulsión de aceite en agua que comprende diosgenina disuelta en una fase oleosa de la matriz de nanoemulsión;
La fase oleosa comprende una combinación 1:1 de aceite de sésamo y aceite de semilla de calabaza; y la proporción de aceite y agua es de 4:1.
2. La ormulación según la reivindicación 1, en donde la matriz de nanoemulsión incluye un tensioactivo no iónico y un cotensioactivo.
3. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la formulación está en forma de parche cosmético, gel o transdérmico.
4. Un método para producir una formulación que comprende una matriz de nanoemulsión que encapsula diosgenina para la administración transdérmica de diosgenina a un paciente para tratar la diabetes mellitus tipo II en el paciente, en donde el método comprende:
- preparar una fase oleosa que comprenda una combinación 1:1 de aceite de sésamo y aceite de semilla de calabaza de botella;
- adición de un 15 % de emulgentes en forma de una mezcla de tensioactivo no iónico 1:1 y un co-tensioactivo al 60 % de la fase oleosa;
- disolver 40 mg/kg de diosgenina en la fase oleosa a temperatura ambiente utilizando un agitador magnético; y - añadir agua destilada gota a gota a la mezcla mientras se agita con un agitador magnético para obtener una nanoemulsión de aceite en agua con una relación aceite-agua de 4:1.
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