BR102013000455A2 - Composição e processo de produção de forma líquida de administração a base de sistemas lipídicos emulsionados, do tipo emulsão, microemulsão e/ou nanoemulsão contendo praziquantel - Google Patents

Abstract

Composição e processo de produção de forma líquida de administração a base de sistema emulsionados, do tipo emulsão, microemulsão e/ou nanoemulsão contendo praziquantel a patente de invenção refere-se a uma forma líquida de administração do praziquantel [(<sym>-2ciclo-hexilcarbonil-1,2,3,6,7,11b-hexa-hidro-4h-pirazino[2, 1-a] isoquinolin-4-ona] contido no interior de uma fase oleosa, emulsificada no interior de uma fase com o auxilio de tensoativos, podendo estar associados a co-tensoativos e a moléculas de direcionamento do fármaco para o parasita. O sistema lipídico emulsionado pode se apresentar como emulsão, microemulsão e/ou nanoemulsão, dependendo da composição e do método de fabricação empregados. Os referidos sistemas aumentam a quantidade de fármaco solúvel em um sistema aquoso em até mais de 100 veze, o que potencialmente intensifica sua absorção oral e possibilita sua administração parenteral, modificando desta forma biodisponibilidade em relação às formas de administração disponíveis.

Description

COMPOSIÇÃO E PROCESSO DE PRODUÇÃO DE FORMA LÍQUIDA DE ADMINISTRAÇÃO A BASE DE SISTEMAS EMULSIONADOS, DO TIPO EMULSÃO, MICROEMULSÃO E/OU NANOEMULSÃO CONTENDO PRAZIQUANTEL A presente invenção trata da composição e do processo para a obtenção de uma nova forma líquida de administração oral e/ou parenteral para ação imediata ou prolongada do praziquantel a base de sistemas emulsionados, microemulsionados e/ou nanoemulsionados do tipo óleo em água (O/A). A esquistossomose mansônica é uma doença de elevada prevalência nos países em desenvolvimento causada pelo trematódeo Schistosoma mansoni, a qual afeta cerca de 200 milhões de pessoas. Os três fármacos utilizados para tratamento da esquistossomose são o metrifonato, o oxamniquine e o praziquantel. O mais recente deles é o praziquantel (PRZ) desenyolvido no inicio da década de setenta, como resultado de um trabalho cooperativo entre Bayer AG e a Merck. Este medicamento possui atividade não somente contra todas as espécies de esquitossomo mas também contra as formas adultas e larvares de cestóides, tais como: Taenia solium, Taenia saginata e Himenolepis nana. O praziquantel está disponível no mercado internacional desde a década de 80 na forma farmacêutica de comprimidos e suspensão para uso uso veterinário. O praziquantel é um fármaco pouco solúvel em água e possui alta permeabilidade com rápida eliminação. Os pacientes que aderem ao tratamento devem ingerir uma grande quantidade do medicamento para atingir efeito terapêutico (20 mg/kg, três vezes em um dia de tratamento com intervalos de, no mínimo, 4 h e, no máximo, 6 h, ou dose única de 40-60mg/kg), o que toma necessário a ingestão de uma grande quantidade de comprimidos, limitando assim o tratamento principalmente para idosos e crianças. O desenvolvimento de formas líquidas que aumentem a fração de fármaco solúvel potencialmente aumenta a biodisponibilidade requerindo uma dose menor. Além disso pode proporcionar a administração parenteral ou a maior interação do fármaco com o parasita. O estado da técnica quanto às alternativas descritas para aumentar a solubilidade ou velocidade de dissolução do praziquantel pode ser verificado na literatura científica especializada e em alguns pedidos de proteção intelectual. A patente BR PI0401621-1A descreve um composto de inclusão entre β-ciclodextrina e o praziquantel para tratamento da esquistossomose promovendo uma liberação prolongada do fármaco impedindo assim que altos níveis plasmáticos sejam atingidos. A patente BR 9804052-9A trata de uma composição farmacêutica para uso pediátrico e geriátrico, contendo grânulos de praziquantel revestidos ou microencapsulados com polímeros apropriados, para ser reconstituída e administrada sob a forma de uma suspensão oral de sabor agradável. A invenção CN 101669906(A) descreve um método de preparação e aplicação de uma injeção contendo de 5-45% de praziquantel, 40-60% de adjuvantes e 5-45% de água purificada ou solução aquosa, para efetiva prevenção e tratamento da esquistossomose na fase inicial. A patente CN 102138890(A) descreve uma preparação e aplicação transdérmica de praziquantel preparados a partir de 8-35% de praziquantel, 40-60% de adjuvantes e 5-45% de solução aquosa ou água purificada que proporciona os mesmos efeitos para o tratamento da esquistossomose que uma preparação oral.

Em muitas formulações de uso veterinário o praziquantel é combinado com outros ! fármacos para aumento do espectro de ação e aumento do efeito terapêutico. A patente BRPI0801128-1 A2 refere-se ao uso de sulfóxido de albendazol e praziquantel para tratar ou controlar cisticercosp em animais de criação. A patente BRPI0208654-9 A2 trata de uma terapia de combinação antiparasitária utilizando iuma combinação de um 13-monossacarídeo 5-oxima de avermectina, tal como a selamectina e o praziquantel. A invenção NZ 299094; A descreve uma composição veterinária contendo 1-10% de praziquantel e 0,1-2% p/v de avermectina ou milbemicina cujo solvente é, de preferência, glicerol lactato, formal de etilo, álcool benzílico e N-metil-2-pirrolidona. A literatura científica descreve alguns estudos para obtenção de sistemas que contribuem para o aumento da sólubilidade aquosa do praziquantel. Uma estratégia já citada refere-se aos complexos de inclusão com ciclodextrinas, existindo ainda o uso de dispersões sólidas ou até mesmo sistemas micro/nanoparticulados, microcristais e há relatos do uso de lipossomas. No entanto, não há descrito formas líquidas de administração para uso humano do praziquantel por via oral que incluam sistemas líquidos lipídicos emulsionados, microemulsionados e/ou nanoemulsionados. Estes sistemas aumentam a : ·■ ? eficácia de fármacos insolúveis ou pouco solúveis em água. Portanto, o objetivo da presente invenção é disponibilizar o praziquantel na forma líquida, em um sistema emulsionado lipídico (emulsão, microemulsão e/ou nanoemulsão) levando ao aumento da quantidade de fármaco dissolvida, devido a um aumento de sua fração solúvel em um sistema aquoso, possibilitando assim sua administração pela via oral e/ou parenteral.

Diferente dos métodos citados no estado da técnica, a obtenção dos sistemas emulsionados é de fácil execução onde não se desprende de muito tempo para fabricação, pontos esses relevantes em um ambiente industrial. Além de garantir uma maior uniformidade de dosagem e maior precisão. A principal vantagem da invenção proposta consiste no aumento da facilidade de administração oral na forma líquida, a qual modifica a biodisponibilidade do fármaco e potencialmente reduz os efeitos adversos, assim como, ò sucesso terapêutico devido a uma maior comodidade terapêutica para o paciente idoso e pediátrico. É interessante destacar que a composição dos sistemas citados para obtenção do sistema lipídico emulsionado pode possuir razões variadas de seus constituintes.

Os sistemas emulsionados (emulsões, microemulsões e nanoemulsões) são v 1 usualmente utilizados como meio para administração de fármacos insolúveis em água, por ■ j dissolução da substância na fase oleosa de emulsões O/Á, para prevenir hidrólise, aumentar a fração solúvel do fármaco ou para a captura do fármaco por infusão. Entre as principais diferenças entre estes três sistemas! está o tamanho das gotículas da fase interna, o qual o tamanho maior toma as emulsões opacas e o menor tamanho deixa as nanoemulsões e microemulsões translúcidas. A outra diferença básica inclui a estabilidade, a qual toma as emulsões fundamentalmente 'instáveis, enquanto as microemulsões são termodinamicamente estáveis, e as nanoemulsões são apenas cineticamente estáveis (capazes de manter as características coloidais apenas durante um período determinado de tempo). Estas diferenças modificam completamente: suas aplicações e propriedades biofarmacêuticas. A possibilidade de formação das microemulsões depende do equilíbrio hidrófilo-lipófilo (ÈHL) dos tensoativos, determinado não somente pela sua estrutura química, mas também por outros fatores como temperatüra, força iônica e a presença de co-tensoativos. A mistura de tensoativos com equilíbrio hidrófilo-lipófilo adequado proporciona a condição máxima de dispersão do óleo e da água. Assim, a formação da microemulsão geralmente envolve a combinação de três a cinco componentes, tais como tensoativo, água, óleo e, quando necessário, o co-tensoativo, sendo que a orientação para sistemas óleo em água (O/A) ou água em óleo (A/O) depende das propriedades físico-químicas do tensoativo e do óleo (fase interna), assim como da relação entre as proporções dos componentes envolvidos (fase oleosa, fase aquosa e mistura de tensoativos).

As microemulsões e nanoemulsões são frequentemente aplicadas em formulações : ' ! i para modificar a liberação de fármacos e sistemas de direcionamento do fármaco ao local de ação, “targeting”. Estes sistemas aumentam a solubilidade de fármacos insolúveis ou praticamente insolúveis em água devido a sua habilidade de incorporar fármacos lipofílicos. Isso pode resultar na j redução dos efeitos adversos, aumento da biodisponibilidade e prolongar o efeito farmacológico em comparação às formulações convencionais. A fase oleosa, também chamada de fase orgânica, pode ser composta por uma variedade de óleos disponíveis.

Desta forma, a composição de que trata o presente invento, inclui a escolha dos componentes, a quantidade e a técnica de obtenção destes sistemas, pois constituem diferenças relevantes entre os produtos e fundamentais para o seu sucesso. Uma mesma composição qualitativa de óleo, tensoativo(s) e água toma possível a obtenção de diferentes sistemas como as emulsões, microemulsões e/ou nanoemulsões, podendo ainda possuir o caráter óleo em água (O/A) ou água em óleo (A/O), modificando apenas a razão entre os componentes e/ou a técnica de preparo envolvida. Além disso, o tipo de substância envolvida deve levar à obtenção de sistemas biocompatíveis e adequados para as vias de administração pretendidas. A dinâmica de formação dos sistemas compreendidos na presente invenção (emulsão, microemulsão e/ou nanoemulsão) foi determinada utilizando a construção de diagramas de fases pseudotemários (Figura 1), no qual a região I corresponde a área de sistemas líquidos translúcidos, II cjorresponde a área de sistemas viscosos opacos e III a área de sistemas líquidos opacos. Esta transição entre os sistemas ocorre devido à alteração da atividade termodinâmica. A pqrtir desses dados, foi possível selecionar regiões do diagrama de fases quek possuem a: razão específica dos componentes de interesse para a formação dos referidos sistemas. < > , . t » Para a presente invenção, o fármaco praziquantel foi incorporado em diferentes sistemas líquidos lipídicos. A descrição detalhada da composição da invenção inclui um óleo como fase oleosa, água como fase aquosa e um sistema tensoativo, o qual pode estar associado a moléculas de co-tensoativos, incluindo moléculas para promover o direcionamento do fármaco para o tecido infectado e/ou parasita. Em particular, a quantidade de fármaco incorporadacompreende 0,5~10%, a fase oleosa abrange 2~50% em massa de óleo, o sistema tensoativo inclui 5~30% em massa da mistura de tensoativos, os co-tensoativos contém p,5~5% em massa de co-tensoativo, as moléculas de direcionamento compreendem 0,5~10% em massa da molécula específica, a fase aquosa compreende j I ê 40~90% em massa de água, a qual pode estar associada a estabilizantes (tampão, <, i J conservantes, antioxidantes, quelantes).

Mais especificamente, a fase oleosa pode ser constituída por óleo mineral, ou óleo vegetal, preferencialmente óleo de soja, ou óleo sintético, preferencialmente a base de triglicerídeos de cadeia média contendo ésteres dé glicerídeos predominantemente saturados C8 (50-80%) e CIO (20-45%). Como tensoativos, podem ser utilizados basicamente dois conjuntos de tensoativos podendo compreender outras substâncias tensoativas, com componentes misturados para oferecer uma faixa de equilíbrio hidrófilo-lipófilo que compreende 8~13, para garantir a obtenção de um sistema óleo em água para os referidos óleos já citados. Para o primeiro exemplo, uma mistura de tensoativos não iônicos (polissorbatos como exemplo o Tween 80® e monoésteres do sobitano como ' 1 í B t exemplo o Span 80®, não se restringindo a estes dois), e o segundo constituído por fosfatidilcolina de soja e oléato de sódio. Estes tensoativos podem ser usados isoladamente ou associados a co-tensoativos como a 2-metilpirrolidona ou etanol. A esta composição básica podem estar incluídas moléculas de direcionamento como por exemplo, o colesterol. Além disso, o próprio triglicerídeo de cadeia média é consumido pelo parasita. A água pode ser utilizada como fase aquosa, podendo conter substâncias tamponantes ou controladoras do pH como citados anteriormente., Além disso, a presente invenção é caracterizada pela técnica de preparação, a qual inclui diferentes métodos de mistura dos componente^ envolvidos, como a mistura em agitador do tipo mecânico, ou do'tipo ultra-turrax ou, mesmo com sonda de ultrassom, podendo utilizar também o mecanismo de agitação como com agitador magnético, por exemplo, ou ainda o equipamento de extrusão forçada. Com exceção da extrusão forçada, a fase aquosa é vertida sobre agitação na fase oleosa contendo os tensoativos e co-tensoativos, além das moléculas dp direcionamento, podendo este procedimento ser em ordem inversa. Para a. presente invenção o fármaco pode ser incorporado nos sistemas previamente formados ou no momento da mistura dos componentes. A faixa de agitação é dependente do equipamento utilizado, sendo que os sistemas microemulsionados e í ! t nanoemulsionados solicitaram agitação mais elevada. A faixa de temperatura utilizada compreende 25~75°C. A presente invenção pode ser mais bem explicada e detalhada em exemplos a seguir nas Tabelas 1~4, não sendo limitada por estes exemplos. TABELA 1 TABELA2 : TABELA 3 TABELA4 O comportamento reológico de alguns exemplos de formulação foi investigado, o qual demonstrou comportamento newtoniano, característica importante para sistema de administração oral e parenteral como apresentado na Figura 2, a qual apresenta os reogramas da tensão de cisalhamento versus taxa de cisalhamento (A) e da viscosidade versus taxa de cisalhamento dos sistemas (B), característicos de sistemas newtonianos para o exemplo 09. Além disso, alguns sistemas de interesse foram submetidos a um estudo inicial de estabilidade de diferentes formulações contendo o fármaco, o qual demonstrou a viabilidade dos sistemas investigados para o uso pretendido, conforme apresentado na Figura 3, na qual é mostrado o efeito do fármaco na estabilidade das emulsões. Sendo emulsões: 1% de tensoativos + praziquantel, (o) com 2,5% de tensoativos + praziquantel, e com 5% de tensoativos + praziquantel.

Como mostrado acima, a invenção demonstra a inclusão do fármaco praziquantel [(±)-2ciclo-hexilcarbonil-1,2,3,6,7,11 b-hexa-hidro-4H-pirazino[2,1 -a]isoquinolin-4-ona, C19H24N2O2] em um sistema líquido emulsionado lipídico com fase interna oleosa, podendo ser emulsão, microemulsão ou nanoemulsão para a administração oral do fármaco. Os sistemas foram preparados com sucesso utilizando diferentes técnicas de agitação anteriormente descritas e em faixas específicas de temperatura. Todos os sistemas demonstram um aumento significativo da fração solúvel de fármaco em meio líquido, quando comparado com a fração máxima de fármaco solúvel em água, a qual está em tomo de 0,02% (m/v). Este aumento foi em tomo de 77, 104 e 98 vezes para os exemplos 9, 13 e 19 respectivamente,; comprovando a eficácia dos sistemas emulsionados. A estes exemplos podem estar acrescidas moléculas de direcionamento como, por exemplo, 0 colesterol devido ao conhecido alto metabolismo de lipídios dos parasitas, o que garante uma maior captação dos sistemas e consequentemente maior interação com o fármaco.

Claims (2)

1. COMPOSIÇÃO E PROCESSO DE PRODUÇÃO DE FORMA LÍQUIDA DE ADMINISTRAÇÃO A BASE DE SISTEMAS EMULSIONADOS, DO TIPO EMULSÃO, MICROEMULSÃO E/OU NANOEMULSÃO CONTENDO PRAZIQUANTEL, caracterizado por uma forma líquida para uso oral e/ou parenteral para todas as faixas etárias de humanos ou animais (uso veterinário), na qual o fármaco está incorporado em uma fase oleosa dividida no interior de uma fase aquosa estabilizada por tensoativos e que pode ser fabricada pela mistura dos componentes em uma faixa de temperatura de 25 a 85°C, utilizando agitadores do tipo magnético, mecânico com hélices e ou pás, do tipo ultra-turrax, sonda de ultrassom ou ainda extrusão em alta pressão.

2. COMPOSIÇÃO E PROCESSO DE PRODUÇÃO DE FORMA LÍQUIDA DE ADMINISTRAÇÃO A BASE DE SISTEMAS EMULSIONADOS, DO TIPO EMULSÃO, MICROEMULSÃO E/OU NANOEMULSÃO CONTENDO PRAZIQUANTEL, de acordo com a reivindicação I, caracterizado pelo fato da fase aquosa ser constituída de água, podendo ser acrescida de conservantes, antioxidantes e tampões e que a fase interna oleosa pode ser constituída por óleo sintético, preferencialmente a base de triglicerídeos de cadeia média (MCT) como fase oleosa, por óleo vegetal de uso farmacêutico, preferencialmente o óleo de soja; ou aindaipor óleo mineral de uso farmacêutico, enquanto o referido agente tensoativo é selecionado de um ou mais do grupo, prefencialmente consistindo em polissorbatos, monoesíeres do sorbitano, oleato de sódio, fosfatidilcolina de soja e fosfatidilcolina de gema de ovo, podendo estar associados a agentes co-tensoativos e/ou alguma molécula de direcionamento como por exemplo o colesterol estar contida, preferencialmente adsorvida na interface óleo/água pela sua potencial capacidade de promover o direcionamento do sistema lipídico contendo o fármaco para o parasita.