CN115368354A - Atx抑制剂的药用盐及其组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式A化合物的多种药用盐及其溶剂化物和晶型，所述药用盐的生物利用度高、毒副作用低，还具有溶解性好、稳定性高、能耐高温、高湿及强光照等优异的理化性质，而且粒径适宜，适于药物剂型的制备。
Description
技术领域
本发明涉及ATX抑制剂的药用盐及其组合物和用途。
背景技术
Autotaxin(ATX)是一种胞外分泌酶(也被称为ENPP2)。其主要的生理功能是水解溶血磷脂酰胆碱(LPC)生成具有生物活性的溶血磷脂酸(LPA)和胆碱(choline)。ATX水解LPC是血中LPA的最主要来源。LPA通过作用于LPA受体(至少有6种LPA1-6)而产生一系列的生理活性，包括细胞增殖、存活、运动等。在众多病理过程中都存在ATX-LPA信号通路的参与，包括血管生成、自体免疫性疾病、炎症、纤维化、神经退行性病变和疼痛。其中研究最为广泛的是纤维化和肿瘤，特别是特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)。2014年FDA批准了Pirfenidone(吡非尼酮)和三重血管激酶抑制剂Nintedanib(尼达尼布)两种新药用于IPF的治疗,主要作用是防止IPF的进一步发展和恶化,对治疗IPF本身没有明显疗效，所以人们一直致力于寻找IPF治疗更加有效的药物。ATX抑制剂药物GLPG-1690治疗IPF目前处三期临床，其二期临床已显示出良好的疗效。专利WO2019228403A1公开了一系列新的ATX抑制剂化合物，其中下式的化合物在药效学和药动学某些方面显示出优于GLPG-1690的特性。
发明内容
本发明首先提供一种具有式A结构的氘代化合物，该化合物与非氘代物相比，具有更高的生物利用度和更低的毒副作用。
本发明进一步提供了化合物A的药用盐或其药用盐的溶剂化物。化合物A的药用盐，特别是硫酸盐晶型I、对甲苯磺酸盐晶型I、甲磺酸盐晶型I，与游离碱化合物相比，具有更好的溶解性和更高的稳定性，能耐高温、高湿及强光照，在稀释剂(溶剂)中能非常稳定地存在，粒径适宜，更适于药物剂型的制备。
进一步地，根据本发明的一些实施例，化合物A的药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、糠酸盐、肉桂酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐或其组合。
进一步地，根据本发明的一些实施例，化合物A的药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或其组合。
进一步地，本发明化合物A的药用盐为化合物A的盐酸盐的晶型I，化合物A与盐酸的摩尔比为1:1.9，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：13.82±0.2°、17.34±0.2°、18.97±0.2°、19.32±0.2°、25.23±0.2°、25.50±0.2°、27.06±0.2°；或者为
化合物A的硫酸盐的晶型I，化合物A与硫酸的摩尔比为1:1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：15.23±0.2°、15.45±0.2°、17.95±0.2°、20.70±0.2°、22.53±0.2°、22.81±0.2°、25.08±0.2°、27.00±0.2°；或者为
化合物A的对甲苯磺酸盐的晶型I，化合物A与对甲苯磺酸的摩尔比为1:1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.29±0.2°、14.02±0.2°、17.59±0.2°、18.14±0.2°、20.58±0.2°、22.24±0.2°、23.57±0.2°；或者为
化合物A的甲磺酸盐的晶型I，化合物A与甲磺酸的摩尔比为1:1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.05±0.2°、15.11±0.2°、17.08±0.2°、18.87±0.2°、21.78±0.2°。
进一步地，化合物A的盐酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：13.23±0.2°、15.62±0.2°、16.08±0.2°、16.69±0.2°、22.21±0.2°、24.36±0.2°；或者
化合物A的硫酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.10±0.2°、11.35±0.2°、11.77±0.2°、12.21±0.2°、18.22±0.2°、19.05±0.2°、21.20±0.2°、24.58±0.2°、25.75±0.2°、29.00±0.2°；或者
化合物A的对甲苯磺酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：10.45±0.2°、13.81±0.2°、16.82±0.2°、21.23±0.2°、21.70±0.2°、22.55±0.2°、24.37±0.2°、25.57±0.2°、26.64±0.2°；或者
化合物A的甲磺酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：11.23±0.2°、11.54±0.2°、12.17±0.2°、19.47±0.2°、19.80±0.2°、22.54±0.2°、24.28±0.2°、25.00±0.2°。
进一步地，化合物A的盐酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：9.32±0.2°、9.74±0.2°、10.93±0.2°、12.30±0.2°、23.74±0.2°、28.43±0.2°；或者
化合物A的硫酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：10.43±0.2°、16.01±0.2°、16.73±0.2°、17.50±0.2°、18.51±0.2°、19.42±0.2°、20.14±0.2°、21.83±0.2°、28.32±0.2°、30.52±0.2°；或者
化合物A的对甲苯磺酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：12.71±0.2°、20.02±0.2°、24.71±0.2°、28.40±0.2°；或者
化合物A的甲磺酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：10.86±0.2°、13.41±0.2°、17.80±0.2°、26.02±0.2°、27.56±0.2°。
进一步地，化合物A的盐酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1-1所示；或者化合物A的硫酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱基本如图2-1所示；或者化合物A的对甲苯磺酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱基本如图3-1所示；或者化合物A的甲磺酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱基本如图4-1所示。
进一步地，化合物A的盐酸盐的晶型I，其TGA曲线基本如图1-2所示，其DSC图基本如图1-3所示；或者化合物A的硫酸盐的晶型I，其TGA曲线基本如图2-2所示，其DSC图基本如图2-3所示；或者化合物A的对甲苯磺酸盐的晶型I，其TGA曲线基本如图3-2所示，其DSC图基本如图3-3所示；或者化合物A的甲磺酸盐的晶型I，其TGA曲线基本如图4-2所示，其DSC图基本如图4-3所示。
进一步地，本发明化合物A的药用盐，尤其是化合物A的盐酸盐的晶型I、化合物A的硫酸盐的晶型I、化合物A的对甲苯磺酸盐的晶型I或者化合物A的甲磺酸盐的晶型I，其晶体的粒径小于100μm；在一些实施例中，晶体的粒径小于90μm；在一些实施例中，晶体的粒径小于80μm；在一些实施例中，晶体的粒径小于70μm；在一些实施例中，晶体的粒径小于60μm；在一些实施例中，晶体的粒径小于50μm；在一些实施例中，晶体的粒径小于40μm；在一些实施例中，晶体的粒径小于30μm；在一些实施例中，晶体的粒径小于20μm。
本发明还提供了化合物A的药用盐、化合物A的药用盐的溶剂化物的制备方法，所述方法包括：将化合物A的游离碱与药用盐在溶剂中搅拌，析晶，过滤，即得；可选地，所述方法还包括在析晶前加入晶种。
根据一些实施例，上述的制备方法，所述溶剂选自酮类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂或其组合。
根据一些实施例，上述的制备方法，所述溶剂选自丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈或其组合。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的化合物A的药用盐或化合物A的药用盐的溶剂化物，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
进一步地，本发明还提供了化合物A的药用盐、或化合物A的药用盐的溶剂化物、或者前述的组合物在制备治疗/预防ATX介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，上述的用途，其中，ATX介导的疾病选自异常血管生成、自体免疫性疾病、炎症、纤维化、神经退行性病变和疼痛。
进一步地，上述的用途，其中，ATX介导的疾病为特发性肺纤维化。
本发明的化合物A的药用盐的晶型，特别是其盐酸盐的晶型I、其硫酸盐的晶型I、其对甲苯磺酸盐的晶型I或其甲磺酸盐的晶型I，以原料药的约5重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约10重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约15重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约20重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约25重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约30重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约35重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约40重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约45重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约50重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约55重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约60重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约65重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约70重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约75重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，本发明的化合物A的药用盐的晶型，以原料药的约80重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约85重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约90重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约95重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约98重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，以原料药的约99重量％至约100重量％存在；在某些实施方案中，基本上所有的原料药都是本发明的化合物A的药用盐的晶型，即原料药基本上是相纯晶体。
可以理解的是，热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)为本领域中所熟知的，TGA曲线和DSC曲线的熔融峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明的结晶化合物具有特征峰位置的TGA图和DSC图，具有与本发明附图中提供的TGA图和DSC图实质上相同的性质，测量值误差容限为±5℃内，一般要求在±3℃内。
可以理解的是，本发明描述的和保护的数值为近似值。数值内的变化可能归因于设备的校准、设备误差、晶体的纯度、晶体大小、样本大小以及其他因素。
可以理解的是，本发明的晶型不限于与本发明公开的附图中描述的特征图谱完全相同的特征图谱，比如XRD、DSC、TGA、DVS、等温吸附曲线图，具有与附图中描述的那些图谱基本上相同或本质上相同的特征图谱的任何晶型均落入本发明的范围内。
“治疗有效量”指引起组织、系统或受试者生理或医学反应的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“室温”：10℃-30℃，>30％RH。
“药用盐”：是指保持化合物A游离碱的生物学效用和性质的那些盐，它们不是在生物学或其他方面不适宜的。所述盐采用以下酸形成：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸和硫酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；
(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
附图说明
图1-1是化合物A盐酸盐的晶型I使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱；
图1-2是化合物A盐酸盐的晶型I的TGA曲线图；
图1-3是化合物A盐酸盐的晶型I的DSC曲线图；
图1-4是化合物A盐酸盐的晶型I的PLM图；
图1-5是化合物A盐酸盐的晶型I的DVS图；
图2-1是化合物A硫酸盐的晶型I使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱；
图2-2是化合物A硫酸盐的晶型I的TGA曲线图；
图2-3是化合物A硫酸盐的晶型I的DSC曲线图；
图2-4是化合物A硫酸盐的晶型I的PLM图；
图2-5是化合物A硫酸盐的晶型I的DVS图；
图3-1是化合物A对甲苯磺酸盐的晶型I使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱；
图3-2是化合物A对甲苯磺酸盐的晶型I的TGA曲线图；
图3-3是化合物A对甲苯磺酸盐的晶型I的DSC曲线图；
图3-4是化合物A对甲苯磺酸盐的晶型I的PLM图；
图3-5是化合物A对甲苯磺酸盐的晶型I的DVS图；
图4-1是化合物A甲磺酸盐的晶型I使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱；
图4-2是化合物A甲磺酸盐的晶型I的TGA曲线图；
图4-3是化合物A甲磺酸盐的晶型I的DSC曲线图；
图4-4是化合物A甲磺酸盐的晶型I的PLM图；
图4-5是化合物A甲磺酸盐的晶型I的DVS图.
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
试验中选用试剂的中英文名称对照表
| 英文 | 中文 | 英文 | 中文 |
| MeOH | 甲醇 | MTBE | 甲基叔丁基醚 |
| EtOH | 乙醇 | THF | 四氢呋喃 |
| IPA | 异丙醇 | ACN | 乙腈 |
| Acetone | 丙酮 | DCM | 二氯甲烷 |
| MEK | 丁酮 | n-Heptane | 正庚烷 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 | H<sub>2</sub>O | 水 |
| IPAc | 乙酸异丙酯 | - | - |
检测方法
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
化合物A的制备
2-((2-乙基-6-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基-d3)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物A)
2-((2-ethyl-6-fluoro-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)(methyl-d3)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile
合成路线：
第一步：
叔丁基4-(2-(丁-1-炔-1-基)-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(A-2)
tert-butyl 4-(2-(but-1-yn-1-yl)-5-fluoropyridin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
将叔丁基4-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(A-1)(20.1g,62mmo)，(丁-1-炔-1-基)三甲基硅烷(9.3g,74mmol)，双三苯基磷二氯化钯(4.4g,6.3mmol)，1,3-双(二苯基膦)丙烷(3.84g,9.3mmol)和氟化铯(19.0g,125mmol)依次加入到二甲基亚砜(160mL)中，体系用氮气置换三次，95℃下反应4小时。反应结束后冷却至室温，加入水(160mL)，水相用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析分离(PE:EA＝20:1～5:1)得到叔丁基4-(2-(丁-1-炔-1-基)-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(A-2)，淡棕色粘稠液体(11.0g,产率53％)。
LCMS m/z＝334.2[M+1]+.
第二步：
叔丁基4-(2-乙基-6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(A-3)
tert-butyl 4-(2-ethyl-6-fluoropyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxylate
250mL反应瓶中，加入乙醇(100mL)和叔丁基4-(2-(丁-1-炔-1-基)-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(A-2)(11.0g,33mmol)，冷却至0℃，分批加入2-[(氨基氧基)磺酰]-1,3,5-三甲基苯(10.7g,49.5mmol)，再将碳酸氢钠(5.5g,66mmol)加入反应中，加毕室温反应2小时后再将碳酸钾(9.12g,66mmol)加入反应中，室温反应过夜。反应液加入水(200mL)，水相用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离得到目标化合物叔丁基4-(2-乙基-6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(A-3)，白色固体(7.8g，产率68％)。
LCMS m/z＝349.2[M+1]+.
第三步：
叔丁基4-(2-乙基-6-氟-3-亚硝基吡唑并[1,5-a]吡啶基-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(A-4)
tert-butyl 4-(2-ethyl-6-fluoro-3-nitrosopyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxylate
将叔丁基4-(2-乙基-6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(A-3)(7.40g,22.4mmol)溶于甲醇(40mL)和乙酸(8mL)，降温5-10℃，再将亚硝酸钠(3.09g,44.8mmol)溶于水(10mL)中，缓慢滴加到反应液中，加毕，室温反应16小时。向反应液滴加水(30mL)，滴加完全后，过滤，滤饼用水(10mL×2)洗涤，干燥得到目标化合物叔丁基4-(2-乙基-6-氟-3-亚硝基吡唑并[1,5-a]吡啶基-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(A-4)的粗品，墨绿色固体(10.8g)。
LCMS m/z＝378.3[M+1]+.
第四步：
叔丁基4-(3-氨基-2-乙基-6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(A-5)
tert-butyl 4-(3-amino-2-ethyl-6-fluoropyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxylate
将叔丁基4-(2-乙基-6-氟-3-亚硝基吡唑并[1,5-a]吡啶基-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(A-4)(10.8g,粗品)溶于乙醇(40mL)和水(20mL)中，再将氯化铵(14.98g,0.28mol)和铁粉(7.84g,0.14mol)加入反应中，65℃反应20分钟，过滤。滤液用二氯甲烷萃取(60mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物叔丁基4-(3-氨基-2-乙基-6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(A-5)的粗品，黄色固体(7.12g，两步收率87.5％)。
LCMS m/z＝364.2[M+1]+.
第五步：
叔丁基4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-乙基-6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(A-6)
tert-butyl 4-(3-((5-cyano-4-(4-fluorophenyl)thiazol-2-yl)amino)-2-ethyl-6-fluoropyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxylate
将叔丁基4-(3-氨基-2-乙基-6-氟吡唑并[[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(A-5)(7.12g,19.6mmol)、2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-氰基(5.61g,23.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(3.15g,29.4mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(40mL)，升温70℃下反应5小时。加入10％氯化钠溶液(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离得到目标化合物叔丁基4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-乙基-6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(A-6)，黄棕色固体(10.0g，收率90.3％)。
LCMS m/z＝566.2[M+1]+.
第六步：
叔丁基4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基-d3)氨基)-2-乙基-6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(A-7)
tert-butyl 4-(3-((5-cyano-4-(4-fluorophenyl)thiazol-2-yl)(methyl-d3)amino)-2-ethyl-6-fluoropyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxylate
将叔丁基4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-乙基-6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(A-6)(10.0g,17.7mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，氮气保护下冷却至0℃，分批加入钠氢(0.85g,21.2mmol,60％wt)，加毕，此条加下反应10分钟后，向体系滴加碘甲烷-d3(3.07g,21.2mmol)。加毕，室温反应30分钟。加入水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物叔丁基4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基-d3)氨基)-2-乙基-6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(A-7)的粗品，黄色固体(11.7g)。
LCMS m/z＝583.2[M+1]+.
第七步：
2-((2-乙基-6-氟-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基-d3)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(A-8)
2-((2-ethyl-6-fluoro-5-(piperazin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)(methyl-d3)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile hydrochloride
将化合物叔丁基4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基-d3)氨基)-2-乙基-6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(A-7)的粗品(11.7g)溶于二氯甲烷(100mL)中，向体系滴加三氟乙酸(33mL)，反应约3小时后，减压浓缩。残留物中加入二氯甲烷(200mL)，饱和碳酸氢钠调节pH至8，分液，水相用二氯甲烷萃取(200mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗(300mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物2-((2-乙基-6-氟-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基-d3)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(A-8)的粗品，黄色固体(10.0g)。
LCMS m/z＝483.2[M+1]+。
第八步：
2-((2-乙基-6-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基-d3)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物A)
2-((2-ethyl-6-fluoro-5-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)(methyl-d3)amino)-4-(4-fluorophenyl)thiazole-5-carbonitrile
将2-((2-乙基-6-氟-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基-d3)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(A-8)的粗品(10.0g)溶于乙腈(100mL)中，向体系依次加入2-氯-1-(3羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(1M)(3.35g,22.4mmol)、碳酸钾(5.55g,40.1mmol)，升温80℃下反应6小时。加入水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到标题化合物2-((2-乙基-6-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基-d3)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物A)(7.6g,三步72.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,1H),8.20–8.10(m,2H),7.20–7.11(m,2H),6.45(d,1H),4.67(s,1H),4.50-4.40(m,1H),4.32-4.24(m,1H),4.16-4.08(m,1H),3.94-3.86(m,1H),3.29–3.07(m,6H),2.78(s,4H),2.72(q,2H),2.58(s,1H),1.32(t,3H).
LCMS m/z＝596.3[M+1]+。
实施例1化合物A盐酸盐的制备
室温下，称取400.2mg化合物A于5mL小瓶中，加入4.0mL Acetone混匀，得到混悬液。量取112.0μL盐酸(12M)于另一3mL小瓶中，加入1.0mL Acetone后混匀。将盐酸溶液加入至游离碱混悬液中，并在室温下磁力搅拌(1000转/分钟)。样品立即澄清，继续在室温下磁力搅拌(1000转/分钟)。搅拌7分钟后，样品由澄清变浑浊，继续在室温下磁力搅拌(1000转/分钟)。搅拌21小时后，将样品离心(10000转/分钟，2分钟)，固体在50℃下真空干燥2.5小时得到样品。
HPLC结果显示样品的纯度为99.80％。HPLC/IC结果显示样品化合物A和盐酸的摩尔比为1:1.9。样品经XRPD测试，为化合物A盐酸盐晶型I。其XRPD图如图1-1所示，XRPD衍射峰出峰列表列于1。TGA图列于图1-2，结果显示样品加热至120℃时有1.6％的失重，继续加热至200℃时样品有3.5％的失重。DSC图列于图1-3，结果显示在91.3℃和184.4℃(峰值温度)有2个吸热峰。PLM图列于图1-4，结果显示结晶粒径小于50μm。动态水分吸附仪(DVS)图列于图1-5，盐酸盐晶型I以环境湿度(～30％RH)为起始，水分吸附为4.83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),9.04(d,1H),8.11-8.09(m,2H),7.42(t,2H),7.14(d,1H),4.54-4.51(m,1H),4.34(t,1H),4.20–4.11(m,3H),3.94-3.92(m,1H),3.73–3.61(m,3H),3.56(d,2H),3.56-3.16(m,4H),2.68-2.67(m,2H),1.23(t,3H)。
表1化合物A盐酸盐晶型I的XRPD衍射峰列表
实施例2化合物A硫酸盐的制备
室温下，称取400.5mg化合物A游离碱于5mL小瓶中，加入4.0mL Acetone混匀，得到混悬液。量取168.0μL硫酸(4M)于另一3mL小瓶中，加入1.0mL Acetone后混匀。将硫酸溶液加入至游离碱混悬液中，并在室温下磁力搅拌(1000转/分钟)。样品立即澄清，继续在室温下磁力搅拌(1000rpm)。搅拌5分钟后，样品由澄清变浑浊，继续在室温下磁力搅拌(1000rpm)。搅拌21小时后，将样品离心(10000转/分钟，2分钟)，固体在50℃下真空干燥2.5小时得到样品。
HPLC结果显示样品的纯度为99.54％。HPLC/IC结果显示样品的化合物A和硫酸摩尔比为1:1。样品经XRPD测试，为化合物A硫酸盐晶型I。XRPD图列于图2-1，XRPD衍射峰出峰列表列于表2。TGA图列于图2-2，结果显示样品加热至150℃时有0.4％的失重。DSC图列于图2-3，结果显示在229.3℃(起始温度)有1个吸热峰。PLM图列于图2-4，结果显示结晶粒径小于50μm。动态水分吸附仪(DVS)图列于图2-5，硫酸盐晶型I以0％相对湿度(0％RH)为起始，水分吸附为0.37％，测试后未发生转晶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),9.05(d,1H),8.11-8.09(m,2H),7.43(t,2H),7.13(d,1H),4.54-4.52(m,1H),4.33(t,1H),4.20–4.07(m,3H),3.93-3.90(m,1H),3.70-3.67(m,1H),3.64(s,2H),3.54(s,2H),3.52-3.10(s,4H),2.67-2.65(m,2H),1.24(t,3H)。
表2硫酸盐晶型I的XRPD衍射峰列表
实施例3化合物A对甲苯磺酸盐的制备
室温下，称取400.2mg化合物A游离碱和127.9mg对甲苯磺酸一水合物于20mL小瓶中，加入5.0mL Acetone混匀，并在室温下磁力搅拌(1000转/分钟)。样品立即澄清，继续在室温下磁力搅拌(1000转/分钟)。搅拌5分钟后，样品由澄清变浑浊，继续在室温下磁力搅拌(1000转/分钟)。搅拌21小时后，将样品离心(10000转/分钟，2分钟)，固体在50℃下真空干燥2.5小时，并在室温下真空干燥2天后得到样品。
HPLC结果显示样品的纯度为99.79％。1H NMR结果显示，样品中对甲苯磺酸与游离碱摩尔比为1:1。样品经XRPD测试，为化合物A对甲苯磺酸盐晶型I。XRPD图列于图3-1，XRPD衍射峰出峰列表列于表3。TGA图列于图3-2，结果显示样品加热至150℃时有2.0％的失重。DSC图列于图3-3，结果显示在246.2℃(起始温度)有1个吸热峰。PLM图列于图3-4，结果显示结晶粒径小于50μm。动态水分吸附仪(DVS)图列于图3-5，对甲苯磺酸盐晶型I以0％相对湿度(0％RH)为起始，水分吸附为0.37％，测试后未发生转晶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.04(d,1H),8.14–8.06(m,2H),7.51–7.38(m,4H),7.12(t,3H),4.53-4.51(m,1H),4.33(t,1H),4.19-4.16(m,1H),4.11(s,2H),3.93-3.90(m,1H),3.72-3.69(m,1H),3.64(s,2H),3.54(s,2H),3.50-3.10(s,4H),2.68-2.66(m,2H),2.28(s,3H),2.09(s,1H),1.24(t,3H).
表3对甲苯磺酸盐晶型I的XRPD衍射峰列表
实施例4化合物A甲磺酸盐的制备
化合物A甲磺酸盐晶型I晶种的制备:称取20mg游离碱A与等摩尔比的甲磺酸在EtOH中混合，在5℃下搅拌3天，并在-20℃下继续搅拌7天后，添加1.0mL反溶剂正庚烷得到甲磺酸盐晶型I晶种。
室温下，称取67.1mg甲磺酸于20mL小瓶中，加入5.0mL EtOH混匀，得到甲磺酸溶液。称取405.7mg游离碱A于甲磺酸溶液中，并在室温下磁力搅拌(1000转/分钟)，立即澄清，继续在室温下磁力搅拌(1000转/分钟)。搅拌5分钟后，依旧澄清，向溶液中加入甲磺酸盐晶型I晶种，并在室温下边磁力搅拌(1000转/分钟)边加入3mL n-Heptane。搅拌12分钟后，样品成胶，将其转移至温度循环下继续磁力搅拌(50℃～5℃，0.1℃/分钟)。搅拌15小时后，胶状样品转为混悬液，继续搅拌6小时后，将样品离心(10000转/分钟，2分钟)，固体在50℃下真空干燥2.5小时后得到样品。
HPLC结果显示样品的纯度为99.53％。1H NMR结果显示，样品中甲磺酸与游离碱摩尔比为1:1。样品经测试XRPD测试，为化合物A甲磺酸盐晶型I。XRPD图列于图4-1，XRPD衍射峰出峰列表列于表4。TGA图列于图4-2，结果显示样品加热至150℃时有0.7％的失重。DSC图列于图4-3，结果显示在247.9℃(起始温度)有1个吸热峰。PLM图列于图4-4，结果显示粒径小于20μm。动态水分吸附仪(DVS)图列于图4-5，甲磺酸盐晶型I以0％相对湿度(0％RH)为起始，水分吸附为0.48％，测试后未发生转晶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),9.04(d,1H),8.14–8.06(m,2H),7.42(t,2H),7.14(d,1H),4.54-4.51(m,1H),4.34(t,1H),4.19-4.16(m,1H),4.12(s,2H),3.93-3.90(m,1H),3.72-3.69(m,1H),3.64(s,2H),3.54(s,2H),3.50-3.10(s,4H),2.67-2.65(m,2H),2.31(s,3H),1.24(t,3H)。
表4甲磺酸盐晶型I的XRPD衍射峰列表
溶解性试验
对化合物A盐酸盐晶型I、硫酸盐晶型I、对甲苯磺酸盐晶型I和甲磺酸盐晶型I在水和三种生物溶媒中的动态溶解度进行了评估。以5～10mg/mL的投料浓度(以游离碱计算)在37℃条件下利用旋转混合的方式(25rpm)测定各样品在水、SGF、FaSSIF和FeSSIF四种溶剂体系的动态溶解度(1、2、4和24小时)。每个时间点的样品经离心(12000rpm，5min)过滤(0.45μm PTFE滤头)，测定滤液的HPLC浓度和pH值。溶解度试验结果总结于表5。
表5动态溶解度测试结果总结
S：溶解度(mg/mL)；
H2O、SGF、FaSSIF和FeSSIF的起始pH分别为6.9、1.8、6.5和5.0。
生物溶媒的配制
模拟胃液的配制(SGF):称取0.1g NaCl和0.05g曲纳通X-100至50mL容量瓶中，加入纯化水溶清。加入67.5μL浓盐酸(12M)，用1M的盐酸或1M的NaOH溶液调节pH至1.8。加纯化水定容。
模拟禁食状态肠液的配制(FaSSIF):称取0.17g无水NaH2PO4、0.021g NaOH和0.31gNaCl至50mL容量瓶中。加入约48mL纯化水溶清，用1M的盐酸或1M的NaOH溶液调节pH至6.5。加纯化水定容，并称入0.11g SIF粉末溶清。
模拟喂食状态肠液的配制(FeSSIF):取0.41mL冰醋酸、0.20g NaOH和0.59g NaCl至50mL容量瓶中。加入约48mL纯化水溶清，用1M的盐酸或1M的NaOH溶液调节pH至5.0。加纯化水定容，并称入0.56g SIF粉末溶清。
稳定性试验
将各晶型在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下放置12天后，检测样品纯度并观察晶型转变情况，结果见表6。
表6晶型稳定性评估
结论：本发明化合物A药用盐晶型具有较好的稳定性，特别是硫酸盐晶型I、对甲苯磺酸盐晶型I、甲磺酸盐晶型I。
生物实验
1、生物体外实验
自分泌运动因子是一种血浆磷酸二酯酶，其将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为溶血磷脂酸(LPA)，因此使用LPA形成来评价自分泌运动因子抑制剂的效力。在混合的离体人血浆中评价了化合物的效力。
采肝素抗凝全血离心后收集血浆。95μL血浆中加入5μL梯度稀释的待测化合物或DMSO，37℃孵育2h后加入终止液(40mM磷酸氢二钠buffer containing 30mM柠檬酸，pH＝4)。孵育前后血浆中LPA用LC-MS/MS检测。为了确定研究血浆中的LPA18:2或20:4浓度，通过在丁醇中进行系列稀释制备LPA 18:2或20:4的校准标准品：20000、10000、5000、2000、1000、500、200、100、50、20和10ng/mL。向1.5mL微量离心管中的27.0μL空白血浆中加入3μL校准标准溶液，以生成1X校准标准品。向1.5mL微量离心管中添加30.0μL标准品或研究血浆。向每个装有研究血浆或校准标准品的1.5mL微量离心管中加入200μL丁醇(含有25.0ng/mLLPA17:0用于内部控制)。涡旋振荡1分钟并以10000rpm离心10min后，将180μL上清液转移到96孔板中，并使用LC/MS/MS与标准品一起对血浆中的LPA18:2浓度进行定量。简言之，注入8μL溶液以供使用ACQUITY UPLC BEH C18柱(2.1x50mm，1.7μm)进行LC-MS/MS分析，其中使用流动相A[20mM NH4OAC水溶液(0.1％FA)]和流动相B[5mM NH4OAC水溶液/ACN中的0.2％FA＝5:95]。针对LPA18:2的质谱仪参数优化通过去质子化分子离子进行，对于LPA18:2在m/z 433.2([M-H]-)处，对于LPA20:4在457.2处，对于LPA18:2和LPA20:4均获得了在m/z152.8处的丰富产物离子。以多重反应监测(MRM)负电喷射电离模式获取定量数据。
通过比较孵育和未孵育的血浆中LPA的水平改变来确定不同浓度化合物对LPA生成的抑制率，计算化合物IC50为计算抑制率，各孔的相对浓度＝各孔的浓度-基线的平均浓度。
抑制率％＝(对照孔的平均相对浓度-待测孔的平均相对浓度)/对照孔的平均相对浓度*100％，曲线绘制为抑制率(y轴)与化合物浓度(x轴)，并通过GraphPad Prism7.0用对数(抑制剂)与归一化响应(可变斜率)进行拟合。
表7测试化合物抑制LPA形成的IC50(nM)
| 化合物 | LPA formation(18:2) | LPA formation(20:4) |
| 化合物A | 42.66 | 44.47 |
2、药代动力学测试
2.1小鼠药代动力学测试
试验目的：评价受试物在小鼠体内药代特征和生物利用度。
试验动物：C57小鼠，～25g，雄性，6～8周龄，36只，购于成都达硕实验动物有限公司，生产许可证号：SCXK(川)2020-030。
试验对象：化合物I-1(以下均指专利WO2019228403A1的化合物101)和本发明化合物A。
试验设计：
表8给药信息
静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.06mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。采血时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,10,24h。分析检测前，所有血浆样品存于-80℃。实验结果见表9。
表9小鼠药代动力学
结论：本发明化合物A在小鼠中具有良好的药代动力学，生物利用度高。
2.2犬药代动力学测试
试验目的：评价受试物在犬体内药代特征和生物利用度。
试验动物：Beagle犬，8～10kg，雄性，0.5～1.5周岁，12只，购于北京玛斯生物技术有限公司，生产许可证号：SCXK(京)2016-001。
试验对象：化合物I-1和化合物A。
试验设计：
表10给药信息
静脉给药溶媒：5％DMSO+5％Solutol+90％Saline；
灌胃给药溶媒：1％DMSO+1％Solutol+98％(0.5％MC)；
于给药前及给药后经前肢静脉取血1.0mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。采血时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,10,12,24h。分析检测前，所有血浆样品存于-80℃。实验结果见表11。
表11犬药代动力学
结论：本发化合物A在犬中具有良好的药代动力学，生物利用度高。
2.3猴药代动力学测试
试验目的：评价受试物在猴体内药代特征和生物利用度。
试验动物：食蟹猴，2.4～5.9kg，雄性，3～5.5周岁，12只，购于苏州西山中科实验动物有限公司，生产许可证号：SCXK(苏)2018-0001。
试验对象：化合物I-1和化合物A。
试验设计：
表12给药信息
静脉给药溶媒：5％DMSO+5％Solutol+90％Saline；
灌胃给药溶媒：1％DMSO+1％Solutol+98％(0.5％CMC-Na)
于给药前及给药后经前肢静脉取血1.0mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。采血时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,10,12,24h。分析检测前，所有血浆样品存于-80℃。实验结果见表13。
表13猴药代动力学
结论：本发明化合物A在猴中具有良好的药代动力学，生物利用度高。
2.4hERG钾通道作用测试
测试化合物：化合物I-1及实施例化合物A。
使用电生理手动膜片钳方法测试实施例化合物对hERG钾通道(human Ether-à-go-go Related Gene potassium channel)电流的影响。
表14实验材料及仪器
细胞株及细胞培养：
稳定表达hERG离子通道的HEK293细胞株购自Invitrogen公司。该细胞株被培养在含有85％DMEM，10％透析胎牛血清，0.1mM非必需氨基酸溶液，100U/mL青霉素-链霉素溶液，25mM HEPES，5μg/mL杀稻瘟菌素和400μg/mL遗传霉素的培养基中。待细胞密度增长至培养皿底面积的40％～80％时，通过胰蛋白酶进行消化，每周传代三次。在实验前，细胞按照5×105的密度培养在6cm培养皿中，加入1μg/mL强力霉素诱导48小时，然后将细胞进行消化，接种在玻片上以备后续的手动膜片钳的实验。
溶液配制：
细胞外液(以mM为单位)：132氯化钠，4氯化钾，3氯化钙，0.5氯化镁，11.1葡萄糖，10HEPES(采用氢氧化钠将pH调至7.35)。
待测化合物溶液配制：
测试化合物首先用DMSO溶解并配制成终浓度为30mM的储备液。原始储备液随后以一定的比例用DMSO稀释成其他4个梯度系列溶液，浓度分别为：10，3.33，1.11和0.37mM。实验开始前，用细胞外液将待测化合物梯度系列溶液再次按1：1000的比例稀释成一系列梯度浓度的工作溶液，其终浓度分别为：30，10，3.33，1.11和0.37μM。5个不同梯度浓度的工作溶液被用于测定化合物对hERG钾离子通道的潜在抑制作用并用以拟合量效曲线和计算IC50。
实验步骤：
1.将培养皿中载有HEK293细胞的小玻片放置于显微操作台的灌流槽中。
2.在Olympus IX51、IX71或IX73倒置显微镜下将合适的细胞调置于视野中央，使用×10倍物镜找到玻璃电极的尖端，并置于视野的中央。然后使用微操纵器下移电极，同时调整粗准焦螺旋，使电极慢慢接近细胞。
3.当快接近细胞时，转换为×40倍物镜进行观察，通过微操纵器微调档，使电极逐渐接近细胞的表面。
4.给予负压，使电极尖与细胞膜之间形成电阻高于1GΩ的封接。
5.在电压钳模式下对瞬时电容电流Cfast进行补偿。然后重复给予短促的负压进行破膜，最终形成全细胞记录模式。
6.在膜电位钳制于-60mV的条件下，对缓慢电容电流Cslow，细胞膜电容(Cm)和输入膜电阻(Ra)分别进行补偿。
7.细胞稳定后，将钳制电压改为-90mV，采样频率设置为20kHz，过滤频率为10kHz。漏电流的检测条件为钳制电压转为-80mV，时程500ms。
8.hERG电流测试方法如下：施加4.8秒去极化命令电压将膜电位从-80mV去极化至+30mV，然后瞬间施加5.2秒的复极化电压使膜电位降至-50mV以去除通道失活，从而得以观察到hERG尾电流。尾电流的峰值为hERG电流的大小。
9.用于检测待测化合物的hERG电流在给药前均被持续记录120秒以评估受试细胞产生hERG电流的稳定性。只有在评价标准接受范围以内的稳定细胞才能进入后续化合物检测。
10.待测化合物对hERG电流抑制作用的测试：首先将在含0.1％DMSO的细胞外液中测定得到的hERG电流作为检测基线。在hERG电流保持稳定至少5分钟后将含有待测化合物的溶液从低浓度到高浓度依次灌注于细胞周围。每次灌流结束后等待约5分钟以使化合物充分作用于细胞并同步记录hERG电流。待记录电流趋于稳定后记录最后5个hERG电流值，并取其平均值作为其最终在特定浓度下的电流值。在测试完化合物后，加入150nM多菲莱德至同一个细胞上，将其电流完全抑制，作为该细胞的阳性对照。同时，阳性化合物多菲莱德在测试药实验结束前后用同一膜片钳系统进行同步检测，以确保整个检测系统的可靠性和灵敏性。
数据分析：电流抑制百分率通过以下公式进行计算，数据由PatchMaster或Clampex10.2软件输出，量效曲线通过Graphpad Prism 8.0软件进行拟合并计算IC50值。实验结果见表15。
表15测试结果
| 序号 | 测试样品 | hERG IC<sub>50</sub>[μM] |
| 1 | 化合物I-1 | 9.368 |
| 2 | Dofetilide | 0.016 |
| 3 | 化合物A | 23.113 |
评价化合物是否对hERG钾离子通道具有抑制作用，被广泛认同和使用的判断标准如下：抑制作用不显著：IC50>10μM；中等抑制：1μM<IC50<10μM；显著抑制作用：IC50<1μM。从测试结果看，化合物A对hERG钾离子通道抑制作用不显著。
Claims (12)
1.下式所示的化合物A的药用盐或其药用盐的溶剂化物，
2.根据权利要求1所述的化合物A的药用盐或其药用盐的溶剂化物，其中，所述药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、糠酸盐、肉桂酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐或其组合。
3.根据权利要求1所述的化合物A的药用盐或其药用盐的溶剂化物，其中，所述药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或其组合。
4.根据权利要求1所述的化合物A的药用盐或其药用盐的溶剂化物，其中，化合物A的药用盐为化合物A盐酸盐的晶型I，化合物A与盐酸的摩尔比为1:1.9，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：13.82±0.2°、17.34±0.2°、18.97±0.2°、19.32±0.2°、25.23±0.2°、25.50±0.2°、27.06±0.2°；或者
化合物A的药用盐为化合物A硫酸盐的晶型I，化合物A与硫酸的摩尔比为1:1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：15.23±0.2°、15.45±0.2°、17.95±0.2°、20.70±0.2°、22.53±0.2°、22.81±0.2°、25.08±0.2°、27.00±0.2°；或者
化合物A的药用盐为化合物A对甲苯磺酸盐的晶型I，化合物A与对甲苯磺酸的摩尔比为1:1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.29±0.2°、14.02±0.2°、17.59±0.2°、18.14±0.2°、20.58±0.2°、22.24±0.2°、23.57±0.2°；或者
化合物A的药用盐为化合物A的甲磺酸盐的晶型I，化合物A与甲磺酸的摩尔比为1:1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.05±0.2°、15.11±0.2°、17.08±0.2°、18.87±0.2°、21.78±0.2°。
5.根据权利要求4所述的化合物A的药用盐或其药用盐的溶剂化物，其中，化合物A的盐酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：13.23±0.2°、15.62±0.2°、16.08±0.2°、16.69±0.2°、22.21±0.2°、24.36±0.2°；或者
化合物A的硫酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：5.10±0.2°、11.35±0.2°、11.77±0.2°、12.21±0.2°、18.22±0.2°、19.05±0.2°、21.20±0.2°、24.58±0.2°、25.75±0.2°、29.00±0.2°；或者
化合物A的对甲苯磺酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：10.45±0.2°、13.81±0.2°、16.82±0.2°、21.23±0.2°、21.70±0.2°、22.55±0.2°、24.37±0.2°、25.57±0.2°、26.64±0.2°；或者
化合物A的甲磺酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：11.23±0.2°、11.54±0.2°、12.17±0.2°、19.47±0.2°、19.80±0.2°、22.54±0.2°、24.28±0.2°、25.00±0.2°。
6.根据权利要求5所述的化合物A的药用盐或其药用盐的溶剂化物，其中，化合物A的盐酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：9.32±0.2°、9.74±0.2°、10.93±0.2°、12.30±0.2°、23.74±0.2°、28.43±0.2°；或者
化合物A的硫酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：10.43±0.2°、16.01±0.2°、16.73±0.2°、17.50±0.2°、18.51±0.2°、19.42±0.2°、20.14±0.2°、21.83±0.2°、28.32±0.2°、30.52±0.2°；或者
化合物A的对甲苯磺酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：12.71±0.2°、20.02±0.2°、24.71±0.2°、28.40±0.2°；或者
化合物A的甲磺酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ位置具有特征衍射峰：10.86±0.2°、13.41±0.2°、17.80±0.2°、26.02±0.2°、27.56±0.2°。
7.根据权利要求1所述的化合物A的药用盐或其药用盐的溶剂化物，其中，化合物A的盐酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1-1所示；或者化合物A的硫酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱基本如图2-1所示；或者化合物A的对甲苯磺酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱基本如图3-1所示；或者化合物A的甲磺酸盐的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱基本如图4-1所示。
8.根据权利要求4所述的化合物A的药用盐或其药用盐的溶剂化物，其中，化合物A的盐酸盐的晶型I，其TGA曲线基本如图1-2所示，其DSC图基本如图1-3所示；或者化合物A的硫酸盐的晶型I，其TGA曲线基本如图2-2所示，其DSC图基本如图2-3所示；或者化合物A的对甲苯磺酸盐的晶型I，其TGA曲线基本如图3-2所示，其DSC图基本如图3-3所示；或者化合物A的甲磺酸盐的晶型I，其TGA曲线基本如图4-2所示，其DSC图基本如图4-3所示。
9.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-8任意一项所述的化合物A的药用盐或其药用盐的溶剂化物，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
10.权利要求1-8任意一项所述的化合物A的药用盐或其药用盐的溶剂化物，或者权利要求9所述的组合物在制备治疗/预防ATX介导的疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中，ATX介导的疾病选自异常血管生成、自体免疫性疾病、炎症、纤维化、神经退行性病变和疼痛。
12.根据权利要求10所述的用途，其中，ATX介导的疾病为特发性肺纤维化。
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