ES2999182B2 - Procedimiento de síntesis de (1R)-2-(dibencilamino)-1-(3,4-dibenciloxifenil)etanol, nuevos intermedios de dicho procedimiento y uso del producto en la síntesis de noradrenalina - Google Patents

Procedimiento de síntesis de (1R)-2-(dibencilamino)-1-(3,4-dibenciloxifenil)etanol, nuevos intermedios de dicho procedimiento y uso del producto en la síntesis de noradrenalina

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Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0003] Procedimiento de síntesis de (1R)-2-(dibencilamino)-1-(3,4-dibenciloxifenil)etanol, nuevos intermedios de dicho procedimiento y uso del producto en la síntesis de noradrenalina
[0005] Campo de la invención
[0007] La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de síntesis de (1R)-2-(dibencilamino)-1-(3,4-dibenciloxifenil)etanol, que es un intermedio útil en la síntesis de noradrenalina, a nuevos intermedios de dicho procedimiento y al uso de los productos en la síntesis de noradrenalina.
[0009] Antecedentes de la invención
[0011] La noradrenalina es una catecolamina que funciona como hormona y como neurotransmisor. La función general de la norepinefrina en el cuerpo humano es movilizar el cerebro y el cuerpo para la acción. La liberación de noradrenalina es más baja durante el sueño, aumenta durante la vigilia y alcanza niveles mucho más altos durante situaciones de estrés o peligro, en la llamada respuesta de lucha o huida. En el cerebro, la noradrenalina aumenta la excitación y el estado de alerta, promueve la vigilancia, mejora la formación y recuperación de la memoria y enfoca la atención; también aumenta la inquietud y la ansiedad. En el resto del cuerpo, la noradrenalina aumenta la frecuencia cardíaca y la presión arterial, desencadena la liberación de glucosa de las reservas de energía, aumenta el flujo sanguíneo al músculo esquelético, reduce el flujo sanguíneo al sistema gastrointestinal e inhibe la micción de la vejiga y la motilidad gastrointestinal.
[0013] Como medicamento la noradrenalina se suele emplear por inyección como vasopresor, siendo aceptado su uso en el tratamiento de estados de hipotensión aguda, tales como los que ocasionalmente se dan después de una feocromocitomía, simpatectomía, poliomielitis, anestesia espinal, infarto de miocardio, shock séptico, transfusiones y reacciones a fármacos. También está indicada como coadyuvante temporal en el tratamiento de la parada cardiaca y de la hipotensión aguda.
[0014] La noradrenalina, que frecuentemente recibe también el nombre de norepinefrina es el compuesto 4-[(1R)-2-amino-1-hidroxietil]benceno-1,2-diol y presenta la siguiente estructura química:
[0017]
[0020] En la patente estadounidense US 2,774,789 A se describe un procedimiento de obtención de noradrenalina mediante resolución de la mezcla racémica de 4-[2-amino-1-hidroxietil]benceno-1,2-diol utilizando diversos ácidos quirales, especialmente el ácido D-tartárico.
[0022] En la patente europea EP 3725 765 A1 se describe un procedimiento para la obtención de noradrenalina enantioméricamente pura en base a la obtención del compuesto de fórmula (A):
[0025]
[0028] y su posterior reducción enantioselectiva para obtener el correspondiente alcohol-derivado de fórmula (B):
[0031]
[0034] que es finalmente desbencilado:
[0036] El compuesto de fórmula(A)es obtenido a partir del derivado halogenado(C)
[0039]
[0040] y se aísla en forma de sal, ya que el compuesto correspondiente en forma de base libre de fórmula (A’)
[0043]
[0045] no es estable y es difícilmente aislable:
[0047] Los rendimientos del proceso que empieza con el compuesto de fórmula(C)y termina en el bitartrato de noradrenalina monohidrato que se describen en dicha solicitud de patente son inferiores al 52%.
[0049] Existe la necesidad de disponer de procedimientos de obtención de noradrenalina más optimizados, en particular con mayor rendimiento para la síntesis de dicho producto a escala industrial.
[0051] Sumario de la invención
[0053] Los inventores han desarrollado tras múltiples ensayos un procedimiento alternativo que partiendo igualmente del compuesto de fórmula(C)permite obtener la noradrenalina o sus sales farmacéuticamente aceptables con mejores rendimientos (los ejemplos muestran un rendimiento del 60,5%).
[0055] Sorprendentemente, los inventores han descubierto que utilizando el intermedio (1R)-2-(dibencilamino)-1-(3,4-dibenciloxifenil)etanol de fórmula(I):
[0058]
[0060] Se logra obtener la noradrenalina en rendimientos elevados, preferiblemente de más del 60%.
[0061] Por tanto, en un primer aspecto, la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I):
[0064]
[0066] o una sal del mismo.
[0068] En un segundo aspecto la presente invención se relaciona con un procedimiento para la obtención del compuesto de fórmula (I):
[0071]
[0073] o una sal del mismo que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (111):
[0076]
[0079] En un tercer aspecto, la presente invención se relaciona con un procedimiento de preparación de noradrenalina o sus sales farmacéuticamente aceptables que comprende las etapas de:
[0081] a) desbenzilar el compuesto de fórmula (I):
[0082]
[0084] para obtener noradrenalina de fórmula:
[0087]
[0090] b) opcionalmente, formar una sal farmacéuticamente aceptable de noradrenalina mediante la adición a la noradrenalina obtenida en la etapa a) de un ácido farmacéuticamente aceptable.
[0092] En un cuarto aspecto, la presente invención se relaciona con el uso del compuesto de fórmula (I) para la obtención de noradrenalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
[0094] El procedimiento de obtención de noradrelina partiendo de la 2-halo-1-(3,4-dihidroxifenil)etan-1-ona (C) a través del intermedio de fórmula (I) se muestra en el siguiente esquema:
[0097]
[0098] Descripción de las figuras
[0100] La Figura 1 muestra el espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa del compuesto de fórmula (I).
[0102] Descripción detallada de la invención
[0104] Procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I)
[0106] El segundo aspecto de la presente invención se relaciona con un procedimiento para la obtención del compuesto de fórmula(I):
[0109]
[0111] o una sal del mismo que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (111):
[0114]
[0117] El procedimiento involucra la reducción enantioselectiva del grupo carbonilo y se realiza mediante el uso de ácido fórmico en presencia de un catalizador de rutenio, preferiblemente el compuesto cloruro de ((1S,2S)-N-(3-fenilpropil)-N'-tosil-1,2-difeniletilendiamina)rutenio(II)conocido comercialmente como [(S,S)-Teth-TsDpen RuCl] cuya fórmula es:
[0118]
[0121] La reacción se realiza preferiblemente en atmósfera inerte, preferiblemente en atmósfera de nitrógeno en un disolvente como por ejemplo una mezcla de agua y etanol. Preferiblemente la reacción se realiza a una temperatura entre 70 y 80 °C, preferiblemente 75°C.
[0123] En una realización preferente se prepara bajo atmósfera inerte una mezcla del compuesto de fórmula (VII), y el catalizador de rutenio en el disolvente y, sobre dicha mezcla se añade lentamente el ácido fórmico a una temperatura entre 10 y 40 °C, preferiblemente entre 20 y 30°C. Tras finalizar la adición la mezcla se mantiene a una temperatura entre 70 y 80 °C, preferiblemente 75°C durante un periodo de entre 1 y 8 horas, preferiblemente entre 2 y 6 horas, más preferiblemente entre 3 y 5 horas, por ejemplo 4 o 5 horas.
[0125] En una realización preferente la relación molar de ácido fórmico a compuesto de fórmula(III)se encuentra en el rango comprendido entre 2 y 10, preferiblemente entre 3 y 7, más preferiblemente entre 4 y 6, por ejemplo 5.
[0127] En una realización preferente la relación molar de compuesto de fórmula(III)a catalizador de rutenio se encuentra en el rango comprendido entre 100 y 900, preferiblemente entre 200 y 800, más preferiblemente entre 300 y 700, todavía más preferiblemente entre 400 y 600, por ejemplo 475 o 500.
[0129] En una realización el medio de reacción se enfría lentamente dejándose precipitar un sólido blanquecino. Preferiblemente el medio de reacción se enfría por debajo de 30° C, por ejemplo a temperatura ambiente o hasta 20 °C.
[0130] Compuesto de fórmula (I)
[0131] El primer aspecto de la presente se relaciona con (1R)-2-(dibencilamino)-1-(3,4-dibenciloxifenil)etanol de fórmula (I):
[0134]
[0137] En una realización preferida el compuesto de fórmula (I) se encuentra en forma de un sólido cristalino. En una realización más preferida dicho sólido cristalino se caracteriza porque presenta un espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa que comprende picos a 8,4, 17,8, 18,7, 19,5, 21,1 y 21,4 °20 ± 0,2 °20. Preferiblemente, el espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa también comprende los picos adicionales a 7,2, 10,2, 10,8, 11,8, 20,2, 23,0 y 26,7 °20 ± 0,2 °20.
[0139] En otra realización, la forma cristalina del compuesto de fórmula (I) se caracteriza porque presenta un espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa esencialmente como el que se muestra en la Figura 1.
[0141] En otra realización, la forma cristalina del compuesto de fórmula (I), se caracteriza porque presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endoérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 85,4 °C ± 2 °C.
[0143] Procedimiento de preparación de noradrenalina a partir del compuesto de fórmula (I)
[0145] En un tercer aspecto, la presente invención se relaciona con un procedimiento de preparación de noradrenalina o sus sales farmacéuticamente aceptables que comprende las etapas de:
[0147] a) desbenzilar el compuesto de fórmula (I):
[0148]
[0150] para obtener noradrenalina de fórmula:
[0153]
[0156] b) opcionalmente, formar una sal farmacéuticamente aceptable de noradrenalina mediante la adición a la noradrenalina obtenida en la etapa a) de un ácido farmacéuticamente aceptable.
[0158] En una realización de la presente la etapa a) se realiza mediante el uso de ácido fórmico en presencia de un catalizador de paladio/carbono.
[0160] La reacción se realiza preferiblemente en atmósfera inerte, preferiblemente en atmósfera de nitrógeno en un disolvente como por ejemplo una mezcla de agua y etanol. Preferiblemente la reacción se realiza a una temperatura entre 60 y 90 °C, preferiblemente entre 70 y 80 °C, por ejemplo 75°C.
[0162] En una realización preferente la etapa a) de desbencilación se realiza en el mismo reactor en el que se ha preparado el compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente, sin aislar dicho compuesto. Cuando se emplea esta realización, la mezcla de reacción resultante del procedimiento de síntesis del compuesto (I) se lleva a una temperatura de entre 20 y 40 °C y se carga en el reactor el catalizador de Pd/C, seguidamente se lleva el medio de reacción a una temperatura de entre 50 y 70 °C, preferiblemente 60°C y se añade al medio de reacción ácido fórmico tras lo cual se lleva la mezcla de reacción a una temperatura entre 60 y 90 °C, preferiblemente entre 70 y 80 °C, por ejemplo 75°C.
[0163] En una realización preferida el tiempo de reacción de la desbencilación está entre 1 y 3 horas, por ejemplo 2 horas.
[0165] En una realización preferente la relación molar de ácido fórmico empleado en esta etapa a compuesto de fórmula(I)se encuentra en el rango comprendido entre 3 y 10, más preferiblemente entre 4 y 6, por ejemplo 5.
[0167] En una realización preferente la relación en peso de catalizador de Pd/C a compuesto de fórmula(111)se encuentra en el rango comprendido entre 2% y 50%, preferiblemente entre 5% y 30%, más preferiblemente entre 15% y 25% y lo más preferiblemente de 25%.
[0169] En una realización el medio de reacción se enfría lentamente y se filtra para separar el catalizador obteniéndose una solución ácida de noradrenalina.
[0171] La solución de noradrenalina se puede llevar hasta una temperatura de entre 30 y 45, preferiblemente entre 35 y 40 °C adicionándose ácido (L)-tartárico y manteniendo la agitación de modo que aparece un sólido precipitado que es el monohidrato de la sal bitartrato de noradrenalina.
[0173] Procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (III)
[0175] El compuesto de fórmula (III) puede obtenerse partiendo de 2-cloro-1-(3,4-dihidroxifenil)etan-1-ona de fórmula (C) mediante un procedimiento que consiste en las etapas:
[0177] a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (C) con dibencilamina para proporcionar el compuesto 2-(dibencilamino)-1-(3,4-dihidroxifenil)etanona de fórmula(IV):
[0180]
[0181] b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula(IV)con bromuro de bencilo para proporcionar el compuesto de fórmula(111):
[0184]
[0187] La etapa a) se puede llevar a cabo en un disolvente tal como la acetona preferiblemente en atmósfera inerte, por ejemplo de nitrógeno a temperaturas entre los 15 y los 30° C.
[0189] La etapa b) se puede llevar a cabo en un disolvente tal como la acetona en presencia de una base, tal como carbonato potásico preferiblemente en atmósfera inerte, por ejemplo de nitrógeno a temperaturas entre los 55 y los 65° C.
[0191] El término "sal” debe entenderse que significa cualquier forma de los compuestos definidos que asumen una forma iónica, o están cargados y se acoplan con un contraión (un catión o anión) o están en disolución. Por ejemplo, sales de los compuestos de fórmula (I) pueden ser sales de adición de ácidos y pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene un resto básico mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales, se preparan por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de base libre de esos compuestos con una cantidad estequiométrica de ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de las sales de adición de ácidos incluyen sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
[0192] Uso del compuesto de fórmula (I)
[0193] El compuesto de fórmula (I), así como sus formas cristalinas, descrito en el presente documento es un nuevo intermedio del procedimiento de síntesis de noradrenalina y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0195] Por ello, en otro aspecto, la invención se relaciona con el uso del compuesto de fórmula (I) o de las formas cristalinas de dicho compuesto en la preparación de noradrenalina y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0197] En el contexto de la presente invención, los difractogramas de rayos-X se pueden registrar utilizando un sistema de difracción en polvo con un ánodo de cobre que emite radicación CuKa con una longitud de onda de 1,54 Á, en particular, siguiendo el método descrito en los ejemplos.
[0199] En el contexto de la presente invención, los diagramas de calorimetría diferencial de barrido se pueden obtener tal como se describe en los ejemplos.
[0201] En el contexto de la presente invención, la temperatura de umbral o “T onset” hace referencia a la temperatura resultante de extrapolar la línea base antes del inicio de la transición y la línea base durante la absorción de energía (tangente de la curva). Se puede calcular según se define en la norma DIN ISO 11357-1:2016(E).
[0203] En el contexto de la presente invención, los términos “aproximado”, “aproximada” y “aproximadamente” hace referencia al valor que caracteriza ±5% de dicho valor.
[0205] En el contexto de la presente invención, el término “base” hace referencia a una sustancia capaz de aceptar un protón (de un ácido).
[0207] Con el fin de facilitar la comprensión de las ideas precedentes, se describen a continuación algunos ejemplos de los procedimientos experimentales y ejemplos de realización de la presente invención. Dichos ejemplos son de carácter meramente ilustrativo.
[0209] Ejemplos
[0211] Materiales y métodos
[0212] La pureza química de los productos obtenidos se ha analizado mediante la técnica de Cromatografía Líquida de Alta Resolución en un aparato de la marca Waters, modelo Acquity, provisto de detector de UV y horno termostatizado para la columna. Se ha utilizado una columna Kromasil 100-5-C18 (125 x 4,6 mm, 5 μm) y las fases móviles A (0,1% w/v heptanosulfonato de sodio en agua con el pH ajustado a 2.2 con ácido fosfórico) y B (acetonitrilo) con las condiciones de análisis siguientes:
[0214] • Caudal: 1,5 mL/min
[0215] • T columna: 25 °C
[0216] • Longitud de onda: 280 y 254 nm
[0217] • V inyección: 20 μL
[0218] • Diluyente: 0,1% w/v heptanosulfonato de sodio en agua con el pH ajustado a 2.2 con ácido fosfórico
[0219] • Gradiente:
[0221]
[0224] La pureza óptica de los productos obtenidos se ha analizado mediante la técnica de Cromatografía Líquida de Alta Resolución en un aparato de la marca Waters, modelo Acquity, provisto de detector de UV y horno termostatizado para la columna. Se ha utilizado una columna Shodex CBS ORpak (150 x 4,6 mm, 3 μm) y la fase móvil acetato de amonio 10 mM, pH 4.5 con las condiciones de análisis siguientes:
[0226] • Caudal: 0,3 mL/min
[0227] • T columna: 10 °C
[0228] • Longitud de onda: 280 nm
[0229] • V inyección: 5 μL
[0230] • Diluyente: HCl 4 mM
[0231] • Gradiente: Isocrático (100% de fase móvil)
[0233] Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC)
[0235] El análisis de DSC se realizó en un aparato Mettler Toledo 822e con software STARe SW15. Parámetros: rango de calentamiento de 30 a 300 °C con una rampa de 10 °C/min y flujo de N2 de 50 ml/min. La medida se hace con una cápsula cerrada perforada.
[0237] Resonancia magnética nuclear
[0239] El análisis por resonancia magnética nuclear de protón (1H-RMN) y de 13C-RMN se realizó en un espectrómetro Brucker Avance III de 400 MHz. Los desplazamientos químicos han sido referenciados a la señal de CDCl3 (7,26 ppm para protón y 77,0 ppm para carbono).
[0241] Cristalografía de rayos X (XRPD)
[0243] El análisis de XRPD se realizó utilizando un difractómetro de polvo de rayos X modelo BRUKER D2 PHASER equipado con un ánodo de Cobre. La radiación utilizada es la CuKa con una longitud de onda de 1,54060 Á. Parámetros de escaneado: 3-50 grados 20, escaneo continuo, ratio: 5,6 grados/minuto.
[0245] Ejemplo 1.Obtención de 2-(dibencilamino)-1-(3,4-dihidroxifenil)etanona(IV)
[0247] 100 g (0,54 mol) de 2-cloro-1-(3,4-dihidroxifenil)etanona(C)se mezclaron con 400 ml de acetona bajo atmosfera de N<2>. Se adicionaron 218 ml (1,08 moles, 2,02 eq) de dibencilamina manteniendo la temperatura entre 20 y 25 °C. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo y se mantuvo a dicha temperatura durante 18 horas.
[0249] Una vez finalizado el mantenimiento, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura de aproximadamente 40 °C y se filtró a través de un filtro de tierras diatomeas. Se lavó el filtro con 3 fracciones de 50 ml cada una de ellas de acetona y el disolvente se eliminó mediante destilación con vacío para obtener un residuo sólido. Se adicionaron 500 ml de acetonitrilo sobre este sólido y la mezcla obtenida se calentó a la temperatura de reflujo y se mantuvo a dicha temperatura durante un tiempo de aproximadamente 30 minutos. Posteriormente la mezcla obtenida se enfrió lentamente observándose la aparición de un sólido abundante a la temperatura de aproximadamente 48 °C. Se mantuvo la mezcla a la temperatura de entre 48 y 50 °C durante aproximadamente 15 minutos, posteriormente se enfrió a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 2 horas. Se filtró el sólido resultante y se lavó sucesivamente con cuatro fracciones de 50 mL cada una de una de ellas de acetonitrilo. Finalmente se secó en una estufa de aire a la temperatura de 50 °C para obtener 150,7 g (Rdto: 80.8%) de un sólido de color gris claro correspondiente a 2-(dibencilamino)-1-(3,4-dihidroxifenil)etanona(IV).
[0251] Ejemplo 2.Obtención de 2-(dibencilamino)-1-(3,4-dibenciloxifenil)etanona(111)
[0253] 885 g (2,55 mol) de 2-(dibencilamino)-1-(3,4-dihidroxifenil)etanona(IV)y 740,0 g (5,35 mol, 2,1 eq) de carbonato de dipotasio se mezclaron con 5300 ml de acetona bajo atmosfera de N<2>. La mezcla se agitó durante 10 minutos y se adicionaron 635 ml (5,35 moles, 2,1 eq) de bromuro de bencilo manteniendo la temperatura entre 20 y 25 °C. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de aproximadamente 60 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 18 horas.
[0255] Una vez finalizado el mantenimiento, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura de aproximadamente 45 °C y se filtró a través de un filtro de tierras diatomeas. Se lavó el filtro con 2 fracciones de 885 ml cada una de ellas de acetona y el disolvente se eliminó mediante destilación con vacío para obtener un residuo pastoso. Se adicionaron 4425 ml de etanol sobre este residuo y la mezcla obtenida se calentó a la temperatura de aproximadamente 80 °C y se mantuvo a dicha temperatura durante un tiempo de aproximadamente 15 minutos para obtener una solución. Posteriormente la mezcla obtenida se enfrió lentamente observándose la aparición de un sólido abundante a la temperatura de aproximadamente 42 °C. Se mantuvo la mezcla a la temperatura de entre 40 y 45 °C durante aproximadamente 15 minutos, posteriormente se enfrió a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 3 horas. Se filtró el sólido resultante y se lavó sucesivamente con cuatro fracciones de 200 mL cada una de una de ellas de etanol. Finalmente se secó en una estufa de aire a la temperatura de 50 °C para obtener 1198,2 g (Rdto: 89,1%, HPLC pureza: 99,60%) de un sólido de color marrón claro correspondiente a 2-(dibencilamino)-1-(3,4-dibenciloxifenil)etanona(111).
[0256] Ejemplo 3.Obtención de 2-(dibencilamino)-1-(3,4-dibenciloxifenil)etanona(III)
[0257] 10 g (53,8 mmol) de 2-doro-1-(3,4-dihidroxifenil)etanona(C)se mezclaron con 50 ml de acetonitrilo bajo atmosfera de N<2>. Se adicionaron 21,6 ml (107,4 mmol, 2,0 eq) de dibencilamina manteniendo la temperatura entre 20 y 25 °C. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de aproximadamente 82 °C y se mantuvo a dicha temperatura durante 16 horas.
[0259] Una vez finalizado el mantenimiento, se adicionaron 50 ml de acetona y la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura de aproximadamente 40 °C y se filtró a través de un filtro de tierras diatomeas. Se lavó el filtro con 3 fracciones de 50 ml cada una de ellas de acetona y la mezcla obtenida se filtró a través de tierras diatomeas. El disolvente se eliminó mediante destilación con vacío para obtener un residuo sólido. Se adicionaron 100 ml de acetona y la mezcla se dejó agitando durante 10 minutos. Se adicionaron 14 ml (117,9 mmol, 2,2 eq) de bromuro de bencilo manteniendo la temperatura entre 20 y 25 °C. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de aproximadamente 60 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 18 horas.
[0261] Una vez finalizado el mantenimiento, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura de aproximadamente 45 °C y se filtró a través de un filtro de tierras diatomeas. Se lavó el filtro con 2 fracciones de 20 ml cada una de ellas de acetona y el disolvente se eliminó mediante destilación con vacío para obtener un residuo pastoso. Se adicionaron 93 ml de etanol sobre este residuo y la mezcla obtenida se calentó a la temperatura de aproximadamente 80 °C y se mantuvo a dicha temperatura durante un tiempo de aproximadamente 5 minutos para obtener una solución. Posteriormente la mezcla obtenida se enfrió lentamente observándose la aparición de un sólido abundante a la temperatura de aproximadamente 50 °C. Se mantuvo la mezcla a la temperatura de entre 50 y 55 °C durante aproximadamente 15 minutos, posteriormente se enfrió a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 2 horas. Se filtró el sólido resultante y se lavó sucesivamente con cuatro fracciones de 20 mL cada una de una de ellas de etanol. Finalmente se secó en una estufa de aire a la temperatura de 50 °C para obtener 22,2 g (Rdto: 78,7%, HPLC pureza: 98,13%) de un sólido de color marrón claro correspondiente a 2-(dibencilamino)-1-(3,4-dibenciloxifenil)etanona(III).
[0263] Ejemplo 4.Obtención del monohidrato de la sal bitartrato 4-[(1R)-2-amino-1-hidroxietil]benceno-1,2-diol (noradrenalina bitartrato monohidrato)
[0264] 50 g (94,8 mmol) de 2-(dibencilamino)-1-(3,4-dibenciloxifenil)etanona(III)y 123,4 mg (0,199 mmol, 0,002 eq) del catalizador (S,S)-Teth-TsDpen RuCI(II)se mezclaron bajo atmosfera de N<2>con 400 ml de etanol y 25 ml de agua a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se adicionaron lentamente 17,9 ml (475,7 mmol, 5,0 eq) de ácido fórmico manteniendo la temperatura entre 20 y 30 °C. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de aproximadamente 75 °C y se mantuvo a dicha temperatura durante 5 horas obteniéndose una mezcla de reacción que comprende el compuesto de fórmula(I).
[0266] Terminado el mantenimiento, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura de aproximadamente 30 °C y se cargaron 12,5 g de Pd/C 5%. la masa de reacción se calentó a la temperatura de aproximadamente 60 °C y se adicionaron 17,9 ml (475,7 mmol, 5,0 eq) de ácido fórmico. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de aproximadamente 75 °C y se mantuvo a dicha temperatura durante 2 horas obteniéndose una mezcla de reacción que comprende noradrenalina.
[0268] Terminado este segundo mantenimiento, la masa de reacción se enfrió a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se filtró a través de tierras diatomeas. Se lavó el filtro con 2 fracciones de 10 ml cada una de ellas de etanol. La solución resultante que comprende noradrenalina se calentó a la temperatura de entre 35 y 40 °C y se adicionó lentamente una solución previamente preparada de 14,94 g (99,6 mmol, 1,05 eq) de ácido (L)-tartárico en una mezcla de 8 ml de agua y 12 ml de etanol. La masa de reacción resultante se mantuvo bajo agitación a la temperatura de aproximadamente 40 °C durante 30 minutos observándose la aparición de un sólido precipitado. La masa de reacción resultante se enfrió lentamente a la temperatura de entre 0 y 2 °C y se mantuvo a dicha temperatura durante 3 horas. Se filtró el sólido resultante y se lavó sucesivamente con cuatro fracciones de 22 mL cada una de una de ellas de etanol. Finalmente se secó en una estufa de aire a la temperatura de 50 °C para obtener 26,9 g (Rdto: 84,1%, HPLC pureza: 99,40%, HPLC pureza óptica: 99.02%) de un sólido de color ligeramente gris correspondiente al monohidrato de la sal bitartrato 4-[(1R)-2-amino-1-hidroxietil]benceno-1,2-diol (noradrenalina bitartrato monohidrato).
[0270] Ejemplo 5.Obtención de (1R)-2-(dibencilamino)-1-(3,4-dibenciloxifenil)etanol(I)
[0272] 200 g (379,5 mmol) de 2-(dibencilamino)-1-(3,4-dibenciloxifenil)etanona(III)y 470,1 mg (0,76 mmol, 0,002 eq) del catalizador [(S,S)-Teth-TsDpen RuCl](II)se mezclaron bajo atmosfera de N<2>con 1000 ml de etanol y 100 ml de agua a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se adicionaron lentamente 71,5 ml (1896,3 mmol, 5,0 eq) de ácido fórmico manteniendo la temperatura entre 20 y 30 °C. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de aproximadamente 75 °C y se mantuvo a dicha temperatura durante 4 horas.
[0274] Terminado el mantenimiento se enfrió lentamente la masa de reacción. A la temperatura de aproximadamente 60 °C se observó la formación de un sólido blanquecino. La masa de reacción se mantuvo bajo agitación durante 30 minutos a la temperatura de entre 60 y 65 °C, apreciándose abundante sólido precipitado. Posteriormente se enfrió lentamente la masa de reacción a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 2 horas. Se filtró el sólido resultante y se lavó sucesivamente con dos fracciones de 100 mL cada una de una de ellas de etanol. Finalmente se secó en una estufa de aire a la temperatura de 50 °C para obtener 185,2 g (Rdto: 92,2%, HPLC pureza: 99,48%, HPLC pureza óptica: 99.21%) de un sólido de color crema correspondiente a (1R)-2-(dibencilamino)-1-(3,4-dibenciloxifenil)etanol(I).
[0276] 1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 5(ppm): 7,41 (4H, m), 7,31 (16H, m), 6,84 (2H, m), 6,72 (1H, dd), 5,11 (2H, s), 5,06 (2H, dd), 4,58 (1H, dd), 3,87 (2H, d), 3,75 (1H, s), 3,47 (2H, d), 2,58 (2H, m).
[0278] 13C-RMN (CDCl<3>, 400 MHz) 5(ppm): 149,0, 148,3, 138,3, 137,4, 137,3, 135,6, 129,1, 128,4, 128,5, 127,8, 127,7, 127,4, 127,3, 127,2, 119,0, 115,0, 112,8, 71,4, 71,1, 69,61,7, 58,4.
[0280] XRPD: El difractograma de rayos X de polvo del compuesto obtenido se muestra en la Figura 1.
[0282] El compuesto obtenido se caracteriza porque presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 85,4 °C ± 2 °C.
[0284] Ejemplo 6.Obtención del monohidrato de la sal bitartrato 4-[(1R)-2-amino-1-hidroxietil]benceno-1,2-diol (noradrenalina bitartrato monohidrato)
[0286] 10 g (18,9 mmol) de (1R)-2-(dibencilamino)-1-(3,4-dibenciloxifenil)etanol(I)y 1,6 g de Pd/C 5% se mezclaron con 80 ml de etanol. La masa de reacción se calentó a la temperatura de aproximadamente 50 °C y se adicionaron 4,0 ml (106.1 mmol, 5,6 eq) de ácido fórmico. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de aproximadamente 75 °C y se mantuvo a dicha temperatura durante 3 horas.
[0288] Terminado este mantenimiento, la masa de reacción se enfrió a la temperatura de aproximadamente 20 °C y se filtró a través de tierras diatomeas. Se lavó el filtro con 2 fracciones de 10 ml cada una de ellas de etanol. La solución resultante se calentó a la temperatura de aproximadamente 40 °C y se adicionó lentamente una solución previamente preparada de 2,99 g (19,93 mmol, 1,05 eq) de ácido (L)-tartárico en una mezcla de 2,5 ml de agua y 6 ml de etanol. La masa de reacción resultante se mantuvo bajo agitación a la temperatura de aproximadamente 40 °C durante 15 minutos observándose la aparición de un sólido precipitado. La masa de reacción resultante se enfrió lentamente a la temperatura de entre -2 y 0 °C y se mantuvo a dicha temperatura durante 1 hora. Se filtró el sólido resultante y se lavó sucesivamente con dos fracciones de 10 mL cada una de una de ellas de etanol. Finalmente se secó en una estufa de aire a la temperatura de 50 °C para obtener 5,6 g (Rdto: 89,0%, HPLC pureza: 99,80%, HPLC pureza óptica: 99.41%) de un sólido de color ligeramente gris correspondiente al monohidrato de la sal bitartrato 4-[(1R)-2-amino-1-hidroxietil]benceno-1,2-diol (noradrenalina bitartrato monohidrato).

Claims (25)

1. REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula(I):
o una sal del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque se encuentra en forma cristalina.
3. Compuesto según la reivindicación 2 caracterizado porque presenta un espectro de difracción de rayos X en polvo medido con radiación CuKa que comprende picos a 8,4, 17,8, 18,7, 19,5, 21,1 y 21,4 °20± 0,2 °20.
4. Compuesto según la reivindicación 3 caracterizado porque presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 85,4 °C ± 2 °C.
5. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula(I):
o una sal del mismo que comprende la reducción enantioselectiva de un compuesto de fórmula(III):
6. Procedimiento según la reivindicación 5 caracterizado porque el compuesto de fórmula(III)se hace reaccionar con ácido fórmico en presencia de un catalizador de rutenio.
7. Procedimiento según la reivindicación 6 caracterizado porque el catalizador de rutenio es el cloruro de ((1S,2S)-N-(3-fenilpropil)-N'-tosil-1,2-difeniletilendiamina)rutenio(II)conocido comercialmente como [(S,S)-Teth-TsDpen RuCl] de fórmula:
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 caracterizado porque se realiza en atmósfera inerte, preferiblemente en atmósfera de nitrógeno.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 caracterizado porque se realiza en disolvente, preferiblemente agua, etanol o una mezcla los mismos, más preferiblemente en una mezcla de agua y etanol.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9 caracterizado porque se realiza a una temperatura entre 70 y 80 °C, preferiblemente 75°C.
11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10 caracterizado porque se prepara una mezcla del compuesto de fórmula(III), y el catalizador de rutenio en el disolvente
y, sobre dicha mezcla se añade lentamente el ácido fórmico a una temperatura entre 10 y 40 °C.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11 caracterizado porque la relación molar de ácido fórmico a compuesto de fórmula (111) se encuentra en el rango comprendido entre 2 y 10, preferiblemente entre 3 y 7, más preferiblemente entre 4 y 6, por ejemplo 5.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11 caracterizado porque la relación molar de compuesto de fórmula (III) a catalizador de rutenio se encuentra en el rango comprendido entre 100 y 900, preferiblemente entre 200 y 800, más preferiblemente entre 300 y 700, todavía más preferiblemente entre 400 y 600, por ejemplo 475 o 500.
14. Procedimiento de preparación de noradrenalina o sus sales farmacéuticamente aceptables que comprende las etapas de:
a) desbenzilar el compuesto de fórmula (I):
para obtener noradrenalina de fórmula:
b) opcionalmente, formar una sal farmacéuticamente aceptable de noradrenalina mediante la adición a la noradrenalina obtenida en la etapa a) de un ácido farmacéuticamente aceptable.
15. Procedimiento según la reivindicación 14 caracterizado porque la etapa a) se realiza mediante el uso de ácido fórmico en presencia de un catalizador de paladio/carbono.
16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15 caracterizado porque se realiza en atmósfera inerte, preferiblemente en atmósfera de nitrógeno.
17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 caracterizado porque se realiza en disolvente, preferiblemente agua, etanol o una mezcla los mismos, más preferiblemente en una mezcla de agua y etanol.
18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17 caracterizado porque la etapa a) de desbencilación se realiza en el mismo reactor en el que previamente se ha preparado el compuesto de fórmula (I) según el procedimiento de las reivindicaciones 5 a 13, sin aislar dicho compuesto.
19. Procedimiento según la reivindicación 18 caracterizado porque la mezcla de reacción resultante del procedimiento de síntesis del compuesto (I) se lleva a una temperatura de entre 20 y 40 °C y se carga en el reactor el catalizador de Pd/C, seguidamente se lleva el medio de reacción a una temperatura de entre 50 y 70 °C, preferiblemente 60°C y se añade al medio de reacción ácido fórmico tras lo cual se lleva la mezcla de reacción a una temperatura entre 60 y 90 °C, preferiblemente entre 70 y 80 °C, por ejemplo 75°C.
20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19 caracterizado porque el tiempo de reacción de la desbencilación está entre 1 y 3 horas, por ejemplo 2 horas.
21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20 caracterizado porque la relación molar de ácido fórmico empleado en esta etapa a compuesto de fórmula (I) se encuentra en el rango comprendido entre 2 y 10, más preferiblemente entre 4 y 6, por ejemplo 5.
22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21 caracterizado porque la relación en peso de catalizador de Pd/C a compuesto de fórmula (111) a se encuentra en el
rango comprendido entre 2% y 50%, preferiblemente entre 5% y 30%, más preferiblemente entre 15% y 25% y lo más preferiblemente de 25%.
23. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 22 caracterizado porque el medio de reacción se enfría lentamente obteniéndose una mezcla de reacción que comprende noradrenalina.
24. Procedimiento según cualquiera de la reivindicación 23 caracterizado porque la solución de noradrenalina se llevar hasta una temperatura de entre 30 y 45, preferiblemente entre 35 y 40 °C adicionándose ácido (L)-tartárico y manteniendo la agitación de modo que aparece un sólido precipitado que es el monohidrato de la sal bitartrato de noradrenalina
25. Uso del compuesto de fórmula (I) para la obtención de noradrenalina o de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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