ES3028534T3 - Novel spirobicyclic intermediates - Google Patents

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ES3028534T3
ES3028534T3 ES20734118T ES20734118T ES3028534T3 ES 3028534 T3 ES3028534 T3 ES 3028534T3 ES 20734118 T ES20734118 T ES 20734118T ES 20734118 T ES20734118 T ES 20734118T ES 3028534 T3 ES3028534 T3 ES 3028534T3
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Jonas Verhoeven
Marta Brambilla
Nagaraju Chinta
Jan Hullaert
Lucile Jouffroy
Lieven Meerpoel
Zeïna Neouchy
Johannes Thuring
Guido Verniest
Johan Winne
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos intermedios espirobicíclicos útiles en la síntesis de análogos de nucleósidos espirobicíclicos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos productos intermedios espirobicíclicos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos productos intermedios espirobicíclicos útiles en la síntesis de análogos de nucleósidos espirobicíclicos.
Antecedentes de la invención
La PRMT5, también descrita como Hsl7, Jbp1, Skb1, Capsuleen o DartS, es una de las principales metiltransferasas responsables de la monometilación y dimetilación simétrica de argininas. La metilación postraduccional de la arginina en las proteínas histonas y no histonas parecer ser crucial para una variedad de procesos biológicos, como la organización del genoma, la transcripción, la diferenciación, la función del empalmosoma, la transducción de señales y la regulación de la progresión del ciclo celular, las células madre y el destino de las células T [Stopa, N. y col., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): p. 2041-59] [Geoghegan, V. y col., Nat Commun, 2015. 6: p. 6758]. La PRMTS metazoica forma un complejo funcional con la proteína metilosoma 50 (MEP50) también denominada Wdr77, el coactivador de receptor de andrógenos p44 y Valois. Tanto el nivel elevado de la proteína PRMTS-MEP50 como la acumulación citoplasmática están implicados en la tumorigénesis contra el cáncer y recientemente se han correlacionado con un mal resultado clínico [Shilo, K. y col., Diagn Pathol, 2013. 8: p. 201]. Los experimentos de rescate celular que abordaron tanto la función catalítica como la estructural del complejo PRMT5-MEP50, junto a estudios enzimáticos completos han corroborado el enlace oncogénico entre el nivel de proteína, localización y función enzimática [Gu, Z. y col., Biochem J, 2012. 446(2): p. 235-41] [Di Lorenzo, A. y col., FEBS Lett, 2011. 585(13): p. 2024-31] [Chan-Penebre, E. y col., Nat Chem Biol, 2015. 11(6): p. 432-7]. Esta correlación convierte a la PRMTS en una diana esencial del fármaco de molécula pequeña contra el cáncer y otras enfermedades [Stopa, N. y col., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): p. 2041 59].
La PRMTS es un miembro de la subfamilia PRMT tipo II que utiliza S-adenosilmetionina (SAM) para generar arginina dimetilada simétrica en sustratos de proteínas histonas y no histonas y S-adenosilhomocisteína (SAH). La estructura cristalina del complejo heterooctamérico humano (PRMT5)4(MEP50)4 cocristalizado con HSA y un sustrato peptídico de histona H4 ilustró el mecanismo de metilación y el reconocimiento de sustrato [Antonysamy, S. y col., Proc Natl Acad Sci USA, 2012. 109(44): p. 17960-5]. La regulación de la actividad de la PRMTS se produce a través de un gran número de diferentes parejas de unión, diafonía de modificaciones postraduccionales, miARN y localización subcelular.
La metilación de las histonas H2A y H4 en Arg3 y la histona H3 en Arg8 regula la organización de la cromatina para la represión específica de las transcripciones de genes que están involucradas en la diferenciación, transformación, progresión del ciclo celular y supresión tumoral [Karkhanis, V. y col., Trends Biochem Sci, 2011. 36(12): p. 633-41]. Además, la metilación mediada por la PRMTS de la histona H4 en Arg3 podría reclutar la ADN-metiltransferasa DNMT3A para acoplar la metilación de la histona y ADN para el silenciamiento génico a largo plazo [Zhao, Q. y col., Nat Struct Mol Biol, 2009. 16(3): p. 304-11].
La metilación de no histonas puede producirse en el citoplasma o núcleo dependiente de la localización celular de la PRMT5. La metilación de las proteínas Sm D1 y D3, que se requieren para el ensamblaje del empalmosoma nuclear, tiene lugar en el citoplasma como parte de la PRMTS que contiene el “ metilosoma” [Friesen, W.J. y col., Mol Cell Biol, 2001. 21(24): p. 8289-300]. Se ha proporcionado evidencia adicional para PRMTS implicada en el empalme mediante la inactivación condicional de la PRMTS en células madre neurales de ratón. Las células que carecen de la PRMTS mostraron una retención selectiva de intrones y la omisión de los exones con sitios donantes en 5' débiles [Bezzi, M. y col., Genes Dev, 2013. 27(17): p. 1903-16].
Además de una función en el empalme, la PRMTS influye en las vías clave involucradas en el destino celular y la homeostasis mediante la metilación directa de nódulos de señalización clave como p53 [Jansson, M. y col., Nat Cell Biol, 2008. 10(12): p. 1431-9], EGFR [Hsu, J.M. y col., Nat Cell Biol, 2011. 13(2): p. 174-81], CRAF [Andreu-Perez, P. y col., Sci Signal, 2011.4(190): p. ra58], PI3K/AKT [Wei, T.Y. y col., Cell Signal, 2014. 26(12): p. 2940-50], NF<k>B [Wei, H. y col., Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(33): p. 13516-21].
Dado que la PRMTS es una de las principales metiltransferasas de sym-Arg e involucradas en una multitud de procesos celulares, un aumento de la expresión de proteínas parece ser un factor importante en su tumorigenicidad. Curiosamente, la traducción de la PRMTS en el linfoma de células del manto (MCL, por sus siglas en inglés) parece ser regulada por los miARN. Aunque las células MCL muestran menos ARNm y una tasa de transcripción más lenta de la PRMTS que los linfocitos B normales, el nivel de la PRMTS y la metilación de H3R8 y H4R3 aumentan significativamente [Pal, S. y col., EMBO J, 2007. 26(15): p. 3558-69]. La reexpresión de los miARN que se unen a la región 3'UTR de la PRMTS disminuye el nivel de la proteína PRMTS [Wang, L. y col., Mol Cell Biol, 2008. 28(20): p.
6262-77]. Sorprendentemente, se ha encontrado un ARN antisentido de la PRMT5 dentro del gen de la PRMT5 humana que soporta la hipótesis de una regulación traduccional específica en lugar de un nivel de expresión de ARNm alto [Stopa, N. y col., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): p. 2041-59].
Muy recientemente, se ha descrito que un nuevo inhibidor de la PRMTS potente subnanomolar (EPZ015666) con actividad antitumoral en múltiples modelos de xenoinjerto de MCL es la primera sonda química adecuada para una validación adicional de la biología y función de la PRMTS en el cáncer [Chan-Penebre, E. y col., Nat Chem Biol, 2015.
11(6): p. 432-7]. Los documentos WO2014100695, WO2014100719, WO2015200680 y WO2014100730 describen compuestos útiles para inhibir la actividad de la PRMTS. Devkota, K. y col., ACS Med Chem Lett, 2014. 5: p. 293-297, describe la síntesis de una serie de análogos del producto natural sinefungina y la capacidad de estos análogos para inhibir EHMT1 y EHMT2. WO2003070739 describe agonistas parciales y completos de los receptores de adenosina A1, su preparación y su uso terapéutico. WO2012082436 describe compuestos y composiciones como moduladores de la histona metiltransferasa, y para tratar enfermedades influenciadas por la modulación de la actividad de la histona metiltransferasa. WO03074083 describe terapias combinadas que destruyen selectivamente las células con deficiencia de metiltioadenosina fosforilasa. Los análogos de MTA se describen en la presente memoria como agentes antitoxicidad. Kung, P.-P. y col., Bioorg Med Chem Lett, 2005. 15: p. 2829-2833, describe el diseño, la síntesis y la evaluación biológica de sustratos de fosforilasa 5'-desoxi-5'-metiltioadenosina (MTAP, por sus siglas en inglés) humanos novedosos. WO2012075500 describe moduladores de 7-desazapurina de la histona metiltransferasa. WO2014035140 describe compuestos y composiciones para modular la actividad de la histona metiltransferasa. WO9640686 describe compuestos de ciclopentano sustituidos heterocíclicos y métodos de uso de tales compuestos para inhibir la adenosina quinasa.
WO2016135582 y US20160244475 describen derivados de nucleósidos sustituidos útiles como agentes anticancerígenos. Boyery col.describieron analogías con la diaril-eritrofuranosiltubercidina como inhibidores de la adenosina quinasa.
Los análogos de nucleósidos son una clase de compuestos que tienen interesantes actividades terapéuticas. Se utilizan clínicamente para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades y trastornos, tales como las infecciones virales y los trastornos proliferativos. Por ejemplo, los documentos WO2019/110734, WO2017/032840, WO2017/153186 y WO2018/065365 describen análogos de nucleósidos útiles para inhibir la actividad de la proteína arginina metiltransferasa 5 (PRMT5) y para tratar trastornos mediados por la PRMT5.
Es deseable desarrollar productos intermedios y síntesis químicas para permitir la preparación de análogos de nucleósidos que tengan nuevos patrones de sustituyentes.
Brand y col., JOC 2009, 74, 8779-8786 y Ramakrishna y col., RSC Adv., 2015, 5, 8142-8145 describen la síntesis de compuestos espirocíclicos. Nowak y col., JOC 2006, 71, 8876-8883 describen la adición de difluorocarbeno a nucleósidos 4',5'-insaturados. Redlich y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 28 (1989) 777-778 describió la síntesis de ciclobutanonas quirales.
Resumen de la invención
Se ha determinado que los nucleósidos espirobicíclicos muestran una actividad interesante, por ejemplo contra PRMT5. Se han desarrollado nuevos productos intermedios que pueden utilizarse para sintetizar análogos de nucleósidos espirobicíclicos. En particular, estos productos intermedios contienen grupos funcionales que se pueden diversificar para dar acceso a una variedad de análogos de nucleósidos espirobicíclicos, incluidos los análogos de nucleósidos que contienen ciclopentano. En consecuencia, en la presente memoria se describen compuestos que son útiles como productos intermedios para la preparación de análogos de nucleósidos espirobicíclicos que pueden, por ejemplo, poseer actividad contra la PRMT5. También se describen en la presente memoria compuestos de nucleósidos espirocíclicos que pueden servir como productos intermedios para una funcionalización adicional para proporcionar análogos de nucleósidos espirobicíclicos con una actividad interesante.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (A).
o una sal o solvato del mismo, en donde:
Y es -O- o -CH<2>-;
n es 0 o 1;
cuando n es 1, R1 es hidrógeno y R2 es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mC(O)ORa, - (CH<2>)mC(O)NR<a2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1.6>sustituido con un grupo sililo, =O o =CR<a2>; o
cuando n es 1, R2 es hidrógeno y R1 es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mOPG, - (CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1-6>sustituido con un grupo sililo, -O-arilo, =O o =CR<a2>;
cuando n es 0, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es -(CH<2>)mNR<a2>,-(CH<2>)mORa, - (CH<2>)mOPG, -(CH<2>)mC(O)ORa, -(CH2)mC(O)NRa2, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH2)mB(ORb)2, - (CH2)mS(O)xRc o =CH2;
en donde el enlace hacia R1 o R2 - - es un enlace simple cuando R1 o R2 es hidrógeno, - (CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mOPG, -(CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, - (CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1.6>sustituido con un grupo sililo u -O-arilo, o un enlace doble cuando R1 o R2 es =O, =CH<2>o =CR<a2>; cada Ra es, independientemente, hidrógeno o alquilo C<1-6>;
cada Rb es hidrógeno o ambos Rb se toman juntos para formar un grupo protector de ácido borónico;
Rc es alquilo o arilo C<1-6>;
PG es un grupo protector de hidroxilo;
m es 0 o 1;
x es 0, 1 o 2;
R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo;
o R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol;
o R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol;
siempre que:
(a) el compuesto no es un compuesto de la fórmula:
QLa</ —'O>*
o "" '
.6
r£
en donde Y es -O- o -CH<2>-; R4 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo tal como, por ejemplo, alquilo C<1-4>, tbutildimetilsililo, alquilo C<1-4>-O-alquilo C<1-4>, tetrahidropiranilo, alilo, t-butildifenilsililo, bencilo, -C(=O)-alquilo C<1.4>o -C(=O)-fenilo; R2 es -OH, =O, -CH<2>-OH o =CH<2>; y R5 y R6 son cada uno independientemente -C(=O)-alquilo C<1-4>, benzoílo, bencilo o -CH<2>-naftilo, en donde bencilo, -CH<2>-naftilo y benzoílo se sustituyen opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de -CH<3>y -OCH<3>; o R5y R6 tomados juntos son -C(alquilo C<1-4>)<2>-; o en donde Y es -O- o -CH<2>, R4 es metilo, R2 es =O, o =CH<2>, y R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o -C(=O)-alquilo C<1.4>; y
(b) el compuesto no es un compuesto de la fórmula:
en donde Rv es =O, -OH o =CH2; y
(c) el compuesto no es un compuesto de la fórmula:
en donde Rw es metilo o H y
(d) el compuesto no es un compuesto de la fórmula:
en donde R es CO<2>Et o CH<2>OH o cualquier estereoisómero de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (B):
o una sal o solvato del mismo, en donde:
Y es -O- o -CH<2>-;
R<4>, R<5>y R<6>son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; o R<5>y R<6>tomados juntos son un grupo protector de diol;
o R<4>y R<5>tomados juntos son un grupo protector de diol.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (C):
en donde:
Y es -O- o -CH<2>-;
R<4>, R<5>y R<6>son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; o R<4>y R<5>tomados juntos son un grupo protector de diol; o
R<5>y R<6>tomados juntos son un grupo protector de diol;
siempre que el compuesto no sea:
o una sal o solvato del mismo, en donde:
Y es -O- o -CH<2>-;
en donde — es un enlace simple o un enlace doble; y
cuando - - es un enlace simple, uno de R1’ y R2' es hidrógeno o alquilo C<1-6>y el otro es un grupo sililo, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con un grupo sililo, -O-alquilo C<1-6>, -B(ORb)<2>-S-alquilo C<1-6>, -S-arilo, -O-arilo o C(O)Ra; cuando - - es un enlace doble, uno de R<1>’ y R<2>' es hidrógeno o alquilo C<1-6>y el otro es un grupo sililo, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con un grupo sililo, -O-alquilo C<1-6>, o C(O)Ra;
y
Ra es hidrógeno o alquilo C<1-6>;
cada Rb es hidrógeno o ambos Rb se toman juntos para formar un grupo protector de ácido borónico;
R<3>es OR<4>o R<10>;
R<10>es una nucleobase o un derivado de nucleobase;
R<4>, R<5>y R<6>son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; o
R<4>y R<5>tomados juntos son un grupo protector de diol; o
R<5>y R<6>tomados juntos son un grupo protector de diol.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (E):
o una sal o solvato del mismo, en donde:
Y es -O- o -CH<2>-;
n es 0 o 1;
cuando n es 1, R1 es hidrógeno y R2 es -(CH<2>)mNRa<2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mC(O)ORa, - (CH<2>)mC(O)NRa<2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1-6>sustituido con un grupo sililo, =O o =CRa<2>; o
cuando n es 1, R2 es hidrógeno y R1 es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mOPG, - (CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1-6>sustituido con un grupo sililo, -O-arilo, =O o =CR<a2>;
cuando n es 0, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, - (CH<2>)mOPG, -(CH<2>)mC(O)ORa, -(CH2)mC(O)NRa2, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH2)mB(ORb)2, - (CH2)mS(O)xRc o =CH2;
en donde el enlace hacia R1 o R2 - - es un enlace simple cuando R1 o R2 es hidrógeno, - (CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mOPG, -(CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, - (CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1.6>sustituido con un grupo sililo u -O-arilo, o un enlace doble cuando R1 o R2 es =O, =CH<2>o =CR<2>; cada Ra es, independientemente, hidrógeno o alquilo C<1>-<6>;
cada Rb es hidrógeno o ambos Rb se toman juntos para formar un grupo protector de ácido borónico;
Rc es alquilo C<1-6>o arilo;
x es 0, 1 o 2;
m es 0 o 1;
R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; o R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol;
R10 es una nucleobase o un derivado de nucleobase;
siempre que el compuesto no sea ninguno de:
en donde
R5 es hidrógeno o -C(=O)-alquilo C<1-4>;
R6 es hidrógeno o -C(=O)-alquilo C<1-4>; o
R5 y R6 tomados juntos son -C(CH<3>)<2>-Y es -O- o -CH<2>-;
R10 es
Q1 es CR6a.
Q<2>es N o CR6b;
R6a y R6b cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-4>, -NR9aR9b o alquilo C<1-4>sustituido con uno, dos o tres átomos de halo;
R9a y R9b cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C<1-4>;
R3a es hidrógeno, halo, -NR7aR76, alquilo C<1-4>, alquenilo C<2-4>, cicloalquilo C<3-6>, -OH o
-O-alquilo C<1-4>;
R7a es hidrógeno;
R7b es hidrógeno, cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-4>;
R4a es hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C<1-4>; y
Rx es
o una sal o solvato del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (H):
o una sal o solvato del mismo, en donde:
R<5>y R<6>son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; o R<5>y R<6>tomados juntos son un grupo protector de diol; y
R<10>es una nucleobase o un derivado de nucleobase.
La presente invención se describirá a continuación. En los siguientes pasajes, se definen con más detalle diferentes aspectos de la invención. Cada aspecto definido puede combinarse con cualquier otro aspecto o aspectos, salvo que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica indicada como preferida o ventajosa puede combinarse con cualquier otra característica o características indicadas como preferidas o ventajosas.
Descripción detallada
Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos utilizados deben interpretarse según las siguientes definiciones, salvo que un contexto indique lo contrario.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada otra aparición. Siempre que se utilice el término “ sustituido” en la presente invención, se pretende, salvo que se indique lo contrario o sea claro a partir del contexto, indicar que uno o más hidrógenos, en particular de 1 a 3 hidrógenos, preferiblemente 1 o 2 hidrógenos, más preferiblemente 1 hidrógeno, en el átomo o radical indicado en la expresión en la que se utiliza “ sustituido” se reemplaza(n) con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal, y que la sustitución dé como resultado un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que sea lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico.
Cuando dos o más sustituyentes están presentes en un resto pueden, salvo que se indique lo contrario o esté claro a partir del contexto, reemplazar los hidrógenos en el mismo átomo o pueden reemplazar los átomos de hidrógeno en diferentes átomos en el resto.
El sufijo “ Cx-y” (donde x e y son números enteros), según se usa en la presente memoria, se refiere al número de átomos de carbono en un grupo dado. Por lo tanto, un grupo alquilo C<1-4>contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo C<1-3>contiene de 1 a 3 átomos de carbono, y así sucesivamente.
El término “ halo” como grupo o parte de un grupo es genérico para fluoro, cloro, bromo, yodo, salvo que se indique lo contrario o esté claro a partir del contexto.
Por ejemplo, el término “ alquilo C<1-6>” como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH<2>n<+1>, en donde n es un número que varía de 1 a 6. Los grupos alquilo C<1-6>comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 2 átomo de carbono. Los grupos alquilo C<1-6>, alquilo C<1-4>y alquilo C<1-3>pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos como se indica en la presente memoria. Cuando se usa un subíndice en la presente memoria después de un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo nombrado puede contener.
Alquilo C<1-6>incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados con entre 1 y 6 átomos de carbono y, por lo tanto, incluye metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2-metil-etilo, butilo y sus isómeros (p. ej., n-butilo, isobutilo y terc-butilo), pentilo y sus isómeros y similares
El experto se dará cuenta de que los ejemplos no limitativos de -O-alquilo C<1-4>adecuados incluyen metiloxi (también metoxi), etiloxi (también etoxi), propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi y terc-butiloxi.
El término “ alquenilo C<2-4>” tal como se utiliza en esta memoria como un grupo o parte de un grupo, representa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 4 átomos de carbono y que contiene un enlace doble carbono-carbono tal como, aunque no de forma limitativa, etenilo, propenilo, butenilo, 1-propen-2-ilo y similares.
El término 'cicloalquilo C<3-6>', tal como se utiliza en esta memoria como un grupo o parte de un grupo representa radicales hidrocarbonados saturados cíclicos que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término “ arilo” , como se utiliza en la presente memoria, como grupo o parte de un grupo, representa un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico que tiene de seis a catorce átomos de carbono (es decir, arilo C<6-14>). Los ejemplos no limitativos de grupos arilo incluyen grupos fenilo, naftilo, fenantrilo, antracilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo y fluorenilo. Arilo se elige preferiblemente de fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo.
Siempre que los sustituyentes estén representados por la estructura química, “—” representa el enlace de unión al resto de la molécula.
Algunos de los compuestos de la invención pueden existir en su forma tautomérica. El término “ tautómero” o “ forma tautomérica” se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles a través de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones a través de migración de un protón tal como isomerizaciones de ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones por la reorganización de algunos de los electrones de unión.
Dichas formas en la medida en que pueden existir, aunque no se indiquen explícitamente en la fórmula anterior (I), se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Como se utiliza en la presente memoria, cualquier fórmula química con enlaces mostrados solo como líneas sólidas y no como enlaces sólidos en cuña o en cuña discontinua, o que de otro modo se indica que tenga una configuración particular (p. ej.,R, S)alrededor de uno o más átomos, contempla cada posible estereoisómero, o mezcla de dos o más estereoisómeros. Cuando la estereoquímica de cualquier átomo quiral particular no se especifica en las estructuras mostradas en la presente memoria, entonces todos los estereoisómeros se contemplan e incluyen como los compuestos de la invención, ya sea como un estereoisómero puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros.
Los compuestos descritos en el presente documento incluyen sus estereoisómeros y sus formas tautómeras. Sin embargo, cuando la estereoquímica, como se menciona en el párrafo anterior, se especifica mediante enlaces que se muestran como enlaces en cuña sólidos o en cuña discontinuos, o se indican de otro modo que tienen una configuración particular (p. ej.,R,S), entonces ese estereoisómero se especifica y define de esa manera. Además, cuando un enlace se muestra como un enlace ondulado, a menos que se defina de cualquier otra manera, esto significa que la configuración estereoquímica en el estereocentro es una mezcla de estereoisómeros. Como será evidente, esto también se aplica a subgrupos de fórmulas expuestas en la presente memoria.
De ello se deduce que, cuando sea posible, un compuesto individual puede existir tanto en forma estereoisomérica como tautomérica.
Los términos “ estereoisómeros” . “ formas estereoisoméricas” o la expresión “ formas estereoquímicamente isoméricas” indicados anteriormente o en lo sucesivo en la presente memoria se utilizan indistintamente.
Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica.
Los atropisómeros (o atropoisómeros) son estereoisómeros que tienen una configuración espacial particular, lo que resulta de una rotación restringida alrededor de un enlace único, debido al gran impedimento estérico. Se pretende que todas las formas atropisoméricas de los compuestos descritos en la presente memoria queden incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Los diaestereómeros (o diaestereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un enlace doble, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o Z. Los sustituyentes en radicales cíclicos (parcialmente) saturados bivalentes pueden tener ya sea la configuración cis o trans; por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuración cis o trans. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de los mismos, siempre que sea químicamente posible.
El significado de todos esos términos, es decir, enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de los mismos son conocidos por el experto en la técnica. La configuración absoluta se especifica según el sistema Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica por cualquiera de R o S. Los estereoisómeros resueltos cuya configuración absoluta no se conoce pueden designarse con (+) o
(-) dependiendo de la dirección en la que giren la luz polarizada plana. Por ejemplo, los enantiómeros resueltos cuya configuración absoluta no se conoce pueden designarse por (+) o (-), dependiendo de la dirección en la que giran la luz polarizada plana.
A modo de ejemplo:
indica una mezcla de
Debe entenderse que, a menos que el contexto indique lo contrario, p. ej., un compuesto de fórmula (A)
puede representarse alternativamente como
Todas las configuraciones estereoquímicas posibles están abarcadas por estas estructuras.
Debe entenderse que, a menos que el contexto indique lo contrario, p. ej., un compuesto de fórmula (A)
abarca
o una mezcla de los mismos.
Un experto en la técnica comprenderá que, a menos que el contexto indique lo contrario, esto también es cierto generalmente para cualquier otra fórmula general de análogos de nucleósidos espirobicíclicos (incluidos los análogos de nucleósidos que contienen ciclopentano) descrita en esta solicitud. A menos que un contexto dicte lo contrario, todas estas formas están incluidas en una fórmula general donde se describe una forma posible. Se pretende que todas estas formas queden incluidas dentro del alcance de la presente invención.
También se apreciará que cualquier compuesto descrito en la presente memoria que contenga la estructura:
puede tener cualquiera de las siguientes estereoquímicas:
o puede ser una mezcla de una o más de estas estereoquímicas. Esto también se aplica cuando OR4 se reemplaza por una nucleobase o un derivado de nucleobase.
Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto significa que dicho estereoisómero está sustancialmente libre, es decir, asociado con menos del 50 %, preferiblemente menos del 20 %, más preferiblemente menos del 10 %, aún más preferiblemente menos del 5 %, en particular menos del 2 %, y lo más preferiblemente menos del 1 % que los otros esteroisómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto se especifica, por ejemplo, como (R), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (S); cuando un compuesto se especifica, por ejemplo, como E, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero Z; cuando un compuesto se especifica, por ejemplo, como cis, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero trans. Los estereoisómeros se pueden separar utilizando técnicas conocidas en la técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos. La funcionalización, por ejemplo, la instalación de un grupo protector adecuado tal como un benzoato (condiciones, p. ej., BzCl, piridina, diclorometano), puede ayudar a la separación de los estereoisómeros mediante cromatografía en gel de sílice, cromatografía de fase inversa o cromatografía de fluido supercrítico (SFC).
Las sales de los compuestos descritos en la presente memoria y los solvatos de los mismos pueden ser aquellas en donde el contraión es farmacéuticamente aceptable. También se pueden utilizar sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base. Tales sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo, mediante reacción de un ácido libre o una forma de base libre con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiado, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en el que la sal es insoluble, seguido de la separación de dicho disolvente, o dicho medio, utilizando técnicas estándares (p. Ej., al vacío, mediante liofilización o mediante filtración). Las sales también pueden prepararse intercambiando un contraión de un compuesto de la invención en forma de una sal con otro contraión, por ejemplo utilizando una resina de intercambio iónico adecuada.
Sales por adición farmacéuticamente aceptables, tales como las mencionadas anteriormente o en lo sucesivo, pretenden comprender las formas de sal por adición de ácidos y bases no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos y los solvatos de los mismos son capaces de formar.
Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohalales, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares ácidos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (p. ej., etanodioico), malónico, succínico (p. ej., ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. Por el contrario, dichas formas salinas se pueden convertir mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos y solvatos de los mismos que contienen un protón acídico también pueden convertirse en sus formas de sal por adición de metales o aminas no tóxicas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas.
Las formas de sal base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p. ej., las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p. ej., aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias, tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina y sales con aminoácidos como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario, la forma salina puede convertirse mediante tratamiento con ácido en la forma ácida libre.
El término “ solvato” comprende los hidratos y formas por adición de solvatos que los compuestos de la invención son capaces de formar, así como las sales de los mismos. Ejemplos de formas de este tipo son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.
Los compuestos de la invención según se prepararon en los procesos descritos en la presente memoria se pueden sintetizar en forma de mezclas de enantiómeros, en particular mezclas racémicas de enantiómeros, que se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Una manera de separar las formas enantioméricas de los compuestos, y las sales y los solvatos de los mismos, implica la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizaría mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán de forma ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros.
La presente invención también abarca compuestos isotópicamente marcados de la presente invención que son idénticos a los citados en la presente memoria, pero por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra usualmente la naturaleza (o la más abundante que se encuentra en la naturaleza).
Todos los isótopos y mezclas isotópicas de cualquier átomo o elemento particular como se especifica en la presente memoria se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención, ya sea producidos de forma natural o sintéticamente producidos, ya sea con abundancia natural o en una forma enriquecida isotópicamente. Los isótopos ilustrativos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13 N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo de 2H, 3H, 11C y 18F. Más preferiblemente, el isótopo radiactivo es 2 H. En particular, se pretende que los compuestos deuterados se incluyan dentro del alcance de la presente invención.
Determinados compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención (p. ej., aquellos etiquetados con 3H y 14C) son útiles para ensayos de distribución de tejido de sustrato. Los isótopos tritiados (3H) y carbono-14 (14C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como el deuterio (es decir, 2H), puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica (p. ej., una mayor semividain vivo,o menores requisitos de dosificación) y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de positrones, tales como 15O, 13N, 11C y 18F, son útiles para estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para determinar la ocupación del receptor del sustrato.
Un grupo protector tal como se menciona en el presente documento puede ser cualquier grupo de protección de hidroxilo adecuado. Se conocen grupos protectores adecuados en la técnica, por ejemplo, por Wuts, P. G. M. y Greene, T. W.: Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edición, Wiley, Nueva York, 2006. Por ejemplo, un grupo protector de hidroxilo puede ser un grupo sililo, alquilo C<1-4>, alquilo C<1-4>-O-alquilo C<1-4>; tetrahidropiranilo, alilo, bencilo, -CH<2>-naftilo o benzoílo, -C(=O)-alquilo C<1-4>o -C(=O)-fenilo; en donde bencilo, -CH<2>-naftilo y benzoílo se sustituyen opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de -CH<3>y -OCH<3>.
Un grupo sililo tal como se menciona en la presente memoria puede ser, por ejemplo, t-butildimetilsililo, tbutildifenilsililo, triisopropilsililo, trimetilsililo o trietilsililo.
Un grupo protector de diol puede ser, por ejemplo, -C(alquilo ^<-4>)<2>- (tal como (-C(CH<3>)<2>)-. Un experto en la técnica apreciará que R4 y R5 pueden tomarse juntos para formar un grupo protector de diol cuando la estereoquímica del compuesto es tal que -OR4 y -OR5 están en una configuracióncis.De la misma manera, un experto en la técnica apreciará que R5 y R6 pueden tomarse juntos para formar un grupo protector de diol cuando la estereoquímica del compuesto es tal que -O<r>5 y -OR6 están en una configuracióncis.
Un grupo protector de ácido borónico puede ser, por ejemplo, catecol borano, pinacol borano, ácido N-metiliminodiacético (MIDA) boronato, neopentilglicol borano, pinanodiol borano, bisciclohexildiol borano o 1-(4-metoxifenil)-2-metilpropano-1,2-diol (MPMP-diol) borano.
Un grupo protector de amino puede ser, por ejemplo, benzoilo (Bz), terc-butiloxicarbonilo (Boc), bencilo (Bn), acetilo (Ac), difenilcarbamoilo, benciloxicarbonilo (cbz), fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), CF<3>C(O)-, tritilo (trt), ftilo (phth), o =CHN(CH3)2.
Una nucleobase o un derivado de nucleobase tal como se hace referencia en la presente memoria abarca bases nitrogenadas tanto de pirimidina como de purina, incluidas las formas modificadas y protegidas de las mismas. Por ejemplo, las nucleobases a las que se hace referencia en la presente memoria incluyen, aunque no de forma limitativa, adenina, citosina, guanina, timina, 6-cloropurina, uracilo, adenina, 7-metilguanina, xantina, hipoxantina, purina, 2,6-diaminopurina, 5,6-dihidrouracilo, 6,8-diaminopurina, inosina, 5-metilcitosina y 5-hidroximetilcitosina. Una nucleobase modificada o protegida puede ser, por ejemplo, una en la que un grupo protector amino (p. ej., benzoílo [Bz], tercbutiloxicarbonilo [Boc], bencilo [Bn], acetilo [Ac], difenilcarbamoílo, benciloxicarbonilo [cbz], fluorenilmetiloxicarbonilo [Fmoc], CF<3>C(O)-, tritilo [trt], ftaloilo [phth], =C<h>N(CH<3>)<2>) está presente o un grupo amino (-NH<2>) se reemplaza por halo (p. ej., cloro). Dicha nucleobase modificada o protegida también puede denominarse precursor de nucleobase. A modo de ejemplo, una nucleobase o derivado de nucleobase, como se menciona en la presente memoria, puede incluir cualquier base nitrogenada de purina o pirimidina tal como cualquiera de las nucleobases a las que se hace referencia anteriormente, en donde uno o más sustituyentes R están presentes en el núcleo heteroarilo de la base nitrogenada, en lugar de un hidrógeno u otro resto sustituyente, en donde R se selecciona de, aunque no de forma limitativa, halo, -NR*R**, alquilo C<1-4>, alquenilo C<2-4>, cicloalquilo C<3-6>, -OH, -O-alquilo C<1-4>, alquilo C<1-4>sustituido con uno, dos o tres átomos de halo, en donde R* es hidrógeno, alquilo C<1-4>o -C(O)O-alquilo C<1-4>y R** es hidrógeno, cicloalquilo C<3-6>, alquilo C<1-4>o -C(O)O-alquilo C<1-4>.
“ TBDPS” significa terc-butildifenilsililo; “ Piv” significa pivaloilo; “ Bn” significa bencilo; “ Et” significa etilo; “ Me” significa metilo; “ PMB” significa p-metoxibencilo, “ TMS” significa trimetilsililo; “ tBu-O” significa terc-butoxi; “ Pr” significa npropilo.
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I)
o una sal o solvato del mismo, en donde:
Y es -O- o -CH<2>-;
n es 0 o 1;
cuando n es 1, R1 es hidrógeno y R2 es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mC(O)ORa, - (CH<2>)mC(O)NR<a2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1.6>sustituido con un grupo sililo, =O o =CR<a2>; o
cuando n es 1, R2 es hidrógeno y R1 es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mOPG, - (CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1-6>sustituido con un grupo sililo, -O-arilo, =O o =CR<a2>;
cuando n es 0, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es -(CH<2>)mNR<a2>,-(CH<2>)mORa, - (CH<2>)mOPG, -(CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, - (CH<2>)mS(O)xRc o =CH<2>;
en donde el enlace hacia R1 o R2 - - es un enlace simple cuando R1 o R2 es hidrógeno, - (CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH2)mOPG, -(CH2)mC(O)ORa, -(CH2)mC(O)NRa2, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1.6>sustituido con un grupo sililo u -O-arilo, o un enlace doble cuando R1 o R2 es =O, =CH<2>o =CR<a2>;
cada Ra es, independientemente, hidrógeno o alquilo C<1-6>;
Cada Rb es hidrógeno o ambos Rb se toman juntos para formar un grupo protector de ácido borónico;
RC es alquilo o arilo C<1-6>;
PG es un grupo protector de hidroxilo;
m es 0 o 1;
x es 0, 1 o 2;
R3 es -OR4 o R10;
R10 es una nucleobase o un derivado de nucleobase.
R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo;
o R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol;
o R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol;
siempre que:
(a) el compuesto no es un compuesto de la fórmula:
en donde Y es -O- o -CH<2>-; R4 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo tal como, por ejemplo, alquilo C<1-4>, tbutildimetilsililo, alquilo C<1-4>-O-alquilo C<1.4>, tetrahidropiranilo, alilo, t-butildifenilsililo, bencilo, -C(=O)-alquilo C<1.4>o -C(=O)-fenilo; R2 es -OH, =O, -CH<2>-OH o =CH<2>; y R5 y R6 son cada uno independientemente -C(=O)-alquilo C<1.4>, benzoílo, bencilo o -CH<2>-naftilo, en donde bencilo, -CH<2>-naftilo y benzoílo se sustituyen opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de -CH<3>y -OCH<3>; o R5y R6 tomados juntos son -C(alquilo C<1-4>)<2>-; o en donde Y es -O- o -CH<2>, R4 es metilo, R2 es =O, o =CH<2>, y R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o -C(=O)-alquilo C<1-4>; y
(b) el compuesto no es un compuesto de la fórmula:
en donde Rv es =O, -OH o =CH<2>; y
(c) el compuesto no es un compuesto de la fórmula:
en donde Rw es metilo o H; y
(d) el compuesto no es un compuesto de la fórmula:
en donde R es CO<2>Et o CH<2>OH o cualquier estereoisómero de los mismos; y
(e) el compuesto no es ninguno de:
en donde
R5 es hidrógeno o -C(=O)-alquilo C<1-4>;
R6 es hidrógeno o -C(=O)-alquilo C<1-4>; o R5 y R6 tomados juntos son -C(CH<3>)<2>-Y es -O- o -CH<2>-;
R10 es
Q1 es CR6a.
Q2 es N o CR6b;
R6a y R6b cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-4>, -NR9aR9b o alquilo C<1.4>sustituido con uno, dos o tres átomos de halo;
R9a y R9b cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C<1-4>;
R3a es hidrógeno, halo, -NR7aR7b, alquilo C<1.4>, alquenilo C<2-4>, cicloalquilo C<3-6>, -OH o
-O-alquilo C<1.4>;
R7a es hidrógeno;
R7b es hidrógeno, cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-4>;
R4a es hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C<1-4>; y
Rx es
o una sal o solvato del mismo.
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (A)
o una sal o solvato del mismo, en donde:
Y es -O- o -CH<2>-;
n es 0 o 1;
cuando n es 1, R1 es hidrógeno y R2 es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mC(O)ORa, - (CH<2>)mC(O)NR<a2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1.6>sustituido con un grupo sililo, =O o =CR<a2>; o
cuando n es 1, R2 es hidrógeno y R1 es -(CH2)mNRa2, -(CH2)mORa, -(CH2)mOPG, - (CH2)mC(O)ORa, -(CH2)mC(O)NRa2, -(CH2)mC(O)Ra, -(CH2)mB(ORb)2, -(CH2)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C1-6 sustituido con un grupo sililo, -O-arilo, =O o =C R a2;
cuando n es 0, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es -(CH2)mNRa2,-(CH2)mORa, - (CH2)mOPG, -(CH2)mC(O)ORa, -(CH2)mC(O)NRa2, -(CH2)mC(O)Ra, -(CH2)mB(ORb)2, - (CH2)mS(O)xRc o =CH2;
en donde el enlace hacia R1 o R2 - - es un enlace simple cuando R1 o R2 es hidrógeno, - (CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mOPG, -(CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, - (CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1-6>sustituido con un grupo sililo u -O-arilo, o un enlace doble cuando R1 o R2 es =O, =CH<2>o =CR<a2>; cada Ra es, independientemente, hidrógeno o alquilo C<1-6>;
cada Rb es hidrógeno o ambos Rb se toman juntos para formar un grupo protector de ácido borónico;
RC es alquilo o arilo C<1-6>;
PG es un grupo protector de hidroxilo;
m es 0 o 1;
x es 0, 1 o 2;
R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo;
o R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol;
o R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol;
siempre que:
(a) el compuesto no es un compuesto de la fórmula:
en donde Y es -O- o -CH<2>-; R4 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo tal como, por ejemplo, alquilo C<1-4>, tbutildimetilsililo, alquilo C<1-4>-O-alquilo C<1-4>, tetrahidropiranilo, alilo, t-butildifenilsililo, bencilo, -C(=O)-alquilo C<1-4>o -C(=O)-fenilo; R2 es -OH, =O, -CH<2>-OH o =CH<2>; y R5 y R6 son cada uno independientemente -C(=O)-alquilo C<1.4>, benzoílo, bencilo o -CH<2>-naftilo, en donde bencilo, -CH<2>-naftilo y benzoílo se sustituyen opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de -CH<3>y -OCH<3>; o R5y R6 tomados juntos son -C(alquilo C<1-4>)<2>-; o en donde Y es -O- o -CH<2>, R4 es metilo, R2 es =O, o =CH<2>, y R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o -C(=O)-alquilo C<1.4>; y
(b) el compuesto no es un compuesto de la fórmula:
en donde Rv es =O, -OH o =CH<2>; y
(c) el compuesto no es un compuesto de la fórmula:
en donde Rw es metilo o H; y
(d) el compuesto no es un compuesto de la fórmula:
en donde R es CO<2>Et o CH<2>OH o cualquier estereoisómero de los mismos.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (A) y las sales y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde el compuesto no es un compuestos de fórmula:
en donde Y es -O- o -CH<2>-; R4 es cualquier resto químico, R2 es -OH, =O, -CH<2>-OH o =CH<2>; y R5 y R6 son cada uno independientemente -C(=O)-alquilo C<1-4>, benzoílo, bencilo o -CH<2>-naftilo, en donde bencilo, -CH<2>-naftilo y benzoílo se sustituyen opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de -CH<3>y -OCH<3>; o R5 y R6 tomados juntos son -C(alquilo ^<-4>)<2>- o en donde cuando R4 es metilo, R2 es =O, o =CH<2>, y R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o -C(=O)-alquilo C<1-4>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (A) y las sales y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula:
o una sal o solvato del mismo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (A) y las sales y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula:
o una sal o solvato del mismo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (A) y las sales y solvatos de los mismos, o a cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5) o (A-6):
o una sal o solvato del mismo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (A) y las sales y solvatos de los mismos, o a cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (A-1a), (A-2a), (A-4a), (A-5a) o (A-6a):
o una sal o solvato del mismo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (A) y las sales y solvatos de los mismos, o a cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (A-1b), (A-2b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b):
o una sal o solvato del mismo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales y solvatos de los mismos, en donde el compuesto tiene una estereoquímica como la representada para los compuestos de cualquiera de las Fórmulas (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b).
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de (A-1a), (A-3a), (A-1b) o (A-3b) y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de (A-1a), (A-3a), (A-5a), (A-1b), (A-3b) o (A-5b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de la fórmula (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde:
Y es -O- o -CH<2>-;
n es 0 o 1;
cuando n es 1, R1 es hidrógeno y R2 es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, - (CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1-6>sustituido con un grupo sililo; o
cuando n es 1, R2 es hidrógeno y R1 es -(CH2)mNRa2, -(CH2)mORa, -(CH2)mOPG, - (CH2)mC(O)ORa, -(CH2)mC(O)NRa2, -(CH2)mC(O)Ra, -(CH2)mB(ORb)2, -(CH2)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C1-6 sustituido con un grupo sililo, -O-arilo, =O o =C R a2;
cuando n es 0, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es -(CH2)mNRa2,-(CH2)mORa, - (CH2)mOPG, -(CH2)mC(O)ORa, -(CH2)mC(O)NRa2, -(CH2)mC(O)Ra, -(CH2)mB(ORb)2, - (CH2)mS(O)xRc o =CH2;
en donde el enlace hacia R1 o R2 - - es un enlace simple cuando R1 o R2 es hidrógeno, - (CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mOPG, -(CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, - (CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1-6>sustituido con un grupo sililo u -O-arilo, o un enlace doble cuando R1 o R2 es =O, =CH<2>o =CR 2; cada Ra es, independientemente, hidrógeno o alquilo C<1>-<6>;
Cada Rb es hidrógeno o ambos Rb se toman juntos para formar un grupo protector de ácido borónico;
RC es alquilo o arilo C<1>-<6>;
PG es un grupo protector de hidroxilo;
m es 0 o 1;
x es 0, 1 o 2;
R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo;
o R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol;
o R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol;
siempre que el compuesto no sea un compuesto de fórmula:
en donde Rw es metilo o H; o
en donde R es CO<2>Et o CH<2>OH o cualquier estereoisómero de los mismos.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de la fórmula (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde:
Y es -O- o -CH<2>-;
n es 0 o 1;
cuando n es 1, R1 es hidrógeno y R2 es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mC(O)ORa, - (CH<2>)mC(O)NR<a2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1-6>sustituido con un grupo sililo, =O o =CR<a2>; o
cuando n es 1, R2 es hidrógeno y R1 es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mOPG, - (CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1-6>sustituido con un grupo sililo, -O-arilo, =O o =CR<a2>;
cuando n es 0, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es -(CH2)mNRa2, -O R a, -OPG, - (CH2)C(O)ORa, -(CH2)mC(O)NRa2, -(CH2)mC(O)Ra, -(CH2)mB(ORb)2, -(CH2)mS(O)xRc o =CH2;
en donde el enlace hacia R1 o R2 - - es un enlace simple cuando R1 o R2 es hidrógeno, - (CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mOPG, -(CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, - (CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1-6>sustituido con un grupo sililo u -O-arilo, o un enlace doble cuando R1 o R2 es =O, =CH<2>o =CR<a2>; cada Ra es, independientemente, hidrógeno o alquilo C<1-6>;
cada Rb es hidrógeno o ambos Rb se toman juntos para formar un grupo protector de ácido borónico;
RC es alquilo o arilo C<1-6>;
PG es un grupo protector de hidroxilo;
m es 0 o 1;
x es 0, 1 o 2;
R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo;
o R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol;
o R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol;
siempre que:
(a) el compuesto no es un compuesto de la fórmula:
en donde Y es -O- o -CH<2>-; R4 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo tal como, por ejemplo, alquilo C<1-4>, tbutildimetilsililo, alquilo C<1-4>-O-alquilo C<1-4>, tetrahidropiranilo, alilo, t-butildifenilsililo, bencilo, -C(=O)-alquilo C<1-4>o -C(=O)-fenilo; R2 es -OH, =O, -CH<2>-OH o =CH<2>; y R5 y R6 son cada uno independientemente -C(=O)-alquilo C<1.4>, benzoílo, bencilo o -CH<2>-naftilo, en donde bencilo, -CH<2>-naftilo y benzoílo se sustituyen opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de -CH<3>y -OCH<3>; o R5y R6 tomados juntos son -C(alquilo C<1-4>)<2>-; o en donde Y es -O- o -CH<2>, R4 es metilo, R2 es =O, o =CH<2>, y R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o -C(=O)-alquilo C<1-4>; y
(b) el compuesto no es un compuesto de la fórmula:
en donde Rv es =O, -OH o =CH<2>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-6a), (A-1b)), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, en donde:
Y es -O- o -CH<2>-;
n es 0 o 1;
cuando n es 1, R1 es hidrógeno y R2 es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, - (CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1-6>sustituido con un grupo sililo; o
cuando n es 1, R2 es hidrógeno y R1 es -(CH2)mNRa2, -(CH2)mORa, -(CH2)mOPG, - (CH2)mC(O)ORa, -(CH2)mC(O)NRa2, -(CH2)mC(O)Ra, -(CH2)mB(ORb)2, -(CH2)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C1-6 sustituido con un grupo sililo, -O-arilo, =O o =C R a2;
cuando n es 0, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es -(CH<2>)mNR<a2>, -ORa, -OPG, -
(CH<2>)C(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc o =CH<2>;
en donde el enlace hacia R1 o R2 - - es un enlace simple cuando R1 o R2 es hidrógeno, - (CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mOPG, -(CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, - (CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1-6>sustituido con un grupo sililo u -O-arilo, o un enlace doble cuando R1 o R2 es =O, =CH<2>o =CR<a2>;
cada Ra es, independientemente, hidrógeno o alquilo C<1>-<6>;
Cada Rb es hidrógeno o ambos Rb se toman juntos para formar un grupo protector de ácido borónico; RC es alquilo o arilo C<1>-<6>;
PG es un grupo protector de hidroxilo;
m es 0 o 1;
x es 0, 1 o 2; y
R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo;
o R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol;
o R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde:
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 1.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmulas (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 1, R1 es hidrógeno y R2 -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1-6>sustituido con un grupo sililo, =O o =CR<a2>; o R2 es hidrógeno y R1 es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mOPG, - (CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1.6>sustituido con un grupo sililo, -O-arilo, =O o =CR<a2>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 1, R1 es hidrógeno y R2 -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -C(O)ORa, -C(O)NR<a2>, -C(O)Ra, - (CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1-6>sustituido con un grupo sililo, =O o =CR<a2>; o R2 es hidrógeno y R1 es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mOPG, -C(O)ORa, -C(O)NR<a2>, - C(O)Ra, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1.6>sustituido con un grupo sililo, -O-arilo, =O o =CR<a2>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 1, R1 es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mOPG, -C(O)ORa, -C(O)NR<a2>, -C(O)Ra, =O o =CR<a2>; y R2 es hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 1, R1 es -NH<2>, -CH<2>NH<2>, -OH, -CH<2>OH, =O o =; y R2 es hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 1, R1 es -OH, -OH, -CH<2>OH, =O o =; y R2 es hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 1, R1 es hidrógeno; y R2 es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -C(O)ORa, -C(O)NR<a2>, -C(O)Ra, =O o =CR<a2>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 1, R2 es -NH<2>, -CH<2>NH<2>, -OH, -CH<2>OH, =O o =; y R1 es hidrógeno;
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 1, R2 es -OH, -CH<2>OH, =O o =; y R1 es hidrógeno;
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 1, R1 es hidrógeno; y R2 es -(CH<2>)mNR<a2>o -C(O)NRa2.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 1, R2 es -NH<2>o -CH<2>NH<2>; y R1 es hidrógeno;
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 1, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es -NR<a2>, -CH<2>NR<a2>, -ORa, -CH<2>ORa, -C(O)ORa, - C(O)Ra, S(O)xRc, =O o =CR<a2>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 1, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es -NR<a2>, -CH<2>NR<a2>, -ORa, -CH<2>ORa, -C(O)ORa, =O o =CR<a2>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 1, R1 es -NR<a2>, -CH<2>NR<a2>, -ORa, -CH<2>ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -B(ORb)<2>, S(O)xRc, =O o =CR<a2>; y R2 es hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 1, R1 es hidrógeno; R2 es -NR<a2>, -CH<2>NR<a2>, -CH<2>ORa, -C(O)Ra, -B(ORb)<2>, S(O)xRc, -C(O)ORd, - ORd o =C(Ra)(Rd); Ra es hidrógeno o alquilo C<1.6>; y Rd es alquilo C<1>-<6>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 0.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 0, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es -(CH2)mNRa2, -(CH2)mORa, -(CH2)mOPG, - (CH2)mC(O)ORa, -(CH2)mC(O)NRa2, -(CH2)mC(O)Ra, -(CH2)mB(ORb)2 o =CH2.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 0, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es - - (CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mOPG, - C(O)ORa, -C(O)NR<a2>o -B(ORb)<2>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 0, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es -CH<2>NR<a2>, -ORa, -CH<2>ORa, -C(O)ORa, - C(O)Ra, -B(ORb)<2>o =CH<2>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 0, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es -CH<2>NR<a2>, -ORa, -CH<2>ORa, -C(O)ORa o - B(ORb)<2>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 0, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es -OH, -CH<2>OH, -CH<2>NH<2>, -C(O)OH o C(O)OEt.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es 0, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es OH, o -CH<2>NH<2>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde - (CH<2>)mNRa<2>, cuando está presente, es -(CH<2>)mNHC<1>-<6>alkyl o -(CH<2>)mNH<2>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde cuando R1 o R2 es -(CH<2>)mOPG, PG es un grupo sililo, -C =O)-alquilo C<1-4>, o -C(=O)-fenilo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde Ra es H, metilo, etilo o propilo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde -NR<a2>, cuando está presente, es -NHRa.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde -NR<a2>, -CH<2>NR<a2>, -ORa, -CH<2>ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -S(O)xRc y =CR<a2>, cuando están presentes, son -NH<2>, -CH<2>NH<2>, -OH, -CH<2>OH, -C(O)O-alquilo Ci-6, -C(O)-alquilo C<1>-<6>, -SRc y =CH<2>, respectivamente.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde Y es O.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde Y es CH<2>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde R4, R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo protector de hidroxilo o, si R5 y R6 están en una orientación cis, se pueden tomar opcionalmente juntos para formar un grupo protector de diol, o si R4 y R5 están en una orientación cis, se pueden tomar opcionalmente juntos para formar un grupo protector de diol.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde un grupo protector de hidroxilo se selecciona de un grupo sililo, alquilo C<1-4>, alquilo-C-M-O-alquilo C<1-4>, tetrahidropiranilo, alilo, bencilo, -CH<2>-naftilo, benzoílo, -C(=O)-alquilo C<1-4>o -C(=O)-fenilo; en donde bencilo, -CH<2>-naftilo y benzoílo se sustituyen opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de -CH<3>y -OCH<3>; y/o un grupo protector de diol es -C(alquilo C<1-4>)<2>-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-1a), (A-1b), (A-2), (A-2a) o (A-2b), y las sales y solvatos de los mismos, por ejemplo, un compuesto de cualquiera de Fórmula (A-1), (A-1a), (A-1b), (A-2), (A-2a) o (A-2b), o una sal o solvato del mismo, o cualquier subgrupo del mismo, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde R4 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo tal como un grupo sililo, alquilo C<1-4>, alquilo C<1-4>-O-alquilo C<1-4>, tetrahidropiranilo, alilo, bencilo, -C(=O)-alquilo C<1-4>o -C(=O)-fenilo, en donde bencilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de -CH<3>y -OCH<3>; y R5 y R6 son un grupo protector de hidroxilo tal como -C(=O)-alquilo C<1-4>, benzoílo, bencilo o -CH<2>-naftilo, en donde benzoílo, bencilo y -CH<2>-naftilo se sustituyen opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de -CH<3>y -OCH<3>; o R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol tal como -C(alquilo ^<-4>)<2>-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-1a), (A-1b), (A-2), (A-2a) o (A-2b), y las sales y solvatos de los mismos, por ejemplo, un compuesto de cualquiera de Fórmula (A-1), (A-1a), (A-1b), (A-2), (A-2a) o (A-2b), o una sal o solvato del mismo, o cualquier subgrupo del mismo, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde R<4>es un grupo sililo o un alquilo C<1-4>(preferiblemente Me); y R<5>y R<6>son -C(=O)-alquilo C<1-4>(preferiblemente pivaloílo); o R<5>y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol -C(alquilo ^ -<4>)<2>- (preferiblemente -C(CH<3>)<2>-).
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-2), (A-2a), (A-2b), (A-3), (A-3a), (A-3b), (A-5), (A-5a) o (A-5b), y las sales y solvatos de los mismos, por ejemplo, un compuesto de cualquier de fórmula (A-2), (A-2a), (A-2b), (A-3), (A-3a), (A-3b), (A-5), (A-5a) o (A-5b), o una sal o solvato del mismo, o cualquier subgrupo del mismo, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde R4 y R5 son un grupo protector de hidroxilo tal como un grupo sililo, alquilo C<1-4>, -C(=O)-alquilo C<1-4>, benzoílo, bencilo o -CH<2>-naftilo, en donde benzoílo, bencilo y -CH<2>-naftilo se sustituyen opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de -CH<3>y -OCH<3>; o R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol tal como -C(alquilo ^<-4>)<2>-; y R6 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo tal como un grupo sililo, alquilo C<1-4>, alquilo C<1-4>-O-alquilo C<1-4>, tetrahidropiranilo, alilo, bencilo, -CH<2>-naftilo, -C(=O)-alquilo C<1-4>o -C(=O)-fenilo, en donde bencilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de -CH<3>y -OCH<3>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-2), (A-2a), (A-2b), (A-3), (A-3a), (A-3b), (A-5), (A-5a) o (A-5b), y las sales y solvatos de los mismos, por ejemplo, un compuesto de cualquiera de Fórmula (A-3), (A-3a) o (A-3b), o una sal o solvato del mismo, o cualquier subgrupo del mismo, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde R4 y R5 son un grupo protector de hidroxilo tal como -C(=O)-alquilo C<1-4>, benzoílo, bencilo o -CH<2>-naftilo, en donde benzoilo, bencilo y -CH<2>-naftilo se sustituyen opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de -CH<3>y -OCH<3>; o R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol tal como -C(alquilo C<1>-<4>)<2>-; y R6 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, tal como un grupo sililo, alquilo C<1-4>, alquilo C<1-4>-O-alquilo C<1>.
<4>, tetrahidropiranilo, alilo, bencilo, -CH<2>-naftilo, -C(=O)-alquilo C<1.4>o -C(=O)-fenilo, en donde bencilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de -CH<3>y -OCH<3>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-3), (A-3a), (A-3b) y las sales y solvatos de los mismos, por ejemplo, un compuesto de cualquiera de Fórmula (A-3), (A-3a) o (A-3b), o una sal o solvato del mismo, o cualquier subgrupo del mismo, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol -C(alquilo C<1-4>)<2>- (preferiblemente -C(CH<3>)<2>-); y R6 es un grupo sililo, bencilo, -CH<2>-naftilo o -C(=O)-alquilo C<1-4>, en donde bencilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de -CH<3>y -OCH<3>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-4), (A-4a), (A-4b), (A-6), (A-6a) o (A-6b), y las sales y solvatos de los mismos, por ejemplo, un compuesto de cualquiera de Fórmula (A-4), (A-4a), (A-4a) b), (A-6), (A-6a) o (A-6b), o una sal o solvato del mismo, o cualquier subgrupo del mismo, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo seleccionado de un grupo sililo, alquilo C<1-4>, alquilo C<1-4>-O-alquilo C<1-4>, tetrahidropiranilo, alilo, bencilo, -CH<2>-naftilo, benzoilo, -C(=O)-alquilo C<1-4>o -C(=O)-fenilo; en donde bencilo, -CH<2>-naftilo y benzoílo se sustituyen opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de -CH<3>y -OCH<3>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-1a) o (A-1b), y las sales y solvatos de los mismos, por ejemplo, un compuesto de cualquiera de Fórmula (A-1), (A-1a) o (A-1b), o una sal o solvato del mismo, o cualquier subgrupo del mismo, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde R4 es alquilo C<1-4>tal como metilo, y R5 y R6 tomados juntos son -C(alquilo ^<-4>)<2>- tal como -C(CH<3>)<2>-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-3), (A-3a) o (A-3b), y las sales y solvatos de los mismos, por ejemplo, un compuesto de cualquiera de Fórmula (A-3), (A-3a) o (A-3b), o una sal o solvato del mismo, o cualquier subgrupo del mismo, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde R6 es un grupo sililo, bencilo, -CH<2>-naftilo, benzoílo o -C(=O)-alquilo C<1-4>, en donde bencilo, -CH<2>-naftilo y benzoílo se sustituyen opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de -CH<3>y -OCH<3>, y R5 y R6 tomados juntos son -C(alquilo ^<-4>)<2>- tal como -C(CH3)2-.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado entre:
o una sal o solvato del mismo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (B):
o una sal o solvato del mismo, en donde:
Y es -O- o -CH<2>-;
R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo;
o R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol;
o R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (B) y las sales y solvatos de los mismos, en donde Y, R4, R5 y R6 son según se define para los compuestos de cualquiera de Fórmula (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de la fórmula (B) y las sales y solvatos de los mismos, en donde el compuesto tiene una estereoquímica como la representada para los compuestos de cualquiera de Fórmula (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b).
En una modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado entre:
o una sal o solvato del mismo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (C):
en donde:
Y es -O- o -CH<2>-;
R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; o
R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol; o
R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol;
siempre que el compuesto no sea:
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (B) y las sales y solvatos de los mismos, en donde Y, R4, R5 y R6 son según se define para los compuestos de cualquiera de Fórmula (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b), o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de la fórmula (B) y las sales y solvatos de los mismos, en donde el compuesto tiene una estereoquímica como la representada para los compuestos de cualquiera de Fórmula (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b).
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula:
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (C) y las sales y solvatos de los mismos, en donde el compuesto se selecciona de:
o una sal o solvato del mismo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (D):
o una sal o solvato del mismo, en donde:
Y es -O- o -CH<2>-;
en donde — es un enlace simple o un enlace doble; y
cuando - - es un enlace simple, uno de R1’ y R2' es hidrógeno o alquilo C<1-6>y el otro es un grupo sililo, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con un grupo sililo, -O-alquilo Ci-6, -B(ORb)<2>-S-alquilo Ci-6, -S-arilo, -O-arilo o C(O)Ra; cuando - - es un enlace doble, uno de R1’ y R2' es hidrógeno o alquilo Ci-6 y el otro es un grupo sililo, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con un grupo sililo, -O-alquilo C<1-6>, o C(O)Ra; y
Ra es hidrógeno o alquilo C<1>-<6>;
Cada Rb es hidrógeno o ambos Rb se toman juntos para formar un grupo protector de ácido borónico; R3 es OR4 o R10;
R10 es una nucleobase o un derivado de nucleobase;
R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; o R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol; o
R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (D) y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde:
Y es -O- o -CH<2>-;
en donde — es un enlace simple o un enlace doble; y
cuando - - es un enlace simple, uno de R1’ y R2' es hidrógeno o alquilo C<1-6>y el otro es un grupo sililo, alquilo C<1-6>sustituido con un grupo sililo, -O-alquilo C<1>-<6>, -B(ORb)<2>-S-alquilo C<1>-<6>, -S-arilo, -O-arilo o C(O)Ra;
cuando - - es un enlace doble, uno de los R1’ y R2' es hidrógeno o alquilo C<1-6>y el otro es un grupo sililo, alquilo C<1.6>sustituido con un grupo sililo, -O-alquilo C<1-6>o C(O)Ra;
y
Ra es hidrógeno o alquilo C<1>-<6>;
Cada Rb es hidrógeno o ambos Rb se toman juntos para formar un grupo protector de ácido borónico;
R<3>es OR<4>o R10;
R<10>es una nucleobase o un derivado de nucleobase;
R4, R<5>y R<6>son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; o
R<4>y R<5>tomados juntos son un grupo protector de diol; o
R<5>y R<6>tomados juntos son un grupo protector de diol.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (D) y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde R<3>es OR4.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (D) y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde un grupo sililo, cuando está presente, es trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildifenilsililo, triisopropilsililo o dimetilfenilsililo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (D) y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde — m es un enlace simple
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (D) y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde — es un enlace doble.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (D) y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde - - es un enlace simple, uno de R1’ y R2' es hidrógeno y el otro es un grupo sililo, alquilo C<1>sustituido con un grupo sililo, -O-alquilo C<1-6>o -S-arilo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (D) y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde - - es un enlace doble, uno de R1’ y R2' es hidrógeno o metilo, y el otro es un grupo sililo, alquilo C<1>sustituido con un grupo sililo, -O-alquilo C<1-6>o -S-arilo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (D) y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde uno de R1’ y R2' es alquilo C<1-6>y el otro de R1' y R2' no es alquilo C<1-6>o hidrógeno. En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (D) y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde uno de R1’ y R2' es hidrógeno y el otro de R1' y R2' no es alquilo C<1-6>o hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (D) y las sales y solvatos de los mismos, en donde Y, R4, R<5>y R<6>son según se define para los compuestos de cualquiera de Fórmula (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-<6>), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-<6>a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-<6>b), o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (D) y las sales y solvatos de los mismos, en donde el compuesto tiene una estereoquímica como la representada para los compuestos de cualquiera de Fórmula (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-6a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-6b).
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (D) y las sales y solvatos de los mismos, en donde el compuesto se selecciona de:
o una sal o solvato del mismo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (E):
o una sal o solvato del mismo, en donde:
Y es -O- o -CH<2>-;
n es 0 o 1;
cuando n es 1, R1 es hidrógeno y R2 es -(CH<2>)mNRa<2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mC(O)ORa, - (CH<2>)mC(O)NRa<2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1-6>sustituido con un grupo sililo, =O o =CRa<2>; o
cuando n es 1, R2 es hidrógeno y R1 es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mOPG, - (CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1-6>sustituido con un grupo sililo, -O-arilo, =O o =CR<a2>;
cuando n es 0, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, - (CH<2>)mOPG, -(CH<2>)mC(O)ORa, -(CH2)mC(O)NRa2, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH2)mB(ORb)2, - (CH2)mS(O)xRc o =CH2;
en donde el enlace hacia R1 o R2 - - es un enlace simple cuando R1 o R2 es hidrógeno, - (CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mOPG, -(CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, - (CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1.6>sustituido con un grupo sililo u -O-arilo, o un enlace doble cuando R1 o R2 es =O, =CH<2>o =CR<a2>cada Ra es independientemente hidrógeno o alquilo C<1-6>;
Ambos Rb son hidrógeno o ambos Rb se toman juntos para formar un grupo protector de ácido borónico;
RC es alquilo C<1-6>o arilo;
x es<0>,<1>o<2>;
m es<0>o<1>;
R<5>y R<6>son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; o R<5>y R<6>tomados juntos son un grupo protector de diol;
R<10>es una nucleobase o un derivado de nucleobase;
PG es un grupo protector de hidroxilo;
siempre que el compuesto no sea ninguno de:
en donde
R<5>es hidrógeno o -C(=O)-alquilo C<1-4>;
R<6>es hidrógeno o -C(=O)-alquilo C<1-4>; o R<5>y R<6>tomados juntos son -C(CH<3>)<2>-Y es -O- o -CH<2>-;
R<10>es
Q<1>es CR6a.
Q<2>es N o CR6b;
R6a y R6b cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-4>, -NR9aR9b o alquilo C<1-4>sustituido con uno, dos o tres átomos de halo;
R9a y R9b cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C<1-4>;
R3a es hidrógeno, halo, -NR7aR7b, alquilo C<1-4>, alquenilo C<2-4>, cicloalquilo C<3-6>, -OH, o -O-alquilo C<1-4>;
R7a es hidrógeno;
R7b es hidrógeno, cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-4>;
R4a es hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C<1.4>; y
Rx es
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde:
Y es -O- o -CH<2>-;
n es 0 o 1;
cuando n es 1, R<1>es hidrógeno y R<2>es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mC(O)ORa, - (CH<2>)mC(O)NR<a2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1-6>sustituido con un grupo sililo, =0 o =CR<a2>; o
cuando n es 1, R2 es hidrógeno y R1 es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH2)m0Ra, -(CH2)m0PG, - (CH2)mC(0)0Ra, -(CH2)mC(0)NRa2, -(CH2)mC(0)Ra, -(CH2)mB(0Rb)2, -(CH2)mS(0)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1-6>sustituido con un grupo sililo, -O-arilo, =0 o =CR<a2>;
cuando n es 0, uno de R<1>y R<2>es hidrógeno y el otro es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, - (CH<2>)mOPG, -(CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, - (CH<2>)mS(O)xRc o =CH<2>;
en donde el enlace hacia R<1>o R<2>- - es un enlace simple cuando R<1>o R<2>es hidrógeno, - (CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mOPG, -(CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, - (CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1.6>sustituido con un grupo sililo u -O-arilo, o un enlace doble cuando R<1>o R<2>es =O, =CH<2>o =CR<a2>cada Ra es independientemente hidrógeno o alquilo C<1-6>;
ambos Rb se toman juntos para formar un grupo protector de ácido borónico;
RC es alquilo C<1-6>o arilo;
x es 0, 1 o 2;
m es 0 o 1;
R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; o R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol;
R10 es una nucleobase o un derivado de nucleobase;
PG es un grupo protector de hidroxilo;
siempre que el compuesto no sea ninguno de:
en donde
R<5>es hidrógeno o -C(=O)-alquilo C<1-4>;
R<6>es hidrógeno o -C(=O)-alquilo C<1-4>; o R<5>y R<6>tomados juntos son -C(CH<3>)<2>-Y es -O- o -CH<2>-;
R<10>es
Q<1>es CR6a.
Q<2>es N o CR6b;
R6a y R6b cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-4>, -NR9aR9b o alquilo C<1.4>sustituido con uno, dos o tres átomos de halo;
R9a y R9b cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C<1-4>;
R3a es hidrógeno, halo, -NR7aR7b, alquilo C<1-4>, alquenilo C<2-4>, cicloalquilo C<3-6>, -OH, o -O-alquilo C<1.4>;
R7a es hidrógeno;
R7b es hidrógeno, cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-4>;
R4a es hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C<1-4>; y
Rx es
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es<1>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (E) y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde n es<0>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (E) y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde Y es O.
y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde Y es CH<2>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (E) y las sales y solvatos de los mismos, en donde R<1>y R<2>son según se define para los compuestos de cualquiera de Fórmula (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-<6>), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-<6>a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-<6>b), o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (E) y las sales y solvatos de los mismos, en donde R4, R<5>y R<6>son según se define para los compuestos de cualquiera de Fórmula (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-<6>), (A-1a), (A-1a), (2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-<6>a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-<6>b), o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (E) y las sales y solvatos de los mismos, en donde el compuesto tiene una estereoquímica como la representada para los compuestos de cualquiera de Fórmula (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-<6>), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-<6>a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-<6>b), por ejemplo, como se representa en cualquiera de las estructuras siguientes;
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (E) y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde -NR<a2>, -CH<2>NR<a2>, -ORa, -CH<2>ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -S(O)xRc, =CR<a2>, cuando están presentes, son NH<2>, -CH<2>NH<2>, -OH, -CH<2>OH, -C(O)O-alquilo C<1-6>, -C(O)-alquilo C<1-6>, -SRc, =CH<2>, respectivamente.
Se apreciará que todas las definiciones de Y, n, R1, R2, R5 y R6 se definen para los compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-<6>), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-<6>a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-<6>b), o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, pueden aplicarse a los compuestos de Fórmula (E) y las sales y solvatos de los mismos. En consecuencia, en una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (E) y las sales y solvatos de los mismos, en donde uno o más cualesquiera de Y, n, R1, R2, R5 y R6 son según se define para los compuestos de cualquiera de Fórmula (I), (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-<6>), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-<6>a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-<6>b), o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (E) y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente invención, en donde R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o -C(=O)alquilo C<1-4>, o R5 y R6 tomados juntos son -C(alquilo ^<-4>)<2>- tal como -C(CH<3>)<2>-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (E) y las sales y solvatos de los mismos, en donde el compuesto se selecciona de:
o una sal o solvato del mismo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (E) y las sales y solvatos de los mismos, en donde el compuesto se selecciona de:
o una sal o solvato del mismo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (E) y las sales y solvatos de los mismos, en donde el compuesto se selecciona de:
o una sal o solvato del mismo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (F):
o una sal o solvato del mismo, en donde:
R<5>y R<6>son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; o R<5>y R<6>tomados juntos son un grupo protector de diol; y
R<10>es una nucleobase o un derivado de nucleobase.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (F) y las sales y solvatos de los mismos, en donde R<4>, R<5>y R<6>son según se define para los compuestos de cualquiera de Formula (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-<6>), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-<6>a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-<6>b), o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (F) y las sales y solvatos de los mismos, en donde el compuesto tiene una estereoquímica como la representada para los compuestos de cualquiera de Fórmula (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-<6>), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-<6>a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b) o (A-<6>b).
En una realización, la presente invención se refiere a cualquiera de esos compuestos de cualquiera de Fórmula (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-<6>), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-<6>a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b), (A-<6>b), (B), (C), (D), (E) y (F) y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde un grupo sililo, si está presente, es t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, triisopropilsililo, trimetilsililo o trietilsililo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (A), (A-a), (A-b), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-<6>), (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-5a), (A-<6>a), (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4b), (A-5b), (A-<6>b), (B), (C), (D), (E) y (F) y las sales y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones de la presente memoria, en donde -B(ORb)<2>, si está presente, es catecol borano, pinacol borano, boronato de ácido N-metiliminodiacético (MIDA), borano de neopentilglicol, borano de pinanodiol, bisciclohexildiol borano o 1-(4-metoxifenil)-2-metilpropano-1,2-diol (MPMP-diol) borano.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (D), (E) y (F) en donde R<10>, cuando está presente, es citosina, timina, uracilo o una forma modificada o protegida de los mismos, o un sistema de anillo heterocíclico aromático bicíclico seleccionado del grupo que consiste en (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5):
alquilo C<1-4>, alquenilo C<2-4>, cicloalquilo C<3-6>, -OH u -O-alquilo C<1-4>;
R7a es hidrógeno, -C(O)O-alquilo C<1-4>o
R7b es hidrógeno, cicloalquilo C<3>-<6>, alquilo C<1-4>o -C(O)O-alquilo C<1>-<4>;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g son cada uno independientemente hidrógeno, halo,
-NR<8>aR8b o alquilo C<1>.<4>;
R8a y R8b cada uno son independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-<4>;
Q<1>es N o CR6a;
Q<2>es N o CR6b;
Q<3>es N o CR6c;
Q<4>es N o CR6d;
siempre que como máximo uno de Q<3>y Q<4>sea N;
Q<8>es N o CR6g;
Q<9>es N o CR6h;
Q<10>es N o CR6i;
Q<11>es N o CR6j;
Q<5>es CR3d; Q<6>es N; y Q<7>es CR4f; o
Q<5>es CR3d; Q<6>es CR4e; y Q<7>es N; o
Q<5>es N; Q<6>es CR4e; y Q<7>es CR4f; o
Q<5>es N; Q<6>es CR4e; y Q<7>es N; o
Q<5>es N; Q<6>es N; y Q<7>es CR4f; o
Q<5>es N; Q<6>es N; y Q<7>es N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, 6f, R6g, R6h, R6i y R6j son cada uno independientemente hidrógeno, halógen NR<9>aR9b o alquilo C<1-4>sustituido con uno, dos o tres átomos de halo;
R9a y R9b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-<4>;
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (D), (E) y (F) en donde R10, cuando está presente, es citosina, timina, uracilo o una forma modificada o protegida de los mismos, o un sistema de anillo heterocíclico aromático bicíclico seleccionado del grupo que consiste en (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5):
en donde R3a, R3b, R3c, R3d y R3e representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR7aR7b, alquilo C<1-4>, alquenilo C<2-4>, cicloalquilo C<3-6>, -OH u -O-alquilo C<1-4>;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno, cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-4>;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g representan cada uno independientemente hidrógeno, halo,
-NR8aR8b o alquilo C<1.4>;
R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1-4>;
Q1 representa N o CR6a;
Q2 representa N o CR6b;
Q3 representa N o CR6c;
Q4 representa N o CR6d;
siempre que como máximo uno de Q3 y Q4 represente N;
Q8 representa N o CR6g;
Q9 representa N o CR6h;
Q10 representa N o CR6i;
Q11 representa N o CR6j;
Q5 representa CR3d; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa CR3d; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N; o
Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N; o
Q5 representa N; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa N; Q6 representa N; y Q7 representa N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i y R6j representan cada uno independientemente hidrógeno,
halógeno, alquilo C<1-4>, -NR9aR9b o alquilo C<1.4>sustituido con uno, dos o tres átomos de halo;
R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1-4>;
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (D), (E) y (F) en donde R10, cuando está presente, es citosina, timina, uracilo o una forma modificada o protegida de los mismos, o un sistema de anillo heterocíclico aromático bicíclico seleccionado del grupo que consiste en (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5):
en donde R3a, R3b, R3c, R3d y R3e representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR7aR7b, alquilo C<1-4>, alquenilo C<2-4>, cicloalquilo C<3-6>, -OH u -O-alquilo C<1.4>;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno, cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-4>;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g representan cada uno independientemente hidrógeno, halo,
-NR8aR8b o alquilo C<1-4>;
R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1-4>;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
Q3 representa N o CR6c;
Q4 representa N o CR6d;
siempre que como máximo uno de Q3 y Q4 represente N;
Q8 representa N o CR6g;
Q9 representa N o CR6h;
Q10 representa N o CR6i;
Q11 representa N o CR6j;
Q5 representa CR3d; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa CR3d; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N; o
Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N; o
Q5 representa N; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa N; Q6 representa N; y Q7 representa N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i y R6j representan cada uno independientemente hidrógeno,
halógeno, alquilo C<1-4>, -NR9aR9b o alquilo C<1-4>sustituido con uno, dos o tres átomos de halo;
R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1-4>;
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (D), (E) y (F) en donde R10, cuando está presente, es citosina, timina, uracilo o una forma modificada o protegida de los mismos, o un sistema de anillo heterocíclico aromático bicíclico seleccionado del grupo que consiste en (a-1), (a-2) y (a-3):
en donde R3a, R3b y R3c representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR<7>aR7b, alquilo C<1-4>u -O-alquilo C<1>-<4>;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C<1-4>;
R4a, R4b y R4c representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C<1-4>;
R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1-4>;
Q1 representa N o CR6a;
Q2 representa N o CR6b;
Q3 representa N o CR6c;
Q4 representa N o CR6d;
siempre que como máximo uno de Q3 y Q4 represente N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e y R6f representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno,
alquilo C<1-4>, -NR9aR9b o alquilo C<1-4>sustituido con uno, dos o tres átomos de halo;
R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1-4>.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de cualquiera de Fórmula (D), (E) y (F) en donde R10, cuando está presente, es un sistema de anillo heterocíclico aromático bicíclico (a-1), en donde R3a representa -NH<2>o cloro.
Todas las combinaciones posibles de las realizaciones indicadas anteriormente se consideran incluidas dentro del alcance de esta invención.
Farmacología
Se ha determinado que los nucleósidos espirobicíclicos muestran una actividad interesante, por ejemplo contra PRMT5. Se han desarrollado nuevos productos intermedios que pueden utilizarse para sintetizar análogos de nucleósidos espirobicíclicos. En particular, estos productos intermedios contienen grupos funcionales que pueden diversificarse para dar acceso a una variedad de análogos de nucleósidos espirobicíclicos. En consecuencia, en la presente memoria se describen compuestos que son útiles como productos intermedios para la preparación de análogos de nucleósidos espirobicíclicos que pueden, por ejemplo, poseer actividad contra la PRMT5. También se describen en la presente memoria análogos de nucleósidos espirocíclicos que pueden tener por sí mismos actividad inhibitoria de la PRMT5 o pueden servir como productos intermedios para una funcionalización adicional para proporcionar análogos de nucleósidos espirobicíclicos con una actividad interesante.
Se ha descubierto que los análogos de nucleósidos espirobicíclicos pueden inhibir la actividad de PRMT5.
En particular, dichos compuestos pueden unirse a la enzima PRMT5 y, competitivamente, con el sustrato natural SAM (S-adenosil-L-metionina), inhibir dicha enzima.
Dichos compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, enfermedades tales como un trastorno sanguíneo, trastornos metabólicos, trastornos autoinmunitarios, cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, pancreatitis, insuficiencia multiorgánica, enfermedades renales, agregación plaquetaria, motilidad espermática, rechazo de trasplante, rechazo de injerto, lesiones pulmonares y similares. Dichos compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, enfermedades tales como alergia, asma, cáncer hematopoyético, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, melanoma, trastorno metabólico, diabetes, obesidad, trastorno sanguíneo, anemia falciforme y similares.
Dichos compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, enfermedades tales como un trastorno proliferativo tal como una enfermedad autoinmunitaria, cáncer, una neoplasia benigna o una enfermedad inflamatoria.
Dichos compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, enfermedades tales como un trastorno metabólico que comprende diabetes, obesidad; un trastorno proliferativo que comprende cáncer, cáncer hematopoyético, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, melanoma o cáncer de páncreas; trastorno sanguíneo; hemoglobinopatía; anemia de células falciformes; p-talesemia, una enfermedad inflamatoria y enfermedad autoinmunitaria, p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, diarrea, enfermedad por reflujo gastroesofágico y similares.
En algunas realizaciones, la inhibición de la PRMT puede ser útil en el tratamiento o prevención, en particular tratamiento, de la siguiente lista no limitativa de cánceres: cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de esófago, cáncer de vejiga, cáncer hematopoyético, linfoma, meduloblastoma, adenocarcinoma de recto, adenocarcinoma de colon, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, carcinoma quístico adenoide, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, tumores cerebrales, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales, melanoma, oligodendroglioma, carcinoma de células claras de ovario y cistoadenoma seroso de ovario.
Los ejemplos de trastornos metabólicos que pueden tratarse o prevenirse, en particular tratarse, incluyen, pero no se limitan a, diabetes u obesidad.
Los ejemplos de trastornos sanguíneos que pueden tratarse o prevenirse, en particular tratarse, incluyen, pero no se limitan a, hemoglobinopatía, tal como enfermedad de células falciformes o p-talasemia. Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse o prevenirse, en particular tratarse, incluyen, pero no se limitan a, neuroma acústico, adenocarcinoma, cáncer de glándula suprarrenal, cáncer anal, angiosarcoma (p. ej., linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, hemangiosarcoma), cáncer de apéndice, gammapatía monoclonal benigna, cáncer biliar (p. ej., colangiocarcinoma), cáncer de vejiga, cáncer de mama (p. ej., adenocarcinoma de mama, carcinoma papilar de mama, cáncer de mama, carcinoma medular de mama), cáncer de cerebro (p. ej., meningioma; glioma, p. ej., astrocitoma, oligodendroma; meduloblastoma), cáncer de bronquio, tumor carcinoide, cáncer cervical (p. ej., adenocarcinoma cervical), cordoma, coriocarcinoma, craneofaringioma, cáncer colorrectal (p. ej., cáncer de colon, cáncer rectal, adenocarcinoma colorrectal), carcinoma epitelial, ependimoma, sarcoma del endotelio (p. ej., sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopático múltiple), cáncer de endometrio (p. ej., cáncer uterino, sarcoma uterino), cáncer de esófago (p. ej., adenocarcinoma de esófago, adenocarinoma de Barrett), sarcoma de Ewing, cáncer de ojo (p. ej., melanoma intraocular, retinoblastoma), hipereosinofilia familiar, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (p. ej., adenocarcinoma de estómago), tumor del estroma gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés), cáncer de cabeza y cuello (p. ej., carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer oral (p. ej., carcinoma oral de células escamosas (OSCC), cáncer de garganta (p. ej., cáncer de faringe, cáncer de laringe, cáncer nasofaríngeo, cáncer orofaríngeo), cánceres hematopoyéticos (p. ej., leucemia tal como la leucemia linfocítica aguda (LLA) (p. ej., LLA de células B, LLA de células T), leucemia mielocítica aguda (LMA) (p. ej., LMA de células B, LMA de células T), leucemia mielocítica crónica (LMC) (p. ej., LMC de células B, LMC de células T) y leucemia linfocítica crónica (LLC) (p. ej., LLC de células B, LLC de células T); linfoma tal como linfoma hodkiniano (HL, por sus siglas en inglés) (p. ej., H<l>de células B, HL de células T) y linfoma no hodkininano (NHL, por sus siglas en inglés) (p. ej., NHL de células B tal como linfoma difuso de células grandes (DLCL) [p. ej., linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)], linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL, por sus siglas en inglés), linfoma de células del manto (MCL), linfomas de células B de la zona marginal (p. ej., linfomas de tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT, por sus siglas en inglés), linfoma de células B de zona marginal nodal, linfoma de células B de zona marginal esplénico), linfoma de células B linfoma de mediastínico primario, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmocítico (es decir, “ macroglobulinemia de Waldenstrom” ), linfoma inmunoblástico de células grandes, leucemia de células pilosas (HCL, por sus siglas en inglés), linfoma linfoblástico B precursor y linfoma primario del sistema nervioso central (SNC); y NHL de células T tales como linfoma/leucemia linfoblástica T precursora, linfoma de células T periféricas (PTCL, por sus siglas en inglés) (p. ej., linfoma cutáneo de células T (CTCL, por sus siglas en inglés) (p. ej., micosis fungiodes, síndrome de Sezary), linfoma angioinmunoblástico de células T, linfoma extranodal de células T destructoras naturales, linfoma de células T tipo enteropatía, linfoma subcutáneo de células T similar a paniculitis, linfoma anaplásico de células grandes); una mezcla de una o más leucemia/linfoma como se describió anteriormente; y mieloma múltiple (MM)), enfermedad de la cadena pesada (p. ej., enfermedad de la cadena alfa, enfermedad de la cadena gamma, enfermedad de la cadena mu), hemangioblastoma, tumores miofibroblásticos inflamatorios, amiloidosis inmunocítica, cáncer de riñón (p. ej., nefroblastoma también conocido como tumor de Wilms, carcinoma de células renales), cáncer de hígado (p. ej. cáncer hepatocelular (CHC), hepatoma neoplásico), cáncer de pulmón (p. ej., carcinoma broncogénico, cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), cáncer de pulmón escamoso (SLC, por sus siglas en inglés), adenocarcinoma de pulmón, carcinoma pulmonar de Lewis, tumores neuroendocrinos pulmonares: carcinoide típico, carcinoide atípico, cáncer de pulmón microcítico (SCLC, por sus siglas en inglés) y carcinoma neuroendocrino de células grandes), leiomiosarcoma (LMS), mastocitosis (p. ej., mastocitosis sistémica), síndromes mielodisplásicos (SMD), mesotelioma, trastorno mieloproliferativo (MPD, por sus siglas en inglés) (p.ej., policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (TE), metaplasia mieloide agnogénica (M<m>A) también conocida como mielofibrosis (MF), mielofibrosis idiopática crónica, leucemia mielocítica crónica (LMC), leucemia neutrofílica crónica (LNC), síndrome hipereosinofílico (HES, por sus siglas en inglés)), neuroblastoma, neurofibroma (p. ej., neurofibromatosis (NF) tipo 1 o tipo 2, schwannomatosis), cáncer neuroendocrino (p. ej., tumor neuroendocrino gastroenteropancreático (GEP-NET, por sus silas en inglés), tumor carcinoide), osteosarcoma, cáncer de ovario (p. ej., cistadenocarcinoma, carcinoma embrionario de ovario, adenocarcinoma de ovario), adenocarcinoma papilar, cáncer de páncreas (p. ej., andenocarcinoma de páncreas, neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN, por sus siglas en inglés), tumores de células de islotes), cáncer de pene (p. ej., enfermedad de Paget del pene y el escroto), pinealoma, tumor neuroectodérmico primitivo (PNT, por sus siglas en inglés), cáncer de próstata (p. ej., adenocarcinoma de próstata), cáncer rectal, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, cáncer de piel (p. ej., carcinoma de células escamosas (CCE), queratoacantoma (KA), melanoma, carcinoma de células basales (CCB)), cáncer de intestino delgado (p. ej, cáncer de apéndice), sarcoma de tejidos blandos (p. ej., histiocitoma fibroso maligno (HFM), liposarcoma, tumor maligno de la vaina de los nervios periféricos (TMVNP), condrosarcoma, fibrosarcoma, mixosarcoma), carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma de glándulas sudoríparas, sinovioma, cáncer de testículo (p. ej., seminoma, carcinoma embrionario de testículo), cáncer de tiroides (p. ej., carcinoma papilar de tiroides, carcinoma papilar de tiroides (CPT), cáncer medular de tiroides), cáncer de uretra, cáncer de vagina y cáncer de vulva (p. ej., enfermedad de Paget de la vulva).
Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas que pueden tratarse o prevenirse, en particular tratarse, incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de neuronas motoras, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelosa.
Los ejemplos de enfermedades cardiovasculares que pueden tratarse o prevenirse, en particular tratarse, incluyen, pero no se limitan a, hipertrofia cardíaca, reestenosis, aterosclerosis y glomerulonefritis.
Los ejemplos de enfermedades inflamatorias que pueden tratarse o prevenirse, en particular tratarse, incluyen, pero no se limitan a, inflamación asociada con acné, anemia (p. ej., anemia aplásica, anemia hemolítica autoinmunitaria), rinitis, asma, arteritis (p. ej., poliarteritis, arteritis temporal, periarteritis nodosa, arteritis de Takayasu), artritis (p. ej., artritis cristalina, osteoartritis, artritis soriásica, artritis gotosa, artritis reactiva, artritis reumatoide y artritis de Reiter), enfermedad del tracto respiratorio superior, espondilitis anquilosante, amilosis, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades autoinmunitarias, alergias o reacciones alérgicas, aterosclerosis, bronquitis, bursitis, prostatitis crónica, conjuntivitis, enfermedad de Chagas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, diverticulitis, cermatomiositis, diabetes (p. ej., diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo 2), una afección cutánea (p. ej., psoriasis, eczema, reacciones de hipersensibilidad al eczema, quemaduras, dermatitis, prurito), endometriosis, síndrome de Guillain-Barré, infección, cardiopatía isquémica, enfermedad de Kawasaki, glomerulonefritis, gingivitis, hipersensibilidad, cefaleas (p. ej., migrañas, cefaleas tensionales), íleo (p. ej., íleo postoperatorio e íleo durante la sepsis), púrpura trombocitopénica idiopática, cistitis intersticial (síndrome de vejiga dolorosa), trastorno gastrointestinal (p. ej., seleccionado entre úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales eosinofílicos (p. ej., esofagitis eosinofílica, gastritis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, colitis eosinofílica), gastritis, diarrea, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE o GORD/GERD, por sus siglas en inglés), enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (p. ej., enfermedad de Crohn, úlcera de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por derivación, síndrome de Behcet, colitis indeterminada) y síndrome inflamatorio intestinal (SII)), lupus, morfea, miastenia gravis, isquemia miocárdica, esclerosis múltiple, síndrome nefrótico, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, úlceras pépticas, polimiositis, cirrosis biliar primaria, neuroinflamación asociada a trastornos cerebrales (p. ej., enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y enfermedad de Alzheimer), prostatitis, inflamación crónica asociada a lesiones por radiación craneal, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, enteritis regional, fiebre reumática, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, escierodoma, sarcoidosis, espondiloartopatías, síndrome de Sjogren, tiroiditis, rechazo de trasplantes, tendinitis, traumatismos o lesiones (p. ej., congelación, irritantes químicos, toxinas, cicatrices, quemaduras, lesiones físicas), vasculitis, vitíligo y granulomatosis de Wegener.
En particular, la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria aguda (p. ej., inflamación resultante de la infección). En particular, la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria crónica (p. ej., afecciones resultantes del asma, artritis y enfermedad inflamatoria intestinal). Dichos compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de la inflamación asociada con el trauma y mialgia no inflamatoria. Dichos compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de la inflamación asociada con el cáncer.
Los ejemplos de enfermedades autoinmunitarias que pueden tratarse o prevenirse, en particular tratarse, incluyen, pero no se limitan a, artritis (que incluye la artritis reumatoide, espondiloartopatías, artritis gotosa, enfermedades articulares degenerativas tales como la artrosis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, espondilitis anquilosante, espondilitis no diferenciada, enfermedad de Behcet, anemias autoinmunitarias hemolíticas, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, esclerosis múltiple, dolor agudo de hombro, artritis psoriásica y juvenil), asma, aterosclerosis, osteoporosis, bronquitis, tendinitis, bursitis, afecciones cutáneas (por ejemplo, psoriasis, eczema, reacciones de hipersensibilidad al eczema, quemaduras, dermatitis, prurito (comezón)), enuresis, enfermedad eosinofílica, trastorno gastrointestinal (p. ej., seleccionado de úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales eosinofílicos (p. ej., esofagitis eosinofílica, gastritis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, colitis eosinofílica), gastritis, diarrea, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE o GORD/GERD, por sus siglas en inglés), enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (p. ej., enfermedad de Crohn, úlcera de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por derivación, síndrome de Behcet, colitis indeterminada) y síndrome inflamatorio intestinal (SII)), y trastornos mejorados por un agente gastroprocinético (p. ej., íleo, íleo postoperatorio e íleo durante la sepsis; enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE o GORD/GERD, por sus siglas en inglés); esofagitis eosinofílica, gastroparesia tal como la gastroparesia diabética; intolerancias y alergias alimentarias y otros trastornos intestinales funcionales, como la dispepsia no ulcerosa (DNU) y el dolor torácico no cardíaco (DTNC, que incluye la costocondritis)].
Una cantidad terapéutica diaria eficaz sería de aproximadamente 0,005 mg/kg a 50 mg/kg.
Un compuesto que puede ser adecuado para tratar o prevenir el cáncer o afecciones relacionadas con el cáncer, se puede administrar solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Una composición farmacéutica puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable y un ingrediente activo. El portador o diluyente debe ser “ aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no perjudicial para los receptores de la misma.
Métodos para la preparación
En esta sección, al igual que en todas las demás secciones, salvo que el contexto indique lo contrario, las referencias a Fórmulas también incluyen todos los demás subgrupos y ejemplos de los mismos según se define en la presente memoria.
La preparación general de algunos ejemplos típicos de los compuestos de la invención se describe a continuación y en los ejemplos específicos. Los compuestos se preparan generalmente a partir de materiales de partida que están disponibles comercialmente, se preparan mediante procesos sintéticos estándar comúnmente utilizados por los expertos en la técnica, o se preparan como se describe en los ejemplos específicos. Los siguientes esquemas solo pretenden representar ejemplos de la invención y de ninguna manera pretenden ser un límite de la invención.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención también pueden prepararse mediante protocolos de reacción análogos como se describe en los esquemas generales a continuación, combinados con procesos sintéticos estándar comúnmente utilizados por los expertos en la técnica de la química orgánica.
Todas las variables se definen como se mencionó anteriormente, a menos que se indique lo contrario o esté claro a partir del contexto.
El experto apreciará que, en las reacciones descritas en los esquemas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino o carboxi, cuando se desee que estos estén presentes en el producto final para evitar su participación no deseada en las reacciones. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales según la práctica convencional. Esto se ilustra en los ejemplos específicos.
El experto comprenderá que, en las reacciones descritas en los esquemas, puede ser aconsejable o necesario realizar la reacción en una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, en una atmósfera de N<2>gaseoso, por ejemplo, cuando se utilice NaH en la reacción.
Será evidente para el experto que puede que sea necesario enfriar la mezcla de reacción antes del tratamiento final de la reacción (esto se refiere a la serie de manipulaciones requeridas para aislar y purificar el (los) producto(s) de una reacción química tal como, por ejemplo, inactivación, cromatografía en columna, extracción).
El experto apreciará que calentar la mezcla de reacción con agitación puede mejorar el resultado de la reacción. En algunas reacciones, se puede utilizar un calentamiento con microondas en lugar del calentamiento convencional para acortar el tiempo de reacción global.
El experto en la técnica apreciará que otra secuencia de las reacciones químicas mostradas en los siguientes esquemas también puede dar como resultado el compuesto deseado de la invención.
El experto apreciará que los productos intermedios y compuestos mostrados en los siguientes esquemas pueden funcionalizarse además según métodos muy conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, compuestos en donde R3a, o cualquier otro sustituyente o una nucleobase o derivado de nucleobase, representa Cl, se pueden convertir en compuestos en donde R3a (o cualquier otro sustituyente de Cl) representa NH<2>mediante reacción con NH<3>(p. ej., 25 % en agua) en un disolvente típico tal como, por ejemplo, dioxano, a una temperatura típica de aproximadamente 100 °C.
El experto en la técnica se dará cuenta de que se pueden preparar más compuestos de la invención utilizando protocolos de síntesis similares a los descritos en los esquemas siguientes.
En caso de que uno de los materiales de partida esté disponible como una forma de sal, el experto se dará cuenta de que puede ser necesario tratar primero la sal con una base, tal como por ejemplo N,N-diisopropiletilamina (DIPEA). Todas las variables se definen como se mencionó anteriormente, a menos que se indique lo contrario o esté claro a partir del contexto.
Generalmente, los compuestos de la invención se pueden preparar según los siguientes esquemas de reacción.
En los siguientes esquemas, a menos que se defina lo contrario, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo protector de hidroxilo; o R5y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol; o R4y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol, según se define en la presente memoria. El experto en la técnica se dará cuenta de que los grupos protectores se pueden utilizar, según sea necesario, en los siguientes esquemas y cualquier grupo protector se puede eliminar posteriormente para proporcionar compuestos desprotegidos. Por ejemplo, cuando un compuesto al que se hace referencia en el siguiente esquema incluye una nucleobase o un derivado de nucleobase, dicha nucleobase se puede utilizar en forma protegida, por ejemplo, un NH<2>u OH en una nucleobase se puede proteger con un grupo protector de amino o hidroxilo, respectivamente, o un NH<2>en una nucleobase se puede reemplazar por un halo (p. ej., cloro).
En elesquema general 1,R4 está limitado a un grupo sililo, p. ej., TBDMS, y R5 y R6 tomados juntos forman un grupo protector de diol.
En elesquema general 1, típicamente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: (I)se hace reaccionar con un oxidante tal como diacetato de feniliodina (III) (PIDA), en presencia de (2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1 -il)oxilo (TEMPO) en una mezcla de disolventes adecuada tal como, por ejemplo, acetonitrilo y agua, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, temperatura ambiente a 50 °C;
2: (I)se hace reaccionar con PPh<3>, yodo y una base tal como imidazol, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, THF, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente;
3: (III)se hace reaccionar con una base tal como DBU, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, THF, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, entre 60 °C y 90 °C.
En elesquema general 2,R representa R10, según se define en la presente memoria, u OR4, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo protector de hidroxilo; o R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol; o R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol, según se define en la presente memoria.
En elesquema general 2, típicamente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: (I)se hace reaccionar con un oxidante tal como diacetato de feniliodina (III) (PIDA), en presencia de (2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1 -il)oxilo (TEMPO) en una mezcla de disolventes adecuada tal como, por ejemplo, acetonitrilo y agua, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, temperatura ambiente a 50 °C;
2: (V)se hace reaccionar con PPh<3>, yodo y una base tal como imidazol, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, THF, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente;
3: (VII)se hace reaccionar con una base tal como DBU, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, THF, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, entre 60 °C y 90 °C.
En elesquema general 3, uno de R1’ y R2' es hidrógeno o alquilo C<1-6>y el otro es un grupo sililo, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con un grupo sililo, -O-alquilo C<1>-<6>, -S-alquilo C<1>-<6>, -S-arilo, -O-arilo, B(OR<b)2>o C(O)Ra, y Ra es hidrógeno o alquilo C<1>-<6>. Un experto en la técnica entenderá que después del paso de desprotección, R1’ y R2' quedan desprotegidos si inicialmente estaba presente un grupo protector.
Se apreciará que el esquema general 3 también se puede llevar a cabo en análogos de nucleósidos (es decir, donde OR4 se reemplaza por R10).
En elesquema general 3, típicamente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: (IX)se hace reaccionar con cloruro de oxalilo en un disolvente adecuado tal como DCM, opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de DMF, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, entre 0°C y temperatura ambiente; El producto intermedio de cloruro de ácido se trata con una base tal como trietilamina y un alqueno (R-|HC=CHR<2>'), en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo o tolueno o similares, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, entre 80 °C y 130 °C. En lugar de la activación mediante un cloruro de ácido, se pueden utilizar métodos alternativos, tales como la reacción de (IX) con yoduro de 2-cloro-1 -metilpiridinio, en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, entre 80 °C y 110 °C. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como diisopropiletilamina o similares y un alqueno (RrHC=CHR<2>');
2:En el caso de que R1' o R2' sea un grupo sililo:(X)se hace reaccionar con una fuente de fluoruro tal como TBAF, en presencia de un disolvente prótico tal como HOAc y un disolvente aprótico tal como THF, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, entre 0 °C y 60 °C; un procedimiento alternativo es tratar (X) con triflato de trimetilsililo (TMS-OTF), en un disolvente adecuado tal como DCM, en un intervalo de temperatura entre 0°C y 50 °C, por ejemplo, a temperatura ambiente. En el caso de que R1' o R2' sea PhS: la desprotección se puede llevar a cabo en presencia de un reductor tal como níquel Raney, opcionalmente en presencia de hidrógeno, en un disolvente tal como etanol o THF o similares, en un intervalo de temperatura entre 60 °C y 120 °C.
3: (XI)se hace reaccionar con un reductor tal como borohidruro de sodio o similares, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol, a una temperatura adecuada, por ejemplo, entre -78 °C y 0 °C.
En elesquema general 4, uno de R1’ y R2' es hidrógeno o alquilo C<1-6>y el otro es un grupo sililo, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con un grupo sililo, -O-alquilo C<1-6>o C(O)Ra, y Ra es hidrógeno o alquilo C<1>-<6>. Un experto en la técnica entenderá que después del paso de desprotección, R1’ y R2' quedan desprotegidos si inicialmente estaba presente un grupo protector.
Se apreciará que elesquema general 4también se puede llevar a cabo en análogos de nucleósidos (es decir, donde OR4 se reemplaza por R10).
En elesquema general 4,típicamente se aplican condiciones similares a las delesquema general 3.
En elesquema general 5a,R4, R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo protector de hidroxilo; o R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol; o R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol, según se define en la presente memoria.
En elesquema general 5a, típicamente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: (XVI)se hace reaccionar con una fuente de zinc tal como polvo de zinc o un par de zinc-cobre, en presencia de un precursor de diclorocetena tal como cloruro de tricloracetilo, en un disolvente adecuado tal como éter dietílico o THF o similares, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, temperatura ambiente y 50 °C.(XVII)resultante se puede aislar o convertir medianteel paso 2,en el mismo recipiente;
2: (XVII)se hace reaccionar con polvo de zinc en presencia de una fuente de protones tal como HOAc, en un disolvente aprótico tal como THF, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, entre temperatura ambiente y 70 °C;
3: (XVIII)se hace reaccionar con un reductor tal como borohidruro de sodio o similares, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol, a una temperatura adecuada, por ejemplo, entre -78 °C y 0 °C. Dependiendo de la naturaleza de los grupos protectores, se pueden obtener(XIXa)o(XIXb),o una mezcla de los mismos.
En elesquema general 5b, típicamente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: (XVII)se hace reaccionar primero con un reductor tal como, por ejemplo, borohidruro de sodio, en un disolvente adecuado tal como THF, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, entre 0 °C y temperatura ambiente. El producto intermedio resultante se trata con un agente sulfonante tal como, por ejemplo, anhídrido tríflico, junto con una base tal como, por ejemplo, piridina, en un disolvente anhidro tal como diclorometano, a una temperatura adecuada, por ejemplo, a 0 °C. A continuación, el producto intermedio resultante se trata con polvo de zinc en presencia de una fuente de protones tal como HOAc, en combinación con un disolvente tal como metanol, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 60 °C.
2: (LXI)se trata con un oxidante tal como, por ejemplo, m-CPBA, en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, entre temperatura ambiente y 40 °C.
3: (LXII)se hace reaccionar con un agente reductor tal como, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio o borohidruro de litio, en un disolvente alcohólico, por ejemplo alcohol isopropílico, en un intervalo de temperatura adecuado entre la temperatura ambiente y 60 °C.
4: (LXIII)se trata con un agente oxidante tal como, por ejemplo, periodinano de Dess-Martin (DMP), en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente.
En elesquema general 6a,R representa R10, según se define en la presente memoria, o OR4, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo protector de hidroxilo; o R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol; o R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol, según se define en la presente memoria.
Esta química es compatible con las 1,2-ciclobutanonas y las 1,3-ciclobutanonas.
Se apreciará que, cuando se prepara un ciclobutilo sustituido con ácido carboxílico, este puede derivatizarse adicionalmente mediante esterificación.
En elesquema general 6a, típicamente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1:En presencia de un reactivo tal como, por ejemplo, bromuro de metiltrifenilfosfonio (MePPh3+Br-), en presencia de una base tal como, por ejemplo, terc-butóxido de potasio (KOtBu), en un disolvente tal como, por ejemplo, THF, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, entre 0 °C y t.a.; Alternativamente, se utiliza bis(ciclopentadienil)dimetiltititanio en un sistema disolvente adecuado tal como tolueno y THF, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, entre 50 °C y 70 °C;
2:En un primer paso, en presencia de un precursor de alqueno (XXI) y una solución 9-BBN en THF, típicamente en una atmósfera de nitrógeno, a una temperatura entre temperatura ambiente y de reflujo. En una segunda etapa en presencia de una base acuosa tal como, por ejemplo, NaOH acuoso, en presencia de un agente oxidante tal como, por ejemplo, H<2>O<2>, típicamente a una temperatura entre 0 °C y t.a.;
3:Se utilizan condiciones de oxidación, bien conocidas por los expertos en la técnica; p. ej., periodinano de Dess-Martin, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, típicamente a una temperatura entre 0 °C y temperatura ambiente (para el aldehído, es decir, en donde Raa es H). Alternativamente, se utiliza un oxidante tal como diacetato de feniliyodo (III) (PIDA), en presencia de (2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-il)oxilo (TEMPO) en una mezcla de disolventes adecuada tal como, por ejemplo, acetonitrilo y agua, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, entre temperatura ambiente y 50 °C (para el ácido carboxílico, es decir, en donde Raa es OH).
En elesquema general 6b, típicamente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: (XVI)en una atmósfera inerte se hace reaccionar con un reactivo insaturado tal como propiolato de metilo, en presencia de un complejo metálico tal como metilaluminoxano, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DCM, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, entre 0 °C y temperatura ambiente;
2: (LXIX)se trata con un catalizador de hidrogenación tal como Pt/C, en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo, en una atmósfera de hidrógeno, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 50 °C.
3: (LXX)se hace reaccionar con una base tal como hidróxido de litio, en una mezcla de disolventes acuosos tal como, por ejemplo, metanol acuoso en agua. La mezcla resultante se hace reaccionar durante un tiempo adecuado tal como, por ejemplo, 3 horas, a una temperatura controlada tal como, por ejemplo, entre 0 °C y temperatura ambiente.
4: (LXX)se hace reaccionar con un reductor tal como borohidruro de litio o similares, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, THF, a una temperatura adecuada, por ejemplo, entre -78 °C y temperatura ambiente.
En elesquema general 7,R4, R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo protector de hidroxilo; o R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol; o R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol, según se define en la presente memoria.
En elesquema general 7, típicamente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: (XXIV)se hace reaccionar con polvo de zinc, en presencia de una fuente de protones tal como 1 equivalente de HOAc, en un disolvente aprótico tal como THF, a una temperatura adecuada de 0 °C, utilizando un tiempo de reacción corto, p. ej., 20 minutos;
2: (XXV)se hace reaccionar con un reductor tal como borohidruro de sodio o similares, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, THF, a una temperatura adecuada, por ejemplo, entre -0 °C y temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se trata con una base acuosa tal como NaOH (1 M) o similares, en un intervalo de temperatura adecuado entre la temperatura ambiente y 50 °C.
En elesquema general 8,R representa R10, según se define en la presente memoria, u OR4, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo protector de hidroxilo; o R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol; o R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol, según se define en la presente memoria.
En elesquema general 8, típicamente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: (XXVII)se trata en una atmósfera inerte con un catalizador tal como Rh<2>(OAc<)4>o dímero de trifenilacetato de rodio (II) con alfa diazocetona o éster diazo, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, en un intervalo de temperatura adecuado entre temperatura ambiente y 50 °C. El catalizador puede ser un catalizador quiral tal como (S)-Ph-Pheox Ru(II) o (R)-Ph-Pheox Ru(II), de modo que la síntesis sea asimétrica;
2: (XXVIlIa)se hace reaccionar con un reductor tal como borohidruro de litio o similares, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, THF, a una temperatura adecuada, por ejemplo, entre -0 °C y temperatura ambiente.
En elesquema general 9a,R4, R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo protector de hidroxilo; o R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol; o R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol, según se define en la presente memoria. Rb es un grupo protector de ácido borónico.
En elesquema general 9a, típicamente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: (XXX)se trata en una atmósfera inerte con bromoformo, en un sistema disolvente bifásico que consiste en DCM o similares y agua. La reacción requiere un catalizador de transferencia de fase, tal como cloruro de benciltrietilamonio o similares, y una base, tal como hidróxido de sodio, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada tal como la temperatura ambiente;
2: (XXXI)se hace reaccionar en una atmósfera inerte con una base fuerte tal como NBuLi o similares, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, THF, a una temperatura adecuada, por ejemplo, entre -0 °C y una temperatura baja tal como -100 °C. A continuación, la mezcla resultante se trata con un borano tal como catecol borano, a la misma temperatura, y se deja calentar a 50 °C, lo que da como resultado la formaciónin situde (XXXII).
2a: (XXXII)se hace reaccionar a temperatura ambiente con una mezcla de peróxido de hidrógeno acuoso y una base tal como hidróxido de sodio, en una atmósfera inerte con una base fuerte tal como nBuLi o similares, en un disolvente adecuado.
En elesquema general 9b, típicamente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: (LXV)se trata en una atmósfera inerte con una base adecuada tal como carbonato de potasio o similares, se hace reaccionar con un anhídrido tal como, por ejemplo, anhídrido de benzoílo, en un disolvente anhidro adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo, a una temperatura adecuada, por ejemplo, entre temperatura ambiente y 60 °C.
2: (LXVI)se trata en una atmósfera inerte con diyodometano y dietilzinc, en un disolvente anhidro tal como, por ejemplo, 1,2-dicloroetano, a una temperatura adecuada, por ejemplo, entre temperatura ambiente y 50 °C.
3: (LXVII)se hace reaccionar con una base tal como carbonato de potasio, en una mezcla de disolventes acuosos tal como, por ejemplo, metanol acuoso en agua. La mezcla resultante se hace reaccionar durante un tiempo adecuado, tal como por ejemplo 3 horas a una temperatura controlada, tal como 0 °C.
En elesquema general 10, R1, R2, R10 y n son según se define en la presente memoria, R4 es preferiblemente Me o -C(O)alquilo C<1-6>y R5 y R6 son preferiblemente -C(O)alquilo C<1-6>. En elesquema general 10, típicamente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1:Un producto intermedio deFórmula (XXXIV)se hace reaccionar con un precursor de nucleobases adecuado, p. ej., 6-cloropurina, típicamente en presencia de un reactivo tal como, por ejemplo, bis(trimetilsilil)acetamida (BSA), un reactivo tal como, por ejemplo, triflato de trimetilsililo (TMSOTf), en un disolvente tal como, por ejemplo, CH<3>CN anhidro; típicamente a una temperatura entre temperatura ambiente y 100 °C;
Se apreciará que el esquema puede llevarse a cabo con cualquier precursor de nucleobase adecuado. Opcionalmente, el esquema puede implicar pasos adicionales de desprotección de R5 o R6 y/o conversión del precursor de nucleobases en una nucleobase. Por ejemplo, después del acoplamiento, la 6-cloropurina se puede convertir en adenina.
En elesquema general 11,R1, R2, R10 y n son según se define en la presente memoria, R4 es un grupo protector, por ejemplo un grupo sililo, y R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol.
En elesquema general 11, típicamente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1:típicamente, la desprotección en presencia de un reactivo tal como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF); en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, THF; a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, t.a.;
2:la reacción con un reactivo adecuado tal como, por ejemplo, Tf<2>O (anhídrido tríflico o anhídrido trifluorometanosulfónico), en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano (DCM), a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C;
3:la reacción con un precursor de nucleobases adecuado, en presencia de una base tal como, por ejemplo, tercbutóxido de potasio, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DMF, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, entre -10 °C y 0 °C;
En elesquema general 12, Ra, m y n son según se define en la presente memoria, R representa R10 según se define en la presente memoria u OR4, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo protector de hidroxilo; o R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol; o R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol, según se define en la presente memoria.
En elesquema general 12, típicamente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: (XL)se hace reaccionar con un agente activador tal como cloruro de mesilo, en presencia de una base adecuada tal como piridina, en un disolvente adecuado tal como DCM, típicamente en un intervalo de temperatura entre 0 °C y 40 °C;
2: (XLI)se hace reaccionar con una azida tal como azida sódica, en presencia de un catalizador tal como yoduro de terc-butil amonio (TBAI), en un disolvente adecuado tal como DMF o DMA o similares, típicamente en un intervalo de temperatura entre 0 °C y 120 °C;
3: (XLII)se trata con un catalizador de hidrogenación tal como Pd/C, en un disolvente prótico adecuado tal como metanol o similares, en una atmósfera de hidrógeno, a una temperatura entre temperatura ambiente y 50 °C.
4: (XLIII)se trata con ácido acético, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, y un aldehído o cetona apropiados. Tras el equilibrio a una temperatura adecuada tal como la temperatura ambiente, la reducción tiene lugar en presencia de un reductor adecuado tal como triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)<3>), en un intervalo de temperatura adecuado entre 0 °C y temperatura ambiente.
En elesquema general 13, Ra, m y n son según se define en la presente memoria, R representa R10, según se define en la presente memoria, u OR4, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo protector de hidroxilo; o R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol; o R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol, según se define en la presente memoria.
En elesquema general 13, típicamente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: (XLI)se trata con una amina adecuada, sin un disolvente adicional, en un intervalo de temperatura adecuado entre 50 °C y 120 °C.
En elesquema general 14, Rc, m y n son según se define en la presente memoria, R representa R10, según se define en la presente memoria, u OR4, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo protector de hidroxilo; o R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol; o R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol, según se define en la presente memoria.
En elesquema general 14, típicamente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: (XLVI)se trata con un tiol adecuado, en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio, en un disolvente polar aprótico tal como DMF o NMP o similares, en un intervalo de temperatura adecuado entre 20 °C y 120 °C.
2: (XXLVII)se trata con un oxidante adecuado tal como peróxido de hidrógeno, en un sistema disolvente adecuado tal como acetona y agua, en un intervalo de temperatura adecuado entre 20 °C y 60 °C.
3: (XLVII)se trata con un oxidante adecuado tal como mCPBA, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, en un intervalo de temperatura adecuado entre 0 °C y 30 °C.
1: (L)se oxida a la cetona correspondiente, utilizando periodinano de Dess Martin en un disolvente tal como el diclorometano, en un intervalo de temperatura entre 0 °C y temperatura ambiente.
2:A continuación,(LI)se puede reducir mediante un reactivo tal como NaBH<4>, en un disolvente tal como metanol o etanol, en un intervalo de temperatura entre 0°C y temperatura ambiente, o utilizando DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio) o similares, en un disolvente tal como diclorometano, en un intervalo de temperatura entre -78 °C y 0 °C.
Un experto en la técnica entenderá que el esquema 15 también podría aplicarse a otros análogos de nucleósidos de 1,3-ciclobutano, así como a análogos de nucleósidos de 1,2-ciclobutano o ciclopropilespirobicíclicos. Por ejemplo, el esquema general 15 también podría representarse como:
en donde n, R1 y R2 son según se define en la presente memoria; y en donde las condiciones de reacción típicas descritas para (L) y (LI) se aplican a (L') y (LI'), respectivamente.
En elesquema general 16, uno de R1’ y R2' es hidrógeno o alquilo C<1-6>y el otro es un grupo sililo, alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con un grupo sililo, -O-alquilo C<1>-<6>, -S-alquilo C<1>-<6>, -S-arilo u -O-arilo.
En elesquema general 16, típicamente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: (LIII)se conviertein situen una hidrazona mediante tratamiento con hidrazina, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico, en un disolvente adecuado tal como etanol, en un intervalo de temperatura adecuado entre 20 °C y 80 °C. La hidrazona se puede eliminar mediante tratamiento con una base tal como terc-butóxido de potasio (KOtBu) o similares, en un disolvente adecuado tal como DMSO, en un intervalo de temperatura entre 4 °C y 40 °C. Alternativamente, (LIII) se conviertein situen una tosilhidrazona mediante la reacción con tosil-NHNH<2>, en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol o similares, en un intervalo de temperatura adecuado entre 60 °C y 100 °C, seguida de la reacción con un reductor tal como borohidruro de sodio o similares, en un intervalo de temperatura adecuado entre 20 °C y 70 °C.
En elesquema general 17, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo protector de hidroxilo; o R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol; o R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol, según se define en la presente memoria.
En elesquema general 17, típicamente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1:(LV)se hidroliza en presencia de LiOH o similares, en un sistema disolvente acuoso, en presencia de metanol o THF o similares, en un intervalo de temperatura entre 0 °C y 20 °C. El ácido carboxílico resultante se convierte en la carboxamida empleando amoniaco o cloruro de amonio o similares, en presencia de un agente activador tal como HATU o similares, en un disolvente tal como DMF o DCM o similares, en un intervalo de temperatura entre 20 °C y 50 °C. Finalmente, la transposición se produce en presencia de NaOCl o NaOBr, opcionalmente en presencia de hidróxido de sodio, en un disolvente acuoso, en un intervalo de temperatura entre 0 °C y 50 °C.
En elesquema general 18,R se define como un grupo protector de hidroxilo adecuado, según se define en la presente memoria, PG es según se define en la presente memoria.
En elesquema general 18, típicamente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: (LVIII)se oxida a la cetona correspondiente, utilizando periodinano de Dess Martin, en un disolvente tal como diclorometano, en un intervalo de temperatura entre 0 °C y temperatura ambiente.
2:A continuación,(LIX)se puede reducir mediante un reactivo tal como NaBH<4>, en un disolvente tal como metanol, en un intervalo de temperatura entre 0 °C y temperatura ambiente, o mediante DIBAL o similares, en un disolvente tal como diclorometano, en un intervalo de temperatura entre -78 °C y 0 °C.
Un experto en la técnica entenderá que el esquema 18 también se podría aplicar a otros análogos de nucleósidos espirobicíclicos de 1,3-ciclobutano o 1,2-ciclobutano o a análogos de nucleósidos espirobicíclicos de ciclopropilo.
En todas estas preparaciones, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, si es necesario, purificarse adicionalmente según metodologías generalmente conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía.
Las formas quiralmente puras de los compuestos de Fórmula (I) forman un grupo preferido de compuestos. Por lo tanto, es que las formas quiralmente puras de los productos intermedios y sus formas de sal son particularmente útiles en la preparación de compuestos quiralmente puros de la Fórmula (I). También las mezclas enantioméricas de los productos intermedios son útiles en la preparación de compuestos de Fórmula (I) con la configuración correspondiente.
Ejemplos
De aquí en adelante, el término “ ta” , “ t.a.” significa temperatura ambiente; “ TR” o “ tR” significa tiempo de retención; “ Rf” significa factor de retención; “ Me” significa metilo; “ MeOH” significa metanol; “ MeOD” significa monodeuterometanol; “ Et” significa etilo; “ EtOH” significa etanol; “ EA” o “ EtOAc” significa acetato de etilo; “Ac” significa acetilo; “Ac<2>O” significa anhídrido acético; “AcOH” significa ácido acético; “ Et<2>O” significa di-etiléter; “ Int.” significa producto intermedio; “ DMF” significa N,N-dimetilformamida; “ THF” significa tetrahidrofurano; “ LC” significa cromatografía líquida; “ celite®” significa tierra de diatomeas; “ LCMS” o “ LC-MS” significa cromatografía líquida/espectrometría de masas; “ GCMS” o “ GC-MS” significa “ cromatografía de gases/espectrometría de masas” ; “ VC” significa volúmenes de columna; “ HPLC” significa cromatografía líquida de alto rendimiento; “ TFA” significa ácido trifluoroacético; “ h” significa hora(s); “ Me<2>S” significa dimetilsulfato; “ DMSO” significa dimetilsulfóxido; “ DMSO-d6” significa dimetilsulfóxido deuterado; “ DIPE” significa diisopropil éter; “ DCM” significa diclorometano; “ PPh<3>” significa trifenilfosfina; “ TBAF” significa fluoruro de tetrabutilamonio; “ DBU” significa 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7; “ eq.” o “ equiv.” significa equivalente(s); “ KOtBu” significa terc-butóxido de potasio; “ TBDMSCl” significa cloruro de terc-butildimetilsililo; “ Bn” significa bencilo; “ 9-BBN” significa 9-borabiciclo[3.3.1]nonano; “ Tf<2>O” significa anhídrido tríflico; “ TBDMS” significa terc-butildimetilsililo o t-butildimetilsililo; “ ac.” significa acuoso; “ Ts” o “ Tos” significa tosilo (p-toluenosulfonilo); “ DEAD” significa azodicarboxilato de dietilo; “ Bz” significa benzoilo; “ BnBr” significa bromuro de bencilo; “ Bn” significa bencilo; “ anhid.” significa anhidro; “ p-TsOH” significa ácido 4-metilbencenosulfónico; “ (R)-MonoPhos” significa (R)-N,N-dimetildinafto[2,1-D:1',2'-F][1,3,2]dioxafosfepin-4-amina; “ BSA” significa N,O-bis(trimetilsilil)acetamida; “TMSOTf” significa trifluorometanosulfonato de trimetilsililo; “ Boc” significa tercbutiloxicarbonilo; “ SFC prep” significa cromatografía preparativa de fluido supercrítico; “ Piv” significa pivaloilo; “ PivCl” significa cloruro de pivaloilo; “ M ePPIVBr” significa bromuro de metiltrifenilfosfonio; “ iPrNH<2>” significa isopropilamina; “ iPrOH” significa alcohol isopropílico; “ n-PrNH<2>” significa propilamina; “ sat.” significa saturado; “ DMA” significa dimetilacetamida. “ RMN” significa resonancia magnética nuclear “ cloroformo-d” significa cloroformo deuterado; “ DIPEA” significa diisopropil etilamina; y “ TLC” significa cromatografía de capa fina; “ brsm” significa basado en el material de partida recuperado; “ p/p” significa peso por peso; “ ppm” significa partes por millón; “ TEA” significa trietilamina; “ PE” significa éter de petróleo; “ DMP” significa periodinano de Dess-Martin; “ DIAD” significa azodicarboxilato de diisopropilo; “ metanol-d4” significa metanol deuterado; “ TBDPS” significa terc-butildifenilsililo; “ HMDS” significa hexametildisilazano; “ DMAP” significa 4-dimetilaminopiridina; “ ESI” significa ionización por pulverización de electrones; “ACN” significa acetonitrilo; “ TBAI” significa yoduro de tetrabutilamonio; “ HATU” significa N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio; “ brsm” significa basado en el material de partida recuperado; “ HMPA” significa hexametilfosforamida; “ m-CPBA” o “ mCPBA” significa ácido meta-cloroperoxibenzoico; “ nBuLi” significa n-butillitio; “ EDA” significa diazoacetato de etilo; “ tBu” significa terc-butilo; “ DIBAL” o “ DIBAl-H” significa hidruro de diisobutilaluminio; “ DCE” significa 1,2-dicloroeteno; “ MAO” significa metilaluminoxano.
Una notación como
indica una mezcla de:
Preparación de los productos intermedios y nucleósidos
Preparación de ciclobutanos
Preparación delcompuesto 1
A una solución agitada de CAS 54622-95-6 (200 mg, 0,92 mmol, 1 eq) en DCM (2 ml) y una gota de DMF se añadió cloruro de oxalilo (0,12 ml, 1,37 mmol, 1,5 eq) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El exceso de disolvente y cloruro de oxalilo se eliminaron al vacío durante 1 hora y se pasó al siguiente paso.
Al cloruro de ácido obtenido anteriormente en un tubo sellado en tolueno (2 ml) se añadió viniltrimetilsilano (1,35 ml, 9,16 mmol, 10 eq.), seguido de Et<3>N (0,15 ml, 1,10 mmol, 1,2 eq.), y la mezcla de reacción resultante se calentó a 120 °C durante la noche (16 h) antes de templarla con HCl (1 M, 10,00 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20x 2 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 90:10, Rf = 0,5), para dar elcompuesto 1(198 mg, 0,66 mmol, 72 %) en forma de un aceite incoloro (que es una mezcla de diastereómeros, como lo sugiere la espectroscopía de RMN).
Datos para el isómero principal:
RMN de 1H(400 MHz, cloroformo-d)54,91 (s, 1H), 4,68 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 4,57 (d,J= 5,9 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,01 (dd,J= 17,5, 13,2 Hz, 1H), 2,56 (dd,J= 17,5, 6,6 Hz, 1H), 2,21 (dd,J =13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,46 (s, 4H), 1,32 (s, 3H), 0,08 ppm (s, 9H).
RMN de 13C(101 MHz, cloroformo-d)5206,40, 112,65, 106,92, 103,08, 84,66, 79,29, 54,68, 40,91, 26,26, 24,95, 18,64, -2,31 ppm.
GC-MS: [M- 86] 214, 13,67 min (método 4) (No se encontró ningún pico de iones moleculares)
Preparación delcompuesto 2
A una solución agitada delcompuesto 1(250 mg, 0,83 mmol, 1 eq.) en THF seco (4 ml) se le añadió ácido acético (0,05 ml, 0,83 mmol, 1 eq.) y TBAF (1,66 ml, 1,0 M en THF, 2 eq.) gota a gota. La mezcla de reacción resultante se calentó a 50 °C durante 1 hora. Después de la terminación del material de partida (TLC), se añadió agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 90:10, Rf = 0,2) para proporcionar elcompuesto 2(28 mg, 0,12 mmol, 15 %) en forma de un aceite incoloro (que es una mezcla de dos diastereómeros [81:19], como lo sugiere la espectroscopía de RMN). Este experimento se repitió 3 veces más para proporcionar (30 mg, 13 %), (50 mg, 13 %), (125 mg, 14 %, 20%[brsm]), todos estos se combinaron para obtener elcompuesto 2(232 mg).
Datos del isómero principal:
RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 55,01 (s, 1H), 4,87 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 4,64 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,83 (dd,J= 10,0, 4,2 Hz, 1H), 2,20 (td,J= 11,3, 4,2 Hz, 1H), 2,04 (td,J= 11,2, 10,1 Hz, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,30 ppm (s, 3H).
RMN de 13C(101 MHz, cloroformo-d)5200,03, 113,88, 108,56, 99,60, 86,67, 84,74, 55,12, 40,90, 27,01, 26,07, 25,27 ppm.
GC-MS: [M+1] 229, 13,60 min (Método 4).
Preparación delcompuesto 3
A una solución agitada delcompuesto 1(113 mg, 0,38 mmol, 1 eq.) (el enlace ondulado en el ciclobutano del compuesto 1 se refiere a la mezcla de múltiples isómeros obtenida anteriormente) en DCM seco (1,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió TMSOTf (0,06 ml, 0,34 mmol, 0,9 eq.), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 horas a la misma temperatura. Se añadió Se añadió cuidadosamente NaHCO<3>(5 ml) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que consistía en material de partida y producto (TLC). A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 90:10, Rf 0,5) para proporcionar elcompuesto 1a(40 mg, 0,13 mmol) en forma de un aceite incoloro (que es una mezcla de cuatro diastereómeros [51:20:19:10], como lo sugiere la espectroscopía de RMN) y elcompuesto 3(31 mg, 0,14 mmol, 36 % [65 % brsm]) en forma de cristales incoloros, como un único diastereómero, como lo sugiere la espectroscopía de r Mn .
Datos para el isómero mayoritario del compuesto 1a:RMN de 1H(400 MHz, cloroformo-d)<8>4,89 (s, 1H), 4,64 (d,J =5,7 Hz, 1H), 4,60 (d,J =5,8 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,21 (dd,J =17,5, 4,6 Hz, 1H), 2,70 (dd,J =17,2, 10,1 Hz, 1H), 1,85 (dd,J =12,9, 10,1 Hz, 1H), 1,47 (d,J =0,7 Hz, 3H), 1,30 (d,J =0,7 Hz, 3H), 0,12 ppm (s, 9H).
Datos para el compuesto 3:RMN de 1H(400 MHz, cloroformo-d)<8>5,01 (s, 1H), 4,87 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 4,64 (d,J =5,7 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,07-2,92 (m, 1H), 2,81 (ddd,J= 17,1, 10,0, 4,0 Hz, 1H), 2,20 (td,J =11,2, 4,0 Hz, 1H), 2,04 (dd,J =11,5, 10,9 Hz, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,30 ppm (s, 3H).
Preparación de loscompuestos 4 y 5
Alcompuesto 2(205 mg, 0,90 mmol, 1,00 eq.) en MeOH (2 ml) se le añadió NaBH<4>(44 mg, 1,17 mmol, 1,30 eq.) a -78 °C, y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 hora a -78 °C. A continuación, la reacción se templó mediante la adición de NH<4>Cl (10 ml) saturado y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró al vacío y se pasó al siguiente paso.
Al alcohol obtenido anteriormente en DCM (2 ml) se le añadió Et<3>N (0,26 ml, 1,80 mmol, 2 equiv.), cloruro de benzoílo
(0,16 ml, 1,35 mmol, 1,5 equiv.) a 0 °C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la reacción se templó mediante la adición de NaHCO<3>saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 80:20, Rf = 0,6 y
Rf = 0,4) para proporcionar elcompuesto 4(110 mg, 0,33 mmol, 37 %, en forma de una mezcla de dos diastereómeros [62:38], como lo sugiere la espectroscopía de RMN) en forma de un aceite incoloro y elcompuesto 5(100 mg,
0,43 mmol, 48 %, en forma de una mezcla de dos diastereómeros [62:38], como lo sugiere la espectroscopía de RMN).
Se realizó una purificación delcompuesto 4mediante SFC preparativa (fase estacionaria: Chiralcel Diacel OJ 20 x
250 m, fase móvil: CO<2>, iPrOH) para producir elcompuesto 4a(63,4 mg, 0,19 mmol, rendimiento del 58 %, isómero mayoritario) y elcompuesto 4b(31 mg, 0,09 mmol, rendimiento del 28 %, isómero minoritario).
Datos para elcompuesto 4a:
LCMS: (ESI+):[M+1]+ = 335,0, TR: 2,18 min (método 11)
Datos para elcompuesto 4b:
LCMS: (ESI+):[M+1]+ = 335,1, TR: 2,18 min (método 11)
Datos para el isómero mayoritario del compuesto 4a:RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d)<8>8,13-8,05 (m, 2H),
7,58-7,49 (m, 1H), 7,47-7,36 (m, 2H), 5,60 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,86 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,42-2,15 (m, 2H), 2,05-1,85 (m, 1H), 1,79-1,65 (m, 1H), 1,20 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,16 ppm (d, J = 0,7 Hz, 3H).
Datos para el isómero mayoritario del compuesto 5:RMN de<1>H (300 MHz, cloroformo-d)54,94 (d,J= 5,8 Hz,
1H), 4,87 (s, 1H), 4,77-4,70 (m, 1H), 4,64 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 4,40 (bs, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,68-2,53 (m, 1H), 2,29-2,20
(m, 1H), 1,74 (ddd,J =9,8, 8,4, 1,4 Hz, 1H), 1,62 (dd,J= 18,8, 8,7 Hz, 1H), 1,50 (d,J = 0,7Hz, 3H), 1,33 ppm (d,J
=0,7 Hz, 3H).
Preparación alternativa delcompuesto 1(a mayor escala)
A una solución de CAS 54622-95-6 (64,00 g, 293,58 mmol, 1 eq.) en tolueno (640 ml), se le añadió una gota de DMF, seguida de cloruro de oxalilo (55,92 g, 440,37 mmol, 1,5 eq.) y, a continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El exceso de disolvente y cloruro de oxalilo se eliminaron utilizando una bomba de vacío durante 1 h. Al cloruro de ácido obtenido anterior en un tubo sellado en tolueno (600 ml) se le añadió viniltrimetilsilano (293,61 g, 2935,80 mmol, 10 eq.), seguido de Et3N (35,58 g, 352,296 mmol, 1,2 eq.), y la mezcla de reacción resultante se calentó a 120 °C durante la noche (16 h) antes de templarla con HCl (1 M acuoso, 800,00 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 600 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 90:10, Rf = 0,5), para proporcionar elcompuesto 1.
Rendimiento del 26%(23 g, 76,33 mmol, bruto), aceite de color amarilloLCMS (ESI+) m/z:calculada para C-mH<24>O<5>SÍ [M+H<2>O]+ = 318,14, encontrada 318,20, TR: 1,678 min, método 1).
Preparación alternativa delcompuesto 5(a mayor escala)
Alcompuesto 1(23 g, 76,33 mmol, 1,00 eq.) en THF seco (230 ml) se le añadió ácido acético (4,57 g, 76,33 mmol, 1,00 eq.) y TBAF (152,66 ml, 1,0 M en THF, 2,00 eq.) gota a gota. La mezcla de reacción resultante se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la terminación del material de partida (TLC), se añadió MeOH (200 ml) y se añadió NaBH<4>(2,9 g, 76,33 mmol, 2,00 eq.) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. A continuación, la reacción se templó mediante la adición de NH<4>Cl saturado<( 2 0 0>ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 90:10, Rf = 0,2), el pico frontal fue elcompuesto 5a',el pico posterior fue elcompuesto 5b'(obtenido en forma de una mezcla delcompuesto 5b'y loscompuestos 95ay95bdescritos a continuación).
Rendimiento del 3,3 %(580 mg, 2,52 mmol, bruto) delcompuesto5a’en forma de aceite de color amarillo.GCMS (ESI+) m/z:calculada para C<11>H<18>O<5>[M-Me]- = 215,09, encontrada 215,09, TR: 6,387 min, método 1.
Rendimiento del 2,5 %(30 %, 1,5 g, 6,52 mmol, bruto) delcompuesto 5b’en forma de un aceite de color amarillo (obtenido en forma de una mezcla delcompuesto 5b'y loscompuestos 95ay95bdescritos a continuación).GCMS (ESI+) m/z: calculada para C<11>H<18>O<5>[M-Me]- = 215,09, encontrada 215,09, TR: 6,377 min, método 1.
Preparación del compuesto 4a'
El compuesto 5a'(1,03 g, 4,47 mmol, 1,00 eq.), DMAP (272,67 mg, 2,23 mmol, 0,50 eq.) se disolvió en piridina (10 ml), a continuación se añadió gota a gota cloruro de benzoílo (1,25 g, 8,94 mmol, 2,00 eq.) a 0 °C, y la solución resultante se agitó durante 1 hora a 0 °C. A continuación, se añadió a la reacción HCl (1 M, acuoso, 20 ml) hasta alcanzar un pH <7. El producto se extrajo con EtOAc (3x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna C18 (fase móvil A: agua (0,1 mmol/l de NH4HCO3), fase móvil B: ACN; caudal: 80 ml/min; gradiente: 40 B a 70 B en 30 minutos; 210/254 nm). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 4a’.
Rendimiento del 29%(430 mg, 1,28 mmol), aceite incoloro. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 88,12-8,05(m, 2H), 7,57-7,49 (m, 1H), 7,46-7,36 (m, 2H), 5,61 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,93-4,83 (m, 2H), 4,66-4,58 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,45 2,30 (m, 1H), 2,11-1,85 (m, 2H), 1,80-1,66 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,16 ppm (s, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla) 8 165,92, 132,62, 130,56, 129,90, 128,06, 112,68, 108,27, 87,81, 85,43, 83,93, 70,89, 55,04,27,78, 26,04, 25,09, 21,67 ppm.LCMS (ESI+)m/z: calculada para C<18>H<22>O<6>[M+H]+ = 335,14, encontrada 335,14, TR: 1,811 min, método 1.
Preparación delcompuesto 138a
El compuesto 4 a '(430 mg, 1,28 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en H<2>O (5 ml) y se añadió ácido fórmico (5 ml). La mezcla se calentó hasta 35 °C durante 16 horas. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 440 mg delcompuesto 138.1a.bruto
Elcompuesto 138,1(440 mg, bruto; una mezcla de anómeros alfa y beta, siendo el anómero beta el producto mayoritario) se disolvió en piridina seca (5 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió anhídrido acético (195,84 mg, 1,92 mmol, 1,50 eq.) a 0 °C, y se añadió a la solución en agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (10 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla bruta se extrajo con CH<2>Cl<2>(3x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x 10 ml), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución de gradiente: PE/EA de 100:0 a 10:1). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elcompuesto 138a.
Rendimiento del 80 % en 2 pasos(420 mg, 1,03 mmol, bruto; mezcla de anómeros alfa y beta, siendo el anómero beta el producto mayoritario), aceite incoloro.LCMS (ESI+) m/z:calculada para C<20>H<22>O<9>[M+H<2>O]+ = 424,13, encontrada 424,13, TR: 1,523 min, método 1.
Preparación delcompuesto 139a
Se disolvió<6>-cloropurina (121,79 mg, 0,81 mmol, 1,10 eq) en MeCN (25 ml) y se añadió N, O-bis (trimetilsilil) acetamida (150,22 mg, 0,74 mmol, 1,00 eq) gota a gota. La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió elcompuesto 138a(300 mg, 0,74 mmol, 1,00 eq.) en MeCN (2,2 ml), seguido de trimetilsililtrifluorometanosulfonato (194,94 mg, 0,88 mmol, 1,20 eq.) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con NaHCO<3>saturado (3x 20 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con PE/EtOAc (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:10 a 4:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elcompuesto 139a.
Rendimiento del 59 %(220 mg, 0,44 mmol, bruto), aceite incoloro.LCMS (ESI+) m/z:calculada para C<23>H<2>-iClN<4>O<7>[M+H]+ = 501,11, encontrada 501,11, TR: 1,534 min, método 1.
Preparación delcompuesto 140a
Elcompuesto 139a(280 mg, 0,56 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en 1,4-dioxano (2,4 ml) y se añadió NH<3>(ac. 0,6 ml). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 5:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elcompuesto 140a.
Rendimiento del 44%(75 mg, 0,25 mmol), sólido de color blanquecino.RMN de 1H (300 MHz, MeOD)<8>8,21 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,16 (d, J =<6 , 8>Hz, 1H), 5,08-5,01(m, 1H), 4,61 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,40-4,31 (m, 1H), 2,17-2,00 (m, 2H), 1,78-1,59 ppm (m, 2H).RMN de 13C (75 MHz, MeOD)<8>155,90, 152,43, 149,60, 140,12, 119,31, 88,43, 87,24, 76,52, 73,87, 25,86, 22,51 ppm.LCMS (ESI+)m/z: calculada para C<12>H<15>N<5>O<4>[M+H]+ = 294,11, encontrada 294,11, TR: 0,446 min, método 1.
Preparación del compuesto 4b'
Elcompuesto 5b'(2,6 g, utilizado como la mezcla obtenida en el procedimiento de “ Preparación alternativa delcompuesto 5” anterior, que contenía un 30% delcompuesto 5b'puro, 800 mg, 3,47 mmol, 1,00 eq.), DMAP (211,67 mg, 1,73 mmol, 0,50 eq.) se disolvió en piridina (10 ml), a continuación se añadió gota a gota cloruro de benzoilo (971,60 mg, 6,94 mmol, 2,00 eq.) a 0 °C, y la solución resultante se agitó durante 1 hora a 0 °C. A continuación, se añadió a la reacción HCl (1 M, acuoso, 20 ml) hasta alcanzar un pH <7. El producto se extrajo con EtOAc (3x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al
vacío.El residuo se purificó mediante una columna C18 (fase móvil A: agua (0,1 mmol/l de NH4HCO3), Fase móvil B: ACN; caudal: 80 ml/min; gradiente: 40 B a 70 B en 30 min; 210/254 nm). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 4b ’.
Rendimiento del 34%(400 mg, 1,19 mmol), aceite incoloro.RMN de<1>H (300 MHz, cloroformo-d)88,15-8,06 (m, 2H), 7,59-7,51 (m, 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 5,64-5,52 (m, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,63 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,44 2,17 (m, 3H), 2,05-1,88 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,30 ppm (s, 3H).RMN de<13>C (75 MHz, CDCla)8165,77, 132,84, 130,41, 129,81, 128,28, 112,84, 108,18, 89,65, 85,06, 84,26, 70,78, 54,95, 30,64, 26,22, 25,75, 25,25 ppm.LCMS (ESI+) m/z:calculada para C<18>H<22>O<6>[M+H]+ = 335,14, encontrada 335,14, TR: 1,675 min, método 1.
Preparación delcompuesto138b
Elcompuesto 4b' (400 mg, 1,19 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en H<2>O (5 ml) y se añadió ácido fórmico (5 ml). La mezcla se calentó hasta 35 °C durante 16 horas. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Esto da como resultado 420 mg delcompuesto 138.1bbruto (mezcla de anómeros alfa y beta, siendo el anómero beta el producto mayoritario).El compuesto 138.1b(420 mg, en bruto) se disolvió en piridina seca (5 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió anhídrido acético (181,56 mg, 1,78 mmol, 1,50 eq.) a 0 °C y se añadió a la solución en agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (10 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla bruta se extrajo con CH<2>Ch (3x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x 10 ml), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución de gradiente: PE/EA de 100:0 a 10:1). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elcompuesto 138b.
Rendimiento del 74 % para2pasos (361 mg, 0,88 mmol, bruto; mezcla de anómeros alfa y beta, siendo el anómero beta el producto mayoritario), aceite incoloro.LCMS (ESI+) m/z:calculada para C<20>H<22>O<9>[M+H<2>O]+ = 424,13, encontrada 424.13, TR: 1,545 min, método 1.
Preparación delcompuesto 139b
Se disolvió<6>-cloropurina (100,10 mg, 0,65 mmol, 1,10 eq) en MeCN (25 ml) y se añadió N, O-bis (trimetilsilil) acetamida (131,95 mg, 0,65 mmol, 1,00 eq) gota a gota. La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió elcompuesto 138b(241 mg, 0,59 mmol, 1,00 eq.) en MeCN (2,2 ml), seguido de trimetilsililtrifluorometanosulfonato (157,21 mg, 0,71 mmol, 1,20 eq.), y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con NaHCO<3>saturado (3x 20 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl (3x 20 ml). La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con PE/EtOAc (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:10 a 4:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elcompuesto 139b.
Rendimiento del 71 %(210 mg, 0,42 mmol, bruto), aceite incoloro.LCMS (ESI+) m/z:calculada para C<23>H<2>-iClN<4>O<7>[M+H]+ = 501,11, encontrada 501,11, TR: 1,597 min, método 1.
Preparación delcompuesto 140b
Elcompuesto 139b(295 mg, 0,59 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en 1,4-dioxano (3,0 ml) y se añadió NH<3>(ac. 0,8 ml). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 5:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elcompuesto 140b.
Rendimiento del 53%(92 mg, 0,31 mmol), sólido de color blanquecino.RMN de<1>H (300 MHz, metanol-d4)<8>8,23 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 6,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,83-4,77 (m, 1H), 4,52-4,44 (m, 1H), 4,23 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,21-2,08 (m, 2H), 2,04-1,92 ppm (m, 2H).RMN de<13>C (75 MHz, CDCla)en espera de datos.RMN de<13>C (75 MHz, MeOD)<8>155,74, 152,18, 149,31, 140,06, 119,30, 90,77, 88,47, 73,75, 73,71, 67,29, 26,56, 26,01 ppm.LCMS (ESI+)m/z: calculada para C<12>H<15>N<5>O<4>[M+H]+ = 294,11, encontrada 294,11, TR: 0,412 min, método 1.
Preparación de loscompuestos 6a y 6b
A una solución agitada de CAS 54622-95-6 (400 mg, 1,83 mmol, 1 eq) en acetonitrilo<( 6>ml) se añadió yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (702 mg, 2,75 mmol, 1,5 eq), éter terc-butilvinílico (2,42 ml, 18,33 mmol, 10 eq) y finalmente DIPEA (0,96 ml, 5,49 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 16 horas. A continuación, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se templó con HCl (20 ml, 1 M), se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar elcompuesto 6como producto bruto. A continuación, el producto bruto, que consistía en 2 isómeros, se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 80:20 para proporcionar dos isómeros: elcompuesto 6aen forma de aceite incoloro y elcompuesto 6ben forma de cristales incoloros en forma pura).
Compuesto 6a(rendimiento del 20 %, 110 mg), Rf 0,6 (éter de petróleo/EtOAc 80:20):RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)55,48 (d,J =5,8 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,55 (d,J =5,8 Hz, 1H), 4,11 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,98-2,82 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,19 ppm (s, 9H).RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d)<8>200,48, 113,42, 109,05, 102,24, 84,87, 79,55, 74,50, 66,55, 55,17, 50,53, 27,99, 26,03, 25,30 ppm.
C o m p u e s to 6b(rendimiento del 25 %, 140 mg), Rf 0,4 (éter de petróleo/EtOAc 80:20):RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)55,04 (s, 1H), 4,84 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 4,60 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 4,15 (dd,J =6,1, 1,8 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,22 (dd,J =17,4, 6,1 Hz, 1H), 2,65 (dd,J =17,3, 1,8 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,22 ppm (s, 9H).
RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d)5199,49, 114,03, 109,00, 100,54, 86,17, 84,47, 75,33, 67,26, 56,19, 51,16, 28,37, 26,03, 25,48 ppm.
GC-MS: [M+] 301, 15,14 min (método 4).
Preparación delcompuesto7
A una solución agitada de CAS 54622-95-6 (2,00 g, 9,16 mmol, 1 eq.) en DCM<( 8>ml), se añadió una gota de DMF y cloruro de oxalilo (1,18 ml, 13,75 mmol, 1,5 eq.) y, a continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El exceso de disolvente y el cloruro de oxalilo se eliminaron al vacío durante 1 hora, y se pasó al siguiente paso.
Al cloruro de carbonilo obtenido anteriormente en DCM (25 ml) se le añadió etoxiacetileno (18,33 mmol, 40 % p/p en hexanos, 2 eq.). A continuación, la solución agitada se trató gota a gota a temperatura ambiente con trietilamina (1,38 ml, 10,08 mmol, 1,1 eq.). Después de 30 minutos, la suspensión se sometió a reflujo y se agitó durante 16 horas más. La mezcla turbia resultante se dejó enfriar antes de eliminar el cloruro de trietilamonio por filtración y el filtrado se concentró al vacío para dar un aceite de color marrón. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 70:30), para dar elc o m p u e s to 7(1,32 g, 4,88 mmol, 53 %) en forma de un aceite de color marrón (que es una mezcla de dos diastereómeros [74:26], como lo sugiere la espectroscopía de RMN).
Datos del isómero principal: RMN de 1H (400 MHz,c lo ro fo rm o -d ) 55,35 (d,J= 0,9 Hz, 1H), 5,02 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 4,88 (dd,J= 5,8, 1,2 Hz, 1H), 4,61 (dt,J= 5,8, 0,8 Hz, 1H), 4,30-4,16 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,47 (td,J =7,1, 1,1 Hz, 3H), 1,30 ppm (s, 3H).
RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d)5186,52, 182,08, 113,98, 113,40, 106,51, 101,02, 84,32, 79,97, 69,94, 54,84, 25,88, 24,91, 14,00 ppm.
Preparación delcompuesto 8
A una solución agitada de CAS 54622-95-6 (200 mg, 0,92 mmol, 1 eq) en DCM (2 ml), se añadió una gota de DMF cloruro de oxalilo (0,12 ml, 1,37 mmol, 1,5 eq) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El exceso de disolvente y cloruro de oxalilo se eliminaron al vacío durante 1 hora, y se pasó al siguiente paso.
Al cloruro de ácido obtenido anteriormente en un tubo sellado en tolueno (2 ml) se le añadió 1 -(trimetilsilil)propino (1,03 ml, 9,16 mmol, 10 eq.), seguido de Et<3>N (0,15 ml, 1,10 mmol, 1,2 eq.), y la mezcla de reacción resultante se calentó a 120 °C durante una noche (16 horas) antes de templarla con HCl (1 M, 10,00 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 x 2 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 90:10), para dar elcompuesto 8(146 mg, 0,47 mmol, 51 %) en forma de un aceite incoloro (que es una mezcla de dos diastereómeros [82:18], como lo sugiere la espectroscopía de RMN).
Datos del isómero principal: RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-D)54,89 (s, 1H), 4,62 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 4,59 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 0,28 ppm (s, 9H).
RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d)5190,85, 179,55, 164,97, 112,15, 107,42, 107,24, 85,15, 80,81, 54,60, 25,55, 23,60, 10,45, -1,09 ppm.
LCMS:(ESI+):[M+1]+ = 313,3, TR 1,23 min (método 10)
Preparación delcom puesto 9
A una solución agitada de CAS 54622-95-6 (400 mg, 1,83 mmol, 1 eq.) en tolueno<( 6>ml) se le añadió yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (702 mg, 2,75 mmol, 1,5 eq.), sulfuro de fenilvinilo (0,60 ml, 4,58 mmol, 2,5 eq.) y DIPEA (0,96 ml, 5,49 mmol, 3 eq.). La mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 16 horas. A continuación, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se templó con HCl (20 ml, 1 M), se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. A continuación, el producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 90:10) para proporcionar elcompuesto 9(140 mg, 0,42 mmol, 23 %) en forma de un aceite de color amarillo claro (que es una mezcla de dos diastereómeros [82:18], como lo sugiere la espectroscopía de RMN).
Datos del isómero principal: RMN de 1H (400 MHz,cloroformo-d) 57,32 (s, 5H), 5,20-5,12 (m, 2H), 5,06 (s, 1H), 4,44 (d,J= 6,1 Hz, 1H), 3,39 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 3,36 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 1,39 ppm (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d)5195,94, 158,20, 134,45, 129,25, 129,08, 127,89, 113,36, 107,43, 95,72, 82,32, 77,32, 77,00, 76,68, 76,42, 55,57, 40,93, 26,76, 25,90 ppm.
Preparación delcom puesto 10
A una solución agitada de CAS 39682-04-7 (3,10 g, 10,53 mmol, 1 eq.) en DCM (15 ml), se le añadió una gota de DMF y cloruro de oxalilo (1,35 ml, 15,80 mmol, 1,5 eq.) y, a continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El exceso de disolvente y cloruro de oxalilo se eliminaron al vacío durante 1 hora, y se pasó al siguiente paso.
A una solución agitada de Et<3>N (2,28 ml, 15,80 mmol, 1,5 eq.) y viniltrimetilsilano (12,42 ml, 84,29 mmol,<8>eq.) en tolueno (20 ml) a 80 °C se le añadió el cloruro de ácido obtenido anteriormente en tolueno (10 ml) utilizando una bomba de jeringa durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a reflujo a 120 °C durante la noche (16 horas) antes de templarla con HCl (1 M, 40,00 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (40x 2 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 90:10), para dar elcompuesto 10(2,40 g, 6,37 mmol, 60 %) en forma de un aceite incoloro (que es una mezcla de cuatro diastereómeros [56:24:11:9], como lo sugiere la espectroscopía de RMN).
Se realizó una purificación delcompuesto 10mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: columna RP XBridge Prep C18 OBD-10 pm, 50 * 150 mm; fase móvil: solución de NH<4>HCO<3>al 0,25 % en agua, CH<3>CN) para producir dos fracciones delcompuesto 10a(11,5 mg, 0,03 mmol, rendimiento del 5 %) (50,6 mg, 0,13 mmol, rendimiento del 20 %) y elcompuesto 10b(12 mg, 0,03 mmol, rendimiento del 5 %).
Compuesto 10a
RMN de<1>H (400 MHz,cloroformo-d): 57,31-7,49 (m, 5H), 5,89 (d,J =4,0 Hz, 1H), 4,59-4,72 (m, 3H), 4,12 (s, 1H), 3,02 (dd,J= 16,3, 11,9 Hz, 1H), 2,65 (dd,J= 16,1, 12,1 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,61-1,67 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 0,00 ppm (s, 9H).
RMN de<13>C (101 MHz, cloroformo-d:<8>202,8, 137,8, 129,7, 129,4, 129,3, 114,2, 105,9, 104,9, 84,2, 82,9, 73,1,44,6, 27,4, 26,9, 25,0, 0,0 ppm.
LCMS: (ESI+):[M+1]+ = 377,4, TR 1,31 min (método 10)
Compuesto 10b
RMN de<1>H (600 MHz, cloroformo-d):<8>7,33-7,37 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,26-7,29 (m, 2H), 6,12 (d,J = 4,3Hz, 1H), 4,75 (dd,J =4,3, 2,1 Hz, 1H), 4,73 (d,J =11,4 Hz, 1H), 4,57 (d,J =11,4 Hz, 1H), 4,31 (d,J =2,0 Hz, 1H), 2,79 (d,J =12,2 Hz, 2H), 1,84 (t,J =12,2 Hz, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 0,14 ppm (s, 9H).
RMN de<13>C (151 MHz, cloroformo-d:<8>205,7, 136,6, 128,3, 127,7, 127,0, 115,3, 103,8, 100,3, 85,2, 85,1, 71,8, 43,1, 28,2, 27,4, 22,8, -2,0 ppm.
LCMS: (ESI+):[M+18]+ = 394,3, TR 1,35 min (método 10)
Preparación delcompuesto 11
A una solución agitada delcompuesto 10(1,60 g, 4,25 mmol, 1 eq.) en THF seco (5 ml) se le añadió ácido acético (0,24 ml, 4,25 mmol, 1 eq.) y TBAF (12,75 ml, 1,0 M en THF, 3 eq.) gota a gota. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se inactivó mediante la adición de agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<2>y se concentraron a presión reducida para proporcionar un producto bruto. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 80:20, Rf = 0,5) para proporcionar elcompuesto 11(185 mg, 0,61 mmol, 14 % [28 % brsm]) en forma de un aceite incoloro (que es una mezcla de dos diastereómeros [65:35], como lo sugiere la espectroscopía de RMN). Este experimento se repitió una vez más para proporcionar 180 mg, 14 %, y estos dos productos se combinaron para obtener elcompuesto 11(365 mg).
Datos para el isómero mayoritario delcompuesto 11:RMN de 1H (cloroformo-d, 600 MHz):<8>= 7,34-7,38 (m, 2H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,30 (br d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,05 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 2,64-2,77 (m, 2H), 2,36 (td, J = 11,3, 4,9 Hz, 1H), 2,14-2,22 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,34 ppm (s, 3H).RMN de 13C (cloroformo-d, 151 MHz):<8>= 203,1, 136,8, 128,6, 128,2, 128,0, 113,4, 106,6, 99,7,<8 6>,<6>, 83,6, 72,0, 40,7, 27,1,26,5, 26,0 ppm.
Preparación delcompuesto 12
Alcompuesto 11(350 mg, 1,15 mmol, 1,00 eq.) (el enlace ondulado en el ciclobutano del compuesto 11 se refiere a la mezcla de múltiples isómeros obtenida anteriormente) en MeOH (4 ml) se le añadió NaBH<4>(57 mg, 1,50 mmol, 1,30 eq.) a -78 °C, y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 hora a -78 °C. A continuación, la reacción se templó mediante la adición de NH<4>Cl (10 ml) saturado y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar elcompuesto 12bruto. A continuación, el producto bruto, que consistía en 3 isómeros (TLC) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 90:10 a 80:20) para proporcionar tres isómeros:compuesto 12a(Rf 0,4, 165 mg, 47 % en forma de mezcla de dos diastereómeros [91:9], como lo sugiere la espectroscopía de RMN]) en forma de un aceite incoloro,compuesto 12b(Rf 0,3, 80 mg, 23 % como mezcla de 3 diastereómeros [68:26:6], como lo sugiere la espectroscopía de RMN) en forma de aceite incoloro y elcompuesto 12c(Rf 0,2, 80 mg, 23 %, como un solo isómero puro, como lo sugiere la espectroscopía de RMN) en forma de un aceite incoloro.
Se realizó una purificación delcompuesto 12amediante HPLC preparativa (fase estacionaria: columna RP XBridge Prep C18 OBD-10 pm, 50 * 150 mm; fase móvil: solución de NH<4>HCO<3>al 0,25 % en agua, MeOH) para proporcionar<86>mg, 0,28 mmol, rendimiento del 53 %.
Datos para elcompuesto 12a
RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d)<8>7,39-7,25 (m, 5H), 5,92 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,84 (s, 1H), 2,92 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 2,29 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 1,89-1,68 (m, 2H), 1,48 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,28 ppm (d, J = 0,7 Hz, 3H).
LCMS: (ESI+):[M+18]+ = 324,3, TR 1,01 min (método 10)
Datos para el isómero mayoritario delcompuesto 12b:RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d)<8>7,52-7,35 (m, 5H), 5,93 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,88-4,81 (m, 1H), 4,71 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,44-4,37 (m, 1H), 4,33 (dd, J = 8,9, 7,8 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 2,36 (dddd, J = 12,3, 10,0, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 2,14 (dddd, J = 11,0, 9,8, 8,3, 2,5 Hz, 1H), 1,90-1,74 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,42 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,36-1,30 ppm (m, 1H).
Datos para elcompuesto 12c
RMN de<1>H (300 MHz, cloroformo-d)<8>7,36-7,20 (m, 5H), 5,91 (d,J= 3,9Hz, 1H), 4,69 (d,J= 12,1 Hz, 1H), 4,56 (dd,J =4,0, 0,8 Hz, 1H), 4,46 (d,J= 12,1 Hz, 1H), 4,35-4,24 (m, 1H), 3,77 (t,J =0,6 Hz, 1H), 2,50 (d,J =8,7 Hz, 1H), 2,15-2,00 (m, 2H), 2,00-1,84 (m, 1H), 1,81-1,68 (m, 1H), 1,45-1,37 (m, 3H), 1,25 ppm (d,J =0,7 Hz, 3H).
LCMS: (ESI+):[M+18]+ = 324,4, TR 0,94 min (método 10)
Preparación delcompuesto 13
A una solución agitada de CAS 39682-04-7 (400 mg, 1,36 mmol, 1 eq.) en acetonitrilo<( 6>ml) se le añadió yoduro de 2-doro-1-metilpiridinio (521 mg, 2,04 mmol, 1,5 eq.), éter vinílico de terc-butilo (1,79 ml, 13,59 mmol, 10 eq.) y, finalmente, DIPEA (0,71 ml, 4,08 mmol, 3 eq.). La mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 16 horas. A continuación, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se templó con HCl (20 ml, 1 M), se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. A continuación, el producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 90:10) para proporcionar elcompuesto 13(100 mg, 0,27 mmol, 20%, como un diastereómero único pero un diastereómero desconocido) en forma de un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 Mhz, cloroformo-d)57,39-7,28 (m, 5H), 6,07 (d,J= 4,3 Hz, 1H), 4,77 (d,J =12,0 Hz, 1H), 4,73 (dd,J =4,4, 2,1 Hz, 1H), 4,68 (d,J = 2,2Hz, 1H), 4,60 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 4,32 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 2,87-2,74 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,18 ppm (s, 9H).RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d)5205,64, 137,11, 128,34, 127,78, 127,76, 114,63, 105,73, 101,55, 85,76, 81,73, 74,70, 72,33, 63,74, 50,16, 28,21, 27,86, 27,44 ppm
Preparación delcompuesto 14
1)PPh<3>(1,1 eq.),I2(<1 ,1>eq.)
piridina, 0 °C hasta t.a., 16 h
2) PiVCI (2,3 eq.), piridina de 0 °C
a temperatura ambiente,<2 2>h
Se disolvió 1-O-metoxi-p-D-ribofuranosa (25,3 g, 154 mmol, 1,00 eq.) en piridina (253 ml) y se añadió trifenilfosfina (44,4 g, 169 mmol, 1,10 eq.) de forma fraccionada. La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió yodo (42,9 g, 169 mmol, 1,10 eq.) de forma fraccionada durante un período de 40 minutos. La solución se enfrió a 0 °C durante 20 minutos adicionales después de la adición de los reactivos antes de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota cloruro de pivaloílo (43,5 ml, 354 mmol, 2,30 eq.) a través de un embudo de goteo de presión ecualizada durante un período de 1,5 horas a la mezcla de agitación. Después de la adición del reactivo, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 22 horas. La mezcla se concentró al vacío hasta un volumen mínimo y se coevaporó con tolueno (2x 300 ml). A la suspensión de color pardo restante se añadió n-heptano (1 l) sobre el que precipitaron los óxidos de trifenilfosfina. La mezcla se sonicó durante 1 hora y el material sólido se filtró y se lavó con n-heptano (300 ml). El filtrado se concentró al vacío hasta un volumen mínimo para producir un jarabe de color amarillo. Posteriormente, el jarabe se volvió a disolver en EtOAc (500 ml) y se lavó con una solución de sodiotiosulfato (ac. sat. 1x 250 ml) y salmuera (1x 250 ml). La fase orgánica se secó (MgSO<4>), se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir elcompuesto 14(49,0 g, rendimiento del 72 % bruto), que se solidificó al reposar a temperatura ambiente.
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d<6>5,27 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,20 (dd, J=6,3, 4,8 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,24 (q, J=<6 , 6>Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,33 (dd, J=6,5, 4,9 Hz, 2H), 1,22 (s, 9H), 1,21 ppm (s, 9H)
RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d<6>177,0, 176,8, 106,1, 80,3, 75,2, 74,9, 55,3, 38,8, 38,6, 27,1,6,7 ppm
Preparación delcom puesto 15
Elcompuesto 14(47,8 g, 108 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en DMF (500 ml) y se añadió de una sola vez DBU (17,8 ml, 119 mmol, 1,10 eq.) a la mezcla en agitación, que se calentó hasta 90 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío a aproximadamente 250 ml. Posteriormente, la solución marrón se diluyó en n-heptano (1,5 1) y se lavó con salmuera (3 x 750 ml). La fase orgánica resultante se secó (MgSO<4>), se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: n-heptano/EtOAc de 99:1 a 9:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para dar elcompuesto 15(30,2 g, 96,1 mmol, rendimiento del 89 %) en forma de un líquido incoloro.
RMN de 1H (360 Mhz, cloroformo-d)<8>5,76 (dt, J=5,1, 1,9 Hz, 1H), 5,16 (d,J=5,1Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,51 (t, J=1,8 Hz, 1H), 4,08 (t, J=2,0 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,23 (s, 9H), 1,21 ppm (s, 9H)
RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d)<8>177,3, 177,2, 157,2, 106,2, 84,6, 73,2, 69,7, 56,3, 39,1, 39,0, 27,4, 27,3 ppm
Preparación delcom puesto 16
Se añadió polvo de cinc (25,0 g, 0,38 mol, 1,00 eq.) a un matraz de fondo redondo de dos bocas (500 ml) que contenía agua desmineralizada (100 ml) y la solución se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Posteriormente, se añadió sulfato de cobre(lI) (1,85 g, 11,5 mmol, 0,03 eq.) y la solución de agitación se desgasificó y se agitó durante 45 minutos. La mezcla se filtró y los sólidos negros se lavaron con agua desgasificada (250 ml) y acetona desgasificada (250 ml), respectivamente. El par zinc-cobre se secó al vacío durante<12>horas. Elcompuesto 15(<1 0 , 0>g, 31,8 mmol, 1,00 eq.) se pesó en un matraz secado al horno y se disolvió en dietiléter anhidro (300 ml, se secó con tamices moleculares de 4 A). Posteriormente, se añadió de una vez la pareja cinc-cobre (14,6 g, 223 mmol, 7,00 eq.) a la solución de agitación en dietiléter. Se instaló un embudo de goteo ecualizado de presión secada al horno y se cargó con dietiléter anhidro (100 ml) y cloruro de tricloroacetilo (6,10 ml, 54,1 mmol, 1,70 eq.). El reactivo se añadió gota a gota durante un período de 2,5 horas y la temperatura se controló cuidadosamente para no exceder 25 °C. Después de la adición, se decantó el par zinc-cobre, se aclaró con dietiléter<( 1 0 0>ml) y la capa orgánica se diluyó con n-heptano (500 ml) antes de lavarla con NaHCO<3>(ac. sat. 3x 300 ml) y salmuera (2x 250 ml). La fase orgánica se secó (MgSO<4>), se filtró y el filtrado se concentró al vacío a 40 °C para dar elcompuesto 16(13,2 g, bruto).
RMN de 1H (360 MHz, cloroformo-d)<8>5,84 (d,J=4,0Hz, 1H), 5,35 (d,J=4,4Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 3,92 (d,J=18,7Hz, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,40 (d,J=18,7Hz, 1H), 1,19 ppm (s, 18H).
RMN de 13C (91 MHz, cloroformo-d)<8>191,0, 176,3, 175,4, 106,0, 91,4, 83,2, 74,6, 71,2, 55,9, 52,0, 38,5, 26,8 ppm
Preparación delcom puesto 17
Elcompuesto 16(2,64 g, 6,21 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en THF (45,0 ml) y se le añadió ácido acético (5,33 ml, 93,1 mmol, 15,0 eq.), seguido de la adición en porciones de polvo de zinc (4,06 g, 62,1 mmol, 10,0 eq.), y la mezcla se calentó hasta 50 °C durante 5 horas. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró sobre celite. El filtrado se concentró al vacío hasta un volumen mínimo, se volvió a disolver en EtOAc (200 ml), se lavó con salmuera (2x 75 ml), se secó (MgSO<4>), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución de gradiente: n-heptano/EtOAc de 99:1 hasta 1:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para producir elcompuesto 17(1,48 g, 4,16 mmol, rendimiento del 67 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN de 1H (360 MHz, cloroformo-d)<8>5,56 (d,J=4,4Hz, 1H), 5,26 (dd,J=4,4,0,7 Hz, 1H), 4,91 (s, 1H), 3,43-3,51 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,33-3,41 (m, 1H), 3,14-3,25 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 1,21 ppm (s, 9H)
RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d) 8203,2, 177,2, 176,8, 105,7, 75,7, 75,1, 74,0, 58,3, 55,7, 55,5, 39,0, 38,8, 27,1 ppm
Preparación delcompuesto 18ay elcompuesto18b
Elcompuesto 17(500 mg, 1,40 mmol, 1,0 eq.) se disolvió en MeOH (5 ml), se añadió en porciones NaBH<4>(64,0 mg, 1,68 mmol, 1,20 equiv.) a -78 °C, la solución resultante se agitó durante 30 min a -78 °C. A continuación, la reacción se templó mediante la adición de 20 ml de solución acuosa saturada de NH<4>CL La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:10 a 4:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para producir elcompuesto 18a(mezclado con elcompuesto 18bal 14 %).
Rendimiento del 75%(375 mg, 11,4 mmol), aceite incoloro.RMN de 1H (400 MHz,cloroformo-d)<8>5,27 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 4,6, 1,9 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,92 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,78-2,86 (m, 1H), 2,74-2,65 (m, 1H), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,15-2,21 (m, 1H), 1,23 (s, 9H), 1,20 ppm (s, 9H). GCMS (ESI+)m/z:calculada para C<18>H<30>O<7>[M-CH<3>O]+ = 327,18, encontrada 327,14, TR: 9,317 min, (método 1).
Preparación delcompuesto 19ay elcompuesto19b
Elcompuesto 18a(mezclado con elcompuesto 18b)(7,00 g, 19,5 mmol, 1,0 eq.), TEA (3,94 g, 39,1 mmol, 2,0 equiv.) se disolvió en DCM (70 ml), a continuación se añadió gota a gota cloruro de benzoílo (5,47 g, 39,1 mmol, 2,0 equiv.) a 0 °C, la solución resultante se agitó durante 1 hora a 0 °C. A continuación, la reacción se templó con HCl 1 M acuoso hasta un pH <7. A la solución resultante se le añadieron 130 ml de DCM, y se extrajo con H<2>O (1x 200) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 20:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 19a(mezclado con un 13 % delcompuesto 19b).
Rendimiento del 87 %(7,90 g, 17,10 mmol), aceite incoloro.RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<8>8,07-8,01 (m, 2H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 2H), 5,38 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,21 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 4,86-4,78 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,05-3,14 (m, 1H), 2,94-2,84 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 12,9, 7,3 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 12,9, 7,3 Hz, 1H), 1,29 (s, 9H), 1,22 ppm (s, 9H). LCMS (ESI+)m/z:calculada para C<25>H<34>O<8>[M+NH<4>]+ = 480,26, encontrada 480,25, TR: 2,151 min (método 1).
Preparación delcompuesto 19b
Elcompuesto 18(2,28 g, 6,36 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en THF (60 ml) y se añadió ácido benzoico (932 mg, 7,63 mmol, 1,20 eq.), seguido de trifenilfosfina (2,01 g, 7,63 mmol, 1,20 eq.). La mezcla se enfrió hasta 0 °C, y se añadió azodicarboxilato de dietilo (1,15 g, 7,31 mmol, 1,20 eq.). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente después de la adición y se agitó durante 16 horas seguido de la adición de pentano<( 1 2 0>ml) para precipitar óxidos de trifenilfosfina. Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con heptano (30 ml). Al filtrado se le añadió salmuera (50 ml), y el producto se extrajo en heptano (1x 150 ml, 2x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución de gradiente: n-heptano/EtOAc de 99:1 hasta 4:1). Las fracciones que contenían el producto intermedio 30 se recolectaron y el disolvente se evaporó para producir elcompuesto 19b(1,79 g, 3,88 mmol, rendimiento del 61 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<8>7,98-8,04 (m, 2H), 7,52-7,60 (m, 1H), 7,39-7,47 (m, 2H), 5,44 (m, 1H), 5,37 (d,J=4,4Hz, 1H), 5,18 (dd,J=4,4,1,5 Hz, 1H), 4,88 (d, J=1,5 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,81 (ddd, J=13,4, 7,5, 4,4 Hz, 1H), 2,62-2,72 (m, 2H), 2,52-2,62 (m, 1H), 1,21 (s, 9H), 1,20 ppm (s, 9H)
RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d)<8>177,2, 177,0, 166,1, 133,0, 130,0, 129,6, 128,4, 105,7, 81,1, 75,1, 74,3, 65,5, 55,4, 41,3, 39,3, 39,0, 38,8, 27,2, 27,1 ppm
Preparación delcompuesto 20
BzO-
Co
La<6>-Cl purina CAS 87-42-3 (1,69 g, 10,9 mmol, 1,1 equiv.) se disolvió en MeCN (37 ml) y se añadió gota a gota N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (<2 , 0 2>g, 9,95 mmol,<1>equiv.). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante la noche. Después de enfriar la mezcla, elcompuesto 19a(mezclado con un 13 % delcompuesto 19b)(4,6 g, 9,95 mmol, 1,00 equiv) en MeCN (31 ml), se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililtrifluorometanosulfonato (2,65 g, 11,94 mmol, 1,2 equiv.) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó dos veces con NaHCO<3>saturado y una vez con una solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>. Los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 30:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 20.Rendimiento del 86% (5,00 g, 8,56 mmol), sólido espumado.RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d)<8>8,81 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,09-8,02 (m, 2H), 7,64-7,57 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 2H), 6,23 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,44-5,36 (m, 1H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,83-2,63 (m, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,16 ppm (s, 9H). LCMS (ESI+)m/z:calculada para C<2>gH<33>ClN<4>O<7>[M+H]+ = 585.20, encontrada 585,30, TR: 2,226 min (método<6>).
Preparación delcompuesto 21
Elcompuesto 20(4,0 g,<6 , 8>mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en 1,4-dioxano (40 ml) y NH<3>acuoso (10 ml). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante la noche. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron al vacío. El producto se disolvió en MeOH (40 ml) y metóxido de sodio (0,37 g, 6,84 mmol, 1,00 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y, a continuación, se agitó con resina de intercambio de H hasta un pH de 7. A continuación, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 90/10). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 21.
Rendimiento del 95%(1,90 g, 6,48 mmol), sólido de color blanco.RMN de<1>H (400 MHz, D<2>O)88,24 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 5,97 (d, J =<6 , 6>Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,40 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2,64 2,42 (m, 4H), 2,29-2,22 ppm (m, 1H).RMN de<13>C (101 MHz, DMSO)<8>156,06, 153,09, 150,02, 140,48, 119,36,<8 6>,<8 6>, 78,91, 75,14, 73,28, 57,38, 45,97, 41,03 ppm.LCMS(ESI )m/z:calculada para C<12>H<15>N<5>O<4>[M+H]+ = 294,11, encontrada 294,12, TR: 1,301 min (método<8>).
Preparación delcom puesto 22
Elcompuesto 21(1,80 g, 6,14 mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en acetona (18 ml), 2,2-dimetoxipropano (1,3 g, 12,3 mmol, 2,00 equiv.) y se añadió ácido perclórico (0,12 g, 1,22 mmol, 0,20 equiv.) a 0 °C. La reacción se agitó a ta durante 1 horas. A continuación, se añadió a la reacción NaOH acuoso 1 M hasta un pH de 7, seguido de la adición de 50 ml de DCM, y se extrajo con H<2>O (1x 60 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 85/15). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 22.
Rendimiento del 77%(1,58 g, 4,50 mmol), aceite de color amarillo claro.RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>8,00 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,41 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,56 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 12,1, 6,1 Hz, 1H), 2,24 (dt, J = 12,2, 6,4 Hz, 1H), 1,85 (dd, J = 11,9, 7,9 Hz, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,21-1,16 (m, 1H), 1,13 ppm (s, 3H).RMN de 13C (101 MHz, DMSO)<8>156,04, 153,16, 149,37, 140,31, 118,89, 112,93, 88,54, 84,95, 83,96, 80,02, 57,56, 48,94, 45,32, 26,62, 25,34 ppm.LCMS(ESI+)m /z:calculada para C<15>H<19>N<5>O<4>[M+H]+ = 334,14, encontrada 334,10, TR: 0,894 min (método 3).
Preparación delcom puesto 23
Elcompuesto 22(1,5 g, 4,5 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en diclorometano (15 ml), piridina (15 ml) y se añadió MsCl (0,77 g, 6,75 mmol, 1,5 equiv.) a 0 °C. La reacción se agitó a 40 °C durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en 30 ml de agua helada y se extrajo con 30 ml de diclorometano, y se concentró a presión reducida para dar elcompuesto 23.Rendimiento del 97% (1,8 g, 4,38 mmol), aceite de color amarillo claro.RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4)<8>8,23 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 6,14 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 5,8, 1,1 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,74 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,13 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,83 (dt, J = 12,7, 6,4 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 12,8, 7,3 Hz, 1H), 1,96 (dd, J = 12,5, 7,1 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,42 ppm (s, 3H).RMN de 13C (75 MHz, metanol-d4)<8>155,85, 152,30, 148,83, 140,71, 119,06, 113,22, 89,77, 85,02, 84,26, 81,16, 66,42, 43,35, 38,31,36,62, 25,40, 24,05 ppm.LCMS(ESI+)m /z:calculada para C-<,6>H<21>N<5>O<6>S[M+H]+ = 412,12, encontrada 412,15, TR: 0,987 min (método<1>).
Preparación delcom puesto 24
Elcompuesto 23(1,80 g, 4,38 mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en DMF (30 ml), yoduro de tetrabutilamonio (0,16 g, 0,43 mmol, 0,10 equiv.) y se añadió NaN<3>(2,8 g, 43,8 mmol, 10,00 equiv.) a 0 °C. La reacción se agitó a 110 °C durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (45 ml) y se extrajo con diclorometano (2x 50 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 24.
Rendimiento del 70%(1,10 g, 8,56 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4)<8>8,22 (s, 1H), 8,19 (s, 1H),6,15 (s, 1H), 5,69 (dd, J = 5,9, 0,9 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 2,67-2,49 (m, 2H), 2,26 (ddd, J = 13,0, 5,1, 3,2 Hz, 1H), 1,88 (ddd, J = 13,2, 7,8, 3,4 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,43 ppm (s, 3H).RMN de 13C (75 MHz,metanol-d4)<8>155,79, 152,55, 148,94, 140,72, 119,00, 112,94, 89,48, 86,17, 85,95, 84,09, 50,02, 41,14, 36,21, 25,36, 24,01 ppm.LCMS(ESI+)m /z:calculada para C<15>H<18>N<8>O<3>[M+H]+ = 359,15, encontrada 359,15, TR: 1,216 min (método<6>).
Preparación delcom puesto 25
El compuesto 24(1,0 g, 2,80 mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió Pd/C (0,2 g). La mezcla se agitó a t.a. durante la noche en una atmósfera de hidrógeno. Una vez completada, la solución se filtró. La torta de filtración se lavó con MeOH y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 80:20). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 25.
Rendimiento del 75 %(0,75 g, 2,25 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4)(s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,68 (dd, J = 5,9, 0,8 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,52 (ddd, J = 13,6, 8,2, 5,0 Hz, 1H), 2,25 (dd, J = 13,3, 7,5 Hz, 1H), 1,80 (ddd, J = 13,2, 8,2, 4,9 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,43 ppm (s, 3H).RMN de 13C (101 MHz, metanol-d4)<8>156,02, 152,54, 148,94, 141,03, 119,01,112,86, 89,46, 86,35, 85,82, 84,14, 41,40, 40,93, 36,98, 25,35, 23,98 ppm.LCMS(ESI+)m /z:calculada para C<15>H<20>N<6>O<3>[M+H]+ = 333,16, encontrada 333,10, TR: 0,902 min (método 3).
Preparación delcom puesto 26
Alcompuesto 25(0,12 g, 0,36 mmol, 1,00 eq.) en MeOH (2 ml) se le añadió HCl 2 M (2 ml) y la mezcla se calentó a 40 °C durante 3 horas. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se templó cuidadosamente con NaHCO<3>hasta un pH de 7. La mezcla se extrajo con CH<2>Ch (3x 2 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: OBD Atlantis Prep T3, 19 x 250 mm, 10 u; Fase A móvil: agua [NH<4>HCO<3>10 mM], fase móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente:<8>% de B a 12 % de B en 7 min). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 26.
Rendimiento del 76 %(0,08 g, 0,27 mmol), sólido de color blanco.RMN de<1>H (300 MHz, metanol-d4)<8>8,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 6,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,90 (dd, J = 6,3, 4,6 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,56 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 2,60 (ddd, J = 12,9, 8,2, 4,5 Hz, 1H), 2,45 (ddd, J = 12,8, 8,1,4,6 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 13,5, 7,0 Hz, 1H), 2,13 ppm (dd, J = 13,1,6,8 Hz, 1H).RMN de<13>C (75 MHz, D<2>O)<8>155,68, 152,99, 149,17, 140,14, 119,00, 87,04, 85,03, 75,67, 73,84, 42,36, 40,93, 38,77 ppm.LCMS(ESI+)m /z:calculada para C<12>H<16>N<6>O<3>[M+H]+ = 293,13, encontrada 293,2, TR: 1,346 min (método<8>).
Preparación delcom puesto 27
Alcompuesto 25(0,10 g, 0,30 mmol, 1,00 eq.) en DCM (10 ml) se le añadió AcOH (0,5 ml), seguido de la adición de propanal (0,026 g, 0,44 mmol, 1,50 eq.). La reacción se agitó a t.a. durante 30 min. La solución se concentró hasta 0 °C. Se añadió lentamente NaBH(OAc)<3>(0,13 g, 0,62 mmol, 2,00 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 27.
Rendimiento del 62 %(0,07 g, 0,18 mmol), sólido de color blanco.RMN de<1>H (300 MHz, D<2>O)<8>8,16 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 6,23 (s, 1H), 5,66 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,84-3,65 (m, 1H), 2,87-2,67 (m, 3H), 2,59 (dd, J = 13,9, 7,0 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 13,7, 8,1 Hz, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,75 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 15,6 Hz, 4H), 1,42 (s, 3H), 0,86 ppm (t, J = 7,4 Hz, 3H).RMN de<13>C (101 MHz, D<2>O)<8>155,60, 152,93, 148,72, 140,76, 114,02, 88,29, 85,20, 85,11, 83,277, 47,02, 46,58, 37,52, 33,78, 25,23, 24,10, 22,71, 19,04, 10,12 ppm.LCMS(ESI+)m/z:calculada para C<18>H<26>N<6>O<3>[M+H]+ = 375,21 encontrada 375,10, TR: 1,285 min (método 3).
Preparación delcompuesto 28
Alcompuesto 27(0,10 g, 0,27 mmol, 1,00 eq.) en MeOH (2 ml) se le añadió HCl 2 M (2 ml) y la mezcla se calentó a 40 °C durante 3 horas. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se templó cuidadosamente con NaHCO<3>hasta un pH de 7. La mezcla se extrajo con CH<2>Ch (3x 2 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: columna OBD Atlantis Prep T3, 19 x 250 mm, 10 u; Fase A móvil: agua [NH<4>HCO<3>10 mM], fase móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente:<8>% de B a 12 % de B en 7 min; 210/254 nm). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 28.
Rendimiento del 45 %(0,040 g, 0,12 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6)<8>8,25 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 5,85 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,81 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,37 3,24 (s, 2H) 3,19-3,09 (m, 1H), 2,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,26 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,17-2,04 (m, 1H), 1,97 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,39 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 0,86 ppm (t, J = 7.4 Hz, 3H).RMN de 13C (75 MHz, DMSO)<8>156,52, 153,01, 149,98, 140,36, 119,79, 87,94, 84,94, 75,91, 73,70, 49,18, 47,14, 41,00, 37,38, 23,18, 12,33 ppm.LCMS(ESI+)m/z:calculada para C<15>H<22>N<6>O<3>[M+H]+ = 335,18, encontrada 335,25, TR: 0,908 min (método 3).
Preparación delcompuesto 29
Masa exacta: 358,20 Masa exacta: 462,23
Elcompuesto 18a(mezclado con elcompuesto 18b)(6,00 g, 16,8 mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en THF (60 ml) y se añadieron trifenilfosfina (8,80 g, 33,6 mmol, 2,00 equiv.) y ácido benzoico (6,20 g, 50,4 mmol, 3,00 equiv.). A continuación, se añadió lentamente DIAD (10,0 g, 50,4 mmol, 3,00 equiv.) a 0 °C. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h y, a continuación, se calentó a 50 °C durante 2 horas, seguido de 0,5 eq. adicionales de trifenilfosfina y 1 eq. de DIAD a 0 °C, y después se calentó a 50 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió NaHCO<3>acuoso saturado (200 ml), y la fase acuosa se extrajo con EA (200 ml), la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 5:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 29.
Rendimiento del 69%(2,0 g, 35,92 mmol), sólido de color amarillo.RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d)8,03-7,98 (m, 2H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 5,47-5,39 (m, 1H), 5,37 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,71-2,61 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 1H), 1,21 ppm (s, 9H), 1,20 (s, 9H).LCMS(ESI+)m/z:calculada para C<25>H<34>O<8>[M+NH<4>]+ = 480,26, encontrada 480,25, TR: 1,557 min (método 7).
Preparación delcompuesto 30
La<6>-Cl purina CAS 87-42-3 (1,65 g, 10,7 mmol, 1,1 equiv.) se disolvió en MeCN (35 ml) y se añadió gota a gota N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (<2 , 0 2>g, 9,73 mmol,<1 , 0>equiv.). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante la noche. Después de enfriar la mezcla, se añadió elcompuesto 29(4,5 g, 9,73 mmol, 1,00 equiv.) en MeCN (30 ml), se añadió trimetilsililtrifluorometanosulfonato (2,59 g, 11,68 mmol, 1,2 equiv.) y la mezcla se calentó hasta 80 °C durante 2 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con EtOAc dos veces, se lavó con NaHCO<3>saturado y una vez con solución saturada acuosa de NaCl. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>. Los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 30:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 30.
Rendimiento del 76 %(4,30 g, 7,36 mmol), sólido espumado.RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d)<6>8,78 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,08-7,98 (m, 2H), 7,63-7,53 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 2H), 6,25-6,18 (m, 1H), 6,06 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,43-5,32 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,86-2,60 (m, 3H), 1,29 (s, 9H), 1,13 ppm (s, 9H). LCMS (ESl+)m/z:calculada para C<2>gH<33>ClN<4>Oy [M+H]+ =<5 8 5>.<2 0>, encontrada 585,30, TR: 2,227 (método 5).
Preparación delCompuesto 31
Elcompuesto 30(4,30 g, 7,35 mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en 1,4-dioxano (45 ml) y se concentró el NH<3>acuoso (11 ml). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante la noche. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron al vacío. El producto se disolvió en MeOH (45 ml) y se añadió metóxido de sodio (0,40 g, 7,35 mmol, 1,00 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y, a continuación, se agitó con resina de intercambio de H hasta un pH de 7. A continuación, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 31.Rendimiento del 95% (2,05 g, 7,00 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4)<6>8,24 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 6,00 (d, J =<6 , 6>Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,31 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,57-2,66 (m, 1H), 2,53-2,40 (m, 2H), 2,29 ppm (dd, J = 13,0, 5,7 Hz, 1H).LCMS(ESI+)m/z:calculada para C<12>H<15>N<5>O<4>[M+H]+ = 294,11, encontrada 294,20, TR: 1,409 min, método<8>.
Preparación delcom puesto 32
Elcompuesto 31(2,00 g, 6,82 mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en acetona (20 ml), se añadieron 2,2-dimetoxipropano (1,40 g, 13,6 mmol, 2,00 equiv.) y ácido perclórico (0,13 g, 1,36 mmol, 0,20 equiv.) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la reacción se templó con NaOH acuoso 1 M hasta un pH de 7. A la solución resultante se añadieron 60 ml de DCM y se extrajo con H<2>O (1x 60 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 85:15). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 32.
Rendimiento del 79%(1,80 g, 5,40 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4)<8>8,23 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,67 (dd, J = 5,9, 0,9 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,26-4,15 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,07 (ddd, J = 12,7, 5,5, 1,9 Hz, 1H), 1,75 (ddd, J = 13,2, 7,2, 3,1 Hz, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,41 ppm (s, 3H).RMN de 13C (101 MHz, metanol-d4<8>155,27, 151,41, 148,96, 141,07, 118,94, 89,43, 86,57, 85,45, 83,97, 61,30, 53,40, 44,13, 39,85, 25,40, 24,04 ppm.LCMS(ESI+)m /z:calculada para C<15>H<22>N<6>O<3>[M+H]+ = 334,15, encontrada 334,10, TR: 0,903 min, método 3.
Preparación delcom puesto33
Elcompuesto 32(1,00 g, 3,00 mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en diclorometano (10 ml), piridina (10 ml) y se añadió MsCl (0,51 g, 4,50 mmol, 1,5 equiv.) a 0 °C. La reacción se agitó a 40 °C durante 3 h. A continuación, la reacción se vertió en 30 ml de agua helada y se extrajo con diclorometano (1x 20 ml), y se concentró a presión reducida para dar elcompuesto 33.
Rendimiento del 81 %(1,00 g, 2,43 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4)<8>8,20 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,17 (s, 1H), 5,67 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,98 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,84 (dd, J = 11,6, 7,4 Hz, 1H), 2,65 (dt, J = 13,8, 6,3 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 11,4, 6,9 Hz, 1H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,42 ppm (s, 3H).LCMS(ESI+)m /z:calculada para C-<,6>H<21>N<5>O<6>S[M+H]+ = 412,12, encontrada 412,15, TR: 1,190 min (método 3).
Preparación delcom puesto 34
Elcompuesto 33(300 mg, 0,73 mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en DMF (3 ml), se añadieron yoduro de tetrabutilamonio (27 mg, 0,07 mmol, 0,10 equiv.) y NaN<3>(474 mg, 7,3 mmol, 10,00 equiv.) a 0 °C. La reacción se agitó a 110 °C durante 3 h. A continuación, la reacción se vertió en 4 ml de agua helada, se extrajo con diclorometano (2 x 5 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 34.
Rendimiento del 76%(200 mg, 0,56 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4)<8>8,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,78 (dd, J = 5,8, 1,1 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,65 (p, J = 7,7 Hz, 1H), 2,64 (dt, J = 12,6, 6,5 Hz, 1H), 2,27 (dd, J = 12,4, 8,3 Hz, 1H), 1,68 (dd, J = 12,2, 8,0 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,02 ppm (t, J = 7,3 Hz, 1H).RMN de 13C (75 MHz, metanol-d4)<8>156,01, 152,52, 148,89, 140,57, 119,03, 113,13, 89,70, 85,01, 84.15, 81,69, 46,52, 41,64, 36,43, 25,39, 24,04, 12,46 ppm.LCMS(ESI+)m /z:calculada para C<15>H<18>N<8>O<3>[M+H]+ = 359.15, encontrada 359,20, TR: 1,364 min, método 22.
Preparación delcom puesto 35
El compuesto 34(200 mg, 0,56 mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en metanol (2 ml) y se añadió Pd/C (40 mg). La reacción se agitó a t.a. durante la noche. Una vez completada, la solución se filtró. La torta de filtración se lavó con MeOH y, a continuación, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 80:20). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 35.Rendimiento del 70% (130 mg, 0,39 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4)<8>8,20 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,78 (dd, J = 5,8, 1,0 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,14 (p, J = 7,9 Hz, 1H), 2,91 (dt, J = 12,6, 6,4 Hz, 1H), 2,54 (dt, J = 12,4, 6,5 Hz, 1H), 2,11 (dd, J = 12,1,<8 , 6>Hz, 1H), 1,55-1,47 (m, 4H), 1,42 ppm (s, 3H).RMN de 13C (75 Mhz, metanol-d4)<8>156,01, 152,50, 148,98, 140,38, 118,94, 112,98, 89,51, 85,02, 84,05, 81,51, 43,70, 38,56, 38,44, 25,40, 24,05 ppm.LCMS(ESI+)m /z:calculada para C<15>H<20>N<6>O<3>[M+H]+ = 333,16, encontrada 333,05, TR: 0,966 min, método 3.
Preparación delcom puesto 36
Alcompuesto 35(155 mg, 0,470 mmol, 1,00 eq.) en MeOH (2 ml) se le añadió HCl 2 M (2 ml) y la mezcla se calentó hasta 40 °C durante 3 h. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se templó cuidadosamente con NaHCO<3>hasta un pH de 7. El producto se extrajo en CH<2>Ch (3x ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: columna OBD Atlantis Prep T3, 19 x 250 mm, 10 u; Fase A móvil: agua [NH<4>HCO<3>10 mM], fase móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente:<8>% de B a 12% de B en 7 min; 210/254 nm;). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 36.
Rendimiento del 37 %(50 mg, 0,17 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>8,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 5,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,98 (dd, J = 7,1, 4,1 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,17 (m, 3H), 2,91-2,69 (m, 2H), 1,85 (q, J = 10,4 Hz, 1H), 1,67 ppm (t, J = 9,9 Hz, 1H).RMN de 13C (101MHz, DMSO)<8>156,50, 153,01, 150,25, 140,36, 119,77, 86,96, 79,77, 75,28, 73,34, 49,06, 46,93, 41,66 ppm.LCMS(ESI+)m /z:calculada para C<12>H<16>N<6>O<3>[M+H]+ = 293,13, encontrada 293,20, TR: 0,948 min, método 2.
Preparación delcom puesto 37
Elcompuesto 33(190 mg, 0,46 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en n-PrNH<2>(2 ml) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 48 h. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: columna OBD Atlantis Prep T3, 19 x 250 mm, 10 u; Fase A móvil: agua [NH<4>HCO<3>10 mM], fase móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente:<8>% de B a 12 % de B en 7 min; 210/254 nm). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 37.
Rendimiento del 68%(130 mg, 0,35 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4)<8>8,21 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 6,14 (s, 1H), 5,80 (dd, J = 5,9, 1,0 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,99 (dt, J = 13,0, 6,3 Hz, 1H), 2,92 2,83 (m, 2H), 2,66 (dd, J = 7,7, 3,1 Hz, 2H), 2,30 (dd, J = 12,4, 8,7 Hz, 1H), 1,69 (dt, J = 15,1, 7,6 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,01 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H).RMN de 13C (75 MHz, metanol-d4)<8>165,19, 152,54, 148,85, 140,60, 113,16, 84,96, 84,09, 81,85, 43,93, 40,27, 38,06, 35,06, 23,99, 20,58, 20,25, 20,25, 10,02, 9,70 ppm.LCMS(ESI+) m/z: calculada para C<12>H<16>N<6>O<3>[M+H]+ = 375,21, encontrada 375,20, TR: 1,263 min, método: 3.
Preparación delcom puesto 38
Alcompuesto 37(130 mg, 0,35 mmol, 1,00 eq.) en MeOH (2 ml) se le añadió HCl 2 M (2 ml) y la mezcla se calentó hasta 40 °C durante 3 h. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se templó cuidadosamente con NaHCO<3>hasta un pH de 7. El producto se extrajo en CH<2>Ch (3x ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: columna OBD Atlantis Prep T3, 19 x 250 mm, 10 u; Fase A móvil: agua [NH<4>HCO<3>10 mM], fase móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente:<8>% de B a 12 % de B en 7 min; 210/254 nm). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 38.
Rendimiento del 34 %(40 mg, 0,12 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4)<8>8,22 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 5,98 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,07 (dd, J =<6>,<6>, 4,3 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 2,94 (tq, J = 15,0, 7,5, 7,0 Hz, 2H), 2,66 (dt, J = 12,2, 6,2 Hz, 1H), 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,14 (dd, J = 11,8, 7,5 Hz, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,52 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 0,95 ppm (t, J = 7,4 Hz, 3H).RMN de 13C (101 MHz, metanol-d4)<8>155,91, 152,42, 149,56, 140,10, 119,29, 88,01, 80,72, 75,31, 73,77, 48,59, 44,12, 42,60, 37,53, 22,26, 10,69 ppm.LCMS(ESI+)m /z:calculada para C<12>H<16>N<6>O<3>[M+H]+ = 335,18, encontrada 335,15, TR: 1,937 min, método 3.
Preparación delcom puesto 67,1
Se añadió polvo de cinc (25,0 g, 0,380 mol) a un matraz de fondo redondo de dos bocas (500 ml) que contenía agua desmineralizada (100 ml) y la solución se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Posteriormente, se añadió sulfato de cobre(II) (1,85 g, 11,5 mmol) y la solución de agitación se desgasificó durante 45 minutos. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con agua desgasificada (250 ml) y acetona desgasificada (250 ml), respectivamente. El par zinc-cobre se secó al vacío durante 12 horas. Una solución de CAS 6991-65-7 (5,00 g, 26,9 mmol, 1,00 eq.) en Et<2>O anhidro (150 ml, secado sobre tamices moleculares de 4 A) se añadió al par zinc-cobre (<12 , 2>g, 186 mmol, 7,00 eq.) en un matraz secado a la llama bajo atmósfera de argón inerte. Posteriormente, una solución de cloruro de tricloroacetilo (4,29 ml, 37,7 mmol, 1,40 eq.) en Et<2>O anhidro (30 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de agitación durante un período de 3 horas a 25 °C. Después de completar la adición, se detuvo la agitación y la capa orgánica se decantó de las sales de cinc precipitadas y se lavó con pentano/Et<2>O (100 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO<3>(ac. sat. 3x 150 ml) y salmuera (3x 150 ml), se secó (MgSO<4>), se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar elcompuesto 67,1(7,20 g, bruto).
RMN de<1>H (250 MHz, CDCI<3>)<8>5,10 (d, J=5,7 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,68 (d, J=5,7 Hz), 3,61 (dd, J= 28,2, 18,7, 2H), 3,52 (s, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,34 ppm (s, 3H).RMN de<13>C (63 MHz, CDCI<3>)<8>191,6, 113,5, 110,0, 91,1, 87,6, 85,3, 81,2, 57,3, 50,0, 26,5, 25,5 ppm.
Preparación delcompuesto 93
Elcompuesto 67.1(63 g, 212,83 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en THF (630 ml) y, a continuación, se añadió NaBH<4>(16,2 g, 426 mmol, 2,00 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y, posteriormente, se añadió a una solución acuosa saturada de NH<4>Cl (1000 ml) a 0 °C. El producto se extrajo con EtOAc (3x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice con PE/EtOAc (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 70:30). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 93.
Rendimiento del 72%(45 g, 151,00 mmol), aceite de color amarillo claro.RMN de 1H(300 MHz, cloroformo-d)<8>4,99 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,68 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 9,7, 8,0 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,89 (dd, J = 11,8, 8,0 Hz, 1H), 2,16 (dd, J = 11,8, 9,7 Hz, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,36 ppm (s, 3H). RMN de 13C (75 MHz, DMSO)<8>112,5, 108,9, 95,9, 86,9, 84,7, 82,0, 71,0, 56,3, 35,4, 26,7, 25,5 ppm.
Preparación delcompuesto 94
Elcompuesto 93(45 g, 151 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en CH<2>Ch (450 ml) y, a continuación, se añadieron piridina (35,8 g, 453,16 mmol, 3,00 eq.) y Tf<2>O (51,1 g, 181 mmol,<1 , 2 0>eq.) a<0>°C. La mezcla se agitó a<0>°C durante<1>hora. La mezcla se añadió a NaHCO<3>acuoso saturado (500 ml) a 0 °C y, a continuación, se extrajo con EtOAc (3x 500 ml).
La fase orgánica se secó con Na<2>SO<4>. Se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo (45 g, bruto) se disolvió en AcOH:MeOH (1:1, 20 V) y se añadió zinc (136 g, 2092,30 mmol, 20,0 eq.). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. El residuo se añadió a una solución acuosa saturada de NaHCO<3>(500 ml) a 0 °C, los sólidos se separaron por filtración y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 ml), la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 20: 1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 94.
Rendimiento del 69%(25,5 g, 217 mmol, 2 pasos).RMN de 1H(300 MHz, cloroformo-d)<8>6,17 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,79 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,99 (dd, J = 12,1, 1,2 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 12,2, 1,1 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,33 ppm (s, 3H).RMN de 13C(75 MHz, CDCl3)<8>133,0, 132,3, 112,5, 107,5, 93,6, 85,1, 81,2, 54,5, 36,4, 26,4, 25,3 ppm.
Preparación delcompuesto 95a
Elcompuesto 94(25 g, 102 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en DCM (250 ml) y se añadióm-CPBA(52,0 g, 302 mmol, 3,00 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 40 °C durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla, los sólidos se eliminaron mediante filtración y se añadió /PrOH (250 ml), seguido de NaBHaCN (12,8 g, 203 mmol, 2,00 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, el residuo se añadió a NaHCO<3>acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x 300 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 95:5). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 95a.
Rendimiento del 52 %(12,1 g, 52,6 mmol, 2 pasos), aceite incoloro.RMN de 1H(400 MHz, cloroformo-d)<8>5,00 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,52 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,03-3,97 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,21-2,09 (m, 2H), 1,74 (td, J = 11,3, 8,9 Hz, 1H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,35 ppm (s, 3H).RMN de 13C(75 MHz, DMSO)<8>111,5, 107,3, 91,0, 85,1, 78,1, 73,9, 54,5, 26,7, 25,5, 23,4, 20,0 ppm.
Preparación delcompuesto 96
Elcompuesto 95a(300 mg, 1,30 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en DCM (3 ml) y, a continuación, se añadió DMP (1,10 g, 2,60 mmol, 2,00 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se templó mediante la adición de Na<2>S<2>O<3>acuoso saturado<( 2 0>ml) y NaHCO<3>acuoso saturado<( 2 0>ml), seguido de la extracción con EtOAc (3x 20 ml). La fase orgánica se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice con PE/EtOAc (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elcompuesto 96.
Rendimiento del 63 %(187 mg, 0,82 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H(300 MHz, cloroformo-d)<8>4,97 (s, 1H), 4,76 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,95-2,81 (m, 2H), 2,64 (ddd, J = 12,2, 10,6, 6,0 Hz, 1H), 2,15 (dt, J = 12,1, 10,4 Hz, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,34 ppm (s, 3H).RMN de 13C(75 MHz, CDCl3)<8>206,2, 113,1, 107,1, 101,6, 85,0, 79,0, 54,9, 39,5, 26,3, 25,4, 20,0 ppm.
Preparación delcom puesto 97a
Elcompuesto 95a(12,0 g, 52,2 mmol, 1,00 eq.), DMAP (5,79 g, 26,1 mmol, 0,50 eq.) se disolvió en piridina (120 ml) y, a continuación, se añadió gota a gota cloruro de benzoílo (14,6 g, 104 mmol, 2,00 eq.) a 0 °C, y la solución resultante se agitó durante 1 hora a 0 °C. A continuación, se añadió a la reacción HCl (1 M, acuoso, 20 ml) hasta alcanzar un pH <7. El producto se extrajo con EtOAc (3x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice con PE/EtOAc (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 80:20). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elcompuesto 97a.
Rendimiento del 79%(13,7 g, 41,0 mmol), aceite incoloro.RMN de 1H(300 MHz, cloroformo-d)<8>8,04-7,97 (m, 2H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 5,37-5,31 (m, 1H), 5,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,62 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,48-2,34 (m, 2H), 2,01-1,89 (m, 1H), 1,86-1,73 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,44 ppm (s, 3H).RMN de 13C(75 MHz, CDCl3)<8>165,1, 130,2, 132,9, 129,5, 128,4, 112,4, 107,7, 89,0, 85,2, 78,7, 74,3, 55,0, 26,4, 25,6, 22,0,<2 0 , 8>ppm.
Preparación delcompuesto 98a
Elcompuesto 97a(7,00 g, 21,0 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en MeOH (70 ml) y se añadió HCl (2 M, ac. 70 ml). La mezcla se calentó hasta 35 °C durante 16 horas. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 12 g delcompuesto 98abruto.
La mitad de la cantidad del residuo<( 6>g, en bruto) se disolvió en piridina seca (60 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió anhídrido acético (3,10 g, 29,8 mmol, 1,50 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (200 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El producto se extrajo en CH<2>Ch (3x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x 200 ml), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución de gradiente: PE/EA de 100/0 a 10/1). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elcompuesto 98a.
Rendimiento del 40 %(3,10 g, 8,20 mmol, 2 pasos), aceite de color amarillo.RMN de 1H(300 MHz, metanol-d4)<8>8,06-8,00 (m, 2H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,49 (dt, J = 4,7, 1,9 Hz, 2H), 5,92 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,35-5,29 (m, 1H), 5,25 (dd, J = 4,8, 3,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,33-2,24 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,66-1,57 ppm (m, 1H).RMN de 13C(101 MHz, CDCl3)<8>174,2, 174,0, 168,9, 137,1, 136,6, 132,3, 132,0, 109,3, 90,4, 80,0, 78,3, 74,4, 58,7, 57,3, 26,2, 25,0, 23,0 ppm.
Preparación delcom puesto 99a
La<6>-cloropurina (1,40 g, 8,99 mmol, 1,10 eq) se disolvió en MeCN (25 ml) y se añadió N, O-bis (trimetilsilil) acetamida (1,65 g, 8,13 mmol, 1,00 eq) gota a gota. La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió elcompuesto 98a(3,10 g, 8,20 mmol, 1,00 eq.) en MeCN (22 ml), seguido de trimetilsililtrifluorometanosulfonato (2,15 g, 9,68 mmol, 1,20 eq.), y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NaHCO<3>saturado (3x 50 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (3 x 50 ml) La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con PE/EtOAc (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:10 a 4:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elcompuesto 99a.
Rendimiento del 57%(2,30 g, 4,60 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H(400 MHz, metanol-d4)<8 8 , 6 6>(s, 1H), 8,33-8,28 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,55 (dd, J = 7,4, 4,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 9,1, 7,6 Hz, 1H), 2,39-2,32 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,98 (dd, J = 12,4, 9,9 Hz, 1H), 1,80-1,73 ppm (m, 1H).RMN de 13C(75 MHz, MeOD)<8>170,2, 169,8, 165,6, 151,3, 151,1, 150,4, 146,6, 133,3, 132,1, 129,7, 129,5, 128,4, 88,4, 86,4, 73,9, 72,6, 70,8, 22,0, 20,3, 19,0, 18,8 ppm.LCMS (ESI+)m/z: calculada para C23H21ClN4O7 [M+H]+=501,11, encontrada 501,20, TR:1,806 min, (método 3).
Preparación delcompuesto 100a
Elcompuesto 99a(110 mg, 0,22 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en 1,4-dioxano (1,2 ml) y se añadió NH<3>(ac. 0,3 ml). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 16 horas. Tras enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron al vacío y el producto se disolvió en MeOH (1,2 ml). Se añadió metóxido de sodio (11,8 g, 0,22 mmol, 1,00 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y, a continuación, se agitó con resina de intercambio de hidrógeno (CAS: 78922-04-0) durante 30 min hasta un pH de 7. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 5:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elcompuesto 100a.
Rendimiento del 43 %(30 mg, 0,10 mmol), sólido de color blanco.RMN de<1>H(400 MHz, metanol-d4)<8>8,27 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 5,98 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 7,1, 4,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,37-2,29 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,62-1,44 (m, 2H).RMN de<13>C(75 MHz, MeOD)<8>156,2, 152,3, 148,9, 140,6, 119,7, 91,4, 88,5, 74,8, 73,5, 70,0, 20,7, 20,1 ppm.LCMS (ESI+)m/z: calculada para C<12>H<15>N<5>O<4>[M+H]+ =294,11 encontrada 294,00, TR: 0,799 min (método 3).
Preparación delcompuesto 95
Elcompuesto 94(5,00 g, 20,3 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en DCM (50 ml) y, a continuación, se añadió m-CPBA (10,4 g, 60,5 mmol, 3,00 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 40 °C durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, los sólidos se eliminaron mediante filtración y se añadieron iPrOH (50 ml) y NaBHaCN (2,6 g, 40,63 mmol, 2,00 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, el residuo se añadió a una solución acuosa saturada de NaHCO<3>y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x 300 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 95:5). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elcompuesto 95ay elcompuesto 95bcomo una mezcla 44:56, respectivamente.
Rendimiento del 45 % (2,1 g, 9,13 mmol, 2 pasos), aceite incoloro.
Preparación delcompuesto 97
El compuesto 95(2,1 g, 9,13 mmol, 1,00 eq.) y DMAP (1,01 g, 4,54 mmol, 0,5 eq.) se disolvieron en piridina (20 ml) y, a continuación, se añadió gota a gota cloruro de benzoílo (2,5 mg, 17,9 mmol, 2,00 eq.) a 0 °C, y la solución resultante se agitó durante 1 hora a 0 °C. A continuación, a la mezcla de reacción se le añadió HCl (acuoso, 1 M) hasta un pH <7. A la solución resultante se le añadieron DCM (200 ml) y H<2>O (200 ml). El producto se extrajo con DCM (3x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: columna C18, 20-30 um; Fase A móvil: agua (10 mmol/l de NH<4>HCO<3>), fase móvil B: ACN; caudal:<6 0>ml/min; gradiente: 30B a 70B en 30 min; 210/254 nm;). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para producir elcompuesto 97ay elcompuesto 97b.
Compuesto 97b:Rendimiento del 50 % (1,5 g, 3,96 mmol), aceite incoloro. RMN de<1>H (300 MHz, cloroformo-d)<8>8,08 (dt, J = 7,1, 1,4 Hz, 2H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 5,14-5,06 (m, 1H), 4,92 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,42-2,14 (m, 4H), 1,44 (s, 3H), 1,35 (s, 3H) ppm. RMN de<13>C (75 MHz, CDCh)<8>166,2, 132,8, 130,3, 129,6, 128,2, 112,2, 109,4, 92,5, 85,4, 84,2,72,9, 55,8, 26,4, 25,3, 24,6, 23,8 ppm.
Compuesto 97a:Rendimiento del 25 % (1,0 g, 2,64 mmol), aceite incoloro.
Preparación delcompuesto 98b
Elcompuesto 97b(800 mg, 2,11 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en MeOH<( 8>ml) y se añadió HCl (2 M,<8>ml). La mezcla se calentó hasta 35 °C durante 16 horas. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y el filtrado se concentró al vacío. El residuo (700 mg) se disolvió en piridina anhidra (7 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió anhídrido acético (364 mg, 3,56 mmol, 1,5 eq.) a la solución en agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (30 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla bruta se extrajo con CH<2>Ch (3x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x 200 ml), se secaron con Na<2>SO<4>y se concentraron y purificaron mediante cromatografía sobre sílice (elución en gradiente: PE/EA de 100:1 a 10:1). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elcompuesto 98b.
Rendimiento del 43 %(2 pasos, 390 mg, 1,03 mmol), aceite de color amarillo.RMN de 1H(300 MHz, cloroformo-d)<8>8,13-8,09 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 5,64 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 4,9, 2,2 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,43-2,28 (m, 2H), 2,22-2,15 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,06 ppm (s, 3H).RMN de 13C(75 MHz, CDCh) 5169,7, 169,4, 165,8, 132,9, 130,0, 129,7, 128,3, 105,9, 88,9, 75,5, 74,1,71,5, 55,7, 25,4, 24,1,22,8, 20,5 ppm.
Preparación delcompuesto 99b
Se disolvió<6>-cloropurina (177 mg, 1,13 mmol, 1,10 eq) en MeCN (3,2 ml) y se añadió N, O-bis (trimetilsilil) acetamida (208 mg, 1,02 mmol, 1,00 eq) gota a gota. La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla, se añadió elcompuesto 98b(390 mg, 1,03 mmol, 1,00 eq.) en MeCN (2,8 ml), se añadió trimetilsililtrifluorometanosulfonato (272 mg, 1,22 mmol, 1,20 eq.) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO<3>saturado y solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente: PE/EA de 99:1 a 4:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 99b.
Rendimiento del 57%(294 mg, 0,58 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H(300 MHz, cloroformo-d) 58,55 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,96-7,88 (m, 2H), 7,58-7,51 (m, 1H), 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,17 (dt, J = 7.6, 4,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,38 (td, J = 5,6, 2,7 Hz, 1H), 2,49-2,31 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,02 ppm (s, 3H).RMN de 13C(101 MHz, CDCh) 5 169,7, 169,1, 166,8, 152,2, 152,0, 151,2, 143,6, 133,7, 131,8, 129,6, 128,7, 128.6, 87,2, 84,2, 74,2, 73,3, 72,1,27,2, 21,8, 20,6, 20,3 ppm.LCMS (ESI+)m/z: calculada para C23H21ClN4O7 [M+H]+ =501,11, encontrada 501,10, TR:1,767 min (método 3).
Preparación delcompuesto 100b
Elcompuesto 99b(130 mg, 0,26 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en 1,4-dioxano (1,2 ml) y se añadió amoniaco (ac.
0,3 ml). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 16 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron al vacío. El producto se disolvió en MeOH (1,2 ml) y se añadió metóxido de sodio (12 mg, 0,22 mmol, 1,00 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de agitación con resina de intercambio de hidrógeno (CAS: 78922-04-0) hasta un pH de 7 durante 30 minutos. Los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 5:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 100b.
Rendimiento del 30 %(23 mg, 0,07 mmol), sólido de color blanco.RMN de<1>H(400 MHz, metanol-d4) 58,34 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 6,07 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,67 (dd, J = 7,4, 4,1 Hz, 1H), 4,25 (ddt, J = 7,1,4,7, 1,9 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 2,39-2,31 (m, 1H), 2,14-2,03 (m, 2H), 1,94-1,83 ppm (m, 1H).RMN de<13>C(101 MHz, MeOD) 5 156,2, 152,2, 148,7, 140,7, 119,6, 89,6, 89,1, 74,6, 74,1,72,1,24,4, 24.3 ppm.LCMS (ESI+)m/z: calculada para C<12>H<15>N<5>O<4>[M+H]+ =294,11 encontrada 294,00, TR: 0,660 min (método 3).
Preparación delcom puesto 39
Se disolvieron acetilacetonatobis(etileno)rodio(I) (837 mg, 3,24 mmol, 0,02 eq.) y (R)-N,N-dimetildinafto[2,1-D:1',2'-F][1,3,2]dioxafosfepin-4-amina (2,91 g, 8,11 mmol, 0,05 eq.) se disolvieron en EtOH (625 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se lavó con gas nitrógeno durante 15 minutos. Después, se añadieron (-)-(3AR,6AR)-3A,6A-dihidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ona (25,0 g, 162,16 mmol, 1,00 eq.) y viniltrifluoroborato de potasio (45,7 g, 324 mmol, 2,00 eq.) y la mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción (suspensión) se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración sobre una almohadilla de Celite y se lavó con etanol. Los disolventes del filtrado se evaporaron. Se añadió n-heptano al residuo y la suspensión resultante se separó por filtración sobre una almohadilla de Celite y se lavó con heptanos, dando como resultado un residuo sólido de color marrón oscuro. El filtrado se lavó con NH<4>OH (3x 300 ml), se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y el filtrado se evaporó para producir elcompuesto 39(16,2 g, rendimiento del 51 %, bruto).
Preparación delcompuesto 40
Produc°x° THF, -78 °C, 0,5 h
to intermedio 37
Una solución delcompuesto 39(16,2 g, 82,6 mmol, 1,00 eq.) en THF (200 ml) se añadió gota a gota a una solución en agitación de hidruro de litio y aluminio (24,8 ml, 1 M en THF, 24,8 mmol, 0,30 eq.) en THF (400 ml) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. La reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de acetona (6,1 ml) seguido de agua (50 ml) a -78 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se añadió EtOAc (400 ml). La mezcla se agitó vigorosamente. La capa orgánica se separó, se lavó tres veces con agua, se lavó con salmuera, se secó (MgSO<4>), se filtró y el filtrado se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución de gradiente: n-heptano/EtOAc de 1:0 hasta 1:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para dar elcompuesto 40deseado (10,7 g, rendimiento del 71 %).
Preparación delcompuesto 41
Elcompuesto 40(3,10 g, 16,6 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en piridina (10,3 ml) y se añadió en porciones cloruro de terc-butildimetilsililo (2,88 g, 19,1 mmol, 1,15 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente y se diluyó en EtOAc (250 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (4x 80 ml), se secó (MgSO<4>), se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución de gradiente: n-heptano/EtOAc de 1:0 hasta 7:3). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para dar elcompuesto 41deseado (3,15 g, rendimiento del 63 %) en forma de un aceite de color ligeramente amarillo.
Preparación delcom puesto 42
Elcompuesto 41(20,1 g, 43,8 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en CH<2>CI<2>(400 ml) y la mezcla se enfrió hasta -78 °C. Se generó ozono a partir de gas oxígeno con un generalizador de ozono (Fischer OZ500/5) y se burbujeó en la solución enfriada a través de una pipeta de vidrio. Se observó un color azul después de 1,5 horas y se añadió ozono durante 20 minutos adicionales a -78 °C. Posteriormente, la mezcla se lavó con nitrógeno durante 5 minutos (desaparición del color azul) y sulfuro de dimetilo (25,7 ml, 350 mmol, 8,00 eq.) a -78 °C. El flujo de gas nitrógeno se detuvo y la mezcla se agitó durante 1 hora mientras la temperatura se dejó aumentar a -40 °C. La mezcla se concentró al vacío a 30 °C a un volumen mínimo y el aceite de color amarillo resultante se volvió a disolver en metanol<( 22 0>ml) y agua<( 1 1 0>ml). La solución se enfrió hasta 0 °C, y se añadió borohidruro de sodio (19,8 g, 526 mmol, 12,0 eq.) de forma fraccionada. El baño de hielo se eliminó después de 1,5 horas y la agitación continuó a temperatura ambiente. Después de 4 horas en agitación, la mezcla se diluyó en CH<2>Cl<2>(350 ml) y se añadió NH4Cl (ac. sat. 150 ml). El producto se extrajo en CH<2>Cl<2>(3x 350 ml) y capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución de gradiente: nheptano/EtOAc de 1:0 hasta 0:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para dar elcompuesto 42(8,30 g, rendimiento del 63 %) en forma de un aceite de color ligeramente amarillo.
RMN de 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d): 5 = 4,37-4,42 (m, 2H), 4,10-4,15 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, 1H), 3,45-3,53 (m, 1H), 2,16-2,26 (m, 1H), 2,01 (dt, J=12,7, 8,2 Hz, 1H), 1,86 (br s, 1H), 1,57-1,66 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,09 ppm (d, J=2,9 Hz,<6>H)
RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d):5 = 111,7, 82,0, 80,9, 72,7, 64,3, 44,7, 34,4, 26,5, 26,0, 24,9, 18,4, -4,5 ppm
Preparación delcompuesto 43
Elcompuesto 42[CAS: 514206-18-9] (8,30 g, 27,4 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en THF (140 ml). Se añadieron imidazol (4,67 g,<6 8 , 6>mmol, 2,50 eq.) y trifenilfosfina (8,03 g, 29,1 mmol, 1,05 eq.) seguido de la adición de forma fraccionada de yodo (8,79 g, 34,3 mmol, 1,25 eq.) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadieron cantidades adicionales de trifenilfosfina (2,29 g, 8,31 mmol, 0,30 eq.) y yodo (2,46 g, 9,60 mmol, 0,35 eq.). La reacción continuó durante<2>horas, después, la mezcla se concentró hasta un volumen mínimo en vacío y se añadió n-heptano (400 ml). Se precipitaron óxidos de trifenilfosfina y la mezcla se sonicó durante 30 minutos. La capa orgánica se separó por filtración y los sólidos se aclararon con n-heptano (100 ml). Al filtrado se añadió tiosulfito de sodio (ac. sat. 150 ml) y el producto se extrajo en n-heptano (3x 400 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para dar elcompuesto 43(9,84 g, rendimiento del 87 % calculado en HNMR) en forma de un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d):5 = 4,29-4,39 (m, 1H), 4,21 (dd, J=6,1,2,4 Hz, 1H), 4,05 (dt, J=7,8, 5,0 Hz, 1H), 2,97-3,15 (m, 2H), 2,22-2,38 (m, 1H), 1,96 (dt, J=13,0, 7,7 Hz, 1H), 1,56 (dt, J=13,0, 5,3 Hz, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,00 ppm (d, J=2,4 Hz,<6>H)
Preparación delcom puesto 44
Elcompuesto 43(9,84 g, 23,9 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en THF (168 ml) y se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (5,35 ml, 35,8 mmol, 1,50 eq.). La mezcla se calentó hasta 65 °C durante 2,5 horas, después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Las sales de DBU precipitadas se filtraron y se aclararon con THF, y el filtrado se concentró al vacío hasta un volumen mínimo. Posteriormente, se añadieron n-heptano (400 ml) y salmuera (100 ml) y el producto se extrajo en n-heptano (3x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>) se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución de gradiente: n-heptano/EtOAc de 1:0 hasta 1:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para producir elcompuesto 44deseado (6,00 g, rendimiento del 77 % en 2 pasos) en forma de un líquido incoloro.
RMN de 1H (400 Mhz, cloroformo-d): 5 = 5,14-5,20 (m, 1H), 5,11 (dd, J=2,6, 1,0 Hz, 1H), 4,62 (d, J=5,7 Hz, 1H), 4,46 (t, J=5,1 Hz, 1H), 3,90 (ddd, J=11,2, 6,5, 4,7 Hz, 1H), 2,67 (ddtd, J=13,9, 11,1, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 2,29-2,35 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,11 ppm (d, J=2,8 Hz,<6>H)
RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d): 145,6, 113,6, 111,2, 80,8, 80,4, 72,3, 37,5, 26,4, 26,0, 24,7, 18,4, -4,5 ppm
Preparación delcompuesto 45
Se añadió polvo de cinc (25,0 g, 0,38 mol, 1,00 eq.) a un matraz de fondo redondo de dos bocas (500 ml) que contenía agua desmineralizada (100 ml) y la solución se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Posteriormente, se añadió sulfato de cobre(lI) (1,85 g, 11,5 mmol, 0,03 eq.) y la solución de agitación se desgasificó y se agitó durante 45 minutos. La mezcla se filtró y los sólidos negros se lavaron con agua desgasificada (250 ml) y acetona desgasificada (250 ml), respectivamente. El par zinc-cobre se secó al vacío durante 12 horas. Elcompuesto 44(2,50 g, 8,79 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en Et<2>O anhidro (70 ml), se secó con tamices moleculares de 4 A y se añadió el par zinc-cobre (7,93 g, 61,5 mmol, 7,00 eq.). Se disolvió cloruro de tricloroacetilo (2,94 ml, 26,4 mmol, 3,00 eq.) se disolvió en Et2O anhidro<( 20>ml), se cargó en una jeringa de vidrio y se añadió gota a gota a temperatura ambiente con una velocidad de 6,5 ml/h. Después de 3 horas, el par zinc-cobre se eliminó por decantación y la capa orgánica se diluyó en Et2O (500 ml) y se lavó con NaHCO<3>(ac. sat. 3x 150 ml) y salmuera (3x 150 ml), se secó (MgSO4), se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir elcompuesto 45(3,36 g, bruto).
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d):5 = 4,79 (dd, J=5,8, 1.0 Hz, 1H), 4,55 (t, J=5,3 Hz, 1H), 4,11 (dt, J=9,8, 5,1 Hz, 1H), 3,65 (d, J=18,3 Hz, 1H), 3,12 (d, J=18,3 Hz, 1H), 2,36 (dd, J=12,9, 5,4 Hz, 1H), 2,15 (dd, J=12,9, 9,8 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 0,91-0,93 (m, 9H), 0,12 ppm (d, J=2,2 Hz,<6>H)
RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d):5 = 191,8, 112,3, 80,7, 80,1,71,5, 51,7, 26,1,25,9, 18,4, -4,6, -4,9 ppm
Preparación delcompuesto 46
Elc o m p u e s to 45(1,25 g, 3,16 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en THF (30 ml) y se añadieron zinc (2,07 g, 31,6 mmol, 10,0 eq.) y ácido acético (1,45 ml, 25,3 mmol, 8,00 eq.). La mezcla se calentó hasta 70 °C durante 6 horas y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre Celite, los sólidos se aclararon con THF y el filtrado se concentró al vacío hasta un volumen mínimo. Posteriormente, el aceite se volvió a disolver en CH<2>G<2>(100 ml) y se añadió salmuera (50 ml). El producto se extrajo en CH<2>G<2>(3x 100 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución de gradiente: n-heptano/EtOAc de 1:0 hasta 2:3). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para producir elc o m p u e s to 46deseado (0,648 mg, rendimiento del 63 % en 2 pasos) en forma de un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d): 5 = 4,49 (t, J=5,1 Hz, 1H), 4,29-4,34 (m, 1H), 3,88 (dt, J=10,9, 5,3 Hz, 1H), 3,36 (ddd, J=18,3, 4,1,2,4 Hz, 1H), 2,89-2,99 (m, 1H), 2,79-2,87 (m, 1H), 2,68-2,75 (m, 1H), 2,19 (t, J=11,4 Hz, 1H), 1,82 (dd, J=11,8, 5,7 Hz, 1H), 1,58 (s, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 0,90-0,94 (m, 9H), 0,11 ppm (d, J=2,8 Hz, 6H)
RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d): 5 = 206,0, 111,1,85,2, 80,2, 72,3, 56,7, 52,8, 41,3, 34,4, 26,0, 26,0, 24,5, 18,4, -4,4, -4,7 ppm
Preparación delcompuesto 47
Elc o m p u e s to 46,también denominado producto intermedio 44 (600 mg, 1,84 mmol, 1,00 eq.), se disolvió en metanol (20,0 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió borohidruro de sodio (282 mg, 7,35 mmol, 4,00 eq.) de forma fraccionada y la mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C. La solución se concentró al vacío hasta un volumen mínimo y se disolvió en CH<2>G<2>(100 ml) y se añadió NH<4>G (sat. ac. 50 ml). El producto se extrajo en CH<2>G<2>(3x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para producir elc o m p u e s to 47(515 mg, rendimiento del 85 %) en una mezcla 1:1.
Preparación delcompuesto 48
Se pesó bromuro de metiltrifenilfosfonio (1,45 g, 3,98 mmol, 1,30 eq.) en un vial secado en horno y se añadió THF (12,0 ml). La solución heterogénea se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota terc-butóxido de potasio (3,98 ml, 1 M en THF, 3,98 mmol, 1,30 eq.). La mezcla se agitó a 0 °C durante 20 minutos. El reactivo de Witting recién preparado se añadió gota a gota mediante una jeringa alc o m p u e s to 46(1,00 g, 3,06 mmol, 1,00 eq.) disuelto en THF (12,0 ml) a 0 °C. La mezcla amarilla se agitó durante 1,5 horas a 0 °C y después 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío hasta un volumen mínimo y se volvió a disolver en n-heptano (300 ml). Los óxidos de trifenilfosfina se precipitaron y la mezcla se sonicó durante 5 minutos, se filtró y el filtrado se lavó con NH4Cl (ac. sat.
2x 50 ml) y salmuera (2x 50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO<4>) se filtró y el filtrado se concentró en vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución de gradiente: n-heptano/EtOAc de 1:0 hasta 7:3). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para producir elcompuesto 48deseado (931 mg, rendimiento del 94 %).
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d):5 = 4,81 (quin, J=2,4 Hz, 1H), 4,78 (quin, J=2,4 Hz, 1H), 4,40 (t, J=5,1 Hz, 1H), 4,26 (dd, J=5,5, 0,9 Hz, 1H), 3,80 (dt, J=11,2, 5,5 Hz, 1H), 2,87 (dd, J=16,1,2,2 Hz, 1H), 2,54 (dq, J=15,9, 2,4 Hz, 1H), 2,31-2,46 (m, 2H), 1,95 (t, J=11,4 Hz, 1H), 1,76 (dd, J=11,7, 5,7 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,10 ppm (d, J=2,2 Hz,<6>H)
RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d): 5 = 144,7, 110,4, 106,8, 85,3, 79,9, 72,0, 42,5, 41,2, 39,2, 36,8, 26,0, 26,0, 24,5, 18,4, -4,4, -4,6 ppm
Preparación delcompuesto 49
Elcompuesto 48(931 mg, 2,87 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en THF (2,00 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (10,0 ml, 1 M en THF, 10,0 mmol, 3,50 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío hasta un volumen mínimo, se disolvió en EtOAc (250 ml) y se lavó con NH<4>Cl (ac. sat. 3x 50 ml) y salmuera (3x 50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO<4>) se filtró y el filtrado se concentró en vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución de gradiente: n-heptano/EtOAc de 1:0 hasta 0:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para producir elcompuesto 49deseado (556 mg, rendimiento del 92 %).
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d): 5 = 4,83 (quin, J=2,3 Hz, 1H), 4,80 (quin, J=2,4 Hz, 1H), 4,46-4,49 (m, 1H), 4,36-4,39 (m, 1H), 3,81 (br s, 1H), 2,82-2,88 (m, 1H), 2,60 (dq, J=16,1,2,4 Hz, 1H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,27-2,38 (m, 1H), 1,97 (dd, J=12,0, 5,9 Hz, 1H), 1,74 (t, J=11,4 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,36 ppm (s, 3H)
RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d):5 = 144,1, 110,6, 107,2, 85,4, 78,7, 70,8, 41,7, 41,2, 39,5, 36,6, 25,9, 24,3 ppm Preparación delCompuesto 50
La 6-cloro-7-desazapurina potásica se preparó de la siguiente manera. Una mezcla de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-D]pirimidina, CAS 3680-69-1 (100 g, 651 mmol, 1,00 eq.) y KOtBu (73,1 g, 651 mmol, 1,00 eq.) en THF (11) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos hasta que se obtuvo una solución transparente. Los disolventes se evaporaron. El residuo se trituró en DIPE. Los sólidos de color blanco se filtraron y se secaron al vacío a 30 °C para producir la 6-cloro-7desazapurina de potasio (113 g, rendimiento del 90 %).
Elcompuesto 49(647 mg, 3,08 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en CH<2>G<2>anhidro (20,0 ml) y se añadió piridina (0,62 ml, 7,69 mmol, 2,50 eq.). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,57 ml, 3,39 mmol, 1,10 eq.) gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0 °C, se diluyó en CH<2>G<2>(100 ml) y se añadió NaHCO<3>(ac. sat. 40 ml). El producto se extrajo en CH<2>Cl<2>(3x<1 00>ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío, y se utilizó inmediatamente en la parte del procedimiento.
La 6-cloro-7-desazapurina de potasio (5,90 g, 30,8 mmol, 10,0 eq.) se disolvió en DMF anhidra (35,0 ml) y se agitó durante 30 minutos a 0 °C. Esto fue seguido por la adición gota a gota del triflato crudo (1,05 g, 3,08 mmol, 1,00 eq.) disuelto en DMF anhidra (8,00 ml) durante 15 minutos a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 horas a 0 °C y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. La mezcla se vertió en NH4Cl (ac. sat.
50 ml) y el producto se extrajo en EtOAc (3x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x 100 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío hasta un volumen mínimo. Al polvo resultante, se añadió n-heptano (100 ml) y la mezcla se sonicó durante 10 minutos. Los sólidos se filtraron, se aclararon con n-heptano y el filtrado se concentró al vacío hasta un volumen mínimo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución de gradiente: n-heptano/EtOAc de 1:0 hasta 0:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para producir elcompuesto 50deseado (856 mg, 80%en<2>pasos).
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d): 5 = 8,64-8,65 (m, 1H), 7,18 (d, J=3,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J=3,7 Hz, 1H), 5,10 (dd, J=6,3, 3,1 Hz, 1H), 4,96 (td, J=<6>,<8>, 3,1 Hz, 1H), 4,80 (dquin, J=18,2, 2,4 Hz, 2H), 4,69 (d, J=6,5 Hz, 1H), 3,18 (dd, J=15,5, 2,4 Hz, 1H), 2,75 (dd, J=15,3, 2,6 Hz, 1H), 2,48-2,58 (m, 2H), 2,33-2,44 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,35 ppm (s, 3H)
RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d) 5 = 152,3, 150,6, 143,4, 127,5, 117,9, 112,7, 107,0, 99,8, 85,7, 84,9, 61,5, 43,0, 42,3, 42,2, 38,3, 26,6, 24,7 ppm
Preparación delcompuesto 51
Elcompuesto 50(850 mg, 2,46 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en 1,4-dioxano (20,0 ml), se añadió NH3 (60,0 ml, 25 % en H<2>O). La solución se calentó hasta 100 °C durante 24 horas en un reactor de presión. La mezcla se concentró hasta un volumen mínimo en vacío y se coevaporó dos veces con tolueno. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente: CH<2>Cl2/MeOH de 1:0 a 7:3). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para producir elcompuesto 51deseado (790 mg, rendimiento del 98 %).
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d):5 = 8,33 (s, 1H), 6,89 (d, J=3,7 Hz, 1H), 6,35 (d, J=3,5 Hz, 1H), 5,18 (br s, 2H), 5,09 (dd, J=6,4, 2,9 Hz, 1H), 4,93 (td, J=6,7, 2,9 Hz, 1H), 4,81 (quin, J=2,4 Hz, 1H), 4,76 (quin, J=2,4 Hz, 1H), 4,67 (d, J=6,4 Hz, 1H), 3,16 (dd, J=15,6, 2,4 Hz, 1H), 2,74 (dd, J=15,2, 2,4 Hz, 1H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,30-2,45 (m, 2H), 1,97 (br s, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,35 ppm (s, 3H)
RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d):5 = 156,6, 151,7, 150,5, 143,8, 123,0, 112,4, 106,8, 103,5, 97,6, 85,9, 85,1, 60,8, 43,1,42,5, 42,3, 38,3, 26,6, 24,7 ppm
Preparación de los Compuestos 52, 52a y 52b
Alcompuesto 51(255 mg, 0,78 mmol, 1,00 eq.) se le añadió 9-boraviciclo[3,3,1]nonano (7,81 ml, 0,5 M en THF, 3,91 mmol, 5,00 eq.) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se enfrió hasta 0 °C y NaOH (7,81 ml, 1 M en H<2>O, 7,81 mmol, 10,0 eq.) se añadió seguido de la adición gota a gota de peróxido de hidrógeno (1,99 ml, 30 % en H<2>O, 19,5 mmol, 25,0 eq.). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y, a continuación, se diluyó en CH<2>Cl<2>(250 ml) y se lavó con NaHCO<3>(ac. sat. 3 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La capa orgánica se secó (MgSo4) se filtró y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente: CH<2>Cl2/MeOH de 1:0 a 7:3). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para producir elcompuesto 52(213 mg, rendimiento del 79 %) como una mezcla 1:1 de diastereoisómeros. Se realizó una purificación en una muestra del producto intermedio 72 mediante SFC preparativa (fase estacionaria: Chiralcel Diacel OJ 20 x 250 mm, fase móvil: CO2, EtOH iPrNH2 al 0,4 %) para producir elcompuesto 52a(15 mg) y elcompuesto 52b(18 mg).
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d):5 = 8,31 (s, 1H), 6,89 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,34 (d, J=3,5 Hz, 1H), 5,24 (br s, 2H), 5,02 (dd, J=<6>,<8>, 3,5 Hz, 1H), 4,55 (d, J=<6 , 8>Hz, 1H), 2,35-2,52 (m, 3H), 2,27 (dd, J=11,8, 8,3 Hz, 1H), 1,76-1,95 (m, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,33 ppm (s, 3H)
RMN de 13C (101 MHz. cloroformo-d):5 = 156,7, 151,7, 150,4, 123,1, 112,7, 97,7, 86,2, 84,6, 66,9, 60,3, 43,4, 43,3, 34,1,31,6, 30,4, 26,5, 24,8 ppm
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d):5 = 8,31 (s, 1H),<6 , 8 8>(d, J=3,7 Hz, 1H), 6,32 (d, J=3,7 Hz, 1H), 5,29 (br s, 1H), 5,00 (dd, J=6,3, 2,8 Hz, 1H), 4,86-4,94 (m, 1H), 4,66 (d, J=6,4 Hz, 1H), 3,50-3,64 (m, 2H), 2,46-2,58 (m, 1H), 2,36 2,46 (m, 2H), 2,20 (dd, J=13,6, 5,9 Hz, 1H), 2,05-2,15 (m, 2H), 1,64-1,74 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,35 ppm (s, 3H)
RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d):5 = 156,7, 151,7, 150,4, 122,7, 112,3, 97,7,<8 6>,<6>, 85,4, 66,9, 60,5, 43,7, 43,5, 35,4, 31,5, 30,2, 26,6, 24,7 ppm
Preparación delCompuesto 53
Alcompuesto 51(60 mg, 0,18 mmol, 1,00 eq.) se añadió 9-borabiciclo[3,3,1]nonano (0,5 M en THF, 1,84 ml, 0,92 mmol, 5,00 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Posteriormente, se desgasificó fosfato de potasio (312 mg, 1,47 mmol, 8,00 eq.) disuelto en agua (0,58 ml, 32,0 mmol, 174 eq.) con nitrógeno durante 10 minutos y se añadió a la mezcla de reacción. La solución se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente con desgasificación y 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina [CAS: 808744-34-5] (54,3 mg, 0,28 mmol, 1,50 eq.) y dicloruro de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno-paladio [CAS: 95408-45-0] (30,2 mg, 0,05 mmol, 0,25 eq.) disuelto en THF (2,4 ml) se añadió a la mezcla. La desgasificación con nitrógeno continuó durante 15 minutos antes de calentar la mezcla hasta 70 °C. Después de 2 horas, la solución de color marrón oscuro se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (90 ml), se lavó con NH<4>OH (25%en H<2>O, 2x 30 ml) y salmuera (2x 30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO<4>), se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir elcompuesto 53(219 mg, bruto) como una mezcla 1:1 de diastereoisómeros, que se utilizó sin purificación en el siguiente paso.
Preparación de los compuestos 54a y 54b
Elcompuesto 53(bruto del paso anterior) se disolvió en EtOH (4,00 ml) y HCl (16,0 ml, 1 M en H<2>O) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluyó con agua (20 ml), se congeló y se liofilizó para dar un residuo sólido. Se realizó una purificación mediante CFS preparativa (fase estacionaria: Chiralcel Diacel OJ 20 x 250 mm, fase móvil: CO2, EtOH iPrNH<2>al 0,4%) para producir elcompuesto 54a(14,5 mg, 0,03 mmol, rendimiento del 19 % en 2 pasos) y elcompuesto 54b(15,0 mg, 0,04 mmol, rendimiento del 20 % en 2 pasos). Compuesto 54a:
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):5 = 8,42 (d, J=6,9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,16 (d, J=3,3 Hz, 1H),<6 , 8 8>(s, 2H), 6,73 (d, J=6,9 Hz, 1H), 6,53 (d, J=3,3 Hz, 1H), 4,71-4,88 (m, 3H), 4,17-4,25 (m, 1H), 3,71 (br t, J=4,3 Hz, 1H), 2,71 (br d, J=7,7 Hz, 2H), 2,52-2,59 (m, 1H), 2,35 (dd, J=13,0, 9,8 Hz, 1H), 2,01-2,17 (m, 2H), 1,92 (dd, J=13,0, 8,5 Hz, 1H), 1,77-1,86 (m, 1H), 1,68-1,77 ppm (m, 1H).
RMN de 13C (101 MHz, DMSO-d6):5 = 157,4, 151,2, 149,8, 144,8, 137,8, 132,8, 126,2, 122,3, 114,6, 113,7, 112,3, 102.7, 98,6, 77,9, 75,5, 59,4, 42,2, 41,6, 41,2, 38,0, 34,1, 29,7 ppm.LCMS(ESI+): [M+1]+= 405.3, TR 1,15 min (método 9)
Compuesto 54b:
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):5 = 8,42 (d, J=6,9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,12 (d, J=3,3 Hz, 1H),<6 , 8 8>(s, 2H), 6,73 (d, J=6,9 Hz, 1H), 6,54 (d, J=3,7 Hz, 1H), 4,77-4,89 (m, 3H), 4,24-4,33 (m, 1H), 3,79 (t, J=3,9 Hz, 1H), 3,18 (d, J=4,5 Hz, 1H), 2,70 (br d, J=6,5 Hz, 2H), 2,47 (br d, J=4,1 Hz, 1H), 2,29 (dd, J=13,6, 10,4 Hz, 1H), 2,08-2,19 (m, 1H), 1,74-1,88 (m, 2H), 1,45-1,56 ppm (m, 1H).
RMN de 13C (101 MHz, DMSO-d6):5 = 157,4, 151,2, 150,0, 144,9, 137,8, 132,8, 126,2, 121,9, 114,6, 113,8, 112,3, 102.7, 98,7, 77,4, 75,7, 58,7, 42,6, 41,9, 40,3, 33,9, 29,6 ppm.
LCMS(ESI+): [M+1]+= 405,2, TR 1,13 min (método 9)
Preparación de los compuestos 55a y 55b
Loscompuestos 55a y 55bse prepararon mediante un proceso análogo al utilizado para la preparación de loscompuestos 54a y 54b.
Compuesto 55a
RMN de 1H(DMSO-d<6>, 400 MHz): 5 = 8,45 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,66 (td, J=7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,11-7,23 (m, 3H), 6,87 (br s, 2H), 6,53 (d, J=3,5 Hz, 1H), 4,66-4,88 (m, 3H), 4,14-4,24 (m, 1H), 3,67-3,73 (m, 1H), 3,17 (d, J=3,5 Hz, 1H), 2,81 (d, J=7,7 Hz, 2H), 2,54-2,69 (m, 1H), 2,33 (dd, J=13,0, 9,7 Hz, 1H), 2,10 (dd,J=11,2,<8 , 8>Hz, 1H), 1,98-2,05 (m, 1H), 1,90 (dd,J=13,0,<8 , 6>Hz, 1H), 1,81 (br dd,J=10,7,8,7 Hz, 1H), 1,71 ppm (ddd,J=11,3,7,9, 3,5 Hz, 1H)RMN de<13>C (DMSO-da, 101 MHz): 5 = 160,9, 157,9, 151,7, 150,4, 149,4, 136,7, 123,1, 122,7, 121,6, 103,2, 99,1,78,4, 76,0, 59,9, 45,1,42,8, 41,7, 38,6, 34,7, 29,8 ppm LCMS (ESI+): [M+1]+= 366,3, TR 1,20 min (método 9)
Compuesto 55b
RMN de 1H (DMSO-d<6>, 400 MHz): 5 = 8,45 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,66 (td, J=7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,14-7,24 (m, 2H), 7,10 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,53 (d, J=3,5 Hz, 1H), 4,73-4,90 (m, 3H), 4,24-4,33 (m, 1H), 3,77 (t, J=4,0 Hz, 1H), 2,80 (d, J=7,5 Hz, 2H), 2,51-2,60 (m, 1H), 2,43 (tt, J=7,4, 4,0 Hz, 1H), 2,26 (dd, J=13,6, 10,3 Hz, 1H), 2,11 (ddd, J=11,2, 7,6, 4,1 Hz, 1H), 1,73-1,85 (m, 2H), 1,50 ppm (dd, J=11,0, 8,6 Hz, 1H)
RMN de<13>C (DMSO-d<6>, 101 MHz): 5 = 160,9, 157,9, 151,7, 150,5, 149,4, 136,7, 123,2, 122,4, 121,6, 103,2, 99,2, 77,9, 76,2, 59,3, 55,4, 45,4, 43,1,42,4, 40,9, 34,4, 29,7 ppm LCMS (ESI+): [M+1]+= 366,3, TR 1,20 min (método 9)
Preparación delC o m p u e s to 56
Elc o m p u e s to 17(2,00 g, 5,50 mmol, 1,00 eq.) se pesó en un matraz de tres bocas de 100 ml equipado con un condensador de reflujo, termómetro y un tubo de CaCl2. Al sustrato se le añadió una solución (5 % en peso en tolueno) de bis(ciclopentadienil)dimetiltitanio (39,4 ml, 7,97 mmol, 1,45 eq., CAS: 1271-66-5). El matraz se cubrió de luz con lámina de aluminio y se calentó hasta 70 °C. [Nota: después del calentamiento, se genera el reactivo de Petasis activo y se libera 1 equivalente de gas metano con respecto al titanoceno. Por lo tanto, se deben evitar sistemas cerrados para la configuración de la reacción en material de vidrio. Además, la reacción en reactores presurizados de metal mostró solo bajas conversiones ya que el reactivo de titanoceno se adhiere a las paredes del reactor La reacción se agitó durante 17 horas después de lo cual se observó una conversión completa. La mezcla se concentró al vacío hasta un volumen mínimo y al residuo se le añadió n-heptano (100 ml). Los sólidos se sonicaron durante 5 minutos y se eliminaron mediante filtración sobre Celite (aclarando con n-heptano). La capa orgánica se concentró hasta un volumen mínimo en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: n-heptano/EtOAc de 1:0 a 3:7 en 15 volúmenes de columna). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para producir elc o m p u e s to 56(rendimiento del 58 %, 1,14 g; 3,19 mmol, aceite incoloro).
RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d):55,42 (d,J=4,5 Hz, 1H), 5,17, (dd,J=4,5, 1,7 Hz, 1H), 4,85-4,83 (m, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,09-3,05 (m, 2H), 2,94-2,85 (m, 2H), 1,21 (s, 9H), 1,20 ppm (s, 9H).
RMN de 13C (125 MHz, cloroformo-d): 5 177,4, 177,2, 139,7, 107,6, 105,7, 80,6, 75,6, 74,5, 55,6, 44,8, 41,5, 39,2, 39,0, 27,4, 27,3 ppm.
Preparación delcom puesto 57
CAS 176098-48-9 (1,8 g, 6,87 mmol, 1 eq.) se disolvió en Et2O (18 ml) y se añadió zinc (0,89 g, 13,7 mmol, 2,00 eq.). A continuación, se añadió una solución de cloruro de tricloroacetilo (1,6 g, 8,9 mmol, 1,3 eq.) en Et2O (6 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron zinc (4,47 g, 68,7 mmol, 10,0 eq.) y AcOH (1,8 ml) a 0 °C, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El residuo se añadió a NaHCO<3>acuoso saturado (50 ml) a 0 °C, los sólidos se separaron por filtración y la fase acuosa se extrajo con EA (50 ml), la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 5:1).
Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para producir elcompuesto 57del título.
Rendimiento del 55%(2,0 g, 7,63 mmol), aceite de color amarillo.RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)57,39-7,31 (m, 5H), 5,99 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,79-4,73 (m, 2H), 4,56 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,50-3,35 (m, 3H), 3,28 3,19 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,33 ppm (s, 3H).RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d)5204,58, 136,96, 128,69, 128,26, 127,83, 111,90, 105,70, 85,25, 82,92, 78,60, 71,91,59,13, 54,53, 26,26, 25,75 ppm.LCMS(ESI+) m/z: calculada para C<15>H<18>O<4>[M+H]+ = 305,13, encontrada 305,15, TR: 0,887 min, método<1>.
Preparación delcompuesto 58
Elcompuesto 57(900 mg, 2,96 mmol, 1 eq.) se disolvió en MeOH (9 ml) y, a continuación, se añadió NaBH<4>(225 mg, 5,92 mmol, 2 eq.) a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -78 °C. La mezcla se añadió a una solución acuosa saturada de NH4Cl (50 ml) a 0 °C y, a continuación, se extrajo con EA (50 ml), la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 70:30). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para producir elcompuesto 58.
Rendimiento del 55 %(550 mg, 1,63 mmol), aceite incoloro.RMN de 1H (300 Mhz, cloroformo-d)57,41-7,31 (m, 5H), 5,86 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,87-3,74 (m, 2H), 2,92 (dt, J = 12,6, 6,4 Hz, 1H), 2,74 (dt, J = 12,3, 6,3 Hz, 1H), 2,24 (ddd, J = 11,4, 7,5, 3,4 Hz, 2H), 1,80 (s, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,31 ppm (s, 3H).RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d)5137,37, 128,58, 128,06, 127,80, 111,78, 104,90, 84,72, 83,18, 79,04, 71,68, 59,85, 46,63, 40,53, 26,52, 25,94 ppm,LCMS(ESI+) m/z: calculada para C<17>H<22>O<5>[M+H]+ = 307,15, encontrada 307,20, TR: 0,734 min, método 1.
Preparación delcompuesto 59
Elcompuesto 58(1,96 mmol, 600 mg, 1 eq.) se disolvió en DMF<( 6>ml), se añadió imidazol (267 mg, 3,92 mmol, 2 eq.) y se añadió TBDPsiCl (537 mg, 1,96 mmol, 1 eq.), la mezcla se agitó a 50 °C durante 10 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en EtOAc (10 ml) y, a continuación, se lavó con salmuera (3x 10 ml). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó hasta un volumen mínimo. Se requirió una etapa de lavado adicional después de disolver el residuo obtenido en EtOAc (10 ml) con salmuera (5 x 10 ml) para eliminar el DMF restante. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc de 99:1 a 90: 10). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 59.
Rendimiento del 56 %(600 mg, 1,10 mmol), aceite incoloro.RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)57,74-7,59 (m,<6>H), 7,44-7,31 (m, 9H), 5,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,64-4,53 (m, 2H), 4,36 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,76 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,54 (s, 1H), 2,69 (dt, J = 12,5, 6,4 Hz, 1H), 2,50 (dt, J = 12,4, 6,4 Hz, 1H), 2,36 (td, J = 11,2, 7,6 Hz, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,01 ppm (s, 9H).RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d) 5 135,52, 135,50, 134,83, 129,67, 129,65, 129,61, 128,45, 127,89, 127,74, 127,64, 127,62, 127,59, 111,69, 104,81, 84,56, 83,26, 79,36, 71,55, 60,47, 46,68, 40,66, 26,71,26,59, 26,56 ppm,LCMS(ESI+) m/z: calculada para C<33>H<40>O<5>SÍ [M+NH<4>]+ = 562,26, encontrada 562,25, TR: 2,657 min, método 1.
Preparación delcompuesto 60
Elcompuesto 59(530 mg, 0,97 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en metanol y se añadió Pd/C (106 mg). La reacción se agitó a 50 °C durante 48 h. Una vez completada, la solución se filtró. La torta de filtración se lavó con MeOH y, a continuación, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 80:20). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 60.Rendimiento del 33%(150 mg, 0,33 mmol), aceite incoloro.RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d)57,64 (dt, J = 7,9, 1,8 Hz, 4H), 7,43-7,34 (m, 6H), 5,80 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,96 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 1H), 2,64-2,53 (m, 2H), 2,40 (dt, J = 12,6, 6,7 Hz, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,02 ppm (s, 9H).RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d)135,49, 133,87, 129,69, 127,68, 127,66, 111,73, 104,45, 85,99, 79,87, 78,10, 60,33, 53,43, 46,09, 39,80, 26,69, 26,31, 25,78, 18,95 ppm.LCMS(ESI+) m/z: calculada para C<26>H<34>O<5>Si [M+NH4]+ = 472,22, encontrada 472,25, TR: 1,835 min, método 1.
Síntesis delcompuesto 60.1
Elcompuesto 60(200 mg, 0,44 mmol, 1 eq.) se disolvió en DCM (2 ml) y, a continuación, se añadió DMP (224 mg, 0. 52 mmol, 1,2 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. La reacción se templó mediante la adición de 2 ml de una solución acuosa saturada de Na<2>S<2>O<3>y 2 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO y, a continuación, se extrajo con EtOAc (3x 20 ml). La fase orgánica se secó con Na<2>SO<4>. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con PE/EA (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 60.1.
Rendimientodel 75 % (150 mg, 0,33 mmol), aceite de color amarillo claro.RMN de 1H(300 MHz, cloroformo-d) 5 7,64-7,62 (m, 4H), 7,44-7,36 (m,<6>H), 5,96 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,39-4,21 (m, 2H), 2,76-2,66 (m, 1H), 2,59-2,49 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,05 (s, 9H).RMN de 13C(75 MHz, CDCh) 5 211,71, 135,42, 133,70,133,64, 129,72, 127,68, 114,02, 102,18, 76,21, 75,97, 59,28, 47,73, 44,56, 27,31, 26,72, 22,69, 18,94,LCMS(ESI+) m/z: calculada, para C<26>H<32>O<5>Si [M+NH<4>]+ = 470,20, encontrada 470.30, TR: 2,228 min, método 1.
Síntesis delcom puesto 60.2
Elcompuesto 60.1(130 mg, 0,28 mmol, 1 eq.) se disolvió en EtOH (1,3 ml) y, a continuación, se añadió NaBH<4>(20 mg, 0,56 mmol, 2 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla se añadió a una solución acuosa saturada de NH4Cl (30 ml) a 0 °C y, a continuación, se extrajo con EtOAc (3x 30 ml). La fase orgánica se secó con Na<2>SO4. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con PE/EA (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 80:20). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 60.2.
Rendimiento del 69%(90 mg, 0,19 mmol), aceite de color amarillo claro.RMN de 1H(300 MHz, cloroformo-d) 57,66 7,60 (m, 4H), 7,42-7,32 (m,<6>H), 5,68 (d, 1H), 4,44 (dd, J = 5,3, 4,1 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 10,9, 5,3 Hz, 1H), 2,71-2,62 (m, 1H), 2,57-2,49 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).RMN de 13C(75 MHz, cloroformo-D) 5 135,49, 134,14,134,06, 129,55, 127,57, 112,41, 103,70, 78,80, 77,08, 75,66, 60,30, 44,63, 42,54, 26,75, 26,37, 26,11, 18,95,LCMS(ESI+) m/z: calculada, para C ^ ^ S i [M+NH4]+ = 472,22, encontrada 472,20, TR: 2,062 min, método 1.
Preparación delcompuesto 61
CAS 6983-40-0Com puesto 61
El CAS 6983-40-0 (2,00 g, 11,6 mmol, 1,0 eq.) se disolvió en piridina (20 ml), se enfrió a 0 °C y se añadió PivCl (1,81 g, 15,08 mmol, 1,3 eq.). La mezcla se agitó a 0 °C hasta temperatura ambiente durante 17 h. Posteriormente, la mezcla se vertió lentamente en NH4Cl (ac. 30 ml) y el producto se extrajo con n-heptano (3x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 61.
Rendimiento del 67 %(2,0 g, 7,81 mmol), aceite incoloro.RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d):56,05-6,11 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,56-4,60 (m, 1H), 4,55 (d,J=3,7 Hz, 1H), 4,34 (d,J=2,0 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,39-1,41 (m, 3H), 1,19 1,21 ppm (m, 9H).RMN de 13C (101 Mhz, cloroformo-d):5176,9, 158,5, 114,1, 106,4,<8 8>,<8>, 83,0, 75,3, 38,6, 28,0, 27,2, 26,9 ppm.LCMS(ESI+) m/z:calculada para C ^H<20>O<5>[M+H]+ = 257,13, encontrada 257,10, TR: 1,113 min, método<6>.
Preparación delcompuesto 62
Elcompuesto 61(2,2 g, 8,5 mmol, 1,0 eq.) se disolvió en Et2O (22 ml) y se añadió Zn(Cu) (10,1 g, 59,5 mmol, 7,0 eq.). A continuación, se añadió una solución de cloruro de tricloroacetilo (4,4 g, 24,5 mmol, 2,8 eq.) en Et2O<( 6>ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron zinc (5,58 g, 85 mmol, 10,00 eq.) y AcOH (2,2 ml) a 0 °C, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El residuo se añadió a NaHCO<3>acuoso saturado (50 ml) a 0 °C, los sólidos se separaron por filtración y la fase acuosa se extrajo con EA (50 ml), la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 80:20). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 62.
Rendimiento del 60 %(1,5 g, 5,03 mmol).RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)55,99 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,60 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,44 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,37 (dd, J = 13,2, 4,6 Hz, 1H), 3,27-3,20 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,24 ppm (s, 9H),RMN de 13C (75 MHz, cloroformo-d)5202,93, 177,27, 112,18, 105,40, 84,26, 79,34, 78,02, 59,05, 54,40, 38,97, 27,02, 26,07, 25,61 ppm,LCMS(ESI+) m/z: calculada para C<15>H<22>O<6>[M+h ]+ = 299,14, encontrada 299,10, TR: 0,991 min, método<6>.
Preparación delcompuesto 63
Elcompuesto 62(1,54 g, 5,16 mmol, 1 eq.) se disolvió en MeOH (15 ml) y, a continuación, se añadió NaBH<4>(0,37 g, 10,3 mmol, 2 eq.) a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -78 °C. La mezcla se añadió a una solución acuosa saturada de NH4Cl (50 ml) a 0 °C y, a continuación, se extrajo con EA (50 ml), la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 70:30). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 63.
Rendimiento del 52 %(780 mg, 2,6 mmol).RMN de 1H(400 MHz, cloroformo-d)55,84 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,48 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 2,89 (dt, J = 12,5, 6,4 Hz, 1H), 2,49 (dt, J = 12,6, 6,3 Hz, 1H), 2,30-2,23 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,22 ppm (s, 9H).RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d)5 177,50, 112,10, 104,66, 84,38, 79,04, 78,60, 59,54, 46,10, 40,32, 38,95, 27,12, 26,40, 25,85 ppm.LCMS(ESI+) m/z: calculada para C<15>H<24>O<6>[M+NH4]+ = 318,20, encontrada 318,16, TR: 1,228 min, método 1.
Preparación delcompuesto 64
E l compuesto 63(750 mg, 2,50 mmol, 1,0 eq) se disolvió en DMF (8 ml), se añadió imidazol (340 mg, 5,00 mmol, 2,0 eq) y TBDPS (688 mg, 2,50 mmol, 1,0 eq). La mezcla se agitó a 50 °C durante 10 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en EtOAc (15 ml), seguido de un lavado con salmuera (3 x 15 ml). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó hasta un volumen mínimo. Se requirió una etapa de lavado adicional después de disolver el residuo obtenido en EtOAc (15 ml) con salmuera (5 x 15 ml) para eliminar el DMF restante. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc de 99:1 a 95:5). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 64.
Rendimiento del 52 % (700 mg, 1,30 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d)57,62 (ddd, J = 7,8, 2,8, 1,7 Hz, 4H), 7,36 (qt, J = 8,7, 2,7 Hz, 6H), 5,78 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,38 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3.98 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 2,67 (dt, J = 12,3, 6,3 Hz, 1H), 2,35 (td, J = 12,2, 7,5 Hz, 2H), 2,21 (dt, J = 12,4, 6,3 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,25 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 1,12 (s, 9H), 1,03 ppm (s, 9H).RMN de 13C (75 MHz, cloroformo-d)5135,49, 135,45, 133,93, 133,84, 129,63, 129,61, 127,61, 127,59, 112,03, 104,54, 84,38, 79,02, 78,77, 65,54, 60,25, 46,30, 40,56, 38,82, 30,58, 27,02, 26,72, 26,43, 25,88 ppm,LCMS(ESI+) m/z: calculada, para C<3>^ O<6>Si [M+NH4]+ = 556,28, encontrada 556,20, TR: 2,697 min, método 3.
Preparación alternativa delcom puesto 60
Elcompuesto64 (1,37 mmol, 740 mg, 1 eq.) se disolvió en MeOH (8 ml) y se añadió metóxido de sodio (74,0 mg, 1,37 mmol, 1,00 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y, a continuación, se agitó con resina de intercambio de H hasta un pH de 7. A continuación, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con PE/EtOAc (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 80:20). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 60con un rendimiento del 36%(230 mg, 0,50 mmol), en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,64 (dt, J = 7,9, 1,8 Hz, 4H), 7,43-7,34 (m, 6H), 5,80 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,96 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 1H), 2,64-2,53 (m, 2H), 2,40 (dt, J = 12,6, 6,7 Hz, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,02 ppm (s, 9H). RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d) 135,49, 133,87, 129,69, 127,68, 127,66, 111,73, 104,45, 85,99, 79,87, 78,10, 60,33, 53,43, 46,09, 39,80, 26,69, 26,31, 25,78, 18,95 ppm. LCMS (ESI+) m/z: calculada para C<26>H<34>O<5>Si [M+NH4]+ = 472,22, encontrada 472,25, TR: 1,835 min, método 4.
Preparación de loscom puestos 66a y 66b
Preparación delcom puesto 66.1
((3aR,5R,6R,6aR) -2,2-dimetil-6- (naftalen-2-ilmetoxi)tetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)metanol (4,71 g, 14,3 mmol, 1,00 eq., CAS: 1217482-83-1) se disolvió en THF (87 ml). Se añadieron trifenilfosfina (8,98 g, 34,2 mmol, 2,4 eq.) e imidazol (2,91 g, 42,79 mmol, 3,3 eq.), seguido de la adición en porciones de yodo (8,80 g, 34,6 mmol, 2,4 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a reflujo, en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución acuosa saturada de Na<2>SO<3>, seguida de 5 minutos de agitación. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (4x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na<2>SO<3>acuoso saturado (1x 200 ml), NaHCO<3>acuoso saturado (1x 200 ml) y salmuera (1x 200 ml), a continuación se secó con MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se añadió n-heptano al residuo y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Los sólidos se eliminaron por filtración y se aclararon con n-heptano, después de lo cual el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de n-heptano/EtOAc, de 95:5 a 80:20). Los tubos que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío para producir elc o m p u e s to 66.1.
Rendimiento del 87%(26,3 g, 12,4 mmol), sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d): 5 7,94 7,83 (m, 4H), 7,54 (dd, J=8,54, 1,63 Hz, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 5,75 (d, J=3,74 Hz, 1H), 4,95 (d, J=12,10 Hz, 1H), 4,76 (d, J=12,10 Hz, 1H), 4,59 (t, J=3,96 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,66 (dd, J=8,47, 4,29 Hz, 1H), 3,55 (dd, J=11,00, 3,08 Hz, 1H), 3,34 (dd,J=11,22,4,40 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,38 ppm (s, 3H). RMN de 13C (100 MHz, cloroformo-d): 5 134,72, 133,23, 133,20, 128,49, 127,90, 127,75, 127,05, 126,28, 126,16, 125,80, 113,24, 103,95, 81,71,77,47, 76,32, 72,46, 26,84, 26,57, 7,30 ppm. ESI-MS:m /z458,0 [M NH<4>+ Rf (n-heptano/EtOAc; 1:1) = 0,77
LCMS: [M+1]+ = 458,0 [M+1]+, 2,29 min (método 13)
Preparación delcom puesto 66.2
Elc o m p u e s to 66.1(9,35 g, 19,3 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en DMF (71 ml) y se añadió yoduro de sodio (17,4 g, 115,8 mmol, 6,00 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 80-85 °C durante 2 horas y se añadió DBU (3,46 ml, 23,2 mmol, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a 85 °C. Se añadió una segunda porción de DBU (0,87 ml, 5,80 mmol, 0,3 eq) y se continuó la agitación a 85 °C durante 1,5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua desionizada. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (1x), después de lo cual las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución tampón de ácido cítrico/hidróxido de sodio (pH de 4) (3x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (MgSO<4>), se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de nheptano/EtOAc, de 90:10 a 80:20). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elc o m p u e s to 66.2.
Rendimiento del 65 % (3,94 g, 12,5 mmol), sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d): 5 7,89 7,83 (m, 4H), 7,57 (dd, J=8,3, 1,61 Hz, 1H,), 7,53-7,47 (m, 2H), 5,83 (d, J=3,26 Hz, 1H), 5,02 (d, J=12,42 Hz, 1H), 4,88 (d, J=12,42 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,34 (dd,J=4,50,2,15 Hz, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,43 ppm (s, 3H). RMN de<13>C (100 MHz, cloroformo-d): 5 158,79, 134,77, 133,20, 133,17, 128,45, 127,67, 127,75, 126,92, 126,28, 126,15, 125,74, 114,78, 104,27, 83,94, 77,42, 72,57, 27,91, 27,28 ppm. Rf(n-heptano/EtOAc; 1:1) = 0,77. PF: 102,01 °C.
LCMS: [M+1]+ = 313,1 [M+1]+, 2,17 min (método 13)
Preparación delcom puesto 66.3
Elcompuesto 66.2(3,88 g, 12,4 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en THF anhidro (48 ml) y se introdujo el zinc activado* (5,69 g, 87,0 mmol, 7,00 eq.), preparado como se describe a continuación. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de tricloroacetilo (2,28 ml, 20,2 mmol, 1,80 eq.) disuelta en THF anhidro (16 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Posteriormente, las sales de zinc se eliminaron mediante filtración sobre Celite® y se aclararon con EtOAc. La mezcla se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado (3x) y salmuera (2x). Las capas orgánicas se secaron (MgSO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar elcompuesto 66.3en forma de un aceite viscoso de color naranja. El residuo se utilizó inmediatamente, tal cual, en el siguiente paso.
(5,85 g, bruto), RMN de1H (400 MHz, cloroformo-d):57,92-7,80 (m, 4H), 7,54-7,48 (m, 3H), 5,84 (d, J=3,30 Hz, 1H), 4,94 (d, J=11,67 Hz, 1H), 4,86 (d, J=11,66Hz, 1H), 4,62 (t, J=3,96 Hz, 1H), 4,30 (d, J=4,40 Hz, 1H), 4,05 (d, J=18,27 Hz, 1H), 3,55 (d, J=18,27 Hz, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,33 ppm (s, 3H).RMN de 13C (100 MHz, cloroformo-d5 191,48, 134,14, 133,25, 133,11, 128,24, 127,94, 127,77, 127,02, 126,34, 126,27, 125,91, 120,23, 113,94, 104,28, 83,22, 79,22, 78,08, 72,75, 51,45, 26,78, 26,03 ppm.
* Se añadió polvo de zinc (100 g, 1,54 mol) a agua desionizada (500 ml). La mezcla se agitó y se burbujeó gas nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos, después de lo cual se añadió CuSO<4>anhidro (7,36 g, 46,1 mmol). La suspensión se agitó y se burbujeó durante 45 min y, a continuación, se filtró.El polvo de zinc se enjuagó tanto con agua desionizada desgasificada (1,251) como con acetona desgasificada (550 ml), y después se secó durante la noche al vacío.El polvo negro resultante (100 g) se almacenó en atmósfera inerte.
Preparación delcompuesto 66.4
Elcompuesto 66.3(5,26 g, 12,4 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en THF (49 ml) y se añadió zinc (8,12 g, 124 mmol, 10,0 eq.). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °Cy se añadió cuidadosamente ácido acético glacial (3,56 ml, 62,1 mmol, 5,00 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y el zinc se retiró mediante filtración sobre Celite® y se aclaró con EtOAc. El filtrado se lavó con una solución saturada de NaHCO<3>(3x) y salmuera (3x). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de n-heptano/EtOAc de 95:5 a 75:25). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elcompuesto 66.4.
Rendimiento del 44 %(2 pasos, 1,94 g, 5,46 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H (400 MHz, cloroformo- d): 5 7,89-7,77 (m, 4H), 7,54-7,48 (m, 3H), 5,77 (d, J=4,07 Hz, 1H), 5,04 (d, J=12,21 Hz, 1H), 4,78 (d, J=12,21 Hz, 1H), 4,68 (t, J=4,07 Hz, 1H), 3,92 (d, J=4,48 Hz, 1H), 3,80 (ddd, J=17,70, 6,92, 2,24 Hz, 1H), 3,31 (ddd, J=17,50, 6,11, 2,04 Hz, 1H), 3,24 (ddd, J=17,91, 6,10, 2,44 Hz, 1H), 2,99 (ddd, J=17,80, 6,82, 2,24 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,35 ppm (s, 3H). RMN de<13>C (100 MHz, cloroformo-d):5204,66, 134,54, 133,22, 133,11, 128,61,_127,86, 127,79, 126,92, 126,99, 126,41, 125,61, 112,93, 104,16, 79,91, 76,83, 75,25, 72,46, 56,10, 55,01, 26,32, 25,80 ppm.Rf (nheptano/EtOAc; 1:1) = 0,67.PF:101,79 °C.
LCMS:[M+1]+ = 355,3 [M+1]+, 2,08 min (método 9)
Preparación de loscompuestos 66a y 66b
Elcompuesto 66.4(598 mg, 1,69 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en una mezcla de THF, agua desionizada y metanol (6:2:5, 13 ml) y, a continuación, se enfrió a 0 °C. Se añadió borohidruro de sodio (140 mg, 3,71 mmol, 2,20 eq) seguido de una agitación de 30 minutos. Posteriormente, se añadieron 10 equivalentes de ácido acético (0,97 ml) para detener la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y se neutralizó con solución acuosa saturada de Na<2>CO<3>. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2x 20 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de Na<2>CO<3>(<2>x<2 0>ml) y salmuera (3x<2 0>ml), se secaron con MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar elcompuesto 66(619,9 mg, bruto, sólido de color blanco) en forma de una mezcla de isómeros cis/trans (relación 0,9:1, respectivamente).
LCMS:[M+1]+ = 357,2 [M+1]+, 1,89 min (método 13)
Para obtener una muestra analítica pura de ambos isómeros, elcompuesto 66by
elcompuesto 66a,la mezcla de alcoholes se protegió (t-butildifenil sililo), los productos intermedios sililados se separaron mediante cromatografía en gel de sílice y, posteriormente, se desprotegieron con TBAF para obtener los productos aislados siguientes.
Compuesto 66b
RMN de<1>H (400 MHz, cloroformo-d):57,96-7,82 (m, 4H), 7,59 (dd, J=8,47, 1,65 Hz, 1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 5,69 (d, J=3,96 Hz, 1H), 5,13 (d, J=11,88Hz, 1H), 4,85 (d, J=11,88Hz, 1H), 4,61 (t, J=4,18 Hz, 1H), 4,28 (tt, J=7,10, 3,47 Hz, 1H), 3,63 (d, J=4,40 Hz, 1H), 2,76-2,57 (m, 4H), 2,20-1,93 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,33-1,31 ppm (m, 3H).RMN de<13>C (100 MHz, cloroformo-d):5 134,20, 133,22, 133,14, 128,63, 127,88, 127,74, 127,22, 126,34, 126,26, 125,74, 112,69, 104,08, 81,55, 80,89, 76,51,72,45, 62,79, 42,92, 41,91, 26,39, 25,85 ppm.ESI-MS:m/z 379,2 [M Na]+
Rf (n-heptano/EtOAc; 1:1) = 0,45
LCMS:[M+1]+ = 379,2 [M+Na]+, 1,89 min (método 9)
Compuesto 66a
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d):5 7,89-7,82 (m, 4H), 7,59-7,47 (m, 3H), 5,65 (d, J=3,87 Hz, 1H), 5,02 (d, J=12,23 Hz, 1H), 4,76 (d, J=12,33 Hz, 1H), 4,57 (t, J=4,13 Hz, 1H), 4,20-4,09 (m, 1H), 3,63 (d, J=4,29 Hz, 1H), 3,27 (ddd, J=12,23, 6,85, 5,28 Hz, 1H), 2,54-2,40 (m, 1H), 2,40-2,26 (m, 3H), 2,18 (dd, J=12,12, 7,00 Hz, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,32 ppm (s, 3H).RMN de 13C (100 MHz, cloroformo-d):5134,98, 133,10, 128,39, 127,81, 127,72, 126,68, 126,28, 126,11, 125,53, 112,84, 103,86, 81,21, 77,19, 76,17, 72,30, 59,91, 44,13, 43,50, 26,55, 25,97 ppm.Rf (nheptano/EtOAc; 1:1) = 0,45
LCMS:[M+1]+ = 357,3 [M+1]+, 1,88 min (método 9)
Preparación delcompuesto 141
Se añadió lentamente metilaluminoxano (MAO, 10%en peso en tolueno, 3,06 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón a una solución que contenía metilpropiolato (45,15 mg, 0,537 mmol, 1 equiv.) en 6 ml de CH2Cl2 seco. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y, a continuación, se añadió CAS 6991 65-7 (100 mg, 0,537 mmol, 1 equiv.) en solución en CH2Cl2 seco (1 ml). Después de 2 h de agitación, se añadió cuidadosamente H2O (10 ml) y la fase acuosa se lavó con EtOAc (3x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: PE/EtOAc de 100:1 a 80:20) para proporcionar elcompuesto 141deseado en forma de un aceite de color amarillo (rendimiento del 20 %; 0,272 mmol; 73,6 mg).
R:0,25 (éter de petróleo/EtOAc 90:10 v/v, UV)
RMN de<1>H (CDCI<3>, 400 MHz):5 = 6,91 (t, 1 H,J =1,2 Hz), 4,96 (s, 1 H), 4,96 (d, 1 H,J =5,8 Hz), 4,74 (d, 1 H,J =5,8 Hz), 3,72 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 3,08 (dd, 1 H,J =15,6 Hz, 1,2 Hz), 2,68 (dd, 1 H,J =15,6 Hz, 1,2 Hz), 1,47 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H) ppm.RMN de<13>C (CDCI<3>, 125 MHz):5 = 161,8, 145,8, 142,9, 112,3, 108,9, 89,2, 85,7, 82,0, 54,8, 51,2, 37,1, 26,3, 25.2 ppm.LCMS (ESI+) m/z:calculada para C i2Hi5O5 [M-OMe]+ = 239,1, encontrada 239,1, TR: 1,341 min, método 2.
Preparación delcompuesto 142
Se añadieron elcompuesto 141(1,20 g, 4,44 mmol, 1,00 eq.), EA (12 ml) y Pt/C (300 mg, 20 %) y se dejaron en burbujeo con H2 (5 atm) durante la noche. A continuación, el catalizador se filtró sobre una almohadilla Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente: PE/EtOAc de 100:1 a 90:10), el pico frontal fue elcompuesto 142a,el pico posterior fue elcompuesto 142b.
Aceite amarillo al33 %(400 mg, 1,47 mmol) delcompuesto 142a.RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)55,38 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,50 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,16-3,09(m, 1H), 2,46-2,39 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,07-1,86 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,36 ppm (s, 3H).RMN de 13C (101 MHz, CDCl3)5172,21, 111,97, 108,13, 87,37, 84,75, 78,91, 54,84, 51,30, 50,09,27,11, 26,33, 25,28, 17,79 ppm.GCMS (ESI+) m/z:calculada para C<13>H2<0>O<6>[M-Me]- = 257,1, encontrada 257,1, TR: 6,909 min, método 1.
Aceite de color amarilloal 50 %(600 mg, 1,47 mmol) delcompuesto 142b.RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)5 4,84 (s, 1H), 4,68-4,62 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,06-3,00 (m, 1H), 2,77-2,66 (m, 1H), 2,53-2,44 (m, 1H), 2,15-2,02 (m, 1H), 1,90-1,79 (m, 1H), 1,42 (s, 4H), 1,36 ppm(s, 3H).RMN de 13C (101 MHz, CDCl3)5172,68, 112,76, 109,27, 86,67, 85,17, 85,01,56,06, 51,69, 50,79, 28,87, 26,43, 25,58, 17,29 ppm.GCMS (ESI+) m/z:calculada para C13H20O6 [M-Me]- = 257,1, encontrada 257,1, TR: 7,303 min, método 1.
Preparación delcompuesto 143a
Elcompuesto 142a(150 mg, 0.55 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en THF seco (2 ml). La solución se enfrió hasta -78 °C, y se añadió LiAlH<4>(42,82 mg, 1,10 mmol, 2,00 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a -78 °C. A continuación, la reacción se templó mediante la adición de 5 ml de H<2>O, 15 ml de NaOH acuoso (3 M) y 5 ml de H<2>O. La solución se filtró sobre una almohadilla Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente: PE/EtOAc de 100:1 a 90:10) para proporcionar elcompuesto 143a.
73%(98 mg, 0,40 mmol) de un sólido de color blanquecino.RMN de 1H (300MHz,cloroformo-d)5 4,94 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,68 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,72-3,53 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,74-2,58 (m, 1H), 2,45-2,33 (m, 1H), 2,23-2,08 (m, 1H), 1,96-1,81 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,31-1,23 ppm (m, 1H).RMN de 13C(75MHz, CDCI3)5 112,23, 108,30, 87,74, 85,57, 79,09, 62,97, 55,26, 48,58, 26,30, 25,73, 25,20, 15,92 ppm.GCMS (ESI+) m/z:calculada para C<12>H<20>O<5>[M-Me]- = 229,1, encontrada 229.1, TR: 6,944 min, método 1.
Preparación delcompuesto 144a
Elcompuesto 142a(100 mg, 0,36 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en MeOH/H<2>O (5/1, 2 ml). La solución se enfrió hasta 0 °C, y se añadió LiOH (17,28 mg, 0,72 mmol, 2,00 eq.). La mezcla resultante se agitó durante la noche a t.a. A continuación, la reacción se templó mediante la adición de 10 ml de CA acuoso (1 M), se extrajo con diclorometano (3x 20 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La solución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente: PE/EtOAc de 100:1 a 90:10) para proporcionar elcompuesto 144a.
53 %(51 mg, 0,19 mmol) de un sólido de color amarillo claro.RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 54,93 (s, 1H), 4,86 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,19 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 2,46-2,37 (m, 1H), 2,29-2,17 (m, 1H), 2,13-2,02 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,33 ppm (s, 3H).RMN de 13C (101 MHz, CDCI3)5 171,59, 111,74, 107,61, 87,26, 83,64, 79,17, 54,50, 49,95, 25,12, 24,28, 23,99, 14,92 ppm.GCMS (ESI+) m/z:calculada para C<12>H<18>O<6>[M-Me]- = 243,0, encontrada 243,0, TR: 7,490 min, método 1.
Preparación delcompuesto 143b
Elcompuesto 142b(150 mg, 0,55 mmol,1.00 eq.) se disolvió en THF seco (2 ml). La solución se enfrió hasta -78 °C, y se añadió LiAlH<4>(42,82 mg, 1,10 mmol, 2,00 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a -78 °C. A continuación, la reacción se templó mediante la adición de 5 ml de H<2>O, 15 ml de NaOH acuoso (3 M) y 5 ml de H<2>O. La solución se filtró sobre una almohadilla Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente: PE/EtOAc de 100:1 a 90:10) para proporcionar elcompuesto 143b.
29%(40 mg, 0,16 mmol) de aceite de color amarillo.RMN de<1>H (300 MHz, cloroformo-d)54,91 (s, 1H), 4,69-4,58 (m, 2H), 3,89-3,79 (m, 1H), 3,59-3,50(m, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,55-2,39 (m, 2H), 2,28-2,09 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 1H), 1,61-1,48 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,35 (m, 3H), 1,26 ppm (s, 1H). RMN de<13>C (101 MHz, CDCI3)5 112,62, 110,33, 88,92, 85,71,85,15, 62,21,56,49, 47,67, 27,82, 26,54, 25,41, 16,19 ppm.GCMS (ESI+) m/z:calculada para C<12>H<20>O<5>[M-Me]- = 229,1, encontrada 229,1, TR: 7,008 min, método 1.
Preparación delcompuesto 144b
Elcompuesto 142b(220 mg, 0,81 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en MeOH/H<2>O (5/1,2,5 ml). La solución se enfrió hasta 0 °C, y se añadió LiOH (38,88 mg, 1,62 mmol, 2,00 eq.). La mezcla resultante se agitó durante la noche a t.a. A continuación, la reacción se templó mediante la adición de 10 ml de CA acuoso (1 M), se extrajo con diclorometano (3x 20 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La solución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto (175 mg, que contenía elcompuesto 144ay elcompuesto 144b,relación 1:2) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: PE/EtOAc de 100:1 a 90:10), el pico frontal fue elcompuesto 144a,el pico posterior fue elcompuesto 144b.
17%(35 mg, 1,47 mmol, que contenía elcompuesto 144ay elcompuesto 144b, relación 1:15) de un sólido de color blanquecino.RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d)54,87 (s, 1H), 4,72-4,65 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,06-2,98 (m, 1H), 2,76-2,62 (m, 1H), 2,56-2,44 (m, 1H), 2,19-2,05 (m, 1H), 1,93-1,79 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,36 ppm (s, 3H).RMN de 13C (101 MHz, CDCl3)5 176,29, 111,92, 108,28, 85,39, 84,00, 83,72, 55,09, 49,96, 27,83, 25,38, 24,53, 15,89 ppm. GCMS (ESI+) m/z: calculada para C<12>H<18>O<6>[M-Me]- = 243,0, encontrada 243,0, TR: 7,634 min, método 1.
Preparación delcompuesto149
Elcompuesto 143a(138 mg, 0,56 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en H<2>O (1,5 ml) y se añadió ácido fórmico (FA) (1,5 ml). La mezcla se calentó hasta 50 °C durante 16 h. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 141 mg delcompuesto 149.1.
Elcompuesto 149.1(141 mg, bruto; mezcla de anómeros alfa y beta, siendo el anómero beta el producto mayoritario) se disolvió en piridina seca (1,5 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió anhídrido acético (85,68 mg, 0,84 mmol, 1,50 eq.) a 0 °C a la solución en agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (5 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla bruta se extrajo con CH<2>G<2>(3x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x 5 ml), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución de gradiente: PE/EA de 100:1 a 10: 1). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elcompuesto 149.
Rendimiento del 74% para 2 pasos(150 mg, 0,41 mmol), aceite incoloro.LCMS (ESI+) m/z:calculada para C<16>H<22>O<9>[M+H<2>O]+ = 376,20, encontrada 376,20, TR: 1,290 min, (método 1.
Preparación delcompuesto 150
Se disolvió<6>-cloropurina (69,45 mg, 0,45 mmol, 1,10 eq.) en MeCN (1,1 ml) y se añadió gota a gota N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) (83,23 mg, 0,41 mmol, 1,00 eq.). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió elcompuesto 149(150 mg, 0,41 mmol, 1,00 eq.) en MeCN (<1 , 2>ml), seguido de trimetilsililtrifluorometanosulfonato (109,22 mg, 0,49 mmol,<1 , 20>eq.) y la mezcla se calentó a 80 °C durante<2>horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc<( 1 0>ml), se lavó con NaHCO<3>saturado (3x 10 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (3x 10 ml). La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con PE/EtOAc (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:10 a 4:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elcompuesto 150del título.
Rendimiento del 60 %(113 mg, 0,25 mmol, bruto), sólido de color blanquecino.LCMS (ESI+) m/z:calculada para C i<9>H<2>iClN<4>O<7>[M+H]+ = 453,2, encontrad, 453,2, TR: 1,324 min, método 1.
Preparación delcompuesto 151
Elcompuesto 150(113 mg, 0,25 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (1,2 ml). 0,3 ml). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 16 horas. Tras enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron al vacío y el producto se disolvió en MeOH (1,2 ml). Se añadió metóxido de sodio (13,5 mg, 0,25 mmol, 1,00 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y, a continuación, se agitó con resina de intercambio de hidrógeno (CAS: 78922-04-0) 30 minutos hasta un PH de 7. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 5:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elcompuesto 151.
Rendimiento del 65 %(49 mg, 0,15 mmol), sólido de color blanquecino.RMN de 1H(300 MHz, metanol-d4) 58,46 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 6,03 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,95-4,89 (m, 1H), 4,49 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,84-3,58 (m, 2H), 2,86-2,69 (m, 1H), 2,64-2,50 (m, 1H), 2,09-1,89 (m, 1H), 1,88-1,68 (m, 1H), 1,29-1,20 (m, 1H).RMN de 13C (75 MHz, MeOD)5 155,89, 152,37, 149,24, 140,26, 118,94, 88,06, 87,50, 75,43, 70,22, 60,87, 27,50, 14,50, 7,83 ppm.LCMS (ESI+)m/z: calculada para C<13>H<17>N<5>O<4>[M+H]+ =308,13 encontrada 308,13, TR: 0,524 min, método 1.
Preparación del compuesto 152
El compuesto 143b (186 mg, 0,76 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en H<2>O (2,0 ml) y se añadió ácido fórmico (FA) (2,0 ml). La mezcla se calentó hasta 50 °C durante 16 h. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Esto da como resultado 194 mg delc o m p u e s to 152.1.bruto
El compuesto 152.1 (194 mg, en bruto) se disolvió en piridina seca (2,0 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió anhídrido acético (116,28 mg, 1,14 mmol, 1,50 eq.) a 0°C y se añadió a la solución en agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (5 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla bruta se extrajo con CH<2>G<2>(3x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x 5 ml), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución de gradiente: PE/EA de 100:1 a 10:1). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elc o m p u e s to 152del título
Rendimiento del 73%para 2 pasos (198 mg, 0,55 mmol, bruto), aceite incoloro. LCMS (ESI+) m/z: calculada para C<16>H<22>O<9>[M+H<2>O]+ = 376,30, encontrada 376,30, TR: 1,283 min, método 1.
Preparación del compuesto 153
Se disolvió<6>-cloropurina (93,17 mg, 0,60 mmol, 1,10 eq) en MeCN (1,4 ml) y se añadió N, O-bis (trimetilsilil) acetamida (111,65 mg, 0,55 mmol, 1,00 eq) gota a gota. La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió el compuesto 152 (198 mg, 0,55 mmol, 1,00 eq.) en MeCN (1,5 ml), seguido de trimetilsililtrifluorometanosulfonato (146,52 mg, 0,66 mmol, 1,20 eq.), y la mezcla se calentó a 80 °C durante<2>horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc<( 10>ml), se lavó con NaHCO<3>saturado (3x 10 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (3x 10 ml). La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con PE/EtOAc (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:10 a 4:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elc o m p u e s to 153del título
Rendimiento del 57 % (142 mg, 0,31 mmol, bruto), sólido de color blanquecino. LCMS (ESI+) m/z: calculada para C<19>H<21>GN<4>O<7>[M+H]+ = 453,2, encontrada 453,2, TR: 1,311 min, método 1.
Preparación delcompuesto 154
El compuesto 153 (142 mg, 0,31 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en 1,4-dioxano (1,5 ml) y se añadió NH<3>(ac. 0,37 ml). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron al vacío y el producto se disolvió en MeOH (1,5 ml). Se añadió metóxido de sodio (16,74 mg, 0,31 mmol, 1,00 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, a continuación se agitó con resina de intercambio de hidrógeno (CAS: 78922-04-0) 30 minutos hasta un PH de 7. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 5:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elc o m p u e s to 154.
Rendimiento del 57%(55 mg, 0,18 mmol), sólido de color marrón. RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4) 58,44 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 6,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 7,3, 4,5 Hz, 1H), 4,22-4,16 (m, 1H), 3,91-3,75 (m, 1H), 3,59 3,51 (m, 1H), 2,71-2,47 (m, 2H), 2,15-2,01 (m, 1H), 1,86-1,67 (m, 1H), 1,61-1,45 ppm (m, 1H). RMN de 13C (75 MHz, metanol-d4) 5 156,03, 152,32, 149,28, 140,79, 119,28, 87,65, 87,36, 75,58, 72,74, 60,88, 27,70, 15,81, 7,85 ppm. LCMS (ESI+) m/z: calculada para C<13>H<17>N<5>O<4>[M+H]+ =308,13 encontrada 308,13, TR: 0,502 min, método 1.
Preparación de ciclopropanos
Preparación delcom puesto 67
Se disolvió CAS 6991-65-7 (30 g, 161 mmol, 1,00 eq) en THF (210 ml) y se añadió zinc (21,1 g, 322,4 mmol, 2,00 equiv.). A esto le siguió la adición de una solución de cloruro de tricloroacetilo (38,1 g, 209,6 mmol, 1,30 equiv.) en tetrahidrofurano (90 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución se agitó durante 30 min a t.a. A continuación, se añadieron zinc (52,7 g, 806 mmol, 5,00 equiv.) y AcOH (9,7 g, 161,2 mmol, 1,00 equiv.) a 0 °C, la mezcla se agitó a 0 °C durante 20 minutos. El residuo se añadió a una solución acuosa saturada de NaHCO<3>(500 ml) a 0 °C, los sólidos se separaron por filtración y la fase acuosa se extrajo con EA (500 ml), la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 5:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto 67.
Rendimiento del 73% (2 pasos a partir de 1,5, 31,0 g, 114,5 mmol), aceite incoloro. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 55,01 (s, 1H), 4,97 (d, J = 5,7, 1H), 4,83 (dd, J = 3,9, 1,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 18,7, 1,7 Hz, 1H), 3,47-3,42 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,35 ppm (s, 3H). RMN de 13C (75 MHz, cloroformod) 5197,20, 112,96, 108,57, 85,20, 81,86, 79,46, 69,65, 55,21, 49,85, 26,27, 25,12 ppm. GCMS (ESI+)m /z: para C<11>H<15>C O [M-CH<3>O]+= 231,04, encontrada 231,01, TR: 7,277 min, método: 1.
Preparación delcom puesto 68
Elc o m p u e s to 67(27,0 g, 103 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en THF anhidro (270 ml), se enfrió a 0 °C y se añadió en porciones NaBH<4>(19,6 g, 515 mmol, 5,00 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. Posteriormente, se añadió NaOH (ac. 1 M, 1080 ml) y se continuó la agitación durante 24 horas a 50 °C. El producto se extrajo con EtOAc (3x 500 ml) y la fase orgánica combinada se secó (MgSO<4>), se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución de gradiente: nheptano/EtOAc de 99:1 hasta 1:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elc o m p u e s to 68.
Rendimiento del 59%(14 g, 60,84 mmol), aceite incoloro (almacenamiento en la nevera). RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 54,94 (s, 1H), 4,68 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 11,6, 5,8 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,25 (dd, J = 11,6, 9,5 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,46-1,39 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,23 (dd, J = 10,0, 6,9 Hz, 1H), 0,79 ppm (t, J = 6,9 Hz, 1H). GCMS (ESI+): UN: 6,798 min, para C<11>H<18>O<5>[M-CH<3>O]+ =199,10, encontrada 199,09, (método:<1>.
Preparación delcompuesto 69
Elc o m p u e s to 68(12,0 g, 52,2 mmol, 1,00 eq.), TEA (10,5 g, 104 mmol, 2,00 equiv.) se disolvió en DCM (120 ml) y, a continuación, se añadió gota a gota cloruro de benzoílo (14,6 g, 104,34 mmol, 2,00 equiv.) a 0 °C, la solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. A continuación, la reacción se templó con HCl 1 M acuoso hasta un pH <7. La solución resultante se diluyó con 250 ml de DCM y se lavó con H<2>O (1x 400 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 20:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elc o m p u e s to 69.
Rendimiento del<6 8>% (14,0 g, 41,91 mmol), aceite de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 58,06-8,00 (m, 2H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,77-4,66 (m, 2H), 4,59 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 12,1, 10,2 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,24 (dd, J = 10,1,6,9 Hz, 1H), 0,89 ppm (t, J = 7,0 Hz, 1H). RMN de 13C (101 MHz, metanol-d4) 5167,83, 134,17, 131,60, 130,57, 129,50, 113,61, 108,63, 86,85, 81,47, 70,72, 66,02, 54,85, 26,78, 25,66, 24,09, 10,55 ppm. LCMS (ESI+) m/z: calculada para C<18>H<22>O<6>[M+H]+= 335,14, encontrada 335,15, TR: 1,565 min, método: 2.
Preparación delcompuesto 70
Alcompuesto 69(14,0 g, 41,9 mmol, 1,00 eq.) en MeOH (140 ml) se añadió HCl 2 M (140 ml) y la mezcla se calentó a 30 °C durante una noche. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se templó cuidadosamente con NaHCO<3>hasta un pH de 7. El producto se extrajo con CH<2>G<2>(3x 140 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (NaSO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución de gradiente: n-heptano/EtOAc de 95:5 hasta 80:20). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 70.
Rendimiento del 80%(9,80 g, 33,33 mmol), sólido de color marrón.RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4)58,05-7,99 (m, 2H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 4,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 11,9, 6,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 3,89 (dd,J =11,9, 9,9 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,06 (dd, J = 10,2,<6 , 6>Hz, 1H), 0,90 ppm (t, J = 6,7 Hz, 1H).RMN de 13C (101 MHz, metanol-d4)5 166,56, 132,82, 130,16, 129,13, 128,17, 107,73, 75,83, 69,88, 68,80, 64,62, 53,86, 20,03, 10,05 ppm,LCMS(ESI+) m/z: calculada para C i<5>Hi<8>O<6>[M-H]- = 393,11, encontrada 393,15, TR: 1,145 min, método: 4.
Preparación delcompuesto 71
Elcompuesto 70(9,80 g, 33,3 mmol, 1,0 eq.) se disolvió en piridina (100 ml), seguida de la adición de anhídrido acético (30 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluyó en CH<2>Cl<2>(200 ml), se lavó con salmuera (2x 200 ml) y la capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución de gradiente: n-heptano/EtOAc de 95:5 hasta 80:20). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 71.
Rendimiento del 60 %(8,0 g, 21,16 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4)58,11-8,03 (m, 2H), 7,64-7,55 (m, 1H), 7,47 (ddd, J = 8,3, 6,7, 1,4 Hz, 2H), 5,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,81-4,72 (m, 1H), 3,77 (dd, J = 12,2, 10,3 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,07 (s,<6>H), 1,74 (ddt, J = 10,3, 6,9, 4,8 Hz, 1H), 1,23 (dd, J = 10,2, 6,9 Hz, 1H), 0,89 ppm (t, J = 6,9 Hz, 1H).RMN de 13C(75MHz, metanold4)5170,41, 169,94, 166,39, 132,84, 129,97, 129,22, 128,17, 105,78, 76,90, 71,61,67,88, 64,45, 54,15, 22,05, 19,11, 18,93, 10,14 ppm.LCMS(ESI+) m/z: calculada para C<19>H<22>O<8>[M+Na]+ = 401,12, encontrada 401,10, TR: 0,919 min, método: 4.
Preparación delcompuesto 72
Se disolvió purina<6>-Cl (3,50 g, 22,6 mmol, 1,1 equiv.) en MeCN (62,4 ml) y se añadió N, O-bis (trimetilsilil) acetamida (4,19 g, 20,6 mmol, 1,00 equiv.) gota a gota. La mezcla se calentó hasta 80 °C durante la noche. Después de enfriar la mezcla, se añadió elcompuesto71(7,8 g, 20,63 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (54,6 ml), se añadió trimetilsililtrifluorometanosulfonato (5,49 g, 24,7 mmol, 1,20 equiv.), y la mezcla se calentó hasta 80 °C durante 2 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó dos veces con NaHCO<3>saturado (100 ml) y una vez con solución acuosa saturada de NaCl (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>. Los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 30: 1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 72.
Rendimiento del 78 %(8,0 g, 16 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4)58,38 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 6,08 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 6,0, 5,0 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 11,5, 5,9 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 11,5, 9,7 Hz, 1H), 1,59-1,46 (m, 1H), 1,05 (dd, J = 10,3,<6 , 6>Hz, 1H), 0,89 ppm (t, J =<6 , 8>Hz, 1h ).LCMS(ESI+) m/z: calculada para C<23>H<21>GN<4>O<7>[M+H]+ = 501,11, encontrada 501,20, TR: 0,920 min, método: 4.
Preparación delcompuesto 73
Elcompuesto 72(8,0 g, 16 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió en 1,4-dioxano (80 ml) y se añadió NH<3>acuoso (20 ml). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron al vacío. El producto se disolvió en MeOH (80 ml) y se añadió metóxido de sodio (0,86 g, 16 mmol, 1,00 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y, a continuación, se agitó con resina de intercambio de H hasta un pH de 7. A continuación, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con DCM/MeOH (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 73.
Rendimiento del 90%(4,20 g, 14,33 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d<6>)58,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 5,97 (dd, J = 6,3, 2,6 Hz, 1H), 5,58 (dd, J = 6,7, 2,4 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 5,3, 2,4 Hz, 1H), 4,99-4,88 (m, 1H), 4,86-4,77 (m, 1H), 4,10 (td, J = 5,1,2,5 Hz, 1H), 3,75-3,60 (m, 1H), 3,22 3,08 (m, 1H), 1,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 0,88 (td, J = 7,9, 7,0, 3,6 Hz, 1H), 0,75 ppm (td, J = 6,7, 2,6 Hz, 1H).RMN de 13C(75MHz, DMSO-d<6>)5 155,97, 152,61, 149,54, 139,16, 118,77, 86,20, 75,24, 70,77, 69,91, 60,66, 24,41, 10,85 ppm.LCMS(ESI+) m/z: calculada para C<12>H<15>N<5>O<4>[M+H]+ = 294,11 encontrada 294,12, TR: 0,477 min, método: 3.
Preparación delcompuesto 74
Elcompuesto 73(2,0 g,<6 , 8>mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en acetona (20 ml), 2,2-dimetoxipropano (1,40 g, 13,5 mmol, 2,00 equiv.) y se añadió ácido perclórico (0,68 g,<6 , 8>mmol, 0,20 equiv.) a 0 °C. La reacción se agitó a t.a. durante 1 hora. A continuación, a la reacción se le añadió NaOH acuoso 1 M hasta un pH de 7. A la solución resultante se le añadieron 50 ml de DCM, y se extrajo con H2O (1x 60 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 85/15). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 74.
Rendimiento del 83 %(1,4 g, 4,20 mmol), aceite de color amarillo claro.RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)58,44 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 5,45 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,63 (dt, J = 11,0, 5,2 Hz, 1H), 3,24-3,13 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,14-0,97 (m, 2H), 0,74 ppm (t, J = 5,7 Hz, 1H).RMN de 13C (101 MHz, DMSO)5 156,54, 153,27, 149,57, 140,05, 118,80, 112,74, 87,38, 85,51, 80,55, 72,01, 61,07, 26,85, 26,50, 25,71, 10,37 ppm.LCMS(ESI+) m/z: calculada para C<15>H<19>N<5>O<4>[M+H]+ = 334,14, encontrada 334,10, TR: 0,958 min, método: 3.
Preparación delcompuesto 75
Elc o m p u e s to74 (300 mg, 0,90 mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en diclorometano (3 ml), piridina (3 ml) y se añadió MsCI (154 mg, 1,35 mmol, 1,50 equiv.) a 0 °C. La reacción se agitó a 40 °C durante 3 h. A continuación, la reacción se vertió en 30 ml de agua helada y se extrajo con diclorometano (1x 30 ml), y se concentró a presión reducida para dar elc o m p u e s to 75bruto, que se pudo utilizar directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. (300 mg, 0,73 mmol), aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI+)m/z:calculada para C<16>H<21>N<5>O<6>S [M+H]+=412,12, encontrada 412,10, TR: 0,743 min, método: 5.
Preparación delcompuesto 76
Elc o m p u e s to 75(300 mg, 0,73 mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en DMF (3 ml), yoduro de tetrabutilamonio (54 mg, 0,15 mmol, 0,20 equiv.) y se añadió NaN<3>(475 mg, 7,30 mmol, 10,0 equiv.) a 0 °C. La reacción se agitó a 110 °C durante 3 h. A continuación, la reacción se vertió en 10 ml de agua helada y se extrajo con diclorometano (2x 10 ml), y se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elc o m p u e s to 76.Rendimiento del 37% para 2 pasos (120 mg, 0,34 mmol), sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 58,28 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,63 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,49-3,39 (m, 1H), 3,27-3,18 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,21-1,14 (m, 2H), 0,90 ppm (q, J = 4,4, 3,2 Hz, 1H). RMN de 13C (101 MHz, metanol-d4) 5 157,44, 154,13, 150,58, 141,68, 120,21, 114,72, 90,12, 86,52, 81,67, 73,34, 52,56, 26,91,25,83, 24,29, 11,96 ppm. LCMS (ESI+)m/z:calculada para C<15>H<18>N<8>O<3>[M+H]+=359,15, encontrada 359,15, TR: 1,272 min, método: 2.
Preparación delcompuesto 77
E l c o m p u e s to 76(90 mg, 0,25 mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en metanol (0,9 ml) y se añadió Pd/C (20 mg). La reacción se agitó a t.a. durante la noche. Una vez completada, la solución se filtró. La torta de filtración se lavó con MeOH y, a continuación, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna sobre gel desílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 80:20). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elc o m p u e s to 77.Rendimiento del 74 % (62 mg, 0,19 mmol), sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,66 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 5,6 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 12,5, 5,5 Hz, 1H), 2,60-2,47 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,13 (m, 1H), 1,04 (m, 1H), 0,87-0,78 ppm(m, 1H). RMN de 13C (101 MHz, metanol-d4) 5157,48, 154,10, 150,40, 142,33, 120,45, 114,65, 90,59, 86,43, 81,91,74,10, 42,46, 26,93, 26,12, 25,86, 12,17 ppm. LCMS (ESI )m/z:calculada para C<15>H<20>N<6>O<3>[M+H]+ =333,16, encontrada 333,15, TR: 0,575 min, método: 5.
Preparación delcom puesto 78
Se añadió elc o m p u e s to77 (62 mg, 0,19 mmol, 1,00 eq.) en MeOH (0,6 ml) HCl 2 M (0,6 ml) y la mezcla se calentó a 30 °C durante la noche. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se templó cuidadosamente con NaHCO<3>hasta un pH de 7. El producto se extrajo en CH<2>G<2>(3x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (NaSO4), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente: DCM/MeOH de 95:5 a 80:20). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elc o m p u e s to 78.
Rendimiento del 55 % (30 mg, 0,10 mmol), sólido de color blanco. RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4) 58,27 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 5,99 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,14 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,82-2,68 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 1H), 1,01 (dd, J = 10,2, 6,5 Hz, 1H), 0,86 ppm (t, J =<6 , 8>Hz, 1H). RMN de 13C (75 MHz, metanol-d4) 5 156,02, 152,48, 149,28, 140,46, 119,41, 88,36, 74,68, 71,13, 69,78, 40,58, 23,52, 11,15 ppm. LCMS (ESI+)m/z:calculada para C<12>H<16>N<6>O<3>[M+H]+ =293,13, encontrada 293,05, TR: 0,558 min, método<6>.
Preparación delcom puesto 101
Elc o m p u e s to 74(200 mg, 0,60 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en HMPA (2,00 ml). Se añadió SOCl<2>(397 mg, 3,36 mmol, 5,60 eq.). La mezcla se dejó en agitación a t.a. durante 3 horas. A continuación, la reacción se vierte en 5 ml de agua helada y se extrae con diclorometano (1x 5 ml), y se concentra a presión reducida para dar elc o m p u e s to 101bruto.
LCMS (ESI+) m/z:calculada para C<15>H<18>&N<5>O<3>[M+H]+ =352,11, encontrada 371,15, TR: 1,276 min, método 12.
Preparación del compuesto 102
Elc o m p u e s to 101(180 mg, 0,51 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en n-PrNH<2>(2 ml) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 12 h. Posteriormente, la solución se enfrió a temperatura ambiente. El producto se extrajo en CH<2>Cl<2>(3x 2 ml) y capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 67:33). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elc o m p u e s to 102.
Rendimiento del 52%(100 mg, 0,26 mmol), sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 58,30 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,64 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,63 (dd, J = 12,7, 5,9 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 12,5,<6 , 8>Hz, 1H), 1,59 (s, 3H), I , 41 (s, 3H), 1,32 (d, J =<8 , 8>Hz, 2H), 1,13-1,08 (m, 2H), 0,77 ppm (d, J = 4,5 Hz, 1H). RMN de 13C (75 MHz, MeOD)5 156,03, 152,65, 149,05, 140,75, 118,92, 113,15, 88,94, 84,96, 80,39, 72,26, 50,98, 49,25, 25,50, 24,46, 23,44, 22,08, I I , 01, 10,62 ppm. LCMS (ESl+) m/z:calculada para C<12>H<16>N<6>O<3>[M+H]+ =375,21, encontrada 375,25, TR: 1,009 min, método<1 2>.
Preparación delcompuesto 103
Se añadió elc o m p u e s to 102(100 mg, 0,26 mmol, 1,00 eq.) en MeOH (1,0 ml) HCl 2 M (1,0 ml) y la mezcla se calentó a 40 °C durante 3 h. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se templó cuidadosamente con NaHCO<3>hasta un pH de 7. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Columna OBD Atlantis Prep T3, 19 x 250 mm,<10>u; Fase A móvil: agua<( 10>mmol/l de NH<4>HCO<3>), fase móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente: 2B a<8>B en 7 min; 210/254 nm;). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elc o m p u e s to 103.
Rendimiento del 16 % (15 mg, 0,04 mmol), sólido de color blanco. RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4) 58,28 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,00 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,14 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 12,5, 7,2 Hz, 1H), 2,70-2,59 (m, 3H), 1,60 (h, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 (dd, J = 10,2, 7,2 Hz, 1H), 1,08-1,02 (m, 1H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,87 ppm (t, J = 6,9 Hz, 1H). RMN de 13C (75 MHz, MeOD) 5156,03, 152,65, 149,05, 140,75, 118,92, 113,15. 88,30, 74,66, 70,97, 69,73, 50,97, 21,98, 21,22, 11,43, 10,58 ppm. LCMS (ESI+) m/z:calculada para C<15>H<20>^ O<3>[M+H]+ =335,18, encontrada 335.20, TR: 0,585 min, método 3.
Preparación delcom puesto 80
Elcompuesto 79(CAS 6991-65-7) (10 g, 53,70 mmol, 1 eq.) y el cloruro de benciltrietilamonio (1,22 g, 5,37 mmol, 0,1 eq.) se disolvieron en una mezcla de bromoformo (32,87 ml, 375,93 mmol, 7 eq.) y diclorometano (72 ml) y se añadió gota a gota una solución de NaOH (79,77 g, 1994,47 mmol, 25 M en H<2>O, 27 eq.) a temperatura ambiente y en atmósfera de argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El producto se extrajo con Et<2>O (3x 100 ml) (ignorar el alquitrán polimérico). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con éter de petróleo (PE) al 100 %, a continuación con PE/EtOAc = 95:5 y 90:10). Las fracciones correspondientes a ambos diastereoisómeros se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 80a(13,65 g, 38,13 mmol, 71 %) en forma de un aceite de color naranja y elcompuesto 80b(1,10 g, 3,07 mmol,<6>%) en forma de un aceite de color naranja oscuro.
Compuesto 80a:
RMN de<1>H (400 MHz, cloroformo-d):55,13 (s, 1 H), 5,05 (d,J =5,7 Hz, 1H), 4,71 (d,J =5,7 Hz, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 2,00 (d,J =9,5 Hz, 1 H), 1,96 (d,J= 9,5 Hz, 1 H), 1,46 (s, 3 H), 1,37 ppm (s, 3 H).
RMN de<13>C(100MHz,cloroformo-d): 5113,4, 108,9, 85,5, 82,0, 73,6, 57,2, 33,4, 29,6, 26,7, 26,1 ppm.
Compuesto 80b:
RMN de<1>H(400 MHz, cloroformo-d): 55,08 (s, 1 H), 4,73 (d,J =5,7 Hz, 1 H), 4,65 (d,J =5,7 Hz, 1 H), 3,33 (s, 3 H), 1,98 (d,J =9,5 Hz, 1 H), 1,83 (d,J =9,5 Hz, 1H), 1,58 (s, 3 H), 1,38 ppm (s, 3 H).
RMN de<13>C(100MHz,cloroformo-d): 5 113,7, 109,0, 85,9, 84,9, 71,1,55,4, 35,7, 26,6, 26,0, 22,9 ppm.
GCMS: [M]+- = 355, 19,85 min (método 4)
Preparación delcompuesto 81
En un matraz de fondo redondo de tres bocas en atmósfera de argón, elcompuesto 80a(5 g, 13,97 mmol, 1 eq.) se disolvió en THF anhidro (140 ml) en atmósfera de argón. La solución se enfrió a -100 °C (baño de etanol/nitrógeno líquido) y se añadió gota a gota una solución de NBuLi (6,7 ml, 16,76 mmol, 2,5 M en hexano, 1,2 eq.) y la reacción se agitó durante 1 h. A continuación, se añadió una solución de catecolborano (27,9 ml, 27,9 mmol, 1 M en THF, 2 eq.) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 50 °C y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió una mezcla de peróxido de hidrógeno<( 8>ml, 69,83 mmol, 30 % en agua, 5 eq.) e hidróxido de sodio (27,9 ml, 69,83 mmol, 2,5 M en agua, 5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se templó mediante la adición de 95 ml de una solución acuosa saturada de Na<2>S<2>O<3>y 65 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO<3>. El producto se extrajo con EtOAc (3x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de Na<2>S<2>O<3>(50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica combinada se lavó, se secó con Na<2>SO4, se filtró y se concentró a presión reducida.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con PE/EtOAc = 90:10, 80:20 y, a continuación, 70:30) para proporcionar elcompuesto 81(1,22 g, 5,64 mmol, 40 %) en forma de un aceite de color amarillento y en forma de una mezcla delcompuesto 81a(mayoritario) y el compuesto 81b (minoritario) con una relación mayoritario/minoritario = 70:30. Ambos diastereoisómeros se caracterizaron mediante el análisis de RMN de la mezcla.
Compuesto 81a:
RMN de<1>H(400 MHz, cloroformo-d): 54,94 (s, 1 H), 4,82 (d,J =6,0 Hz, 1 H), 4,63 (d,J =6,0 Hz, 1 H), 3,49 (dd,J= 7,7, 4,4 Hz, 1 H), 3,32 (s, 3 H), 2,58 (br s, 1 H), 1,51 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H), 1,21 (d,J =7,8 Hz, 1 H), 1,04 ppm (dd,J =8,2, 4,4 Hz, 1 H).
RMN de<13>C(100MHz,cloroformo-d): 5 112,5, 107,9, 85,2, 78,3, 69,5, 55,1,54,4, 26,6, 25,6, 13,9 ppm.
Compuesto 81b:
RMN de<1>H(400 MHz,cloroformo-d):54,98 (s, 1 H), 4,65 (d,J =6,0 Hz, 1 H), 4,28 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 2,17 (br s, 1 H), 1,51 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 H), 1,21 (m, 1 H), 1,09 ppm (d,J= 4,3 Hz, 1 H).
RMN de<13>C(100MHz,cloroformo-d): 5 112,8, 108,9, 85,1,83,5, 69,4, 56,4, 52,8, 26,5, 25,5, 14,0 ppm.
GCMS: [M-2H]+- = 214, 12,85 min (método 4)
Preparación delCompuesto 82
En un matraz de fondo redondo en atmósfera de argón, elcompuesto 81(1 g, 4,62 mmol, 1 eq.) se disolvió en diclorometano seco (80 ml) y se añadieron gota a gota cloruro de benzoílo (0,64 ml, 5,55 mmol, 1,2 eq.) y trietilamina (1,93 ml, 13,87 mmol, 3 eq.) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Los compuestos volátiles se evaporaron a presión reducida.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con PE/EtOAc = 95:5 y, a continuación, 90:10) para proporcionar los compuestos deseados: el compuesto82a(1 g, 3,12 mmol, 67 %) en forma de un aceite incoloro y el compuesto82b(120 mg, 0,37 mmol,<8>%) en forma de un aceite incoloro. Los dos diastereoisómeros se separaron parcialmente y la caracterización se realizó para ambas fracciones aisladas. La estereoquímica se asignó mediante análisis de RMN.
Compuesto 82a:
RMN de<1>H(400 MHz, cloroformo-d): 57,91 (m, 2 H), 7,45 (m, 1 H), 7,32 (m, 2 H), 4,93 (s, 1 H), 4,72 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 4,60 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 4,39 (dd,J= 8,0, 4,7 Hz, 1 H), 3,28 (s, 3 H), 1,47 (d,J =8,5 Hz, 1 H), 1,44 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,23 ppm (dd,J= 8,7, 4,7 Hz, 1 H).
RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d) 5 166,3, 133,7, 130,2, 129,7 (2C), 128,5 (2C), 112,8, 107,6, 85,3, 78,7, 68,4, 56,1,54,9, 26,7, 25,9, 12,8 ppm.
LCMS(ESI+):[M+1]+ = 321,2, TR 1,11 min (método 10)
GCMS: [M] . = 320, 16,38 min (método 4).
Compuesto 82b:
RMN de<1>H(400 MHz, cloroformo-d): 58,05 (m, 2 H), 7,55 (m, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 4,99 (s, 1 H), 4,70 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 4,50 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 4,42 (dd,J =7,8, 4,8 Hz, 1 H), 3,14 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 1,49 (d,J =8,7 Hz, 1 H), 1,40 (dd,J =8,7, 4,9 Hz, 1 H), 1,35 ppm (s, 3 H). RMN de<13>C(100MHz,cloroformo-d): 5166,6, 133,7, 133,3, 129,7 (2C), 128,6 (2C), 112,9, 108,6, 85,4, 83,2, 69,0, 55,0, 55,6, 26,5, 25,8, 11,4 ppm.
LCMS(ESI+): [M+1]+ = 321,4, TR 1,07 min (método 10)
GCMS: [M] . = 320, 16,77 min (método 4).
Preparación delCompuesto 83
Elcompuesto 82a(40 mg, 0,12 mmol, 1 eq.) se disolvió en metanol (2,4 ml) y, a continuación, se añadió agua destilada (0,48 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió de una sola vez K<2>CO<3>(17,7 mg, 0,12 mmol). El matraz se sonicó durante 30 segundos a 0 °C para garantizar una mezcla homogénea. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 0 °C. La mezcla se templó con una solución tampón acuosa a un pH de 4 (24 ml) (Fluka, catálogo n.° 33665). El producto se extrajo con EtOAc (3x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron son salmuera (2x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con PE/EtOAc = 85:15 y, a continuación, 70:30) para proporcionar elcompuesto 83(11 mg, 0,05 mmol, 41 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d):54,94 (s, 1 H), 4,83 (d,J= 6,0 Hz, 1 H), 4,63 (d,J =6,0 Hz, 1H), 3,52 (dd,J= 7,7, 4,4 Hz, 1 H), 3,32 (s, 3 H), 1,51 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H), 1,21 (d,J =7,9 Hz, 1 H), 1,05 ppm (dd, J = 8,2, 4,4 Hz, 1 H).RMN de 13C (100 MHz, CDCh):5 112,5, 107,9, 85,2, 78,3, 69,5, 55,1, 54,4, 26,6, 25,6, 14,0 ppm. GCMS: [M-2H]+ = 214, 12,85 min (método 4).
Preparación delcompuesto 134
Elcompuesto 82a(0,6 g, 1,93 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en MeOH<( 6>ml), se añadió HCl acuoso 2 M<( 6>ml) y la mezcla se calentó hasta 40 °C durante 5 horas. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se templó cuidadosamente con NaHCO<3>hasta un pH de 7. La mezcla se extrajo con CH<2>G<2>(3x<6>ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para dar elcompuesto 134.1(0,47 g, bruto), que se utilizó en el siguiente paso. El residuo delcompuesto 134.1(0,47 g, 1,74 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en piridina (4,7 ml), seguido de la adición de anhídrido acético (1,5 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó en CH<2>G<2>(10 ml), se lavó con salmuera (2x 10 ml) y la capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución de gradiente: n-heptano/EtOAc de 95:5 hasta 80:20). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 134en forma de un sólido de color amarillo (0,35 g, 0,96 mmol, 51 % para 2 pasos).
RMN de<1>H(300 MHz, cloroformo-d) 58,05-7,98 (m, 2H), 7,62-7,53 (m, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 5,70 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 5,6, 1,7 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 8,1,4,6 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,56 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 1,24 ppm (dd, J =<8>,<8>, 4,6 Hz, 1H). RMN de<13>C(75 MHz, CDCh) 5 169,54, 166,36, 133,38, 129,69, 129,19, 128,49, 106,27, 98,38, 76,00, 69,91, 66,20, 55,42, 54,61, 20,48, 13,78, 13,49 ppm.LCMS(ESI+)m/z:calculada para C i<8>H<20>O<8>[M+NH4]+ =382,12 encontrada 382,150 TR:1,493 min, método: 1.
Preparación delcom puesto 135
Se disolvió 6-Cl-purina (0,15 g, 1,0mmol, 1,10 equiv.) en MeCN (2,3 ml) y se añadió gota a gota N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (0,18 g, 0,91 mmol, 1,00 equiv.). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante la noche. Después de enfriar la mezcla, se añadió elcompuesto 134(0,33 g, 0,91 mmol, 1,00 equiv.) en MeCN (2,6 ml), se añadió trimetilsililtrifluorometanosulfonato (0,24 g, 1,1 mmol, 1,20 equiv.) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 1 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con EtOAc dos veces, una vez con NaHCO3 saturado y una vez con solución saturada acuosa de NaCl. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>. Los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con n-heptano/EtOAc (elución en gradiente: nheptano/EtOAc de 99:1 a 80:20). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 135en forma de un sólido de color blanco (0,27 g, 0,55 mmol,57 %).
RMN de 1H(300 MHz, cloroformo-d) 59,01 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,12-8,05 (m, 2H), 7,68-7,60 (m, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 6,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 6,8, 5,0 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 8,2, 5,3 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,62-1,56 ppm (m, 2H).RMN de 13C(75 MHz, CDCl3) 5 169,84, 169,06, 167,45, 152,33, 152,05, 151,46, 143,91, 134,00, 131,88, 129,97, 128,70, 128,33, 85,07, 75,49, 71,39, 68,83, 55,53, 20,66, 20,18, 13,85 ppm. LCMS(ESI+)m/z: calculada para C2<2>H19ClN4O7 [M+H]+ =486.09 encontrada 487,10, TR: 1,507 min, método 1.
Preparación delcompuesto 136
E l compuesto 135(0,13 g, 0,27 mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en 1,4-dioxano (1,3 ml) y se añadió NH3 acuoso (0,13 ml). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 3 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con DCM/MeOH (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 92:08). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 136en forma de un aceite de color amarillo (65 mg, 0,17 mmol,64 %).
RMN de 1H(300 MHz, DMSO-d6) 58,50 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,06-7,95 (m, 2H), 7,71 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,10 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,88 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 7,6, 5,4 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 5,3 Hz, 1H), 1,48-1,39 (m, 2H) ppm.RMN de 13C(75 MHz, DMSO) 5 166,98, 156,53, 153,32, 150,35, 139,27, 134,32, 129,79, 129,37, 129,26, 119,29, 86,84, 75,83, 69,99, 55,75, 49,06, 14,13 ppm.LCMS(ESI+)m/z: calculadapara C18H17N5O5 [M+H]+ = 384,12 encontrada 384,15, TR:0,904 min, método 1.
Preparación delcompuesto 137
E l c o m p u e s to 136(50 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en MeOH (2,5 ml) y agua (0,5 ml) y, a continuación, se añadió gota a gota K<2>CO<3>ac. (0,1 ml, 0,3 mol/l) a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 3 h. Una vez completada, la reacción se templó cuidadosamente con una solución acuosa de ácido cítrico (0,2 mol/l) hasta un pH de 7. A continuación, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elc o m p u e s to 137en forma de un sólido de color blanco (16 mg, 0,05 mmol,44 %).
RMN de 1H(300 MHz, metanol-d4) 58,28 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 6,11 (d, J =<6 , 8>Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 6,7, 5,0 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 7,6, 5,0 Hz, 1H), 1,14-1,06 ppm (m, 2H).RMN de 13C(75 MHz, MeOD) 5155,93, 152,53, 149,55, 139,87, 119,17, 87,92, 75,20, 70,97, 69,45, 52,35, 14,63 ppm.LCMS (ESI+)m/z: calculada para C<11>H<13>N<5>O<4>[M+H]+ = 280,10 encontrada 280,10, TR:0,346 min, método 1.
Preparación delcompuesto 104
En un matraz de fondo redondo de dos bocas en atmósfera de argón, elc o m p u e s to 80b(320,8 mg, 0,9 mmol, 1 eq.) se disolvió en THF anhidro (9 ml). La solución se enfrió hasta -100 °C (baño de etanol/nitrógeno líquido) y se añadió gota a gota una solución de NBuLi (0,43 ml, 1,07 mmol, 2,5 M en hexano, 1,2 eq.) y la reacción se agitó durante 45 min. A continuación, se añadió gota a gota una solución de pinacolborano (1,8 ml, 1,8 mmol, 1 M en THF, 2 eq.) y la mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 50 °C. La reacción se templó mediante la adición de 20 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3. El producto se extrajo con EtOAc (3* 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El análisis del espectro de RMN de 1H de la mezcla bruta indicó que se obtuvo un isómero del producto acompañado de al menos dos subproductos principales.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con PE/EtOAc = 98:2, 95:5 y 90:10) para proporcionar: la fracción 1 (42 mg, 0,15 mmol, 17 %) en forma de un aceite de color amarillento y como dos isómeros del subproducto monobromadoc o m p u e s to 104.1(principal/secundario = 82:18) acompañado de trazas del subproducto completamente desbromado; la fracción 2 (40,5 mg, 0,12 mmol, 14 %) en forma de un aceite incoloro y como un isómero del producto deseado, elc o m p u e s to 104 ;la fracción 3 (26,3 mg) en forma de un aceite de color amarillento y en forma de una mezcla de un subproducto que probablemente sea el gem-Br,Bpin-ciclopropanoc o m p u e s to 104.2(16,8 mg, 0,04 mmol, 5% ) y el producto deseadoc o m p u e s to 104(9,5 mg, 0,03 mmol, 3% ) (subproducto/producto = 51:49); y la fracción 4 (16,2 mg, 0,05 mmol, 5,5 %) en forma de un aceite de color amarillento y como el producto deseadoc o m p u e s to 104,el mismo que en la fracción 2. El rendimiento aislado total delc o m p u e s to 104es del 19% y el rendimiento global es del 22,5%. La caracterización del producto se realizó analizando las fracciones 2 y 4. No se determinó la estereoquímica de los subproductos.
RMN de<1>H (400 MHz, CDCI<3>): 54,88 (s, 1 H), 4,60 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 4,52 (d,J= 5,9 Hz, 1 H), 3,28 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,23 (s,<6>H), 1,21 (s,<6>H), 1,02-0,95 (m, 2 H), 0,54 (dd,J =10,9, 8,2 Hz, 1 H) ppm. RMN de<13>C (100 MHz, CDCI<3>): 5 112,0, 108,1,85,5, 83,5 (2 C), 83,1,72,2, 54,8, 26,6, 25,8, 24,92 (2 C), 24,86 (2 C), 19,9 (2 C) ppm. GCMS: [Mp = 326, 14,61 min (método 4).
Preparación delcom puesto 105
En un matraz de fondo redondo de dos bocas en atmósfera de argón, elc o m p u e s to 80a(332,2 mg, 0,9 mmol, 1 eq.) se disolvió en THF anhidro (9 ml). La solución se enfrió hasta -100 °C (baño de etanol/nitrógeno líquido) y se añadió gota a gota una solución de nBuLi (0,43 ml, 1,08 mmol, 2,5 M en hexano, 1,2 eq.) y la reacción se agitó durante 45 min. A continuación, se añadió gota a gota una solución de pinacolborano (1,8 ml, 1,8 mmol, 1 M en THF, 2 eq.) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 50 °C. La reacción se templó mediante la adición de 20 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3. El producto se extrajo con EtOAc (3* 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El análisis del espectro de RMN de 1H de la mezcla bruta indicó que ambos diastereoisómeros se obtuvieron con una relación mayor/menor = 66:34. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con PE/EtOAc = 95:5, 90:10 y 80:20) para proporcionar una fracción que contenía ambos isómeros del producto pero contaminada con pinacolborano y una impureza desconocida. Esta fracción se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con PE/EtOAc = 95:5, 90:10, 93:7 y 91:9) para proporcionar elc o m p u e s to 105(153,7 mg, 0,47 mmol, 52 %) en forma de un aceite incoloro y en forma de una mezcla de dos isómeros (relación mayor/menor = 63:37).
GCMS: [M]+ = 326, 15,26 min (método 4).
Isómero mayoritario: RMN de<1>H (400 MHz, CDCI<3>): 54,97 (s, 1 H), 4,65 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 4,45 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 H), 1,25 (s,<6>H), 1,23 (m, 1H), 1,22 (s,<6>H), 1,18 (m, 1 H), 0,31 ppm (dd,J =11,1, 8,5 Hz, 1 H). RMN de<13>C (100 MHz, CDCh): 5 112,7, 109,4, 85,7, 85,4, 83,4 (2 C), 73,1, 56,1, 29,8, 26,7, 26,2, 25,5 (2 C), 24,5 (2 C), 10,8 ppm. GCMS: [M]+- = 326, 15,24 min (método 4).
Isómero menor: RMN de<1>H (400 MHz, CDCh): 54,91 (s, 1 H), 4,79 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 4,61 (d,J=5,9 Hz, 1 H), 3,28 (s, 3 H), 1,51 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H), 1,28 (m, 1 H), 1,24 (s, 12 H), 1,04 (dd, J = 8,7, 5,6 Hz, 1 H), 0,34 ppm (dd,J =11,3, 8,7 Hz, 1 H). RMN de<13>C (100 MHz, CDCh): 5 112,3, 108,2, 85,4, 83,4 (2 C), 82,0, 72,1, 55,0, 29,5, 26,6, 25,7, 25,0 (2 C), 24,7 (2 C), 10,1 ppm. GCMS: [M]+- = 326, 14,39 min (método 4).
Preparación delcom puesto 84
En un matraz de fondo redondo de tres bocas en atmósfera de argón, elc o m p u e s to 80b(1 g, 2,79 mmol, 1 eq.) se disolvió en THF anhidro (28 ml) en atmósfera de argón. La solución se enfrió hasta -100 °C (baño de etanol/nitrógeno líquido) y se añadió gota a gota una solución de NBuLi (1,34 ml, 3,35 mmol, 2,5 M en hexano, 1,2 eq.) y la reacciónse agitó durante 45 min. A continuación, se añadió una solución de catecolborano (5,59 ml, 5,59 mmol, 1 M en THF, 2 eq.) y la mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 50 °C y, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió una mezcla de peróxido de hidrógeno (1,6 ml, 13,97 mmol, 30 % en agua, 5 eq.) e hidróxido de sodio (5,59 ml, 13,97 mmol, 2,5 M en agua, 5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se templó mediante la adición de 19 ml de una solución acuosa saturada de Na<2>S<2>O<3>y 13 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO<3>. Elo producto se extrajo con EtOAc (3* 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de Na2S2O3 (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica combinada se lavó, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con PE/EtOAc = 90:10, 80:20 y, a continuación, 70:30) para proporcionar elc o m p u e s to 84(338,9 mg, 1,57 mmol, 56 %) en forma de un único diastereoisómero y en forma de un aceite de color naranja.
Compuesto 84:
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d): 54,95 (s, 1 H), 4,78 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 4,70 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 3,83 (dd,J =7,5, 4,1 Hz, 1 H), 3,27 (s, 3 H), 3,03 (br s, 1 H), 1,54 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H), 1,09 (dd,J =7,3, 4,1 Hz, 1 H), 1,04 ppm (m, 1 H).
RMN de 13C (100 MHz, cloroformo-d): 5113,1, 108,3, 85,4, 84,3, 69,3, 54,9, 50,2, 26,5, 25,3, 22,8 ppm.
Preparación delcom puesto 85
En un matraz de fondo redondo en atmósfera de argón, elc o m p u e s to 84(25 mg, 0,12 mmol, 1 eq.) se disolvió en diclorometano seco (1,6 ml) y se añadieron gota a gota cloruro de benzoílo (0,016 ml, 0,14 mmol, 1,2 eq.) y trietilamina (0,048 ml, 0,35 mmol, 3 eq.) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Los compuestos volátiles se evaporaron a presión reducida.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con PE/EtOAc = 95:5 y, a continuación, 90:10) para proporcionar elc o m p u e s to 85(31,7 mg, 0,099 mmol, 85% ) en forma de un aceite incoloro.
Compuesto 85:
RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d): 58,03-8,00 (m, 2 H), 7,56 (m, 1 H), 7,45-7,41 (m, 2 H), 5,01 (s, 1 H), 4,83 (dd,J =8,2, 4,5 Hz, 1 H), 4,74 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 4,71 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 3,32 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 1,36 (t,J =8,0 Hz, 1 H), 1,26 (s, 3 H), 1,23 ppm (m, 1 H).
RMN de 13C (100 MHz, cloroformo-d): 5167,0, 133,1, 130,2, 129,8 (2 C), 128,4 (2 C), 113,1, 108,9, 85,4, 84,0, 68,0, 55,1,52,0, 26,5, 25,6, 20,7 ppm.
LCMS: (ESI+): [M+18]+ = 338,3, TR 1,09 min (método 10)
Preparación delcom puesto 106
En un matraz de fondo redondo en atmósfera de argón, a una solución de CAS 33985-40-9 (200 mg, 0,99 mmol, 1 eq.) en acetonitrilo seco (6 ml), se añadieron carbonato de potasio (287 mg, 2,08 mmol, 2,1 eq.) y anhídrido benzoico(708 mg, 3,07 mmol, 3,1 eq.), y la mezcla se calentó a 60 °C durante 72 h (la conversión del sustrato no procedió más). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y, a continuación, el sólido se filtró y se lavó bien con acetonitrilo. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc (30 ml). La solución se lavó con salmuera (2x 10 ml) y la fase orgánica se secó con Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con PE al 100% y, a continuación, con PE/EtOAc = 95:5) para proporcionar elc o m p u e s to 106(123 mg, 0,40 mmol, 40 %) en forma de un aceite de color rosa pálido y en forma de una mezcla de dos isómeros inseparables Z y E con una relación Z/E = 87:13.
RMN de<1>H (400 MHz, CDCI<3>): (isómeroZ)58,15-8,12 (m, 2 H), 7,59 (m, 1 H), 7,49-7,45 (m, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 5,26 (s, 1 H), 5,19 (d,J =6,2 Hz, 1 H), 4,59 (d,J =6,0 Hz, 1 H), 3,47 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 1,37 ppm (s, 3 H).RMN de<13>C (100 MHz, CDCI<3>): (isómero Z)5163,2, 143,2, 133,6, 130,2 (2 C), 129,2, 128,7 (2 C), 117,7, 113,6, 109,5, 82,8, 78,2, 55,9, 26,8, 25,7 ppm.
GCMS:[M]+ =306, 16,60 min (método 4),
Preparación delcompuesto 107
Z/E = 87:13 4 diastereoisómeros (ver más abajo)
Relación a/b/c/d = 45:24:19:12
En un matraz de fondo redondo secado al horno en atmósfera de argón, elc o m p u e s to 106(112,5 mg, 0,37 mmol, 1 eq.) se disolvió en 1,2-dicloroetano seco (3,7 ml) y diyodometano (0,29 ml, 3,67 mmol, 10 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y, a continuación, se añadió gota a gota dietilzinc (1,84 ml, 1,84 mmol, 1M/hexano, 5 eq.). La mezcla de reacción se calentó durante 24 h a 50 °C. La mezcla de reacción se templó con una solución acuosa saturada de NaHCO<3 ( 6>ml) y se diluyó con diclorometano (20 ml) y algo de acetato de etilo. Tras la separación de ambas capas, la fase acuosa se extrajo con diclorometano<( 2>x<10>ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con PE/EtOAc = 95:5, 90:10 y, a continuación, 80:20) para proporcionar elcompuesto 107(42 mg, 0,13 mmol, 36 %) en forma de un aceite de color amarillento y en forma de una mezcla de 4 diastereoisómerosa, b, c, d(denominados arbitrariamente) con una relacióna/b/c/d= 45:24:19:12. Se purificó una muestra analítica de cada isómero mediante SFC preparativa (fase estacionaria: Chiralpak Daicel IG 20 * 250 mm, fase móvil: CO<2>, /PrOH 0,4 /PrNH<2>).
Isómero a :RMN de 1H (400 MHz, CDCh):58,08-8,06 (m, 2 H), 7,55 (m, 1 H), 7,46-7,42 (m, 2 H), 5,08 (s, 1 H), 4,71 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 4,49 (dd,J= 7,9, 4,7 Hz, 1 H), 4,44 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 3,36 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H), 1,32 (t,J =7,9 Hz, 1 H), 1,18 ppm (dd,J =7,8, 4,7 Hz, 1 H).RMN de 13C (100 MHz, CDCh):5 167,0, 133,2, 130,01, 129,97 (2 C), 128,5 (2 C), 113,4, 108,1, 85,5, 83,7, 67,9, 55,1, 50,6, 26,6, 25,9, 19,2 ppm.LCMS (de la mezcla 64_1):[M+1]+ = 321,3, 1,07 min (método 10).
Isómero b :RMN de 1H (400 MHz, CDCh):58,03-8,00 (m, 2 H), 7,56 (m, 1 H), 7,45-7,41 (m, 2 H), 5,01 (s, 1 H), 4,83 (dd,J= 8,2, 4,5 Hz, 1 H), 4,74 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 4,71 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 3,32 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 1,36 (t,J =8,0 Hz, 1 H), 1,26 (s, 3 H), 1,23 ppm (m, 1 H).RMN de 13C (100 MHz, CDCh):5 167,0, 133,1, 130,2, 129,8 (2 C), 128,4 (2 C), 113,1, 108,9, 85,4, 84,0, 68,0, 55,1,52,0, 26,5, 25,6, 20,7 ppm.LCMS:[M+1]+ = 321,3, 1,09 min (método 10).GCMS:[M]+- = 320, 16,40 min (método 4).
Isómero c:RMN de 1H (400 MHz, CDCh):58,06-8,03 (m, 2 H), 7,55 (m, 1 H), 7,45-7,40 (m, 2 H), 4,99 (s, 1 H), 4,70 (d,J=5,9 Hz, 1 H), 4,50 (d,J=5,9 Hz, 1 H), 4,42 (dd,J =7,8, 4,8 Hz, 1 H), 3,14 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 1,49 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 1,40 (dd,J= 8,7, 4,9 Hz, 1 H), 1,35 ppm (s, 3 H).RMN de<13>C (100 MHz, CDCI<3>):5 166,6, 133,7, 133,3, 129.7 (2C), 128,6 (2C), 112,9, 108,6, 85,4, 83,2, 69,0, 55,0, 55,6, 26,5, 25,8, 11,4 ppm.LCMS:[M+1]+ = 321,2, 1,07 min (método 10).GCMS:[M]+^ = 320, 16,77 min (método 4).
Isómero d (4,3 mg): RMNde<1>H (400 MHz, CDCI<3>):57,93-7,90 (m, 2 H), 7,45 (m, 1 H), 7,36-7,31 (m, 2 H), 4,93 (s, 1 H), 4,72 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 4,60 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 4,39 (dd,J =8,0, 4,7 Hz, 1 H), 3,28 (s, 3 H), 1,47 (d,J =8,5 Hz, 1 H), 1,44 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,23 ppm (dd,J =8,7, 4,7 Hz, 1 H).RMN de<13>C (100 MHz, CDCI<3>):5 166,3, 133,7, 130,2, 129,7 (2C), 128,5 (2C), 112,8, 107,6, 85,3, 78,7, 68,4, 56,1,54,9, 26,7, 25,9, 12,8 ppm.LCMS:[M+1]+ = 321,4, 1,11 min (método 10).<g>C<m>S: [M p = 320, 16,38 min (método 4).
Preparación de loscompuestos 86a y 86b
En un matraz de fondo redondo secado al horno en atmósfera de argón, elcompuesto 79(CAS 6991-65-7)(287 mg, 1,54 mmol, 1 eq.) se disolvió en diclorometano seco (3 ml) y se añadió el catalizador Rh<2>(OAc<)4>(18,4 mg, 0,042 mmol, 0,027 eq.). Se añadió gota a gota una solución de diazoacetato de etilo (0,28 ml, 2,31 mmol, 1,5 eq) en diclorometano seco (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El catalizador se filtró sobre una almohadilla Celite y el filtrado se concentró a presión reducida.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con PE al 100 % y, a continuación, PE/EtOAc = 95:5 y 90:10) para proporcionar elcompuesto 86a(194 mg, 0,71 mmol, 46 %) en forma de un aceite de color amarillo y en forma de una mezcla de dos diastereoisómerosayb(denominados arbitrariamente) y elcompuesto 86b(225 mg, 0,83 mmol, 54 %) en forma de un aceite de color amarillo y en forma de una mezcla de dos diastereoisómeroscyd(denominados arbitrariamente). También se recolectó una mezcla delcompuesto 86que contenía los 4 diastereómeros con una relación:c/a/b/d= 51:27:12:10 determinada por el análisis LC-MS y RMN de<1>H.
Se realizó una purificación delcompuesto 86b,90 mg (=compuesto 86b.1)mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: columna RP XBridge Prep C18 OBD-10 ^m, 50 * 150 mm; fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0,25 % en agua, CH3CN) para producir elcompuesto 86b.2(24,6mg, 0,09 mmol, rendimiento del 27 %) y elcompuesto 86b.3(12,5 mg, 0,05 mmol, rendimiento del 14 %). La estereoquímica del isómeroa (compuesto 86a.2)y el isómerob(compuesto 86a.3) se ha identificado comparando los datos de RMN publicados en la bibliografía [Werz, B. D. y col. J. Org. Chem. 2009, 74, 8779-8786.].
Compuesto<8 6>a
GCMS:[M]+- = 272, 13,35 min (método 4)
Compuesto 86b
GCMS:[Mr= 272, 13,59 min (método 4)
Compuesto<86>
LCMS (ESI+) : [M+1]+= 273,3, TR 0,85 min (método 10),isómero c =compuesto 86b.2
LCMS (ESI+) : [M+18]+= 290,3, TR 0,89 min (método 10),isómero d =compuesto 86b.3
LCMS (ESI+) : [M+18]+= 290,4, TR 0,95 min (método 10),isómero a =compuesto 86a.2
LCMS (ESI+) : [M+18]+= 290,4, TR 0,98 min (método 10),isómero b =compuesto 86a.3
Preparación de loscompuestos 86a y 86b(a mayor escala)
Compuesto 86a Compuesto 86b
En un matraz de fondo redondo secado al horno en atmósfera de argón, elcompuesto 79(CAS 6991-65-7)(1 g, 5,37 mmol, 1 eq.) se disolvió en diclorometano seco (10 ml) y se añadió el catalizador Rh<2>(OAc<)4>(64,1 mg, 0,14 mmol, 0,027 eq.). Se añadió gota a gota una solución de diazoacetato de etilo (0,98 ml, 8,06 mmol, 1,5 eq) en diclorometano seco (18 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El catalizador se filtró sobre una almohadilla Celitey el filtrado se concentró a presión reducida. El análisis del espectro de RMN de 1H de la mezcla bruta indicó que los 4 diastereoisómeros se obtuvieron con una relación:c/a/b/d= 39:32:16:14.
La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con PE al 100% y, a continuación, PE/EtOAc = 95:5 y 90:10) para proporcionar elcompuesto 86a(627 mg, 2,30 mmol, 43%aislado) en forma de un aceite incoloro y en forma de una mezcla de dos diastereoisómerosayb(denominados arbitrariamente, relacióna/b= 70:30); una mezcla de loscompuestos 86a y 86b(293,5 mg, relaciónc/d/a/b= 41:40:10:9); y elcompuesto 86b(494,8 mg, 1,82 mmol, 34 % aislado) en forma de un aceite incoloro y en forma de una mezcla de dos diastereoisómeroscyd(denominados arbitrariamente, relaciónc/d= 85:15).
Las masas totales calculadas y los rendimientos calculados de la mezcla de isómerosaybson 682,8 mg, 2,51 mmol, 47 % y de la mezcla de isómeroscydson 732,5 mg, 2,69 mmol, 50 %. Las masas totales y los rendimientos siguientes se calcularon a partir de los espectros de RMN de 1H de las fracciones purificadas:
Isómero a(compuesto 86a.2)= 468,4 mg (32 %).
Isómero b (compuesto 86.3)= 214,5 mg (15 %).
La estereoquímica de los isómerosaybse ha identificado comparando los datos de RMN publicados en la bibliografía (Werz, B. D. y col. J. Org. Chem. 2009, 74, 8779-8786).
Isómero c (compuesto 86b.2)(540,9 mg, rendimiento del 37 %):RMN de<1>H (400 MHz, CDCI<3>):54,97 (s, 1 H), 4,65 (d,J =5,8 Hz, 1 H), 4,42 (d,J =5,8 Hz, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 1,90-1,81 (m, 2 H), 1,49 (s, 3 H), 1,39 (dd,J =<8>,<6>,<6 , 6>Hz, 1 H), 1,32 (s, 3 H), 1,27 ppm (t,J =7,1 Hz, 3 H).
RMN de<13>C (100 MHz, CDCI<3>):5 169,4, 113,1, 109,0, 84,9, 84,5, 73,1,60,8, 55,8, 27,3, 26,5, 25,9, 14,4, 11,7 ppm.Isómero d (compuesto 86b.3) (191,6 mg, rendimiento del 13 %):RMN de<1>H (400 MHz, CDCb):55,02 (s, 1 H), 4,64 (d,J =5,8 Hz, 1 H), 4,40 (d,J = 5,8Hz, 1 H), 4,23-4,16 (m, 2 H), 3,36 (s, 3 H), 2,11 (dd,J =9,2, 7,1 Hz, 1 H), 1,68 (dd,J =7,0, 6,1 Hz, 1 H), 1,48 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H), 1,26 (t,J= 7,1 Hz, 3 H), 1,18 ppm (dd,J =9,2, 5,9 Hz, 1 H).RMN de<13>C (100 MHz, CDCh):5 169,5, 113,3, 107,6, 84,9, 83,9, 71,7, 60,9, 55,0, 26,7, 26,2, 20,6, 19,2, 14,4 ppm.
Preparación delcom puesto 108
En un matraz de fondo redondo secado al horno en atmósfera de argón, elcompuesto 86a(40 mg, 0,15 mmol, 1 eq.) se disolvió en THF anhidro (2,1 ml). La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió de una sola vez LiAlH<4>(8,05 mg, 0,21 mmol, 1,4 eq.). La mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C y, a continuación, a temperatura ambiente durante 17 h. La reacción se templó cuidadosamente mediante una solución acuosa saturada de NH4Cl (2,5 ml). El producto se extrajo con EtOAc (3x<6>ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO4), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar una mezcla bruta, que se utilizó directamente en el siguiente paso. A la mezcla bruta se añadió piridina anhidra (0,80 ml) seguida de la adición gota a gota de cloruro de benzoílo (0,026 ml, 0,22 mmol, 1,5 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 17 h a temperatura ambiente. La reacción se templó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (5 ml). El producto se extrajo con EtOAc (3x 7 ml) y se lavó con HCl 1 M (10 ml) para eliminar la mayor parte de la piridina y, a continuación, se lavó con salmuera (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO4), se filtraron y el filtrado se concentraron a presión reducida para proporcionar una mezcla bruta.
La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con PE/EtOAc = 95:5) para proporcionar elcompuesto 108(43 mg, 0,13 mmol, 87 %) en forma de un aceite de color blanco turbio y en forma de una mezcla de dos diastereoisómerosa'(compuesto 108a)yb'(compuesto 108b)con una relacióna'/b'= 71:29. La separación mediante LC preparativa proporcionó una buena separación. La separación de ambos isómeros se ha conseguido mediante SFC preparativa.
Compuesto 108a:(15,8 mg, rendimiento del 37 %, aceite incoloro):RMN de<1>H (400 MHz, CDCI<3>):58,07-8,05 (m, 2 H), 7,56 (m, 1 H), 7,46-7,43 (m, 2 H), 4,92 (s, 1 H), 4,71 (dd,J =12,1,6,1 Hz, 1 H), 4,66 (d,J= 5,9 Hz, 1 H), 4,63 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 3,84 (dd,J =12,0, 10,7 Hz, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 1,66 (m, 1 H), 1,51 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H), 1,32 (dd,J =10,1, 7,1 Hz, 1 H), 0,90 ppm (t,J =7,0 Hz, 1 H).RMN de<13>C (100 MHz, CDCI<3>):5 166,5, 133,1, 130,4, 129,7 (2 C), 128,5 (2 C), 112,7, 107,4, 85,7, 80,3, 69,6, 65,1,54,7, 26,6, 25,6, 22,9, 10,3 ppm.
Compuesto 108b:(7,8 mg, rendimiento del 18 %, sólido de color blanco):RMN de<1>H (400 MHz, CDCI<3>):58,08-8,06 (m, 2 H), 7,56 (m, 1 H), 7,45-7,43 (m, 2 H), 4,93 (s, 1 H), 4,69 (d,J= 5,9 Hz, 1 H), 4,63 (dd,J =11,9, 6,0 Hz, 1 H), 4,60 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 4,22 (dd,J =11,9,<8 , 8>Hz, 1 H), 3,30 (s, 3 H), 1,87 (m, 1 H), 1,45 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,07 (dd,J =10,0, 6.0 Hz, 1 H), 0,85 ppm (t,J =6,4 Hz, 1 H).RMN de<13>C (100 MHz, CDCI<3>):5 166,7, 133,0, 130,5, 129,8 (2 C), 128,4 (2 C), 112,7, 108,1,85,6, 83,4, 69,6, 65,3, 54,9, 26,4, 25,2, 18,1, 17,3 ppm.
Preparación delcompuesto 109
En un matraz de fondo redondo secado al horno en atmósfera de argón, elcompuesto 86b(40 mg, 0,15 mmol, 1 eq.) se disolvió en THF anhidro (2,1 ml). La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió de una sola vez LiAlH<4>(8,05 mg, 0,21 mmol, 1,4 eq.). La mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C y, a continuación, a temperatura ambiente durante 17 h. La reacción se templó cuidadosamente mediante una solución acuosa saturada de NH<4>Cl (2,5 ml). El producto se extrajo con EtOAc (3x<6>ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar la mezcla bruta, que se utilizó directamente en el siguiente paso.
A la mezcla bruta se añadió piridina anhidra (0,80 ml) seguida de la adición gota a gota de cloruro de benzoílo (0,026 ml, 0,22 mmol, 1,5 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 17 h a temperatura ambiente. La reacción se templó con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl (5 ml). El producto se extrajo con EtOAc (3x 7 ml) y se lavó con HCl 1 M (10 ml) para eliminar la mayor parte de la piridina y, a continuación, se lavó con salmuera (10 ml).
Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar la mezcla bruta.
La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con PE/EtOAc = 95:5) para proporcionar elcompuesto 109(40 mg, 0,12 mmol, 81%calculado) en forma de un aceite turbio (93%de pureza, contiene DCM) y en forma de una mezcla de dos diastereoisómerosc'(compuesto 109a)yd'(compuesto 109b)con una relaciónc'/d'= 84:16. La separación de ambos isómeros se ha conseguido mediante SFC preparativa.
Compuesto 109a:(20,8 mg, rendimiento del 48 %, aceite incoloro)RMN de<1>H (400 MHz, CDCI<3>):58,07-8,06 (m, 2 H), 7,56 (m, 1 H), 7,46-7,43 (m, 2 H), 4,97 (s, 1 H), 4,67 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 4,45 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 4,39 (dd,J =11,6, 6,9 Hz, 1 H), 4,27 (dd,J =11,6, 7,7 Hz, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 1,47 (m, 1 H), 1,34 (s, 3 H), 1,21(dd,J =9,6, 7,1 Hz, 1 H), 1,00 ppm (t,J= 6,9 Hz, 1 H).RMN de<13>C (100 MHz, CDCI<3>):5 167,0, 133,0, 130,5, 129,7 (2 C), 128,5 (2 C), 112,6, 109,1,85,3, 84,7, 70,6, 64,3, 56,1,26,5, 25,6, 22,8, 9,9 ppm.
Compuesto 109b:(3,5 mg, rendimiento del<8>%, sólido de color blanco)RMN de<1>H (400 MHz, CDCI<3>):58,09-8,07 (m, 2 H), 7,55 (m, 1 H), 7,44-7,41 (m, 2 H), 4,99 (s, 1 H), 4,68 (d,J= 5,9 Hz, 1 H), 4,61 (dd,J =11,5, 7,0 Hz, 1 H), 4,44 (d,J =5,9 Hz, 1 H), 4,35 (dd,J =11,5, 8,0 Hz, 1 H), 3,33 (s, 3 H), 1,69 (m, 1 H), 1,47 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 H), 1,02(dd,J =9,8, 6,1 Hz, 1 H), 0,84 ppm (t,J= 6,5 Hz, 1 H).RMN de<13>C (100 MHz, CDCI<3>):5 166,8, 133,0, 130,6, 129,8 (2 C), 128,4 (2 C), 112,8, 108,0, 85,5, 84,2, 70,0, 64,5, 55,0, 26,8, 25,9, 17,6, 15,5 ppm.
Preparación asimétrica 1 delcompuesto 86(selectiva para el isómero a)
En un matraz de fondo redondo secado al horno en atmósfera de argón, se disolvió elcompuesto 79(93 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) en CH<2>G<2>anhidro (solución de concentración 0,5 M) y se añadió el catalizador (S)-Ph-Pheox Ru (II) (0,06 eq.). Se añadió gota a gota una solución de diazoacetato de etilo (EDA) (3 eq, a una concentración de 0,44<m>) en CH<2>G<2>anhidro a -10 °C, y la solución se agitó durante 2 horas. El catalizador se filtró sobre una almohadilla Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El análisis del espectro de RMN de 1H de la mezcla bruta que contenía trimetoxibenceno como patrón interno permitió determinar la conversión del sustrato, así como el rendimiento del producto. El isómeroa(compuesto 86.2),el isómerod(compuesto 86b.3)y el isómeroc(compuesto 86b.2)se obtuvieron en unarelación 89:9:2, respectivamente con unrendimiento combinado del 81 %.
Preparación asimétrica 2 delcompuesto 86(selectiva para el isómero c)
En un matraz de fondo redondo secado al horno en atmósfera de argón, elcompuesto 79(93 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) se disolvió en diclorometano seco (concentración de 0,4 M) y se añadió el catalizador (R)- Ph-Pheox Ru(II)(compuesto 147)(21 mg, 0,03 mmol, 0,06 eq, ~ 90 % de pureza). Se añadió gota a gota una solución de diazoacetato de etilo (EDA) en diclorometano seco (3 eq, concentración de 0,33 M) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El catalizador se filtró sobre una almohadilla Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El análisis del espectro de RMN de 1H de la mezcla bruta que contenía trimetoxibenceno como patrón interno permitió determinar la conversión del sustrato, así como el rendimiento del producto. El isómero c(compuesto 86b.2),el isómero b(compuesto 86a.3)y el isómero a(compuesto 86.2)se obtuvieron en una relación 92:7:1, respectivamente con un rendimiento combinado del 88 %.
Preparación delcom puesto 110
En un matraz de fondo redondo secado al horno en atmósfera de argón, se disolvió CAS 6983-40-0 (500 mg, 2,9 mmol, 1 eq.) en DMF anhidra (12,5 ml) y, a continuación, se añadieron imidazol (593 mg, 8,71 mmol, 3 eq.) y TBDPSCl (0,92 ml, 3,48 mmol, 1,2 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se templó con agua (100 ml). El producto se extrajo con EtOAc (3x 40 ml) y, a continuación, se lavó con una solución saturada de NaHCO<3>(30 ml) y con agua (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar la mezcla bruta. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con PE/EtOAc = 95:5) para proporcionar elcompuesto 110(1,07 g, 2,61 mmol, 90 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN de<1>H (400 MHz, CDCI<3>): 57,67-7,65 (m, 4 H), 7,48-7,36 (m, 6 H), 6,15 (d,J =3,0 Hz, 1 H), 4,48-4,47 (m, 2 H), 4,32 (d,J =1,8 Hz, 1 H), 3,66 (d,J =1,9 Hz, 1 H), 1,37 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H), 1,06 ppm (s, 9 H). RMN de<13>C (100 MHz, CDCh): 5 161,4, 136,1 (2 C), 136,0 (2 C), 133,1, 133,0, 130,2, 130,1, 128,0 (2 C), 127,8 (2 C), 113,9, 106,8, 87,7, 85,0, 76,0, 28,1,27,4, 27,0 (3 C), 19,4 ppm. GCMS: [M]+ = 410, 18,41 min (método 5).
Preparación delcom puesto 111
Elcompuesto 110(500 mg, 1,22 mmol, 1 eq.) y el cloruro de benciltrietilamonio (27,8 mg, 0,12 mmol, 0,1 eq.) se disolvieron en una mezcla de bromoformo (1,17 ml, 13,4 mmol, 11 eq.) y diclorometano (1,6 ml) y se añadió gota a gota una solución de NaOH (1,81 g, 45,2 mmol, 25 M en H2O, 37 eq.) a temperatura ambiente y en atmósfera de argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto se extrajo con Et2O (3x 100 ml) (ignorar el alquitrán polimérico). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con PE/EtOAc = 98:2 y 95:5) para proporcionar el compuesto 111 (224,2 mg, 0,38 mmol, 32 %) en forma de un aceite de color naranja y como una mezcla inseparable de 2 diastereoisómeros con una relación mayor/menor = 81:19 (determinada mediante análisis de RMN de 1H).
Isómero mayoritario: RMN de<1>H (400 MHz, CDCI<3>): 57,66-7,63 (m, 4 H), 7,45-7,37 (m, 6 H), 6,16 (d,J =3,7 Hz, 1 H), 4,68 (d,J =3,7 Hz, 1 H), 4,64 (s, 1 H), 1,71 (d,J= 9,7 Hz, 1 H), 1,64 (s, 3 H), 1,42 (d,J= 9,7 Hz, 1 H), 1,31 (s, 3 H), 1,08 ppm (s, 9 H). RMN de<13>C (100 MHz, CDCI<3>): 5 136,0 (2 C), 135,9 (2 C), 132,9, 132,7, 130,4, 130,3, 128,2 (2 C), 128,0 (2 C), 113,2, 106,4, 86,2, 79,6, 74,4, 30,9, 29,0, 27,0 (3 C), 26,6, 26,4, 19,6 ppm.
Preparación delcom puesto 112
Compuesto 112
En un matraz de fondo redondo secado al horno en atmósfera de argón, elcompuesto 110(205,3 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) se disolvió en diclorometano seco (1 ml) y se añadió el catalizador Rh2(OAc)4 (6 mg, 0,014 mmol, 0,027 eq.). Se añadió gota a gota una solución de diazoacetato de etilo (0,091 ml, 0,75 mmol, 1,5 eq) en diclorometano seco (1,7 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El catalizador se filtró sobre una almohadilla Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El análisis del espectro de RMN de 1H de la mezcla bruta indicó que la conversión delcompuesto 110era incompleta y que los 4 posibles diastereoisómeros se obtuvieron con una relación: a/c/d/b = 53:32:8:7. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con PE/EtOAc = 98:2 a 95:5 y, a continuación, 90:10) para proporcionar la fracción 1 correspondiente alcompuesto 110del material de partida recuperado (105,5 mg, 49 % de conversión), la fracción 2 (56,2 mg, 0,11 mmol, 23 % aislado) en forma de un aceite incoloro y en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros a y b delcompuesto 112(denominado arbitrariamente, relación a/b = 90:10) y la fracción 3 (51,1 mg, 0,10 mmol, aislado al 20 %) en forma de un aceite turbio incoloro y como un mezcla de dos diastereoisómeros c y d delcompuesto 112(denominado arbitrariamente, relación c/d = 60:40) acompañada de algunas impurezas desconocidas. Solo el isómero mayoritario, elisóm ero a,se caracterizó mediante espectroscopía de RMN a partir de la fracción 2 y solo el isómero mayoritario, elisóm ero c, se caracterizó mediante espectroscopía de RMN a partir de la fracción 3.
Las masas totales y los rendimientos siguientes se calcularon a partir de los espectros de RMN de<1>H de las fracciones purificadas:
-isóm ero a:m = 50,6 mg (20 %)
-isóm ero b:m = 5,6 mg (2 %)
-isóm ero c:m = 30,7 mg (12 %)
-isóm ero d:m = 20,4 mg (8 %)
Las fracciones 2 y 3 se purificaron mediante separación por SFC preparativa, proporcionando:
Is ó m e ro a :RMN de1H (400 MHz, CDCI<3>): 57,71-7,67 (m, 4 H), 7,44-7,37 (m, 6 H), 5,93 (d,J= 3,7 Hz, 1 H), 4,51 (s,<1>H), 4,44 (d,J =3,7 Hz, 1 H), 3,95 (dd,J =10,8, 7,1 Hz, 1 H), 4,03 (dd,J =10,8, 7,1 Hz, 1 H), 1,92 (dd,J =9,5, 7,3 Hz, 1 H), 1,48 (s, 3 H), 1,32 (m, 1 H), 1,26 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 1,14 (m, 1 H), 1,09 ppm (s, 9 H). RMN de13C (100 MHz, CDCI<3>): 5 171,2, 136,0 (2 C), 135,9 (2 C), 133,7, 133,5, 130,03, 130,01, 127,9 (2 C), 127,8 (2 C), 112,5, 105,3, 85,6, 75,9, 73,9, 60,4, 29,8, 27,5, 27,1 (3 C), 26,3, 19,6, 14,4, 12,2 ppm. GCMS: [M-H]+-= 495, 20,62 min (método 5).Is ó m e ro b :GCMS:[M -tBu]+^= 439, 20,84 min (método 5).
Is ó m e ro c :RMN de1H (400 MHz, C6D6): 57,66-7,58 (m, 4 H), 7,29-7,24 (m, 6 H), 5,95 (d,J =4,1 Hz, 1 H), 4,61 (d,J =4,0 Hz, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 3,94 (m, 2 H), 1,60 (tapp,J =6,6 Hz, 1 H), 1,50 (dd,J= 9,0, 6,8 Hz, 1 H), 1,42 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,083 (m, 3 H), 1,080 (s, 9 H), 0,64 ppm (dd,J =9,0, 6,9 Hz, 1 H). RMN de13C (100 MHz, CDCI<3>): 5 169,4, 135,9 (2 C), 135,8 (2 C), 133,2, 133,0, 130,3, 130,2, 128,1 (2 C), 128,0 (2 C), 111,7, 105,7, 85,9, 81,9, 73,9, 60,5, 27,0 (3 C), 26,2, 25,94, 25,90, 19,5, 14,3, 11,5 ppm. GCMS: [M]+= 496, 20,98 min (método 5).
Is ó m e ro d :RMN de1H (400 MHz, CDCI<3>): 57.69-7,67 (m, 2 H), 7,65-7,63 (m, 2 H), 7,46-7,44 (m, 2 H), 7,41-7,38 (m, 4 H), 5,93 (d,J =3,8 Hz, 1 H), 4,55 (d,J =3,8 Hz, 1 H), 4,19-4,10 (m, 2 H), 3,93 (s, 1 H), 1,66 (dd,J= 8,9, 7,2 Hz, 1 H), 1,61 (dd,J =7,0, 5,8 Hz, 1 H), 1,43 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,24 (t,J =7,1 Hz, 3 H), 1,10 (s, 9 H), 0,88 ppm (dd,J= 9,0, 5,7 Hz, 1 H).
GCMS: [M r = 496, 21,61 min (método 5).
Preparación asimétrica 1 delc o m p u e s to 112(selectiva para el isómero c)
En un matraz de fondo redondo secado al horno en atmósfera de argón, elc o m p u e s to 110(68,5 mg, 0,17 mmol, 1 eq.) se disolvió en diclorometano seco (0,6 ml) y se añadió el catalizador(S)-Ph-Pheox Ru(II) (6,3 mg, 0,01 mmol, 0,06 eq.). Se añadió gota a gota una solución de diazoacetato de etilo (0,1 ml, 0,83 mmol, 5 eq) en diclorometano seco (3,3 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El catalizador se filtró sobre una almohadilla Celitey el filtrado se concentró a presión reducida. El análisis del espectro de RMN de 1H de la mezcla bruta indicó que la conversión del compuesto 110 era incompleta y que se obtuvieron tres diastereoisómeros con unarelación:c/a/b= 79:17:4. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con PE/EtOAc = 98:2 a 95:5 y, a continuación, de 90:10) para proporcionar la fracción 1 correspondiente al material de partida recuperado:compuesto 110(19 mg, 72 % de conversión), fracción 2 (15 mg, 0,02 mmol, 55 % de pureza,<10>%) en forma de un aceite incoloro y en forma de una mezcla de dos diastereoisómerosayb(denominados arbitrariamente, relacióna/b= 85:15) delcompuesto 112contaminado con DCM y but-2-enodioato de dietilo (procedente de la dimerización de EDA) y la fracción 3 (53 mg, 0,10 mmol, 97 % de pureza, 62 %) en forma de un aceite incoloro y en forma de un único diastereoisómero delcompuesto 112,isómero c, contaminado con DCM. El isómero mayoritario, elisómero c,se caracterizó a partir de la fracción 3.
isómero c:RMN de<1>H (400 MHz, CDCI<3>):57,69-7,61 (m, 4 H), 7,47-7,36 (m,<6>H), 6,03 (d,J= 4,0 Hz, 1 H), 4,62 (d,J =4,0 Hz, 1 H), 4,21-4,12 (m, 1 H), 4,06-3,99 (m, 1H), 3,90 (s, 1 H), 1,56-1,52 (m, 2 H), 1,44 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 1,20 (t,J =7,1 Hz, 3 H), 1,07 (s, 9 H), 0,70 (qapp,J =9,6 Hz, 1H) ppm.RMN de<13>C (100 MHz, CDCI<3>):5 169,3, 135,84 (2 C), 135,80 (2 C), 133,2, 132,9, 130,3, 130,1, 128,1 (2 C), 127,9 (2 C), 111,6, 105,7, 85,9, 81,6, 73,8, 60,5, 27,0 (3 C), 26,2, 25,92, 25,87, 19,5, 14,3, 11,4 ppm.GCMS:[M]+- = 496, 21,57 min (método 5).
Preparación asimétrica 2 delcompuesto 112(selectiva para el isómero a)
En un matraz de fondo redondo secado al horno en atmósfera de argón, elcompuesto 110(50,9 mg, 0,12 mmol, 1 eq.) se disolvió en diclorometano seco (0,44 ml) y se añadió el catalizador (R)-Ph-Pheox Ru(II) (5,1 mg, 0,007 mmol, 0,06 eq, ~ 93 % de pureza). Se añadió gota a gota una solución de diazoacetato de etilo (0,07 ml, 0,62 mmol, 5 eq) en diclorometano seco (2,5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El catalizador se filtró sobre una almohadilla Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El análisis del espectro de RMN de 1H de la mezcla bruta indicó que la conversión delcompuesto 110era incompleta y que se obtuvo un solo diastereoisómero que corresponde al isómeroa.La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con PE/EtOAc = 98:2 a 95:5) para proporcionar la fracción 1 correspondiente alcompuesto 110del material de partida recuperado (23,9 mg, 93 % de pureza, 57 % de conversión) contaminado con (Z)-but-2-enodioato de dietilo (de EDA dimerización) y DCM, y la fracción 2 (52 mg, 0,07 mmol,<6 8>% de pureza, 57 %) en forma de un aceite incoloro y una mezcla del producto deseado, el isómeroadelcompuesto 112,but-2-enodioato de (E) y (Z)-dietilo contaminados y DCM. La caracterización delisómero adelcompuesto 112se proporciona en el procedimiento para la “ Preparación delcompuesto 112"anterior.
Preparación delcompuesto 113,1
CAS 2595-05-3 (10 g, 38,46 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en AcOH (100 ml) y, a continuación, se añadió H2O (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y, posteriormente, se añadió a NaHCO<3>acuoso saturado (300 ml) a 0 °C, a continuación se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante columna sobre gel desílice con DCM/MEOH (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 95:5). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 113.1.
Rendimiento del 73%(6,2 g, 28,18 mmol), sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 55,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,13 (dd, J =<8>,<6>, 4,7 Hz, 1H), 3,95-3,89 (m, 2H), 3,71 (dd, J = 11,6, 4,1 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 11,6, 6,3 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,36 ppm (s, 3H). RMN de 13C (101 MHz, MeOD) 5112,32, 103,91,80,21, 79,82, 71,11,70,37, 62,55, 25,60, 25,31 ppm.
Preparación delcom puesto 113,2
Elcompuesto 113.1(6,2 g, 28,18 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en MeOH:H<2>O (1:1,20 V) y, a continuación, se añadió NaIO<4>(12,1 g, 56,54 mmol, 2,00 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo (6,2 g, bruto) se disolvió en EtOH (620 ml) y se añadió NaBH (2,5 g, 65,79 mmol, 2,00 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El residuo se añadió a una solución acuosa saturada de NH<4>G (300 ml) a 0 °C, la mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 93:7). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 113.2.
Rendimiento del 79 % (4,2 g, 22,11 mmol, 2 pasos) de sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 5,81 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 8,9, 5,1 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 12,3, 2,7 Hz, 1H), 3,85 (dt, J = 9,0, 3,2 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 12,3, 3,7 Hz, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,37 ppm (s, 3H). RMN de 13C (101 MHz, CDCl3) 5 112,78, 103,99, 80,64, 78,80, 70,85, 60,76, 53,45, 26,50 ppm.
Preparación delcom puesto 113,3
Elcompuesto 113.2(4,2 g, 22,11 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en tolueno (420 ml) y se añadió PPH<3>(6,95 g, 26,53 mmol, 1,20 eq.). Se añadió I<2>(6,74 g, 26,54 mmol, 1,20 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla a 0 °C, el residuo se añadió a una solución acuosa saturada de Na<2>S<2>O<3>(300 ml), y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x 300 ml), la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 90: 10). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 113.3.
Rendimiento del 74 % (4,9 g, 16,33 mmol), sólido de color blanco. RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4) 55,73 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 3,65-3,51 (m, 2H), 3,36-3,28 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,34 ppm (s, 3H). RMN de 13C (75 MHz, MeOD) 5112,49, 103,58, 79,68, 78,16, 75,54, 25,52, 25,25, 5,01 ppm.
Preparación delcom puesto 113
El compuesto 113,3 (4,5 g, 15,01 mmoles, 1,00 eq.) se disolvió en tolueno (450 ml) y, a continuación, se añadió DBU (4,56 g, 30,01 mmol, 2,00 eq.). La mezcla se agitó a 110 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en EtOAc (3x 300 ml), seguido de lavado con salmuera (400 ml). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice con PE/EtOAc (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elc o m p u e s to 113.
Rendimiento del 57%(1,43 g, 8,31 mmol), sólido de color blanco. RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4) 55,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,56 (td, J = 4,4, 3,9, 2,5 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,39 ppm (s, 3H). RMN de 13C (75 MHz, MeOD) 5161,97, 113,92, 104,03, 81,31,79,29, 71,22, 26,80, 26,07 ppm.
Preparación delcompuesto 114
En un matraz de fondo redondo secado al horno en atmósfera de argón, elc o m p u e s to 113(200 mg, 1,16 mmol, 1 eq.) se disolvió en DMF anhidra (5 ml) y, a continuación, se añadieron imidazol (237,2 mg, 3,48 mmol, 3 eq.) y TBDPSCl (0,37 ml, 1,39 mmol, 1,2 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se templó con agua (40 ml). El producto se extrajo con EtOAc (3x 10 ml) y, a continuación, se lavó con una solución saturada de NaHCO<3>(15 ml) y con agua (15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar la mezcla bruta. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con PE/EtOAc = 98:2) para proporcionar elc o m p u e s to 114(319 mg, 0,75 mmol, 96 % de pureza, 64 %) en forma de un aceite turbio e incoloro contaminado con DCM.
RMN de 1H (400 MHz, CD<2>G<2>): 57,81-7,71 (m, 4 H), 7,46-7,38 (m, 6 H), 5,62 (d,J= 3,2 Hz, 1 H), 4,51 (m, 1 H), 4,42 (m, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 1,52 (d,J= 0,8 Hz, 3 H), 1,34 (d,J= 0,4 Hz, 3 H), 1,11 (m, 9 H) ppm. RMN de 13C (100 MHz, CD<2>G<2>): 5161,6, 136,5 (2 C), 136,2 (2 C), 133,9, 133,4, 130,60, 130,56, 128,4 (2 C), 128,2 (2 C), 114,7, 104,5, 83,4, 79,3, 73,4, 28,2, 27,4, 27,1 (3 C), 19,8 ppm. GCMS: [M]+- = 410, 18,60 min (método 5).
Preparación delcompuesto 114(a mayor escala)
Elc o m p u e s to 113(5,00 g, 29,07 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en DMF anhidra (100 ml) y, a continuación, se añadieron imidazol (5,90 g, 87,21 mmol, 3,00 eq.) y TBDPSCl (9,06 ml, 34,88 mmol, 1,20 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se templó con agua (500 ml). El producto se extrajo con EtOAc (3x 200 ml) y, a continuación, se lavó con una solución saturada de NaHCO<3>(200 ml) y con agua (200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar la mezcla bruta. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con éter de petróleo/EtOAc = 98:2) para proporcionar elc o m p u e s to 114.
Rendimiento del 64 % (7,7 g, 18,78 mmol) de aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CD<2>G<2>): 57,81~7,71 (m, 4 H), 7,46~7,38 (m, 6 H), 5,62 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 4,51 (m, 1 H), 4,42 (m, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 1,52 (d, J =0,8 Hz, 3 H), 1,34 (d, J = 0,4 Hz, 3 H), 1,11 ppm (m, 9 H).RMN de<13>C (100 MHz, CD<2>CI<2>):5 161,6, 136,5, 136,2, 133,9, 133,4, 130,60, 130,56, 128,4, 128,2, 114,7, 104,5, 83,4, 79,3, 73,4, 28,2, 27,4, 27,1, 19,8 ppm.LCMS (ESI+) m/z:calculada para C<24>H<30>O<4>Si [M+H]+ = 411,19, encontrada 411,19, TR: 1,993 min, método 2.
Preparación delcompuesto 115
En un matraz de fondo redondo secado al horno en atmósfera de argón, elcompuesto 114<( 8 8>mg, 0,206 mmol, 1 eq.) se disolvió en diclorometano seco (0,41 ml) y se añadió el catalizador Rh<2>(OAc<)4>(2,5 mg, 0,006 mmol, 0,027 eq.). Se añadió gota a gota una solución de diazoacetato de etilo (0,037 ml, 0,309 mmol, 1,5 eq) en diclorometano seco (0,67 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El catalizador se filtró sobre una almohadilla Celitey el filtrado se concentró a presión reducida. El análisis del espectro de RMN de 1H de la mezcla bruta indicó que la conversión delcompuesto 114era incompleta y que los 4 posibles diastereoisómeros se obtuvieron con una relación:c'/a'/b'/d'= 39:34:14:13. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con PE/EtOAc = 98:2 a 95:5 y a continuación 90:10 y 80:20) para proporcionar la fracción 1 correspondiente alcompuesto 114del material de partida recuperado (54 mg, 0,120 mmol, 91 % de pureza, 42 % de conversión) contaminado con (Z)-but-2-enodioato de dietilo (procedente de la dimerización de EDA), fracción 2 (22 mg, 0,04 mmol, 90 % de pureza, 19 %) en forma de un aceite incoloro y en forma de una mezcla de dos isómeros del producto, elcompuesto 115,con una relacióna'/b'= 75:25 (denominado arbitrariamente) contaminado con (E)- y (Z)-but-2-enodioato de dietilo (procedente de la dimerización de EDA) y la fracción 3 (22 mg, 0,044 mmol, 21,5 %) en forma de un aceite incoloro y una mezcla de dos isómeros delcompuesto 115con una relaciónc'/d'= 79:21 (denominado arbitrariamente) contaminado con algunas impurezas desconocidas. Solo el isómero mayoritario, elisómero a,se describió a partir de la fracción<2>y solo el isómero mayoritario, elisómero c,se describió a partir de la fracción 3.
isómero a':RMN de<1>H (400 MHz, CD<2>CI<2>):57,77-7,75 (m, 2 H), 7,69-7,67 (m, 2 H), 7,45-7,33 (m,<6>H), 5,44 (d,J= 3,8 Hz, 1 H), 4,47 (d,J =4,8 Hz, 1 H), 4,04-3,96 (m, 2 H), 3,89 (dd,J= 4,6, 4,0 Hz, 1 H), 1,87 (dd,J =10,0, 8,1 Hz, 1 H), 1,64 (dd,J= 7,8, 6,0 Hz, 1 H), 1,52 (s, 3 H), 1,31-1,28 (m, 4 H), 1,12 (s, 3 H), 1,09 (s, 9 H) ppm.RMN de<13>C (126 MHz, CD<2>G<2>):5 170,0, 137,0 (2 C), 136,7 (2 C), 134,5, 134,4, 130,24, 130,21, 127,9 (2 C), 127,8 (2 C), 114,4, 103,7, 80,7, 72,1,71,3, 61,1, 27,5, 27,4 (3 C), 26,9, 22,7, 19,9, 14,6, 14,2 ppm.
GCMS:[M-(CH<2>CHCO<2>Et)]+‘ = 396, 21,93 min (método 4).
isómero c':RMN de 1H (400 MHz, CD<2>Ck):57,77-7,74 (m, 2 H), 7,66-7,64 (m, 2 H), 7,48-7,38 (m,<6>H), 5,55 (d,J= 3,8 Hz, 1 H), 4,24 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,11-4,05 (m, 2 H), 4,06 (d,J= 4,1 Hz, 1 H), 1,59-1,58 (m, 5 H), 1,52 (m, 1 H), 1,25 (s, 3 H), 1,22 (t,J =7,1 Hz, 3 H), 1,08 (s, 9 H) ppm.RMN de 13C (126 MHz, CD<2>Cl<2>):5170,3, 136,6 (2 C), 136,3 (2 C), 133,7, 133,4, 130,7, 130,6, 128,5 (2 C), 128,1 (2 C), 114,0, 104,2, 79,2, 73,2, 69,9, 61,2, 27,24, 27,21 (3 C), 27,0, 19,7, 19,1, 14,6, 14,4 ppm.GCMS:[M-((<3>xCH<3>)-tBu)p= 381,21,21 min (método 4).
Preparación alternativa delcompuesto 115(a mayor escala)
Elcompuesto 114(<2 , 0 0>g, 4,87 mmol,<1 , 00>eq.) se disolvió en diclorometano seco<( 2 0>ml) y se añadió Rh<2>(OAc)<4>(36,81 mg, 0,13 mmol, 0,027 eq.). La solución se enfrió hasta -10 °C y se añadió gota a gota una solución de diazoacetato de etilo (1667,00 mg, 14,61 mmol, 3,00 eq.) en diclorometano seco (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a -10 °C. El catalizador se filtró sobre una almohadilla Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna C18 (fase móvil A: agua [0,1 mmol/l de NH<4>HCO<3>], fase móvil B: ACN; caudal: 80 ml/min; gradiente: 60 B a 90 B en 30 min; 210/254 nm). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar el producto bruto. Este residuo se purificó mediante SFC preparativa utilizando las siguientes condiciones: Columna: Celulosa-4 Lux 3 um, 4,6 x 100 m, 3 um, codisolvente: MeOH (DEA al 0,1 %), gradiente (B %): del 5%al 20%en 2 m, se mantiene 1 minuto al 20 %, velocidad de flujo = 4 ml/min, temperatura: 35 °C, las primeras fracciones (500 mg, bruto) contenían elcompuesto 115cy elcompuesto 115a,las segundas fracciones (650 mg, bruto) contenían elcompuesto 115dy elcompuesto 115b.
La primera fracción (500 mg, bruto) se volvió a purificar mediante SFC preparativa utilizando las siguientes condiciones: Columna: Celulosa-4 Lux 3 um, 4,6 x 100 mm, 3 um, codisolvente: IPA:hexano = 1:4 (DEA al 0,1 %), gradiente (B %): del 5 % al 20 % en 2 minutos, se mantiene 1 minuto al 20 %, velocidad de flujo = 4 ml/min, temperatura: 35 °C, el pico frontal era elcompuesto 115a,el pico posterior era elcompuesto 115c.
La segunda fracción (650 mg, bruto) se volvió a purificar mediante SFC preparativo utilizando las siguientes condiciones: Columna: Celulosa-4 Lux 3 um, 4,6 x 100 mm, 3 um, codisolvente: MeOH (DEA al 0,1 %), gradiente (B %): del 5 % al 20 % en 2 minutos, se mantiene 1 minuto al 20 %, velocidad de flujo = 4 ml/min, temperatura: 35 °C, la parte frontal era elcompuesto 115b,el pico posterior era elcompuesto 115d.
Rendimiento del 2,0%(50 mg, 0,10 mmol) de un sólido de color blanquecino delcompuesto 115a.RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d)57,83-7,77 (m, 2H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,49-7,32 (m,<6>H), 5,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,37 (d, j =<4 , 4>Hz, 1H), 4,23-4,13 (m, 2H), 3,60 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,59-1,50 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,08 (s, 9H) ppm.RMN de 13C (75 MHz, CDCh)5 168,83, 136.22, 135,96, 133,60, 132,95, 129,93, 127,71, 127,39, 113,08, 102,62, 78,62, 73,75, 68,98, 60,44, 26,88, 26,29, 26,01, 25,72, 19,10, 14,25, 8,35 ppm.LCMS (ESI+) m/z:calculada para C<28>H<36>O<6>Si [M+H]+ = 497,23, encontrada 497.23, TR: 2,013 min, método 2.
Rendimiento del 2,4 %(60 mg, 0,12 mmol) de aceite de color amarillo delcompuesto 115b.RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d)57,80-7,73 (m, 2H), 7,66-7,57 (m, 2H), 7,50-7,33 (m,<6>H), 5,61 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,29-4,07 (m, 3H), 4,01 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 2,37-2,29 (m, 1H), 1,64 (t, J =<6 , 6>Hz, 1H), 1,58(m, 3 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,93-0,85 (m, 1H) ppm.RMN de 13C (75 MHz, CDCh)5170,53, 136,14, 135,77, 133,13, 132,85, 130,17, 130,04, 127,90, 127,55, 112,46, 104,05, 72,25, 69,64, 60,39, 26,93, 25,98, 25,94, 20,63, 19,34, 14,31, 10,04 ppm.LCMS (ESI+) m/z:calculada para C<28>H<36>O<6>Si [M+H]+ = 497,23, encontrada 497,23, TR: 2,068 min, método 2.
Rendimiento del 6,2 %(150 mg, 0,30 mmol) de un sólido de color blanquecino del compuesto 115c.
Rendimiento del 12,4 %(300 mg, 0,60 mmol) de aceite de color amarillo delcompuesto 115d.
Preparación asimétrica delcompuesto 115c
Elcompuesto 114(500 mg, 1,21 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano seco (2,5 ml) y se añadió el catalizador (S) CAS 1259070-80-8 (20,71 mg, 0,03 mmol, 0,027 eq.). La solución se enfrió hasta -10 °C y se añadió gota a gota una solución de diazoacetato de etilo (206,9 mg, 1,82 mmol, 1,50 eq.) en diclorometano seco (1,5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a -10 °C. El catalizador se filtró sobre una almohadilla Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna C18 (fase móvil A: agua [<0 ,1>mmol/l de NH<4>HCO<3>], fase móvil B: ACN; caudal: 80 ml/min; gradiente: 60 B a 90 B en 30 min; 210/254 nm). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 115c.
Rendimiento del 50 %(302 mg, 0,60 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6):57,71-7,64 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,51-7,33 (m,<6>H), 5,50 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,98-3,92 (m, 1H), 3,93-3,81 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,53-1,44 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,29-1,24 (m, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,02 ppm (s, 9H).RMN de 13C (75 MHz, DMSO):5 169,32, 136,39, 136,08, 133,86, 133,62, 130,27, 127,95, 127,76, 113,28, 103,03, 79,96, 71,42, 70,56, 60,60, 55,37, 27,41, 27,31,26,87, 21,73, 19,48, 14,50, 13,44 ppm.LCMS (ESI+) m/z:calculada para C<28>H<36>O<6>Si [M+H]+ = 497,23, encontrada 497,23, TR: 2,076 min, método 2.
Preparación delcompuesto 145
Elcompuesto 115c(140 mg, 0,28 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en THF seco (2 ml). La solución se enfrió hasta -78 °C y se añadió LiAlH<4>(21,8 mg, 0,56 mmol, 2,00 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a -78 °C. A continuación, la reacción se templó mediante la adición de 5 ml de H<2>O, 15 ml de NaOH acuoso (3 M) y 5 ml de H<2>O. La solución se filtró sobre una almohadilla Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna C18 (fase móvil A: agua [0,1 mmol/l de NH<4>HCO<3>], fase móvil B: ACN; caudal: 80 ml/min; gradiente: 40 B a 70 B en 30 min; 210/254 nm). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 145.
Rendimiento del 78%(101 mg, 0,21 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6)57,75-7,68 (m, 2H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,51-7,35 (m,<6>H), 5,46 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,49-4,41 (m, 2H), 3,92 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,48-3,38 (m, 1H), 3,19-3,08 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,21-1,13 (m, 1H), 1,06 (s, 4H), 1,04 (s, 9H), 0,87-0,75 ppm (m, 2H).RMN de 13C (75 MHz, DMSO)5136,34, 135,99, 133,67, 133,51, 130,40, 128,20, 127,89, 112,53, 102,90, 79,80, 71,45, 67,37, 59,66, 27,35, 27,16, 26,83, 19,75, 19,53, 11,95 ppm.LCMS (ESI+) m/z:calculada para C<26>H<34>O<5>Si [M+H<2>O]+ = 472.22, encontrada 472,22, TR: 1,858 min, método 2.
Preparación delcompuesto 146
BzCI (1,0 eq.)
1 Et3N 4 e . CH<2>CI<2>10 V 0 °C hasta t.a. 16 h
(10 V), 0 °C hasta t.a., 18 h
CAS 56613-80-0Compuesto 146
Se añadió a CAS 56613-80-0 (5 g, 36,49 mmol, 1,10 eq.) y trietilamina (19,14 ml, 132,69 mmol, 4,00 eq.) en diclorometano (50 ml) una solución de cloruro de benzoilo (4,64 g, 33,17 mmol, 1,00 eq.) en diclorometano (20 ml) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CHQ<3>(50 ml) y se trató con SOCh (20,40 g, 171,49 mmol, 5,17 eq.) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 h, el disolvente y SOCh se eliminaron a presión reducida. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO<3>(100 ml) al residuo con agitación durante 5 min. El producto orgánico se extrajo con diclorometano (3*<100>ml), se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Posteriormente, a una solución del residuo anterior en metanol (50 ml) se añadió una solución acuosa de NaOH<( 6 6>ml, 165,85 mmol, 2,5 M, 5 eq) a 0 °C. Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 h, el disolvente se retiró al vacío, seguido de la adición de agua (60 ml) y la mezcla acuosa resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar la mezcla bruta. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con éter de petróleo/EtOAc = 90:10) para proporcionar elcompuesto 146.
Aceite naranja al83 %(6,2 g, 27,53 mmol), que se volvió sólido después de almacenarse en el congelador.RMN de 1H (400 MHz, CDCh):8,07-8,04 (m, 2 H), 7,52 (m, 1 H), 7,47-7,42 (m, 2 H), 7,39-7,27 (m, 5 H), 5,40 (dd, J = 10,1, 8,2 Hz, 1 H), 4,81 (dd, J = 10,1, 8,4 Hz, 1 H), 4,29 ppm (t, J = 8,3 Hz, 1 H).RMN de 13C (100 MHz, CDCh):164,9, 142,5, 131,7, 128,9, 128,6, 128,5, 127,8, 127,7, 126,9, 75,0, 70,2 ppm.LCMS (ESI+) m/z:calculada para C<15>H<13>NO [M+H]+ = 224,15, encontrada 224,15, TR: 1,389 min, método 2.
Preparación de(R)-Ph-PheoxRu(II)(compuesto 147)
Compuesto 146(200 mg, 0,89 mmol, 2,00 eq.), [RuCh(benceno)]<2>(231 mg, 0,44 mmol, 1,00 eq.) y KPFa (678 mg, 3,52 mmol, 8,00 eq.). El matraz de reacción se evacuó y se rellenó con argón. A través del brazo lateral se inyectaron ACN desgasificado (10 ml) y una solución acuosa de NaOH (0,9 ml, 0,89 mmol, 1 M, 2 eq). La suspensión se sometió a reflujo a 80 °C durante 24 h. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar la mezcla bruta. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con CH<2>G<2>/ACN = 99:1 y a continuación 95:5) para proporcionar (R)-Ph-Pheox Ru(II)(compuesto 147).
70%(400 mg, 0,31 mmol) en forma de un sólido de color amarillo.RMN de<1>H (400 MHz, CDCI<3>):7,79 (m, 1 H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35-7,32 (m, 5 H), 7,20 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 5,28 (m, 1 H), 5,10 (dd, J = 9,8, 8,9 Hz, 1 H), 4,55 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04 ppm (s, 3 H).LCMS (ESI+) m/z:calculada para C<23>H<24>N<5>ORu+ [M]+ = 488,10, encontrada 488,10, TR: 1,615 min, método 6.
Preparación asimétrica delcompuesto 115d
Elcompuesto 114(500 mg, 1,21 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en diclorometano seco (2,5 ml) y se añadió el catalizador (R), elcompuesto 147,(82,86 mg, 0,12 mmol, 0,1 eq.). La solución se enfrió hasta -10 °C y se añadió gota a gota una solución de diazoacetato de etilo (468,27 mg, 3,63 mmol, 3,00 eq.) en diclorometano seco (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -10 °C. El catalizador se filtró sobre una almohadilla Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna C18 (fase móvil A: agua [0,1 mmol/l de NH4HCO3], fase móvil B: ACN; caudal: 80 ml/min; gradiente: 60 B a 90 B en 30 min; 210/254 nm). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 115d.
Rendimiento del 30 %(254 mg, 0,36 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)5 7,81 7,76 (m, 2H), 7,70-7,63 (m, 2H), 7,52-7,39 (m, 6H), 5,60 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,21-4,10 (m, 2H), 4,03 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 1,68-1,60 (m, 6H), 1,31-1,24 (m, 6H), 1,10 ppm (s, 9H).RMN de 13C (101 MHz, CDCl3)5 170,09, 136,10, 135,75, 133,13, 132,87, 130,16, 130,04, 127,92, 127,57, 113,41, 103,71,78,55, 72,68, 69,56, 60,67, 26,94, 26,88, 26,79, 19,35, 18,76, 14,28, 14,20 ppm.LCMS (ESI+) m/z:calculada para C<28>H<36>O<6>Si [M+H]+ = 497,23, encontrada 497,23, TR: 2,019 min, método 2.
Preparación delcompuesto 148
Elcompuesto 115d(200 mg, 0,40 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en THF seco (2 ml). La solución se enfrió hasta -78 °C y se añadió LiAlH4 (31 mg, 0,80 mmol, 2,00 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a -78 °C. A continuación, la reacción se templó mediante la adición de 5 ml de H<2>O, 15 ml de NaOH acuoso (3 M) y 5 ml de H<2>O. La solución se filtró sobre una almohadilla Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna C18 (fase móvil A: agua (0,1 mmol/l. NH<4>HCO<3>), fase móvil B: ACN; caudal: 80 ml/min; gradiente: 40 B a 70 B en 30 min; 210/254 nm). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 148.
Rendimiento del 73%(132 mg, 0,29 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d)5 7,83 7,74 (m, 2H), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,52-7,34 (m,<6>H), 5,57 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,97-3,87 (m, 1H), 3,66-3,55 (m, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,41-1,32 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,08 (s, 9H), 0,93-0,82 (m, 1H), 0,77-0,70 ppm (m, 1H).RMN de 13C (75 MHz, CDCh)5136,10, 135,75, 133,45, 133,04, 130,01, 129,91, 127,80, 127,47, 113,21, 103,55, 78,98,72,59, 67,52, 62,73, 26,86, 26,74, 26,62, 19,34, 16,30, 11,58 ppm.LCMS (ESI+) m/z:calculada para C<26>H<34>O<5>Si [M+H<2>O]+ = 472.22, encontrada 472,22, TR: 1,861 min, método 2.
Preparación deCAS: 29834-94-4
Adenosina (52,9 g, 197,9 mmol), CAS: 58-61-7) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (43,3 g, 227,6 mmol) se disolvieron en acetona (1 l). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, después de lo cual se añadió ortoformiato de trietilo anhidro (151 ml, 906,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta la conversión completa. La mezcla se neutralizó mediante la adición de Na<2>CO<3>(ac. sat. 1 l), después de lo cual se añadió DCM:MeOH (9:1, v/v, 1 l), lo que dio como resultado la formación de un precipitado de color blanco. El precipitado se recogió mediante filtración. La fase acuosa se separó, seguida de la adición de DCM: MeOH (9:1, v/v, 1 l), produciendo una vez más un precipitado blanco. Los precipitados combinados se lavaron con DCM y agua y se secaron en un horno de vacío (60 °C) para proporcionar CAS 29834-94-4. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Rendimiento del 56 %(34,8 g, 110,4 mmol), polvo de color blanco.RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)58,32 (s, 1H) 7,82 (s, 1H) 6,35 (dd, J=11,7, 1,8 Hz, 1H) 5,85 (d, J=4,9 Hz, 1H) 5,57 (br s, 2H) 5,21 (t, J=5,4 Hz, 1H) 5,12 (dd, J=5,9, 1,1 Hz, 1H) 4,53 (s, 1H) 3,97 (dt, J=12,8, 1,7 Hz, 1H) 3,75-3,82 (m, 1H) 1,65 (s, 3H) 1,38 ppm (s, 3H).
Preparación deCAS:139301-93-2
Se disolvieron CAS 29834-94-4 (11,3 g, 34,8 mmol) e imidazol (4,74 g, 69,6 mmol) en THF:DMF (5:1, v/v, 150 ml). Se añadió lentamente TBDMSCl (7,87 g, 52,2 mmol). Después de 18 horas, se añadió agua a la mezcla de reacción y los disolventes de la reacción se evaporaron al vacío para producir un precipitado de color blanco. El precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío (60 °C) para proporcionar CAS 139301-93-2. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Rendimiento del 85 %(12,7 g, 29,5 mmol), polvo de color blanco.RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)5 8,38 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,17 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,54 (br s, 2H), 5,28 (dd, J=2,6, 6,2 Hz, 1H), 4,96 (dd, J=2,40, 6,2 Hz, 1H), 4,39-4,46 (m, 1H), 3,85-3,91 (m, 1H), 3,74-3,79 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,02 (s, 3H), 0,01 ppm (s, 3H).LC-MS:m/z422.2 [M+H]+, TR: 2,09 min, pureza: 98 %, método 13.
Preparación deCAS: 1152172-19-4
CAS: 139301-93-2 (12,5 g, 26,7 mmol) y DMAP (0,362 g, 2,97 mmol) se disolvieron en THF (100 ml). Se añadió gota a gota carbonato de di-terc-butilo (20,6 g, 94,3 mmol) en THF (50 ml). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera y NaHCO<3>(ac. sat.). La capa orgánica se secó (MgSO<4>) se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener CAS 1152172-19-4.El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Rendimiento del 89%(16,2 g, 26,5 mmol), aceite de color amarillo.RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)58,85 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 5,96 (d, J=4,7 Hz, 1H), 5,39 (br d, J=10.9 Hz, 1H), 5,20-5,25 (m, 1H), 5,13 (dd, J=1,4, 6,0 Hz, 1H), 4,56 (d, J=1,5 Hz, 1H), 4,00 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,79-3,87 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,48 (s, 18H), 1,40 ppm (s, 3H). Preparación delcompuesto 87
CAS: Se disolvieron 1152172-19-4 (15,2 g, 24,9 mmol), trifenilfosfina (7,18 g, 27,4 mmol) e imidazol (3,39 g, 49,8 mmol) en THF seco (285 ml). Se añadió gota a gota yodo (9,47 g, 37,3 mmol) en THF seco (95,0 ml). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se templó con Na<2>S<2>O<3>(ac. sat.) y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y el filtrado se concentró al vacío.El aceite resultante se trituró en DIPE (300 ml), se filtró, se lavó con DIPE y el filtrado se concentró al vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: n-heptano/EtOAc 1: 1) para obtenerel compuesto 87.
Rendimiento del 90 %(16,2 g, 22,3 mmol), aceite de color amarillo.RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)5<8 , 8 8>(s, 1H), 8,24 (s, 1H), 6,21 (d, J=2,2 Hz, 1H), 5,50 (dd, J=2,4, 6,4 Hz, 1H), 5,09 (dd, J=2,9, 6,4 Hz, 1H), 4,44 (ddd, J=3,1, 5,2, 8,0 Hz, 1H), 3,44 (dd, J=7,9, 10,3 Hz, 1H), 3,29 (dd, J=5,3, 10,3 Hz, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,47-1,48 (s, 18H), 1,42 ppm (s, 3H).
Preparación delcompuesto 88
Elcompuesto 87(16,4 g, 22,6 mmol) se disolvió en THF (120 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 65 °C y se añadió DBU (5,06 ml, 33,9 mmol). Después de una hora, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO<4>) se filtró y el filtrado se concentró al vacío.El residuo se purificó p o r recristalización en DIPE (650 ml) para dar el compuesto 88.El licor madre se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para dar una fracción extra delcompuesto puro 88.
Rendimiento combinado del 74%(10,3 g, 47,6 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)5 8,84 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,32 (d, J=0,7 Hz, 1H), 5,54 (d, J=6,1 Hz, 1H), 5,32 (dd, J=0,8, 6,1 Hz, 1H), 4,66 (dd, J=1,0, 2,6 Hz, 1H), 4,53 (dd, J=0,6, 2,6 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,49 (s, 18H), 1,45 ppm (s, 3H).RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d)5 161,4, 152,4, 150,5, 142,9, 114,4, 90,7, 89,1,83,9, 82,7, 79,5, 27,8, 26,8, 25,7 ppm.LC-MS:m/z 490,2 [M+H]+, TR: 2,18 min, pureza del 99 %, método 13.
Preparación de los compuestos 89a, 89b, 89c y 89d
Elcompuesto 88(0,40 g, 0,76 mmol) y el dímero de trifenilacetato de rodio (II) (0,052 g, 0,038 mmol) se disolvieron en DCM seco<( 8>ml) y se calentaron a reflujo (45 °C). Se añadió diazoacetato de etilo (0,20 ml, 1,9 mmol) en DCM seco (2,5 ml) a la mezcla de reacción mediante una bomba de jeringa durante un período de 5 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente: n-heptano/EtOAc de 95:5 a 60:40 en 12 VC; n-heptano/EtOAc 60:40 en 10 VC) para dar una fracción que contenía loscompuestos 89b, 89cy89dcomo una mezcla inseparable (primera fracción de elución) y una fracción que contenía elcompuesto 89acomo un único isómero. Ambas fracciones se purificaron adicionalmente mediante cromatografía de fluidos supercríticos preparativa para dar loscompuestos 89b, 89c y 89dpuros.
Compuesto 89a:Rendimiento del 24 %(0,11 g, 0,18 mmol), aceite incoloro.RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)5 8,85 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,61 (d, J=5,94 Hz, 1H), 5,04 (d, J=5,94 Hz, 1H), 4,14-4,25 (m, 2H), 2,29 (dd, J=7,3, 9,24 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,46 (s, 18H), 1,45 (s, 3H), 1,42-1,48 (m, 1H), 1,27 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,21 1,30 ppm (m, 2H).LC-MS:m/z576.3 [M+H]+, TR: 2,28 min, pureza del 99 %, método 9.SFC/MS:m/z576,331 [M+H]+, TR: 2,40 min, pureza: 100 %, método 1.
Compuesto 89b:Rendimiento del 16 %(0,075 g, 0,13 mmol), aceite incoloro.RMN de 1H (400 MHz, cloroformod)5<8 , 8 8>(s, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,72 (d, J=5,94 Hz, 1H), 5,26 (d, J=5,94 Hz, 1H), 4,22 (ddd, J=7,2, 10,8, 33,8 Hz, 2H), 2,22 (dd, J=7,04, 9,7 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,51 (dd, J=6,2,<6 , 8>Hz, 1H), 1,46 (s, 18H), 1,41 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,79 ppm (dd, J=6,05, 9,57 Hz, 1H).LC-MS:m/z576,3 [M+H]+, TR 2,32 min, pureza del 96%, método 9.SFC/MS:m/z576,331 [M+H]+, TR: 2,16 min, pureza: 100 %, método 1.
Compuesto 89c:Rendimiento del 6 %(0,033 g, 0,048 mmol), aceite incoloro.RMN de 1H (400 MHz, cloroformod)5<8 , 8 6>(s, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,73 (d, J=5,94 Hz, 1H), 5,10 (d, J=5,94 Hz, 1H), 3,67-3,79 (m, 1H), 3,26 3,36 (m, 1H), 1,91-1,96 (m, 1H), 1,82-1,86 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,53-1,54 (m, 1H), 1,50 (s, 18H), 1,46 (s, 3H), 0,88 ppm (t, J=7,2 Hz, 3H).LC-MS:m/z576,3 [M+H]+, TR: 2,28 min, pureza del 83 %, método 9.SFC/MS:m/z576,331 [M+H]+, TR: 2,83 min, pureza: 98 %, método 1.
Compuesto 89d:Rendimiento del 8 %(0,037 g, 0,057 mmol), aceite incoloro.RMN de 1H (400 MHz, cloroformod)58,75 (s, 1H) 8,08 (s, 1H) 6,17 (s, 1H) 5,68 (d, J=5,9 Hz, 1H) 5,51 (d, J=5,9 Hz, 1H) 4,22 (m, J=10,9, 7,2 Hz, 1H) 3,98-4,04 (m, 1H) 1,62-1,66 (m, 1H) 1,64 (s, 3H) 1,56 (s, 3H) 1,52-1,54 (m, 1H) 1,46 (s, 18H) 1,42 (dd, J=9,5, 7,3 Hz, 1H) 1,20 ppm (t, J=7,2 Hz, 3H)LC/MS:m/z576,3 [M+H]+, TR: 2,30 min, pureza del 89 %, método 9.SFC/MS:m/z576,331 [M+H]+, TR: 1,87 min, pureza: 100 %, método 1.
Preparación delcom puesto 90b
Elcompuesto 89b(0,075 g, 0,13 mmol) se disolvió en DCM (1 ml). Se añadió gota a gota TFA (0,24 ml, 3,1 mmol). Después de 7 días, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, seguida de liofilización para proporcionar elcompuesto 90b.Rendimientodel 9 %(4,3 mg, 0,012 mmol), polvo de color blanco.RMN de 1H(400 MHz, metanol-^) 5 8,29 (s, 1H) 8,21 (s, 1H) 6,13 (d, J=7,5 Hz, 1H) 5,29 (dd, J=7,5, 4,4 Hz, 1H) 4,26 (d, J=4,3 Hz, 1H) 4,12-4,24 (m, 2H) 2,07 (dd, J=9,6, 6,9 Hz, 1H) 1,58 (dd, J=6,7, 6,1 Hz, 1H) 1,42 (dd, J=9,7, 6,0 Hz, 1H) 1,29 ppm (t, J=7,2 Hz, 3H).RMN de 13C(101 MHz, metanol-^) 5 172,89, 157,51, 154,13, 151,27, 141,87, 120,82, 89,26, 76,11,75,01,74,79, 62,19, 23,59, 20,00, 14,59 ppm.LC-MS:m/z336,0 [M+H]+ TR: 1,08 min, pureza del 96 %, método 13.
Preparación delcompuesto 91a
Elcompuesto 89a(0,060 g, 0,10 mmol) se disolvió en THF seco (1 ml). Se añadió gota a gota borohidruro de litio (2 M en THF) (0,13 ml, 0,26 mmol). Después de 24 horas, la mezcla de reacción se templó con NH<4>Cl (ac. sat. 2 ml) y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO<4>), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar elcompuesto 91a.
Rendimiento del 8 %(0,004 g; 0,0078 mmol), aceite de color marrón.RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)58,75 (s, 1H), 8,03 (br s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,74 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,94 (d, J=6,1 Hz, 1H), 3,90 (dd, J=5,5, 11,6 Hz, 1H), 3,50-3,60 (m, 1H), 1,66-1,68 (m, 1H), 1,64-1,66 (m, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,58 (s, 9H), 1,43 (s, 3H), 0,91 (dd, J=6,3, 10,0 Hz, 1H), 0,39 ppm (t, J=6.7 Hz, 1H)RMN de 13C (101 MHz, cloroformo-d)5 153,1, 150,7, 150,1, 149,6, 142,0, 121,9, 113,5, 90,2, 84,9, 84,3, 82,4, 72,9, 62,0, 28,1,26,7, 25,4, 20,0, 17,5 ppm.
Preparación delcompuesto 92a
Elcompuesto 91ase desprotegió para dar elcompuesto 92autilizando el método descrito para la desprotección delcompuesto 89b.
Rendimiento del 30%(0,045 g, 0,141 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H(400 MHz, CD<3>OD) 58,18 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 6,03 (d, J=7,0 Hz, 1 H), 5,17 (dd, J=7,2, 4,3 Hz, 1 H), 4,09 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 3,67 (dd, J=11,9,<6 , 8>Hz, 1 H), 3,40 (dd, J=11,9,<8 , 6>Hz, 1 H), 1,42-1,54 (m, 1 H), 0,99 (dd, J=10,1,6,2 Hz, 1 H), 0,75 ppm (t, J=6,5 Hz, 1 H).
RMN de 13C(101 MHz, CD3OD) 5157,30, 153,92, 151,07, 141,51, 120,26 (derivado de HMBC), 88,93, 76,72, 75,76, 72,54, 63,74, 23,28, 16,89 ppm.LC/MSm/z 294,0 [M+H]+, TR: 0,79 min, método 13.
Preparación alternativa delcompuesto 92a
Elcompuesto 89a(0,300 g, 0,469 mmol) se disolvió en THF seco<( 6>ml). Posteriormente, la mezcla se enfrió hasta -78 °C, antes de la adición gota a gota de DIBAl-H (1 M en THF, 1,88 ml). Después de seis horas, la mezcla de reacción se enfrió mediante la adición de sal de Rochelle (acuosa saturada), se diluyó con H<2>O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO<4>), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el alcohol parcialmente desprotegido. El alcohol bruto se disolvió en metanol (10,0 ml). Se añadió lentamente HCl (ac. 2 M, 10,0 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta 40 °C. Después de cinco horas, la mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de Na<2>CO<3>(1,07 g, 10,1 mmol). La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar elcompuesto 92a.
Rendimiento del 15 %(0,022 g, 0,0683 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H(400 MHz, CD<3>OD) 58,28 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 6,23 (d, J=25,7 Hz, 1 H), 6,07 (d, J=5,9 Hz, 1 H), 5,23-5,34 (m, 1 H), 5,06 (t, J=5,5 Hz, 1 H), 4,48 4,51 (m, 1 H), 4,12 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 3,55-3,71 (m, 2 H), 1,50-1,59 (m, 1 H), 1,02 (dd, J=9,9, 6,2 Hz, 1 H), 0,80 ppm (t, J=<6 , 6>Hz, 1 H).RMN de 13C(101 MHz, CD<3>OD) 5 155,96, 152,55, 149,50, 139,96, 119,15, 88,24, 74,58, 73,52, 70,82, 60,18, 19,39, 13,45 ppm.LC-MS:m/z294,0 [M+H]+, TR: 0,87 min, pureza del 97 %, método 13.
Preparación delcompuesto 92b
Elcompuesto 92bse preparó a partir delcompuesto 89butilizando el método descrito para la preparación delcompuesto 92aa partir delcompuesto 89a.
Rendimiento del 30 %(0,045 g, 0,141 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H(400 MHz, CD<3>OD) 58,18 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 6,03 (d, J=7,0 Hz, 1 H), 5,17 (dd, J=7,2, 4,3 Hz, 1 H), 4,09 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 3,67 (dd,J=11,9,<6 , 8>Hz, 1 H), 3,40 (dd, J=11,9,<8 , 6>Hz, 1 H), 1,42-1,54 (m, 1 H), 0,99 (dd,J=10,1,6,2 Hz, 1 H), 0,75 ppm (t, J=6,5 Hz, 1 H).RMN de 13C(101 MHz, CD<3>OD) 5 157,30, 153,92, 151,07, 141,51, 120,26 (confirmado por HMBC), 88,93, 76,72, 75,76, 72,54, 63,74, 23,28, 16,89 ppm.LC-MS:m/z294,2 [M+H]+, TR: 0,78 min, pureza del 100 %, método 13.
Preparación delcompuesto 92c
Elcompuesto 92cse preparó a partir delcompuesto 89cutilizando el método descrito para la preparación delcompuesto 92aa partir delcompuesto 89a.
Rendimiento del 28%(0,040 g, 0,131 mmol), sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 58,39 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 6,13 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 5,09 (dd, J=7,7, 4,4 Hz, 1 H), 3,97 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 3,83 (dd, J=11,7, 4,8 Hz, 1 H), 3,34-3,41 (m, 1 H), 1,38-1,47 (m, 1 H), 1,16-1,22 (m, 1 H), 0,69 ppm (t, J=6,8 Hz, 1 H). RMN de 13C (101 MHz, CD<3>OD) 5 155,99, 152,20, 148,62, 140,94, 119,42, 88,35, 75,11, 73,70, 71,02, 59,93, 24,10, 9,21 ppm. LC-MS:m /z294,2 [M+H]+, TR: 0,82 min, pureza del 100 %, método 13.
Preparación delcompuesto 92d
Elcompuesto 92dse preparó a partir delcompuesto 89dutilizando el método descrito para la preparación delcompuesto 92aa partir delcompuesto 89a.
Rendimiento del 14 % (0,029 g, 0,0797 mmol), sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 58,37 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 6,09 (d, J=5,9 Hz, 1 H), 5,10 (t, J=5,5 Hz, 1 H), 4,27 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 3,88 (dd,J=11,4,5,9 Hz, 1 H), 3,22-3,29 (m, 1 H), 1,48-1,58 (m, 1 H), 1,06 (dd, J=10,2, 6,7 Hz, 1 H), 0,89 ppm (t, J=6,8 Hz, 1 H). RMN de 13C (101MHz, CD<3>OD) 5 155,98, 152,51, 149,19, 140,12, 119,06, 87,83, 75,82, 71,37, 70,75, 61,52, 24,38, 10,60 ppm.l C-MS:m /z294,0 [M+H]+, TR: 0,79 min, pureza del 100 %, método 13.
Elcompuesto 92dcorresponde alcompuesto 73.Por lo tanto, esto representa una preparación alternativa delcompuesto 73.
Preparación delcompuesto 116
E l compuesto 92b(3,21 g, 10,95 mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en acetona (35 ml), DMP (2,27 g, 21,82 mmol, 2,00 equiv.) y se añadió ácido perclórico (0,22 g, 2,20 mmol, 0,20 equiv.) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se añadió a la reacción NaOH acuoso 1 M hasta un pH de 7. A la solución resultante se le añadieron 100 ml de DCM, y se extrajo con H<2>O (1x 100 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 85/15).
Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 116.
Rendimiento del 71%(2,6 g, 7,80 mmol), sólido de color amarillo claro.RMN de 1H(300 MHz, metanol-d4) 58,20 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,72 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 11,9,<6 , 6>Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 11,9, 7,8 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,28 (s, 1H), 0,77 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 0,44 ppm (dd, J = 10,2, 5,9 Hz, 1H).RMN de 13C(101 MHz, MeOD) 5155,95, 152,60, 149,35, 140,55, 118,62, 112,89, 88,78, 84,48, 84,12, 71,14, 62,02, 25,25, 23,89, 20,91, 17,46 ppm.LCMS (ESI+)m/z: calculada para C<15>H<19>N<5>O<4>[M+H]+ =334,14 encontrada 334,05, TR: 1,026 min, método 3.
Preparación delcompuesto 117
Elcompuesto 116(500 mg, 1,50 mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en dioxano (5 ml), piridina (355 mg, 4,50 mmol, 3,00 equiv.) y se añadió MsCl (256 mg, 2,25 mmol, 1,50 equiv.) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. A continuación, la reacción se vertió en<10>ml de agua helada y se extrajo con diclorometano (<1>x<2 0>ml), y se concentró a presión reducida para dar elcompuesto 117bruto.
(500 mg bruto, 1,21 mmol), aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI+)m/z:calculada para C<16>H<21>N<5>O<6>S [M+H]+ =412,12, encontrada 412,10, TR: 0,600 min, método<6>.
Preparación delcompuesto 118
Elcompuesto 117(200 mg bruto) se disolvió en n-PrNH2 (2 ml) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente. El producto se extrajo en CH<2>Cl<2>(3x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 60/40). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 118.
Rendimiento del 69 %(154 mg, 0,26 mmol, 2 pasos), sólido de color marrón.RMN de 1H(300 MHz, metanol-d4) 5 8,22 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 5,80 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,03-2,97 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,73-1,68 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,03 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 0,64 ppm (dd, J = 10,1, 6,3 Hz, 1H). m/z: calculada para C i<8>H<26>N<6>O<3>[M+H]+ =375,21, encontrada 375,25, TR: 1,517 min, método 3.
Preparación delcompuesto 119
Alcompuesto 118(110 mg, 0,29 mmol, 1,00 eq.) en ACN (1,0 ml), a continuación, se le añadió HCl 2 M (1,0 ml), la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 12 h. Posteriormente, se templó cuidadosamente con NaHCo3 hasta un pH de 7. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: columna OBD Atlantis Prep T3, 19 x 250 mm, 10 u; Fase A móvil: agua (10 mmol/l de NH4HCO3), fase móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente: 5B a 15B en 7 min; 210/254 nm;). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 119.
Rendimiento del 37%(37 mg, 0,11 mmol), sólido de color blanco. RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4) 58,29 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 6,16 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 6,7, 4,3 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 12,6, 5,8 Hz, 1H), 2,74 (dt, J = 11,5, 7,2 Hz, 1H), 2,67-2,57 (m, 1H), 2,40 (dd, J = 12,6, 10,5 Hz, 1H), 1,65-1,49 (m, 3H), 1,15 (dd, J = 10,2, 6,1 Hz, 1H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,86 ppm (t, J = 6,4 Hz, 1H). RMN de 13C (75 MHz, MeOD) 5 155,93, 152,53, 149,66, 140,04, 119,18, 87,92, 75,34, 73,95, 71,07, 50,25, 49,68, 21,70, 18,85, 16,17, 10,53 ppm. LCMS (ESI+) m/z:calculada para C15H22N6O3 [M+H]+ =335,18, encontrada 335,25, TR: 0,498 min, método 1.
Preparación delcompuesto 120
Elcompuesto 117(200 mg bruto) se disolvió en N-metilpropilamina (2 ml) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente. El producto se extrajo en CH2Cl2 (3x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 70:30). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 120.
Rendimiento del 71 % (182 mg, 0,46 mmol, 2 pasos), sólido de color blanco. RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4) 5 8,21 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,77 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,99-2,91 (m, 2H), 2,90-2,82 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,67 (s, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,00 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 0,65 ppm (dd, J = 9,9, 6,1 Hz, 1H). LCMS (ESl+) m/z:calculada para C^H2<8>N<6>O<3>[M+H]+ =389,22, encontrada 389,15, TR: 1,558 min, método 3.
Preparación delcompuesto 121
Alcompuesto 120(110 mg, 0,28 mmol, 1,00 eq.) en ACN (1,0 ml), a continuación, se le añadió HCl 2 M (1,0 ml), la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 12 h. Posteriormente, se templó cuidadosamente con NaHCo3 hasta un pH de 7. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: columna OBD Atlantis Prep T3, 19 x 250 mm, 10 u; Fase A móvil: agua (10 mmol/l de NH4HCO3), fase móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente: 5B a 35B en 7 min; 210/254 nm;). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 121.
Rendimiento del 25%(25 mg, 0,071 mmol), sólido de color blanco. RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4) 58,30 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 6,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 7,2, 4,3 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 13,0, 6,0 Hz, 1H), 2,57-2,47 (m, 1H), 2,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,28-2,21 (m, 1H), 1,57 (dq, J = 10,5, 7,1 Hz, 3H), 1,16 (dd, J = 10,1, 6,0 Hz, 1H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,89 ppm (d, J = 6,2 Hz, 1H). RMN de 13C (75 MHz, MeOD) 5155,92, 152,51, 149,74, 140,16, 119,20, 87,98, 75,37, 74,05, 72,03, 58,81,58,23, 39,89, 19,43, 17,84, 17,75, 10,75 ppm. LCMS (ESI+) m/z:calculada para C<16>H<24>N<6>O<3>[M+H]+ =349,19, encontrada 349,30, TR: 0,760 min, método 1.
Preparación delcompuesto 122
Elcompuesto 117(200 mg bruto) se disolvió en fenilmetanamina (2 ml) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente. El producto se extrajo en CH<2>G<2>(3x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 60/40). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 122.
Rendimiento del 71 % (179 mg, 0,42 mmol, 2 pasos), sólido de color blanco. RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4) 5 8,20 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 5H), 6,20 (s, 1H), 5,72 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,66 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 12,6, 5,8 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 12,6, 9,4 Hz, 1H), 1,62 (ddd, J = 9,9, 6,4, 3,5 Hz, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 0,67 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 0,40 ppm (dd, J = 10,3, 5,9 Hz, 1H). RMN de 13C (75 MHz, MeOD) 5155,96, 152,60, 149,37, 140,53, 139,05, 128,13, 127,17, 118,65, 112,88, 88,95, 84,41,83,93, 71,54, 53,08, 50,12, 45,06, 25,37, 23,86, 18,15, 17,62 ppm. LCMS (ESI+) m/z:calculada para C<22>H<26>N<6>O<3>[M+H]+ =423,21, encontrada 423,15, TR: 1,476 min, método 3.
Preparación delcompuesto 123
Elcompuesto 122(160 mg, 0,37 mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en metanol y se añadió Pd/C (32 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Una vez completada, la solución se filtró. La torta de filtración se lavó con MeOH y, a continuación, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con PE/EA (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 5:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 123.
Rendimiento del 73%(91 mg, 0,27 mmol), sólido de color blanco. RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4) 58,24 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 5,9, 1,7 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,16-2,98 (m, 2H), 1,76-1,66 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 0,97 (dd, J = 8,0, 5,3 Hz, 1H), 0,66-0,57 ppm (m, 1H). RMN de 13C (75 MHz, MeOD) 5 155,98, 152,61, 149,31, 140,68, 118,71, 113,32, 89,07, 84,47, 83,86, 71,53, 40,84, 25,15, 23,71, 18,27, 16,57 ppm. LCMS (ESI+) m/z: calculada para C<15>H<20>O<6>[M+NH4]+ = 333,16 encontrada 333,25, TR: 0,687 min, método 1.
Preparación delcompuesto 124
Alcompuesto 123(90 mg, 0,27 mmol, 1,00 eq.) en ACN (1,0 ml), a continuación, se le añadió HCl 2 M (1,0 ml), la mezcla se calentó hasta 40 °C durante 3 h. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se templó cuidadosamente con NaHCO3 hasta un pH de 7. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: columna OBD Atlantis Prep T3, 19 x 250 mm, 10 u; Fase A móvil: agua (10 mmol/l de NH4HCO3), fase móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente: 2B a 20B en 7 min; 210/254 nm;). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 124.
Rendimiento del 25 % (20 mg, 0,068 mmol), sólido de color blanco. RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4) 58,27 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 6,12 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 6,7, 4,4 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 13,2, 6,0 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 13,2, 10,0 Hz, 1H), 1,49 (ddd, J = 10,1, 6,4, 3,7 Hz, 1H), 1,12 (dd, J = 10,2, 6,2 Hz, 1H), 0,83 ppm (t, J = 6,5 Hz, 1H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) 5159,69, 156,53,153,33, 143,93, 123,14, 91,66, 78,96, 77,78, 74,24, 44,94, 23,29, 19,36 ppm. LCMS (ESI+) m/z:calculada para C<12>H<16>N<6>O<3>[M H]+ = 293,13, encontrada 371,05, TR: 0,960 min, método 2.
Preparación delcompuesto 125
CAS 176098-48-9 (75,0 g, 286 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en Et<2>O (750 ml) y se añadió polvo de zinc (37,0 g, 569 mmol, 2,00 eq.). A continuación, se añadió una solución de cloruro de tricloroacetilo (70,0 g, 389 mmol, 1,30 eq.) en Et<2>O (200 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, a continuación se añadió zinc (92 g, 1,42 mol, 5,00 eq.) en varias porciones, seguido de AcOH (17,0 g, 283 mmol, 1,00 eq.), que se añadió gota a gota mientras la solución se enfriaba con un baño de hielo para controlar la temperatura interna por debajo de 10 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El residuo se añadió a una solución acuosa saturada de NaHCO<3>(1000 ml) a 0 °C. Los sólidos se eliminaron mediante filtración y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1000 ml), a continuación se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: n-heptano/EtOAc de 99:1 a 5:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elcompuesto 125en forma de una mezcla de isómeros a:b en una relación 86:14, respectivamente.
Rendimiento del 54%(52,0 g, 153 mmol), aceite incoloro.Compuesto 125a:RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 57,41 7,33 (m, 5H), 5,98 (d,J=4,0 Hz, 1H), 5,13-5,03 (m, 1H), 4,82-4,75 (m, 2H), 4,62 (d,J=11,5 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,69 3,60 (m, 1H), 3,32-3,24 (m, 1H), 1,59 (s, 3H) 1,40 ppm (s, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCh) 5 197,6, 136,7, 128,6, 128,2, 127,8, 113,2, 105,7, 84,2, 83,3, 81,9, 72,6, 69,1,53,4, 26,7, 26,3 ppm.
Preparación delcompuesto 126
Elcompuesto 125(2,2 g, 6,50 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en EtOH (22 ml), se enfrió hasta 0 °C y se añadió NaBH<4>(1,23 g, 32,3 mmol, 5,00 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. Posteriormente, se añadió NaOH (ac. 1 M, 88 ml) y se continuó la agitación durante 24 horas a 50 °C. El producto se extrajo con EtOAc (3x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar elcompuesto 126en forma de una mezcla 82:18 de los isómeros a y b, respectivamente. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: columna WelFlash C18-I, 50 x 250 mm, 20 u; Fase A móvil: agua (10 mmol/l de NH4HCO3), fase móvil B: CH3CN; caudal: 100 ml/min; gradiente: 40 B a 70 B en 30 min; recolección a 210/254 nm). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto 126a y el compuesto 126b.
Rendimiento del 30 % (600 mg, 1,96 mmol), aceite incoloro.
Compuesto 126a:RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5=7,41-7,35 (m, 5H), 5,97 (d,J=3,6 Hz, 1H), 4,78 (d,J=3,7 Hz, 1H), 4,74 (d,J=12,1 Hz, 1H), 4,63 (d,J=12,1 Hz, 1H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,82 (s, 1H), 2,83 (dd,J=12,3, 10,5 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,30-1,21 (m, 2H), 0,65 (t,J=6,8 Hz, 1H). RMN de 13C (75 MHz, CDCh) 5=137,29, 128,59, 128,14, 127,82, 112,49, 104,16, 83,14, 80,97, 71,55, 69,70, 63,28, 26,16, 25,95, 25,53, 8,82 ppm. LC-MS (ESI+) m/z:
[M+NH]+ calculada para C<17>H<22>O<5>324,15, encontrada 324,25 (método<1>), TR: 1,22 min.
Compuesto 126b:Rendimiento del 4 % (80 mg, 0,26 mmol), aceite incoloro. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5=5,91 (d,J=4,3 Hz, 1H), 4,78 (d,J=4,1 Hz, 1H), 4,61-4,69 (m, 1H), 4,44-4,54 (m, 1H), 4,22 (br s, 1H), 3,60-3,68 (m, 1H), 3,10-3,24 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,14-1,24 (m, 1H), 0,89-0,98 (m, 1H), 0,63-0,71 ppm (m, 1H). RMN de 13C (DMSO-d6, 75 MHz): 5=138,6, 128,7, 128,1, 128,0, 111,0, 105,1,86,5, 83,0, 70,7, 70,7, 60,6, 26,6, 26,2, 25,3, 9,4 ppm.
Preparación delcompuesto 126 (amayor escala)
Elcompuesto 125(52,0 g, 153 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en EtOH (520 ml), se enfrió hasta 0 °C y se añadió NaBH<4>(29,2 g, 768 mmol, 5,00 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. Posteriormente, se añadió NaOH (ac. 1 M, 2,08 l) y se continuó la agitación durante 24 horas a 50 °C. El producto se extrajo con EtOAc (3x 2 l) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: columna WelFlash C18-I, 50 x 250 mm, 20 u; Fase A móvil: agua (10 mmol/l de NH<4>HCO<3>), fase móvil B: ACN; caudal: 60 ml/min; gradiente: 40 B a 70 B en 30 min; 210/254 nm). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 126a(rendimiento del 42 %, 20 g, 65,4 mmol) y elcompuesto 126b(rendimiento del 8,5 %, 4,0 g, 12,9 mmol) en forma de aceites incoloros.
Preparación delcompuesto 127a
Elcompuesto 126a(20,0 g, 65,4 mmol, 1,00 eq.) y trietilamina (13,2 g, 131 mmol, 2,00 eq.) se disolvieron en CH2Cl2 (200 ml), seguido de la adición gota a gota de cloruro de benzoílo (18,3 mg, 131 mmol, 2,00 eq.) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a 0 °C. A continuación, se añadió a la reacción HCl acuoso 1 M hasta obtener un pH <7. A la solución resultante se le añadió CH2Cl2 (300 ml) y agua (300 ml), y el producto se extrajo en CH2Cl2 (3x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO<4>) se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: éter de petróleo/EtOAc de 99:1 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elcompuesto 127a.Rendimiento del 76 % (20,5 g, 50,0 mmol), aceite incoloro. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5=8,08-8,02 (m, 2H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,45 (dd,J=8,3, 6,9 Hz, 2H), 7,35 (d,J=17,0 Hz, 5H), 5,94 (d,J=3,9 Hz, 1H), 4,78-4,70 (m, 2H), 4,60 (d,J=11,8 Hz, 1H), 4,25 (dd,J=11,9, 6,9 Hz, 1H), 4,11 (dd,J=11,9, 7,9 Hz, 1H), 3,96 (s, 1H), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,28-1,23 (m, 1H), 0,88 ppm (t,J=6,9 Hz, 1H). RMN de 13C (75 MHz, CDCh) 5=166,5, 137,4, 132,9, 130,2, 129,7, 128,5, 128,3, 128,0, 127,9, 112,6, 104,5, 84,2, 81,7, 71,6, 69,5, 64,8, 26,9, 26,6, 22,0, 10,4 ppm. LC-MS (ESI+) m/z: [M+NH]+ calculada para C2<4>H2<6>O<6>428,17, encontrada 428,20 (método 1), TR: 1,57 min.
Preparación delcompuesto 128a
Elcompuesto 127a(20,5 g, 50,0 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en metanol y se añadió Pd/C (10%en peso, 4,10 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Una vez completada, la solución se filtró, la torta de filtración se lavó con MeOH y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: éter de petróleo/EtOAc de 99:1 a 70:30). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 128a.
Rendimiento del 73%(11,8 g, 36,9 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H(300 MHz, CDCI<3>) 58,09-8,04 (m, 2H), 7,60-7,54 (m, 1H), 7,45 (dd,J=7,5, 6,2 Hz, 2H), 5,95 (d,J=3,7 Hz, 1H), 4,69 (d,J=3,7 Hz, 1H), 4,48 (dd,J=11,9, 6,2 Hz, 1H), 4,21-4,11 (m, 2H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,27-1,22 (m, 1H), 0,87 ppm (d,J=6,9 Hz, 1H).RMN de 13C(75 MHz, CDCI<3>) 5166,7, 133,0, 130,2, 129,7, 128,3, 112,5, 104,5, 86,0, 75,3, 71,6, 64,7, 26,7, 26,4, 23,5, 9,31 ppm.LC-MS(ESI+) m/z: [M+NH<4>]+ calculada para C i<7>H<20>O<6>338,13, encontrada 338,25 (método 1), TR: 1,26 min.
Preparación delcompuesto 129a
Elcompuesto 128a(11,8 g, 36,9 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en CH<2>Cl<2>(120 ml), seguido de la adición de periodinano de Dess-Martin (18,8 g, 44,3 mmol, 1,20 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se templó mediante la adición de una solución acuosa saturada de Na<2>S<2>O<3 ( 1 0 0>ml) y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO<3>(100 ml). El producto se extrajo con EtOAc (3x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO4), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: éter de petróleo/EtOAc de 99:1 a 80:20). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 129a.
Rendimiento del 88 %(10,2 g, 31,9 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H(300 MHz, CDCh) 58,03 (dt,J=7,1, 1,4 Hz, 2H), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,43 (dd,J=8,4, 7,0 Hz, 2H), 6,07 (d,J=4,5 Hz, 1H), 4,62-4,52 (m, 2H), 4,35 (dd,J=12,0, 8,3 Hz, 1H), 2,31 (dtd,J=9,9, 8,3, 6,7 Hz, 1H), 1,63 (dd,J=10,0, 6,0 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,39-1,34 ppm (m, 1H).RMN de 13C(75 MHz, CDCh) 5207,8, 166,4, 133,0, 130,0, 129,7, 128,2, 114,6, 102,2, 77,8, 67,1, 61,0, 29,7, 27,7, 27,1, 20,0 ppm.LC-MS(ESI+) m/z: [M+NH4]+ calculada para C<17>H<18>O<6>336,11, encontrada 336,20 (método 1), TR: 1,49 min.
Preparación delcompuesto 130a
Elcompuesto 129a(10,2 g, 31,9 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en EtOH (87 ml), a continuación se añadió NaBH4 (2,40 g, 63,2 mmol, 2,00 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y, a continuación, se añadió NH4Cl sat. ac. 100 ml) a 0 °C. El producto se extrajo con EtOAc (3x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 70:30). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 130a.
Rendimiento del 80 %(8,70 g, 27,2 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H(400 MHz, CDCh) 58,11-8,04 (m, 2H), 7,60-7,54 (m, 1H), 7,45 (dd,J=8,4, 7,1Hz, 2H), 5,73 (d,J=4,0 Hz, 1H), 4,72 (dd,J=5,1, 4,0 Hz, 1H), 4,57 (qd,J=11,8, 7,7 Hz, 2H), 4,44 (dd,J=10,0, 5,1 Hz, 1H), 3,08 (d, J= 10,1 Hz, 1H), 1,77-1,70 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,17 (m, 1H), 0,74 (t,J=6,8 Hz, 1H).RMN de 13C(101 MHz, CDCh) 5166,8, 133,0, 130,3, 129,8, 128,4, 114,0, 103,1,80,2, 72,9, 67,6, 64,8, 26,8, 26,8, 22,0, 11,4 ppm.LC-MS(ESI+) m/z: [M+NH4]+calculada para C^H2<0>O<6>338,13, encontrada 338,20 (método 1), TR: 1,34 min.
Preparación delcompuesto 131a
Elcompuesto 130a(8,70 g, 27,2 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en CH<3>CN (80 ml) y se añadió HCl (ac. 2 M, 80 ml). La mezcla se calentó hasta 40 °C durante 18 horas y la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se templó cuidadosamente con NaHCO<3>(ac. sat.) hasta que se obtuvo un pH de 7. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en piridina anhidra (80 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, a continuación se añadió gota a gota anhídrido acético (3,00 g, 29,4 mmol, 1,20 eq.) a la solución en agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Posteriormente, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (500 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El producto se extrajo con CH<2>Cl<2>(3x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x 200 ml), se secaron (Na<2>SO<4>), se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (elución en gradiente: éter de petróleo/EtOAc de 100:1 a 10:1). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar elcompuesto 131a.
Rendimiento del 71%(2 pasos a partir delcompuesto 130a,7,80 g, 19,2 mmol), sólido de color blanco. RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 58,07-8,02 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,46 (dd,J=8,2, 6,8 Hz, 2H), 6,25 (d,J=3,8 Hz, 1H), 5,65 (dd,J=5,1, 3,8 Hz, 1H), 5,43 (dd,J=7,5, 5,1 Hz, 1H), 4,27 (dd,J=7,1, 2,1 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,30-1,24 (m, 2H), 0,94-0,88 ppm (m, 1H). RMN de 13C (75 MHz, CDCh) 5 = 169,9, 169,8, 169,2, 166,2, 133,1, 129,8, 129,6, 128,4, 98,5, 76,2, 74,3, 68,8, 63,5, 21,0, 20,4, 20,3, 18,1, 16,1 ppm. LC-MS (ESI+) m/z [M+H]+calculada para C<20>H<22>O<9>424.13, encontrada 424,25 (método 1), TR: 1,49 min.
Preparación delcompuesto 132a
Se disolvió 6-cloropurina (3,25 g, 21,1 mmol, 1,10 eq.) en CH<3>CN anhidro (1,6 ml) y se añadió N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (3,90 g, 19,2 mmol, 1,00 eq.). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 17 horas. Después de enfriar la mezcla, se añadió elcompuesto 131a(7,80 g, 19,2 mmol, 1,00 eq.) disuelto en CH<3>CN anhidro (1,4 ml), seguido de sulfonato de trimetilsililtrifluorometano (5,11 g, 23,0 mmol, 1,20 eq.). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 2 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó en EtOAc, se lavó con NaHCO<3>(ac. sat. 3x) y salmuera. La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: éter de petróleo/EtOAc de 99:1 a 4:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 132a.
Rendimiento del 82 % (7,90 g, 15,8 mmol), sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 58,82 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,10-8,05 (m, 2H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,50 (dd,J=8,3, 7,1 Hz, 2H), 6,61 (dd,J=7,0, 4,5 Hz, 1H), 6,32 (d,J=7,0 Hz, 1H), 5,68 (d,J=4,6 Hz, 1H), 4,38-4,29 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,35 (dd,J=10,6, 6,7 Hz, 1H), 1,15 (t,J=7,0 Hz, 1H) ppm. RMN de 13C (75 MHz, CDCh) 5 169,6, 169,1, 166,2, 152,3, 151,7, 151,5, 144,0, 133,3, 132,5, 129,7, 129,6, 128,5, 86,0, 74,5, 73,7, 69,5, 63,2, 20,5, 20,2, 19,3, 16,6 ppm. LC-MS (ESI+) m/z: [M+H]+calculada para C<23>H<21>ClN<4>O<7>501,11, encontrada 501,20 (método 1), TR: 1,50 min.
Preparación delcompuesto 133a
Elcompuesto 132a(7,90 g, 15,8 mmol, 1,00 eq.) se disolvió en 1,4-dioxano (80 ml) y se añadió amoniaco (ac. 25 %, 20 ml). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 18 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (80 ml) y se añadió metóxido de sodio (0,85 g, 15,7 mmol, 1,00 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y, a continuación, se agitó con resina de intercambio de hidrógeno hasta un pH de 7. La solución se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: CH<2>Ch/MeOH de 99:1 a 5:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 133a.
Rendimiento del 69%(3,2 g, 10,90 mmol), sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 58,29 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 6,13 (d,J=7,2 Hz, 1H), 5,27 (dd,J=7,1,4,4 Hz, 1H), 4,18 (d,J=4,3 Hz, 1H), 3,78 (dd,J=11,9, 6,9 Hz, 1H), 3,48 (dd,J=11,9, 8,7 Hz, 1H), 1,57 (ddt,J=10,2,<8>,<8>,<6 , 8>Hz, 1H), 1,08 (dd,J=10,1, 6,1 Hz, 1H), 0,85 ppm (t,J=6,4 Hz, 1H). RMN de 13C (101 MHz, metanol-d4) 5155,9, 152,5, 149,7, 140,1, 119,2, 87,5, 75,3, 74,4, 71,2, 62,4, 21,9, 15,5 ppm. LC-MS (ESI+) m/z: [M+H]+ calculada para C<12>H<15>N<5>O<4>294,11, encontrada 294,05 (método 3), TR: 0,64 min.
Elcompuesto 133acorresponde alcompuesto 92b.Por lo tanto, esto representa una preparación alternativa delcompuesto 92b.
Preparación delcompuesto 127b
E l compuesto 126b(4,0 g, 13,07 mmol, 1,00 eq) y la trietilamina (2,6 g, 26,14 mmol, 2,00 equiv.) se disolvieron en DCM (40 ml), después se añadió cloruro de benzoílo (3,7 g, 26,14 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota a 0 °C, la solución resultante se agitó durante 3 h a 0 °C. A continuación, se añadió a la reacción HCl acuoso 1 M hasta un pH <7. A la solución resultante se añadieron 50 ml de DCM, y se extrajo con H<2>O (1x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 127b.
Rendimiento del 73 % (3.9 g, 9.5 mmol), aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,10-8,06 (m, 2H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 2H), 7,39-7,32 (m, 5H), 6,02 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,80-4,72 (m, 3H), 4,54 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 12,0, 9,2 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,15-1,04 ppm (m, 2H). RMN de 13C (101 MHz, CDCh) 5 166,85, 137,47, 132,81, 130,53, 129,62, 128,55, 128,29, 127,99, 127,74, 111,74, 105,28, 86,15, 83,51, 71,27, 70,12, 64,40, 26,67, 26,08, 21,43, 9,52 ppm. LCMS(ESI+) m/z:calculada para C<24>H<26>O<6>[M+NH4]+ =428,17 encontrada 428,20, TR:1,890 min, método 1.
Preparación delcompuesto 128b
Elcompuesto 127b(3,8 g, 9,26 mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en metanol (38 ml) y se añadió Pd/C (0,8 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Una vez completada, la solución se filtró. La torta de filtración se lavó con MeOH y, a continuación, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con PE/EA (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 70:30). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 128b.
Rendimiento del 84%(2,5 g, 7,81 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H(300 MHz, cloroformo-d) 58,08-8,03 (m, 2H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 5,99 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,82-4,63 (m, 2H), 4,12-4,01 (m, 1H), 3,82 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (s, 3H) 1,33 (s, 3H), 1,13-0,92 ppm (m, 2H).RMN de 13C(75 MHz, CDCls) 5166,88, 132,85, 129,60, 128,30, 111,63, 105,25, 85,74, 79,82, 79,10, 72,02, 64,22, 26,51, 25,86, 21,95, 8,53 ppm.LCMS(ESI+) m/z: calculada para C<17>H<20>O<6>[M+NH4]+ = 338,13 encontrada 338,25, TR: 1,299 min, método 1.
Preparación delcompuesto 129b
Elcompuesto 128b(2,4 g, 7,50 mmol, 1 eq.) se disolvió en DCM (24 ml) y, a continuación, se añadió periodinano de Dess-Martin (DMP) (3,8 g, 9,00 mmol, 1,2 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se templó mediante la adición de 40 ml de una solución acuosa saturada de Na<2>S<2>O<3>y 40 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO<3>. A continuación, se extrajo con EtOAc (3x 50 ml). La fase orgánica se secó con Na<2>SO<4>. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con PE/EA (elución en gradiente: PE/EtOAc de 99:1 a 80:20). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 129b.
Rendimiento del 50 %(1,2 g, 3,77 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H(300 MHz, cloroformo-d) 58,08-8,02 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 6,14 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 12,0, 6,5 Hz, 1H), 4,48-4,40 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,55 (dd, J = 10,1, 6,0 Hz, 1H), 1,42 (s,<6>H), 1,34 ppm (dd, J = 7,8, 6,0 Hz,1H). RMN de 13C(75 MHz, CDCh) 5209,44, 166,40, 133,02, 130,07, 129,70, 128,30, 114,11, 102,28, 77,20, 68,06, 62,34, 27,62, 27,39, 27,24, 18,66 ppm.LCMS (ESI+)m/z: calculada para C<17>H<18>O<6>[M+NH4]+ = 336,11, encontrada 336,20, TR: 1,493 min, método 1.
Preparación delcompuesto 130b
Elcompuesto 129b(1,0 g, 3,14 mmol, 1 eq.) se disolvió en EtOH (10 ml) y, a continuación, se añadió NaBH (0,24 g, 6,28 mmol, 2 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla se añadió a una solución acuosa saturada de NH<4>Cl (10 ml) a 0 °C y, a continuación, se extrajo con EtOAc (3x 10 ml). La fase orgánica se secó con Na<2>SO4, el disolvente se evaporó para proporcionar los 510 mg delcompuesto 130bbruto. El residuo se utilizó tal cual en los pasos posteriores.
Preparación delcompuesto 131.1b
Elcompuesto 130b(450 mg, 1,40 mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en acetonitrilo (4,5 ml) y se añadió HCl acuoso (2 M, 4,5 ml). La mezcla se calentó hasta 40 °C durante 16 h. Posteriormente, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se templó cuidadosamente con NaHCO<3>hasta un pH de 7, a continuación se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Esto dio como resultado 373 mg delcompuesto 131.1bbruto y el residuo se utilizó como tal en los pasos posteriores.
Preparación delcompuesto 131b
E l compuesto 131.1b(373 mg, en bruto) se disolvió en piridina seca (4 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió anhídrido acético (162 mg, 1,59 mmol, 1,2 eq.), enfriado en hielo antes de utilizarlo, a la solución en agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a t.a. durante 12 horas. Posteriormente, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (5 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla bruta se extrajo con CH2Cl2 (3x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x 5 ml), se secaron con Na<2>SO<4>y se concentraron y purificaron mediante cromatografía sobre sílice (elución en gradiente: PE/EA de 100:1 a 10:1). Esto da como resultado 280 mg delcompuesto 131b.
Rendimiento del 22%(3 pasos a partir delcompuesto 129b,280 mg, 0,69 mmol), sólido de color blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 58,10-8,06 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 6,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,45 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 11,6, 7,0 Hz, 1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,69-1,64 (m, 1H), 1,10-1,01 ppm (m, 2H). RMN de 13C (75 MHz, CDCh) 5 169,82, 169,47, 169,29, 166,48, 132,91, 130,41, 129,62, 128,31, 98,15, 75,24, 72,26, 68,31, 63,32, 21,01, 20,42, 20,22, 16,48, 13,95 ppm. LCMS (ESI+) m/z: calculada para C2<0>H22O<9>[M+H]+ = 424,13, encontrada 424,25, TR: 1,502 min, método1.
Preparación delcompuesto 132b
Se disolvió purina 6-Cl (103,7 g, 0,67 mmol, 1,10 eq.) en MeCN (2 ml) y se añadió N, O-bis (trimetilsilil) acetamida (123,8 mg, 0,61 mmol, 1,00 equiv.) gota a gota. La mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h. Tras enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se añadió elcompuesto 131b(250 mg, 0,61 mmol, 1,00 equiv.) en MeCN (2 ml), se añadió trimetilsililtrifluorometanosulfonato (162,5 mg, 0,73 mmol, 1,20 equiv.) y la mezcla se calentó hasta 80 °C durante 2 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO<3>saturado y una solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>. Los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con PE/EA (elución en gradiente: PE/EA de 99:1 a 4:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 132b.
Rendimiento del 62 % (210 mg, 0,42 mmol), sólido de color blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 58,79 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,12-8,08 (m, 2H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 8,3, 7,1 Hz, 2H), 6,25 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 5,64(d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 11,6, 6,2 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 11,6, 9,0 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,32-1,26 (m, 1H), 1,09 ppm (t, J = 7,1 Hz, 1H).RMN de 13C(75 MHz, CDCI<3>) 5 169,70, 169,33, 166,30, 152,35, 151,66, 151,41, 143,96, 133,13, 132,43, 130,21, 129,58, 128,44, 86,64, 73,65, 72,83, 69,23, 63,01, 20,46, 20,11, 17,51, 14,52 ppm.LCMS (ESI+)m/z: calculada para C<23>H<21>GN<4>O<7>[M+H]+ = 501,11, encontrada 501,20, TR: 1,508 min, método 1.
Preparación delcompuesto 133b
Elcompuesto 132b(180 mg, 0,36 mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en 1,4-dioxano (2 ml) y se añadió NH<3>ac. (0,5 ml). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 16 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó al vacío. El producto se disolvió en MeOH (2 ml) y se añadió metóxido de sodio (20 mg, 0,36 mmol, 1,00 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y, a continuación, se agitó con resina de intercambio de hidrógeno hasta un pH de 7, a continuación se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (elución en gradiente: DCM/MeOH de 99:1 a 5:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el disolvente se evaporó para proporcionar elcompuesto 133b.
Rendimiento del 36%(40 mg, 0,13 mmol), sólido de color blanco.RMN de 1H(300 MHz,DMSO-d<6>) 58,34 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 5,91 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,99-4,94 (m, 1H), 3,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,33 (dd, J = 11,3, 7,4 Hz, 1H), 1,36 (dd, J = 9,7, 6,9 Hz, 1H), 0,88 (dd, J = 9,7, 5,8 Hz, 1H), 0,62 ppm (t, J = 6,4 Hz, 1H).RMN de 13C(75 MHz, DMSO-d<6>) 5 156,53, 153,16, 150,10, 140,38, 119,63, 87,75, 74,15, 73,38, 70,98, 59,99, 20,17, 14,47 ppm.LCMS (ESI+)m/z: calculada para C<12>H<15>N<5>O<4>[M+H]+ =294,11 encontrada 294,05, TR: 0,631 min, método 3.
Elcompuesto 133bcorresponde alcompuesto 92a.Por lo tanto, esto representa una preparación alternativa delcompuesto 92a.
Métodos analíticos
LCMS (cromatografía líquida/espectrometría de masas)
La medición de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) se realizó utilizando una bomba de LC, una matriz de diodos (DAD) o un detector UV y una columna como se especifica en los métodos respectivos. Cuando fue necesario, se incluyeron detectores adicionales (consultar la tabla de métodos a continuación).
El flujo de la columna se llevó al espectrómetro de masas (MS) que se configuró con una fuente de iones de presión atmosférica. Forma parte del conocimiento del experto establecer los parámetros de ajuste (por ejemplo, rango de barrido, tiempo de permanencia..) para obtener iones que permitan la identificación del peso molecular (PM) monoisotópico nominal del compuesto. La adquisición de datos se realizó con el software adecuado.
Los compuestos se describen por sus tiempos de retención (Rt) experimentales e iones. Si no se especifica de manera diferente en la tabla de datos, el ion molecular reseñado corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M-H]-(molécula desprotonada). En caso de que el compuesto no fuera directamente ionizable, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH]+, [M+HCOO]-, etc.). Para moléculas con múltiples patrones isotópicos (Br, Cl), el valor indicado es el obtenido para la masa isotópica más baja. Todos los resultados se obtuvieron con las incertidumbres experimentales que se asocian comúnmente con el método utilizado.
En adelante, “ SQD” significa detector cuadrupolar único; “ MSD” , detector selectivo de masas; “ BEH” , híbrido de etilsiloxano/sílice con puente; “ DAD” , detector de matriz de diodos; “ HSS” , sílice de alta resistencia, “ ELSD” , detector de barrido de luz evaporativa; “ACN” significa acetonitrilo; “TFA” significa ácido trifluoroacético.
Tabla 1: Códigos del método LCMS (flujo expresado en ml/min; temperatura de la columna (T) en °C; Tiempo de ejecución (en minutos).
GCMS(cromatografía de gases/espectrometría de masas)
Tabla 2: Códigos del método GCMS (flujo expresado en ml/min; Tiempo de ejecución en minutos) (“ EI” significa ionización de electrones).
SFC-MS(espectrometría de masas por cromatografía de fluidos supercríticos)
Tabla 3: Códigos del método de SFC-MS (“ BPR” significa contrapresión; “ iPrNH<2>” significa isopropilamina)
Estudios de inhibición.
El compuesto de prueba, el compuesto de referencia o el agua (control) se incubaron durante 120 min a 22 °C con aproximadamente 200 ng de enzima compleja PRMT5 humana, 600 nM de [3H]SAM y 250 nM de histona H4 de longitud completa en un tampón que contenía Tris-HCl 45 mM (pH 9), NaCl 45 mM, MgCl 24,5 mM y DTT 3,6 mM (ditiotreitol).
Para las mediciones basales de control, la enzima se omitió de la mezcla de reacción. Tras la incubación, la reacción se detuvo mediante la adición de ácido cítrico 33 mM y las muestras se filtraron rápidamente al vacío a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B, Packard) previamente empapados con ácido cítrico 33 mM y aclarados varias veces con ácido cítrico 33 mM enfriado con hielo utilizando un recolector de células de 96 muestras (Unifilter, Packard). Los filtros se secaron y a continuación, se contaron para determinar la radiactividad en un contador de centelleo (Topcount, Packard) utilizando un cóctel de centelleo (Microscint 0, Packard).
Los resultados se expresaron como un porcentaje de inhibición de la actividad de la enzima de control.
Tabla 4: Inhibición de la PRMT5 %

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (A)
    o una sal o solvato del mismo, en donde: Y es -O- o -CH<2>-; n es<0>o<1>; cuando n es 1, R1 es hidrógeno y R2 es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1.6>sustituido con un grupo sililo, =O o =CR<a2>; o cuando n es 1, R2 es hidrógeno y R1 es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mOPG, - (CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1.6>sustituido con un grupo sililo, -O-arilo, =O o =CR<a2>; cuando n es 0, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es -(CH<2>)mNR<a2>,-(CH<2>)mORa, - (CH<2>)mOPG, -(CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mB(ORb)<2>, - (CH<2>)mS(O)xRc o =CH<2>; en donde el enlace hacia R1 o R2 - - es un enlace simple cuando R1 o R2 es hidrógeno, - (CH<2>)mNR<a2>, -(CH2)mORa, -(CH2)mOPG, -(CH2)mC(O)ORa, -(CH2)mC(O)NRa2, - (CH2)mC(O)Ra, -(CH2)mB(ORb)2, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1-6>sustituido con un grupo sililo u -O-arilo, o un enlace doble cuando R1 o R2 es =O, =CH<2>o =CR<a2>; cada Ra es, independientemente, hidrógeno o alquilo C<1-6>; cada Rb es hidrógeno o ambos Rb se toman juntos para formar un grupo protector de ácido borónico que es catecol borano, pinacol borano, boronato de ácido N-metiliminodiacético, neopentilglicolborano, pinanodiol borano, bisciclohexildiol borano o 1-(4-metoxifenil)-2-metilpropano-<1>,<2>-diol borano; Rc es alquilo C<1-6>o arilo; PG es un grupo protector de hidroxilo que es un grupo sililo, alquilo C<1-4>, alquilo C<1-4>-O-alquilo C<1.4>, tetrahidropiranilo, alilo, bencilo, -CH<2>-naftilo, benzoílo, -C(=O)-alquilo C<1.4>o -C(=O)-fenilo; en donde bencilo, -CH<2>-naftilo y benzoílo se sustituyen opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de -CH<3>y -OCH<3>; m es<0>o<1>; x es<0>,<1>o<2>; R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo que es un grupo sililo, alquilo C<1-4>, alquilo C<1-4>-O-alquilo C<1.4>, tetrahidropiranilo, alilo, bencilo, -CH<2>-naftilo, benzoílo, -C(=O)-alquilo C<1.4>o -C(=O)-fenilo; en donde bencilo, -CH<2>-naftilo y benzoílo se sustituyen opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de -CH<3>y -OCH3; o R5 y R6 tomados juntos son un grupo protector de diol -C(alquilo ^<-4>)<2>-; o R4 y R5 tomados juntos son un grupo protector de diol -C(alquilo ^<-4>)<2>-; siempre que: (a) el compuesto no es un compuesto de la fórmula:
    en donde Y es -O- o -CH<2>-; R4 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo que es alquilo C<1-4>, t-butildimetilsililo, alquilo C<1-4>-O-alquilo C<1-4>, tetrahidropiranilo, alilo, t-butildifenilsililo, bencilo, -C(=O)-alquilo C<1-4>o -C(=O)-fenilo; R2 es -OH, =O, -CH<2>-OH, o =CH<2>; y R5 y R6 son cada uno independientemente -C(=O)-alquilo C<1.4>, benzoílo, bencilo o -CH<2>-naftilo, en donde bencilo, -CH<2>-naftilo y benzoílo se sustituyen opcionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de -CH<3>y -OCH<3>; o R<5>y R<6>tomados juntos son -C(alquilo C<1-4>)<2>-; o en donde Y es -O- o -CH<2>, R<4>es metilo, R<2>es =O, o =CH<2>, y R<5>y R<6>son cada uno independientemente hidrógeno o -C(=O)-alquilo C<1-4>; y (b) el compuesto no es un compuesto de la fórmula:
    en donde Rv es =O, -OH o =CH<2>; y (c) el compuesto no es un compuesto de la fórmula:
    en donde Rw es metilo o H; y (d) el compuesto no es un compuesto de la fórmula:
    en donde R es CO<2>Et o CH<2>OH o cualquier estereoisómero de los mismos.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un compuesto de fórmula (A-1a), (A-3a), (A-1b) o (A-3b):
  3. 3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde Y es O.
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde Y es CH<2>.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde n es 1.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde: R<1>es hidrógeno y R<2>-(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C i<-6>sustituido con un grupo sililo, =O o =CR<a2>; o R<2>es hidrógeno y R<1>es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mOPG, -(CH<2>)mC(O)ORa, -(CH<2>)mC(O)NR<a2>, -(CH<2>)mC(O)Ra, -(CH<2>)mS(O)xRc, un grupo sililo, alquilo C<1-6>sustituido con un grupo sililo, -O-arilo, =O o =CR<a2>.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde n es 0. El compuesto de la reivindicación 7, en donde uno de R<1>y R<2>es hidrógeno y el otro es -(CH<2>)mNR<a2>, -(CH<2>)mORa, -(CH<2>)mOPG, -C(O)ORa, -C(O)NR<a2>o -B(ORb)<2>. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de:
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