ES2995186T3 - Process for preparing high purity degree larotrectinib - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un proceso de síntesis de Larotrectinib con un contenido de impurezas 3-O-sulfoniladas inferior al 0,10% en peso. Un objeto adicional de la invención es el compuesto 3-O-sulfo-Larotrectinib ((3S)-N-[5-[(2R)-2-(2, 5-Difluorofenil)-1-pirrolidinil]pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-3-hidroxisulfoniloxi-1-pirrolidincarboxamida), en adelante denominado S-Larotrectinib, útil como patrón analítico para evaluar la pureza de Larotrectinib. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para preparar larotrectinib de grado de alta pureza
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de larotrectinib con un contenido de impurezas 3-O-sulfoniladas inferior a 0,10 % en peso. Un objetivo adicional de la invención es el compuesto 3-O-sulfo-larotrectinib ((3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-difluorofenil)-1-pirrolidinil]pirazol[1,5-a]pirimidín-3-il]-3-hidroxisulfoniloxi-1-pirrolidíncarboxamida), en lo sucesivo denominada S-larotrectinib, que resulta útil como estándar analítico para evaluar la pureza de larotrectinib.
Estado de la técnica
El larotrectinib ((3 S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-difluorofenil)-1-pirrolidinil]pirazol-[1,5-a]pirimidín-3-il]-3-hidroxi-1-pirrolidíncarboxamida) de fórmula I:
es un fármaco (nombre comercial Vitravki®), indicado en el tratamiento de tumores sólidos caracterizados por una fusión génica NTRK en pacientes adultos y pediátricos con enfermedad metastásica de enfermedad localmente avanzada o cuando otras opciones terapéuticas aceptables están disponibles. El larotrectinib se comercializa en cápsulas o solución oral, en la forma de sal sulfato.
Deben identificarse y seguirse cuidadosamente cualesquiera impurezas derivadas del procedimiento de síntesis o de procedimientos degradativos, con el fin de garantizar estándares de seguridad y calidad apropiados, según requieran, por ejemplo, directrices internacionales tales como ICH Q7, una directriz referida a buenas prácticas de laboratorio (BPL), que proporciona los parámetros para gestionar un sistema apropiado de control de la pureza del ingrediente activo e ICH q 3 A, que indica los límites máximos de impurezas y solventes residuales que deben mantenerse. Mediante la reproducción de la síntesis de larotrectinib descrita en el documento n.° WO2016077841 (Ejemplo 2, página 66), el único ejemplo informado con cantidades aplicables a una escala industrial, se obtiene el ingrediente farmacéutico activo (IFA) en la forma de sal sulfato con una pureza próxima a los límites de las directrices ICH y que resulta difícil de controlar.
En el procedimiento descrito en el documento n.° WO2016077841, se precipita sulfato de larotrectinib con la adición de un antisolvente a partir de una solución en etanol. Dicha etapa a escala industrial es muy delicada y conduce a la formación de un precipitado que resulta difícil de gestionar. Dicho precipitado presenta una consistencia gomosa que conduce a problemas en la etapa de procesamiento, especialmente durante la filtración, y a la absorción de una gran cantidad de etanol, que debe reducirse a 0,5 % en peso con respecto a la masa total en la etapa posterior de suspensión caliente en agua y 2-butanona.
Descripción de la invención:
Ahora se ha encontrado que resulta posible obtener larotrectinib de alta pureza mediante la sustitución de etanol por diclorometano en la conversión de la sal hidrocloruro en sal sulfato.
También se ha aislado una impureza previamente no identificada correspondiente a ((3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-difluorofenil)-1-pirrolidinil]-pirazol[1,5-a] pirimidín-3-il] -3-hidroxisulfoniloxi-1-pirrolidín-carboxamida de fórmula II (S-larotrectinib):
En un primer aspecto, por lo tanto, la invención proporciona un procedimiento para preparar sulfato de larotrectinib que contiene menos de 0,10 % en peso de S-larotrectinib, que comprende las etapas siguientes:
(a) la reacción de desbloqueo del hidrocloruro de larotrectinib en diclorometano, en la presencia de bases, (b) el tratamiento del larotrectinib obtenido en la etapa a) con ácido sulfúrico en metiletil-cetona, y agua, (c) la filtración de sulfato de larotrectinib.
En un segundo aspecto, un objetivo de la invención se refiere al compuesto ((3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-difluorofenil)-1-pirrolidinil]pirazol[1,5-a]pirimidín-3-il]-3-hidroxisulfoniloxi-1 -pirrolidín-carboxamida de fórmula II (S-larotrectinib):
Otro objetivo de la invención es un procedimiento analítico para la determinación y cuantificación del S-larotrectinib.
El cloruro de larotrectinib, sintetizado de acuerdo con métodos conocidos, se transforma en sulfato de larotrectinib mediante una reacción de desbloqueo en la presencia de diclorometano, y de una base, seleccionada de hidróxidos alcalinos o alcalino-térreos, en particular NaOH o KOH. Dicha reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente. La formación de sulfato de larotrectinib puede ocurrir mediante la adición de una solución acuosa de ácido sulfúrico al 40 % en peso en una solución de agua desmineralizada y metiletil-cetona 5:95 a temperatura ambiente.
El sulfato de larotrectinib obtenido de esta manera se filtra y se seca a temperatura ambiente, proporcionando sin procesamiento adicional el producto deseado dentro de las especificaciones de contenido de solventes residuales e impurezas de acuerdo con las directrices ICH indicadas anteriormente.
Otro objetivo de la invención es un procedimiento para determinar la presencia de S-larotrectinib en una muestra de sulfato de larotrectinib, que comprende un análisis de HPLC, que utiliza el compuesto de S-larotrectinib como patrón de referencia.
Dicho procedimiento comprende:
a) la determinación, mediante análisis de HPLC, del tiempo de retención correspondiente al S-larotrectinib utilizando una muestra de referencia de S-larotrectinib,
b) la determinación, mediante análisis de HPLC, del tiempo de retención correspondiente al S-larotrectinib en una muestra de sulfato de S-larotrectinib,
c) la determinación de la presencia de s-larotrectinib en una muestra de sulfato de larotrectinib mediante comparación de los cromatogramas obtenidos en las etapas a) y b).
Otro objetivo de la invención es un procedimiento para determinar la presencia de S-larotrectinib en una muestra de sulfato de larotrectinib, que comprende un análisis de HPLC, utilizando S-larotrectinib como patrón de referencia.
Dicho procedimiento comprende:
a) el cálculo mediante HPLC de la superficie correspondiente a S-larotrectinib en el patrón de referencia caracterizado por una cantidad conocida de S-larotrectinib,
b) el cálculo mediante HPLC de la superficie correspondiente a S-larotrectinib en una muestra de sulfato de S-larotrectinib,
c) la determinación de la cantidad de S-larotrectinib en una muestra de larotrectinib mediante comparación de la superficie medida en la etapa a) con la medida en la etapa b).
El método de HPLC utilizado para determinar la presencia de S-larotrectinib comprende:
a) la disolución de la muestra de sulfato de larotrectinib que va a analizarse en un solvente seleccionado de agua y acetonitrilo o mezclas de los mismos,
b) la inyección de la solución de la etapa (a) en una columna cromatográfica de fase inversa,
c) la elución de la solución de la etapa (a) en un tiempo comprendido entre 15 y 45 minutos, utilizando un gradiente de eluyentes A y B en diferentes porcentajes,
d) la medición del contenido de S-larotrectinib en la muestra de sulfato de larotrectinib utilizando un detector de UV que opera en una longitud de onda comprendida entre 190 y 280 nm.
La muestra de sulfato de larotrectinib se disuelve en una mezcla de agua/acetonitrilo en una proporción variable comprendida entre 9: 1 y 7: 3, ventajosamente en una proporción 8:2, de manera que se obtiene una solución que contiene sulfato de larotrectinib a una concentración de entre 0,10 y 0,30 mg/ml, ventajosamente 0,20 mg/ml. La solución obtenida en la etapa a) se inyecta en una columna cromatográfica de fase inversa (octadecilsilano), preferentemente una columna Waters X-Bridge C18 de 150x4,6 mm, 3,5 pm.
La muestra se eluye en la columna utilizando un gradiente de los eluyentes A y B en diferentes porcentajes, en un tiempo comprendido entre 15 y 45 minutos, ventajosamente de entre 20 y 40 minutos.
El eluyente A consiste en una solución de 0,63 g/l de formato amónico a pH 3 con ácido fórmico, mientras que el eluyente B es acetonitrilo. La proporción entre los eluyentes A y B cambia durante el análisis, en particular entre 0 y 1 minuto la mezcla de elución contiene 90 % de fase A y 10 % de fase B; a los 15 minutos, 70 % de fase A y 30 % de fase B, entre 19 y 22 minutos, 52 % de fase A y 48 % de fase B, entre 27 y 32 minutos, 25 % de fase A y 75 % de fase B, entre 33 y 40 minutos, 90 % de fase A y 10 % de fase B. El detector de UV opera a una longitud de onda comprendida entre 190 y 280 nm, preferentemente a 254 nm.
El S-larotrectinib se caracteriza por un tiempo de retención relativo (TRR) comprendido entre 0,85 y 0,95, más particularmente de 0,87, respecto al larotrectinib.
Determinación de la impureza de S-larotrectinib
Se aisló la impureza de S-larotrectinib y se caracterizó mediante HPLC, RMN-1H y cromatografía de gasesespectrometría de masas (GC-MS, por sus siglas en inglés).
Análisis de HPLC
Sistema de UHPLC Thermo Fisher Vanquish o equivalente, dotado de: automuestreador con sistema Peltier, detector de UV-visible, software de registro de datos Chromeleon o equivalente, horno de columnas.
Columna: Waters X-Bridge C18 150x4,6mm; 3,5 pm
Tiempo de análisis: 40 min
Tiempo de adquisición: 40 min
Volumen de inyección: 5 pl
Flujo: 1,0 ml /min
Temperatura de la columna: 35°C
Temperatura del automuestreador: 5 °C
Longitud de onda: 260 nm
Diluyente: H2O/CH3CN 8:2
Fase móvil A: 0,63 g/l de formato amónico a pH 3 con ácido fórmico
Fase móvil B: CH3CN
Elución de gradiente tal como se muestra en el esquema a continuación:
Selectividad del método:
Ejemplo 1
Control de la formación de impurezas: método informado en la solicitud n.° WO2016077841.
Como prueba de la formación de la impureza S-larotrectinib, se sintetizó sulfato de larotrectinib siguiendo el método descrito en el documento n.° WO2016077841 (Ejemplo 2, página 66). La reacción de salificación con H2SO4 en EtOH, el solvente que solvata el cristal, causa necesariamente un estrés consiguiente del producto que se somete a reflujo en una mezcla de agua y metiletilcetona.
La combinación de tiempo y temperatura utilizada para alcanzar la especificación de solventes residuales en el ingrediente activo, requerida por la directriz ICH Q3 A (etanol<5000 ppm) provoca un incremento en la impureza S-larotrectinib.
A continuación se proporciona la tabla de datos de seguimiento del porcentaje de etanol residual en el cristal y la cantidad de impureza formada durante el tiempo, durante el procedimiento de despojamiento del cristal en H2O:metiletilcetona 5:95.
Ejemplo 2
Síntesis de sulfato de larotrectinib que contiene menos de 0,10 % en peso de S-larotrectinib
a) Síntesis de cloruro de larotrectinib
Se cargaron secuencialmente en un reactor (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidín-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidín-3-amina (LARO 04) (100 g, 0,317 moles) y diclorometano (800 ml). La solución se dejó bajo agitación a 20 °C durante aproximadamente 10 minutos.
Se añadió una solución de fenilcloroformato (52,1 g, 0,329 moles) en diclorometano (200 ml), manteniendo una temperatura inferior a 30 °C y se dejó bajo agitación a 28 °C durante aproximadamente una hora.
Se cargó HCl de 3-(R)-hidroxipirrolidina (47 g, 0,380 moles) en el reactor y seguidamente se añadió trietilamina (112,3 g, 1,109 moles), manteniendo una temperatura inferior a 40 °C. Se dejó bajo agitación a 40 °C durante aproximadamente 4 horas.
Se preparó una solución de ácido cítrico (180 g, 0,936 moles) y agua desmineralizada (420 ml) en otro reactor y la solución previamente preparada se cargó mediante goteo. La reacción se dejó bajo agitación durante 15 a 20 minutos a temperatura ambiente; se dejó que las fases decantasen y se separó la fase orgánica de la acuosa. La fase orgánica previamente obtenida se cargó en el matraz. Se preparó una solución de HCl al 35 % (900 g, 8,64 moles) en agua desmineralizada (750 ml) en otro reactor y se enfrió a una temperatura de entre 5 °C y 10 °C. Se añadió a la fase orgánica la mitad de la solución de HCl al 35 % mantenida a temperatura ambiente. La mezcla se dejó bajo agitación durante 15 a 20 minutos a temperatura ambiente; se dejó que las fases decantasen y se separó la fase orgánica de la acuosa.
La otra mitad de la solución de HCl al 35 % a temperatura ambiente se añadió a la fase orgánica. La mezcla se dejó bajo agitación durante 15 a 20 minutos a temperatura ambiente; se dejó que las fases decantasen y se separó la fase orgánica de la acuosa.
Las fases acuosas agrupadas se cargaron en el reactor y se añadió diclorometano (1 l). La mezcla se dejó bajo agitación durante 15 a 20 minutos a temperatura ambiente; se dejó que las fases decantasen y se separó la fase orgánica de la acuosa.
Se repitió la etapa de lavado de la fase acuosa con diclorometano en 2 ocasiones adicionales.
Se preparó una mezcla compuesta de NaOH aq. al 30 % (1430 g, 10,72 moles) y diclorometano (1 l) en otro reactor y se añadió dicha mezcla a la fase acuosa previamente enfriada a 5 °C y a 10 °C, manteniendo una temperatura inferior a 30 °c.
La mezcla se dejó bajo agitación durante aproximadamente 30 minutos a 28 °C, se decantaron las fases y se separó la fase orgánica de la acuosa. Se destiló la fase orgánica bajo presión reducida hasta un volumen pequeño.
El etanol absoluto (1200 ml) se cargó en el residuo y la fase orgánica se destiló bajo presión reducida hasta volúmenes pequeños. Se añadió lentamente una solución de HCl al 17 % en etanol (136 g, 0,634 moles) al reactor, manteniendo simultáneamente la temperatura a 28 °C. La mezcla se dejó bajo agitación a 28 °C durante aproximadamente 2 horas. Se añadieron lentamente 700 ml de éter metil-t-butílico (MTBE, por sus siglas en inglés), manteniendo simultáneamente la temperatura a 28 °C. La mezcla se dejó bajo agitación a 28 °C durante aproximadamente una hora. Se filtró en un Buchner, lavando con una mezcla de etanol absoluto (200 ml) y MTBE (400 ml). El sólido obtenido de esta manera se secó al vacío a 40 °C durante por lo menos 6 horas. Se obtuvieron 116,0 g de producto sólido rosanaranja (116 %).
b) Síntesis de sulfato de larotrectinib
Se cargaron secuencialmente cloruro de larotrectinib (100,00 g, 0,233 moles), diclorometano (1 l) y agua desmineralizada (300 ml) en un reactor. La suspensión se sometió a agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente y después se añadió una solución acuosa de NaOH al 30 % (62,13 g, 0,466 moles). Se dejó bajo agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se separó la fase acuosa de la orgánica y se destiló la fase orgánica a presión reducida. Se cargó metiletil-cetona (1 l) en el reactor y se destiló bajo presión reducida hasta un volumen pequeño. Se añadió agua desmineralizada (50 ml) y la mezcla se calentó a 42 °C, se añadió H2SO4 al 40 % durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo una temperatura comprendida entre 42 °C y 50 °C. Se cargó metiletilcetona (50 ml), manteniendo simultáneamente la temperatura a menos de 50 °C. La mezcla se sometió a agitación durante 15 minutos a 42 °C. Se enfrió la masa a temperatura ambiente, se añadió metiletil-cetona (500 ml) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos.
La suspensión se enfrió hasta una temperatura de entre 0 °C y 5 °C y se dejó bajo agitación durante por lo menos una hora. Se filtro mediante lavado del sólido con metiletil-cetona (200 ml) y se secó al vacío a 28 °C durante por lo menos 6 horas. Se obtuvieron 95,0 g de sólido rosa pálido (95 %).
Ejemplo comparativo 3
Con el fin de demostrar la ventaja en términos de pureza en el ingrediente activo final, se dividió un lote de preparación de cloruro de larotrectinib (Ejemplo 2, etapa a) antes de la etapa de formación de sal hidrocloruro en tres lotes de igual peso.
El primer lote se transformó en cloruro de larotrectinib siguiendo el procedimiento informado en el Ejemplo 2, etapa a), y posteriormente se transformó el hidrocloruro en sulfato de larotrectinib (lote: 1693/83-1), siguiendo la reacción informada en el Ejemplo 2, etapa b).
El segundo lote se transformó directamente en sulfato de larotrectinib (lote: 1693/83-2), siguiendo el procedimiento descrito en el documento n.° WO2016077841.
El tercer lote se transformó en cloruro de larotrectinib siguiendo el procedimiento informado en el Ejemplo 2, etapa a), y posteriormente se transformó el hidrocloruro en sulfato de larotrectinib (lote: 1693/72), siguiendo la reacción informada en el Ejemplo 2, etapa b).
Los tres productos acabados analizados mostraron las impurezas siguientes:
lote: 1693/83-1: LARO 040,1 % y S-larotrectinib 0,08 %
lote: 1693/83-2: LARO 040,35 % y S-larotrectinib 0,11 %
lote 1693/72: LARO 04 n.d. y S-larotrectinib 0,04 %
Claims (8)
- REIVINDICACIONES 1 Procedimiento para preparar sulfato de larotrectinib que contiene menos de 0,10%en peso de S-larotrectinib, que comprende: (a) la reacción de desbloqueo del hidrocloruro de larotrectinib en diclorometano, en la presencia de bases seleccionadas de un hidróxido alcalino o alcalino-térreo, (b) el tratamiento del larotrectinib obtenido en la etapa a) con ácido sulfúrico en metiletil-cetona, y agua, (c) la filtración del sulfato de larotrectinib.
- 2 Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base utilizada en la etapa (a) se selecciona de entre NaOH y KOH.
- 3 Procedimiento para la preparación según la reivindicación 1 o 2, en el que la etapa (b) se lleva a cabo mediante la adición gota a gota de una solución acuosa al 40 % en peso de ácido sulfúrico en una solución de larotrectinib en agua desmineralizada y metiletil-cetona.
- 4 Procedimiento según la reivindicación 3, en el que la relación de agua desmineralizada a metiletil-cetona es de 5:95.
- 5 Compuesto ((3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-difluorofenil)-1-pirrolidinil]pirazol-[1,5-a]pirimidín-3-il]-3-hidroxisulfoniloxi-1-pirrolidín-carboxamida) (S-larotrectinib) de fórmula:
- 6 Utilización de S-larotrectinib según la reivindicación 5 como patrón de referencia analítico para la determinación de la pureza de sulfato de larotrectinib.
- 7 Procedimiento para determinar la presencia de S-larotrectinib en una muestra de sulfato de larotrectinib, que comprende: a) la determinación, mediante análisis de HPLC, del tiempo de retención correspondiente al S-larotrectinib utilizando una muestra de referencia de S-larotrectinib, b) la determinación, mediante análisis de HPLC, del tiempo de retención correspondiente al S-larotrectinib en una muestra de sulfato de S-larotrectinib, c) la determinación de la presencia de S-larotrectinib en una muestra de sulfato de larotrectinib mediante comparación de los cromatogramas obtenidos en las etapas a) y b).
- 8 Procedimiento para determinar la cantidad de S-larotrectinib en una muestra de sulfato de larotrectinib, que comprende: a) la medición, mediante HPLC, de la superficie correspondiente a S-larotrectinib en el patrón de referencia caracterizado por una cantidad conocida de impureza S, b) la medición, mediante HPLC, de la superficie correspondiente a S-larotrectinib en una muestra que contiene S-larotrectinib y sulfato de S-larotrectinib, y c) la determinación de la cantidad de S-larotrectinib en una muestra de sulfato de larotrectinib mediante comparación de la superficie medida en la etapa a) con la medida en la etapa b).
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