ES2992835T3 - Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof - Google Patents

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Xiaochun Han
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Devleena M Shivakumar
Bargen Matthew J Von
Qiaoyin Wu
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Abstract

La presente divulgación se refiere en general a compuestos de Fórmula I: También se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y métodos para preparar dichos compuestos. Los compuestos de la divulgación son útiles para tratar o prevenir la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos tricíclicos de carbamoilpiridona con puente y usos de los mismos
CAMPO TÉCNICO
Se divulgan compuestos, composiciones y compuestos y composiciones para su uso en métodos que pueden usarse para tratar o prevenir la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En particular, se describen nuevos compuestos de carbamoilpiridona tricíclicos puenteados sustituidos con espirocíclicos y métodos para su preparación y uso como agentes terapéuticos o profilácticos.
ANTECEDENTES
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y las enfermedades conexas son un importante problema de salud pública en todo el mundo. El virus de la inmunodeficiencia humana codifica tres enzimas necesarias para la replicación viral: transcriptasa inversa, proteasa e integrasa. Aunque los fármacos dirigidos a la transcriptasa inversa y la proteasa son de amplio uso y han demostrado eficacia, particularmente cuando se emplean en combinación, la toxicidad y el desarrollo de cepas resistentes pueden limitar su utilidad (Palella, et al. N. Engl. J Med. (1998) 338:853-860; Richman, D. D. Nature (2001) 410:995-1001). Por consiguiente, se necesitan nuevos agentes que inhiban la replicación del VIH.
Un objetivo de la terapia antirretroviral es lograr la supresión viral en el paciente infectado por el VIH. Las actuales directrices de tratamiento publicadas por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos establecen que para lograr la supresión viral es necesario utilizar terapias de combinación, es decir, varios medicamentos de al menos dos o más clases de medicamentos (Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents Living with HIV. Departamento de Salud y Servicios Humanos. Disponible en http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf Consultado el 12 de febrero de 2019). Además, las decisiones relativas al tratamiento de los pacientes infectados por el VIH son complicadas cuando el paciente necesita tratamiento para otras afecciones médicas (Id., F-8). Debido a que el estándar de atención requiere el uso de múltiples medicamentos diferentes para suprimir el VIH, así como para tratar otras afecciones que el paciente pueda estar experimentando, el potencial de interacción farmacológica es un criterio para la selección de un régimen farmacológico. Como tal, existe la necesidad de terapias antirretrovirales que tengan un menor potencial de interacciones farmacológicas.
Además, se sabe que el virus VIH muta en sujetos infectados (Tang, et al. Drugs (2012) 72 (9) el-e25). Debido a la propensión del virus VIH a mutar, existe una necesidad de que los fármacos anti-VIH sean eficaces contra una gama de variantes conocidas del VIH (Hurt, et al. HIV/AIDS CID (2014) 58, 423-431).
Para ciertos pacientes, por ejemplo, aquellos con acceso difícil o limitado a la atención médica, la adhesión al tratamiento oral diario o a regímenes profilácticos puede ser un desafío. Los fármacos que ofrecen propiedades farmacéuticas favorables (por ejemplo, potencia mejorada, farmacocinética de acción prolongada, baja solubilidad, baja eliminación y/u otras propiedades) son susceptibles de administración menos frecuente y proporcionan un mejor cumplimiento del paciente. Esas mejoras pueden, a su vez, optimizar la exposición a los medicamentos y limitar la aparición de resistencia a los medicamentos. El documento WO 2020/197991 se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento o prevención de la infección por inmunodeficiencia humana (VIH), y a métodos asociados con la preparación y el uso de dichos compuestos, así como a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. El documento WO 2020/221294 se refiere al compuesto de anillo abreviado 3,4-dihidro-pirido[1,2-a] pirazina-1,8-diona y a su uso farmacéutico. Se dice que el compuesto es útil en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El documento WO 2015/196116 se refiere al sodio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10 -((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[r,2':4,5]pirazino[2,lb] [l,3]oxazepin-8-olato Form. I.
RESUMEN
La presente divulgación se refiere a nuevos compuestos que tienen actividad antiviral y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas realizaciones, los compuestos pueden usarse para tratar infecciones por VIH, para inhibir la actividad de la integrasa del VIH y/o para reducir la replicación del VIH. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden ser eficaces contra una variedad de mutantes conocidos del VIH resistentes a fármacos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden tener una menor propensión a causar interacciones fármaco-fármaco cuando se administran conjuntamente con otros fármacos. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento pueden administrarse con una frecuencia inferior a la diaria, por ejemplo, semanalmente, mensualmente, una vez cada tres meses, una vez cada seis meses o intervalos más largos.
La invención proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se proporciona un kit o un artículo de fabricación que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, e instrucciones de uso.
En otra realización, un compuesto de la invención es para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, administrando al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica.
En otra realización, se proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una infección por VIH.
Otras realizaciones, objetos, características y ventajas pueden establecerse en la descripción detallada de las realizaciones que sigue, y en parte pueden ser evidentes a partir de la descripción, o pueden aprenderse en la práctica, de las realizaciones reivindicadas. Estos objetos y ventajas pueden realizarse y alcanzarse mediante los procesos y composiciones particularmente señalados en la descripción y reivindicaciones de los mismos. El Resumen anterior se ha hecho en el entendimiento de que debe considerarse como una breve y general sinopsis de algunas de las realizaciones divulgadas en el presente documento, se proporciona para el beneficio y comodidad del lector, y no pretende limitar de ninguna manera el alcance, o rango de equivalentes, a los que las reclamaciones adjuntas tienen derecho legalmente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En la siguiente descripción, se exponen ciertos detalles específicos con el fin de proporcionar una comprensión completa de varias realizaciones divulgadas en el presente documento. Sin embargo, un experto en la técnica entenderá que las realizaciones descritas en el presente documento pueden ponerse en práctica sin estos detalles. La descripción a continuación de varias realizaciones se hace en el entendimiento de que la presente divulgación debe considerarse como un ejemplo de la materia reivindicada, y no pretende limitar las reivindicaciones adjuntas a las realizaciones específicas ilustradas. Los títulos utilizados a lo largo de esta divulgación se proporcionan solo por conveniencia y no deben interpretarse como limitantes de las reclamaciones de ninguna manera. Las realizaciones ilustradas bajo cualquier título pueden combinarse con realizaciones ilustradas bajo cualquier otro título.
Definiciones
A menos que el contexto requiera otra cosa, a lo largo de la presente divulgación y de las reivindicaciones, la palabra “comprende” y sus variaciones, tales como “comprende” y “que comprende”, deben interpretarse en un sentido abierto e inclusivo, es decir, como “incluyendo, pero sin limitarse a”.
La referencia a lo largo de esta especificación a “una realización” o “una realización” significa que un rasgo, estructura 0 característica particular descrita en relación con la realización se incluye en al menos una realización divulgada en el presente documento. Por lo tanto, las apariciones de las frases “en una realización” o “en una realización” en diversos lugares a lo largo de esta especificación no se refieren necesariamente a la misma realización. Además, los rasgos, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.
“Amino” se refiere al radical -NH<2>.
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al radical -OH.
El término “C1-nalquilo” como se usa en el presente documento, en el que n es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, pretende significar radicales alquilo acíclicos, de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a n átomos de carbono. "Alquilo C<1-6>" incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo (n-propilo), butilo (n-butilo), 1 metiletilo (isopropilo), 1 metilpropilo (sec-butilo), 2metilpropilo (iso-butilo), 1,1dimetiletilo (tercbutilo), pentilo y hexilo. La abreviatura Me denota un grupo metilo; Et denota un grupo etilo, Pr denota un grupo propilo, iPr denota un grupo 1 -metiletilo, Bu denota un grupo butilo y tBu denota un grupo 1,1-dimetiletilo.
Alquilo es un hidrocarburo que contiene átomos normales, secundarios o terciarios. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1-20>), de 1 a 10 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1>-<10>), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, C-i-salquilo) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1-6>). Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH<3>), etilo (Et, CH<2>CH<3>), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH<2>CH<2>CH<3>), 2-propilo (i-Pr, ipropilo, CH(CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>), 2metilpropilo (i-Bu, ibutilo, -CH2CH(CH3)2), 2butilo (s-Bu, s-butilo, CH(CH<3>)CH<2>CH<3>), 2-metil-2-propilo (t-Bu, tbutilo, -C(CH<3>)<3>), 1-pentilo (n-pentilo, CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>), 2-pentilo (CH(CH<3>)CH<2>CH<2>CH<3>), 3pentilo (CH(CH<2>CH<3>)<2>), 2-metil-2-butilo (C(CH<3>)<2>CH<2>CH<3>), 3metil2-butilo (CH(CH<3>)CH(CH<3>)<2>), 3metil-l-butilo (CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-l-butilo (CH2CH(CH3)CH2CH2CH3), 1-hexilo (CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>), 2hexilo(CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3hexilo (CH(CH<2>CH<3>)(CH<2>CH<2>CH<3>)), 2metil-2-pentilo (C(CH3)2CH2CH2CH3), 3metil2pentilo (CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3),4-metil-2-pentilo(CH(CH3(CH2CH(CH3(2)3CH3CH3CH3CH3CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2metil-3-pentilo (-C(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3dimetil2butilo (-CH(CH3)C(CH3)3 e octil ((CH<27>CH<3>). “Alquilo” también se refiere a un radical hidrocarburo saturado, ramificado o de cadena lineal que tiene dos centros de radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de dos átomos de carbono diferentes de un alcano parental. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1-10>), o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1-6>) o 1-3 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1-3>). Radicales alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metileno (CH<2>), 1,1 etilo (CH(CH3)), 1,2etilo (CH<2>CH<2>), 1,1 -propilo (CH(CH<2>CH<3>)), 1,2-propilo (CH<2>CH(CH<3>)), 1,3propilo (CH<2>CH<2>CH<2>), 1,4-butilo (CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>) y similares.
El término “alquenilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene átomos de carbono normales, secundarios o terciarios con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace carbono-carbono, sp2. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C<2>-C<20>o alquenilo C<2-20>), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C<2>-C<8>o C<2-8>) o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C<2>-C<6>o alquenilo C<2-6>). Ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, etileno o vinilo (CH=CH<2>), alilo (CH<2>CH=CH<2>), ciclopentenilo (C<5>H<7>) y 5-hexenilo (CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH=CH<2>).
El término “alquenilo C<2>-n”, como se usa en el presente documento, en el que n es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, pretende significar un radical de cadena lineal o ramificada acíclico insaturado que contiene de dos a n átomos de carbono, al menos dos de los cuales están unidos entre sí por un doble enlace. Ejemplos de tales radicales incluyen, pero no se limitan a, etenilo (vinilo), ipropenilo, 2propenilo e ibutenilo. A menos que se especifique lo contrario, se entenderá que el término “alquenilo C<2>-n” abarca estereoisómeros individuales cuando sea posible, incluidos, entre otros, los isómeros (E) y (Z) y mezclas de los mismos. Cuando un grupo alquenilo C<2>-n está sustituido, se entiende que está sustituido en cualquier átomo de carbono del mismo que de otro modo llevaría un átomo de hidrógeno, a menos que se especifique lo contrario, de manera que la sustitución daría lugar a un compuesto químicamente estable, tal como reconocen los expertos en la técnica.
"Alquinilo" es un hidrocarburo recto o ramificado que contiene átomos de carbono normales, secundarios o terciarios con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace carbono-carbono, sp. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, alquinilo C<2-20>), de 2 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, alquino C<2-8>) o de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquinilo C<2-6>). Ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilénico (C=CH), propargilo (CH<2>C=CH) y similares.
El término “alquinilo C<2-11>”, como se usa en el presente documento, en el que n es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, pretende significar un radical de cadena lineal o ramificada insaturado, acíclico que contiene de dos a n átomos de carbono, al menos dos de los cuales están unidos entre sí por un triple enlace. Ejemplos de tales radicales incluyen, pero no se limitan a, etinilo, ipropinilo, 2propinilo e ibutinilo. Cuando un grupo alquinilo C<2-11>está sustituido, se entiende que está sustituido en cualquier átomo de carbono del mismo que de otro modo llevaría un átomo de hidrógeno, a menos que especificado de otro modo, de manera que la sustitución daría lugar a un compuesto químicamente estable, tal como reconocen los expertos en la técnica.
"Ciano" o "carbonitrilo" se refiere al grupo -CN.
El término “halo” o “halógeno” como se usa en el presente documento se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término “haloalquilo” como se usa en el presente documento se refiere a un alquilo como se define en el presente documento, en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno por un sustituyente halo. Por ejemplo, un haloalquilo C<1-6>es un alquilo C<1-6>en el que uno o más de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un sustituyente halo. Dicho intervalo incluye un sustituyente halo en el grupo alquilo para completar la halogenación del grupo alquilo.
El término “C<1>-n haloalquilo” como se usa en el presente documento, en el que n es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, pretende significar un radical alquilo que tiene de 1 a n átomos de carbono como se definió anteriormente en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno por un sustituyente halo. Ejemplos de C1-nhaloalquilo incluyen, pero no se limitan a clorometilo, cloroetilo, dicloroetilo, bromometilo, bromoetilo, dibromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo y difluoroetilo.
El término “arilo”, como se usa en este documento, se refiere a un solo anillo aromático o un anillo bicíclico o multicíclico. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono o de 6 a 12 átomos de carbono. Arilo incluye un radical fenilo o un radical bicíclico o multicíclico ortofusionado que tiene aproximadamente 9 a 14 átomos en los que al menos un anillo es aromático (por ejemplo, un arilo fusionado a uno o más arilo o carbociclo). Dichos anillos bicíclicos o multicíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo en cualquier porción de carbociclo del anillo bicíclico o multicíclico. Debe entenderse que el punto de unión de un radical bicíclico o multicíclico, como se definió anteriormente, puede estar en cualquier posición del anillo, incluyendo una porción arilo o carbociclo del anillo. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, indenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, antracenilo y similares.
El término “heteroarilo”, “anillo heteroarilo” o “anillo heteroaromático” como se usa en el presente documento se refiere a un solo anillo aromático o un anillo condensado múltiple. El término incluye anillos aromáticos individuales de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono y aproximadamente 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en los anillos. Los átomos de azufre y nitrógeno también pueden estar presentes en forma oxidada siempre que el anillo sea aromático. Tales anillos incluyen, pero no se limitan a piridilo, pirimidinilo, oxazolilo o furilo. El término también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2 o 3 anillos) en los que un grupo heteroarilo, como se definió anteriormente, puede fusionarse con uno o más heteroarilos (por ejemplo, naftiridinilo), carbociclos (por ejemplo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo) o arilos (por ejemplo, indazolilo) para formar un anillo condensado múltiple. Dichos anillos condensados múltiples pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo en las porciones de carbociclo del anillo condensado. Debe entenderse que el punto de unión de un anillo condensado múltiple heteroarilo, como se definió anteriormente, puede estar en cualquier posición del anillo, incluyendo una porción heteroarilo, arilo o carbociclo del anillo. Los heteroarilos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, tienilo, indolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, quinoxalilo, quinazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo y tianaftenilo.
El término “heterociclilo”, “heterociclo” o “halocicloalquilo” como se usa en el presente documento se refiere a un solo anillo saturado o parcialmente insaturado o un anillo condensado múltiple. El término incluye un solo anillo saturado o parcialmente insaturado (por ejemplo, anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros) de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono y de aproximadamente 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo. El anillo puede estar sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo y los átomos de azufre y nitrógeno también pueden estar presentes en sus formas oxidadas. Tales anillos incluyen pero no se limitan a azetidinilo, tetrahidrofuranilo o piperidinilo. El término también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2 o 3 anillos) en los que un grupo heterociclo (como se definió anteriormente) puede conectarse a dos átomos adyacentes (heterociclo condensado) con uno o más heterociclos (por ejemplo, decahidronaftiridinilo), heteroarilos (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftiridinilo), carbociclos (por ejemplo, decahidroquinolilo) o arilos. Debe entenderse que el punto de unión de un anillo condensado múltiple heterocíclico, como se definió anteriormente, puede estar en cualquier posición del anillo, incluyendo un heterociclo, heteroarilo, arilo o una porción de carbociclo del anillo. Los heterociclos ejemplares incluyen, pero no se limitan a aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrooxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, benzoxazinilo, dihidrooxazolilo, cromanilo, 1,2-dihidropiridinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo y 1,4-benzodioxanilo.
El término “anillo”, como se usa en el presente documento, se refiere al grupo cicloalquilo o heterociclilo. El término anillo como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a anillos espiro, puenteados y condensados. El anillo puede estar totalmente saturado o parcialmente insaturado.
El término “anillo condensado” como se usa en el presente documento “Fusionado” se refiere a una estructura anular carbocíclica, heterocíclica, aromática o heteroaromática descrita en el presente documento que está conectada a una estructura anular existente en los compuestos descritos en el presente documento a través de dos átomos adyacentes que son compartidos por la estructura anular condensada y la estructura anular existente. Por ejemplo, los compuestos bicíclicos representados a continuación incorporan ciclopropano condensado (es decir, un anillo de ciclopropano condensado a un anillo de ciclohexano), una pirrolidina condensada (es decir, un anillo de pirrolidina condensado a un anillo de benceno), y tiofeno condensado (es decir, un anillo de tieno fusionado a un anillo de furano), respectivamente:
El término “cicloalquilo C<3>-m” como se usa en el presente documento, en el que m es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, pretende significar un sustituyente cicloalquilo que contiene de 3 a m átomos de carbono e incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El término incluye anillos totalmente saturados y parcialmente insaturados.
Debe entenderse que cuando una variable está sustituida, por ejemplo, como se describe en la frase “alquilo C<1-6>, ya sea solo o como parte de un grupo, está opcionalmente sustituido”, la frase significa que la variable alquilo C<1-6>puede sustituirse cuando está solo y que también puede sustituirse cuando la variable “alquilo C<1-6>” forma parte de un grupo mayor. De manera similar, cuando se indica, otras variables (por ejemplo, alquinilo C<2-6>, arilo, heteroarilo, heterociclo, etc.) también pueden sustituirse “solo o como parte de un grupo”.
Debe entenderse que una variable que conecta dos grupos químicos puede estar orientada en cualquier dirección. Por lo tanto, para un grupo de, por ejemplo, O, C(O),<c>(<o>)O, S, S(O), SO<2>, (C<1>-C<6>)alquilO-, (C<1>-C<6>)alquilC(O), (C<1>-C6)alquilC(O)O, (C<1>-C<6>)alquilS, (C<1>-C<6>)alquilS(O) y (C<1>-C<6>)alquilSO<2>, ciertos valores del grupo que no son simétricos pueden orientarse en cualquier dirección. Por ejemplo, el C(O)O, puede orientarse como C(O)O u OC(O), en relación con los grupos que conecta.
El término “quiral” se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse a la pareja de imagen especular, mientras que el término “aquiral” se refiere a moléculas que son superponibles a su pareja de imagen especular.
El término “estereoisómeros” se refiere a compuestos que tienen idéntica constitución química, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
“Diastereómero” se refiere a un estereoisómero con dos o más centros o ejes de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros típicamente tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía.
“Enantiómeros” se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
El término “tratamiento” o “tratar”, en la medida en que se refiere a una enfermedad o afección, incluye prevenir que ocurra la enfermedad o afección, inhibir la enfermedad o afección, eliminar la enfermedad o afección y/o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad o afección.
El término "tratar" con respecto al tratamiento de un estado de enfermedad en un paciente incluye (i) inhibir o mejorar el estado de enfermedad en un paciente, por ejemplo, detener o retrasar su desarrollo; o (ii) aliviar el estado de enfermedad en un paciente, es decir, causar la regresión o curación del estado de enfermedad. En el caso del VIH, el tratamiento incluye reducir el nivel de carga viral del VIH en un paciente.
El término “tratamiento”, como se usa en el presente documento, pretende significar la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para aliviar o eliminar los síntomas de la infección por VIH y/o reducir la carga viral en un paciente. El término “tratamiento” también abarca la administración de un compuesto o composición según la presente invención después de la exposición del individuo al virus pero antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad, y/o antes de la detección del virus en la sangre, para prevenir la aparición de los síntomas de la enfermedad y/o para prevenir que el virus alcance niveles detectables en la sangre, y la administración de un compuesto o composición según la presente invención para prevenir la transmisión perinatal del VIH de la madre al bebé, mediante la administración a la madre antes del parto y al niño dentro de los primeros días de vida.
“Grupo protector” se refiere a un resto de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto en su conjunto. Los grupos protectores químicos y las estrategias de protección/desprotección son bien conocidos en la técnica. Véase por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991. Los grupos protectores se utilizan a menudo para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para ayudar a la eficiencia de las reacciones químicas deseadas, por ejemplo, haciendo y rompiendo enlaces químicos de una manera ordenada y planificada. La protección de los grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional protegido, como la polaridad, lipofilia (hidrofobicidad) y otras propiedades que pueden medirse mediante herramientas analíticas comunes. Los productos intermedios químicamente protegidos pueden ser biológicamente activos o inactivos.
Los compuestos protegidos también pueden mostrar propiedades alteradas y, en algunos casos, optimizadas in vitro e in vivo, como el paso a través de las membranas celulares y la resistencia a la degradación o secuestro enzimático. En este papel, los compuestos protegidos con efectos terapéuticos previstos pueden denominarse profármacos. Otra función de un grupo protector es convertir el fármaco parental en un profármaco, por lo que el fármaco parental se libera tras la conversión del profármaco in vivo. Debido a que los profármacos activos pueden absorberse más eficazmente que el fármaco parental, los profármacos pueden poseer mayor potencia in vivo que el fármaco parental. Los grupos protectores se eliminan in vitro, en el caso de los productos químicos intermedios, o in vivo, en el caso de los profármacos. Con intermedios químicos, no es particularmente importante que los productos resultantes después de la desprotección, por ejemplo, alcoholes, sean fisiológicamente aceptables, aunque en general es más deseable si los productos son farmacológicamente inocuos.
Los grupos protectores están disponibles, comúnmente conocidos y usados, y se usan opcionalmente para prevenir reacciones secundarias con el grupo protegido durante procedimientos sintéticos, es decir, rutas o métodos para preparar los compuestos de la invención. En su mayor parte, la decisión sobre qué grupos proteger, cuándo hacerlo y la naturaleza del grupo químico protector “PG” dependerá de la química de la reacción contra la que se protegerá (por ejemplo, condiciones ácidas, básicas, oxidativas, reductoras u otras) y de la dirección prevista de la síntesis. Los PG no necesitan ser, y generalmente no son, los mismos si el compuesto está sustituido con múltiples PG. En general, el PG se utilizará para proteger grupos funcionales tales como grupos carboxilo, hidroxilo, tío o amino y para prevenir así reacciones secundarias o para facilitar de otro modo la eficiencia sintética. El orden de desprotección para producir grupos desprotegidos libres depende de la dirección pretendida de la síntesis y las condiciones de reacción a encontrar, y puede ocurrir en cualquier orden según lo determine el artesano.
Varios grupos funcionales de los compuestos de la invención pueden estar protegidos. Por ejemplo, los grupos protectores para los grupos -OH (ya sean hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico u otras funciones) incluyen "grupos formadores de éter o éster". Los grupos formadores de éter o éster son capaces de funcionar como grupos protectores químicos en los esquemas sintéticos aquí expuestos. Sin embargo, algunos grupos protectores hidroxilo y tío no son grupos formadores de éter ni éster, como entenderán los expertos en la técnica, y se incluyen con amidas, discutidas a continuación.
Un número muy grande de grupos protectores de hidroxilo y grupos formadores de amida y reacciones de escisión química correspondientes se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) (“Greene”). Véase también Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994). En particular, el capítulo 1, Grupos protectores: Descripción general, páginas 1-20, Capítulo 2, Grupos protectores de hidroxilo, páginas 21-94, Capítulo 3, Grupos protectores de dioles, páginas 95-117, Capítulo 4, Grupos protectores de carboxilo, páginas 118-154, Capítulo 5, Grupos protectores de carbonilo, páginas 155-184. Para los grupos protectores de ácidos carboxílicos, ácidos fosfónicos, fosfonatos, ácidos sulfónicos y otros grupos protectores de ácidos, véase Greene como se indica a continuación.
El término "grupo protector", tal como se usa en el presente documento, pretende significar grupos protectores que pueden usarse durante la transformación sintética, incluidos, entre otros, ejemplos que se enumeran en Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Nueva York (1981), y ediciones más recientes de los mismos.
El término “solvato” se refiere a un sólido cristalino que contiene cantidades de un disolvente incorporado en la estructura cristalina. Como se usa en este documento, el término “solvato” incluye hidratos.
El término “no solvato” se refiere a un sólido cristalino en el que ninguna molécula de disolvente ocupa un sitio cristalográfico específico.
El término «farmacéuticamente aceptable» con respecto a una sustancia tal como se usa en el presente documento significa la sustancia que, dentro del ámbito de un buen criterio médico, es adecuada para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable y eficaz para el uso previsto cuando la sustancia se usa en una composición farmacéutica.
El término “sal farmacéuticamente aceptable”, tal como se usa en el presente documento, pretende significar una sal de un compuesto de acuerdo con la invención que, dentro del ámbito del buen criterio médico, es adecuada para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable, generalmente soluble o dispersable en agua o aceite, y eficaz para el uso previsto. El término incluye sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Las listas de sales adecuadas se encuentran, por ejemplo, en S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, págs. 1-19.
El término “sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable”, tal como se usa en el presente documento, pretende significar aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres y que no son biológicamente o de otro modo indeseables, formadas con ácidos inorgánicos que incluyen, pero no se limitan a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos que incluyen, pero no se limitan a ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemisulfúrico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanosulfónico (ácido isetiónico), ácido láctico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitilenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido nicotínico, ácido 2naftalenosulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiónico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido pdecanoico y similares.
El término “sal de adición de base farmacéuticamente aceptable”, tal como se usa en el presente documento, pretende significar aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres y que no son biológicamente o de otra manera indeseables, formadas con bases inorgánicas que incluyen, pero no se limitan a, amoniaco o el hidróxido, carbonato o bicarbonato de amonio o un catión metálico como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, compuestos de amina cuaternaria, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilendiamina, resinas de poliamina y similares. Bases orgánicas no tóxicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
El término “agente antiviral”, como se usa en el presente documento, pretende significar un agente que es eficaz para inhibir la formación y/o replicación de un virus en un ser humano, incluidos, entre otros, agentes que interfieren con los mecanismos del huésped o virales necesarios para la formación y/o replicación de un virus en un ser humano. El término "agente antivírico" incluye, por ejemplo, un inhibidor del sitio catalítico de la integrasa del VIH seleccionado del grupo formado por: raltegravir (<i>S<e>NTR<e>S<s>®; Merck); elvitegravir (Gilead); soltegravir (GSK; ViiV); GSK 1265744 (GSK; ViiV) y dolutegravir; un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH seleccionado del grupo formado por: abacavir (ZIAGEN®; GSK); didanosina (VIDEX®; BMS); tenofovir (VIREAD®; Gilead); emtricitabina (EMTRIVA®; Gilead); lamivudina (EPIVIR®; GSK/Shire); estavudina (Z<e>R<i>T®; BMS); zidovudina (RE<t>R<o>VIR®; GSK); elvucitabina (Achillion); y festinavir (Oncolys); un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH seleccionado del grupo que consiste en: nevirapina (VIRAMUNE®; BI); efavirenz (SUSTIVA®; BMS); etravirina (INTELENCE®; J&J); rilpivirina (TMC278, R278474; J&J); fosdevirina (GSK/ViiV); y lersivirina (Pfizer /ViiV); un inhibidor de la proteasa del
VIH seleccionado del grupo formado por: atazanavir (REYATAZ®; BMS); darunavir (PREZISTA®; J&J); indinavir (CRIXIVAN®; Merck); lopinavir (KELETRA®; Abbott); nelfinavir (VIRACEPT®; Pfizer); saquinavir (INVIRASE®;
Hoffmann-LaRoche); tipranavir (APTIVUS®; BI); ritonavir (NORVIR®; Abbott); y fosamprenavir (LEXIVA®;
GSK/Vertex); un inhibidor de la entrada del VIH seleccionado entre: maraviroc (SELZENTRY®; Pfizer); enfuvirtida (FUZEON®; Trimeris); y BMS-663068 (BMS); y un inhibidor de la maduración del VIH seleccionado entre: bevirimat (Myriad Genetics).
El término “agente antiviral”, como se usa en el presente documento, pretende significar un agente que es eficaz para inhibir la formación y/o replicación de un virus en un mamífero, incluidos, entre otros, agentes que interfieren con los mecanismos del huésped o virales necesarios para la formación y/o replicación de un virus en un mamífero.
El término “ inhibidor de la replicación del VIH”, como se usa en el presente documento, pretende significar un agente capaz de reducir o eliminar la capacidad del VIH para replicarse en una célula huésped, ya sea in vitro, ex vivo o in vivo.
El término “sustituyente”, tal como se usa en el presente documento y a menos que se especifique lo contrario, pretende significar un átomo, radical o grupo que puede estar unido a un átomo de carbono, un heteroátomo o cualquier otro átomo que pueda formar parte de una molécula o fragmento de la misma, que de otro modo estaría unido a al menos un átomo de hidrógeno. Los sustituyentes contemplados en el contexto de una molécula específica o fragmento de la misma son aquellos que dan lugar a compuestos químicamente estables, tales como los reconocidos por los expertos en la técnica.
El término “heteroátomo” tal como se usa en el presente documento pretende significar O, S o N.
Los términos “O-alquilo C-i-n” o “alcoxi C-i-n” como se usan en el presente documento indistintamente, en los que n es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, pretenden significar un átomo de oxígeno unido adicionalmente a un radical alquilo que tiene de 1 a n átomos de carbono como se definió anteriormente. Ejemplos de alcoxi Ci-n incluyen pero no se limitan a metoxi (CH<3>O-), etoxi (CH<3>CH<2>O-), propoxi (CH<3>CH<2>CH<2>O-), 1-metiletoxi
(iso-propoxi; (CH<3>)<2>CHO) y 1,1 -dimetiletoxi (tert-butoxi; (CH<3>)<3>CO). Cuando un alcoxi C l-n está sustituido, se entiende que está sustituido en la porción alquilo del mismo, de manera que la sustitución daría lugar a un compuesto químicamente estable, tal como reconocen los expertos en la técnica.
El término “oxo” como se usa en el presente documento pretende significar un átomo de oxígeno unido a un átomo de carbono como sustituyente por un doble enlace (=0).
El término “mamífero” tal como se usa en el presente documento pretende abarcar a los seres humanos, así como a los mamíferos no humanos que son susceptibles de infección por el VIH. Los mamíferos no humanos incluyen, pero no se limitan a animales domésticos, como vacas, cerdos, caballos, perros, gatos, conejos, ratas y ratones, y animales no domésticos.
Las realizaciones descritas en el presente documento también pretenden abarcar todos los compuestos farmacéuticamente aceptables que están marcados isotópicamente al tener uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos descritos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, -1C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I, realizaciones, estos compuestos radiomarcados son útiles para ayudar a determinar o medir la eficacia de los compuestos, mediante la caracterización, por ejemplo, del sitio o modo de acción, o afinidad de unión al sitio de acción farmacológicamente importante. Ciertos compuestos marcados isotópicamente, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o tejidos sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este fin debido a su facilidad de incorporación y facilidad de detección.
En ciertas realizaciones, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica. Por ejemplo, puede aumentar la semivida in vivo o reducir los requisitos de dosificación. Por lo tanto, isótopos más pesados pueden ser preferidos en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse mediante técnicas conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos como se expone a continuación usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Los compuestos de la invención pueden usarse en métodos, composiciones, kits y artículos de fabricación, en los que los métodos, composiciones, kits y artículos de fabricación usan o incluyen los compuestos de la invención o
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono pueden reemplazarse por un átomo de deuterio o D, en el que n es el número de átomos de hidrógeno en la molécula. Como se sabe en la técnica, el átomo de deuterio es un isótopo no radiactivo del átomo de hidrógeno. Tales compuestos aumentan la resistencia al metabolismo, y por lo tanto son útiles para aumentar la vida media de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, cuando se administran a un mamífero. Véase, por ejemplo, Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Tales compuestos pueden sintetizarse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por deuterio.
Las realizaciones divulgadas en el presente documento también pretenden abarcar los productos metabólicos in vivo de los compuestos divulgados. Tales productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. En consecuencia, las realizaciones descritas en el presente documento incluyen compuestos producidos por un proceso que comprende administrar un compuesto de acuerdo con las realizaciones descritas en el presente documento a un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Tales productos se identifican típicamente administrando un compuesto radiomarcado de acuerdo con las realizaciones descritas en el presente documento en una dosis detectable a un animal, tal como rata, ratón, cobaya, mono o ser humano, dejando tiempo suficiente para que ocurra el metabolismo, y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas.
Los compuestos descritos en el presente documento, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S) o, como (D) o (L) para aminoácidos. La presente divulgación pretende incluir todos estos posibles isómeros, así como sus formas racémicas, escalémicas y ópticamente puras. Los isómeros (+) y (-), (R)- y (S)-, o (D)- y (L)- ópticamente activos pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando métodos tales como cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) utilizando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral de alta presión (HPLC). Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z. Asimismo, también se pretende incluir todas las formas tautoméricas.
Por “facultativo” u “opcional” se entiende que el hecho o las circunstancias descritos posteriormente pueden ocurrir o no, y que la descripción incluye los casos en que dicho hecho o circunstancia ocurre y los casos en que no. Por ejemplo, "heterociclilo opcionalmente sustituido" significa que el radical heterociclilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales heterociclilo sustituidos como radicales heterociclilo que no tienen sustitución.
Compuestos
La invención proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es:
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es:
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es:
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es:
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos proporcionados en este documento generalmente se administran en forma de composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, en el presente documento también se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos proporcionados en el presente documento o sales, isómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables seleccionados de vehículos, adyuvantes y excipientes. Los compuestos proporcionados en este documento pueden ser el único ingrediente activo o uno de los ingredientes activos de las composiciones farmacéuticas. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados pueden incluir, por ejemplo, diluyentes sólidos inertes y cargas, diluyentes, incluyendo solución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y adyuvantes. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. See, e.g., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17a Ed. (1985); and Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden además uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden además una cantidad terapéuticamente eficaz del uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en dosis únicas o múltiples. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse mediante diversos métodos que incluyen, por ejemplo, las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica o como inhalante.
Un modo de administración es parenteral, por ejemplo, mediante inyección. Las formas en las que las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden incorporarse para administración por inyección incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares.
La administración oral puede ser otra vía para la administración de los compuestos proporcionados en el presente documento. La administración puede ser a través de, por ejemplo, cápsulas o comprimidos con recubrimiento entérico. En la preparación de las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto proporcionado en el presente documento o sales, isómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, el ingrediente activo (tal como un compuesto proporcionado en el presente documento) generalmente se diluye mediante un excipiente y/o se encierra dentro de dicho vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa o cualquier combinación de los mismos. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes; o cualquier combinación de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto descrito en el presente documento o sales, isómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo (tal como un compuesto proporcionado en el presente documento) después de la administración al sujeto mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de liberación controlada de fármacos para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones de matriz fármaco-polímero. Ejemplos de sistemas de liberación controlada se dan en las patentes estadounidenses n.° 3.845.770; 4.326.525; 4.902.514; y 5.616.345. Otra formulación para su uso en los métodos de la presente divulgación emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos proporcionados en el presente documento en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, p. ej., las patentes estadounidenses n.° 5.023.252, 4.992.445 y 5.001.139. Dichos parches pueden construirse para el suministro continuo, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente activo principal puede mezclarse con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un compuesto descrito en el presente documento o sales, isómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo puede dispersarse uniformemente por toda la composición de modo que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
Los comprimidos o píldoras de los compuestos descritos en el presente documento pueden recubrirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede incluir una dosificación interna y un componente de dosificación externa, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase en la liberación. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas entéricas o recubrimientos, incluyendo tales materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las composiciones farmacéuticas para inhalación o insuflación pueden incluir soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. En otras realizaciones, las composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente desde el dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización se puede unir a una tienda de campaña de máscara facial, o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
Compuestos y composiciones para su uso en métodos de tratamiento
En una realización, un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para su uso en métodos de tratamiento de una infección por VIH (por ejemplo, VIH-1 y/o VIH-2) en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, los métodos comprenden además administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales son agentes anti-VIH. En realizaciones particulares, el agente o agentes terapéuticos adicionales son inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la cápside del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gpl20, inhibidores de CCR5, agentes de inversión de la latencia, inhibidores de la polimerización de la cápside, bNAbs del VIH (anticuerpos ampliamente neutralizantes del VIH), agonistas de TLR7, potenciadores farmacocinéticos, otros fármacos para tratar el VIH o combinaciones de los mismos. En una realización, el agente o agentes terapéuticos adicionales son abacavir, tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxilo, lenacapavir o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una realización, el agente o agentes terapéuticos adicionales son abacavir, tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxilo, lenacapavir, GS-5894, islatravir o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales son lenacapavir, islatravir. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es lenacapavir. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es islatravir.
En otra realización, se proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica.
En otra realización, se proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una infección por VIH.
En otra realización, se proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección.
En otra realización, un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, se proporciona en donde dicho método comprende además administrar al humano uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales.
En otra realización, se proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, en el que dicho método comprende además administrar al ser humano uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la cápside del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gpl20, inhibidores de CCR5, agentes de inversión de la latencia, inhibidores de la polimerización de la cápside, bNAb del VIH, agonistas de TLR7, potenciadores farmacocinéticos, otros fármacos para tratar el VIH o combinaciones de los mismos. En una realización, los uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, agentes inversores de la latencia, inhibidores de la cápside del VIH, bNAb del VIH, agonistas de TLR7 y combinaciones de los mismos.
En otra realización, se proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, en donde dicho método comprende además administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de tenofovir disoproxilo y emtricitabina.
En otra realización, se proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, en donde dicho método comprende además administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de tenofovir alafenamida y emtricitabina.
En otra realización, un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, se proporciona en donde dicho método comprende además administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de tenofovir disoproxilo.
En otra realización, se proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, en donde dicho método comprende además administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de tenofovir alafenamida.
En otra realización, un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para su uso en un método de terapia. En particular, se proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar la proliferación del virus VIH, tratar el SIDA o retrasar la aparición de síntomas de SIDA o ARC en un mamífero (por ejemplo, un ser humano), comprendiendo el método administrar al mamífero un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se proporciona una composición que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método para tratar la proliferación del virus VIH, tratar el SIDA o retrasar la aparición de síntomas de SIDA o ARC en un mamífero (por ejemplo, un ser humano).
En una realización, se proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención de la infección por VIH.
Por ejemplo, en una realización, un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona para su uso en la profilaxis previa a la exposición (PrEP), es decir, antes de la exposición del individuo al virus VIH para evitar que la infección por VIH se afiance si el individuo está expuesto al virus y/o para evitar que el virus establezca una infección permanente y/o para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o para evitar que el virus alcance niveles detectables en la sangre.
En otra realización, se describe el uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como herramienta de investigación.
En otra realización, se describe un artículo manufacturado que comprende una composición que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz para tratar una infección por VIH; y material de envasado que comprende una etiqueta que indica que la composición puede usarse para tratar la infección por VIH.
En otra realización más, un compuesto de la invención puede usarse en un método para inhibir la replicación del VIH. El método puede comprender exponer el virus a una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en condiciones en las que se inhibe la replicación del VIH.
En otra realización, un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse para inhibir la actividad de la enzima integrasa del VIH. En otra realización, un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse para inhibir la replicación del VIH.
Administración
Los compuestos de la presente divulgación, pueden administrarse por cualquier vía apropiada a la afección a tratar. Las vías adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), y similares. Se apreciará que la ruta preferida puede variar, por ejemplo, con la condición del receptor. Una ventaja de ciertos compuestos descritos en el presente documento es que están biodisponibles por vía oral y pueden dosificarse por vía oral.
Un compuesto de la presente divulgación puede administrarse a un individuo de acuerdo con un régimen de dosificación eficaz durante un período de tiempo o duración deseados, como al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses o al menos aproximadamente 12 meses o más. En algunas realizaciones, el compuesto se administra en un horario diario 0 intermitente durante la vida del individuo.
El nivel de dosis específico de un compuesto de la presente divulgación para cualquier sujeto en particular dependerá de una variedad de factores, incluida la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración y la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad en particular en el sujeto sometido a terapia. Por ejemplo, una dosificación puede expresarse como un número de miligramos de un compuesto descrito en el presente documento por kilogramo de peso corporal del sujeto (mg/kg). Pueden ser apropiadas dosis de entre 0,1 y 150 mg/kg. En algunas realizaciones, aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg pueden ser apropiados. En otras realizaciones, puede ser apropiada una dosis de entre 0,5 y 60 mg/kg. La normalización de acuerdo con el peso corporal del sujeto es particularmente útil cuando se ajustan dosificaciones entre sujetos de tamaño muy dispar, como ocurre cuando se usa el medicamento tanto en niños como en humanos adultos o cuando se convierte una dosificación efectiva en un sujeto no humano como un perro en una dosificación adecuada para un sujeto humano.
La dosificación también puede describirse como una cantidad total de un compuesto descrito en el presente documento administrada por dosis. La dosificación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, puede estar entre aproximadamente 1 mg y 4.000 mg, entre aproximadamente 2.000 a 4.000 mg, entre aproximadamente 1 a 2.000 mg, entre aproximadamente 1 a 1.000 mg, entre aproximadamente 10 a 500 mg, entre aproximadamente 20 a 500 mg, entre aproximadamente 50 a 300 mg, entre aproximadamente 75 a 200 mg o entre aproximadamente 15 a 150 mg.
La dosificación o frecuencia de dosificación de un compuesto de la presente divulgación puede ajustarse durante el curso del tratamiento, basándose en el criterio del médico que lo administra.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) en una cantidad terapéuticamente eficaz. En algunas realizaciones, el compuesto se administra una vez al día. En algunas realizaciones, el compuesto se administra una vez por semana. En algunas realizaciones, el compuesto se administra una vez al mes. En algunas realizaciones, el compuesto se administra cada dos meses. En algunas realizaciones, el compuesto se administra cada tres meses. En algunas realizaciones, el compuesto se administra cada cuatro meses. En algunas realizaciones, el compuesto se administra cada cinco meses. En algunas realizaciones, el compuesto se administra cada seis meses. En algunas realizaciones, el compuesto se administra cada siete meses. En algunas realizaciones, el compuesto se administra cada ocho meses. En algunas realizaciones, el compuesto se administra cada nueve meses. En algunas realizaciones, el compuesto se administra cada diez meses. En algunas realizaciones, el compuesto se administra cada once meses. En algunas realizaciones, el compuesto se administra cada año.
Los compuestos proporcionados en este documento se pueden administrar por cualquier vía y medio útil, como por administración oral o parenteral (por ejemplo, intravenosa). Las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto pueden incluir de aproximadamente 0,00001 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, tal como de aproximadamente 0,0001 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día, o tal como de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal al día a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal al día, o tal como de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal al día a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal al día, o tal como de aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal al día a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal al día. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos proporcionados en el presente documento incluye de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 30 mg por dosis, o de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg por dosis, o de aproximadamente 0,3 |jg a aproximadamente 30 mg por dosis, o de aproximadamente 30 |jg a aproximadamente 300 jg por dosis.
Un compuesto de la presente divulgación puede combinarse con uno o más agentes terapéuticos en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, de 1 mg a 1000 mg de compuesto).
Las cantidades terapéuticamente eficaces pueden incluir de aproximadamente 0,1 mg por dosis a aproximadamente 1000 mg por dosis, tal como de aproximadamente 50 mg por dosis a aproximadamente 500 mg por dosis, o tal como de aproximadamente 100 mg por dosis a aproximadamente 400 mg por dosis, o tal como de aproximadamente 150 mg por dosis a aproximadamente 350 mg por dosis, o tal como de aproximadamente 200 mg por dosis a aproximadamente 300 mg por dosis, o tal como de aproximadamente 0,01 mg por dosis a aproximadamente 1000 mg por dosis, o tal como de aproximadamente 0,01 mg por dosis a aproximadamente 100 mg por dosis, o tal como de aproximadamente 0,1 mg por dosis a aproximadamente 100 mg por dosis, o tal como de aproximadamente 1 mg por dosis a aproximadamente 100 mg por dosis, o tal como de aproximadamente 1 mg por dosis a aproximadamente 10 mg por dosis, o tal como de aproximadamente 1 mg por dosis a aproximadamente 1000 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos son aproximadamente 1 mg por dosis, o aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, o aproximadamente 100 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la presente divulgación son aproximadamente 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975 o aproximadamente 1000 mg por dosis.
En algunas realizaciones, un compuesto de la invención se puede administrar al sujeto en una dosis diaria inicial de aproximadamente 1 a 500 mg de un compuesto en el presente documento, en el que la dosis se aumenta en incrementos hasta que se logra la eficacia clínica. Se pueden usar incrementos de aproximadamente 5, 10, 25, 50 o 100 mg para aumentar la dosis. La dosis puede aumentarse diariamente, en días alternos, dos veces por semana, una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez al mes.
Cuando se administra por vía oral, la dosis diaria total para un sujeto humano puede estar entre aproximadamente 1 mg y 1.000 mg, entre aproximadamente 10-500 mg/día, entre aproximadamente 50-300 mg/día, entre aproximadamente 75-200 mg/día o entre aproximadamente 100-150 mg/día. En algunas realizaciones, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1000 mg/días administrados en una sola dosis. En algunas realizaciones, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 200, 300, 400, 500, 600, 700 u 800 mg/día administrado en una sola dosis. En algunas realizaciones, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 300, 400, 500 o 600 mg/días administrados en una sola dosis.
En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 100 mg/día administrado en una sola dosis. En algunas realizaciones, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 150 mg/día administrado en una sola dosis. En algunas realizaciones, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 200 mg/día administrado en una sola dosis. En algunas realizaciones, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 250 mg/día administrado en una sola dosis. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 300 mg/día administrado en una sola dosis. En algunas realizaciones, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 350 mg/día administrado en una sola dosis. En algunas realizaciones, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 400 mg/día administrado en una sola dosis. En algunas realizaciones, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 450 mg/día administrado en una sola dosis. En algunas realizaciones, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 500 mg/día administrado en una sola dosis. En algunas realizaciones, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 550 mg/día administrado en una sola dosis. En algunas realizaciones, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 600 mg/día administrado en una sola dosis. En algunas realizaciones, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 650 mg/día administrado en una sola dosis. En algunas realizaciones, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 700 mg/día administrado en una sola dosis. En algunas realizaciones, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 750 mg/día administrado en una sola dosis. En algunas realizaciones, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 800 mg/día administrado en una sola dosis. En algunas realizaciones, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 850 mg/día administrado en una sola dosis. En algunas realizaciones, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 900 mg/día administrado en una sola dosis. En algunas realizaciones, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 950 mg/día administrado en una sola dosis. En algunas realizaciones, la dosificación diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 1000 mg/día administrado en una sola dosis.
Se puede administrar una dosis única por hora, día, semana o mes. Por ejemplo, se puede administrar una dosis única una vez cada 1 hora, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 o una vez cada 24 horas. También se puede administrar una dosis única una vez cada 1 día, 2, 3, 4, 5, 6 o una vez cada 7 días. También se puede administrar una dosis única una vez cada 1 semana, 2, 3 o una vez cada 4 semanas. En ciertas realizaciones, se puede administrar una sola dosis una vez a la semana. También se puede administrar una dosis única una vez al mes. En algunas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento se administra una vez al día en un método divulgado en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento se administra dos veces al día en un método divulgado en el presente documento.
En algunas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento se administra una vez cada 10 días. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra una vez cada 15 días. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra una vez cada 20 días. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra una vez cada 10-15 días. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra una vez cada 15-20 días. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra una vez cada 10-20 días. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra una vez al mes. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra una vez cada 2 meses. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra una vez cada 3 meses. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra una vez cada 4 meses. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra una vez cada 5 meses. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra una vez cada 6 meses. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra una vez cada 8 meses. En algunas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento se administra una vez cada 10 meses. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se administra una vez al año.
La frecuencia de dosificación del compuesto de la presente divulgación estará determinada por las necesidades del paciente individual y puede ser, por ejemplo, una vez al día, una vez a la semana, una vez a las dos semanas, una vez al mes, una vez a los dos meses, una vez a los tres meses, una vez a los cuatro meses, una vez a los seis meses o menos. La administración del compuesto continúa durante el tiempo necesario para tratar la infección por VIH.
Kits y artículos de fabricación
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan kits que comprenden un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal, estereoisómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un embalaje adecuado. En algunas realizaciones, el kit comprende además instrucciones de uso. En algunas realizaciones, el kit comprende un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal, estereoisómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y una etiqueta y/o instrucciones para el uso de los compuestos en el tratamiento de las indicaciones, incluidas las enfermedades o afecciones, descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, los kits comprenden además uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan artículos de fabricación que comprenden un compuesto descrito en el presente documento o sales, isómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos en un recipiente adecuado. En algunas realizaciones, el recipiente puede ser un frasco, frasco, ampolla, jeringa precargada o bolsa intravenosa.
Terapia de combinación
En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una infección por VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales.
En una realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para su uso en un método para tratar una infección por VIH, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por VIH.
En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En realizaciones adicionales, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos.
Administración de la terapia combinada del VIH
En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en el presente documento se administra con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales. La administración conjunta de un compuesto divulgado en el presente documento con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto divulgado en el presente documento y uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales, de manera que las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto divulgado en el presente documento y el uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales están presentes en el cuerpo del paciente. Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones.
La administración conjunta incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos descritos en el presente documento antes o después de la administración de dosis unitarias de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, el compuesto descrito en el presente documento puede administrarse en segundos, minutos u horas después de la administración de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento se administra primero, seguido en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, primero se administra una dosis unitaria de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento en cuestión de segundos o minutos. En otras realizaciones, una dosis unitaria de un compuesto divulgado en el presente documento se administra primero, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones más, una dosis unitaria de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales se administra primero, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto divulgado en el presente documento.
En ciertas realizaciones, se proporciona un kit que comprende un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) agentes terapéuticos adicionales.
En una realización específica, el kit incluye un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un nucleósido del VIH o un inhibidor de nucleótidos de la transcriptasa inversa y un inhibidor de la cápside del VIH o un inhibidor de la polimerización de la cápside del VIH.
Terapia combinada del VIH
En las realizaciones anteriores, el agente o agentes terapéuticos adicionales pueden ser un agente anti-VIH. En algunos casos, el agente terapéutico adicional puede ser inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores no catalíticos (o alostéricos) de la integrasa del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, inhibidores de la cápside del VIH, inhibidores de la proteína 7 de la nucleocápside (NCp7), inhibidores de Tat o Rev del VIH, inhibidores de Tat-TAR-P-TEFb, inmunomoduladores, agentes inmunoterapéuticos, conjugados anticuerpo-fármaco, modificadores genéticos, editores genéticos (como CRISPR/Cas9, nucleasas de dedos de zinc, nucleasas homing, nucleasas sintéticas, TALEN), terapias celulares (como la de células T con receptores de antígenos quiméricos, CAR-T, y receptores de células T de ingeniería, TCR-T, terapias de células T autólogas, células B de ingeniería, células NK), agentes de reversión de la latencia, terapias basadas en la inmunidad, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "tipo anticuerpo", inhibidores de la proteína de la matriz pl7 del VIH, antagonistas de la IL-13, moduladores de la peptidil prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa, antagonistas del receptor C5a del complemento, inhibidor de la ADN metiltransferasa, inhibidor de la sintasa de ácidos grasos, moduladores del gen vif del VIH, antagonistas de la dimerización del Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, moduladores del Nef del VIH-1, inhibidores del ligando del TNF alfa, inhibidores del Nef del VIH, moduladores de la tirosina cinasa Hck, inhibidores de la cinasa de linaje mixto-3 (MLK-3), inhibidores del empalme del VIH-1, antagonistas de la integrina, inhibidores de la nucleoproteína, moduladores del factor de empalme, moduladores de la proteína 1 que contiene el dominio COMM, inhibidores de la ribonucleasa H del VIH, antagonistas del IFN, moduladores de la retrociclina, antagonistas de CD3, inhibidores de CDK-4, inhibidores de CDK-6, inhibidores de CDK-9, inhibidores del citocromo P450 3, moduladores de CXCR4, inhibidores de la nonintegrina 1 que capta el IC dendrítico AM-3, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ubiquitina ligasa, inhibidores de la desoxi citidina cinasa, inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina, inhibidores de la HPK1 (MAP4K1), estimuladores de la proproteína convertasa PC9, inhibidores de la ARN helicasa DDX3X dependiente de ATP, inhibidores del complejo de cebado de la transcriptasa inversa, inhibidores de la G6PD y la NADH-oxidasa, inhibidores del complejo mTOR 1, inhibidores del complejo mTOR 2, moduladores de la P-glicoproteína, moduladores de la ARN polimerasa, inhibidores de la proteína TAT, inhibidores de la prolil endopeptidasa, inhibidores de la fosfolipasa A2, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica contra el VIH, vacunas contra el VIH, péptidos contra el VIH y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de fármacos de combinación para el VIH, otros fármacos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada (fusión) del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de inversión de la latencia, inhibidores de la cápside, terapias basadas en el sistema inmunitario, inhibidores de PI3K, anticuerpos contra el VIH y anticuerpos biespecíficos, y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos", y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en medicamentos de combinación para el VIH, otros medicamentos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada (fusión) del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de inversión de la latencia, inhibidores de la cápside, terapias basadas en el sistema inmunitario, inhibidores de PI3K, anticuerpos contra el VIH y anticuerpos biespecíficos, y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos", y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales se eligen entre inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la cápside del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gpl20, inhibidores de CCR5, inhibidores de Nef, agentes inversores de la latencia, VIHbNAb, agonistas de TLR7, TLR8 y TLR9, vacunas contra el VIH, citocinas, inhibidores de puntos de control inmunitario, ligandos FLT3, anticuerpos biespecíficos de reclutamiento de linfocitos T y linfocitos NK, receptores quiméricos de linfocitos T dirigidos a antígenos del VIH, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el VIH, y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales se eligen de dolutegravir, cabotegravir, islatravir, darunavir, bictegravir, elsulfavirina, rilpivirina y lenacapavir, y combinaciones de los mismos.
Medicamentos combinados contra el VIH
Ejemplos de fármacos combinados incluyen, pero no se limitan a, ATRIPLA® (efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); COMPLERA® (EVIP<l>E<r>A®; rilpivirina, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); STRIBILD® (elvitegravir, cobicistat, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); TRUVADA® (tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina; TDF+FTC); DESCOVY® (tenofovir alafenamida y emtricitabina); ODEFSEY® (tenofovir alafenamida, emtricitabina y rilpivirina); GENVOYA® (tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir); darunavir, hemifumarato de tenofovir alafenamida, emtricitabina y cobicistat; efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; tenofovir y lamivudina; tenofovir alafenamida y emtricitabina; hemifumarato de tenofovir alafenamida y emtricitabina; hemifumarato de tenofovir alafenamida, emtricitabina y rilpivirina; hemifumarato de tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir; análogo de tenofovir; COMBIVIR® (zidovudina y lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC+3TC); Ka LETRA® (ALUVIA®; lopinavir y ritonavir); TRIUMEQ® (dolutegravir, abacavir y lamivudina); BIKTARVY® (bictegravir emtricitabina tenofovir alafenamida), DOVATO® (dolutegravir lamivudina), TRIZIVIR® (sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC+AZT+3TC); atazanavir y cobicistat; sulfato de atazanavir y cobicistat; sulfato de atazanavir y ritonavir; darunavir y cobicistat; dolutegravir y rilpivirina; dolutegravir y clorhidrato de rilpivirina; dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; lamivudina, nevirapina y zidovudina; raltegravir y lamivudina; doravirina, lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxilo; doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxilo; dolutegravir lamivudina, lamivudina abacavir zidovudina, lamivudina abacavir, lamivudina tenofovir disoproxil fumarato, lamivudina zidovudina nevirapina, lopinavir ritonavir, lopinavir ritonavir abacavir lamivudina, lopinavir ritonavir zidovudina lamivudina, tenofovir cenar, y fumarato de tenofovir disoproxilo emtricitabina clorhidrato de rilpivirina, lopinavir, ritonavir, zidovudina, lopinavir ritonavir abacavir lamivudina, lamivudina, cabotegravir rilpivirina, 3-BNC117 albuvirtida, elpida (elsulfavirina, VM-1500) y VM-1500A, lenacapavir islatravir (oral, inyectable) e inhibidores de la proteína 7 de la transcriptasa inversa/nucleocápside del VIH-1 de doble objetivo.
Otros medicamentos contra el VIH
Los ejemplos de otros fármacos para tratar el VIH incluyen, pero no se limitan a, aspernigrina C, acemanano, alisporivir, BanLec, deferiprona, Gamimune, metenkefalina, naltrexona, Prolastina, REP 9, RPI-MN, VSSP, Hlviral, SB-728-T, ácido 1,5-dicafeoilquínico, rHIV7-shl-TAR- CCR5RZ, terapia génica AAV-eCD4-Ig, terapia génica MazF, BlockAide, derivados de bevirimato, ABBV-382, ABX-464, AG-1105, Ap H-0812, APH0202, briostatina-1, análogos de briostatina, BIT- 225, BRII-732, BRII-778, CYT-107, CS-TATI-1, oligonucleótidos antisentido modificados con ácido nucleico fluoro-beta-D-arabinosa (FANA), FX-101, griffithsin, GSK-3739937, GSK- 3739937 (de acción prolongada), HGTV-43, HPH-116, HS-10234, hidroxicloroquina, IMB-10035, IMO-3100, IND-02, JL-18008, LADAVRU, MK-1376, MK-2048, MK-4250, MK-8507, MK-8558, MK-8591 (islatravir), NOV-205, OB-002H, ODE -Bn-TFV, PA-1050040 (PA-040), PC- 707, PGN-007, QF-036, S-648414, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV- 90112, TEV90111, TEV-90113, RN-18, DIACC-1010, Fasnall, Immuglo, péptido 2-CLIPS, HRF-4467, análogos de trombospondina, TBL-1004HI, VG-1177, xl-081, AVI- CO-004, rfhSP-D, [18F]-MC-225, URMC-099-C, RES-529, Verdinexor, IMC-M113V, IML-106, conjugado antiviral fc (AVC), WP-1096, WP-1097 , Gammora, ISR-CO48, ISR-48, ISR-49, MK-8527, cannabinoides, ENOB-HV-32, HiviCide-I, T-1144, VIR-576, nipamovir, Covimro y ABBV-1882. Inhibidores de la proteasa del VIH
Los ejemplos de inhibidores de la proteasa del VIH incluyen, pero no se limitan a, amprenavir, atazanavir, brecanavir, darunavir, fosamprenavir, fosamprenavir calcio, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, ritonavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, tipranavir, ASC-09 ritonavir, AEBL-2, DG-17, GS-1156, TMB-657 (PPL-100), T-169, BL-008, MK-8122, TMB-607, GRL-02031 y TMC-310911.
Se describen ejemplos adicionales de inhibidores de la proteasa del VIH, p. ej. la patente estadounidense n.° 10.294.234 e la Pub. de Solicitud de patente estadounidense n.° US2020030327 y US2019210978.
Inhibidores de la proteína mordaza del VIH
Los ejemplos de inhibidores de la proteína Gag del VIH incluyen, pero no se limitan a, HRF-10071.
Inhibidores de la ribonucleasa H del VIH
Los ejemplos de inhibidores de la ribonucleasa H del VIH incluyen, pero no se limitan a, NSC- 727447.
Inhibidores del VIH Nef
Ejemplos de inhibidores de Nef del VIH incluyen, pero no se limitan a, FP-1.
Inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH
Ejemplos de inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa incluyen, pero no se limitan a, dapivirina, delavirdina, mesilato de delavirdina, doravirina, efavirenz, etravirina, lentinano, nevirapina, rilpivirina, ACC-007, ACC-008, AIC-292, F-18, KM-023, PC-1005, Ml-TFV, M2-TFV, VM-1500A-LAI, PF-3450074, elsulfavirina (oral de liberación sostenida, infección por VIH), doravirina islatravir (combinación de dosis fija/formulación oral de comprimidos, infección por VIH-1), elsulfavirina (nanosuspensión inyectable de acción prolongada, infección por VIH) y elsulfavirina (VM-1500).
Entre los ejemplos de inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH se incluyen, entre otros, adefovir, adefovir dipivoxil, azvudina, emtricitabina, tenofovir, tenofovir alafenamidatenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir octadeciloxietiléster (AGX-1009), tenofovir disoproxilo hemifumarato,VIDEX® y VId Ex EC® (didanosina, ddl), abacavir, sulfato de abacavir, alovudina, apricitabina, censavudina, didanosina, elvucitabina, festinavir, fosalvudina tidoxil, CMX-157, dapivirina, doravirina, etravirina,OCR-5753, tenofovir disoproxil orotato, fozivudina tidoxil, lamivudina, fosfazid, estavudina, zalcitabina, zidovudina, rovafovir etalafenamida (GS-9131), GS-9148, MK-8504, islatravir, MK-8583, VM- 2500 y KP-1461.
Ejemplos adicionales de inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las publicaciones de patente US2007049754, US2016250215, US2016237062, US2016251347, US2002119443, US2013065856, US2013090473, US2014221356, y WO04096286.
Inhibidores de la integrasa del VIH
Ejemplos de inhibidores de la integrasa del VIH incluyen, pero no se limitan a, elvitegravir, elvitegravir (microcápsulas de liberación prolongada), curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico de ácido cafeico, derivados de éster fenetílico de ácido cafeico, tirostina, derivados de tirostina, quercetina, derivados de quercetina, raltegravir, raltegravir PEGilado, dolutegravir, JTK-351, bictegravir, AVX-15567, cabotegravir (inyectable de acción prolongada), derivados de dicetoquinolin-4-1, inhibidor de integrasa-LEDGF, registros, M-522, M-532, MK-0536, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, ácido estilbendisulfónico, T169, STP-04, VM-3500, VIRX-110 y ACC-017. Los ejemplos de inhibidores alostéricos de la integrasa (NCINI) o del sitio no catalítico del VIH incluyen, pero no se limitan a, CX-05045, CX-05168 y CX-14442.
Ejemplos adicionales de inhibidores de la cápside del VIH incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la patente estadounidense n.° US20200317689, US20210284642, US2014221356 y US2016016973.
Inhibidores del factor de infectividad viral del VIH
Los ejemplos de inhibidores del factor de infectividad viral del VIH incluyen, pero no se limitan a, derivados de 2-amino-N-(2-metoxifenil)-6-((4-nitrofenil)tio)benzamida e Irino-L.
Inhibidores de la entrada del VIH
Los ejemplos de inhibidores de la entrada (fusión) del VIH incluyen, pero no se limitan a, AAR-501, LBT-5001, cenicriviroc, inhibidores de CCR5, inhibidores de gp41, inhibidores de la unión a CD4, inhibidores de gpl20, inhibidores de gpl60 e inhibidores de CXCR4.
Los ejemplos de inhibidores de CCR5 incluyen, pero no se limitan a, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, maraviroc (nanoemulsión inyectable de acción prolongada), cenicriviroc, leronlimab (PRO-MO), adaptavir (RAP-101), nifeviroc (TD-0232), anticuerpos biespecíficos anti-GP120/CD4 o CCR5, B-07, MB-66, polipéptido C25P, TD-0680, tioraviroc y vMIP (Haimipu).
Ejemplos de inhibidores de gp41 incluyen, pero no se limitan a, albuvirtida, enfuvirtida, griffithsin (inhibidor de gp41/gpl20/gpl60), BMS-986197, enfuvirtida biobetter, enfuvirtida biosimilar, inhibidores de fusión VIH-1 (P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, CPT-31, C13hmAb, lipuvirtida, trímero PIE-12 y sifuvirtida.
Ejemplos de inhibidores de la unión a CD4 incluyen, pero no se limitan a, ibalizumab y análogos de CADA.
Los ejemplos de inhibidores de gpl20 incluyen, pero no se limitan a, microbicida anti-VIH, Radha-108 (receptol) 3B3-PE38, BMS818251, BanLec, nanomedicina basada en bentonita, fostemsavir trometamina, IQP-0831, VVX-004 y BMS-663068.
Ejemplos de inhibidores de gpl60 incluyen, pero no se limitan a, fangchinoline.
Los ejemplos de inhibidores de CXCR4 incluyen, pero no se limitan a, plerixafor, ALT-1188, péptido N15 y vMIP (Haimipu).
Inhibidores de la maduración del VIH
Ejemplos de inhibidores de la maduración del VIH incluyen, pero no se limitan a, BMS-955176, GSK-3640254 y GSK-2838232.
Agentes de inversión de latencia
Los ejemplos de agentes que invierten la latencia incluyen, pero no se limitan a, agonistas del receptor de tipo toll (TLR) (incluyendo agonistas de TLR7, por ejemplo, GS-9620, agonistas de TLR8 y agonistas de TLR9), inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), inhibidores de proteasomas como velcade, activadores de proteína quinasa C (PKC), inhibidores de Smyd2, inhibidores de BET-bromodominio 4 (BRD4) (como ZL-0580, apabetalona), ionomicina, antagonistas de IAP (inhibidor de proteínas de apoptosis, como APG-1387, LBW-242), miméticos de SMAC (incluyendo TL32711, LCL161, GDC-0917, HGS1029, AT-406, Debio-1143), PMA, SAHA (ácido suberanilohidroxámico o suberoílo, anilida y ácido hidroxámico), NIZ-985, anticuerpos moduladores de IL-15 (incluyendo IL-15, proteínas de fusión de IL-15 y agonistas del receptor de IL-15), JQ1, disulfiram, anfotericina B e inhibidores de ubiquitina como análogos de largazol, APH-0812 y GSK-343. Ejemplos de activadores de PKC incluyen, pero no se limitan a, indolactama, prostratina, ingenol B y DAG-lactonas.
Ejemplos adicionales de agonistas de TLR7 incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la patente de EE. Publicación de Solicitud de Patente n.° US2010143301.
Ejemplos adicionales de agonistas de TLR8 incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la pub. de solicitud de patente estadounidense n.° US2017071944.
Inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC)
En algunas realizaciones, los agentes descritos en el presente documento se combinan con un inhibidor de una histona desacetilasa, por ejemplo, histona desacetilasa 1, histona desacetilasa 9 (HDAC9, HD7, HD7b, HD9, HD AC, HDAC7, HDAC7B, HDAC9B, HDAC9FL, HDRP, MITR; ID del gen: 9734). Ejemplos de inhibidores de HD AC incluyen, sin limitación, abexinostat, ACY-241, AR-42, BEBT-908, belinostat, CKD-581, CS-055 (HBI-8000), CT-101, CUDC-907 (fimepinostat), entinostat, givinostat, mocetinostat, panobinostat, pracinostat, quisinostat (JNJ-26481585), resminostat, ricolinostat, romidepsina, SHP-141, TMB-ADC, ácido valproico (VAL-001), vorinostat, tinostamustina, remetinostat y entinostat.
Inhibidores de la cápside
Los ejemplos de inhibidores de la cápside incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la polimerización de la cápside o compuestos que interrumpen la cápside, inhibidores de la nucleocápside p7 (NCp7) del VIH como azodicarbonamida, inhibidores de la proteína de la cápside p24 del VIH, lenacapavir (GS-6207), GS-CA1, AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301 y series AVI-CAN1-15, PF-3450074, inhibidores de la cápside del VIH-1 (infección por VIH-1, Universidad de Shandong) y compuestos descritos en (GSK WO2019/087016).
Ejemplos adicionales de inhibidores de la cápside incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la Pub. de solicitud de patente estadounidense n.° US2018051005 y US2016108030.
Inhibidores del citocromo P4503
Los ejemplos de inhibidores del citocromo P450 3 incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la patente estadounidense n. 7.939.553.
Moduladores de ARN polimerasa
Ejemplos de moduladores de ARN polimerasa incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la patente estadounidense n.° 10.065.958 y 8.008.264.
Moduladores de punto de control inmune
En diversas realizaciones, los agentes como se describen en el presente documento, se combinan con uno o más bloqueadores o inhibidores de proteínas o receptores inhibidores del punto de control inmunitario y/o con uno o más estimuladores, activadores o agonistas de una o más proteínas o receptores estimulantes del punto de control inmunitario. El bloqueo o inhibición de los puntos de control inmunitario inhibidores puede regular positivamente la activación de las células T o las células NK y prevenir el escape inmunitario de las células infectadas. La activación o estimulación de los puntos de control inmunitarios estimulantes puede aumentar el efecto de los inhibidores de los puntos de control inmunitarios en la terapéutica infecciosa. En diversas realizaciones, las proteínas o receptores del punto de control inmune regulan las respuestas de las células T (por ejemplo, revisado en Xu et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110). En diversas realizaciones, las proteínas o receptores del punto de control inmune regulan las respuestas de las células NK (por ejemplo, revisado en Davis et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75 and Chiossone et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688).
Ejemplos de proteínas o receptores de puntos de control inmune incluyen, sin limitación, CD27, CD70; CD40, CD40LG; C<d>47, CD48 (SLAMF2), dominio transmembrana e inmunoglobulina que contiene 2 (TMIGD2, CD28H), CD84 (LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4A1 (CD20), CD244 (SLAMF4); CD276 (B7H3); dominio V-set que contiene el inhibidor 1 de la activación de linfocitos T (VTCN1, B7H4); receptor inmunorregulador V-set (VSIR, B7H5, VISTA); miembro 11 de la superfamilia de inmunoglobulinas (IGSF11, VSIG3); ligando 1 del receptor 3 de citotoxicidad de linfocitos citolíticos naturales (NCR3LG1, B7H6); HERV-H LTR que asocia 2 (HHLA2, B7H7); coestimulador inducible de linfocitos T (ICOS, CD278); ligando coestimulador inducible de linfocitos T (ICOSLG, B7H2); miembro 4 de la superfamilia de receptores de TNF (TNFRSF4, 0X40); miembro 4 de la superfamilia de TNF (TNFSF4, OX40L); TNFRSF8 (CD30), TNFSF8 (CD30L); TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILRI), TNFRSF9 (CD 137), TNFSF9 (CD137L); TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10 (TRAIL); TNFRSF14 (HVEM, CD270), TNFSF14 (HVEML); CD272 (B y linfocitos T asociados (BTLA); TNFRSF17 (MA, CD269), TNFSFB13 (FF); TNFRSF18 (GITR18); polipéptido de la clase MIC; secuencia relacionada con MHC1; polipéptido de la clase MHC1 (A); polipéptido de la clase MHC1 (CD40L); TNFRSF8 (CD30), TNFSF8 (CD30L); TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILRI), TNFRSF9 (CD137); TNFSF9 (CD137L); TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2), TNFSF14 (HVEM14 (HVEM, CD270), TNFSF14 (HVEML); Molécula de adhesión celular del receptor de poliovirus (PVR) (PVR, CD155); dominio de inmunoglobulina relacionado con PVR que contiene (PVRIG, CD112R); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT);T inmunoglobulina celular y dominio de mucina que contiene 4 (TIMD4; TIM4); hepatitis A virus cellular receptor 2 (HAVCR2, TIMD3, TI<m>3); galectin 9 (LG<a>L<s>9); lymphocyte activating 3 (LAG3, CD223);molécula de activación linfocítica señalizadora miembro 1 de la familia (SLAMF1, SLAM, CD 150); antígeno linfocitario 9 (LY9, CD229, SLAMF3); miembro 6 de la familia SLAM (SLAMF6, CD352); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7, CD319); proteína 1 de unión a UL16 (ULBP1);proteína de unión a UL16 2 (ULBP2); proteína de unión a UL163 (ULBP3); transcrito temprano del ácido retinoico IE (RAET1E; ULBP4); transcrito temprano del ácido retinoico IG (RAET1G; u Lb P5); transcrito temprano del ácido retinoico IL (RAET1L; ULBP6); activador de linfocitos 3 (CD223); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD158E1); receptor similar a la lectina de células asesinas Cl (KLRC1, NKG2A, CD159A); receptor KI similar a la lectina de células asesinas (KLRK1, NKG2D, CD314); receptor C2 similar a la lectina de células asesinas (KLRC2, CD159c, NKG2C); receptor C3 similar a la lectina de células asesinas (KLRC3, NKG2E); receptor C4 similar a la lectina de células asesinas (KLRC4, NKG2F); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1); receptor similar a la lectina de células asesinas D1 (KLRD1); Miembro de la familia SLAM 7 (SLAMF7); y Progenitora hematopoyética quinasa 1 (HPK1, MAP4K1).
En diversas realizaciones, los agentes descritos en el presente documento se combinan con uno o más bloqueadores 0 inhibidores de una o más proteínas o receptores de puntos de control inmunitario inhibidores de células T. Las proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios de células T ilustrativos incluyen, sin limitación, CD274 (CD274, PDL1, PD-L1); ligando 2 de muerte celular programada 1 (PDCD1LG2, PD-l2, CD273); muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1); proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4, CD 152); CD276 (B7H3); inhibidor 1 de la activación de células T con dominio V-set (VTCN1, B7H4); receptor inmunorregulador V-set (VSIR, B7H5, VISTA); miembro 11 de la superfamilia de inmunoglobulinas (IGSF11, VSIG3); TNFRSF14 (HVEM, CD270), TNFSF14 (HVEML); CD272 (asociado a linfocitos B y T (BTLA)); dominio de inmunoglobulinas relacionado con PVR (PVRIG, CD112R);inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT); activador de linfocitos 3 (LAG3, c D223); receptor celular 2 del virus de la hepatitis A (HAVCR2, TIMD3, TIM3); galectina 9 (LGALS9);receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD158E1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1);receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); y receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1). En diversas realizaciones, los agentes, como se describe en el presente documento, se combinan con uno o más agonistas o activadores de una o más proteínas o receptores de puntos de control inmunitario estimuladores de células T. Las proteínas o receptores de puntos de control inmune estimuladores de células T ilustrativos incluyen, sin limitación, CD27, CD70; CD40, CD40LG; coestimulador de células T inducible (ICOS, CD278); ligando coestimulador de células T inducible (ICOSLG, B7H2); miembro de la superfamilia de receptores de TNF 4 (TNFRSF4, 0X40); miembro de la superfamilia de TNF 4 (TNFSF4, OX40L); TNFRSF9 (CD137), TNFSF9 (CD137L); TNFRSF18 (GITR), TNFSF18 (GITRL); CD80 (B7-1), CD28; molécula de adhesión de células de nectina 2 (NECTIN2, CD112); CD226 (DNAM-1); CD244 (2B4, SLAMF4), molécula de adhesión de células receptoras de poliovirus (PVR) (PVR, CD155). See, e.g., Xu et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110.
En diversas realizaciones, los agentes como se describen en el presente documento, se combinan con uno o más bloqueadores o inhibidores de una o más proteínas o receptores de puntos de control inmunitario inhibidores de células NK. Las proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibidores de células NK ilustrativos incluyen sin limitación receptor similar a inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y largos cola citoplasmática 1 (KIR, CD158E1); receptor similar a inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor similar a inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); receptor similar a inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); receptor similar a inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1); receptor similar a lectina de células asesinas Cl (KLRC1, NKG2A, CD159A); y receptor similar a lectina de células asesinas DI (KLRD1, CD94). En diversas realizaciones, los agentes como se describen en el presente documento, se combinan con uno o más agonistas o activadores de una o más proteínas o receptores de puntos de control inmunitario estimuladores de células NK. Las proteínas o receptores de puntos de control inmunitario estimulantes de células NK ilustrativos incluyen, sin limitación, CD16,<c>D226 (DNAM-1); CD244 (2B4, SLAMF4); receptor similar a lectina de células asesinas KI (KLRK1, NKG2D, CD314); miembro de la familia SlAm 7 (SLAMF7). See, e.g., Davis et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75; Fang et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54; and Chiossone et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688.
En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores del punto de control inmunitario comprende un inhibidor proteináceo (por ejemplo, anticuerpo o fragmento del mismo, o anticuerpo mimético) de PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) o CTLA4. En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores del punto de control inmune comprenden un inhibidor de molécula orgánica pequeña de PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) o CTLA4. En algunas realizaciones, el inhibidor de molécula pequeña de CD274 o PDCD1 se selecciona del grupo que consiste en GS-4224, GS-4416, INCB086550 y MAX10181. En algunas realizaciones, el inhibidor de molécula pequeña de CTLA4 comprende BPI-002.
Los ejemplos de inhibidores de CTLA4 que se pueden administrar conjuntamente incluyen, sin limitación, ipilimumab, tremelimumab, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBL5D3H5, BPI-002, así como inhibidores multiespecíficos FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308 (PD-1/ CTLA4), MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD-1/CTLA4), MEDI-5752 (CTLA4/PD-1), XmAb-20717 (PD-1/CTLA4) y AK-104 (CTLA4/PD-1).
Los ejemplos de inhibidores de PD-L1 (CD274) o PD-1 (PDCD1) que se pueden administrar conjuntamente incluyen, sin limitación, pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, pidilizumab, AMP-224, MEDI0680 (AMP-514), espartalizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-A317 (tislelizumab), GLS-010 (WBP-3055), AK-103 (HX-008), AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BL754091, AGEN-2034, JS-001 (toripalimab), JNJ-63723283, genolimzumab (CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210 (camrelizumab), Sym-021, ABBV-181(budigalimab), PD1-PIK, BAT- 1306, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042 (dostarlimab), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001 (WBP-3155, KN-035, IBI-308 (sintilimab), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015 (IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181, así como los inhibidores multiespecíficos FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308 (PD-1/ CTLA4), MGD-013 (PD-l/LAG-3), FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD-1/CTLA4), MEDI-5752 (CTLA4/PD- 1), RO-7121661 (PD-l/TIM-3), XmAb-20717 (PD-1/CTLA4), AK-104 (CTLA4/PD-1), M7824 (PD-Ll/dominio TGFp-EC), CA-170 (PD-L1/VISTA), CDX-527 (CD27/PD-L1), LY-3415244 (TIM3/PDL1) e INBRX-105 (4-1BB/PDL1).
En diversas realizaciones, los agentes descritos en el presente documento se combinan con anticuerpos anti-TIGIT, tales como BMS-986207, RG-6058 y AGEN-1307.
Agonistas o activadores miembros de la Superfamilia de Receptores de TNF (TNFRSF)
En diversas realizaciones, los agentes como se describen en el presente documento se combinan con un agonista de uno o más miembros de la superfamilia de receptores de TNF (TNFRSF), por ejemplo, un agonista de uno o más de TNFRSF1A (ID del gen NCBI: 7132), TNFRSF1B (NCBI Gene ID: 7133), TNFRSF4 (0X40, CD134; NCBI Gene ID: 7293), TNFRSF5 (CD40; NCBI Gene ID: 958), TNFRSF6 (FAS, NCBI Gene ID: 355), TNFRSF7 (CD27, NCBI Gene ID: 939), TNFRSF8 (CD30, NCBI Gene ID: 943), TNFRSF9 (4-1BB, CD137, NCBI Gene ID: 3604), TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILRI, NCBI Gene ID: 8797), TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2, NCBI Gene ID: 8795), TNFRSF10C (CD263, TRAILR3, NCBI Gene ID: 8794), TNFRSF10D (CD264, TRAILR4, NCBI Gene ID: 8793), TNFRSF 11A (CD265, RANK, NCBI Gene ID: 8792), TNFRSF1 IB (NCBI Gene ID: 4982), TNFRSF12A (CD266, NCBI Gene ID: 51330), TNFRSF13B (CD267, ID del gen NCBI: 23495), TNFRSF13C (CD268, NCBI Gene ID: 115650), TNFRSF 16 (NGFR, CD271, NCBI Gene ID: 4804), TNFRSF 17 (BCMA, CD269, NCBI Gene ID: 608), TNFRSF18 (GITR, CD357, NCBI Gene ID: 8784), TNFRSF19 (NCBI Gene ID: 55504), TNFRSF21 (CD358, DR6, NCBI Gene ID: 27242), y TNFRSF25 (DR3, ID del gen NCBI: 8718).
Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF4 (0X40) que pueden administrarse conjuntamente incluyen, sin limitación, MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562 (tavolixizumab), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, y los descritos en los documentos WO2016179517, WO2017096179, WO2017096182, WO2017096281 y WO2018089628.
Los ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF5 (CD40) que se pueden administrar conjuntamente incluyen, sin limitación, RG7876, SEA-CD40, APX-005M y ABBV-428.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-TNFRSF7 (CD27) varlilumab (CDX-1127) se administra conjuntamente.
Los ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF9 (4-1BB, CD137) que se pueden administrar conjuntamente incluyen, sin limitación, urelumab, utomilumab (PF-05082566), AGEN2373 y ADG-106.
Los ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF18 (GITR) que se pueden administrar conjuntamente incluyen, sin limitación, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323 y los descritos en los documentos WO2017096179, WO2017096276, WO2017096189 y WO2018089628. En algunas realizaciones, un anticuerpo, o fragmento del mismo, dirigido conjuntamente a TNFRSF4 (0X40) y TNFRSF18 (GITR) se administra conjuntamente. Tales anticuerpos se describen, por ejemplo, en los documentos WO2017096179 y WO2018089628.
Asesinos naturales biespecíficos y triespecíficos (NK)
En diversas realizaciones, los agentes como se describen en el presente documento, se combinan con un acoplador de células NK biespecífico (BiKE) o un acoplador de células<n>K triespecífico (TriKE) (por ejemplo, que no tiene un Fc) o anticuerpo biespecífico (por ejemplo, que tiene un Fc) contra un receptor activador de células NK, por ejemplo, CD16A, receptores de lectina de tipo C (CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2e /h y NKG2F), receptores de citotoxicidad natural (NKp30, NKp44 y NKp46), receptor de tipo lectina de células asesinas C (NKp65, NKp80), receptor Fc FcyR (que media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos), receptores de la familia SLAm (por ejemplo,<2>B<4>, SLAM6 y SLAM7), receptores de tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR) (KIR-2DS y KIR-3DS), DNAM-1 y CD137 (41BB). Según corresponda, las moléculas biespecíficas de unión anti-CD16 pueden tener o no un Fc. Compromisores de células NK biespecíficos ilustrativos que pueden coadministrarse con CD16 diana y uno o más antígenos asociados al VIH como se describe en el presente documento. BiKEs y TriKEs se describen, por ejemplo, en Felices et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346; Fang et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54. Ejemplos de involucradores triespecíficos de células NK (TRiKE) incluyen, pero no se limitan a, OXS-3550, HIV-TriKE y CD16-IL-15-B7H3 TriKe.
Inhibidores de la indolamina-pirrol-2,3-dioxigenasa (IDO1)
En diversas realizaciones, los agentes como se describen en el presente documento se combinan con un inhibidor de la indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1; ID del gen NCBI: 3620). Ejemplos de inhibidores de IDO1 incluyen, sin limitación, BLV-0801, epacadostat, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, indoximod, NKTR-218, vacuna basada en NLG-919, PF-06840003, derivados de piranonaftoquinona (SN-35837), resminostat, SBLK-200802, BMS-986205, shlDO-ST, EOS-200271, KHK-2455 y LY-3381916.
Agonistas del receptor similar al peaje (TLR)
En diversas realizaciones, los agentes como se describen en el presente documento se combinan con un agonista de un receptor de tipo peaje (TLR), por ejemplo, un agonista de Tl R1 (NCBI Gene ID: 7096), TLR2 (NCBI Gene ID: 7097), TLR3 (NCBI Gene ID: 7098), TLR4 (NCBI Gene ID: 7099), TLR5 (NCBI Gene ID: 7100), TLR6 (NCBI Gene ID: 10333), TLR7 (NCBI Gene ID: 51284), TLR8 (NCBI Gene ID: 51311), TLR9 (NCBI Gene ID: 54106), y/o TLR10 (NCBI Gene ID: 81793). Algunos ejemplos de agonistas de TLR7 que pueden coadministrarse incluyen, entre otros, A<l>-034, DSP-0509, GS-9620 (vesatolimod), análogo de vesatolimod, LHC-165, TMX-101 (imiquimod), GSK-245035, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDL9197, 3M-051, S B -9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7854, RG-7795, y los compuestos divulgados en US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences), y US20090047249 (Gilead Sciences), US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics) y US20130251673 (Novira Therapeutics). Los agonistas de TLR7/TLR8 incluyen sin limitación NKTR-262, telratolimod y BDB-001. Los agonistas de TLR8 incluyen sin limitación E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, M<e>D<i>-9197, motolimod, resiquimod, GS-9688, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, y los compuestos divulgados en los documentos US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics) y US20130251673 (Novira Therapeutics). Los agonistas de TLR9 incluyen sin limitación AST-008, cobitolimod, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, S-540956, litenimod, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, agatolimod, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, lefitolimod (MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10, tilsotolimod y PUL-042. Ejemplos de agonistas de TLR3 incluyen rintatolimod, poli-ICLC, RIBOXXON®, Apoxim, RIBOXXIM®, IPH-33, M<c>T-465, MCT-475 y ND-1.1. Los agonistas de TLR4 incluyen, pero no se limitan a, G-100 y GSK-1795091.
Inhibidores o antagonistas de CDK
En algunas realizaciones, los agentes descritos en el presente documento se combinan con un inhibidor o antagonista de CDK. En algunas realizaciones, el inhibidor o antagonista de CDK se selecciona del grupo que consiste en VS2-370.
Agonistas de STING, moduladores de RIG-I y NOD2
En algunas realizaciones, los agentes descritos en el presente documento se combinan con un estimulador de genes de interferón (STING). En algunas realizaciones, el agonista o activador del receptor STING se selecciona del grupo que consiste en ADU-S100 (MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, Sr -8291, agonista de STING (VIH latente), ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), GAMP cíclico (GAMPc) y di-AMP cíclico. En algunas realizaciones, los agentes descritos en el presente documento se combinan con un modulador RIG-I tal como RGT-100, modulador orNOD2, tal como SB-9200 e IR-103.
Inhibidores de LAG-3 y TIM-3
En ciertas realizaciones, los agentes descritos en el presente documento se combinan con un anticuerpo anti-TIM-3, tal como TSR-022, LY-3321367, MBG-453, INCAGN-2390.
En ciertas realizaciones, los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno descritos en el presente documento se combinan con un anticuerpo anti LAG-3 (activación de linfocitos), tal como relatlimab (ONO- 4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, INCAGN2385.
Agonistas de la interleucina
En ciertas realizaciones, los agentes descritos en el presente documento se combinan con un agonista de interleucina, tal como agonistas de IL-2, IL-7, IL-15, IL-10, IL-12; ejemplos de agonistas de IL-2 tales como proleucina (aldesleucina, IL-2); BC-IL (Cel-Sci), IL-2 pegilada (por ejemplo, NKTR-214); variantes modificadas de IL-2 (por ejemplo, THOR-707), bempegaldesleucina, AIC-284, ALKS-4230, CUI-101, Neo-2/15; ejemplos de agonistas de IL-15, tales como ALT-803, NKTR-255 y hetIL-15, proteína de fusión interleucina-15/Fc,<a>M-0015, NIZ-985, SO-C101, IL-15 sintorina (pegilada 11-15), P-22339, y una proteína de fusión IL-15-PD-1 N-809; ejemplos de IL-7 incluyen sin limitación CYT-107.
Los ejemplos de terapias basadas en el sistema inmunitario adicionales que se pueden combinar con un agente de esta divulgación incluyen, pero no se limitan a, interferón alfa, interferón alfa-2b, interferón alfa-n3, interferón alfa pegilado, interferón gamma; agonistas de FLT3 como CDX-301, GS-3583, gepón, normferón, peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b y RPI-MN.
Inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)
Los ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen, pero no se limitan a, idelalisib, alpelisib, buparlisib, orotato de CAI, copanlisib, duvelisib, gedatolisib, neratinib, panulisib, perifosina, pictilisib, pilaralisib, mesilato de puquitinib, rigosertib, rigosertib sódico, sonolisib, taselisib, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765 y ZSTK-474.
Antagonistas alfa-4/beta-7
Los ejemplos de antagonistas de integrina alfa-4/beta-7 incluyen, pero no se limitan a, PTG-100, TRK-170, abrilumab, etrolizumab, carotegrast metilo y vedolizumab.
Inhibidores de HPK1
Los ejemplos de inhibidores de HPK1 incluyen, pero no se limitan a, ZYF-0272 y ZYF-0057.
Anticuerpos dirigidos al VIH
Los ejemplos de anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas “similares a anticuerpos” incluyen, pero no se limitan a, DART®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab, bNAbs (anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el VIH-1), TMB-360, TMB-370 y aquellos dirigidos a gpl20 o gp41 del VIH, moléculas de reclutamiento de anticuerpos dirigidas al VIH, anticuerpos monoclonales anti-CD63, anticuerpos anti-GB virus C, anticuerpos monoclonales biespecíficos anti-GP120/CD4, anticuerpos monoclonales biespecíficos gpl20, anticuerpos biespecíficos CCR5, anticuerpos de dominio único anti-Nef, anticuerpos anti-Rev, anticuerpos anti-CD18 derivados de leva elid, anticuerpos anti-ICAM-1 derivados de camélidos, DCVax-001, anticuerpos dirigidos a gpl40, anticuerpos terapéuticos contra el VIH basados en gp41, mAb recombinantes humanos (PGT-121), PGT121.414.LS, ibalizumab, ibalizumab (segunda generación), Immuglo, MB-66, anticuerpo monoclonal humano clon 3 dirigido a KLIC (infección por VIH), GS-9721, BG-HIV, VRC-HIVMAB091-00-AB.
Se pueden usar varios bNAb. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la patente de EE. 8673307, 9.493.549, 9.783.594, 10.239.935, US2018371086, US2020223907, WO2014/063059, WO2012/158948, WO2015/117008, y PCT/US2015/41272 y WO2017/096221, incluidos los anticuerpos 12A12, 12A21, NIH45-46, bANC131, 8ANC134, IB2530, INC9, 8ANC195. 8ANC196, 10-259, 10-303, 10-410, 10-847, 10-996, 10-1074, 10 1121, 10-1130, 10-1146, 10-1341, 10-1369 y 10-1074GM. Ejemplos adicionales incluyen los descritos en Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012), Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci USA, 110(41): 16538-43 (2013), Scheid et al., Science, 333 : 1633-1637 (2011), Scheid et al., Nature, 458:636-640 (2009), Eroshkin et al., Nucleic Acids Res., 42(Database issue):Dl 133-9 (2014), Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013), tales como 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E81 (todos los cuales se unen al MPER de gp41); PG9, PG16, CHO 1-04 (todos los cuales se unen al glicano VlV2), 2G12 (que se une al glicano del dominio externo); bl 2, HJ16, CH103-106, VRC01-03, VRC-PG04, 04b, VRC-CHs0-34, 3BNC62, 3BNC89, 3BNC91, 3BNC95, 3BNC104, 3BNC176 y 8ANC131 (todos los cuales se unen al sitio de unión a CD4).
Anticuerpos ampliamente neutralizantes adicionales que pueden usarse como un segundo agente terapéutico en una terapia de combinación se describen, por ejemplo, en las patentes n.° 8,673,307; 9,493,549; 9,783,594; y WO 2012/154312; WO2012/158948; WO 2013/086533; WO 2013/142324; WO2014/063059; WO 2014/089152, WO 2015/048462; WO 2015/103549; WO 2015/117008; WO2016/014484; WO 2016/154003; WO 2016/196975; WO 2016/149710; WO2017/096221; WO 2017/133639; WO 2017/133640. Ejemplos adicionales incluyen, pero no se limitan a, los descritos en Sajadi et al., Cell. (2018) 173(7): 1783-1795; Sajadi et al., J Infect Dis. (2016) 213(1): 156 64; Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012), Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci US A, 110(41): 16538-43 (2013), Scheid et al., Science, 333: 1633-1637 (2011), Scheid et al., Nature, 458:636-640 (2009), Eroshkin et al., Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014), Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013), tales como 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, DH511.11P, 7b2, 10-1074 y LNOl (todos los cuales se unen al MPER de gp41).
Ejemplos de anticuerpos adicionales incluyen, pero no se limitan a, bavituximab, UB- 421, BF520.1, BilA-SG, CHOI, CH59, C2F5, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, CAP256V2LS, 3BNC117, 3BNC117-LS, 3BNC60, DH270. 1, DH270.6, D1D2, 10-1074-LS, C13hmAb, GS-9722 (elipovimab), DH411-2, BG18, GS-9721, GS-9723, PGT145, PGT121, PGT121.60, PGT- 121.66, PGT122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-151, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-128, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, MDX010 (ipilimumab), DH511, DH511-2, N6, N6LS, N49P6, N49P6, N49P7. 1, N49P9, N49P11, N60P1.1, N60P25.1, N60P2.1, N60P31. 1, N60P22, NIH 45-46, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGDM1400, PGDM12, PGDM21, PCDN-33A, 2Dm2m, 4Dm2m, 6Dm2m, PGDM1400, MDX010 (ipilimumab), VRC01, VRC-01-LS, A32, 7B2, 10E8, VRC-07-523, VRC07-523LS, VRC24, VRC41. 01, 10E8VLS, 3810109, 10E8v4, IMC-HIV, iMabm36, eCD4-Ig, IOMA, CAP256-VRC26. 25, DRVIA7, VRC-HIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, P2G12, VRC07, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, VRC29.03, CAP256, CAP256-VRC26. 08, CAP256- VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E y VRC38.01, PGT-151, CAP248-2B, 35022, ACS202, VRC34 y VRC34.01, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2, y LN01.
Ejemplos de anticuerpos biespecíficos y triespecíficos del VIH incluyen sin limitación MGD014, B12BiTe, BilA-SG, TMB-biespecífico, SAR-441236, VRC-01/PGDM-1400/10E8v4, 10E8.4/iMab, 10E8v4/PGT121-VRC01.
Ejemplos de bNAb administrados in vivo incluyen sin limitación AAV8-VRC07; ARNm que codifica el anticuerpo anti-VIH VRC01; y células B modificadas genéticamente que codifican 3BNC117 (Hartweger et al., J. Exp. Med. 2019, 1301).
Potenciadores farmacocinéticos
Ejemplos de potenciadores farmacocinéticos incluyen, pero no se limitan a, cobicistat y ritonavir.
Agentes terapéuticos adicionales
Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, los compuestos divulgados en los documentos WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2014/100323 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), US 2014/0221378 (Japan Tobacco), US 2014/0221380 (Japan Tobacco), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/006792 (Pharma Resources), US 20140221356 (Gilead Sciences), US 20100143301 (Gilead Sciences) y WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim).
Vacunas contra el VIH
Los ejemplos de vacunas contra el VIH incluyen, pero no se limitan a, vacunas peptídicas, vacunas de subunidades proteicas recombinantes, vacunas de vectores vivos, vacunas de ADN, vacunas de ADN contra el VIH MAG, vacunas peptídicas derivadas de CD4, combinaciones de vacunas, vacunas de vectores adenovirales (un vector adenoviral como Ad5, Ad26 o Ad35), adenovirus simios (chimpancé, gorila, rhesus es decir, rhAd), vacunas con vectores de virus adenoasociados, vacunas adenovirales de chimpancé (por ejemplo, ChAdOXl, ChAd68, ChAd3, ChAd63, ChAd83, ChAdl55, ChAdl57, Pan5, Pan6, Pan7, Pan9), vacunas a base de Coxsackievirus, vacunas a base de virus entéricos, vacunas a base de adenovirus de gorila, vacunas a base de vectores lentivirales, vacunas a base de arenavirus (como LCMV, Pichinde), vacunas a base de arenavirus bisegmentados o trisegmentados, vacunas a base de trímeros contra el VIH-1, vacuna a base del virus del sarampión, vacunas a base de vectores de flavivirus, vacuna a base de vectores del virus del mosaico del tabaco, vacuna a base del virus de la varicela-zóster, vacunas a base del virus de la parainfluenza humana 3 (PIV3), vacuna a base de poxvirus (cepas modificadas del virus vaccinia Ankara (MVA), NYVAC derivada del ortopoxvirus y ALVAC derivada del avipoxvirus (virus de la viruela canaria)); vacuna a base de virus de la viruela aviar, vacunas a base de rabdovirus, como VSV y marabavirus; vacuna a base de CMV humano recombinante (rhCMV), vacunas a base de alfavirus, como virus del bosque semliki, virus de la encefalitis equina venezolana y virus sindbis; (véase Lauer, Clinical and Vaccine Immunology, 2017, DOI: 10.1128/CVI.00298-16); vacunas terapéuticas basadas en ARNm formuladas por LNP; vacunas de ARN autorreplicante/ARN autoamplificante formuladas por LNP.
Ejemplos de vacunas incluyen: Vacuna AAVLP-VIH, AE-298p, vacuna anti-CD40.Env- gpl40, Ad4-EnvC150, BG505 SOSIP.664 gpl40 vacuna adyuvada, BG505 SOSIP.GT1.1 gpl40 vacuna adyuvada, ChAdOxl.tHIVconsvl vacuna, CMV-MVA vacuna triplex, ChAdOxl.HTI, Chimigen VIH vacuna, ConM SOSIP.v7 gpl40, ALVAC VIH (vCP1521), AIDSVAX BZE (gpl20), vacuna monomérica gpl20 contra el VIH-1 subtipo C, vacuna MPER-656 de subunidad liposomal, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX- 2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, adenovirus-5 recombinante de ADN multiclade (rAd5), rAd5 gag-pol env A/B/C vaccine, Pennvax-G, Pennvax-GP, Pennvax-G/MVA-CMDR, HIV-TriMix- mRNA vaccine, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, poly-ICLC adjuvanted vaccines, Tatlmmune, GTU-multiHIV (FIT-06), ChAdV63. HIVconsv, gpl40[delta]V2. TVl+MF-59, rVSVIN HIV-1 gag vaccine, SeV-EnvF, SeV-Gag vaccine, AT- 20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, N123-VRC-34. 01 vacuna contra el VIH basada en epítopos inductores, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAVl-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, GOVX-C55, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C+Ad4-mGag), Paxvax, EN41-UGR7C, EN41-FPA2, ENOB-HV-11, ENOB-HV-12, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, AD VAX, MYM-V201, MVA-CMDR, MagaVax, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, vacuna con vectores DNA y Sev que expresa SCaVIl, rcAD26. MOSl.VIH-Env, vacuna Ad26.Mod.VIH, vacuna Ad26.Mod. HIV MVA mosaic vaccine gpl40, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, VIR-1111, IHV-001, y vacunas de partículas similares a virus como la vacuna pseudovirion, CombiVICHvac, vacuna de fusión LFn-p24 B/C, vacuna de ADN basada en GTU, vacuna de ADN gag/pol/nef/env del VIH, vacuna anti-TAT del VIH, vacuna de polipéptidos conjugados, vacunas de células dendríticas (como DermaVir), vacuna de ADN basada en gag, GI- 2010, vacuna gp41 contra el VIH-1, vacuna contra el VIH (adyuvante PIKA), vacunas peptídicas híbridas con epítopos i-key/MHC de clase II, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, vacuna Env multiclade, vacuna MVA, Pennvax-GP, pp71-deficient HCMV vector HIV gag vaccine, rgpl60 HIV vaccine, RNActive HIV vaccine, SCB-703, Tat Oyi vaccine, TBC-M4, UBI HIV gpl20, Vacc-4x romidepsin, variant gpl20 polypeptide vaccine, rAd5 gag-pol env A/B/C vaccine, DNA. HTI y MVA.HTI, VRC-HIVDNA016-00-VP VRC-HIVADV014-00-VP, INO-6145, JNJ-9220, gpl45 C.6980 ; Vacuna basada en eOD-GT860mer, PD-201401, vacuna de ADN env (A, B, C, A/E)/gag (C), vacuna proteica gpl20 (A,B,C,A/E), PDPHV-201401, Ad4-EnvCN54, vacuna EnvSeq-1 Envs VIH-1 (adyuvada con GLA-SE), vacuna de ADN plasmídico de refuerzo primario VIH p24gag, HIV-1 iglb 12 neutralizing VRC-01 antibody-stimulating anti-CD4 vaccine, arenavirus vector-based vaccines (Vaxwave, TheraT), MVA-BN HIV-1 vaccine regimen, mRNA based prophylactic vaccines, VPI-211, multimeric HIV gpl20 vaccine (Fred Hutchinson cancer center), TBL-1203HI, CH505<t>F chTrimer, CD40. HIVRI.Env vaccine, Drep-HIV-PT-1, mRNA-1644 y mRNA-1574.
En ciertas realizaciones, los agentes descritos en el presente documento se combinan con un régimen anticonceptivo o anticonceptivo. Los agentes terapéuticos utilizados para el control de la natalidad (anticonceptivos) que se pueden combinar con un agente de esta divulgación incluyen, sin limitación, acetato de ciproterona, desogestrel, dienogest, drospirenona, valerato de estradiol, etinilestradiol, etinodiol, etonogestrel, levomefolato, levonorgestrel, linestrenol, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, mifepristona, misoprostol, acetato de nomegestrol, norelgestromina, noretindrona, noretinodrel, norgestimato, ormeloxifeno, acetato de segesterona, acetato de ulipristal y cualquier combinación de los mismos.
En una realización particular, un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados de ATRIPLA® (efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); COMPLERA® (EVIPLERA®; rilpivirina, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); STRIBILD® (elvitegravir, cobicistat, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); TRUVADA® (tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina; TDF FTC); DESCOVY® (tenofovir alafenamida y emtricitabina); ODEFSEY® (tenofovir alafenamida, emtricitabina y rilpivirina); GENVOYA® (tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir); BIKTARVY ® (bictegravir emtricitabina tenofovir alafenamida), adefovir; adefovir dipivoxil; cobicistat; emtricitabina; tenofovir; tenofovir alafenamida y elvitegravir; tenofovir alafenamida elvitegravir (formulación rectal, infección por VIH); tenofovir disoproxil; tenofovir disoproxil fumarato; tenofovir alafenamida; tenofovir alafenamida hemifumarato; TRIUMEQ® (dolutegravir, abacavir y lamivudina); dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; raltegravir; raltegravir PEGilado; raltegravir y lamivudina; lamivudina+lopinavir+ritonavir+abacavir; maraviroc; tenofovir emtricitabina maraviroc, enfuvirtida; ALUVIA® (KALETRA®; lopinavir y ritonavir); COMBIVIR® (zidovudina y lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC+3TC); TRIZIVIR® (sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC+AZT+3TC); rilpivirina; clorhidrato de rilpivirina; sulfato y cobicistat de atazanavir; atazanavir y cobicistat; darunavir y cobicistat; atazanavir; sulfato de atazanavir; dolutegravir; elvitegravir; ritonavir; sulfato y ritonavir de atazanavir; darunavir; lamivudina; prolastina; fosamprenavir; fosamprenavir calcio efavirenz; etravirina; nelfinavir; mesilato de nelfinavir; interferón; didanosina; estavudina; indinavir; sulfato de indinavir; tenofovir y lamivudina; zidovudina; nevirapina; saquinavir; mesilato de saquinavir; aldesleucina; zalcitabina; tipranavir; amprenavir; delavirdina; mesilato de delavirdina; Radha-108 (receptol); lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; efavirenz, lamivudina, y tenofovir disoproxil fumarato; fosfacida; lamivudina, nevirapina, y zidovudina; abacavir; y sulfato de abacavir.
En algunas realizaciones, un agente divulgado en el presente documento, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con un nucleósido del VIH o un inhibidor de nucleótidos de la transcriptasa inversa y un inhibidor no nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa. En otra realización específica, un agente descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con un nucleósido del VIH o un inhibidor de nucleótidos de la transcriptasa inversa, y un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH. En una realización adicional, un agente descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con un nucleósido del VIH o un inhibidor de nucleótidos de la transcriptasa inversa, un inhibidor no nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa y un potenciador farmacocinético. En ciertas realizaciones, un agente divulgado en el presente documento, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con al menos un inhibidor nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la integrasa y un potenciador farmacocinético. En otra realización, un agente descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con dos nucleósidos del VIH o inhibidores de nucleótidos de la transcriptasa inversa.
En otra realización, un agente divulgado en el presente documento, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional elegido de dolutegravir, cabotegravir, islatravir, darunavir, bictegravir, elsulfavirina, rilpivirina y lenacapavir y un segundo agente terapéutico adicional elegido de emtricitabina y lamivudina.
En algunas realizaciones, un agente divulgado en el presente documento, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional (un anticonceptivo) seleccionado del grupo que consiste en acetato de ciproterona, desogestrel, dienogest, drospirenona, valerato de estradiol, etinilestradiol, etinodiol, etonogestrel, levomefolato, levonorgestrel, linestreno, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, mifepristona, misoprostol, acetato de nomegestrol, norelgestromina, noretindrona, noretinodrel, norgestimato, ormeloxifeno, acetato de segesterona, acetato de ulipristal y cualquier combinación de los mismos.
Terapia génica y terapia celular
En ciertas realizaciones, los agentes descritos en el presente documento se combinan con un régimen de terapia génica o celular. La terapia génica y la terapia celular incluyen, sin limitación, la modificación genética para silenciar un gen; enfoques genéticos para matar directamente las células infectadas; la infusión de células inmunes diseñadas para reemplazar la mayor parte del propio sistema inmune del paciente para mejorar la respuesta inmune a células infectadas, o activar el propio sistema inmune del paciente para matar células infectadas, o encontrar y matar las células infectadas; enfoques genéticos para modificar la actividad celular para alterar aún más la respuesta inmune endógena contra la infección. Los ejemplos de terapia celular incluyen, sin limitación, la terapia basada en células LB-1903, ENOB-HV-01, ENOB-HV-21, ENOB-HV-31, GOVX-B01, HSPC que sobreexpresan ALDH1 (LV-800, infección por VIH), AGT103-T y SupTl. Ejemplos de terapia de células dendríticas incluyen sin limitación AGS-004. Los agentes de edición del gen CCR5 incluyen sin limitación SB-728T, SB-728-HSPC. Los inhibidores del gen CCR5 incluyen, sin limitación, células progenitoras hematopoyéticas positivas para CD34 autólogas transducidas con señuelo Cal-1 y vector de lentivirus CCR5 shRNA/TRIM5alpha/TAR (infección por VIH/linfoma relacionado con el VIH). En algunas realizaciones, las células T CD4-positivas que expresan C34-CCR5/C34-CXCR4 se coadministran con una o más moléculas de unión a antígeno multiespecíficas. En algunas realizaciones, los agentes descritos en el presente documento se administran conjuntamente con terapia de células T autólogas transducidas con AGT-103 o terapia génica con AAV-eCD4-Ig.
Editores de genes
En ciertas realizaciones, los agentes descritos en el presente documento se combinan con un editor de genes, por ejemplo, un editor de genes dirigidos al VIH. En diversas realizaciones, el sistema de edición genómica se puede seleccionar del grupo que consiste en: un complejo CRISPR/Cas9, un complejo nucleasa de dedos de zinc, un complejo TALEN, un complejo endonucleasas de dirección y un complejo meganucleasa. Un sistema ilustrativo de CRISPR/Cas9 dirigido al VIH incluye sin limitación el EBT-101.
Terapia de células CAR-T
En algunas realizaciones, los agentes descritos en el presente documento se pueden coadministrar con una población de células efectoras inmunitarias diseñadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR), en el que el CAR comprende un dominio de unión al antígeno del VIH. El antígeno del VIH incluye una proteína de la envoltura del VIH o una porción de la misma, gpl20 o una porción de la misma, un sitio de unión a CD4 en gpl20, el sitio de unión inducido por CD4 en gpl20, N glicano en gpl20, el V2 de gpl20, la región proximal de la membrana en gp41. La célula efectora inmune es una célula T o una célula NK. En algunas realizaciones, la célula T es una célula T CD4+, una célula T CD8+ o una combinación de las mismas. Las células pueden ser autólogas o alogénicas. Los ejemplos de CAR-T del VIH incluyen A-1801, A-1902, CAR-T convertible, VC-CAR-T, CMV-N6-CART, duoCAR-T anti-VIH, terapia con células CAr T anti-CD4, células T CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN, terapia dual con células CART-T anti-CD4 (células T CD4 CAR+C34-CXCR4), anticuerpo MicAbody anti-CD4 célula CAR-T terapia anti-MicAbody (iNKG2D CAR, infección por VIH), terapia GP-120 c A r-T, células madre hematopoyéticas autólogas modificadas genéticamente para expresar un CD4 CAR y el péptido C46.
Terapia de células T TCR
En ciertas realizaciones, los agentes descritos en el presente documento se combinan con una población de células TCR. Las células TCR están diseñadas para atacar péptidos derivados del VIH presentes en la superficie de las células infectadas por virus, por ejemplo, ImmTAV.
Terapia de células B
En ciertas realizaciones, los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno descritos en el presente documento se combinan con una población de células B modificadas genéticamente para expresar anticuerpos ampliamente neutralizantes, tales como 3BNC117 (Hartweger et al., J. Exp. Med. 2019, 1301, Moffett et al., Sci. Immunol. 4, eaax0644(2019) 17 May 2019.
Un compuesto como se describe en el presente documento puede combinarse con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 1 mg a 500 mg de compuesto).
En una realización, se proporcionan kits que comprenden un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.
En una realización, el agente o agentes terapéuticos adicionales del kit es un agente anti-VIH, seleccionado entre inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores no catalíticos (o alostéricos) de la integrasa del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, inmunomoduladores, agentes inmunoterapéuticos, conjugados anticuerpo-fármaco, modificadores genéticos, editores genéticos (como CRISPR/Cas9, nucleasas de dedos de zinc, nucleasas homing, nucleasas sintéticas, TALEN), terapias celulares (como la de células T con receptores de antígenos quiméricos, CAR-T, y receptores de células T de ingeniería, TCR-T, terapias de células T autólogas), compuestos dirigidos contra la cápside del VIH, agentes inversores de la latencia, bNAbs del VIH, terapias basadas en la inmunidad, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), anticuerpos del VIH, anticuerpos ampliamente neutralizantes del VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "tipo anticuerpo", inhibidores de la proteína de la matriz pl7 del VIH, antagonistas de la IL-13, moduladores de la peptidil-proil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa, antagonistas del receptor C5a del complemento, inhibidor de la ADN metiltransferasa, moduladores del gen vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH, inhibidores de la proteína TAT, moduladores del Nef del VIH, moduladores de la tirosina cinasa Hck, inhibidores de la cinasa de linaje mixto-3 (MLK-3), inhibidores del splicing del VIH, inhibidores de la proteína Rev, antagonistas de la integrina, inhibidores de la nucleoproteína, moduladores del factor de splicing, moduladores de la proteína 1 que contiene el dominio COMM, inhibidores de la ribonucleasa H del VIH, moduladores de la retrociclina, inhibidores de la CDK-9, inhibidores de la ICAM-3 dendrítica que capta la nointegrina 1, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ubiquitina ligasa, inhibidores de la desoxicitidina cinasa, inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina, estimuladores de la proproteína convertasa PC9, inhibidores de la ARN helicasa DDX3X dependiente de ATP, inhibidores del complejo de cebado de la transcriptasa inversa, inhibidores de la G6PD y la NADH-oxidasa, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica del VIH, vacunas contra el VIH y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales del kit se seleccionan de medicamentos de combinación para el VIH, otros medicamentos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada (fusión) del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de inversión de la latencia, inhibidores de la cápside, terapias basadas en el sistema inmunológico, inhibidores de PI3K, anticuerpos contra el VIH y anticuerpos biespecíficos, y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos", y combinaciones de los mismos.
En una realización específica, el kit incluye un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un nucleósido del VIH o un inhibidor de nucleótidos de la transcriptasa inversa. En una realización específica, el kit incluye un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un nucleósido del VIH o inhibidor de nucleótidos de la transcriptasa inversa y un inhibidor no nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa. En otra realización específica, el kit incluye un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un nucleósido o nucleótido inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH, y un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH. En una realización adicional, el kit incluye un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un nucleósido o inhibidor de nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH y un potenciador farmacocinético. En ciertas realizaciones, el kit incluye un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos un inhibidor nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la integrasa y un potenciador farmacocinético. En otra realización, el kit incluye un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y dos nucleósidos del VIH o inhibidores de nucleótidos de la transcriptasa inversa. En una realización específica, el kit incluye un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un nucleósido o inhibidor de nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa y un inhibidor de la cápside del VIH. En una realización específica, el kit incluye un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor nucleósido del VIH de transcriptasa inversa y un inhibidor de la cápside del VIH. En una realización específica, el kit incluye un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la cápside del VIH. En una realización específica, el kit incluye un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno, dos, tres o cuatro bNAb de VIH. En una realización específica, el kit incluye un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno, dos, tres o cuatro bNAb del VIH y un inhibidor de la cápside del VIH. En una realización específica, el kit incluye un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno, dos, tres o cuatro bNAb de VIH, un inhibidor de la cápside de VIH y un inhibidor nucleósido de VIH de transcriptasa inversa.
VIH Terapia de acción prolongada
Los ejemplos de medicamentos que se están desarrollando como regímenes de acción prolongada incluyen, pero no se limitan a, cabotegravir, rilpivirina, cualquier integrasa LA, VM-1500 LAI, maraviroc (LAI), implante de tenofovir, implante de islatravir, doravirina, raltegravir y dolutegravir de acción prolongada.
Ejemplos
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de ejemplo proporcionados en el presente documento no se reivindican y, por lo tanto, se proporcionan solo como referencia.
Intermedio A: (3S,7R)-12-(benciloxi)-3-metil-1,6,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,6,7,11-tetrahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida:
Se añadió ácido trifluoroacético (20 ml) a (3S,7S)-3-((benciloxi)carbonil)amino)-7-metil-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina-1-carboxilato de bencilo (6,2 g, 15,7 mmol) y la reacción se calentó a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y el crudo se usó directamente en la siguiente etapa.
Paso 2: Síntesis de (3S,7S)-12-(benciloxi)-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,6,7,11-tetrahidro-3H-2,7-metanop¡r¡dor1.2-ain.41-d¡azon¡na-10-carboxamida:
Se añadieron metanol (300 mL) y agua (30 mL) a 3-(benciloxi)-4-oxo-5- ((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-4H-piran-2-carboxilato de metilo (6,75 g, 15,7 mmol) y (3S,7S)-7-metil-2,3,4,7-tetrahidro-lH-azepin-3-amina (el crudo de reacción del paso anterior). A temperatura ambiente, se añadieron NaHCO<3>(13,2 g, 157 mmol) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se calentó a 60 °C durante 5 horas. La mezcla de la reacción se concentró, se añadió acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro amónico. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía de sílice (eluyendo con 0-10% de MeOH/DCM) para dar (3S,7S)-12-(benciloxi)-3-metil-l,1-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,6,7,11-tetrahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxam¡da. MS (m/z) 524.11 [M+H]+.
Paso 3: Síntesis de (3S,7R)-12-(benciloxi)-3-metil-1,6,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,6,7,11-tetrahidro-3H-2,7-metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
Se añadió dióxido de selenio (17,4 g, 157 mmol) a (3S,7S)-12-(benciloxi)-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,6,7,11-tetrah¡dro-3H-2,7-metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da (producto del paso anterior, 15,7 mmol) en dioxano (160 ml). Luego la reacción se calentó a 105 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y el sólido se separó por filtración. El filtrado se extrajo usando acetato de etilo y solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 40-100%/hexano) para dar (3S,7R)-12-(benciloxi)-3-metil-1,6,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,6,7,11-tetrahidro-3H-2,7-metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da. MS (m/z) 538.095 [M+H]+.
Intermedio B: (3S,6S,7R)-12-(bencNoxi)-6-hidroxi-3,6-dimetiM,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencM)-1,6,7,11-tetrahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida:
(3S,7R)-12-(benciloxi)-3-metil-1,6,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,6,7,11-tetrahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (132 mg, 0,246 mmol) se disolvió en THF anhidro (3,0 ml) y la mezcla resultante se enfrió a -20 °C. A esta mezcla fría agitada se añadió una solución etérea 3,0 M de bromuro de metil magnesio (0,41 ml, 1,23 mmol). Después de agitar durante 20 minutos, la reacción se inactivó con NH<4>Cl saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-100% EtOAc/hexanos). MS (m/z) 553.95 [M+H]+.
Intermedio C: (3S,7S)-12-(bencNoxi)-3-metM-6-metMen-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencM)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida:
Paso 1: Síntesis de (3S,6S,7R)-12-(benciloxi)-6-hidroxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
Un matraz de fondo redondo se cargó con (3S,6S,7R)-12-(benciloxi)-6-hidroxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1,6,7,11-tetrah¡dro-3H-2,7-metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da (3,15 g, 5,69 mmol), seguido de Fe(acac)3 (1,01 g, 2,85 mmol), EtOH (60 ml), PhSiH3 (2,90 ml, 22,8 mmol) y PhSH (5,69 ml,2,85 mmol, 0,5 M en ¡PrOH). La suspensión resultante se agitó a rt durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20-100% acetato de etilo en hexanos) y luego una segunda vez por cromatografía de fase inversa (5% a 100% acetonitrilo en agua tamponado con formiato de amonio 10 mM, pH = 3,8). Las fracciones correspondientes se combinaron, se extrajeron con diclorometano y se concentraron al vacío para proporcionar (3S,6S,7R)-12-(benciloxi)-6-hidroxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexah¡dro-3H-2,7-metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da. MS (m/z) 556.4 [M+H]+.
Paso 2: Síntesis de (3S,7S)-12-(benciloxi)-3-metil-6-metilen-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡d[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
Se cargó un matraz de fondo redondo con (3S,6S,7R)-12-(benciloxi)-6-hidroxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1,4,5,6,7,11-hexah¡dro-3H-2,7-metanop¡rido[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da (3,20 g, 5,76 mmol) seguido de diclorometano (90 ml). A esta suspensión se añadió Martin Sulfurano en dos porciones (8,91 g, 13,2 mmol) y la mezcla se agitó a rt durante 1 h. Después, la solución resultante se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (acetonitrilo al 5-100% en agua tamponado con fomato de amonio 10 mM, pH = 3,8). Las fracciones correspondientes se combinaron y liofilizaron para proporcionar (3S,7S)-12-(benciloxi)-3metil-6-metilen-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida.
MS (m/z) 538.4 [M+H]+.
Intermedio D:(3S.7R)-12-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobencil)-3-met¡l-1.6.11-tr¡oxo-1.6.7.ll-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
Este ¡ntermed¡o se preparó de una manera s¡m¡lar a (3S.7R)-12-(benc¡lox¡)-3-met¡l-1.6.11-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (Intermed¡o A). excepto que se usó 3-(benc¡lox¡)-5-((2.4-d¡fluorobenc¡l)carbamo¡l)-4-oxo-4H-p¡ran-2-carbox¡lato de met¡lo en la 2a etapa. MS (m/z) 520.200 [M+H]+.
Intermedio E: (3S,6S,7R)-12-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-6-hidroxi-3,6-dimetil-l,11-dioxo-1,6,7,11 -tetrahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida:
Este ¡ntermed¡o se preparó de una manera s¡m¡lar a la (3S.6S.7R)-12-(benc¡lox¡)-6-h¡drox¡-3.6-d¡met¡l-1.1.1-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da (Intermed¡o B). excepto que se usó (3S.7R)-12-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-met¡l-1.6.11-tr¡oxo-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (Intermed¡o D). M<s>(m/z) 536.4 [M+H1+.
Intermedio F: (3S,7S)-12-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3-metil-6-metilen-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida:
Paso 1: Síntesis de (3S.6S.7R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-6.12-d¡h¡drox¡-3.6-d¡met¡l-1.11-d¡oxo-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3S.6S.7R)-12-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-6-h¡drox¡-3.6-d¡met¡l-1.11-d¡oxo-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (5.90 g. 11.0 mmol. 1 equ¡valente) en metanol (500 ml) y CH2Cl2 (170 ml) se añad¡ó óx¡do de plat¡no(IV) (0.72 g. 3.17 mmol. 0.29 equivalentes). El matraz se desgas¡f¡có y se rellenó con n¡trógeno (3x). luego se desgas¡f¡có y se rellenó con h¡drógeno gaseoso (3x). La mezcla de la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h y se d¡luyó con CH<2>Ch. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (0-10% MeOH/CPbCh) y las fracc¡ones que contenían producto se reun¡eron y concentraron. El res¡duo se trituró con MeOH y se secó en un horno de vacío para proporc¡onar (3S.6S.7R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-6.12-d¡h¡drox¡-3.6-d¡met¡l-1-d¡oxo-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da. MS (m/z) 448.26 [M+H]+.
Paso 2: Síntes¡s de (3S.6S.7R)-12-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-6-h¡drox¡-3.6-d¡met¡l-1.11-d¡oxo-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A una suspens¡ón de (3S.6S.7R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-6.12-d¡h¡drox¡-3.6-d¡met¡l-1.11-d¡oxo-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (1.202 g. 2.69 mmol. 1 equ<i>valente) y carbonato potás¡co (2.225 g. 16.1 mmol. 6 equ<i>valentes) en DMF (27 ml) se añad¡ó bromuro de benc¡lo (0.957 ml. 8.06 mmol. 3 equ<i>valentes). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a rt durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgán¡ca se secó sobre Na<2>SO<4>. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (EtOAc al 0-100%/hexanos) para proporc¡onar (3S.6S.7R)-12-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-6-h¡drox¡-3.6-d¡met¡l-1.11-d¡oxo-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da. MS (m/z) 538.11 [M+H1+.
Paso 3: Síntes¡s de (3S.7S)-12-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-met¡l-6-met¡len-1.1.1-d¡oxo-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3S.6S.7R)-12-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-6-h¡drox¡-3.6-d¡met¡l-1.11-d¡oxo-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡dof 1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (1.258 g. 2.34 mmol. 1 equ¡v.) en tolueno (15 ml) se añad¡ó Mart¡n sulfurano (3.933 g. 5.85 mmol. 2.5 equ¡v.). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 40 °C durante 1 h y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (0-100% EtOAc/hexanos) para proporc¡onar (3S.7S)-12-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-met¡l-6-met¡len-1.11-d¡oxo-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da. MS (m/z) 520.12 [M+H1+.
Intermedio G: (3S,7S)-12-(bencNoxi)-N-(2,4-difluorobencN)-3-metM-6-metMeno-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetrahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida:
A una suspensión de (3S,6S,7R)-12-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-6-hidroxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetrahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (0,525 g, 0,98 mmol) (Intermedio E) en tolueno (10 ml) se añadió Martin Sulfurano (1,98 g, 2,94 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H<2>O y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar (3S.7S)-12-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3-metil-6-metilen-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetrahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida. M<s>(m/z) 518.23 [M+H]+.
Ejemplo 1 (compuesto reivindicado): Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-12'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.5S.7'R)-12'-(bencilox¡)-N-(2.4-difluorobencil)-3.3'-dimetil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da y (3'S,5R,7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41 diazon¡na-10'-carboxamida
A la solución de oxima de acetaldehído (666 mg, 11,3 mmol) en DMF (50 ml) se añadió N-clorosuccinimida (1,51 g, 11,3 mmol) a rt, luego se calentó a 60 °C durante 1 h. Después de enfriar a rt, se añadieron (lS,10S)-6-benciloxi-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-10-metil-13-metilen-5,8-dioxo-2,9-diazatriciclo[7.4.1.02,71tetradeca-3,6-dieno-4-carboxamida (intermedio F) (1,58 g, 3,04 mmol) y trietilamina (1,539 g, 15,2 mmol) a rt. Después de agitar la mezcla de reacción a rt durante toda la noche, se apagó la reacción añadiendo solución sat. de NaHCO<3>. La mezcla se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO<4>, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-100%/hexano) para proporcionar dos isómeros separables. MS (m1z) 577.135 [M+H1+ (major); 577.115 [M+H1+(menor).
Paso 2: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-12'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,21[1.41d¡azon¡na 1-10'-carboxamida:
A una solución de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida (64,7 mg, 0,112 mmol) en tolueno (2 ml) se añadió TFA (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 10-90% en agua para dar el compuesto del título. MS (m/z) 487.12 [M+H1+. 1H NMR. (400 MHz, cloroformo-d) 810,53 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,37 (td, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 6,92-6,78 (m, 2H), 4,82-4,70 (m, 1H), 4,67 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 14,9, 1,9 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 14,9, 2,7 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,04-1,88 (m, 3H), 1,56 (dd, J = 14,3, 11,2 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 2 (compuesto reivindicado): Preparación de (3'S,5R,7'R)-N-(2,4-difluorobencN)-12'-hidroxi-3,3'-dimetiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
A una solución de (3'S,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida (396 mg, 0,687 mmol), preparada según el Ejemplo 1, en tolueno (5 ml) se añadió TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 10-90% en agua para dar el compuesto del título. MS (m/z) 487.103 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 10,53 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,38 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 a 6,74 (m, 2H), 4,83 a 4,69 (m, 1H), 4,65 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,25 (s, 1H), 3,77 (dd, J = 15,2, 3,0 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,32-2,12 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,83 (dd, J = 15,3, 7,4 Hz, 1H), 1,75 a 1,58 (m, 1H), 1,42 a 1,33 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 3 (compuesto reivindicado): Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-N(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da y (3'S,5R,7'R)-12'-(benc¡lox¡)~3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A la solución de oxima de acetaldehído (160 mg, 2,71 mmol) en DMF (5 ml) se añadió N-clorosuccinimida (90,5 mg, 0,68 mmol) a rt, luego se calentó a 60 °C durante 1 h. Después de enfriar a rt, se añadieron (3S,7S)-12-(benciloxi)-3-metil-6-metilen-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina-10-carboxamida (Intermedio C) (119 mg, 0,221 mmol) y trietilamina (112 mg, 1,1 mmol) a rt. Después de agitar la mezcla de reacción a rt durante toda la noche, se apagó la reacción añadiendo solución sat. de NaHcO<3>. La mezcla se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO<4>, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-100%/hexano) para proporcionar dos isómeros separables. MS (m/z) 595.06 [M+H1+ (major); 595.09 [M+H1+ (menor).
Paso 2: Preparación de (3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una solución de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3,3'-dimetil-1',11''-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida (72,3 mg, 0,122 mmol) en tolueno (2 ml) se añadió TFA (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 10-90% en agua para dar el compuesto del título. MS (m/z) 505.129 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 10,51 a 10,41 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 4,71 (ddd, J = 17,6, 11,2, 5,9 Hz, 3H), 4,13 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 14,9, 1,8 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 14,9, 2,7 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,52 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,13 a 1,89 (m, 6H), 1,57 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 4 (compuesto reivindicado): Preparación de (3'S,5R,7'R)-12'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
A una solución de (3'S,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida (10,8 mg, 0,018 mmol), preparada de acuerdo con el Ejemplo 3 en tolueno (1 ml), se añadió TFA (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 10-90% en agua para dar el compuesto del título. MS (m/z) 505.142 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,41 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 6,78 a 6,59 (m, 2H), 4,86 a 4,56 (m, 3H), 4,13 (s, 1H), 3,76 (dd, J= 15,2, 3,0 Hz, 1H), 3,43 (d, J= 15,5 Hz, 1H), 3,02 (d, J= 16,9 Hz, 1H), 2,81 (d, J= 16,9 Hz, 1H), 2,27 a 2,17 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,82 (dd, J= 15,3, 7,4 Hz, 1H), 1,74 a 1,63 (m, 1H), 1,40 a 1,32 (m, 1H), 1,30 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 5: Preparación de (3'S,4'S,5R,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-4'-fluoro-12'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3S,7S)-12-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3-metil-6-metilen-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetrahidro-3H-2.7-metanop¡r¡dofl,2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A la suspensión de (3S,6S,7R)-12-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-6-hidroxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetrah¡dro-3H-2,7-metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da (Intermedio E) (0,525 g, 0,98 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió Martin Sulfano (1,98 g, 2,94 mmol). Después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H<2>O y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO<4>. Después de eliminar el disolvente al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del azulejo. MS (m/z) 518.23 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de (3'S,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',11'-dihidro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-1 '-carboxamida:
A la solución de (3S,7S)-12-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3-metil-6-metilen-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetrahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina-10-carboxamida (0,335 g, 0,647 mmol) en DMF (2 ml) se añadió cloruro de (IZ)-N-hidroxiacetimidoílo (0,303 g, 3,24 mmol) seguido de trietilamina (0,655 g, 6,47 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H<2>O, LiCl (ac.) La fase orgánica se secó con MgSO<4>. Después de eliminar el disolvente al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del azulejo. MS (m/z) 575.58 [M+H1+.
Paso 3: Preparación de (3'S,4'R,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-4'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.7[metanop¡r¡do[1,21[1.41d¡azon¡na 1-10'-carboxamida:
A la solución de (3'S,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',11'-dihidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida (0,2 g, 0,353 mmol) en i-PrOH (3 ml) y d Cm (2 ml) se añadió fenilsilano (0,11 g, 1,06 mmol), seguido de tris(2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodionato)manganeso(IN) (0,011 g, 0,0018 mmol). A continuación, la reacción se agitó en atmósfera de O<2>(g) durante 24 h. La reacción se interrumpió añadiendo tiosulfato de sodio al 10%, luego se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H<2>O, salmuera y se secó con MgSO<4>. Después de eliminar el disolvente a vacío el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto de baldosas. MS (m/z) 593,05 [M+H1+.
Paso 4: Preparación de (3'S,4'S,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-4'-fluoro-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una solución de (3'S,4'R,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-4'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida (60 mg, 0,101 mmol) en DCM (2 ml) se añadió solución de deoxofluor en tolueno (50%, 0,375 ml, 1,01 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min y la reacción se inactivó añadiendo la solución sat. De NaHCO<3>. La mezcla se extrajo con DCM, la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO<4>, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con hexano al 0-100%/EtOAc) para dar el compuesto del título. MS (m/z) 595.04 [M+H]+.
Paso 5: Preparación de (3'S,4'S,5R,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-4'-fluoro-12'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4'.5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7 metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina ]-10'-carboxamida:
A una solución de (3'S,4'S,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-4'-fluoro-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida (11 mg, 0,0185 mmol) en tolueno (1 ml) se añadió TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 5-100% en agua para dar el compuesto del título. MS (m/z) 505.40 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 10,24 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,39 (td, J = 8,6, 8,2, 6,2 Hz, 1H), 6,91 a 6,57 (m, 2H), 5,03 (dt, J = 46,9, 5,7 Hz, 1H), 4,93 a 4,78 (m, 1H), 4,76 a 4,52 (m, 2H), 4,26 (dd, J = 17,1, 2,7 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,84 a 2,65 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,03 a 1,82 (m, 1H), 1,48 (dd, J = 7,1, 2,3 Hz, 3H).
Ejemplo 6: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(3-cloro-2,4-difluorobencM)-12'-hidroxi-3,3'-dimetiM\11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3,3'-1',1T'-dimetil--dioxo-1',4'.5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.7metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carbon¡l)(2,4-d¡fluorobenc¡l)carbamato:
A la solución de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,7]metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da (631 mg, 1,11 mmol), preparada según el Ejemplo 1, en tolueno (20 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,45 g, 6,64 mmol) y DMAP (608 mg, 4,98 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 4 h. Después de enfriar la reacción a rt, la reacción se inactivó añadiendo una solución sat. De NaHCO<3>. La mezcla se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO<4>, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 30-100%/hexano) para dar el compuesto del título. MS (m/z) 676.924 [M+H]+.
Paso 2: Preparación del ácido (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3,3'-dimetil-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-ac¡do carboxílico:
A la solución de ((3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3,3'-dimetil-1,11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carbon¡l)(2,4-difluorobenc¡l)carbamato de terc-butilo (590 mg, 0,872 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió solución 1N NaOH (3 ml) a rt. Después de 1 h a rt, la reacción se inactivó añadiendo solución de 1N HCl. La mezcla se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se separó y se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron, se concentraron para dar el compuesto del título bruto que se usó sin purificación. MS (m/z) 452.127 [M+H]+.
Paso 3: Preparación de (3'S,5S,7R)-12'-(benciloxi)-N-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido [1,2-a] [1,4]diazonina]-10'-carboxam¡da:
A la solución de ácido (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3,3'-dimetil-1',11''-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,7]metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxíl¡co (65 mg, 0,144 mmol) en DMF (5 ml) se añadió (3-cloro-2,4-difluorofenil)metanamina (30,7 mg, 0,173 mmol), HATU (98,5 mg, 0,259 mmol) y DEA (149 mg, 1,15 mmol) a rt. Tras 1 h a rt, la reacción se apagó añadiendo una solución salina de NaHCO<3>. La mezcla se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO<4>, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 50-100%/hexano) para dar el compuesto del título. MS (m/z) 611.075 [M+H]+.
Paso 4: Preparación de (3'S.5S.7'R)-N-(3-cloro-2.4-difluorobenc¡l)-12'-h¡drox¡-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a[1.4 Idiazonina 1-10'-carboxamida:
A una solución de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(3-cloro-2.4-difluorobenc¡l)-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11''-tetrahidro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxamida (88 mg. 0.144 mmol) en tolueno (2 ml) se añadió TFA (0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa. eluyendo con acetonitrilo al 10-90% en agua. para dar el compuesto del título. MS (m/z) 521.181 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 810.59 - 10.49 (m. 1H).
8.39 (s. 1H). 7.32 -7.27 (m. 1H). 6.96 (td. J = 8.5. 1.8 Hz. 1H). 4.72 (ddd. J = 19.4. 7.9. 4.5 Hz. 3H). 4.15 (s. 1H). 3.87 (dd. J = 14.9. 1.9 Hz. 1H). 3.71 (dd. J = 14.9. 2.7 Hz. 1H). 2.93 (d. J = 17.7 Hz. 1H). 2.59 - 2.49 (m. 1H). 2.15 - 1.92 (m. 6H). 1.56 (dd. J = 14.2. 11.2 Hz. 1H). 1.32 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Ejemplo 7: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencM)-12'-hidroxi-3-isopropN-3'-methil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S.5S.7'R)-N-(2.4-difluorobenc¡l)-12'-h¡drox¡-3-¡soprop¡l-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2- a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida se preparó de manera similar al Ejemplo 1. excepto que se utilizó isobutiraldehído oxima en la Etapa 1. MS (m/z) 515.152 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 810.40 (s. 1H). 8.32 (s. 1H). 7.40 (d. J = 7.2 Hz. 1H). 6.83 (q. J = 9.7. 9.1 Hz. 2H). 4.84 -4.75 (m. 1H).
4.67 (t. J = 5.4 Hz. 2H). 4.02 (s. 1H). 3.77 (dd. J = 15.2. 3.0 Hz. 1H). 3.49 - 3.42 (m. 1H). 3.01 (d. J = 16.8 Hz. 1H).
2.83 -2.71 (m. 2H). 2.24 (d. J = 7.7 Hz. 1H). 1.86-1.81 (m. 2H). 1.70 (s. 1H). 1.31 (d. J = 6.5 Hz. 3H). 1.23 (d. J = 6.9 Hz. 6H).
Ejemplo 8: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencM)-3-etiM2'-hidroxi-3'-methiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 1. excepto que se usó oxima de propanal en lugar de oxima de acetaldehído en la Etapa 1. MS (m/z) 501.2 [M+H<1>+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 8 10.76 (s. 1H).
8.61 (s. 1H). 7.38 (t. J = 8.0 Hz. 1H). 6.88 (m. 2H). 4.74 -4.53 (m. 5H). 3.76 (d. J = 14.7 Hz. 1H). 3.56 (d. J = 14.8 Hz.
1H). 2.75 (d. J = 16.7 Hz. 1H). 2.47 (d. J = 16.8 Hz. 1H). 1.97-1.50 (m. 7H). 1.45 (t. J = 12.7 Hz. 1H). 1.31 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Ejemplo 9: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencM)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 3. excepto que se usó oxima de 3.3.3-trifluoropropanal en lugar de oxima de acetaldehído en la Etapa 1. MS (m/z) 573.09 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 8 10.55 (t. J = 5.8 Hz. 1H). 8.55 (s. 1H). 6.76 a 6.64 (m. 2H). 4.83 a 4.68 (m. 2H). 4.66 (dd. J = 14.6.
5,6 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 15,0, 1,8 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 15,0, 2,6 Hz, 1H), 3,47 a 3,17 (m, 2H), 3,11 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,15 a 1,90 (m, 3H), 1,63 a 1,50 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 10: Preparación de (3'S,5S,7'R)-3-(4-clorobutil)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 3, excepto que se usó 5-bromopentanal oxima en lugar de acetaldehído oxima en la Etapa 1. MS (m/z) 581.223 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,35 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 6,77-6,62 (m, 2H), 4,70 (td, J = 12,4, 10,4, 5,9 Hz, 3H), 4,08 (s, 1H), 3,85 (dd, J = 14,9, 1,8 Hz, 1H), 3,76-3,66 (m, 1H), 3,61 (td, J = 6,3, 2,4 Hz, 2H), 2,91 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,57 (s, 1H), 2,53 (s, 1H), 2,49-2,41 (m, 2H), 1,99 (dd, J = 15,9, 9,1 Hz, 2H), 1,95-1,83 (m, 2H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,62-1,52 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 11: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencM)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-3-feml-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 1, excepto que se usó benzaldehído oxima en lugar de acetaldehído oxima en la Etapa 1. MS (m/z) 549.127 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,44 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,68 - 7,56 (m, 2H), 7,52 - 7,39 (m, 3H), 7,37 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,91 - 6,76 (m, 2H), 4,80 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 12,1, 5,9 Hz, 2H), 4,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 14,9, 1,9 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 14,9, 2,7 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,20 -1,96 (m, 3H), 1,64 (dd, J = 14,7, 11,5 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 12: Preparación de (3'S,5S,7'R)-3-bencil-N-(2,4-difluorobencM)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 1, excepto que se usó 2-fenilacetaldehído oxima en lugar de acetaldehído oxima en la Etapa 1. MS (m/z) 563.165 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810.45 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 2H), 6.95 - 6.75 (m, 2H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 4.18 (s, 1H), 3.93 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 14.9, 1.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 14.9, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.11 -1.89 (m, 2H), 1.80 (dd, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 1.48- 1.35 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Ejemplo 13: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencM)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-3-(piridma-2-M)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 1, excepto que se usó cloruro de N-hidroxipicolinimidoílo en lugar de cloruro de N-hidroxiacetimidoílo en la Etapa 1. MS (m/z) 550.177 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810.50 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96-7.83 (m, 1H), 7.55-7.43 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.74 (m, 2H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 4.67 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 15.3, 3.1Hz, 1H), 3.56 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 3H), 1.95 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 15.1, 11.8 Hz, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Ejemplo 14: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencM)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-3-(piridma-3-M)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 1, excepto que se usó cloruro de N-hidroxinicotinimidoílo en lugar de cloruro de N-hidroxiacetimidoílo en la Etapa 1. MS (m/z) 550.191 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.95 - 8.90 (m, 1H), 8.77 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 6.91 -6.80 (m, 2H), 4.85 -4.77 (m, 1H), 4.70 -4.60 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.93 (dd, J = 14.9, 1.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 15.0, 2.7 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.70 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Ejemplo 15: Preparación de (3'S,5S,7'R)-3-ciclopropN-N-(2,4-difluorobencM)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 1, excepto que se usó ciclopropanocarbaldehído oxima en lugar de acetaldehído oxima en la Etapa 1. MS (m/z) 513.16 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 10,43 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,83 (q, J = 10,0, 9,6 Hz, 2H), 4,83 -4,71 (m, 1H), 4,67 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,77 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 2,22 (dd, J = 15,0, 7,2 Hz, 2H), 1,81 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,88 - 0,77 (m, 2H).
Ejemplo 16: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencN)-12'-hidroxi-3-(hidroximetM)-3'-metiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 1, excepto que se usó 2-(tercbutildimetilsilM)oxi)acetaldehído oxima en lugar de acetaldehído oxima en la Etapa 1. MS (m/z) 503.154 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,63 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,44 a 7,32 (m, 1H), 6,91 a 6,71 (m, 2H), 4,73 (dd, J = 14,8, 6,5 Hz, 2H), 4,65 a 4,49 (m, 2H), 4,37 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,87 a 3,78 (m, 1H), 3,66 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,12 a 1,96 (m, 3H), 1,78 a 1,65 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 17: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencN)-3-(fluorometM)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
A la solución de 2-[terc-butil(difenil)silil]oxiacetaldehído (1 g, 3,35 mmol) en MeOH (15 ml) y H<2>O (5 ml) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (0,28 g, 4,02 mmol) y seguido de bicarbonato sódico (0,245 g, 4,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó con EtOAc y se lavó con H<2>O y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO<4>y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título. MS (m/z) 314.05 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-(((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-N-(2,4-d¡fluorobenc¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxamida y (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-(((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10 '-carboxamida:
Los compuestos del título se prepararon de manera similar al Ejemplo 1, excepto que se usó (E)-2-((tercbutildifenilsilil)oxi)acetaldehído oxima en lugar de acetaldehído oxima. Se obtuvo (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-(((tercbutildifenilsilil)oxi)metil)-N-(2,4-difluorobencil)-3'-metil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida como estereoisómero principal y (3'S,5r ,7'R)-12'-(benciloxi)-3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-N-(2,4-difluorobencil)-3'-metil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida como estereoisómero menor. MS (m/z) 831.12 [M+H1+ (major); 831.13 [M+H1+ (menor).
Paso 3: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-(bencilox¡)-N-(2,4-difluorobencil)-3-(hidroximetil)-3'-metil-1',11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A la solución de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)rnetil)-N-(2,4-difluorobencil)-3'-metil-T,l T-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida (160 mg, 0,193 mmol) en THF (2 ml) se añadió TBAF (1 N) (0,578 ml, 0,578 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO<3>(sat.) y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO<4>, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título. MS (m/z) 593.07 [M+H1+.
Paso 4: Preparación de f3'S,5S,7'R)-12'-(bencNoxi)-N-(2,4-difluorobencM)-3-(fluorometM)-3'-metiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 5, excepto que se usó (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3-(hidroximetil)-3'-metil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida en lugar de (3'S.4'R.5R.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-4'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida. MS (m/z) 595.09 [M+H]+.
Paso 5: Preparación de (3'S.5S.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-(fluoromet¡l)-12'-hvdroxv-3'-met¡l-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Etapa 2 del Ejemplo 1. excepto que se usó (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-3-(fluorometil)-3'-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida en lugar de (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-3.3'-dimetil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida. MS (m/z) 505.18 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 6 10.49 (t. J= 6.0 Hz. 1H). 8.50 (s. 1H). 7.38 (td. J= 8.6. 6.4 Hz. 1H). 6.91 a 6.78 (m. 2H). 5.32 (s. 1H). 5.23 (s. 1H).
5.11 (s. 1H). 4.83 a 4.58 (m. 2H). 4.22 (s. 1H). 3.87 (dd.J=15.0. 1.8 Hz. 1H). 3.74 (dd. J= 15.0. 2.6 Hz. 1H). 3.13 (dd. J= 18.0. 2.1 Hz. 1H). 2.71 (dd. J= 17.9. 2.4 Hz. 1H). 2.14 a 1.97 (m. 3H). 1.68 a 1.57 (m. 1H). 1.33 (d. J= 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 18: Preparación de (3'S,5R,7'R)-N-(2,4-difluorobencN)-3-(fluorometM)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
El compuesto del título se preparó de manera similar a (3'S.5S.7'R)-N-(2.4-difluorobencil)-3-(fluorometil)-12'-hidroxi-3'-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida en lo Ejemplo 17. excepto usando (3'S.5R.7'R)-12'-(benciloxi)-3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-N-(2.4-difluorobencil)-3'-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida en lugar de (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-N-(2.4-difluorobencil)-3'-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida en la Etapa 3. MS (m/z) 505.18 [M+H1+. 1H NMR (400 m Hz . cloroformo-d) 610.50 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 8.40 (s. 1H). 7.38 (q. J = 8.1 Hz. 1H). 6.84 (q. J = 9.0 Hz. 2H). 5.25 (s. 1H). 5.13 (s. 1H). 4.79 (dt. J = 10.6. 6.7 Hz. 1H). 4.66 (d. J = 5.8 Hz. 2H). 4.23 (s. 1H). 3.79 (dd. J = 15.3. 3.1 Hz. 1H). 3.51 - 3.42 (m. 1H). 3.17 (d. J = 16.8 Hz. 1H). 3.02 (d. J = 17.2 Hz. 1H). 2.26 (dt. J = 14.7. 7.0 Hz. 1H). 1.88 (dd. J = 15.2. 7.4 Hz. 1H). 1.80 -1.69 (m. 1H). 1.46 - 1.25 (m. 4H).
Ejemplo 19: Preparación de (3'S,5S,7'R)-3-(fluorometM)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
El compuesto del título se preparó de manera similar a (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-3-(fluorornetil)-12'-hidroxi-3-metiM',11-dioxo-1',4',5',11-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6-[2,7]<iTi>etanopmdo[1,2-a][1,4]diazomna]-10-carboxamida en el Ejemplo 17, excepto que se usó (3S,7S)-12-(benciloxi)-3-metil-6-metilen-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (Intermedio C) en lugar de (3S,7S)-12-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3-metil-6-metileno-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (Intermedio F) en la Etapa 2. MS (m/z) 523.21 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,41 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 6,81 -6,57 (m, 2H), 5,16 (d, J = 46,5 Hz, 2H), 4,76 (dt, J = 12,0, 7,4 Hz, 2H), 4,63 (dd, J = 14,5, 5,5 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,86 (dd, J = 15,0, 1,9 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 15,0, 2,7 Hz, 1H), 3,23-3,05 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 17,8, 2,3 Hz, 1H), 2,09-1,89 (m, 3H), 1,72-1,51 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 20: Preparación de (3'S,5S,7'R)-3-(difluorometil)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-formil-3'-metil-1',11'dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10 '-carboxamida:
A una mezcla de DMSO (0,215 ml, 3,03 mmol) en DCM (2 ml) a -78 °C se añadió cloruro de oxalilo (0,118 ml, 1,39 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 minutos, seguido de la adición gota a gota de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-(hidroximetil)-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,7]metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da (370 mg, 0,606 mmol), preparada según el Ejemplo 19, en DCM (2 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78 °C durante 15 minutos. Se añadió trietilamina (0,426 ml, 3,03 mmol) a la mezcla de reacción y se retiró el baño de enfriamiento. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió EtOAc para diluir la mezcla de reacción, seguido de H<2>O y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO<4>y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título. MS (m/z) 609.09 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-3-(difluorometil)-3'-metil-1'.11'-dioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 5. excepto que se usó (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-3-formil-3'-metil-1'.11'-dioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.11''-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida en lugar de (3'S.4'R.5R.7R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-4'-hidroxi-3.3'-dimetil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida. MS (m/z) 631.13 [M+H1+.
Paso 3: Preparación de (3'S.5S.7'R)-3-(difluorometil)-12'-hidroxi-3'-metil-1'.11'-dioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Etapa 5 del Ejemplo 5. excepto que se usó (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-3-(difluorometil)-3'-metil-1'.11'-dioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida en lugar de (3'S.4'S.5R.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-4'-fluoro-3.3'-dimetil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida. MS (m/z) 541.21 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 8 10.55 (t. J = 5.9 Hz. 1H). 8.95 (s. 1H). 6.68 (t. J = 8.1 Hz. 2H). 6.57 - 6.30 (m. 1H). 4.89 - 4.73 (m.
3H). 4.50 (dd. J = 14.7. 4.9 Hz. 1H). 3.87 (dd. J = 15.1. 1.8 Hz. 1H). 3.78 (dd. J = 15.0. 2.5 Hz. 1H). 3.22 (d. J = 17.9 Hz. 1H). 2.66 (d. J = 17.8 Hz. 1H). 2.02 (dq. J = 20.9. 8.3. 6.4 Hz. 3H). 1.62 (dd. J = 13.9. 11.0 Hz. 1H). 1.34 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Ejemplo 21: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencN)-3-(difluorometM)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 20. excepto que se usó (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-3-(hidroximetil)-3'-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida en lugar de (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-3-(hidroximetil)-3'-metil-1'.11'dioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida en la Etapa 1. MS (m/z) 523.10 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 810.59 (t. J = 5.8 Hz. 1H). 8.85 (s. 1H). 7.36 (q. J = 8.1 Hz. 1H). 6.92 -6.79 (m. 2H). 6.61 -6.34 (m. 1H). 4.83 -4.60 (m. 3H).
4.50 (s. 1H). 3.87 (dd. J = 15.0. 1.7 Hz. 1H). 3.77 (dd. J = 15.0. 2.5 Hz. 1H). 3.19 (d. J = 17.9 Hz. 1H). 2.71 (d. J = 17.9 Hz. 1H). 2.16 -1.96 (m. 3H). 1.70 - 1.58 (m. 1H). 1.34 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Ejemplo 22: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencM)-12'-hidroxi-3-(metoximetM)-3'-metiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-(((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a los Pasos 1-2 del Ejemplo 17. excepto que se usó (3S.7S)-12-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-met¡l-6-met¡len-1.11-d¡oxo-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (Intermed¡o G) en lugar de (3S.7S)-12-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-met¡l-6-met¡len-1.11-d¡oxo-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (Intermed¡o F). MS (m/z) 829.12 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-(h¡drox¡met¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la Etapa 3 del Ejemplo 17. excepto que se usó (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-(((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da en lugar de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-(((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. MS (m/z) 591.13 [M+H1+.
Paso 3: Preparac¡ón de (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-(metox¡met¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A la soluc¡ón de (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-(h¡drox¡met¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (41 mg. 0.0694 mmol) en DMF (2 ml) se añad¡ó NaH (60% en ace¡te m¡neral) (5.4 mg. 0.14 mmol) segu¡do de Mel (0.004 ml. 0.0694 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con FEO y salmuera. La fase orgán¡ca se secó con MgSO<4>y el d¡solvente se el¡m¡nó al vacío. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para obtener el compuesto del título. MS (m/z) 605.09 [M+H1+.
Paso 4: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenzv¡l)-12'-hvdroxv-3-(metox¡met¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una mezcla de (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-(metox¡met¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (27 mg. 0.045 mmol) y Pd/C al 10% (3.8 mg) en EtOH (2 ml) se ag¡tó a rt bajo 1 atm de H2 (g). Después de 2 h. la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró. se concentró y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (5-100% de MeCN/agua con 0.1% de TFA) para proporc¡onar el compuesto del título. m S (m/z) 517.19 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 810.37 (s. 1h ). 8.39 (s. 1H). 7.39 (q. J = 8.2. 7.6 Hz. 1H). 6.84 (q. J = 8.1. 7.6 Hz. 2H). 4.80 a 4.59 (m. 2H). 4.25 (d. J = 12.3 Hz. 1H). 4.19 (d. J = 12.3 Hz. 1H). 4.10 (s. 1H). 3.91 a 3.82 (m. 1H). 3.70 (dd. J = 14.8. 2.7 Hz. 1H). 3.45 (s. 3H). 3.03 (d. J = 17.9 Hz. 1H). 2.65 (d. J = 17.9 Hz. 1H). 2.12 a 1.95 (m. 3H). 1.69 a 1.58 (m. 2H). 1.32 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 23<:>Preparación de (3'S,5R,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-12'-hidroxi-3,3\4-trimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparation of (3'S,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobenzyl)-3,3',4-trimetil-1',11'-dioxo-1',4', 5',11'-tetrahidro-3H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida y (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-4-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
En la solución de (3'S,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida (43 mg, 0,075 mmol), preparada según el Ejemplo 1, en THF (10 ml) se añadió una solución 1 M de LiHMDS en THF (0,373 ml) a -78°C. Después de 30 min, se añadió una solución Mel en THF (12,7 mg en 2 ml) a -78 °C, luego se calentó a -20 °C. Después de 2 h, la reacción se inactivó añadiendo NaHCO<3>sat. Solución NH4Q. La mezcla se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO<4>, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con MeOH/EtOAc al 0-5%) para dar los compuestos del título. MS (m/z) 591.138 [M+H]+, y MS (m/z) 593.189 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de (3'S.5R.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-12'-h¡drox¡-3.3'.4-tr¡met¡l-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.7metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una solución de (3'S,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3,3',4-trimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,7]metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da (14 mg, 0,024 mmol) en tolueno (1 ml) se añadió TFA (0,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 10-90% en agua para dar el compuesto del título. MS (m/z) 501.282 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 10,53 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,45-7,33 (m, 1H), 6,84 (q, J = 9,6, 9,0 Hz, 2H), 4,65 (t, J = 5,5 Hz, 3H), 4,10 (s, 1H), 3,76 (dd, J = 15,3, 3,1 Hz, 1H), 3,59-3,49 (m, 1H), 2,76 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 2,31-2,20 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,99 (dd, J = 15,6, 7,9 Hz, 1H), 1,58 (dd, J = 15,6, 11,6 Hz, 1H), 1,47-1,35 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 24: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-4,12'-dihidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
A una solución de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-4-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,7]metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da (14 mg, 0,024 mmol), preparado según el Ejemplo 23, en tolueno (1 ml) se añadió TFA (0,3 ml). La mezcla de reacción fue agitar a rt durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 10-90% en agua para dar el compuesto del título. MS (m/z) 503,265 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 10,91 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,32 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,92 - 6,77 (m, 2H), 4,89 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,62 (td, J = 13,3, 11,4, 5,8 Hz, 2H), 3,70-3,51 (m, 2H), 2,10 (d, J = 7,1 Hz, 4H), 1,66 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 25: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-12'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',4,11'-trioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-3.3'-dimetil-1'.4.U'-trioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.21[1.41diazonina 10'-carboxamida
A la solución de (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-4-hidroxi-3.3'-dimetil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida (9 mg. 0.0152 mmol). preparada según el Ejemplo 23. en DCM (3 ml) se añadió 1.1.1-triacetoxi-1.1-dihidro-1.2-benziodoxol-3-(lH)-ona (Dess-Martin Periodinano) (10 mg. 0.023 mmol) a rt. La reacción se inactivo añadiendo la solución sat. De NaHCO<3>y NaHCO<3>. La mezcla se extrajo con EtOAc. la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO<4>. se filtró. se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 50-100%/hexano) para dar el compuesto del título. MS (m/z) 590.906 [M+H1+.
Paso 2: Preparación de (3'S.5S.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-12'-h¡drox¡-3.3'-d¡met¡l-1'.4.11'-tr¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azonina1-10'-carboxam¡da:
A una solución de (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-3.3'-dimetil-1'.4.11'-trioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida (8.97 mg. 0.0152 mmol) en tolueno (1 ml) se añadió TFA (0.3 ml). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa. eluyendo con acetonitrilo al 10-90% en agua para dar el compuesto del título. MS (m/z) 500.995 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 8 10.42 (s. 1H). 8.37 (s. 1H).
7.38 (q. J = 8.1 Hz. 1H). 6.84 (q. J = 9.1. 8.6 Hz. 2H). 4.81 (s. 1H). 4.65 (d. J = 5.8 Hz. 1H). 4.13 - 3.99 (m. 2H). 3.74 (dd. J = 15.3. 2.8 Hz. 1H). 2.19 (s. 3H). 2.12 (d. J = 15.4 Hz. 1H). 1.94 - 1.85 (m. 3H). 1.66 - 1.59 (m. 1H). 1.38 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 26 (compuesto reclamado): Preparación de (3'S,4S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)- 12'-hidroxi-3,3\4-trimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[l,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Se preparó (3'S.4S.5S.7'R)-N-(2.4-difluorobencil)-12'-hidroxi-3.3'.4-trimetil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida de manera similar al Ejemplo 23. excepto que se usó (3'S.4S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-3.3'.4-trimetil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida en lugar de (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-3.3'.4-trimetil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'[2.71metanol.2-a1[4'-diazol1-10'-carboxamida en la Etapa 2. MS (m/z) 501.193 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 810.47 (s. 1H). 8.40 (s. 1H). 7.47-7.34 (m. 1H). 6.93-6.75 (m. 2H). 4.69 (dt. J = 14.6. 6.8 Hz.
3H). 4.18 (s. 1H). 3.85 (dd. J = 14.9. 1.9 Hz. 1H). 3.76-3.61 (m. 1H). 3.18 (d. J = 7.3 Hz. 1H). 2.12-1.87 (m. 6H). 1.32 (d. J = 6.7 Hz. 3H). 1.23 (dd. J = 14.5. 11.1 Hz. 1H). 0.82 (d. J = 7.3 Hz. 3H).
Ejemplo 27: Preparación de (3'S,4S,5R,7'R)-N-(2,4-difluorobencM)-4-fluoro-12'-hidroxi-3,3'-dimetiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida(pico 1) y (3'S,4R,5R,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-4-fluoro-12'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida (pico 2):
Paso 1: Preparación de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-4-fluoro-3.3'-d¡met¡l-11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A la soluc¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-4-h¡drox¡-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (82 mg. 0.138 mmol). preparada según el Ejemplo 26. en DCM (4 ml) se añad¡ó tr¡fluoruro de b¡s(2-metox¡et¡l)am¡noazufre (153 mg.
0.692 mmol) a 0 °C. Después de 30 m¡n. la reacc¡ón se apagó añad¡endo soluc¡ón sat. de NaHCO<3>. La mezcla se extrajo con EtOAc. la fase orgán¡ca se separó y se secó sobre MgSO<4>. se f¡ltró. se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluyendo con EtOAc al 0-100%/hexano) para dar el compuesto del título como una mezcla de estereo¡sómeros. MS (m/z) 595.046.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-4-fluoro-12'-h¡drox¡-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-1'-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de la mezcla de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-4-fluoro-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (25.1 mg. 0.0422 mmol) en tolueno (2 ml) se añad¡ó TFA (1 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a rt durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se separó y pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa. eluyendo con aceton¡tr¡lo al 10-90% en agua. para dar los compuestos del título.
P¡co 1: MS (m/z) 505.173 [M+H1+. 1H NMR. (400 MHz. cloroformo-d) 810.33 (d. J = 5.9 Hz. 1H). 8.61 (d. J = 6.2 Hz.
1H). 7.44 a 7.33 (m. 1H). 6.83 (q. J = 7.9 Hz. 2H). 5.03 (d. J = 53.7 Hz. 1H). 4.84 (d. J = 10.5 Hz. 1H). 4.75 a 4.54 (m.
3H). 3.81 (dd. J = 4.2. 2.3 Hz. 2H). 2.18 (d. J = 3.3 Hz. 3H). 2.09 a 1.98 (m. 3H). 1.54 (dd. J = 15.8. 6.2 Hz. 1H). 1.33 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
P¡co 2: MS (m/z) 505.154 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 810.50 (d. J = 5.9 Hz. 1H). 8.33 (s. 1H). 7.38 (q. J = 8.4. 8.0 Hz. 1H). 6.92 -6.78 (m. 2H). 5.34 (d. J = 53.8 Hz. 1H). 4.85 -4.59 (m. 3H). 3.93 (dd. J = 14.9. 1.8 Hz. 1H).
3.87 (s. 1H). 3.75 (d. J = 14.7 Hz. 1H). 2.21 (d. J = 2.5 Hz. 3H). 2.19 - 2.15 (m. 1H). 2.12 (d. J = 7.0 Hz. 1H). 2.06 -1.99 (m. 1H). 1.53 - 1.44 (m. 1H). 1.35 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Ejemplo 28: Preparación de (3'S,4S,5R,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-4,12'-dihidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 24, excepto que se usó (3'S,4S,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-4-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida, preparada según el Ejemplo 26, en lugar de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-4-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida. MS (m/z) 503.299 [M+H]+. 1H NMR. (400 MHz, cloroformo-d) 811,60 (s, 1H), 9,95 a 9,84 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,40 (q, J = 8,3, 7,8 Hz, 1H), 6,86 (dt, J = 10,2, 6,9 Hz, 2H), 5,16 (s, 1H), 4,86 (td, J = 14,8, 7,2 Hz, 2H), 4,40 (dd, J = 14,9, 3,9 Hz, 1H), 3,98 a 3,84 (m, 2H), 3,66 (dd, J = 14,6, 2,7 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 16,4, 6,3 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,08 a 1,94 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (q, J = 7,5 Hz, 1H).
Ejemplo 29: Preparación de (3'S,5R,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-12'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',4,11'-trioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 25, excepto que se usó (3'S,4S,5R,7R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-4-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida, preparada según el Ejemplo 26, en lugar de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-4-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida. MS (m/z) 500.97 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,46 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,42-7,33 (m, 1H), 6,84 (q, J = 9,4, 8,7 Hz, 2H), 4,81 (dd, J = 11,3, 6,1 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 15,4, 6,2 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 15,4, 5,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,95-3,78 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,14-2,05 (m, 2H), 1,63 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 30: Preparación de (3'S,4R,5R,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-4,12'-dihidroxi-3,3'- dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S,4S,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-4-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡dol[1,2-a1[1.4-d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (pico 1) y (3'S.4R.5R.7'R)-12'~(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-4-h¡drox¡-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1',4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (pico 2):
En la solución de (3'S,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3,3'-dimetil-1',4,11'-trioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida (25 mg, 0,0423 mmol), preparada según el Ejemplo 29, en DCM (3 ml) se añadió borohidruro sódico (2,4 mg, 0,064 mmol) a rt. Una vez completada, la reacción se apagó añadiendo solución sat. de NaHCO<3>. La mezcla se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO<4>, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 20-100%/hexano) para dar los compuestos del título como pico 1 y pico 2. MS (m/z) 593.101 [M+H1+.
Paso 2: Preparación de (3'S.4R.5R.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-4.12'-d¡h¡drox¡-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.21[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar al Ejemplo 24. excepto que se usó (3'S.4R.5R.7R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-4-h¡drox¡-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (p¡co 2 del Paso 1) en lugar de (3'S.5<s>.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-4-h¡drox¡-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. MS (m/z) 503.231 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d)<8>10.16 (s. 1H). 8.89 (s. 1H). 7.47 a 7.32 (m. 1H). 6.90 a 6.76 (m. 2H). 4.91 a 4.82 (m. 1H). 4.81 (s. 1H).
4.71 (d. J = 10.4 Hz. 1H). 4.40 (d. J = 17.4 Hz. 1H). 3.95 a 3.87 (m. 1H). 3.79 (d. J = 14.6 Hz. 1H). 3.70 a 3.61 (m.
1H). 2.11 (d. J = 5.1 Hz. 3H). 2.01 (s. 1H). 1.70 (s. 1H). 1.64 a 1.56 (m. 1H). 1.45 (d. J = 11.8 Hz. 1H). 1.31 (dd. J = 6.7. 2.3 Hz. 3H).
Ejemplo 31: Preparación de (3'S,4S,5R,7'R)-4,12'-dihidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparac¡ón de (3'S.4S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-4-h¡drox¡-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do [1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da
A la soluc¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (204 mg. 0.343 mmol). preparada según el Ejemplo 3. en THF (10 ml) se añad¡ó una soluc¡ón 1 N de L¡HMDS en THF (1.2 ml. 1.2 mmol) a -40°C bajo a¡re. Después de 30 m¡n.. se añad¡ó una soluc¡ón Mel en THF (73 mg. 0.515 mmol) a -40 °C. luego se calentó a -20 °C durante 2 h. La reacc¡ón se apagó añad¡endo una soluc¡ón sal¡na de NH<4>CL La mezcla se extrajo con EtOAc. la fase orgán¡ca se separó y se secó sobre MgSO<4>. se f¡ltró. se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluyendo con EtOAc al 10-80%/hexano) para dar el compuesto del título. MS (m/z) 611.058 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.4S.5R.7R)-4.12'-d¡h¡drox¡-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3'S.4S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-4-h¡drox¡-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (75 mg.
0.123 mmol) en tolueno (2 ml) se añad¡ó TFA (0.5 ml). La mezcla de reacc¡ón se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se separó y pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa. eluyendo con aceton¡tr¡lo al 10-90% en agua para dar el compuesto del título. MS (m/z) 521.234 [M+H1+. 1H NMR. (400 MHz. cloroformo-d)<8>11.60 (s. 1H). 10.11 a 9.97 (m. 1H). 8.40 (s. 1H). 6.69 (t. J = 8.1 Hz. 2H). 5.32 (s. 1H). 5.23 (s. 1H). 5.01 (dd. J = 14.5. 8.1 Hz. 1H). 4.89 a 4.77 (m. 1H). 4.37 (dd. J = 14.6. 3.8 Hz. 1H). 3.94 (s. 1H). 3.93 a 3.84 (m. 1H). 3.65 (dd. J = 14.8. 2.7 Hz. 1H). 2.30 (dd. J = 16.4. 6.3 Hz. 1H). 2.19 (s. 3H). 2.06 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 1.64 (dd. J = 16.5. 11.2 Hz. 1H). 1.31 (d. J =<6 . 6>Hz. 3H).
Ejemplo 32: Preparación de (3'S,4S,5R,7'R)-4-fluoro-12'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.4S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-4-fluoro-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1 [1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A la soluc¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluoro-6-met¡lbenc¡l)-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (35 mg. 0.059 mmol). preparada según el Ejemplo 3. y N-(bencenosulfon¡l)-N-fluoro-bencenosulfonam¡da (22.5 mg. 0.072 mmol) en THF (10 ml) se añad¡ó una soluc¡ón 1 M de L¡HMDS en THF (0.15 ml) a -78°C Después de 30 m¡n. la reacc¡ón se dejó calentar a rt. A cont¡nuac¡ón. se apagó la reacc¡ón añad¡endo una soluc¡ón saturada de NH<4>Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc. la fase orgán¡ca se separó y se secó sobre MgSO<4>. se f¡ltró. se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-80%/hexano) para dar el compuesto del título. MS (m/z) 613.029 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.4S.5R 7'R)-4-fl¡¡oro-12'-h¡drox¡-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3'S.4S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-4-fluoro-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (99 mg. 0.162 mmol) en tolueno (3 ml) se añad¡ó TFA (1 ml). La mezcla de reacc¡ón se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa. eluyendo con aceton¡tr¡lo al 10-90% en agua para dar el compuesto del título. MS (m/z) 523.181 [M+H1+. 1H NMR (400 M<h z>. cloroformo-d) 810.49 (d. J= 5.9 Hz.
1H). 8.44 (s. 1H). 6.70 (t. J= 8.1 Hz. 2H). 5.38 (d. J= 53.9 Hz. 1H). 4.83 a 4.70 (m. 2H). 4.63 (dd. J= 14.6. 5.6 Hz. 1H).
3.98 (s. 1H). 3.92 (dd. J= 15.0. 1.8 Hz. 1H). 3.80 a 3.72 (m. 1H). 2.18 (d. J= 2.3 Hz. 3H). 2.16 a 2.06 (m. 2H). 2.06 a 1.94 (m. 1H). 1.45 (dd. J= 15.2. 11.7 Hz. 1H). 1.34 (d. J= 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 33: Preparación de (3'S,4R,5R,7'R)-4-fluoro-12'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 27, excepto que se usó (3'S,4S,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-4-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida, preparada de acuerdo con el Ejemplo 31, en lugar de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-4-hidroxi-3,3'-dimetil-r,1r-dioxo-r,4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida. MS (m/z) 523.135 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,30 (s, 1H), 8,61 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 6,76 -6,63 (m, 2H), 5,04 (d, J= 53,7 Hz, 1H), 4,88 -4,78 (m, 1H), 4,78 - 4,70 (m, 1H), 4,63 (q, J= 9,0, 7,3 Hz, 2H), 3,80 (dd, J= 4,6, 2,3 Hz, 2H), 2,18 (d, J= 3,3 Hz, 3H), 2,13 -1,92 (m, 3H), 1,58 - 1,49 (m, 1H), 1,33 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 34: Preparación de (3'S,4S,5S,7'R)-N-(3-doro-2,4-difluorobencN)-12'-hidroxi-3,3',4-trimetiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 23, excepto que se usó (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida, preparada de acuerdo con el Ejemplo 6, en lugar de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida. MS (m/z) 535.208 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,48 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 6,96 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,75-4,67 (m, 2H), 4,16 (s, 1H), 3,86 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,98 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 0,82 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 35: Preparación of (3'S,4S,5R,7'R)-N-(3-doro-2,4-difluorobenzN)-4,12'-dihidroxi-3,3'-dimetiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 24, excepto que se usó (3'S,4S,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-4-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida, preparada de acuerdo con el Ejemplo 34, en lugar de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-4-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida. MS (m/z) 537.085 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,00 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,30 a 7,25 (m, 1H), 6,97 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,85 (dd, J = 14,6, 7,4 Hz, 2H), 4,47 a 4,36 (m, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,94 a 3,87 (m, 1H), 3,67 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 16,2, 5,8 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 2H), 1,64 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 36: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Síntesis de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-bromo-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡droSH.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da y [3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-bromo-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3S.7S)-12-(benc¡lox¡)-3-met¡l-6-met¡len-1.11-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (500 mg. 0.93 mmol) (Intermed¡o C) en EtOAc (6.4 ml) a temperatura amb¡ente se añad¡ó carbonato potás¡co (642 mg. 4.65 mmol) segu¡do de d¡bromometanona ox¡ma (189 mg. 0.93 mmol). Se añad¡ó DMF gota a gota hasta que la mezcla se volv¡ó transparente. La reacc¡ón se ag¡tó durante la noche antes de d¡lu¡rla con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera. se secó sobre sulfato sód¡co. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase normal. El pr¡mer p¡co elu¡do fue (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-bromo-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C30H26BrF3N4O5. teór¡co: 658.1. encontrado: 659.06.
El segundo p¡co elu¡do fue (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-bromo-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da.
LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C30H26BrF3N4o5. teór¡co: 658.1. encontrado: 659.019.
Paso 2: Síntes¡s de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-bromo-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (380 mg. 0.577 mmol) se añad¡ó carbonato potás¡co (478 mg. 3.46 mmol) a en MeOH (20 ml). La mezcla resultante se calentó a 54 °C durante 1 hora. La reacc¡ón se enfr¡ó luego a temperatura amb¡ente. se d¡luyó con agua. se ac¡d¡f¡có a pH -6 con HCl 1 N. Extraído con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato sód¡co. se f¡ltró y se concentró. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C31H29F3N4O6. teór¡co: 610.2. Encontrado: 611.148. 1HNMR (400 MHz. CD3CN) 810.53 (t. J = 5.9 Hz. 1H). 8.80 (s. 1H). 7.56 a 7.49 (m. 2H). 7.42 a 7.30 (m. 3H). 6.92 a 6.80 (m. 2H).
5.33 (d. J = 10.4 Hz. 1H). 5.10 (d. J = 10.4 Hz. 1H). 4.83 a 4.63 (m. 3H). 4.55 (dd. J = 14.7. 5.6 Hz. 1H). 3.72 a 3.58 (m. 2H). 3.39 (d. J = 18.0 Hz. 1H). 2.94 (d. J = 18.0 Hz. 1H). 1.99 a 1.95 (m. 1H). 1.94 a 1.77 (m. 2H). 1.61 a 1.50 (m.
1H). 1.18 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Paso 3: Síntes¡s de (3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-3-metox¡-3'-met¡l-1'.11'd¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.21[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (20 mg. 0.0328 mmol) se trató con una mezcla de TFA (2 ml) y tolueno (2 ml) a temperatura amb¡ente durante la noche. La reacc¡ón se concentró. se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa.<l>C<m>S-ESI+ (m/z): calculado H+ para C24H23F3N4O6. teór¡co: 520.16. encontrado: 521.244. 1H NMR (400 MHz. CD3CN) 810.40 a 10.31 (m. 1H). 8.47 (s. 1H). 6.93 a 6.79 (m. 2H). 4.69 a 4.56 (m. 3H). 4.44 (d. J = 4.9 Hz. 1H). 3.85 (s. 3H). 3.81 a 3.70 (m. 2H). 2.84 (d. J = 17.2 Hz. 1H). 2.61 (d. J = 17.2 Hz. 1H). 2.05 a 1.85 (m. 3H). 1.59 a 1.45 (m. 1H). 1.25 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 37: Preparación de (3'S,5R,7'R)-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Se sintetizó (3'S,5R,7'R)-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 36, excepto que se usó (3'S,5R,7'R)-12-(benciloxi)-3-bromo-3'-metil-1',11-dioxo-N-(2,4,6-tnfluorobencil)-1',4',5',1-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10-carboxamida en lugar de (3'S,5S,7'R)-12-(benciloxi)-3-bromo-3-metil-1',11-dioxo-N-(2,4,6-tnfluorobencil)-1',4',5',1'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'[2,7]metano]pirano[2-a][4'-diazonina]-10'-carboxamida en la Etapa 2. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C24H23F3N4O6, teórico: 520.16, encontrado: 521.207. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) 810,37 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 6,95 a 6,79 (m, 2H), 4,60 (dt, J = 20,7, 5,8 Hz, 3H), 4,47 a 4,40 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,77 a 3,69 (m, 1H), 3,55 (dd, J = 15,5, 1,7 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 2,13 (dt, J = 14,6, 7,6 Hz, 1H), 1,85 (dd, J = 13,7, 7,5 Hz, 1H), 1,48 a 1,32 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 38: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3-(2-metoxietoxi)-3'-metiM',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Se sintetizó (3'S,5S,7'R)-12-hidroxi-3-(2-metoxiethoxy)-3-metil-1',11M-dioxo-N-(2,4,6-tnfluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 36, excepto que se usó 2-metoxietanol en lugar de metanol en la Etapa 2. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C26H27F3N4O7, teórico: 1H NMR (400 MHz, DMSO) 810,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,21 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,73 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 4,20 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 3,78 - 3,66 (m, 2H), 3,61 (dd, J = 5,2, 3,7 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,97 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 1,94 - 1,74 (m, 3H), 1,39 - 1,27 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 39: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3-(metoxi-d5)-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-4,4-</2-10'-carboxamida:
Se sintetizó (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3-(metoxi-t/j)-3'-metil-1',11'dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-4,4-d2-10'-carboxamida siguiendo el mismo método que en el Ejemplo excepto el uso de CD3OD en lugar de metanol en el Paso 2. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C24H18D5F3N4O6, teórico: 525.48, Encontrado:526.32. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 810.36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,21 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,71 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,60 - 4,49 (m, 3H), 3,77-3,67 (m, 2H), 1,92-1,77 (m, 3H), 1,35 (ddd, J = 15,5, 8,1, 4,9 Hz, 1H), 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 40: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencM)-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Se sintetizó (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1',11"-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 36, excepto que se utilizó (3S,7S)-12-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3-metil-6-metilen-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (Intermedio F) en lugar de (3S,7S)-12-(benciloxi)-3-metil-6-metileno-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (Intermedio C) en la Etapa 1. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C24H24F2N4O6, teórico: 502.17, encontrado: 503.326. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 810,99 (s, 1H), 10,33 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,42 (td, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 7,30 a 7,20 (m, 1H), 7,07 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,60 a 4,50 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,79 a 3,67 (m, 2H), 2,91 (s, 1H), 2,70 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 1,95 a 1,75 (m, 3H), 1,41 a 1,31 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 41: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencM)-12'-hidroxi-3-(2-metoxietoxi)-3'-metiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Se sintetizó (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-12-hidroxi-3-(2-metoxietoxi)-3-metil-1',11-dioxo-1',4',5',11-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida siguiendo el mismo método que en el Ejemplo 36, excepto que se usó (3S,7S)-12-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3-metil-6-metilen-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (Intermedio F) en lugar de (3S,7S)-12-(benciloxi)-3-metil-6-metilen-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (Intermedio C) en la Etapa 1 y 2-metoxietanol en lugar de metanol en la Etapa 2. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C26H28F2N4O7, teórico: 546.19, Found:547.570. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 88.72 - 8.64 (m, 1H), 7.46 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 2H), 4.76 - 4.62 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 3.83 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.07 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.10 -1.92 (m, 3H), 1.55 (dd, J = 15.5, 11.2 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Ejemplo 42: Preparación de (3'S,5S,7'R)-3-ciano-N-(2,4-difluorobencil)-12'-hidroxi-3'-methil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
A una solución de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-bromo-N-(2,4-difluorobencil)-3'-metil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida (30 mg, 0,0468 mmol), preparada según el Ejemplo 40, en DMF (2 ml) se añadió NaCN (9,36 mg, 0,187 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con LiCl (5%), H<2>O y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO<4>y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto del título. MS (m/z) 497.16 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 88,78 -8,58 (m, 1H), 7,54 - 7,28 (m, 1H), 7,07 - 6,82 (m, 2H), 4,62 (m, 3H), 4,47 (m, 1H), 3,73 - 3,53 (m, 2H), 2,99 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,05 - 1,81 (m, 3H), 1,64 (dd, J = 13,2, 9,6 Hz, 1H), 1,29 (dd, J = 8,8, 3,9 Hz, 3H).
Ejemplo 43: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metN-3-(metMtio)-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-tnfluorobencM)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparation of (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-3-(met¡lt¡o)-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da
A una solución de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-cloro-3'-metil-1',11''-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,7]metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da (0,028 g, 0,046 mmol), preparada según el Ejemplo 53, en DMF (1 ml) se añadió metanotiolato sódico (0,006 g, 0,082 mmol, 1.8 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 1N HCl, salmuera y LiCl al 5%. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. MS (m/z): 627.05 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-3-(metiltio)-1',11'dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41 diazonina 1-10'-carboxamida
Se disolvió (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3'-metil-3-(metiltio)-1',1'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,7]metanop¡r¡do[1,2-a][1,41d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da (0,022 g, 0,035 mmol) en TFA/tolueno 1:1 (2 ml) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (5-100% de MeCN/agua con 0,1% de TFA) para proporcionar el producto deseado. MS (m/z): 537.11 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 810,91 (s, 1H), 10,34 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,21 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,61 a 4,49 (m, 3H), 3,79 a 3,65 (m, 2H), 3,02 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,87 a 1,74 (m, 3H), 1,40 a 1,29 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 44: Preparación de (3'S,5S,7'R)-3-bromo-N-(2,4-difluorobencM)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-bromo-N-(2.4-d¡fluorobenzv¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3S.7S)-12-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-met¡l-6-met¡len-1.11-d¡oxo-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (Intermed¡o F) (0.55 g. 1.06 mmol) en EtOAc (5 ml) se añad¡ó 1.1-d¡bromoformaldox¡ma (0.644 g. 3.18 mmol. 3 equ¡v.) y b¡carbonato sód¡co (0.646 g. 10.6 mmol. 10 equ¡v.). La suspens¡ón se ag¡tó a rt durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có por cromatografía en columna (0-100% EtOAc/hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z) 641.95 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-3-bromo-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-12'-hvdroxv-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la Etapa 5 del Ejemplo 5. excepto que se usó (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-bromo-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da en lugar de (3'S.4'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-4'-fluoro-3.3'-d¡met¡l-1'.1'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. MS (m/z) 551.69 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 8 10.46 (t. J = 5.9 Hz. 1H). 8.59 (s. 1H). 7.38 (td. J = 8.7. 6.5 Hz. 1H). 6.91 -6.79 (m. 2H). 4.83 - 4.66 (m. 2H). 4.63 (dd. J = 15.2. 5.8 Hz. 1H). 4.38 (m. 1H). 3.84 (dd. J = 15.0. 1.9 Hz. 1H). 3.74 (dd. J = 15.0. 2.7 Hz. 1H). 3.26 (d. J = 17.8 Hz. 1H). 2.81 (d. J = 17.8 Hz. 1H). 2.04 (dddd. J = 12.8. 9.9. 6.3. 4.3 Hz. 3H). 1.66 - 1.54 (m. 1H). 1.33 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 45: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencM)-12'-hidroxi-3'-metM-3-(oxetano-3-Noxi)-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonma]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-bromo-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A la soluc¡ón de (3S.7S)-12-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-met¡l-6-met¡len-1.11-d¡oxo-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (0.55 g. 1.06 mmol) (Intermed¡o G) en EtOAc (2 ml) se añad¡ó d¡bromometanona ox¡ma (0.647 g. 3.09 mmol) segu¡do de NaHCO (0.65 g. 10.6 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con H<2>O y salmuera. La fase orgán¡ca se secó sobre MgSO<4>. Después de el¡m¡nar el d¡solvente al vacío. el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para obtener el compuesto del título. MS (m/z) 640.05 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3'-met¡l-3-(oxetano-3-¡lox¡)-1'.11'-d¡oxo-1'.11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.21[ 1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-bromo-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (45 mg. 0.0702 mmol) se d¡solv¡ó en oxetan-3-ol (1 ml) y se añad¡ó K<2>CO<3>(97 mg. 0.702 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con H<2>O. segu¡do de salmuera. Después la fase orgán¡ca se secó con MgSO<4>y el d¡solvente se el¡m¡nó al vacío. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para obtener el compuesto del título. MS (m/z) 633.09 [M+H1+.
Paso 3: Preparación de (3'S.5S.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-3-(oxetano-3-¡lox¡)-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3'-met¡l-3-(oxetano-3-¡lox¡)-1'.11'-d¡oxo-1'.11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (0.0283 g. 0.045 mmol) en EtOH (2 ml) se añad¡ó Pd/C (10% en peso) (3.75 mg). Luego la mezcla de reacc¡ón se evacuó y se rellenó con H23 veces. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en atmósfera de H2 durante 2 h. El Pd/C se f¡ltró a través de cel¡te y se aclaró con DCM. El d¡solvente se el¡m¡nó al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC prep. para obtener el compuesto del título. MS (m/z) 545.27 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 8 10.52 (s. 1H). 8.51 (s. 1H). 7.38 (td. J= 8.6.
6.4 Hz. 1H). 6.91 a 6.79 (m. 2H). 5.40 (p. J= 5.6 Hz. 1H). 4.91 (t. J= 7.1 Hz. 2H). 4.80 a 4.64 (m. 5H). 4.25 (s. 1H).
3.82 (dd. J= 15.0. 1.8 Hz. 1H). 3.69 (dd. J= 14.9. 2.7 Hz. 1H). 3.05 (d. J= 17.2 Hz. 1H). 2.65 (d. J= 17.2 Hz. 1H). 2.14 a 1.91 (m. 3H). 1.65 a 1.53 (m. 1H). 1.31 (d. J= 6.6 Hz. 3H).
Ejemplo 46: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencM)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar al Ejemplo 45. excepto que se usó 2.2-d¡fluoroetan-1-ol en lugar de oxetan-3-ol en el Paso 2. MS (m/z) 553.14 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 810.37 (s. 1H). 8.42 (s. 1H).
7.39 (d. J = 7.9 Hz. 1H). 6.84 (t. J = 8.9 Hz. 2H). 6.08 (t. J = 54.5 Hz. 1H). 4.75 (m. 1H). 4.67 (m. 2H). 4.38 (m. 2H).
4.23 (m. 1H). 3.84 (d. J = 14.9 Hz. 1H). 3.70 (d. J = 15.1 Hz. 1H). 3.05 (d. J = 17.1 Hz. 1H). 2.66 (d. J = 17.2 Hz. 1H).
2.07 (t. J = 16.7 Hz. 2H). 2.00 (s. 1H). 1.65 - 1.54 (m. 1H). 1.35 - 1.25 (m. 3H).
Ejemplo 48: Preparación de (3'S,5R,7'R)-N-(3-cloro-2,4-difluorobencM)-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metiM',11'-dioxo-1',11'-dihidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Síntesis de 3-(benc¡lox¡)-5-((3-cloro-2.4-d¡fluorobenc¡l)carbamo¡l)-4-oxo-4H-p¡ran-2-carbox¡lato de metilo:
Se d¡solv¡ó ác¡do 5-(benc¡lox¡)-6-(metox¡carbon¡l)-4-oxo-4H-p¡ran-3-carboxíl¡co (10 g. 32.9 mmol) en DCM (200 ml) y se enfr¡ó a 0 °C. Se añad¡ó gota a gota cloruro de oxal¡lo (7.926 g. 62.4 mmol) segu¡do de DMF (2.40 g. 32.9 mmol) con ag¡tac¡ón v¡gorosa. Después de ag¡tar durante 30 m¡nutos. se añad¡ó a la mezcla fría una mezcla de (3-cloro-2.4-d¡fluoro-fen¡l)metanam¡na (8.75 g. 49.3 mmol) y tr¡et¡lam¡na (14.97 g. 147.8 mmol) en DCM (150 ml). La mezcla rec¡én formada se ag¡tó durante 1.5 h. A cont¡nuac¡ón. la reacc¡ón se vert¡ó sobre HCl (200 ml) y se d¡luyó ad¡c¡onalmente con DCM (100 ml). La capa orgán¡ca se lavó con 1N HCl (2x200 ml). salmuera (2x200 ml). se secó sobre sulfato sód¡co. se f¡ltró y se concentró para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz. DMSO) 89.49 (t. J = 6.1 Hz. 1H).
8.95 (s. 1H). 7.53 - 7.27 (m. 7H). 5.16 (s. 2H). 4.59 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 3.85 (s. 3H).
Paso 2: Síntes¡s de (3S.4R.7S)-4.7-d¡met¡l-2.3.4.7-tetrah¡dro-1H-azep¡na-3-am¡na:
Se trató (3S.4R.7S)-3-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-4.7-d¡met¡l-2.3.4.7-tetrah¡dro-IH-azep¡na-1-carbox¡lato de benc¡lo (5 g. 12.2 mmol). preparado según el documento WO2020197991. con TFA (50 ml) a 100 °C durante 4 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. se concentró. se coevaporó con EtOAc (4x) y se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa.
Paso 3: Síntes¡s de (3S.6R.7S)-12-(benc¡lox¡)-N-(3-cloro-2.4-d¡fluorobenc¡l)-3.6-d¡met¡l-1.11-d¡oxo-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡dor1.2-a1H.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A una mezcla de (3S.4R.7S)-4.7-d¡met¡l-2.3.4.7-tetrah¡dro-1H-azep¡n-3-am¡na (1.711 g. 12.2 mmol) en MeOH (120 ml) se añad¡ó 3-(benc¡lox¡)-5-((3-cloro-2.4-d¡fluorobenc¡l)carbamo¡l)-4-oxo-4H-p¡ran-2-carbox¡lato de met¡lo (5.376 g.
11.6 mmol). A la mezcla resultante se le añad¡eron agua (20 ml) y b¡carbonato sód¡co (10.248 g. 122 mmol). La mezcla rec¡én formada se ag¡tó a 60 °C durante la noche. La reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x200 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato sód¡co. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía de fase normal. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C29H26C1F2N3O4. teór¡co: 553.16. encontrado:554.002.
Paso 4: Síntes¡s de (3S.6S.7R)-12-(benc¡lox¡)-N-(3-cloro-2.4-d¡fluorobenc¡l)-6-h¡drox¡-3.6-d¡met¡l-1.11-d¡oxo-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡dor1.2-a1H.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
(3S, 6R, 7 S)-12-(benciloxi)-N-(3-chi oro-2,4-difluorob encil)-3,6-dimetil-1,11 -Se disolvió dioxo-1,6,7,11-tetrahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina-10-carboxamida (1,5 g, 2,71 mmol) en dioxano (60 ml) y se trató con dióxido de selenio (1,19 g, 10,8 mmol) a 100 °C durante 30 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de fase normal. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C29H26C1F2N3O5, teórico: 569.15, encontrado: 570.055.
Paso 5: Síntesis de (3S,7S)-12-(benciloxi)-N-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-3-metN-6-metilen-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A una solución de (3S,6S,7R)-12-(benciloxi)-N-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-6-hidroxi-3,6-dimetil-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetrah¡dro-3H-2,7-metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azonina-10-carboxam¡da (610 mg, 1,07 mmol) en tolueno (15 ml) a temperatura ambiente se le añadió el agente deshidratante Martin Sulfurano (1,079 g, 1,61 mmol). Después de 1 hora, la reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía de fase normal. LCMS- ESI+ (m/z): calcdH+ para C29H24C1F2N3O4, teórico: 551.14, encontrado: 552.08.
Paso 6: Síntesis de (3'S,5R, 7'R)-12'-(benciloxi)-3-bromo-N-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-3'-metil-1',11'-dioxo-1',11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Etapa 1 del Ejemplo 36, excepto que se usó (3S.7S)-12-(benciloxi)-N-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-3-metil-6-metilen-1,11-dioxo-1,6,7,11-tetrahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina-10-carboxamida en lugar de (3S,7S)-12-(benciloxi)-3-metil-6-metilen-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina-10-carboxamida. LCMS- ESI+ (m/z): calcd H+ para C30H24BrClF2N4O5, teórico: 672.06, encontrado: 672.766.
Paso 7: Síntesis de (3'S,5R, 7R)-12'-(benciloxi)-N-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-1',11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Etapa 2 del Ejemplo 36, excepto que se usó (3'S,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-3-bromo-N-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-3'-metil-1',11'dioxo-1',11'-dihidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida en lugar de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-bromo-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C31H27C1F2N4O6, teórico: 624.16, Encontrado: 624.943.
Paso 8: Síntesis de (3'S,5R,7'R)-N-(3-cloro-2,4-difluorobenzvil)-12'-hvdroxv-3-metoxv-3'-metil-1',11'-dioxo-1',11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[I,2-a1[1.41d¡azon¡na1-1 '-carboxamida:
La mezcla de (3'S,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-1',11'-dihidro-3H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida (71,0 mg, 0,114 mmol) y cloruro de litio (48,2 mg, 1,14 mmol) en d Mf (5,0 ml) se calentó a 100 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C24H21C1F2N4O6, teórico: 534.11, Encontrado: 535.125. 1H NMR (400 MHz, MEOD) 88,44 (s, 1H), 7,40 (td, J = 8,3, 6,0 Hz, 1H), 7,11 (td, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 5,91 (dd, J = 12,1, 2,4 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 12,1, 2,2 Hz, 1H), 5,39 (dt, J = 7,4, 2,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,19 (dd, J = 14,6, 2,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (dd, J = 14,6, 1,7 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 49: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(3-doro-2,4-difluorobencM)-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Se disolvió (3'S, 5R, 7'R)-N-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-1',11'-dihidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida (16 mg, 0,0299 mmol), preparada según el Ejemplo 48, en EtOH (20,0 ml) y se trató con PtCb (1,6 mg). La mezcla de reacción fue desgasificada y lavada con nitrógeno tres veces, desgasificada y lavada con hidrógeno tres veces, e hidrogenada bajo globo de hidrógeno durante 10 minutos. La reacción se desgasificó y se lavó con nitrógeno, se diluyó con DCM (20 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C24H23C1F2N4O6, teórico: 536.13, Encontrado: 537.094.
1H NMR (400 MHz, DMSO)<8>11.01 (s, 1H), 10.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.40 (td, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.6, 7.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.66 - 4.48 (m, J = 7.4, 6.7 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 2.93 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 1.96 - 1.74 (m, 3H), 1.41 - 1.24 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Ejemplo 50<:>Preparación de (3S,3aR,3'S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencM)-1',3a,4,4',5,5',6,11'-octahidro-3'H,7'H-espiro[pirano[2,3-c]isoxazol-3,6'-[2,7]metanopirido[l,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-bromo-3'-metil-1',11'dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida:
A la solución de (3S,7S)-12-(benciloxi)-3-metil-6-metilen-1,1,1-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da (456 mg, 0,848 mmol) (Intermedio C) en EtOAc (5 ml), se añadieron dibromometanona oxima (0,516 g, 2,54 mmol) y bicarbonato sódico (0,518 g, 8,48 mmol) a rt. Después de una noche, la reacción se inactivó añadiendo salmuera. La mezcla se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO<4>, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-80%/hexano) para dar el compuesto del título. MS (m/z) 660.978 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de (3S,3aR,3'S,7'R)-12'-(3-bromopropoxi)-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1'.3a.4.4'.5.5'.6.11'-octah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[p¡rano[2.3-c1¡soxazol-3.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxamida:
A la suspensión de NaH (32,8 mg, 0,82 mmol) en THF (2 ml), se añadió 3-bromopropan-1-ol (203 mg, 1,46 mmol) a rt. Después de 30 min, se añadió una solución de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-bromo-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',1'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida (103 mg, 0,17 mmol) en THF (2 ml). Después de 1 h, la reacción se inactivó añadiendo NaHCO<3>sat. de NH<4>CL La mezcla se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO<4>, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-80%/hexano) para dar el compuesto del título. MS (m/z) 667.14 [M+H1+.
Paso 3: Preparación de (3S.3aR.3'S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡ftuorobenc¡l)-1'.3a,4.4'.5.5'.6.11'-octah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[p¡rano[2.3-c1¡soxazol-3.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A la solución de (3S,3aR,3'S,7'R)-12'-(3-bromopropoxi)-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',3a,4,4',5,5',6,11'-octahidro-3'H,7'H-espiro[pirano[2,3-c1isoxazol-3,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida (23,2 mg, 0,0347 mmol) en<d>M<f>(2 ml), se añadió LiCl (14,7 mg, 0,347 mmol) a rt. Después de que la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 h, la mezcla se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO<4>, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 10-90 % en agua para dar el compuesto del título. MS (m/z) 547.131 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)<8>10,36 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 6,69 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 6,09 a 5,94 (m, 1H), 5,47 a 5,25 (m, 3H), 4,78 a 4,64 (m, 3H), 4,24 (s, 1H), 3,84 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,73 a 3,65 (m, 1H), 2,99 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,63 (s, 1H), 2,10 a 2,02 (m, 3H), 1,64 a 1,47 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 51: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-3-(metilamino)-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-((2.4-d¡metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3H.4H.7'H-esp¡ro8¡soxazol-5.6'-f2.7Imetanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
En la soluc¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-bromo-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (40 mg. 0.0607 mmol). preparada según el Ejemplo 50. en DMF (2 ml). se añad¡ó l-(2.4-d¡metox¡fen¡l)-N-met¡lmetanam¡na (33 mg.
0.182 mmol). Después de calentar la reacc¡ón a 120 °C durante 2 h. la mezcla de reacc¡ón se extrajo con EtOAc. la fase orgán¡ca se separó y se secó sobre MgSO<4>. se f¡ltró. se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluyendo con EtOAc al 0-80 %/hexano) para dar el compuesto del título. MS (m/z) 759.946 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-3-(met¡lam¡no)-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.21[1.41 d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-((2.4-d¡metox¡benc¡l)(met¡l)arn¡no)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (24 mg. 0.0316 mmol) en tolueno (3 ml) se añad¡ó TFA (1 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a rt durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró. y el residuo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa. eluyendo con aceton¡tr¡lo al 10-90% en agua para dar el compuesto del título. m S (m/z) 520.215 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. DMSO4) 811.00 (s. 1H). 10.39 (t. J = 5.8 Hz. 1H). 8.43 (s. 1H). 7.22 (t. J = 8.6 Hz. 2H). 6.18 (d. J = 5.2 Hz. 1H). 4.57 (s. 2H). 3.75 (s. 1H). 3.39 (d. J = 7.1 Hz. 2H). 2.90 (s. 1H). 2.79 (s. 1H). 2.74 (s. 1H). 2.64 (d. J = 4.8 Hz. 3H). 1.80 (d. J = 4.8 Hz. 2H). 1.39-1.28 (m. 1H). 1.18 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Ejemplo 52<:>Preparation of (3'S,5S,7'R)-3-(dimetilamino)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida
Paso 1: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-(d¡met¡lam¡no)-3'-met¡l-1'.11'd¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro8¡soxazol-5.6'-[2.7 metanop¡r¡do[1.21[1.41 d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
En la soluc¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-bromo-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (40 mg. 0.0607 mmol) preparada según el Ejemplo 50. en DMF (2 ml). se añad¡ó N-met¡lmetanam¡na (8.2 mg. 0.182 mmol). Después de calentar la reacc¡ón a 110 °C durante 2 h. la mezcla de reacc¡ón se extrajo con EtOAc. la fase orgán¡ca se separó y se secó sobre MgSO<4>. se f¡ltró. se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluyendo con EtOAc al 0-80 %/hexano) para dar el compuesto del título. MS (m/z) 624.212 [M+H1+.
Paso 2: Preparación de (3'S.5S.7'R)-3-(d¡met¡lam¡no)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-P.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro8¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-(d¡met¡lam¡no)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (34 mg.
0.0545 mmol) en tolueno (3 ml) se añad¡ó TFA (1 ml). La mezcla de reacc¡ón se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró. y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa. eluyendo con aceton¡tr¡lo al 10-90% en agua para dar el compuesto del título. MS (m/z) 534.232[M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d)<8>10.34 (t. J = 5.7 Hz. 1H). 8.32 (s. 1H). 6.80 a 6.60 (m. 2H). 4.85 a 4.55 (m. 3H). 4.27 (s. 1H). 3.88 (dd. J = 15.0. 1.8 Hz. 1H). 3.66 (dd. J = 14.9. 2.8 Hz. 1H). 2.94 (s.<6>H). 2.90 (d. J = 16.3 Hz. 1H). 2.71 (d. J = 16.3 Hz. 1H). 2.12 a 1.94 (m. 3H). 1.71 a 1.54 (m. 1H). 1.30 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 53: Preparación de (3'S,5S,7'R)-3-doro-12'-hidroxi-3'-metN-1',11'-dioxo-N-2,4,6-tnfluorobencM)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-bromo-3'-met¡l-1'.11'd¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.7 Imetanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10 '-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3S.7S)-12-(benc¡lox¡)-3-met¡l-6-met¡len-1.11-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (1.07 g. 1.99 mmol) (Intermed¡o C) en EtOAc (20 ml) se añad¡ó K<2>CO<3>(0.831 g. 5.97 mmol. 3 equ¡v.) y d¡bromoformaldox¡ma (0.808 g. 3.98 mmol. 2 equ¡v.). La mezcla de reacc¡ón se dejó a rt durante<6>h con alta ag¡tac¡ón. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na<2>SO<4>. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna (0-100% EtOAc/hexanos para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z): 659.06 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-cloro-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-bromo-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (0.060 g. 0.091 mmol) se d¡solv¡ó en 4M HCl en d¡oxano (1 ml. 0.364 mmol. 4.0 equ¡v.) La mezcla de reacc¡ón se concentró para produc¡r el compuesto del título. que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (m/z): 614.95 [M+H1+.
Paso 3: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-3-cloro-12'-hvdroxv-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Se d¡solv¡ó (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-chloro-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.lT11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (0.028 g. 0.046 mmol) en TFA/tolueno 1:1 (2 ml) y se ag¡tó durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (5-100% de MeCN/agua con 0.1% de TFA) para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z): 525.09 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. DMSO-d<6>)<8>10.34 (t. J = 5.7 Hz. 1H). 8.79 (d. J = 15.2 Hz. 1H). 7.27-7.13 (m.
2H). 4.80 (d. J = 10.3 Hz. 1H). 4.55 (dd. J = 13.9. 6.3 Hz. 3H). 3.79 (dd. J = 15.3. 2.6 Hz. 1H). 3.71 (dd. J = 15.1. 1.9 Hz. 1H). 3.22 (dd. J = 17.6. 5.5 Hz. 1H). 2.97 (dd. J = 17.7.7.9 Hz. 1H). 1.96-1.73 (m. 3H). 1.45-1.31 (m. 1H). 1.18 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 54: Preparación de (3'R,5S,7'R)-3'-(fluorometil)-12'-hidroxi-3-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',1l'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de ((2R.6S)-6-am¡no-2.5.6.7-tetrahidro-1H-azep¡na-2-¡l)metanol:
La mezcla de reacción de (3S.7R)-3-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-7-(((terc-but¡ld¡met¡lsil¡l)ox¡)met¡l)-2.3.4.7-tetrah¡dro-1H-azepina-1-carboxilato de bencilo (1.6 g. 3.05 mmol). preparada según el documento WO2020197991. en TFA (17 ml) se calentó a 100 °C durante 5 h. A continuación. la reacción se enfrió a rt y la mezcla se concentró. se evaporó conjuntamente con tolueno y el residuo se secó a alto vacío. El residuo seco se usó en la siguiente etapa sin purificación. MS (m/z) 142.93 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de (3R.7S)-12-(benc¡lox¡)-3-(h¡droximet¡l)-1.11-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A una solución de sal del ácido ((2R.6S)-6-amino-2.5.6.7-tetrahidro-1H-azep¡na-2-¡l)metanol trifluoroacético (1100 mg. 2.7 mmol) en MeOH (10 ml) y agua (1 ml) se añadió bicarbonato sódico (1.75 g. 20.8 mmol) y 3-(bencilox¡)-4-oxo-5-((2.4.6-trifluorobencil)carbamo¡l)-4H-p¡ran-2-carbox¡lato de metilo (1.14 g. 2.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El residuo se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO<4>. se filtró. se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice. eluyendo con EtOAc al 0-100%/hexano para dar el compuesto del título. MS (m/z) 540.10 [M+H]+.
Paso 3: Preparación de (3R.7S)-12-(benc¡lox¡)-3-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)metil)-1.11-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡rido[1.21[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
Una mezcla de la (3R.7S)-12-(bencilox¡)-3-(h¡drox¡met¡l)-1.11-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da (1000 mg. 1.85 mmol). cloruro de terc-butildimetilsililo (349 mg. 2.32 mmol) e imidazol (379 mg. 5.56 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. se lavó con ácido cítrico al 10% y agua. Las fracciones acuosas se extrajeron con EtOAc y las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El residuo se purificó por columna de gel de sílice, eluyendo 0-100% de EtOAc en hexano, se concentró y se secó para obtener el compuesto del título. MS (m/z) 653.70 [M+H]+.
Paso 4: Preparación de (3R.7R)-12-(benc¡lox¡)-3-(((terc-but¡ld¡met¡lsil¡l)ox¡)met¡l)-1.6.11-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡rido[1.21[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A una solución de (3R,7S)-12-(benciloxi)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,6,7,11-tetrah¡dro-3H-2,7-metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da (830 mg. 1.27 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió dióxido de selenio (423 mg. 3.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. A la mezcla se le añadió dióxido de selenio adicional (200 mg. 1.8 mmol). Después la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 1 día. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO<4>. se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice. eluyendo con EtAOc al 0-100%/hexano. para dar el compuesto del título.<m>S (m/z) 667.96 [M+H]+.
Paso 5: Preparación de (3R.6S.7R)-12-(benc¡lox¡)-3-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)metil)-6-h¡drox¡-6-met¡l-1.11-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A una solución de MeMgCl (3 M en THF. 0.45 ml. 1.35 mmol) en THF (2 ml) a 0 °C. se le añadió (3R.7R)-12-(benciloxi)-3-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-1,6,1-tr¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1,6,7,11-tetrah¡dro-3H-2,7-metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41diazonina-10-carboxamida (150 mg. 0.25 mmol) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0.5 h. La reacción se inactivó añadiendo sat. NH<4>Cl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó. se secó sobre MgSO<4>. se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna de gel de sílice. eluyendo con EtOAc al 0-100%/hexano. para dar el compuesto del título. MS (m/z) 684.09 [M+H1+.
Paso<6>: Preparación de (3R.7S)-12-(benc¡lox¡)-3-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)oxi)met¡l)-6-met¡len-1.11-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
La mezcla de reacción de (3R,6S,7R)-12-(benciloxi)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-hidroxi-6-metil-1,1-dioxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1,6,7,11-tetrah¡dro-3H-2,7-metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da (200 mg. 0.292 mmol) y Martin Sulfurano (393 mg. 0.585 mmol) en tolueno (9 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice. eluyendo con EtOAc al 0-100%/hexano. para dar el compuesto del título. MS (m/z) 666.57 [M+H1+.
Paso 7: Preparación de (3R.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)oxi)met¡l)-3-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxamida:
A una solución de oxima de acetaldehído (46 mg. 0.78 mmol) en DMF (2 ml) se añadió N-clorosuccinimida (104 mg.
0.78 mol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a rt y se transfirió a un matraz cargado con (3R,7S)-12-(benc¡lox¡)-3-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-6-met¡len-1,11-d¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1,6,7,11-tetrah¡dro-3H-2,7-metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da (135 mg. 0.203 mmol). A la mezcla de reacción se añadió trietilamina (103 mg. 1.01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche. La reacción se lavó con salmuera. se extrajo con EtOAc. se secó sobre MgSO<4>. se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice. eluyendo con EtOAc en hexano del 0% al 100%. para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 723.13 [M+H1+.
Paso<8>: Preparación de (3'R.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-(h¡drox¡met¡l)-3-met¡l-1'.11'dioxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.7Imetanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una solución de (3'R,5R,7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-3-met¡l-1',11'-d¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',11'-d¡h¡dro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,7]metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da (165 mg. 0.228 mmol) en THF (2 ml) a 0 °C se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en Th F (0.314 ml. 0.314 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. se lavó con NaHCO<3>sat. NH<4>C se extrajo con EtOAc. se secó sobre MgSO<4>. se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice. eluyendo con EtOAc al 0-100%/hexano para dar el compuesto del título. MS (m/z) 609.09 [M+H1+.
Paso 9: Preparación de (3'R.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-(fluoromet¡l)-3-met¡l-1'.11'-dioxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-f2.7Imetanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una solución de (3'R,5R,7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-(h¡drox¡met¡l)-3-met¡l-1',11'-d¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',11'-d¡h¡dro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,7]metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da (25 mg. 0.041 mmol) en DCM (2 ml) se añadió trifluoruro de [bis(2-metoxil)amino1azufre (solución al 50 % en peso en tolueno. 55 mg. 0.123 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se apagó con solución sat. de NaHCO<3>y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó. se secó sobre MgSO<4>. se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-100%/hexano, para dar el compuesto del título. MS (m/z) 611.05 [M+H]+.
Paso 10: Preparación de (3'R,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3'-(fluorometil)-3-metil-1',11'dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
A una solución de (3'R,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-3'-(fluorometil)-3-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',11'-dihidro-3H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida (20 mg, 0,033 mmol) en EtOH (2 ml) y EtOAc (0,5 ml) se añadió PtO<2>(2 mg). La mezcla de reacción se agitó a rt bajo globo EE durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-100%/hexano, para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 613.11 [M+H]+.
Paso 11: Preparación de (3'R5S,7'R)-3'-(fluorometil)-12'-hidroxi-3-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡rido[1.21[1.41 diazon¡na1-10'-carboxamida:
La solución de (3'R,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3'-(fluorometil)-3-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4', 5',11'-tetrah¡dro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,7]metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da (10 mg, 0,016 mmol) en DCM (1 ml) y TFA (1 ml) se agitó a rt durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 5-100%/agua para dar el compuesto del título. MS (m/z) 523.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 88,49 (s, 1H), 6,92 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,84 - 4,60 (m, 4H), 4,56 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,97 (q, J = 15,3 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,25 (q, J = 12,2 Hz, 1H), 2,04 (s, 4H), 1,96 - 1,86 (m, 1H), 1,61 (dd, J = 15,6, 11,9 Hz, 1H).
Ejemplo 55: Preparación de (2R,3'S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[oxetano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3S,7R)-12-hvdroxv-3-metil-1,6,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A una suspensión de (3S,7R)-12-(benciloxi)-3-metil-1,6,1-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,6,7,11-tetrahidro-3H-2,7-metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da (Intermedio A) (5,00 g, 9,30 mmol) en EtOH (300 ml) se añadió Pd(OH)2/C al 20% (1,960 g, 2,79 mmol, 0,3 equiv.). La mezcla de reacción se evacuó y se rellenó con hidrógeno gaseoso (3x) y se roció con Hz (g) durante 5 min. El matraz se cerró herméticamente en atmósfera de globo de hidrógeno y se dejó en agitación a rt durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-10% MeOH/DCM) y se concentró para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 496.25 [M+EtOH+H]+.
Paso 2: Preparación de (3S,7R)-12-(benciloxv)-3-metil-1,6,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
(3S,7R)-12-hidroxi-3-metil-1,6,l-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-l,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (3,30 g, 7,34 mmol) se disolvió en DMF (64 ml) y se añadieron carbonato potásico (1,53 g, 11,0 mmol, 1,5 equiv.) y bromuro de bencilo (1,05 ml, 8,81 mmol, 1,2 equiv.) La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de LiCl al 5% (2x). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na<2>SO<4>) y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó (0-100% EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título. MS (m/z) 540.06 [M+H]+.
Paso 3: Preparación de acetato de 2-((3S,6R,7R)-12-(benciloxi)-6-hidroxi-3-metil-1,11-dioxo-10-((2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)carbamo¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡n-6-¡lo de metilo:
Una solución de LiHMDS (1 M en THF, 2.5 equiv., 0.35 mmol, 0.35 mL) en THF (0.4 mL) se enfrió a -78 °C en un frasco secado al horno bajo argón. Se añadió gota a gota acetato de metilo (2,5 equiv., 0,35 mmol, 0,028 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, memento en el que se añadió gota a gota una solución de (3S.7R)-12-(benciloxi)-3-metil-1,6,1-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxam¡da (0,14 mmol, 75 mg) en THF (1 ml). Después de agitar durante 4 horas a -78 °C, la mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo en EtOAx (3x), se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice con EtOAc al 0-100%/hexanos para proporcionar el compuesto del título como un solo diastereómero. MS (m/z) 614.16 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,41 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,57 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,38 - 7,28 (m, 3H), 6,70 - 6,61 (m, 2H), 5,50 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,83 (dt, J = 10,3, 6,7 Hz, 1H), 4,64 (qd, J = 14,5, 5,5 Hz, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 15,4, 2,9 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 2,69 (q, J = 15,5 Hz, 2H), 2,02 (dt, J = 14,8, 7,0 Hz, 1H), 1,69 (dd, J = 15,6, 7,3 Hz, 1H), 1,31-1,22 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Paso 4: Preparación de (3S.6R,7R)-12-(benciloxi)-6-hidroxi-6-(2-hidroxietil)-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
Una solución de 2-((3S,6R,7R)-12-(benciloxi)-6-hidroxi-3-metil-1,11-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-1.4.5.6.7.11- hexahidro-3H-2,7-metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡n-6-¡l)acetato de metilo (0,054 mmol, 33 mg) en THF se enfrió a 0 °C bajo argón, luego se trató gota a gota con una solución de L¡BH<4>(2 M en THF, 1,5 equiv, 40 uL) y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo en EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-30% de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título, que se llevó a la Etapa 3 sin purificación adicional. MS (m/z) 586.11 [M+H]+.
Paso 5: Preparación de (3S.6R,7R)-12-(benciloxi)-6-(2-bromoetil)-6-hidroxi-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.111-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.21[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
Una solución de (3S,6R,7R)-12-(benciloxi)-6-hidroxi-6-(2-hidroxietil)-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1.4.5.6.7.11- hexah¡dro-3H-2,7-metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da (0,031 mmol, 18 mg) y tetrabromuro de carbono (1,5 equiv, 0,046 mmol, 15,3 mg) en THF (0,1 ml) se enfrió a 0 °C y luego se trató con una solución de trifenilfosfina (1,5 equiv, 0,046 mmol, 11,4 mg) en THF (0,1 ml), se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante ~48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se extrajo adicionalmente en EtOAc (2x). La capa orgánica combinada se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 648.02 [M+H]+.
Paso 6: Preparación de (2R.3'S.7R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.5.6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[oxetano-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una solución de (3S,6R,7R)-12-(benciloxi)-6-(2-bromoetil)-6-hidroxi-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1.4.5.6.7.11- hexah¡dro-3H-2,7-metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da (0,012 mmol, 7,6 mg) en THF (0,4 ml) se enfrió a 0 °C bajo argón y después se trató con hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,5 equiv, 0,018 mmol, 6.7 mg). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas, luego se inactivó con salmuera y se extrajo en EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título que se llevó adelante sin purificación adicional. MS (m/z) 568.09 [M+H]+.
Paso 7: Preparación de (2R,3'S,7R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H.7'H-esp¡ro[oxetano-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-al [1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una solución de (2R,3'S,7'R)-12'-(benciloxi)-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-esp¡ro[oxetano-2,6'-[2,7]metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da (0,012 mmol, 6,7 mg) en EtOH (0,5 ml) se evacuó y se rellenó con argón (5 ciclos) luego se trató con Pd/C al 10% (4 mg) y se evacuó adicionalmente con argón (5 ciclos) seguido de hidrógeno (5 ciclos). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno durante 1 hora, luego se filtró a través de Celite, se lavó con exceso de MeOH/DCM y se concentró. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa en MeCN al 10-100%/agua (netural) y se liofilizó para proporcionar el producto del título. MS (m/z) 478.21 [M+H]+. 1H NMR. (400 MHz, acetonitrilo-d3) 88 10,39 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 6,84 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,72 - 4,63 (m, 2H), 4,62 - 4,43 (m, 4H), 3,61 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,61 -2,41 (m, 2H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,41 -1,23 (m, 3H), 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 56: Preparación de (3'S,7'R)-N-(2,4-difluorobencN)-12'-hidroxi-2,3'-dimetiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[oxazole-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3S,7R)-N-(2,4-difluorobencil)-12-hidroxi-3-metil-1,6,11-trioxo-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanop¡r¡do[1,21[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da
A una suspensión de (3S,7R)-12-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3-metil-1,6,11-trioxo-1,6,7,11-tetrahidro-3H-2,7-metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da (Intermedio D) (1,00 g, 1,92 mmol) en EtOH (60 ml) se añadió Pd(OH)<2>/C al 20% (0,405 g, 0,577 mmol, 0,3 equiv.). La mezcla de reacción se evacuó y se rellenó con hidrógeno gaseoso (3x) y se roció con H<2>(g) durante 5 min. El matraz se cerró herméticamente en atmósfera de globo de hidrógeno y se dejó en agitación a rt durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional. MS (m/z): 478.20 [M+EtOH+H]+.
Paso 2: Preparación de (3S,7R)-12-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3-metil-1,6,11-trioxo-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
(3S,7R)-N-(2,4-difluorobencil)-12-hidroxi-3-metil-1,6,1-trioxo-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxam¡da (0,83 g, 1,92 mmol) se disolvió en DMF (17 ml) y se añadieron carbonato potásico (0,402 g, 2,89 mmol, 1,5 equiv.) y bromuro de bencilo (0,275 ml, 2,31 mmol, 1,2 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de LiCl al 5% (2x). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó (0-100% EtOAc/hexanos) para dar el producto del título. MS (m/z): 522.05 [M+H]+.
Paso 3: Preparación de (3S,7R)-12-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-6-hidroxi-3-metil-6-(nitrometil)-1,11-dioxo-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A una solución de (3S,7R)-12-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3-metil-1,6,11-tnoxo-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (0,387 g, 0,717 mmol) en nitrometano (7,7 ml) se añadió Et3N (0,30 ml, 2,15 mmol, 3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche y se calentó a 50 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna (0-100% EtOAc/hexanos) para producir el compuesto del título como una mezcla de estereoisómeros. MS (m/z): 583.07 [M+H]+.
Paso 4: Preparación de (3S,7R)-6-(aminometil)-12-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-6-hidroxi-3-metil-1,11-dioxo-1.4.5.6.7.11- hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A una solución de (3S,7R)-12-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-6-hidroxi-3-metil-6-(nitrometil)-1,11-dioxo-1.4.5.6.7.11- hexah¡dro-3H-2,7-metanop¡rido[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da (0,025 g, 0,043 mmol) en MeOH (1 ml) a 0 °C se añadieron cloruro de níquel(II) (0,0057 g, 0,044 mmol, 1,03 equiv.) y borohidruro sódico (0,015 g, 0,397 mmol, 9,26 equiv.). La mezcla de reacción se dejó calentar a rt y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se concentró para eliminar el MeOH. La fase acuosa se extrajo con CH<2>Ch (3x) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. MS (m/z): 553.20 [M+H]+.
Paso 5: Preparación de (3'S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-2.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1',4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡rofoxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-1'-carboxam¡da:
A una solución de (3S,7R)-6-(aminometil)-12-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-6-hidroxi-3-metil-1,11-dioxo-1.4.5.6.7.11- hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina-10-carboxamida (0,0237 g, 0,043 mmol) en DCE (1 mL) se añadió ortoacetato de trietilo (0,012 mL, 0,064 mmol, 1,5 equiv.) La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró para producir el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. MS (m/z): 577.15 [M+H1+.
Paso 6: Preparación de (3'S,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-12'-hidroxi-2,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[oxazol-5.6'-[2.7Imetanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una solución de (3'S,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-2,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[oxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida (0,025 g, 0,043 mmol) se disolvió en 1:1 TFA/tolueno (2 mL). La solución se agitó durante 2 h a rt, se concentró y se purificó por HPLC preparativa RP (5-100% de MeCN/agua con 0,1% de TFA). Las fracciones se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z): 487.18 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,31 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,41 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (td, J = 10,0, 2,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 9,9, 7,4 Hz, 1H), 4,54 (dt, J = 16,3, 6,7 Hz, 4H), 3,84 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,89-1,72 (m, 3H), 1,40 (dd, J = 15,5, 11,7 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 57<:>Preparación de (3R,3'S,7'S)-12'-hidroxi-3'-metil-1',5,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[pirrolidina-3,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (E/Z)-2-((3S. 7S)-12-(benc¡lox¡)-3-met¡l-1.11-d¡oxo-10-((2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)carbamo¡l)-1.4.5.11- tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡n-6(7H)-¡l¡deno)acetato:
Una suspens¡ón de h¡druro de sod¡o (d¡spers¡ón al 60% en ace¡te. 2 equ¡v.. 0.927 mmol. 35.5 mg) en THF (1.5 ml) se enfr¡ó a 0 °C en atmósfera de argón y luego se trató con fosfonoacetato de tr¡et¡lo (2.2 equ¡v.. 1.0 mmol. 200 pL). Después de ag¡tar durante 15 m¡nutos. se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de (3S.7R)-12-(benc¡lox¡)-3-met¡l-1.6.11-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (0.463 mmol. 250 mg). preparada según el Ejemplo 55. en THF (3 ml). Después de ag¡tar durante 1 hora. la reacc¡ón se ¡nact¡vó con salmuera y se extrajo en EtOAc (3x). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron con sulfato sód¡co. se f¡ltraron y se concentraron. La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce en EtOAc al 0-100%/hexanos para proporc¡onar el compuesto del título como una mezcla de ¡sómeros (~2:1 E/Z). MS (m1z) 610.08 (mayor). 610.07 (menor) [M+H]+.
Paso 2: Preparac¡ón de acetato de 2-((3S.7S)-12-(benc¡lox¡)-3-met¡l-6-(n¡tromet¡l)-1.11-d¡oxo-10-((2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)carbamo¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡n-6-¡lo de etilo:
Una soluc¡ón de 2-((3S.7S)-12-(benc¡lox¡)-3-met¡l-1.11-d¡oxo-10-((2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)carbamo¡l)-1.4.5.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡n-6(7H)-¡l¡deno)acetato de et¡lo (0.238 mmol. 145 mg) en n¡trometano (75 equ¡v. 17.8 mmol. 0.955 ml) se trató con DBU (1.5 equ¡v. 0.357 mmol. 0.053 ml) y después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce en EtOAc al 0-100%/hexanos para proporc¡onar el compuesto del título como una mezcla de d¡astereómeros. MS (m/z) 671.13 (mayor). 671.12 (menor) [M+H1+.
Paso 3: Preparac¡ón de (3R.3'S.7'S)-12'-(benc¡lox¡)-1-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.5.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡rrol¡d¡n-3.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da y (3S.3'S.7'S)-12'-(benc¡lox¡)-1-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.5.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡rop¡rrol¡d¡na-3.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.21[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una soluc¡ón de 2-((3S.7S)-12-(benc¡lox¡)-3-met¡l-6-(n¡tromet¡l)-1.11-d¡oxo-10-((2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)carbamo¡l)-1.4.5.6.7.11- hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡n-6-¡l)acetato de et¡lo (0.097 mmol. 65 mg) en MeOH (1 ml) se trató con z¡nc (4 equ¡v. 0.39 mmol. 25 mg) y form¡ato de amon¡o (6 equ¡v. 0.58 mmol. 37 mg) y luego se calentó a 50 °C. La mezcla de reacc¡ón se concentró. se d¡solv¡ó en EtOAc y se lavó con salmuera. La fase orgán¡ca se secó con sulfato sód¡co. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo bruto se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce con MeOH al 0-30%/DCM para proporc¡onar el compuesto del título como d¡astereómeros separados. MS (m/z) 611.14 (mayor). 611.12 (menor) [M+H1+.
Paso 4: Preparac¡ón de (3R.3'S.7'S)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.5.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[p¡rrol¡d¡na-3.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una soluc¡ón de (3R.3'S.7'S)-12'-(benc¡lox¡)-l-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.5.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[p¡rrol¡d¡na-3.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (0.059 mmol. 36 mg) en MeOH (0.65 ml) se trató con acetato sód¡co (12 equ¡v.. 0.71 mmol. 58 mg). agua (0.35 ml) y T¡Cl<3>(soluc¡ón al 30% en HCl acuoso al 10%. 0.15 ml). Después de 15 m¡nutos. la mezcla de reacc¡ón se extraer en EtOAc (3x). lavar con salmuera. secar con sulfato sód¡co. f¡ltrar y concentrar. El res¡duo bruto se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce en MeOH al 0-10%/DCM para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z) 595.17 [M+H1+.
Paso 5: Preparac¡ón de (3R.3'S.7'S)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.5.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[p¡rrol¡d¡na-3.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una soluc¡ón de (3R.3'S.7'S)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.5.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[p¡rrol¡d¡na-3.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (0.055 mmol. 33 mg) ¡nDCM (0.5 ml) se trató con TFA (0.5 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró. se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va en MeCN al 10-100%/agua con TFA al 0.1% y se l¡of¡l¡zó para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z) 505.18 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 8 10.45 (t. J = 5.9 Hz. 1H). 8.34 (s. 1H). 7.60 (s. 1H). 6.71 a 6.61 (m. 2H). 4.75 a 4.64 (m. 1H). 4.63 a 4.58 (m. 2H). 4.53 (s. 1H). 3.81 (dd. J = 15.2. 2.9 Hz. 1H). 3.63 (dd. J = 15.1. 1.7 Hz. 1H). 3.04 (q. J = 11.4 Hz. 2H). 2.52 a 2.37 (m. 2H). 2.21 a 2.09 (m. 1H). 1.74 (dd. J = 13.9. 7.6 Hz. 1H). 1.58 a 1.42 (m. 2H). 1.30 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Ejemplo 58: Preparación de (3S,3'S,7'S)-12'-hidroxi-3'-metil-1',5,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[pirrolidina-3,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3S.3'S.7'S)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.5.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡rofp¡rrol¡d¡na-3.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una soluc¡ón de (3S.3'S.7'S)-12'-(benc¡lox¡)-1-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.5.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[p¡rrol¡d¡na-3.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (0.012 mmol. 7.4 mg). preparada según la Etapa 3 del Ejemplo 57. en MeOH (0.25 ml) se trató con acetato sód¡co (12 equ¡v. 0.145 mmol. 12 mg). agua (0.15 ml) y T¡Cl3 (soluc¡ón al 30% en HCl acuoso al 10%1. 30 pL). Después de 15 m¡nutos. la mezcla de reacc¡ón se extrajo en EtOAc (3x). se lavó con salmuera. se secó con sulfato sód¡co. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo bruto se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce en MeOH al 0-10%/DCM para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z) 595.26 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3S.3'S.7'S)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.5.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[p¡rrol¡d¡na-3.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una soluc¡ón de (3S.3'S.7'S)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.5.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[p¡rrol¡d¡na-3.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (0.014 mmol. 8.2 mg) en DCM (0.2 ml) se trató con TFA (0.2 ml) y se agitó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró. se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va en MeCN al 10-100%/agua con TFA al 0.1% y se l¡of¡l¡zó para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z) 505.31 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 8 10.41 (t. J = 5.9 Hz. 1H). 8.32 (s. 1H). 6.94 (s. 1H). 6.66 (t. J = 8.1 Hz. 2H). 4.72 (dt. J = 11.9. 6.5 Hz. 1H). 4.68-4.53 (m. 2H). 4.41 (s.
1H). 3.82 (dd. J = 15.0. 2.4 Hz. 1H). 3.64 (d. J = 15.1 Hz. 1H). 3.50-3.37 (m. 2H). 2.18-2.00 (m. 3H). 1.79 (dd. J = 15.4. 7.2 Hz. 1H). 1.62-1.39 (m. 2H). 1.30 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Ejemplo 59: Preparation of (3'S,5R,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',2,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[oxazolidine-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparac¡ón de acetato de 2-((3S.6R.7R)-12-(benc¡lox¡)-6-h¡drox¡-3-met¡l-1.11-d¡oxo-10-((2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)carbamo¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡n-6-acetato de met¡lo:
Una soluc¡ón de L¡HMDS (1 M en THF. 2.5 equ¡v.. 0.35 mmol. 0.35 mL) en THF (0.4 mL) se enfr¡ó a -78 °C en un frasco secado al horno bajo argón. Se añad¡ó gota a gota acetato de met¡lo (2.5 equ¡v.. 0.35 mmol. 0.028 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 15 m¡nutos. memento en el que se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de (3S.7R)-12-(benc¡lox¡)-3-met¡l-1.6.1-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (0.14 mmol. 75 mg). preparada según el Ejemplo 55. en THF (1 ml). Después de ag¡tar durante 4 horas a -78 °C. la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con cloruro de amon¡o acuoso saturado y se extrajo en EtOAx (3x). se secó con sulfato de sod¡o. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo bruto se pur¡f¡có por cromatografía en gel de sílice con EtOAc al 0-100%/hexanos para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z) 614.16 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 810.41 (t. J = 5.7 Hz. 1H). 8.47 (s. 1H). 7.57 (d. J = 6.9 Hz. 2H). 7.38 - 7.28 (m. 3H).
6,70 - 6,61 (m, 2H), 5,50 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,83 (dt, J = 10,3, 6,7 Hz, 1H), 4,64 (qd, J = 14,5, 5,5 Hz, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 15,4, 2,9 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 2,69 (q, J = 15,5 Hz, 2H), 2,02 (dt, J = 14,8, 7,0 Hz, 1H), 1,69 (dd, J = 15,6, 7,3 Hz, 1H), 1,31-1,22 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Paso 2: Preparación del ácido 2-((3S,6R,7R)-12-(benzox¡)-6-h¡drox¡-3-met¡l-1,11-d¡oxo-10-((2,4,6-tr¡fluorohenc¡l)carbamo¡l)-1,4,5,6,7,11-hexah¡dro-3H-2,7-metanop¡r¡do[1,2-a1[1,41d¡azon¡n-6-¡l)acét¡co:
Una soluc¡ón de 2-((3S,6R,7R)-12-(benc¡lox¡)-6-h¡drox¡-3-met¡l-1,1-d¡oxo-10-((2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)carbamo¡l)-1.4.5.6.7.11- hexah¡dro-3H-2,7-metanop¡r¡dof 1,2-a][1,4]d¡azon¡n-6-¡l)acetato de met¡lo (0,077 mmol, 47 mg) en THF/MeOH/agua 3/2/1 se trató con h¡dróx¡do de l¡t¡o monoh¡drato (4 equ¡v., 0,31 mmol, 12,9 mg) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se neutral¡zó con HCl 1 N y se extrajo en EtOAc (3x). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título, que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (m/z) 600.17 [M+H]+.
Paso 3: Preparac¡ón de (3'S,5R,7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1',2,11'-tr¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[oxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10 '-carboxam¡da:
Una soluc¡ón de ác¡do 2-((3S,6R,7R)-12-(benc¡lox¡)-6-h¡drox¡-3-met¡l-1,1-d¡oxo-10-((2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)carbamo¡l)-1.4.5.6.7.11- hexah¡ dro-3H-2,7-metanop¡r¡dof 1,2-a1[1,41d¡azon¡n-6-¡l)acét¡co (0,038 mmol, 23 mg) en tolueno (0,4 ml) se trató com tr¡et¡lam¡na (1,1 equ¡v., 0,042 mmol, 6 j l ) y d¡fen¡lfosfor¡laz¡da (1,05 equ¡v., 0,04 mmol, 9 jl), después se calentó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce con EtOAc al 0-100%/hexanos segu¡do de MeOH al 0-40%/EtOAc para proporc¡onar el producto del título. MS (m/z) 597.17 [M+H1+.
Paso 4: Preparac¡ón de (3'S.5R.7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.2.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[oxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una soluc¡ón de (3'S,5R,7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1',2,11'-tr¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H,7'H-esp¡ro[oxazol¡d¡na-5,6'-[2,71metanop¡r¡do[1,2-a1[1,41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (0,025 mmol, 15 mg) en DCM (0,25 ml) se trató con t Fa (0,25 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 45 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se concentró, se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va en MeCN al 10-100%/agua con TFA al 0,1% y se l¡of¡l¡zó para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z) 507.28 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz, aceton¡tr¡lo-d3) 810,33 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,90 -6,79 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 4,66 -4,53 (m, 3H), 4,47 (s, 1H), 3,71 (dd, J = 15,6, 3,1 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 15,6, 1,7 Hz, 1H), 3,53 -3,45 (m, 2H), 2,02 (dt, J = 14,5, 6,9 Hz, 1H), 1,92- 1,83 (m, 1H), 1,57 (dd, J = 14,8, 12,1 Hz, 1H), 1,41 (dt, J = 15,4, 11,3 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 60<:>Preparación de (3'S,5R,7'R)-12'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',2,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[oxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparac¡ón de (3'S,5R,7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3,3'-d¡met¡l-1',2,11'-tr¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[oxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una soluc¡ón de (3'S,5R,7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1',2,11'-tr¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H,7'H-esp¡ro[oxazol¡d¡na-5,6'-[2,71metanop¡r¡do[1,2-a1[1,41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (0,017 mmol, 10 mg), preparada según el Ejemplo 59, en DMF (0,4 ml) se trató con carbonato potás¡co (2 equ¡v., 0,034 mmol, 5 mg) y met¡l yoduro (1,5 equ¡v., 0,025 mmol, 1,6 jl), sellado y calentado a 45 °C durante la noche. Se añad¡ó una porc¡ón ad¡c¡onal de carbonato potás¡co (2 equ¡v, 0,034 mmol, 5 mg) y yoduro de met¡lo (5 equ¡v, 0,084 mmol, 5,2 ul) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 45 °C durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó, se diluyó con EtOAc, se lavó con L¡Cl acuoso al 10% y salmuera, se secó con sulfato sód¡co, se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar el compuesto del título, que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (m/z) 611.09 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S,5R,7'R)-12'-h¡drox¡-3,3'-d¡met¡l-1',2,11'-tr¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4'.5',11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[oxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una soluc¡ón de (3'S,5R,7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3,3'-d¡met¡l-1',2,11'-tr¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H,7'H-esp¡ro[oxazol¡d¡na-5,6'-[2,71metanop¡r¡do[1,2-a1[1,41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (0,025 mmol, 15 mg) enDCM (0,25 ml) se trató con TFA (0,25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró, se purificó por HPLC preparativa en MeCN al 10-100%/agua con TFA al 0,1% y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 521.20 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,44 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 6,66 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,84 a 4,71 (m, 1H), 4,66 a 4,50 (m, 3H), 3,85 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,61 a 3,38 (m, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,19 a 2,09 (m, 1H), 1,94 a 1,80 (m, 1H), 1,81 a 1,68 (m, 1H), 1,44 a 1,32 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 61: Preparación de (3R,3'S,7'S)-12'-hidroxM,3'-dimetiM',5,11'-trioxo-N-(2,4,6-tnfluorobencM)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[pirrolidina-3,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3R,3'S,7'S)-12'-(benciloxi)-1-(hidroximetil)-3'-metil-1',5,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡rofp¡rrol¡d¡na-3.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una solución de (3R,3'S,7'S)-12'-(benciloxi)-3'-metil-1',5,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-esp¡ro[p¡rrol¡d¡na-3,6'-[2,7]metanopmdo[1,2-a][1,4]d¡azonina]-10'-carboxam¡da (0,035 mmol, 21 mg), preparada según el Ejemplo 57, en 9/1 se trató acetona/agua (0,2 ml) con carbonato potásico (2 equiv, 0,071 mmol, 9,8 mg) y paraformaldehído (16 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, la mezcla de reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título que se llevó a la Etapa 2 sin purificación adicional. MS (m/z) 625.16 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de (3R,3'S,7'S)-12'-hidroxi-1,3'-dimetil-1',5,11'-trioxo-N-(2,4,6)-trifluorobenzilo)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[p¡rrol¡d¡na-3.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
El residuo bruto de la Etapa 1 que contenía (3R,3'S,7'S)-12'-(benciloxi)-1-(hidroximetil)-3'-metil-1', 5,11'-trioxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H,7'H-esp¡ro[p¡rrol¡d¡na-3,6'-[2,7]metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxamida (0,035 mmol, 21,9 mg) se trató con CHCh (0,6 ml), trietilsilano (0,12 ml) y TFA (0,21 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, después se purificó por HPLC preparativa en MeCN al 10-100%/agua con TFA al 0,1% y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 519.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,33 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,67 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,81 -4,53 (m, 3H), 4,13 (s, 1H), 3,77 (dd, J = 14,9, 2,9 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,59-2,41 (m, 2H), 2,19 - 2,05 (m, 1H), 1,69 (dd, J = 14,0, 7,5 Hz, 1H), 1,52 - 1,42 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 62: Preparación de (3S,3'S,7'S)-12'-hidroxi-1,3'-dimetil-1',5,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[pirroMdma-3,6'-[2,7]metanopmdo[1,2-a][1,4]diazomna]-10'-carboxamida:
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 61, excepto que se usó (3S,3'S,7'S)-12'-(benciloxi)-3'-metil-1',5,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[pirrolidina-3,6'-[2,7]metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da, preparada de acuerdo con el Ejemplo 58, en lugar de (3R,3'S,7'S)-12'-(benciloxi)-3'-metil-1',5,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-esp¡ro[p¡rrol¡d¡na-3,6'-[2,7]metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da. MS (m/z) 519.28 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,42 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 6,74 a 6,58 (m, 2H), 4,83 a 4,69 (m, 1H), 4,68 a 4,55 (m, 2H), 4,34 (s, 1H), 3,81 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,30 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,17 a 2,04 (m, 1H), 2,02 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 1,72 (dd, J = 14,9, 7,1Hz, 1H), 1,64 a 1,40 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 63: Preparación de (3'S,5R,7'R)-3-etil-12'-hidroxi-3'-metil-1',2,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[oxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.5R. 7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-et¡l-3'-met¡l-1'.2.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡rofoxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do81.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
] Una soluc¡ón de (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.2.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[oxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (0.025 mmol. 15 mg). preparada según el Ejemplo 59. en DMF (0.6 ml) se trató con carbonato potás¡co (2 equ¡v. 0.05 mmol. 7 mg) y yodoetano (2 equ¡v. 0.05 mmol. 4 pl). se cerró hermét¡camente y se calentó a 45 °C durante la noche. Se añad¡ó una porc¡ón ad¡c¡onal de carbonato potás¡co (2 equ¡v. 0.05 mmol. 7 mg) y yodoetano (8 equ¡v. 0.2 mmol. 16 pl) y la mezcla de reacc¡ón se calentó ad¡c¡onalmente a 45 °C durante 7 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó. se d¡luyó con EtOAc. se lavó con L¡Cl acuoso al 10% y salmuera. se secó con sulfato sód¡co. se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar el compuesto del título. que se llevó adelante s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (m/z) 625.20 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.5R.7'R)-3-et¡l-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.2.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡rofoxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-al[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una soluc¡ón de (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-et¡l-3'-met¡l-1'.2.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[oxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (0.025 mmol. 15.7 mg) ¡nDCM (0.25 ml) se trató con TFA (0.25 ml) y se agitó a temperatura amb¡ente durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró. se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va en MeCN al 10-100%/agua con TFA al 0.1% y se l¡of¡l¡zó para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z) 535.26 [M+H1+. 1H RNM (400 MHz. cloroformo-d) 810.48 (s. 1H).
8.57 (s. 1H). 6.66 (t. J = 8.2 Hz. 2H). 4.78 (s. 1H). 4.60 (s. 3H). 3.85 (d. J = 14.2 Hz. 1H). 3.60-3.21 (m. 5H). 2.22-2.10 (m. 1H). 1.89 (dd. J = 15.4. 7.0 Hz. 1H). 1.74 (t. J = 13.4 Hz. 1H). 1.40 (t. J = 12.9 Hz. 1H). 1.30 (d. J = 6.5 Hz. 3H).
1.18 (s. 3H).
Ejemplo 64: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-((4-cloro-3,5-difluoropiridin-2-il)metil)-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (4-cloro-3.5-d¡fluorop¡rid¡n-2-¡l)metanol
Se disolvió 4-cloro-3.5-difluoropicol¡naldehído (0.99 g. 5.58 mmol) en THF anhidro (15 ml) en atmósfera de argón. La solución se enfrió a -60 °C. Se añadió gota a gota una solución de Super-Hidruro 1 M en THF (6.63 ml. 6.63 mmol). La reacción se dejó calentar a -10 °C durante 3 h. La mezcla de reacción resultante se diluyó con EtOAc y después se trató con NH<4>Cl saturado (ac.) La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera. se secó sobre Na<2>SO<4>y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el producto. que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (m/z): 179.9 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de (4-cloro-3.5-d¡fluorop¡rid¡n-2-¡l)met¡lmetanosulfonato:
Se disolvió 4-cloro-3.5-difluoropir¡d¡n-2-¡l)metanol (1.0 g. 5.57 mmol) en DCM (35 ml) a rt. La solución se enfrió de -50 a -60 °C. Se añadió gota a gota DIEA (1.45 ml. 8.35 mmol. 1.5 eq). Después se añadió gota a gota MsCl (0.56 ml.
7.24 mmol. 1.3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó hasta -15 °C con agitación durante 3 h. Después. la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se trató con NH<4>Cl saturado (ac.) (30 ml). La fase orgánica se separó. se secó sobre Na<2>SO<4>y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título. que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (m/z): 257.9 [M+H]+.
Paso 3: Preparación de 2-(az¡dometil)-4-cloro-3.5-d¡fluorop¡r¡d¡na:
Se disolvió metanosulfonato de (4-cloro-3.5-difluorop¡r¡din-2-¡l)met¡lo (1.4 g. 5.5 mmol) en DMSO (5 ml) a rt. Se añadió NaNs (0.469 g. 7.22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se trató con NH<4>Cl saturado (ac.) (30 ml). La fase orgánica se separó. se secó sobre Na<2>SO<4>y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el producto. que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (m/z): 204.8 [M+H]+.
Paso 4: Preparación de hidrocloruro de (4-cloro-3.5-difluorop¡r¡d¡n-2-¡l)metanam¡na:
Se mezclaron 2-(azidometil)-4-cloro-3.5-difluoropiridina (1.1 g. 5.5 mmol) y PPh3 (2.19 g. 8.36 mmol) con THF (5 ml) y agua (1 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó con agitación a 50 °C durante 17 h. La mezcla de reacción resultante se repartió entre EtOAc (20 ml) y HCl (IN) (10 ml). La capa acuosa se separó y se liofilizó para proporcionar hidrocloruro de (4-cloro-3.5-difluoropiridin-2-il)metanamina. MS (m/z): 178.9 [M+h ]+.
Paso 5: Preparación de ((3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-3-metoxi-3'-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-f2.7metanop¡rido[1.21[1.41d¡azon¡na1-10'-carbon¡l) (2.4.6-trifluorobencil)carbamato de terc-butilo:
(3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-3-metoxi-3'-metil-1'.11'-dioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida (310 mg. 0.508 mmol). preparada de acuerdo con el Ejemplo 36. se disolvió en tolueno (3 ml) a rt. Se añadieron Boc2O (0.586 g. 2.69 mmol) y DMAP (248 mg. 2.03 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 90-95°C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% EtOAc/Hex) para proporcionar ((3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-3-metoxi-3'-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carbonil)(2.4.6-trifluorobencil)carbamato de tercbutilo. MS (m/z): 710.9 [M+H1+.
Paso 6: Preparación del ácido (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-3-metoxi-3'-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.21[1.41diazon¡na1-10'-carboxíl¡co:
Se mezcló ((3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-3-metoxi-3'-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carbonil)(2.4.6-trifluorobencil)carbamato de tercbutilo (390 mg. 0.549 mmol) con MeOH (10 ml) a rt. Se añadió gota a gota NaOH (ac.) 1 N (0.853 ml. 0.853 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 5 min. Después se añadió agua (1.5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a rt durante 17 h. La mezcla de reacción resultante se repartió entre EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La capa acuosa se acidificó a pH=3 con HCl 1 N y se añadió EtOAc (20 ml). La fase orgánica se separó. se lavó con salmuera (10 ml) y agua (10 ml). se secó sobre Na<2>SO<4>y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar ácido (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-3-metoxi-3'-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxílico. MS (m/z): 468.2 [M+H1+.
Paso 7: Preparación de (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-N-((4-cloro-3.5-difluoropiridin-2-il)metil)-3-metoxi-3'-metil-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-3-metoxi-3'-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-Se disolvió ácido tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxílico (26 mg. 0.0556 mmol) en DMF (2 ml). Se añadieron secuencialmente DIEA (0.0386 ml. 0.22 mmol) y HATU (32 mg. 0.0843 mmol) a rt. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h y se añadió hidrocloruro de (4-cloro-3.5-difluoropiridina-2-il)metanamina (18 mg. 0.0834 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 17 h. se diluyó con EtOAc (10 ml) y se trató con NELCl saturado (ac.) La fase orgánica se separó. se secó sobre Na<2>SO<4>. se filtró y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% EtOAc/Hex) para proporcionar (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-N-((4-cloro-3.5-difluoropiridin-2-il)metil)-3-metoxi-3'-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida. MS (m/z): 628.0 [M+H1+.
Paso 8: Preparación de (3'S.5S.7'R)-N-((4-cloro-3.5-difluoropiridina-2-il)metil)-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S. 5S.7'R)-12'-(benciloxi)-N-((4-chl oro-3.5-difluoropiri din-2-il)metil)-3-metoxi-3'-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'. 5'.11'-tetrahidro-3H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida (24 mg. 0.0382 mmol) se disolvió en tolueno (1 ml) a rt Se añadió TFA (0.8 ml) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo al 0-100%/agua que contenía TFA al 0.1%) para proporcionar (3'S.5S.7'R)-N-((4-chl oro-3.5-difluoropiri din-2-il)metil)-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1'.1'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida. MS (m/z): 538.1 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. CD<3>CN) 8 10.58 (s. 1H). 8.48 (s. 1H). 8.44 (d. J = 0.8 Hz. 1H). 4.78 (dt. J = 5.5. 1.8 Hz. 2H). 4.70 a 4.56 (m. 1H). 4.44 (s. 1H).
3.84 (s. 3H). 3.89 a 3.69 (m. 2H). 2.85 (d. J = 17.2 Hz. 1H). 2.62 (d. J = 17.2 Hz. 1H). 2.05 a 1.99 (m. 1H). 1.97 a 1.88 (m. 2H). 1.59 a 1.47 (m. 1H). 1.26 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Ejemplo 65: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-2,4,5-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.5-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Se d¡solv¡ó ác¡do (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxíl¡co (0.025 g. 0.054 mmol). preparado según la Etapa 6 del Ejemplo 64. en DMF (2 ml). Se añad¡eron secuenc¡almente d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0.037 ml. 0.214 mmol. 4 equ¡v.) y HATU (0.030 g. 0.080 mmol. 1.5 equ¡v.) a rt y se agitó durante 1 h. Se añad¡ó (2.4.5-tr¡fluorofen¡l)metanam¡na (0.013 g. 0.080 mmol. 1.5 equ¡v.) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a rt durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na<2>SO<4>. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando EtOAc al 0-100%/hex para proporc¡onar (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.5-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. MS (m/z) 611.03 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-3-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.5-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.5-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (0.038 g. 0.061 mmol) se d¡solv¡ó en TFA/tolueno 1:1 (2 ml) y se agitó a rt. Después de 2 h. la soluc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (5-100% MeCN/agua con 0.1% TFA). Las fracc¡ones que contenían el producto se l¡of¡l¡zaron para proporc¡onar (3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-3-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.5-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. MS (m/z) 521.16 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. DMSO-d6) 810.34 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 8.65 (s. 1H). 7.56 (ddd. J = 10.9. 9.7.
6.7 Hz. 1H). 7.43 (ddd. J = 11.0. 9.0. 6.8 Hz. 1H). 4.74 (d. J = 2.4 Hz. 1H). 4.55 (d. J = 5.9 Hz. 3H). 3.81 (s. 3H). 3.79 a 3.66 (m. 2H). 2.93 (d. J = 16.9 Hz. 1H). 2.70 (d. J = 16.9 Hz. 1H). 1.90 (d. J = 13.2 Hz. 1H). 1.87 a 1.77 (m. 2H).
1.43 a 1.28 (m. 1H). 1.19 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 66<:>Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-((4-doro-3,5-difluoropiridm-2-N)metM)-3-(fluorometM)-12'-hidroxi-3'-metM-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-(fluoromet¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
La (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-(fluoromet¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.1'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da se preparó de una manera s¡m¡lar a la Etapa 4 del Ejemplo 5. excepto que se usó (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-(h¡drox¡met¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. preparada de acuerdo con el Ejemplo 22. en lugar de (3'S.4'R.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-4'-h¡drox¡-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'-esp¡ro[¡soxazol1-5.6'[2.7'-p¡rano[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. MS (m/z) 593.33 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de terc-but¡lo ((3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-(fluoromet¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carbon¡l)(2.4-d¡fluorobenc¡l)carbamato:
A la soluc¡ón de (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-(fluoromet¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (90 mg. 0.152 mmol) en tolueno (1 ml) se añad¡ó (Boc)2O (199 mg. 0.915 mmol) y segu¡do de la ad¡c¡ón de DMAP (83.5 mg. 0.68 mmol). La mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 4 h. El d¡solvente se el¡m¡nó al vacío y el mater¡al bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z) 693.19 [M+H1+.
Paso 3: Preparac¡ón del ác¡do (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-(fl¡¡oromel¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10'-carboxíl¡co:
A la soluc¡ón de ((3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-(fluoromet¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.1r-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carbon¡l)(2.4-d¡fluorobenc¡l)carbamato de terc-butílo (50 mg. 0.057 mmol) en MeOH (1 ml) se añad¡ó NaOH (IN. 0.5 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có a pH = 6 med¡ante HCl (IN). luego se extrajo con EtOAc y la fase orgán¡ca se lavó con H<2>O y salmuera. El d¡solvente se el¡m¡nó al vacío y el mater¡al bruto se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa. MS (m/z) 468.07 [M+H1+.
Paso 4: Preparac¡ón de (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-((4-cloro-3.5-d¡fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-3-(fluoromet¡l)-3'-met¡l1'.11'-d¡oxo-1'.11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A la soluc¡ón de ác¡do (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-(fluorornet¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxíl¡co (30 mg. 0.064 mmol) en DMF (1 ml) se añad¡eron HATU (44 mg. 0.116 mmol) y (4-cloro-3.5-d¡fluoro-2-p¡r¡d¡l)metanam¡na (20.6 mg. 0.116 mmol). preparada según el Ejemplo 64. segu¡do de la ad¡c¡ón de DIEA (66 mg. 0.51 mmol). La mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó a rt durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con EtOAc y se lavó con L¡Cl (5% acuoso). H<2>O y salmuera. La fase orgán¡ca se secó con MgSO<4>. y el d¡solvente se ret¡rar al vacío. El mater¡al bruto se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z) 628.00 [M+H1+.
Paso 5: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-N-((4-cloro-3.5-d¡fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-3-(fluoromet¡l)-1.2'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A la soluc¡ón de (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-((4-cloro-3.5-d¡fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-3-(fluoromet¡l)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.11'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (42 mg.
0.067 mmol) en EtOH (15 ml) se añad¡ó Pd/C (10% húmedo) (5 mg. 0.067 mmol). La mezcla resultante se purgó con H2 tres veces y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente bajo EE durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te para el¡m¡nar Pd/C. y el d¡solvente se el¡m¡nó al vacío. El mater¡al bruto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z) 540.09 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 8 10.89 (s. 1H). 8.56 (s. 1H). 8.41 (s. 1H). 5.22 (s. 1H). 5.10 (s. 1H). 4.87 (s. 2H). 4.78 (dt. J = 10.4. 6.5 Hz. 1H). 4.26 (s. 1H). 3.89 (d. J = 14.8 Hz. 1H). 3.77 (d. J = 14.8 Hz. 1H). 3.14 (d. J = 17.9 Hz. 1H). 2.71 (d. J = 17.6 Hz. 1H). 2.11-1.98 (m. 3H). 1.69-1.58 (m. 1H). 1.34 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Ejemplo 67: (3'S,5S,7'R)-3-etil-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-et¡l-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una soluc¡ón del Intermed¡o C (25 mg. 0.046 mmol) en DMF (2 ml) se añad¡ó cloruro de N-h¡drox¡prop¡on¡m¡doílo (15 mg. 0.14 mmol) segu¡do de tr¡et¡lam¡na (47.1 mg. 0.465 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con H<2>O y salmuera. La fase orgán¡ca se separó y se secó con MgSO<4>. Después de el¡m¡nar el d¡solvente al vacío. el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para obtener el compuesto del título. MS (m/z) 609.11 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-3-et¡l-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
La soluc¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-et¡l-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (25.0 mg. 0.0465 mmol) en DCM (1.5 ml) y<t>F<a>(1.5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa. eluyendo con H<2>O al 5-100%/ACN para dar el compuesto del título. MS (m/z) 519.15 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. metanol-d4) 88.47 (s. 1H). 6.98 a 6.85 (m. 2H).
4.77 a 4.61 (m. 3H). 4.51 (s. 1H). 3.93 a 3.78 (m. 2H). 2.98 (d. J = 17.8 Hz. 1H). 2.64 (d. J = 17.8 Hz. 1H). 2.49 a 2.34 (m. 2H). 1.96 (ddt. J = 28.3. 15.3. 5.0 Hz. 3H). 1.62 a 1.50 (m. 1H). 1.30 (d. J = 6.7 Hz. 3H). 1.20 (t. J = 7.5 Hz. 3H).
Ejemplo 68: Preparación (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-3-propil-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de butiraldehido oxima:
A una solución de butiraldehído (1,5 g, 20,8 mmol) en MeOH (10 ml) y H<2>O (5 ml) se añadieron NaHCO<3>(2,1 g, 25 mmol), seguido de la adición de hidrocloruro de hidroxilamina (1,7 g, 25 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó con H<2>O y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO<4>. El disolvente se eliminó al vacío y el material bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
Paso 2: Preparación Cloruro de N-hidroxibutanimidoílo:
A la solución de butiraldehído oxima (1,81 g, 20,8 mmol) en DMF (5 ml) se añadió NCS (3,33 g, 25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 h, después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se usó directamente en la siguiente etapa.
Paso 3: Preparación (3'S.5S.7'R)-12'-(benz¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-3-prop¡l-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4'.5'.11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida:
A una solución del Intermedio C (0,5 g, 0,93 mmol) se le añadió cloruro de N-hidroxibutanimidoílo (0,34 g, 2,8 mmol) seguido de trietilamina (1,3 ml, 9,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con LiCl (5%), H<2>O y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO<4>. El disolvente se eliminó al vacío y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título. MS (m/z) 623.07 [M+H]+.
Paso 4: Preparación (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-3-propil-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2.7 lmetanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na 1-10'-carboxamida:
A la solución de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3'-metil-1',11''-dioxo-3-propil-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida (69,3 mg, 0,11 mmol) en tolueno (2 ml) se añadió TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para obtener el compuesto del título. MS (m/z) 533.19 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 6,76 -6,63 (m, 2H), 4,79 -4,58 (m, 3H), 4,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 14,9, 1,9 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 14,9, 2,8 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,48 -2,28 (m, 2H), 2,16 -1,88 (m, 3H), 1,73 -1,50 (m, 3H), 1,31 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 69: Preparación de (3'S,5S,7'R)-3-(2-fluoroetil)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',1l'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Se preparó (3'S,5S,7'R)-3-(2-fluoroetilo)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11"-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida de manera similar al Ejemplo 19, excepto que se usó 3-((terc-butildimetilsMil)oxi)propanal en lugar de 2-((tercbutildifenilsilil)oxi)acetaldehído en el Paso 1. MS (m/z) 537.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,54 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 6,76 - 6,64 (m, 2H), 4,82 - 4,69 (m, 3H), 4,71 - 4,61 (m, 2H), 4,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 14,9, 1,9 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 14,9, 2,7 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,82 (dtd, J = 25,3, 5,8, 2,3 Hz, 2H), 2,63 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,14-1,92 (m, 3H), 1,65 - 1,53 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 70: Preparación de (3'S,5S,7'R)-3-((R)-1-fluoroetM)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencMo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonma]-10'-carboxamida
(3'S,5S,7'R)-3-((R)-l-fluoroetilo)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida se preparó de manera similar al Ejemplo 19, excepto que se usó (2S)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxipropanal en lugar de 2-((tercbutildifenilsilil)oxi)acetaldehído en la Etapa 1. MS (m/z) 537.15 [M+H]+. 1H Nm R (400 MHz, cloroformo-d) 810,43 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 6,76 -6,63 (m, 2H), 5,49 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 5,42 -5,30 (m, 1H), 4,78 (dd, J = 14,6, 6,1 Hz, 2H), 4,62 (dd, J = 14,6, 5,2 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,87 (dd, J = 14,9, 1,9 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 14,9, 2,7 Hz, 1H), 3,09 (t, J = 17,6 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 2,09 - 1,96 (m, 3H), 1,67 (dd, J = 24,1, 6,5 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 71: Preparación de (3'S,5S,7'R)-3-(1,1-difluoroetM)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,5S,7'R)-3-(1,1-difluoroetil)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida se preparó de manera similar al Ejemplo 20, excepto que se usó (2S)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxipropanal en lugar de 2-((tercbutildifenilsMil)oxi)acetaldehído. MS (m/z) 555.16 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 10,54 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 6,85 - 6,53 (m, 2H), 4,80 (td, J = 19,7, 17,4, 8,2 Hz, 2H), 4,70 - 4,43 (m, 2H), 3,943 (m, 2H), 3,19 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,06 - 1,83 (m, 6H), 1,68 - 1,56 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemlo 72<:>Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-1-10'-carboxam¡da:
En un frasco, se d¡solv¡ó n¡trometano (87 mg, 1.422 mmol) en DCM (5 mL) a temperatura amb¡ente bajo atmósfera de argón y se añad¡ó gota a gota tr¡et¡lam¡na (144 mg, 1.422 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a rt durante 10 m¡n y se enfr¡ó a 0 °C. Se añad¡ó gota a gota clorotr¡met¡ls¡lano (161 mg, 1,395 mmol) y la mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó durante 2 h. A esta mezcla de reacc¡ón se añad¡ó Intermed¡o C (150 mg, 0,28 mmol) en una porc¡ón. El resultado dela mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a rt durante 17 h y la mezcla de reacc¡ón se concentró a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa usando aceton¡tr¡lo al 0-100%/agua (con TFA al 0,1%) y se l¡of¡l¡zó para proporc¡onar (3'S,5S,7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1',11'-d¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4',5',1'-tetrah¡dro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,71metanop¡r¡do[1,2-a1[1,41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. MS (m/z): 581.1 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.11'd¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4'.5'.11'-tetrah¡dro-3 'H, 4H, 7'H-esp¡ro [¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Se d¡solv¡ó (3'S,5S,7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1',11'-d¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,71metanop¡r¡do[1,2-a1[1,41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (10 mg, 0,0103 mmol) en tolueno (1 ml) y se añad¡ó TFA (0,8 ml) a rt. La mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó a rt durante 17 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa con aceton¡tr¡lo al 0-100%/agua (con TFA al 0,1%). La l¡of¡l¡zac¡ón proporc¡onó (3'S,5S,7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1',11'-d¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,71metanop¡r¡do[1,2-a1[1,41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. MS (m/z): 491,2 [M+H1+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) 810,36 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,94 a 6,81 (m, 2H), 4,75 a 4,59 (m, 3H), 4,30 (s, 1H), 3,85 a 3,70 (m, 2H), 3,06 a 2,89 (m, 1H), 2,64 a 2,51 (m, 1H), 1,95 a 1,89 (m, 1H), 1,86 a 1,77 (m, 2H), 1,58 a 1,41 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 73: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6- trifluorobencilo)-3-(trifluorometil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1 '.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
El ¡ntermed¡o C (170 mg, 0,316 mmol) se d¡solv¡ó en DCM (36 mL) y la soluc¡ón se enfr¡ó a 0 °C. Se añad¡ó d¡acetato de lodobenceno (2 g, 6,32 mmol) en una porc¡ón a esa temperatura bajo atmósfera de argón. A la suspens¡ón resultante se añad¡ó lentamente (E)-2,2,2-tr¡fluoroacetaldehído ox¡ma (357 mg, 3,16 mmol) a través de una jer¡nga. La mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó durante 17 h. Después, la soluc¡ón resultante se concentró a sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce con EtOAc al 0-100 %/hexanos para proporc¡onar(3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-3-(trifluorometil)-1',4',5',1-11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida. MS (m/z): 649.0 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de [3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Se d¡solv¡ó (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡lo)-3- (tr¡fluoromet¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (28 mg. 0.043 mg) en DMF (1 ml). Se añad¡ó L¡Cl (12 mg. 0.284 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 5 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (5 ml) y se trató con IN HC1 (10 ml). La fase orgán¡ca se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (10 ml) y agua (10 ml) y la fase orgán¡ca resultante se concentró a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa con aceton¡tr¡lo al 0-100%/agua (con TFA al 0.1%) y se l¡of¡l¡zó para proporc¡onar (3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. MS (m/z): 559.2 [M+H1+; 1H NMR (400 MHz. CD3CN) 8 10.32 (s. 1H). 8.54 (s. 1H). 6.94 a 6.81 (m. 2H). 4.72 a 4.56 (m. 3H). 4.54 (d. J = 2.5 Hz. 1H). 3.80 (d. J = 2.3 Hz. 2H).
3.23 a 3.13 (m. 1H). 2.89 a 2.79 (m. 1H). 2.06 a 1.85 (m. 3H). 1.63 a 1.51 (m. 1H). 1.26 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 74: Preparación de (3'S,5S,7'R)-3-(azetidin-1-il)-12'-hidroxi-3'-metil-1-,11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S.5S.7'R)-3-(azet¡d¡na-1-¡l)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.11''-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da de manera s¡m¡lar al Ejemplo 52. excepto que se usó azet¡d¡na en lugar de d¡met¡lam¡na en la Etapa 1. MS (m/z) 546.281 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 810.39 (s. 1H). 8.49 (s. 1H). 6.69 (dd. J = 8.7. 7.5 Hz. 2H). 4.68 (ddd. J = 29.8. 14.3. 5.6 Hz.
3H). 4.39 (s. 1H). 4.29 - 4.07 (m. 4H). 3.87 (d. J = 14.9 Hz. 1H). 3.70 (d. J = 14.8 Hz. 1H). 2.85 (d. J = 16.3 Hz. 1H).
2.66 (d. J = 16.4 Hz. 1H). 2.52 (d. J = 7.5 Hz. 2H). 2.15 -2.04 (m. 1H). 1.98 (s. 2H). 1.69-1.53 (m. 1H). 1.30 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Ejemplo 75: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-3-(pirrolidina-1-il)-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metM-1',11M-dioxo-3-(pirroMdina-1 -il)-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5’,11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida de manera similar al Ejemplo 52, excepto que se usó pirrolidina en lugar de dimetilamina en la Etapa 1. MS (m/z) 560.221 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 10,33 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 4,68 (dd, J = 23,3, 5,8 Hz, 3H), 4,38 (s, 1H), 3,96 - 3,84 (m, 1H), 3,69 (dd, J = 14,9, 2,6 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 23,0 Hz, 4H), 2,95 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,24 -1,81 (m, 7H), 1,64 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 76: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11-dioxo-3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida de manera similar al Ejemplo 52, excepto que se usó 1,2,4-triazol en lugar de dimetilamina en la Etapa 1. MS (m/z) 558.177 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,38 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,04 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,69(t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,82 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,66 -4,51 (m, 2H), 3,92-3,66 (m, 3H), 3,22 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,15 -2,01 (m, 3H), 1,33 (dd, J = 14,2, 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 77: Preparation of (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-3-(1H-pirazoM-il)-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-<iT i>et¡l-1',11'-d¡oxo-3-(1H-p¡razol-1-¡l)-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,7 metanop¡r¡do[1,2-a1[1,41d¡azon¡na1-10'-carboxa<iT i>¡da:
(3'S,5S,7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1',11''-d¡oxo-3-(1H-pyrazol-1-¡l)-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,71metanop¡r¡do[1,2-a1[1,41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da de manera s¡m¡lar al Ejemplo 52, excepto que se usó p¡razol en lugar de d¡met¡lam¡na en la Etapa 1. MS (m/z) 557.117 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,43 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,67 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,81 (dd, J = 12,6, 5,3 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,75 (td, J = 10,4, 9,0, 6,0 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,11 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,01 (dd, J = 14,7, 7,4 Hz, 1H), 1,63 - 1,53 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 78: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metiM',1r-dioxo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-M)-N-(2A6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida y (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-3-(1H-1,2,3-tiazoM-M)-N-(2,4,6-trifluorobencM)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.5S.7R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-3-(2H-1.2.3-tr¡azol-2-¡l)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ror¡soxazol-5.6'-r2.71melhanopvr¡dori.2-ain.41d¡azon¡l-10'-caroxam¡da y (3'S.5S.7R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1-.11'-d¡oxo-3-(1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1-.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-bromo-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (23 mg. 0.0349 mmol). preparada según el Ejemplo 36. se mezclaron tr¡azol (23 mg. 0.332 mmol) y DIEA (27 mg. 0.21 mmol) con DMF (1 ml). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 17 h. La mezcla de reacc¡ón resultante se d¡luyó con EtOAc (10 ml) y se trató con NH<4>Cl saturado (ac.) (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgán¡ca se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (10 ml) y agua (10 ml) y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por<t>L<c>preparat¡va con EtOAc/Hex 2:1 para proporc¡onar (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-3-(214-1.2.3-tr¡azol-2-¡l)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-sp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da y (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11''-d¡oxo-3-(1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da.
(3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-3-(2H-1.2.3-tr¡azol-2-¡l)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. MS (m/z): 648.0 [M+H1+.
(3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-3-(1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. MS (m/z): 648.0 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de [3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.11'd¡oxo-3-(2H-1.2.3-tr¡azol-2-¡l)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.7 metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41 d¡azon¡na 1-10'-carboxam¡da:
Se d¡solv¡ó (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-3-(2H-1.2.3-tr¡azol-2-¡l)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (12 mg. 0.0185 mmol) en tolueno (1.5 ml). Se añad¡ó TFA (2 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a rt durante 17 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có con HPLC preparativa de fase ¡nversa con aceton¡tr¡lo al 0-100%/agua (con TFA al 0.1%). Las fracc¡ones que contenían producto se l¡of¡l¡zaron para proporc¡onar (3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-3-(2H-1.2.3-tr¡azol-2-¡l)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. MS (m/z): 558.2 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. CD3CN) 810.36 (s. 1H). 8.69 (s. 1H). 7.95 (br. 2H). 7.00 a 6.76 (m. 2H). 4.81 a 4.44 (m. 4H). 3.83 a 3.80 (m.
2H). 3.67 (d. J = 17.9 Hz. 1H). 3.30 (d. J = 17.8 Hz. 1H). 2.21 a 2.08 (m. 1H). 2.05 a 1.97 (m 1.75 a 1.48 (m.
1H). 1.29 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Paso 3: Preparac¡ón de [3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-3-(1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-f2.7Jmetanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-3-(1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da se preparó de manera s¡m¡lar a la Etapa 2. excepto que se usó (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-3-(lH-l.2.3-tr¡azol-1-¡l)-N-(2.4.6- tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da en lugar de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-3-(2H-1.2.3-tr¡azol-2-¡l)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. MS (m/z): 558.2 [M+H1+; 1H NMR (400 MHz. CD3CN) 810.43 (s. 1H). 8.96 (s. 1H). 8.30 (br. 2H). 6.94 6.73 (m. 2H). 4.88 (s. 1H). 4.72 (d. J = 12.9 Hz. 2H). 4.49 (d. J = 14.3 Hz. 1H). 3.85-3.80 (m. 3H). 3.49 (d. J = 16.7 Hz. 1H). 2.26-2.11 (m. 1H). 2.01 (d. J = 11.2 Hz. 2H). 1.76-1.61 (m. 1H). 1.30 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Ejemplo 79: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-3-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-3-(3-met¡l-3-(met¡lsulfon¡l)but-1-¡n-1-¡l)-1'.11.'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.4¡d¡azon¡na1-<1 0>'-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-bromo-3'-met¡l-1'.11''-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'. 5'. 11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (80 mg. 0.121 mmol). preparada según la Etapa 1 del Ejemplo 36. en DMF (3 ml). se añad¡ó 3-met¡l-3-met¡lsulfon¡l-but-1-¡no (99.8 mg. 0.682 mmol). K<2>CO<3>(50.7 mg. 0.364 mmol). CuBr (3.48 mg. 0.024 mmol). y 4.7-d¡fen¡l-1-fenantrol¡na (20.2 mg.
0.067 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 100 °C durante 17 h. La reacc¡ón se enfr¡ó a rt. A la mezcla se añad¡ó NaHCO<3>sat. NaHCO<3>. se extrajo con EtOAc. se secó sobre MgSO<4>. se f¡ltró. se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce. eluyendo con hexano al 0-100%/EtOAc para dar el compuesto del título. MS (m/z) 725.00 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-3-(3-met¡l-3-(met¡lsulfon¡l)but-1-¡n-1-¡l)-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
La soluc¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-3-(3-met¡l-3-(met¡lsulfon¡l)but-1-¡n-1-¡l)-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (47.0 mg. 0.065 mmol) en DCM (1.5 ml) y TFA (1.5 ml) se ag¡tó a rt durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa. eluyendo con H<2>O al 5-100%/ACN para dar el compuesto del título. MS (m/z) 635.10 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. metanol-d4)<8>8.65 (s. 1H).
6.91 (t. J = 8.5 Hz. 2H). 4.75 -4.63 (m. 4H). 3.96 -3.81 (m. 2H). 3.19 -3.05 (m. 4H). 2.81 (d. J = 17.6 Hz. 1H). 2.07 -1.93 (m. 3H). 1.69 (s.<6>H). 1.59 (dd. J = 13.9. 11.0 Hz. 1H). 1.31 (d. J =<6 . 6>Hz. 3H).
Ejemplo 80: Preparación de (3'S,5R,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-3-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Se preparó (3'S,5R,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-3-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-(3'S,5R,7'R)-l2'-hidroxi-3'-metil-3-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida de manera similar al Ejemplo 79, excepto que se usó (3'S,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-3-bromo-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida, preparada de acuerdo con el Ejemplo 36, en lugar de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-bromo-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida. MS (m/z) 635.10 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,79 (s, 1H), 10,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,31-7,13 (m, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,59-4,48 (m, 3H), 3,84-3,69 (m, 2H), 3,29 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,76 (dt, J = 14,1, 8,9 Hz, 1H), 1,66 (s,<6>H), 1,48-1,29 (m, 2H), 1,17 (d, J =<6 , 6>Hz, 3H).
Ejemplo 81: (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3-(3-hidroxi-3-metilbut-l-in-1-il)-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-3-(3-met¡l-3-((tr¡met¡ls¡l¡l)ox¡)but-1-¡n-1-¡l)-1',11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-sp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-IQ'-carboxamida:
A una solución de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-bromo-3'-metil-1',11''-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida (70 mg, 0,106 mmol), preparada según la Etapa 1 del Ejemplo 36, en DMF, se añadió K<2>CO<3>(44 mg, 0,318 mmol), trimetil((2-metilbut-3-in-2-il)oxi)silano (107 mg, 0,682 mmol), CuBr (4,5 mg, 0,0318 mmol), mmol) y 4,7-difenil-1,10-fenantrolina (19 mg, 0,058 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante<6>h. La mezcla de reacción se enfrió a rt, se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con hexano al 0-100%/EtOAc para dar el compuesto del título. MS (m/z) 736.21 [M+H1+.
Paso 2: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.7Imetanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxamida:
A una solución de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3'-metil-3-(3-metil-3-((trimetilsilil)oxi)but-1-in-1-il)-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida (5 mg, 0,0068 mmol) en THF (1 ml) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio en THF (IM, 0,0935 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con hexano al 0-100%/EtOAc para dar el compuesto del título. MS (m/z) 663.06 [M+H1+.
Paso 3: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'carboxamida:
La solución de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida en 1:1 TFA/DCM (2 ml) se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo con H<2>O al 0-100%/ACN para dar el compuesto del título. MS (m/z) 573.14 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 88,58 (s, 1H), 6,91 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,67 (d, J = 18,3 Hz, 4H), 3,89 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 3,12 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,80 - 2,65 (m, 1H), 2,10 -1,89 (m, 3H), 1,52 (d, J = 3,6 Hz, 7H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 82: Preparación de (3'S,5S,7'R)-3-fluoro-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-N-2,4,6-tnfluorobencM)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-bromo-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida (55 mg, 0,0834 mmol), preparada según el Ejemplo 36, se disolvió en dioxano (3 ml). Se añadió urea HF (0,133 ml, 1,67 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 60-70 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml) y se trató con agua (10 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (10 ml) y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en ACN y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando acetonitrilo al 0-100%/agua con TFA al 0,1%. La liofilización proporcionó (3'S,5S,7'R)-3-fluoro-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida. MS (m/z): 509,1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) 810,33 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 6,94-6,81 (m, 2H), 4,64 (dd, J = 14,7, 6,4 Hz, 3H), 4,54 (s, 1H), 3,75 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 3,14 (dd, J = 18,0, 4,9 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 17,9, 4,9 Hz, 1H), 2,19-2,05 (m, 1H), 1,94-1,88 (m, 1H), 1,60-1,48 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,27-1,15(m, 1H).
Ejemplo 83: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metiM',11'-dioxo-N-2,4,6-tnfluorobencM)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-4-d-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S,5S,7R)-12'-(benciloxi)-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H,4H.7'H-esp¡ro [¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-4-d-10'-carboxam¡da:
A una mezcla de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida (26,0 mg, 0,0426 mmol), preparada según el Ejemplo 36, en CD<3>OD (2,0 ml) se añadió carbonato potásico (29,4 mg, 0,213 mmol). La mezcla resultante se calentó a 54 °C durante 1,5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se utilizó sin purificación adicional.
Paso 2: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1',11'dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-12.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-4-d-10'-carboxam¡da:
La (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-4-d-10'-carboxamida bruta de la Etapa 1 se trató con cloruro de litio (17,9 mg, 0,426 mmol) en DMF (0,6 ml) a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó por cromatografía de fase inversa. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C24H22DF3N4O6, teórico: 521.16, encontrado: 522.1861H NMR (400 MHz, CD3OD) 88,58 (s, 1H), 6,91 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,74 a 4,60 (m, 4H), 3,94 a 3,77 (m, 5H), 3,00 (s, 1H), 2,10 a 1,89 (m, 3H), 1,55 (dd, J = 15,2, 11,5 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 84: Preparación de (3'S,4R,5R,7'R)-4,12'-dihidroxi-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S,4R,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-4-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxamida y (3'S.4R.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-metox¡-3'.4-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2.7Imetanop¡r¡do[1.21[1.41- diazon¡na1-10'-carboxamida
3'S,4R,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-4-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida y (3'S,4R,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-metoxi-3',4-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida se prepararon de manera similar a la Etapa 1 del Ejemplo 31, excepto que usando (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida, preparada según el Ejemplo 36, en lugar de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida. MS (m/z) 627.005 [M+H1+, y MS (m/z) 624.013 [M+H1+.
Paso 2: Preparation of (3'S,4R,5R. 7'R)-4J2'-dihidroxi-3-metoxi-3'-metil-1',11'dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
3'S,4R,5R,7'R)-4,12'-dihidroxi-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida se sintetizó de una manera similar a la Etapa 2 del Ejemplo 31, excepto que se usó (3'S,4R,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-4-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida, preparada en la Etapa 1, en lugar de (3'S,4S,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-4-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H4H,7'-espiro[5,6'-pirido[2,71[l,2-diazonina1-10'-carboxamida. MS (m/z) 537.115 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,12 (dd, J = 7,3, 4,2 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 6,70 (dd,J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 5,21 (s, 1H), 4,90 (dd, J = 14,6, 7,2 Hz, 1H), 4,85-4,75 (m, 1H), 4,46-4,38 (m, 1H), 4,10 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,88 (dd, J = 14,8, 1,8 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 14,8, 2,7 Hz, 1H), 2,42 (dd, J = 16,4, 5,6 Hz, 1H), 2,02 (dd, J = 13,0, 7,9 Hz, 2H), 1,68-1,56 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 85: (Preparación de (3'S,4R,5S,7'R)-12'-hidroxi-3-metoxi-3',4-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,4R,5S,7'R)-12'-hidroxi-3-metoxi-3',4-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida se sintetizó de manera similar a la Etapa 2 del Ejemplo 23, excepto que se usó (3'S,4R,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-metoxi-3',4-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida, preparada según el Ejemplo 84, en lugar de (3'S,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3,3',4-trimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida. MS (m/z) 535,11 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo- d) 810,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,74 -6,64 (m, 2H), 4,87 -4,73 (m, 2H), 4,72 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 4,58 (dd, J= 14,4, 5,3 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,91-3,80 (m, 2H), 2,09 (t, J= 4,4 Hz, 2H), 1,74 (d, J= 5,5 Hz, 3H), 1,65 (dd, J= 10,4, 2,8 Hz, 2H), 1,36 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 86: Preparación de (3'S,4S,5R,7'R)-4-fluoro-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S,4R,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluoro-6-metilbencil)-4-[hioro-3-metiloxi-3'-metil-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71melanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡l-10'-carboxamida y (3'S.4S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-4-fluoro-3-met¡lox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S,4R,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluoro-6-metilbencil)-4-fluoro-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida y (3'S,4S,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-4-fluoro-3-metoxi-3'-metil-1',1'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida se prepararon de manera similar a la Etapa 1 del Ejemplo 27, excepto que se usaron (3'S,4R,5R,7'R)-12'-(benciloxi)-4-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida, preparada según el Ejemplo 84, en lugar de (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-4-hidroxi-3.3'-dimetil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida.
Pico 1: MS (m/z) 629.022 [M+H]+.
Pico 2: MS (m/z) 629.007 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de (3'S.4S.5R.7'R)-4-fluoro-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1'.11'-dioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41diazon¡na1-10'-carboxam¡da:
La (3'S.4S.5R.7'R)-4-fluoro-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1'.11'-dioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.1'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida se preparó de una manera similar a la Etapa 2 del Ejemplo 27. excepto que se usó (3'S.4S.5R.7'R)-12'-(benciloxi)-4-fluoro-3-metoxi-3'-metil-1'.1'-dioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.1'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida (pico 2). preparada en la Etapa 1. en lugar de (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-4-fluoro-3.3'-dimetil-1'.1'-dioxo-1'.4'.5'.1'.1'-tetrahidro-3'H.4'.7'-espiro[5.6'-metano1[2.71pirido[1.2-a1diazonina1-10'-carboxamida. MS (m/z) 539.039 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 8 10.27 (t. J = 5.6 Hz.
1H). 8.61 (d. J = 5.6 Hz. 1H). 6.68 (dd. J = 8.7. 7.5 Hz. 2H). 4.96 (d. J = 54.1 Hz. 1H). 4.87 -4.78 (m. 1H). 4.73 (dd. J = 14.5. 5.8 Hz. 1H). 4.67 (s. 1H). 4.64 (d. J = 5.4 Hz. 1H). 3.98 (s. 3H). 3.82 - 3.70 (m. 2H). 2.16 - 1.88 (m. 3H). 1.73 (dd. J = 15.7. 6.2 Hz. 1H). 1.32 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 87: Preparación de (3'S,4R,5R,7'R)-4-fluoro-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metiM',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Se preparó (3'S.4R.5R.7'R)-4-fluoro-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-T.1'-dioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-T.4'.5'.1'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida de una manera similar a la Etapa 2 del Ejemplo 27. excepto que se usó (3'S.4R.5R.7'R)-12'-(benciloxi)-4-fluoro-3-metoxi-3'-metil-1'.1'-dioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.1'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida (pico 2). preparada en la Etapa 1 del Ejemplo 86. en lugar de (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-4-fluoro-3.3'-dimetil-1'.1r-dioxo-1.4'.5'.1r-tetrahidro-3'.4H.7'-espiro[5.6'-oxazol-[2.71pirido[1.2-a1diazonina1-10'-carboxamida. MS (m/z) 539.061 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 810.40 (s.
1H). 8.39 (s. 1H). 6.70 (dd. J = 8.7. 7.5 Hz. 2H). 5.30 (s. 1H). 4.77 (d. J = 6.5 Hz. 1H). 4.72 (d. J = 5.9 Hz. 1H). 4.66 (d. J = 5.5 Hz. 1H). 4.00 (d. J = 6.8 Hz. 3H). 3.91 (d. J = 1.7 Hz. 1H). 3.74 (s. 1H). 2.34 -2.26 (m. 1H). 2.09 (d. J = 5.6 Hz. 1H). 2.03 - 1.97 (m. 2H). 1.48 - 1.41 (m. 1H). 1.33 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Ejemplo 88: Preparación (3'S,4S,5R,7'R)-3-(fluorometil)-4,12'-dihidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,4S,5R,7'R)-3-(fluorometil)-4,12-dihidroxi-3-metiM',11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida se preparó de manera similar al Ejemplo 31, excepto que se usó (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-(fluorometil)-3-metil-1',11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazomna]-10-carboxamida, preparada según el Ejemplo 19, en lugar de (3'S,5s,7'R)-12'-(benciloxi)-3,3-dimetil-1',11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-H,4H,7'-espiro[5,6'-pirano[2,7'-piridol[4]diazon]-10'-metil]carboxamida como disolvente en lugar de la Etapa 1. MS (m/z) 539.1 [M+H]+. 1H NMR (400 Mh z , cloroformo-d) 8 10,04 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 6,68 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 5,50 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,84 (dt, J = 12,8, 6,5 Hz, 2H), 4,32 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 15,0 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,37 (dd, J = 16,3, 6,6 Hz, 1H), 2,17 - 1,93 (m, 3H), 1,85 - 1,65 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 89: Preparación de (3'S,4S,5R,7'R)-N-(2,4-difluorobencM)-3-(fluorometM)-4,12'-dihidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Se preparó (3'S,4S,5R,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-3-(fluorometil)-4,12-dihidroxi-3-metil-1',11-dioxo-1',4',5',11-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida de manera similar al Ejemplo 88, excepto que se usó (3'S,5S,7'R)-12-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3-(fluorometil)-3-metil-1',11-dioxo-1',4',5',1r-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida, preparada de acuerdo con el Ejemplo 17, en lugar de (3'S,5S,7'R)-12-(benciloxi)-3-(fluorometil)-3-metil-1',11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'[2,7]metanopirido][1,2-a]diazonina]-10-carboxamida. MS (m/z) 521.66 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 811,58 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,45 (s, 2H), 4,84 (dt, J = 14,4, 7,5 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,69 (dd, J = 14,6, 2,6 Hz, 2H), 2,38 (dd, J = 16,4, 6,7 Hz, 1H), 2,12 (dt, J = 14,4, 6,7 Hz, 1H), 2,08 -1,93 (m, 1H), 1,70 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 1,35 (m, 3H).
Ejemplo 90: Preparación de (3'S,7'R)-12'-hidroxi-3',5-dimetiM',11'-dioxo-2-feml-N-(2,4,6-trifluorobencM)-1',2,4,4',5',11'-hexahidro-3'H,7'H-espiro[pirazol-3,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida y (3'S,7'R)-12'-hidroxi-3',5-dimetil-1',11'-dioxo-2-fenil-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',2,4,4',5',11'-hexahidro-3'H,7'H-espiro[pirazol-3,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de cloruro de (ZVN-fenilacetohidrazonoilo
En la solución de N'-fenilacetohidrazida (1,195 g, 7,96 mmol) y trifenilfosfina (2,50 g, 9,55 mmol, 1,2 equiv.) en ACN (30 ml), se añadió tetracloruro de carbono (3,67 g, 23,9 mmol, 3 equiv.) a rt., Después de agitar durante la noche, el disolvente se eliminó y el residuo se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Paso 2: Preparación de (3'S,7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3',5-d¡met¡l-1',11'-d¡oxo-2-fen¡l-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',2,4,4',5',11'-hexah¡dro-3'H,7'H-esp¡ro-fp¡razol-3,6'-[2,7]metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da______y (3'S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'.5-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-2-fen¡l-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.2.4.4'.5'.11'-hexah¡dro-3'H.7'H-esp¡rop¡razol-3,6'-[2,7]metanop¡r¡do[1,2-a][1,4] d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una solución del Intermedio C (137 mg, 0,255 mmol), en DMF (3 mL) se añadió cloruro de (Z)-N-fenilacetohidrazonoilo (129 mg, 0,765 mmol) y TEA (258 mg, 2,55 mmol) a rt. La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se concentró abajo y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (3'S,7'R)-12'-(benc¡lox¡)-35-d¡met¡l-1',11'-d¡oxo-2-fen¡l-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',2,4,4',5',11'-hexah¡dro-3'H,7'H-esp¡ro[p¡razol-3,6'-[2,7]metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da (Pico 1) y (3'S,7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3',5-d¡met¡l-1',11M-d¡oxo-2-fen¡l-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',2,4,4',5',11'-hexah¡dro-3'H,7'H-esp¡ro[p¡razol-3,6'-[2,7]metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da (Pico 2).
Pico 1: MS (m/z) 668.043 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,32 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 5H), 7,13-7,07 (m, 2H), 7,01-6,94 (m, 1H), 6,68 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 5,95 (dd, J = 12,0, 2.5 Hz, 1H), 5,56 (t, J = 10,1 Hz, 2H), 5,45 (dd, J = 12,0, 2,1 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 12,0, 5,6 Hz, 2H), 4,00 (dd, J = 14,4, 2,7 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 14,5, 1,6 Hz, 1H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,48 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,81-1,68 (m, 1H), 1,70-1,58 (m, 1H), 1,58-1,46 (m, 1H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Pico 2: MS (m/z) 668,04 [M-H]', 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,32 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,55 -7,52 (m, 2H), 7,38 -7,31 (m, 5H), 7,13 -7,07 (m, 2H), 7,01 -6,94 (m, 1H), 6,68 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 5,95 (dd, J = 12,0, 2.5 Hz, 1H), 5,56 (t, J = 10,1 Hz, 2H), 5,45 (dd, J = 12,0, 2,1 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 12,0, 5,6 Hz, 2H), 4,00 (dd, J = 14,4, 2,7 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 14,5, 1,6 Hz, 1H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,48 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,81 - 1,68 (m, 1H), 1,70 - 1,58 (m, 1H), 1,58 - 1,46 (m, 1H), 1,38 (d = 7,2H, 3H).
Paso 3: Preparación de (3'S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'.5-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-2-fen¡l-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.2.4.4'.5'.11'-hexah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro1p¡razol-3.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41-d¡azon¡na1-10 '-carboxamida:
^'SJ'R^'-hidroxi^'^-dimetil-rjr-dioxo^-fenil-N-^^^-trifluorobenciO-r^^^'^'JT-hexahidro^'HJ'H-esp¡ro[p¡razol-3,6'-[2,7]metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da se preparó de una manera similar a la Etapa 2 del Ejemplo 3, excepto que se usó (3'S,7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3',5-d¡met¡l-1',11'-d¡oxo-2-fen¡l-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',2,4,4',5',11'-hexah¡dro-3'H,7'H-esp¡ro[p¡razol-3,6'-[2,7]metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxamida (Pico 1) en lugar de (3'S,5S,7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3,3'-d¡met¡l-1',11'-d¡oxo-N- (2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-lO'-carboxamida. MS (m/z) 578.001 [M-H]'. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)810.27 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.35 (dd, J =8.6, 7.3 Hz, 2H), 7.21 a 7.13 (m, 2H), 7.02 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J =8.6, 7.5 Hz, 2H), 5.99 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 12.1,2.2 Hz, 1H), 5.51 a 5.44 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 14.3, 2.7 Hz, 2H), 3.72 a 3.66 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.32 a 2.23 (m, 1H), 2.22-2.02 (m, 1H), 1.93 a 1.83 (m, 3H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Paso 4: Preparación de (3'S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'.5-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-2-fen¡l-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1',2.4.4'.5'.11'-hexah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[p¡razol-3.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-1 '-carboxamida:
Se preparó (3'S,7'R)-12'-h¡drox¡-3',5-d¡met¡l-1',11'-d¡oxo-2-fen¡l-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',2,4,4',5',lT-hexah¡dro-3'H,7'H-esp¡ro[p¡razol-3,6'-[2,7]metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da de manera s¡m¡lar a la Etapa2del Ejemplo 3, excepto que se usó (3'S,7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3',5-d¡met¡l-1',1'-d¡oxo-2-fen¡l-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',2,4,4',5',11'-hexah¡dro-3'H,7'H-esp¡ro[p¡razol-3,6'-[2,7]metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da (P¡co 2) en lugar de (3'S,5S,7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3,3'-d¡met¡l-1',11'-d¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,7]metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-lO'-carboxam¡da. MS (m/z) 580.125 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)810,42 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,28 7,20 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,71 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,62 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,63-3,52 (m, 2H), 2,50-2,40 (m, 3H), 2,01 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 1,47 (dd, J = 15,9, 10,5 Hz, 1H), 1,24 1,13 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 91: Preparación de (3'S,5R,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-12'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,4,2]dioxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
3'S,5R,7'R)-N-(2,4-d¡fluorobenc¡l)-12'-h¡drox¡-3,3'-d¡met¡l-1',11''-d¡oxo-1',4',5',1'-tetrah¡dro-3'H,7'H-esp¡ro[[1,4,2]d¡oxazol-5,6'-[2,7]metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da se preparó de manera s¡m¡lar al Ejemplo1, excepto que se usó (3S,7R)-12-(benc¡lox¡)-N-(2,4-d¡fluorobenc¡l)-3-met¡l-1,6,11-tr¡oxo-1,4,5,6,7,11-hexah¡dro-3H-2,7-metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da, preparada según el Ejemplo 56, en lugar del Intermed¡o F. MS (m/z) 489.086 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)810,50 (t, J= 5,9 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,37 (td, J= 8,7, 6,3 Hz, 1H), 6,94 a 6,79 (m, 2H), 4,83 a 4,59 (m, 3H), 4,32 (q, J= 2,0 Hz, 1H), 3,79 a 3,72 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,12 a 2,04 (m, 2H), 1,87 (dd, J= 13,1, 2,5 Hz, 1H), 1,82 a 1,72 (m, 1H), 1,33 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 92: Preparación de (3'S,5R,7'R)-12'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-spiro[[1,4,2]dioxazola-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,5R,7'R)-12'-h¡drox¡-3,3'-d¡met¡l-1',11'-d¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H,7'H-esp¡ro[[1,4,2]d¡oxazol-5,6'-[2,7]metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da se preparó de manera s¡m¡lar al Ejemplo 91, excepto que se usó (3S,7R)-12-(benc¡lox¡)-3-met¡l-1,6,11-tr¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1,4,5,6,7,11-hexah¡dro-3H-2,7-metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da, preparada según el Ejemplo 55, en lugar de(3S,7R)-12-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3-metil-1,6,11-trioxo-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida. MS (m/z) 507.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)810,22 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,75 - 6,54 (m, 2H), 4,88 -4,66 (m, 2H), 4,58 (dd, J = 14,5; 5,4 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 1,9 Hz, 1H), 3,83 -3,60 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,13 -2,01 (m, 2H), 1,91 -1,73 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 93: Preparación de (3'S,5R,7'R)-3-etiM2'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-N-2,4,6-trifluorobencM)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,4,2]dioxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida
(3'S,5R,7'R)-3-etil-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,4,2]dioxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida se preparó de una manera similar al Ejemplo 92, excepto que se usó cloruro de N-hidroxipropionimidoílo en lugar de cloruro de N-hidroxiacetimidoílo. MS (m/z) 521.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)810,35 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 6,76 - 6,63 (m, 2H), 4,76 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,17 - 1,99 (m, 2H), 1,94 - 1,79 (m, 1H), 1,76 (dd, J = 14, 12,3 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 94: Preparación de (3'S,5R,7'R)-N-(2,4-difluorobencM)-3-etiM2'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,4,2]dioxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,5R,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-3-etil-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3H,7'H-espiro[[1,4,2]dioxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida se preparó de una manera similar al Ejemplo 91, excepto que se usó cloruro de N-hidroxipropionimidoílo en lugar de cloruro de N-hidroxiacetimidoílo. MS (m/z) 503.18 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)810,41 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,36 (td, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 6,90-6,78 (m, 2H), 4,82-4,57 (m, 3H), 4,31 (q, J = 1,9 Hz, 3.81 - 3.66 (m, 2H), 2.45 (qd, J = 7.5, 5.2 Hz, 2H), 2.17 -1.99 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 13.9, 12.3 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Ejemplo 95: Preparación de (3'S,7'R)-N-(2,4-difluorobencN)-4-(dimetNammo)-12'-hidroxi-3,3'-dimetiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[[1,2,4]oxadiazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3S.7R)-12-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-6-(2.2-d¡met¡lh¡draz¡n¡l¡deno)-3-met¡l-1.11-d¡oxo-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A la mezcla de (3S.7R)-12-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-met¡l-1.6.11-tr¡oxo-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da<( 6 6 6>mg. 11.3 mmol). preparada de acuerdo con la Etapa 2 del Ejemplo 56. y 1.1-d¡met¡lh¡draz¡na (82.3 mg. 1.37 mmol) en THF (3 ml) se añad¡eron MgSO<4>(150 mg). tam¡ces moleculares 4a (200 mg) y TFA (0.2 ml) a rt. Después de 2 h. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (100 ml) y se f¡ltró para el¡m¡nar los sól¡dos. El f¡ltrado se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título. MS (m/z) 564.205 [M+H]+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro___________ [[1.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[[l.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da se preparó de manera s¡m¡lar a la Etapa 1 del Ejemplo 1. excepto que se usó (3S.7R)-12-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-6-(2.2-d¡met¡lh¡draz¡n¡l¡deno)-3-met¡l-1.11-d¡oxo-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da de la etapa 1 en lugar del ¡ntermed¡o F. EM (m/z) 621.164 [M+H1+.
Paso 3: Preparac¡ón de (3'S.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-12'-h¡drox¡-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[1.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
La (3'S.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-12'-h¡drox¡-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[[1.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da se preparó de una manera s¡m¡lar a la Etapa 2 del Ejemplo 1. excepto que se usó (3'S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-3.3'-d¡met¡l-1 '.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3H.4H.7'H-esp¡ro[[[1.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da en lugar de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.1'tetrah¡dro-3'H.7'-esp¡ro[¡soxazol1-5.6'[2.7'-p¡rano[21d¡azol1-10'-carboxam¡da. MS (m/z) 531.073 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d)<8>10.39 (s. 1H). 8.22 (s. 1H). 7.36 (dd. J = 9.4. 6.2 Hz. 1H). 6.83 (td. J = 8.1. 5.1 Hz. 2H). 4.74 (tt. J = 13.2. 6.3 Hz. 2H). 4.60 (dd. J = 15.3. 5.6 Hz. 1H). 3.85 -3.78 (m. 2H). 3.67 (dd. J = 15.3. 3.2 Hz. 1H). 2.44 (d. J = 99.0 Hz.<6>H). 2.27 (s. 3H). 2.10 (s. 1H). 2.01 -1.97 (m. 2H).
1.73 (d. J = 3.6 Hz. 1H). 1.33 (d. J =<6 . 6>Hz. 3H).
Ejemplo96:Preparación de (5S,7'R)-12'-hidroxi-3-metoxi-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(5S,7'R)-12'-hidroxi-3-metoxi-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida se sintetizó de manera similar al Ejemplo 36, excepto que la bencil (3S)-3-Se utilizó (benciloxicarbonilamino)-2,3,4,7-tetrahidroazepina-1-carboxilato en lugar de bencilo (3S,7S)-3-(benciloxicarbonilamino)-7-metil-2,3,4,7-tetrahidroazepina-1-carboxilato. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C23H21F3N4O6, teórico: 506.14, encontrado: 507.182. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)810,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,29 a 7,15 (m, 2H), 4,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,22 a 3,88 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (dd, J = 14,9, 1,8 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 13,0, 8,0 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,26 a 2,11 (m, 1H), 1,97 a 1,86 (m, 1H), 1,79 a 1,66 (m, 1H), 1,43 a 1,29 (m, 1H).
Ejemplo 97: Preparación de (3'R,5S,7'R)-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'R,5S,7'R)-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 36, excepto que se usó (3S,7R)-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-7-metil-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina-1-carboxilato de bencilo, preparado de acuerdo con el documento WO022072520, en lugar de (3S,7S)-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-7-metil-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina-1-carboxilato de bencilo. LCMS-ESI+(m/z): calculado H+ para C24H23F3N4O6, teórico: 520.16, encontrado: 521.148. 1H NMR (400 MHz, MEOD)88,50 (s, 1H), 6,97 a6,86(m, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,73 a 4,61 (m, 2H), 4,00 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,83 a 3,73 (m, 2H), 3,01 (s, 1H), 2,88 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 2,41 a 2,28 (m, 1H), 2,22 a 2,11 (m, 1H), 1,93 a 1,80 (m, 2H), 1,75 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 98: Preparación de (3'R,5S,7'R)-12'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro [isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'R,5S,7'R)-l2'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 3, excepto que se usó (3S,7R)-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-7-metil-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina-1-carboxilato de bencilo, preparado de acuerdo con el documento WO022072520, en lugar de (3S,7S)-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-7-metil-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina-1-carboxilato de bencilo. LCMS- ESI+ (m/z): calculado H+ para C24H23F3N4O5, teórico: 504.16, Encontrado: 505.142. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)88,45 (s, 1H), 6,96 a 6,85 (m, 2H), 4,75 a 4,59 (m, 3H), 4,02 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,87 a 3,73 (m, 2H), 2,91 (d, J = 17,7 Hz,1H), 2,78 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,41 a 2,28 (m, 1H), 2,04 (ddd, J = 15,0, 5,7, 3,3 Hz, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,93 a 1,79 (m, 2H), 1,75 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo99:Preparación de (3'R,5S,7'R)-3'-(fluorometil)-12'-hidroxi-3-metoxi-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
A una solución de (3R,6S,7R)-12-(benciloxi)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-hidroxi-6-metil-1,1-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,6,7,11-tetrahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (112 mg, 0,164 mmol) en EtOH (2 ml) se añadió PtO<2>(15 mg). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche en atmósfera de EE. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en DMF (1 ml) y se añadieron K<2>CO<3>(11,6 mg, 0,84 mmol) y bromuro de bencilo (8,61 mg, 0,05 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a rt durante 5 h. A la mezcla se le añadió agua, se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano al 0-100%/EtOAc para dar el compuesto del título. MS (m/z) 686.01 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de (3R,7S)-12-(benciloxi)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-metilen-1,11-dioxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A una solución de (3R,6S,7R)-12-(benciloxi)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-hidroxi-6-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1,4,5,6,7,11-hexah¡dro-3H-2,7-metanop¡rido[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da (97 mg, 0,141 mmol) en tolueno (2,0 ml) se añadió Martin Sulfurano agente deshidratante (190 mg, 0,382 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con hexano al 0-100%/EtOAc para dar el compuesto del título. MS (m/z) 668.45 [M+H]+.
Paso 3: Preparación de (3'R.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-bromo-3'-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3R.7S)-12-(benc¡lox¡)-3-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-6-met¡len-1.11-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da<( 88>mg. 0.132 mmol) en EtOAc (3 ml) se añad¡ó K<2>CO<3>(55 mg. 0.395 mmol) y ox¡ma de d¡bromometanona (53 mg. 0.264 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a rt durante la noche. A la mezcla de reacc¡ón se añad¡ó agua. se extrajo con EtOAc. se secó sobre MgSO<4>. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce. eluyendo con hexano al 0-100%/EtOAc para dar el compuesto del título.
Paso 4: Preparac¡ón de (3'R.5S.7R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-3-metox¡-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3'R.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-bromo-3'-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-1'. 11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da<( 68>mg. 0.086 mmol) en MeOH (3 ml) se añad¡ó K<2>CO<3>(48 mg. 0.34 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 55 °C durante la noche. se enfr¡ó a rt y se concentró. El res¡duo se lavó con agua. se extrajo con EtOAc. se secó sobre MgSO<4>. se f¡ltró. se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce. eluyendo con hexano al<0>-<1 0 0>%/EtOAc para dar el compuesto del título. Ms (m/z) 740.99 [M+H<1>+.
Paso 5: Preparac¡ón de (3'R.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-(h¡drox¡met¡l)-3-metox¡-1'.11'd¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[.2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10' -carboxam¡da:
Una soluc¡ón de (3'R.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-3-metox¡-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (34 mg. 0.046 mmol) en THF (2 ml) se ag¡tó a 0 °C m¡entras se añadía TBa F 1 M en THF (0.063 ml.
0.063 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc. se lavó con NaHCO<3>sat. NH<4>Cl. y se extrajo con EtOAc. La fase orgán¡ca se separó. se secó sobre MgSO<4>. se f¡ltró. se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce. eluyendo con hexano al 0-100%/EtOAc para dar el compuesto del título. MS (m/z) 627.05 [M+H1+.
Paso<6>: Preparac¡ón de (3'R.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-(fluoromet¡l)-3-metox¡-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3'R.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-(h¡drox¡met¡l)-3-metox¡-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (30 mg.
0.048 mmol) en DCM (2 ml) se añad¡ó tr¡fluoruro de [b¡s(2-metox¡l)am¡no1azufre (soluc¡ón al 50% en peso en tolueno.
65 mg. 0.144 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con NaHCO<3>sat. soluc¡ón de NaHCO<3>y se extrajo con EtOAc. La fase orgán¡ca se separó. se secó sobre MgSO<4>. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce. eluyendo con EtOAc al 0-100%/hexano. para dar el compuesto del título. m S (m/z) 628.98 [M+H1+.
Paso 7: Preparac¡ón de (3'R.5S.7'R)-3'-(fluoromet¡l)-12'-h¡drox¡-3-metox¡-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
La soluc¡ón a de (3'R.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-(fluoromet¡l)-3-metox¡-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'. 5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (13 mg. 0.021 mmol) en DCM (1 ml) y TFA (1 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa. eluyendo con aceton¡tr¡lo al 5-100%/agua para dar el compuesto del título. MS (m/z) 539.15 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. metanol-d4)<8>8.56 (s. 1H). 6.98 - 6.85 (m. 2H).
4.79 (d. J = 11.2 Hz. 1H). 4.67 (d. J = 15.6 Hz. 4H). 4.56 (d. J = 4.7 Hz. 1H). 3.98 (t. J = 13.7 Hz. 2H). 3.89 (s. 3H).
3.06 (d. J = 17.1 Hz. 1H). 2.71 (d. J = 17.0 Hz. 1H). 2.26 (dt. J = 15.1. 11.8 Hz. 1H). 2.15 (dd. J = 15.9.<6 . 6>Hz. 1H).
1.95 - 1.86 (m. 1H). 1.62 (dd. J = 15.8. 11.8 Hz. 1H).
Ejemplo 100: Preparación de (3'R,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencN)-3'-(fluorometM)-12'-hidroxi-3-metoxi-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3R.7R)-12-(benc¡lox¡)-3-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-1.6.11-tr¡oxo-1.4.5.6.7.11- hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
(3R.7R)-12-(benc¡lox¡)-3-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-1.6.11-tr¡oxo-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡dof 1.2-a] [1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (350 mg. 0.539 mmol). preparada de manera s¡m¡lar a las Etapas 1-4 del Ejemplo 54. excepto que usando 3-(benc¡lox¡)-5-((2.4-d¡fluorobenc¡l)carbamo¡l)-4-oxo-4H-p¡ran-2-carbox¡lato de met¡lo en lugar de 3-(benc¡lox¡)-4-oxo-5-((2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)carbamo¡l)-4H-p¡ran-2-carbox¡lato de met¡lo en la Etapa 2. se d¡solv¡ó en EtOH (2 ml) y se añad¡ó Pd(OH)2 sobre carbono (84 mg. 0.12 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a rt bajo globo EE durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡te y el f¡ltrado se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en DMF (3 ml). A la soluc¡ón se le añad¡eron K<2>CO<3>(113 mg. 0.819 mmol) y bromuro de benc¡lo (74 mg. 0.432 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a rt durante la noche. A la mezcla se le añad¡ó agua. después se extrajo con EtOAc. se secó sobre MgSO<4>. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce. eluyendo con EtOAc al 0-100%/hexanos para dar el compuesto del título. MS (m/z): 651.93 [M+H]+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3R.7S)-12-(benc¡lox¡)-3-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-6-met¡leno- d¡oxo-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3R.7R)-12-(benc¡lox¡)-3-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-1.6.11-tr¡oxo-1.4.5.6.7.11- hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da (352 mg. 0.54 mmol) en DMF (3 ml). se añad¡ó l-met¡l-2-met¡lsulfon¡l-benc¡m¡dazol (148 mg. 0.70 mmol) y t-butóx¡do de potas¡o (152 mg. 1.35 mmol). La mezcla de reacc¡ón se agitó a rt durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C y se ¡nact¡vó añad¡endo lentamente HCl 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc. se secó sobre MgSO<4>. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (0-100% EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título. MS (m/z): 650.01 [M+H1+.
Pasos 3-7: Preparac¡ón de (3'R.5S.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3'-(fluoromet¡l)-12'-h¡drox¡-3-metox¡-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡droS'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da: Este compuesto del título se preparó de manera similar a (3'R,5S,7'R)-3'-(fluorometil)-12'-hidroxi-3-metoxi-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida en el Ejemplo 91, excepto que se usaron (3R,7S)-12-(benciloxi)-3-((((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-N-(2,4-difluorobencil)-6-metileno-1,11-dioxo-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida, K<2>CO<3>y EtOAc en lugar de (3R,7S)-12-(benciloxi)-3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-6-metileno-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida, EtsN y DMF, respectivamente, en la Etapa 3. MS (m/z): 521.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4)<8>8,56 (s, 1H), 7,46 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08 -6,87 (m, 2H), 4,73 -4,44 (m, 5H), 4,07 -3,91 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,06 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,31 -2,12 (m, 2H), 1,97 -1,84 (m, 1H), 1,63 (dd, J = 15,7, 11,8 Hz, 1H).
Ejemplo 101: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metiM',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencMo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-spiro[isoxazolidine-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3'-metil-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Se añadió a una mezcla de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-bromo-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,7]metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da (10 mg, 0,0152 mmol), preparada según el Ejemplo 36, en DMSO (0,3 ml) a temperatura ambiente IN NaOH (0,1 ml). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 1 h. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, acidificada con TFA (0,2 ml), filtrar y purificar por cromatografía de fase inversa. 1H NMR (400 MHz, CD3CN)<8>10,43 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,57-7,49 (m, 2H), 7,45-7,30 (m, 3H), 6,95-6,81 (m, 2H), 5,34 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,74 (dt, J = 10,9,<6 , 6>Hz, 1H), 4,70-4,58 (m, 2H), 4,52 (q, J = 2,0 Hz, 1H), 3,70-3,52 (m, 2H), 2,78 (s, 1H), 2,48 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,81-1,67 (m, 1H), 1,51 (ddd, J = 15,9, 12,0, 1,2 Hz, 1H), 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Paso 2: Preparación de (3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.4¡d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Se trató (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3'-metil-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3H,7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5,6'-[2,7]metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da (9 mg, 0,0152 mmol) con una mezcla de tolueno (0,3 ml) y TFA (0,3 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y purificó por cromatografía de fase inversa. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C23H21F3N4O6, teórico: 506.14, encontrado: 507.167 1H NMR (400 MHz, DMSO-D<6>)<8>11,42 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 10,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,28-7,14 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,63-4,46 (m, 3H), 3,71 (qd, J = 15,0, 2,3 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,47-2,30 (m, 1H), 1,97 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 1,90-1,65 (m, 2H), 1,34 (dd, J = 15,8, 11,6 Hz, 1H), 1,18 (d, J =<6 , 6>Hz, 3H).
Ejemplo 102: Preparación de (3'S,5R,7'R)-2-(4-fluorobencM)-12'-hidroxi-3'-metiM',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencMo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-spiro[isoxazoNdma-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-2-(4-fluorobenzv¡l)-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.3.11l'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[l.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (20 mg. 0. 0335 mmol). preparada de manera s¡m¡lar al Paso 1 del Ejemplo 101 excepto usando (3'S.5R.7'R)-12'-(benzo¡lox¡)-3-bromo-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11''-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. preparada según el Ejemplo 36. en lugar de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3-bromo-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2- a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. en DMF (0. 5 mL) se añad¡ó 1-(bromomet¡l)-4-fluorobenceno (7.6 mg. 0.0402 mmol). K<2>CO<3>(13.9 mg. 0.101 mmol) y KI (1.67 mg. 0.04 mmol). La mezcla resultante se calentó a 110 °C durante 1 h. La reacc¡ón se enfr¡ó a rt. se f¡ltró y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C37H32F4N4O6. teór¡co: 704.23. encontrado: 705.062.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.5R.7'R)-2-(4-fluorobenc¡l)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-2-(4-fluorobenc¡l)-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da se trató con una mezcla de tolueno (0.3 ml) y TFA (0.3 ml) a temperatura amb¡ente durante una noche. La reacc¡ón se concentró. se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C30H26F4N4O6. teór¡co: 614.18. Encontrado: 615.147. 1H NMR (400 MHz. CD3OD)<8>8.37 (s. 1H). 7.24-7.15 (m. 2H). 7.04-6.96 (m. 2H). 6.96-6.87 (m.
2H). 5.05 (d. J = 15.6 Hz. 1H). 4.86-4.82 (m. 1H). 4.72 (s. 2H). 4.63 (dt. J = 10.5.<6 . 6>Hz. 1H). 4.51 (d. J = 15.6 Hz.
1H). 3.91-3.77 (m. 2H). 3.12-2.97 (m. 2H). 2.10 (dq. J = 13.5.<6 . 8>Hz. 1H). 1.81 (dd. J = 14.7. 7.7 Hz. 1H). 1.51 (dt. J = 15.1. 11.2 Hz. 1H). 1.42-1.35 (m. 1H). 1.28 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 103: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-2-((1-metil-1H-indazol-5-il)metil)-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',1l'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida
Paso 1: Preparac¡ón de (3S.7R)-12-h¡drox¡-3-met¡l-1.6.11-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.21[ fl.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3S.7R)-12-(benc¡lox¡)-3-met¡l-1.6.1-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (6.0 g. 11.2 mmol) en una mezcla de EtOH (200 ml) y EtOAc (70 ml) se añad¡ó Pd(oH)<2>/C al<2 0>% (50% en peso de agua. 1800 mg). La mezcla resultante se desgas¡f¡có y se lavó con n¡trógeno tres veces y luego se desgas¡f¡có y se lavó con h¡drógeno tres veces antes de h¡drogenarse bajo un globo de h¡drógeno durante la noche. La reacc¡ón se desgas¡f¡có y se lavó con n¡trógeno. se d¡luyó con DCM (100 ml) y EtOAc (100 ml). se ag¡tó durante 30 m¡n. se f¡ltró y se concentró. se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa. LCMS-ESI+ (m/z): 496.152 [M+H+<2>MeOH-H<2>O<1>+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3S.7R)-12-metox¡-3-met¡l-1.6.11-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H2.7-metanop¡r¡dori.2-ain.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A una solución de (3S,7R)-12-h¡drox¡-3-metN-1,6,1-tr¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobencN)-1,4,5,6,7,11-hexah¡dro-3H-2,7-metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxairi¡da de la Etapa 1 en DMF (55 ml) a temperatura amb¡ente se añad¡ó carbonato de potas¡o (3081 mg, 22,3 mmol) y yodometano (1,9 g, 13,4 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante la noche. La reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te, se enjuagó con DMF (12 ml) y se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa. LCMS-ESI+ (m/z): 482.206 [M+H+H20]+.
Paso 3: Preparac¡ón de (3S.7S)-12-metox¡-3-met¡l-6-met¡len-1.1-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da
La soluc¡ón de DMF de la Etapa 2 se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se añad¡ó 1-met¡l-2-met¡lsulfon¡l-benc¡m¡dazol (2,7 g, 12,8 mmol) segu¡do de terc-butóx¡do de potas¡o (2,88 g, 25,7 mmol). La mezcla resultante se ret¡ró del baño de agua y se ag¡tó durante 1,5 h. Después, la reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C, se ¡nact¡vó con HCl 0,5 N (40 ml) lentamente, se extrajo con EtOAc (3x), la capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sód¡co, se f¡ltró y se concentró, se pur¡f¡có por cromatografía de fase normal. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C23H22F3N3O4, teór¡co: 461.16, encontrado: 462.192.
Paso 4: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-3-bromo-12'-metox¡-3'-met¡l-1'.11'd¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a la Etapa 1 del Ejemplo 36, excepto que se usó (3S,7S)-12-metox¡-3-met¡l-6-met¡len-1,11-d¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1,4,5,6,7,11-hexah¡dro-3H-2,7-metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da en lugar de (3S,7S)-12-(benc¡lox¡)-3-met¡l-6-met¡len-1,11-d¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.1 l-hexah¡dro-3H-2,7-metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C24H22BrF3N4O5, teór¡co: 582.07, Encontrado: 583.140.
Paso 5: Preparac¡ón de [3'S.5S.7'R)-3-(benc¡lox¡)-12'-metoxv-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3'S,5S,7'R)-3-bromo-12'-metox¡-3'-met¡l-1',11'-d¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (2,4 g, 4,11 mmol) en DMF (8,0 ml) se añad¡ó alcohol bencíl¡co (2,22 g, 20,6 mmol) y carbonato potás¡co (3,4 g, 24,7 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 3 h. La reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sód¡co, se f¡ltró y se concentró. El residuo de resultado se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C31H29F3N4O6, teór¡co: 610.20, Encontrado: 611.129.
Paso<6>: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-metox¡-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S.5S.7'R)-3-(benc¡lox¡)-12'-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,7]metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da (1,4 g, 2,29 mmol) se trató con una mezcla de tolueno (10 ml) y TFA (10 ml) a temperatura amb¡ente durante 5 h. La reacc¡ón se concentró y el res¡duo resultante se d¡luyó con EtOAc (10 ml) y se concentró (se rep¡t¡ó 2 veces). El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce. Lc Ms -ESI+ (m/z): calculado H+ para C24H23F3N4O6, teór¡co: 520.16, encontrado: 521.202.
Paso 7: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-metox¡-3'-met¡l-2-((1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)met¡l)-13.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-metox¡-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (20 mg, 0,0384 mmol) se añad¡ó 5-(bromomet¡l)-1-met¡l-¡ndazol (11,2 mg, 0,05 mmol), carbonato potás¡co (15,9 mg, 0,115 mmol) y KI (1,91 mg, 0,0115 mmol). La mezcla resultante se calentó a 110 °C durante 1 h antes de enfr¡arse a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sód¡co, se f¡ltró y se concentró. El mater¡al crudo se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Paso<8>: Preparac¡ón de [3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-2-((1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)met¡l)-1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Se d¡solv¡ó (3'S,5S,7'R)-12'-metox¡-3'-met¡l-2-((1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)met¡l)-1',3,11'-tr¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da bruta de la Etapa 7 en DMF (0,5 ml), se trató con L¡Cl (16,3 mg, 0,384 mmol) y se calentó a 110 °C durante 5 h. Después,la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DMF (0,1 ml), se filtró y se purificó por cromatografía de fase inversa. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C32H29F3N6O6, teórico: 650.21, encontrado: 651.319. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)88,53 (s, 1H), 8,04 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 6,96 a6,86(m, 2H), 5,03 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,72 a 4,65 (m, 2H), 4,65 a 4,49 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,75 a 3,61 (m, 2H), 3,02 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,49 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,98 a 1,88 (m, 1H), 1,59 a 1,49 (m, 2H), 1,39 (ddd, J = 15,9, 9,9, 3,1 Hz, 1H), 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 104: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metN-2-((2-metN-2H-1,2,3-triazol-4-N)metM)-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Se sintetizó (3'S, 5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-2-((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida de manera similar al Ejemplo 103, excepto que se usó 4-(bromometil)-2-metil-2H-1,2,3-triazol en lugar de 5-(bromometil)-l-metil-indazol. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C27H26F3N7O6, teórico: 601.533, encontrado: 602.231. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)88,55 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,96 a6,88(m, 2H), 4,96 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,84 a 4,74 (m, 2H), 4,74 a 4,57 (m, 3H), 4,18 (s, 3H), 3,82 a 3,76 (m, 2H), 2,99 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,04 (dd, J = 16,0, 5,9 Hz, 1H), 1,81 a 1,67 (m, 2H), 1,55 a 1,42 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 105: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metiM',3,11'-trioxo-2-fenetMo-N-(2,4,6-trifluorobencMo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazoNdma-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Se sintetizó (3'S,5S,7'R)-12-hidroxi-3-metil-T,3,11-trioxo-2-fenetilo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida de manera similar al Ejemplo 103, excepto que se usó 2-bromoetilbenceno en lugar de 5-(bromometil)-1-metil-indazol. LCMS-ESI+ (m/z): calcdH+para C31H29F3N4O6, teórico: 610.20, Encontrado: 611.311; 1H NMR (400 MHz, CD3OD)88,31 (s, 1H), 7,41 a 7,20 (m, 5H), 6,96 a 6,87 (m, 2H), 4,75 a 4,58 (m, 3H), 4,30 (s, 1H), 4,04 a 3,88 (m, 2H), 3,69 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,69 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,44 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 1,97 (dd, J = 17,0, 5,4 Hz, 1H), 1,93 a 1,73 (m, 2H), 1,50 (dd, J = 16,2, 11,2 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 106: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-2-(naftalén-1-ilmetil)-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-2-(naftalen-1-ilmetil)-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida de manera similar al Ejemplo l03, excepto que se usó 1-(bromometil)naftaleno en lugar de 5-(bromometil)-1-metil-indazol. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C34H29F3N4O6, teórico: 646.20, encontrado: 647.247. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)88,44 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0, 3,9 Hz, 2H), 7,68 a 7,62 (m, 2H), 7,59 a 7,51 (m, 2H), 6,96 a6,88(m, 2H), 5,44 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,75 a 4,62 (m, 2H), 4,44 a 4,34 (m, 2H), 3,50 (dd, J = 15,1,2,7 Hz, 1H), 3,31-3,26 (m, 1H), 3,03 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 1,69 a 1,58 (m, 1H), 1,27 a 1,15 (m, 1H), 1,09 a 1,02 (m, 2H), 1,00 (d, J =6,6Hz, 3H).
Ejemplo 107: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metN-2-(naftalen-2-NmetM)-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-2-(naftalen-2-ilmetil)-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',1r-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-Se sintetizó [2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida de manera similar al Ejemplo 103, excepto que se usó 2-(bromometil)naftaleno en lugar de 5-(bromometil)-1-metil-indazol. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C34H29F3N4O6, teórico: 646.20, encontrado: 647.24 1H NMR (400 MHz, CD3OD)88,56 (s, 1H), 7,96 a 7,85 (m, 4H), 7,58 a 7,48 (m, 3H), 6,96 a 6,87 (m, 2H), 5,11 (d, J= 15,5 Hz, 1H), 4,80 (d, J= 15,5 Hz, 1H), 4,74 a 4,61 (m, 3H), 4,52 (dt, J= 10,2,6,8Hz, 1H), 3,74 a 3,61 (m, 2H), 3,07 (d, J= 16,7 Hz, 1H), 2,51 (d, J= 16,7 Hz, 1H), 1,97 (dd, J= 15,3, 6,2 Hz, 1H), 1,57 a 1,33 (m, 3H), 1,09 (d, J=6,6Hz, 3H).
Ejemplo 108: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-2,3'-dimetil-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Se sintetizó (3'S,5S,7'R)-l2'-hidroxi-2,3'-dimetil-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida de manera similar al Ejemplo 103, excepto que se usó yodometano en lugar de 5-(bromometil)-1-metil-indazol. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C24H23F3N4O6, teórico: 520.16, encontrado: 521.219. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)88,52 (s, 1H), 6,96 a6,86(m, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,74 a 4,59 (m, 3H), 3,94 a 3,78 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,85 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,17 a 2,07 (m, 1H), 2,03 a 1,93 (m, 2H), 1,63 a 1,51 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 109: Preparación de (3'S,5S,7'R)-2-(4-dorobencN)-12'-hidroxi-3'-metiM',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencMo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-spiro[isoxazoNdma-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,5S,7'R)-2-(4-dorobencilo)-12'-hidroxi-3'-metil-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 103, excepto que se usó 1-(bromometil)-4-cloro-benceno en lugar de 5-(bromometil)-1-metilindazol. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C30H26C1F3N4O6, teórico: 630.15, encontrado: 631.133. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)88,57 (s, 1H), 7,46 a 7,33 (m, 4H), 6,97 a 6,85 (m, 2H), 4,92 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,73 a 4,54 (m, 5H), 3,85 a 3,64 (m, 2H), 3,03 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,05 a 1,92 (m, 1H), 1,78 a 1,56 (m, 2H), 1,52 a 1,37 (m, 1H), 1,21 (d, J =6,6Hz, 3H).
Ejemplo 110: Preparación de (3'S,5S,7'R)-2-(2,4-difluorobencil)-12'-hidroxi-3'-metil-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-spiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,5S,7'R)-2-(2,4-difluorobencil)-12'-hidroxi-3'-metil-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 103, excepto que se usó 1-(bromometil)-2,4-difluorobenceno en lugar de 5-(bromometil)-1-metilindazol. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C30H25F5N4O6, teórico: 632.17, encontrado: 633.105. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)88,57 (s, 1H), 7,52 (q, J = 8,9, 8,3 Hz, 1H), 7,11-6,99 (m, 2H), 6,97-6,86 (m, 2H), 4,99 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,75-4,57 (m, 5H), 3,85-3,65 (m, 2H), 3,04 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,49 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,70 (dt, J = 13,8, 6,5 Hz, 1H), 1,65-1,53 (m, 1H), 1,49-1,39 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 108: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2-(3-(trifluorometil)bencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-T,3,lT-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2-(3-(trifluorometil)bencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida se sintetizó de manera similar al Ejemplo 103, excepto que se usó l-(bromometil)-3-(trifluorometil)benceno en lugar de 5-(bromometil)-l-metilindazol. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C31H26F6N4O6, teórico: 664.18, Encontrado: 665.138. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)88,59 (s, 1H), 7,76-7,58 (m, 4H), 6,96-6,86 (m, 2H), 5,07 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,77-4,66 (m, 4H), 4,60 (dt, J = 10,3, 7,2 Hz, 1H), 3,84-3,65 (m, 2H), 3,09 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,50 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,97 (dd, J = 15,1, 6,4 Hz, 1H), 1,73-1,52 (m, 2H), 1,43 (ddd, J = 16,1, 10,6, 2,3 Hz, 1H), 1,19 (d, J =6,6Hz, 3H).
Ejemplo 112: Preparación de (3'S,5S,7'R)-2-(benzo[d]tiazol-6-ilmetM)-12'-hidroxi-3'-metiM',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencM)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazoMdma-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,5S,7'R)-2-(benzo[d]tiazol-6-ilmetil)-12'-hidroxi-3'-metil-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida se sintetizó de manera similar al Ejemplo 103, excepto que se usó6-(bromometil)benzo[d]tiazol en lugar de 5-(bromometil)-1-metilindazol. MS (m/z) 654.186 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)810,37 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,06 - 7,99 (m, 1H), 7,59 - 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 4,92 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 4,67 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 4,32 (s, 1H), 3,59 (t, J = 2,3 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,03 (dd, J = 15,7, 6,2 Hz, 1H), 1,81 -1,57 (m, 2H), 1,53 - 1,39 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 113: Preparación de (3'S,5S,7'R)-2-(benzo[d]tiazol-5-ilmetM)-12'-hidroxi-3'-metiM',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Se sintetizó (3'S,5S,7'R)-2-(benzo[d]tiazol-5-ilmetil)-12'-hidroxi-3'-metil-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4', 5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida de manera similar al Ejemplo 103, excepto que se usó 5-(bromometil)benzo[d]tiazol en lugar de 5-(bromometil)-1-metil-indazol. MS (m/z) 654.21 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)810,32 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,22 - 8,14 (m, 1H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 4,92 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 4,67 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 4,32 (s, 1H), 3,59 (t, J = 2,3 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,03 (dd, J = 15,7, 6,2 Hz, 1H), 1,81 - 1,57 (m, 2H), 1,53 - 1,39 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 114: Preparación de (3'S,5S,7'R)-2-((IH-benzo[d]imidazol-4-il)metil)-12'-hidroxi-3'-metil-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-spiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,5S,7'R)-2-((1H-benzo[d]imidazol-4-il)metil)-12'-hidroxi-3'-metil-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida se sintetizó de manera similar al Ejemplo 103, excepto que se usó 4-(bromometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 5-(bromometil)-1-metil-indazol. MS (m/z) 637.21 [M+H]+. 1H Nm R (400 MHz, cloroformo-d)<8>10,48 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,49 (m, 2H), 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,77 (s, 2H),<6 , 6 6>(t, J = 8,1 Hz, 2H), 5,12 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,56 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,97 (d, J = 31,5 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 17,5 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,4Hz, 4H).
Ejemplo 115: Preparación de (3'S,5S,7'R)-2-(4-fluorobencM)-12'-hidroxi-3'-metiM',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida y (3'S,5S,7'R)-3-((4-fluorobencM)oxi)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencM)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,5S,7'R)-2-(4-fluorobencil)-12-mdroxi-3-metil-r,3,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-r,4',5',11-tetramdro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida y (3'S,5S,7'R)-3-((4-fluorobencil)oxi)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida se sintetizaron de una manera similar al Ejemplo 103, excepto que se usó 1-(bromometil)-4-fluorobenceno en lugar de 5-(bromometil)-1-metil-indazol. Después de cromatografía de fase inversa, se obtuvo el compuesto del título.
Pico 1: LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C30H26F4N4O6, teórico: 614.18, Encontrado: 615.146. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)<8>8,56 (s, 1H), 7,48 a 7,40 (m, 2H), 7,19 a 7,10 (m, 2H), 6,96 a 6,87 (m, 2H), 4,96 a 4,89 (m, 1H), 4,71 a 4,53 (m, 5H), 3,82 a 3,66 (m, 2H), 3,03 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,50 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,03 a 1,90 (m, 1H), 1,74 a 1,55 (m, 2H), 1,50 a 1,37 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 116: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-2-neopentil-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida y (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-3-(neopentiloxi)-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,5S,7'R)-12-hidroxi-3-metil-2-neopentiM',3,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida y (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3-metil-3-(neopentiloxi)-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida se sintetizaron de manera similar al Ejemplo 103, excepto que se usó 1-bromo-2,2-dimetil-propano en lugar de 5-(bromometil)-1-metil-indazol. Después de cromatografía de fase inversa, se obtuvieron los compuestos del título.
Pico 1: LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C28H31F3N4O6, teórico: 576.22, Encontrado: 1H NMR (400 MHz, CD3OD)88,55 (s, 1H), 6,97 a 6,87 (m, 2H), 4,80 a 4,60 (m, 4H), 3,89 a 3,77 (m, 2H), 3,50 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,40 a 3,34 (m, 1H), 2,92 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,16 (dd, J = 16,0, 6,1Hz, 1H), 2,04 a 1,89 (m, 2H), 1,62 a 1,50 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,04 (s, 9H).
Pico 2: LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C28H31F3N4O6, teórico: 576.22, Encontrado: 577.002. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)88,56 (s, 1H), 6,96 a 6,87 (m, 2H), 4,74 a 4,63 (m, 4H), 3,93 a 3,75 (m, 4H), 3,08 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,12 a 1,90 (m, 3H), 1,53 (dd, J = 15,6, 11,0 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H).
Ejemplo 117: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metiM',3,11'-trioxo-2-((tetrahidro-2H-piran-4-N)metM)-N-(2,4,6-trifluorobencM)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazoMdma-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida y (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-N)metoxi)-N-(2,4,6-trifluorobencM)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,5S,7'R)-12-hidroxi-3-metil-T,3,11-trioxo-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida y (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida se sintetizaron de manera similar al Ejemplo 103, excepto que se usó 4-(bromometil)tetrahidropirano en lugar de 5-(bromometil)-l-metil-indazol. Después de la purificación por cromatografía de fase inversa, se obtuvieron los compuestos del título.
Pico 1: LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C29H31F3N4O7, teórico: 604.21, encontrado: 605.224. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 88,56 (s, 1H), 6,96 a 6,86 (m, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,74 a 4,61 (m, 3H), 4,03 a 3,93 (m, 2H), 3,88 a 3,82 (m, 2H), 3,60 (dd, J = 14,5, 7,5 Hz, 1H), 3,52 a 3,39 (m, 3H), 2,95 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,20 a 1,89 (m, 4H), 1,74 a 1,62 (m, 2H), 1,60 a 1,50 (m, 1H), 1,45 a 1,34 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Pico 2: LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C29H31F3N4O7, teórico: 604.21, encontrado: 605.191. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)88.69 (s, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 4.78 - 4.61 (m, 4H), 4,03 a 3,79 (m, 7H), 3,50 a 3,38 (m, 2H), 3,03 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,10 a 1,90 (m, 5H), 1,72 a 1,47 (m, 2H), 1,42 a 1,33 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 118: Preparación de (3'S,5S,7'R)-2-(4-cianobencM)-12'-hidroxi-3'-metiM',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,5S,7'R)-2-(4-cianobencil)-12'-hidroxi-3'-metiM',3,11'-tnoxo-N-(2,4,6-tnfluorobencN)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida de manera similar al Ejemplo 103, excepto que se omitió 4-(bromometil)benzonitrilo en lugar de 5-(bromometil)-1-metil-indazol y yoduro de potasio en la Etapa 7._MS (m/z): 622,2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN)810,31 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,81-7,74 (m, 2H), 7.60- 7,52 (m, 2H), 6,94-6,81 (m, 2H), 4,92 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4.61- 4,49 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,72-3,56 (m, 2H), 2,76 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,02-1,99 (m, 1H), 1,83-1,71 (m, 1H), 1,62 (dt, J = 15,2, 11,3 Hz, 1H), 1,52-1,40 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 119: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-2-(4-metoxibencM)-3'-metiM',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.5S. 7'R)-2-(4-metox¡benc¡l)-12'-((4-metox¡benc¡l)ox¡)-3'-met¡l- 1'.3.11'-tr¡oxo-N-f2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
La mezcla de (3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (40.0 mg. 0.079 mmol). 1-(bromomet¡l)-4-metox¡benceno (41.3 mg. 0.205 mmol). carbonato potás¡co (65.4 mg. 0.474 mmol) y yoduro potás¡co (3.93 mg. 0.0237 mmol) en DMF (0.5 ml) se calentó a 100 °C durante 1 h. Después. la reacc¡ón se enfr¡ó a rt. se d¡luyó con EtOAc. se lavó con agua y salmuera. se secó sobre sulfato sód¡co. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-2-(4-metox¡benz¡lo)-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
La (3'S.5S.7'R)-2-(4-metox¡benc¡l)-12'-((4-metox¡benc¡l)ox¡)-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da bruta de la Etapa 1 se trató con una mezcla de tolueno (0.2 ml) y TFA (0.2 ml) a temperatura amb¡ente durante 3 h. La reacc¡ón se concentró. se red¡solv¡ó en DMF. se f¡ltró y se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa para proporc¡onar (3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-2-(4-metox¡benc¡l)-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C31H29F3N4O7. teór¡co: 626.20. Encontrado: 627.192. 1H NMR (400 MHz. CD3OD)88.52 (s.
1H). 7.33 (d. J =8.6Hz. 2H). 7.00 a 6.87 (m. 4H). 4.87 a 4.80 (m. 1H). 4.71 a 4.52 (m. 5H). 3.81 (s. 3H). 3.77 a 3.63 (m. 2H). 3.00 (d. J = 16.6 Hz. 1H). 2.48 (d. J = 16.7 Hz. 1H). 2.00 a 1.88 (m. 1H). 1.69 a 1.55 (m. 2H). 1.46 a 1.36 (m.
1H). 1.20 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 120: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',3,11'-trioxo-2-((R)-1-feniletil)-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida y (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',3,11'-trioxo-2-((S)-1-feniletil)-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-spiro[isoxazolidine-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.5S.7'R)-12'-metox¡-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-2-(1-fen¡let¡l)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S.5S.7'R)-12'-metox¡-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-2-(1-fen¡let¡l)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da de manera s¡m¡lar al Ejemplo 103. excepto que se usó 1-bromoet¡lbenceno en lugar de 5-(bromomet¡l)-1-met¡l-¡ndazol. El producto se pur¡f¡có por cromatografía de fase normal para dar una mezcla de d¡astereómeros. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C32H31F3N4O6. teór¡co: 624.60. encontrado: 625.274.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-metox¡-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-2-((R)-1-fen¡let¡l)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.7lmetanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡l-10'-carboxam¡da_______y (3'S.5S.7'R)-12'-metox¡-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-2-((S)-1-fen¡let¡l)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
El par d¡astereomér¡co obten¡do de la Etapa 1 se somet¡ó a separac¡ón qu¡ral de SFC usando una columna AD-H y eluyendo con EtOH al 50%/TFA para dar el P¡co 1 y el P¡co 2. (3'S.5S.7'R)-12'-metox¡-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-2-((R)-1-fen¡let¡l)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da y (3'S.5S.7'R)-12'-metox¡-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-2-(S)-1-fen¡let¡l)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da.
Paso 3: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-2-((R)-1-fen¡let¡l)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S.5S.7'R)-12'-metox¡-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-2-((R)-1-phenylethyl)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.l r-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (0.040 g. 0.064 mmol) se trató con L¡Cl (0.027 g. 0.64 mmol. 10 equ¡v) en Dm F (0.5 ml) a 100 °C durante 5 h. se enfr¡ó a rt y se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa para proporc¡onar el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C31H29F3N4O6. teór¡co: 610.58. encontrado: 611.233. 1H NMR (400 MHz. CD3OD)<8>8.42 (s. 1H). 7.58 - 7.49 (m.
2H). 7.47 - 7.30 (m. 3H). 6.90 (t. J = 8.5 Hz. 2H). 5.47 (q. J = 7.0 Hz. 1H). 4.74 a 4.57 (m. 3H). 4.30 a 4.20 (m. 1H).
3.65 (s. 2H). 2.93 (d. J = 16.7 Hz. 1H). 2.52 (d. J = 16.7 Hz. 1H). 2.21 a 2.09 (m. 1H). 2.01 a 1.87 (m. 2H). 1.70 (d. J = 7.0 Hz. 3H). 1.58 a 1.46 (m. 1H). 1.28 (d. J =<6 . 6>Hz. 3H).
Paso 4: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.3.11'tr¡oxo-2-((S)-l-fen¡let¡l)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Se trató (3'S.5S.7'R)-12'-metox¡-3'-met¡l-T.3.11'-tr¡oxo-2-((S)-l-phenylethyl)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (0.027 g. 0.043 mmol) con L¡Cl (0.018 g. 0.43 mmol. 10 equ¡v) en DMF (0.5 ml) a 100 °C durante 5 h. se enfr¡ó a rt y se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa para proporc¡onar el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C31H29F3N4O6. teór¡co: 610.58. encontrado: 611.302. 1H NMR (400 MHz. DMSO-D<6>)<8>10.90 (s. 1H). 10.34 (t. J = 5.7 Hz. 1H). 8.73 (s. 1H). 7.43 a 7.35 (m. 4H). 7.34 a 7.28 (m. 1H). 7.21 (t. J = 8.7 Hz. 2H). 5.37 (q. J = 7.0 Hz. 1H).
4.80 (s. 1H). 4.65 a 4.52 (m. 2H). 4.46 (dt. J = 9.8. 6.5 Hz. 1H). 3.77 (dd. J = 15.2. 2.6 Hz. 1H). 3.66 (dd. J = 15.1. 1.9 Hz. 1H). 2.86 (d. J = 16.6 Hz. 1H). 2.55 a 2.46 (m. 1H). 1.84 a 1.72 (m. 1H). 1.65 (d. J = 7.1 Hz. 3H). 1.60 a 1.42 (m.
2H). 1.33 a 1.20 (m. 1H). 1.12 (d. J =<6 . 6>Hz. 3H).
Ejemplo 121: Preparación de (2S,3'S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',5,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[pirrolidina-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de 3-((3S.6S.7R)-6-az¡do-12-(benc¡lox¡)-3-met¡l-1.1-d¡oxo-10-((2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)carbamo¡l)-1.4.5.6.7.11- hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡n-6-¡l)propanoato de etilo:
Una suspens¡ón del Intermed¡o C (80 mg. 0.15 mmol) y acetato de h¡erro (II) (2.6 mg. 0.015 mmol. 0.1 equ¡v) en ¡-PrOH (2.2 mL) se roc¡ó con argón y luego se trató con tr¡et¡lam¡na (42 pL. 0.30 mmol. 2 equ¡v). az¡dotr¡met¡ls¡lano (40 pL. 0.30 mmol. 2 equ¡v). d¡azoacetato de etilo (36 pL. 0.30 mmol. 2 equ¡v) e h¡droperóx¡do de terc-butílo (60 pL. 0.45 mmol. 3 equ¡v). La mezcla de reacc¡ón se roc¡ó ad¡c¡onalmente con argón durante ~5 m¡nutos. luego se selló y se calentó a 50 °C. Se añad¡eron porc¡ones ad¡c¡onales de acetato de h¡erro (II) (0.1 equivalentes). tr¡et¡lam¡na (2 equivalentes). az¡dotr¡met¡ls¡lano(2equ¡valentes). d¡azoacetato de et¡lo(2equ¡valentes) e h¡droperóx¡do de terc-but¡lo (3 equ¡valentes) a las 24 horas. el día 4 y el día 5. Después de6días. la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con EtOAc y b¡carbonato sód¡co acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con EtOAc (2x). La capa orgán¡ca comb¡nada se secó con sulfato sód¡co. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (0-100% de EtOAc en hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z) 667.04 [M+H]+.
Paso 2: Preparac¡ón de (2S.3'S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.5.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[p¡rrol¡d¡na-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una soluc¡ón de 3-((3S.6S.7R)-6-az¡do-12-(benc¡lox¡)-3-met¡l-1.11-d¡oxo-10-((2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)carbamo¡l)-1.4.5.6.7.11- hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡n-6-¡l)propanoato de et¡lo (35 mg. 0.053 mmol) en MeOH (1 mL) se trató con z¡nc (0.014 g. 0.21 mmol. 4 equ¡v) y form¡ato de amonio (20 mg. 0.32 mmol.6equ¡v) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc. se lavó con cloruro de amon¡o saturado y se extrajo ad¡c¡onalmente con EtOAc (2x). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron con sulfato sód¡co. se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (0-100% de EtOAc en hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z) 595.04 [M+H1+.
Paso 3: Preparac¡ón de (2S.3'S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.5.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[p¡rrol¡d¡na-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una soluc¡ón de (2S.3'S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.5.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[p¡rrol¡d¡na-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (8.0 mg. 0.013 mmol) en DCM (0.5 ml) se trató con TFA (0.5 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró. se pur¡f¡có por HPLC preparat<i>va de fase ¡nversa (MeCN al 0-100% en agua con TFA al 0.1%) y se l¡of¡l¡zó para proporc¡onar el compuesto del título como un solo d¡astereómero. MS (m/z) 505.16 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d)810.39 (t. J = 5.7 Hz. 1H). 9.11 (s. 1H). 8.50 (s. 1H). 6.74 -6.60 (m. 2H). 4.75 (dt. J = 10.3. 6.7 Hz. 1H).
4.66 (d. J = 5.6 Hz. 2H). 4.14 (s. 1H). 3.84 -3.77 (m. 1H). 3.74 (dd. J = 15.3. 2.7 Hz. 1H). 2.52 (t. J = 7.9 Hz. 2H). 2.18 (dt. J = 13.5. 8.7 Hz. 1H). 2.11 -2.00 (m. 1H). 1.75 (dd. J = 15.3. 6.9 Hz. 1H). 1.70 - 1.55 (m. 2H). 1.48 (dd. J = 15.3.
12.0 Hz. 1H). 1.33 (d. J =6.6Hz. 3H).
Ejemplo 122: Preparación de (2R,3'S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[pirrolidina-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparac¡ón de (2S.3'S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-5-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.3.4.4'.5'.11'-hexah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[p¡rrol-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una soluc¡ón de (2S.3'S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.5.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[p¡rrol¡d¡na-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (4.0 mg. 0.007 mmol). preparada según el Ejemplo 121. en DCM se trató con tetrafluoroborato de tr¡met¡loxon¡o (1.3 mg. 1.5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con salmuera y se extrajo en EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (m/z) 609.11 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de (2R.3'S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[p¡rrol¡d¡na-2.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una solución de (2S.3'S.7'R)-12'-(benciloxi)-5-metoxi-3'-metil-1'.11'-dioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1'.3.4.4'.5'.11'-hexahidro-3'H.7'H-espiro[pirrol-2.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida cruda de la Etapa 1 en MeOH se trató con una pequeña punta de pipeta de verde de bromocresol y cianoborohidruro de sodio (0.8 mg. 0.013 mmol. 2 equiv) seguido de una cuidadosa adición gota a gota de HCl/dioxano hasta que persistió por primera vez un cambio de color de azul a amarillo. Después de 10 minutos. la mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato sódico acuoso saturado. se extrajo en EtOAc. se secó con sulfato sódico. se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN al 0-100% en agua con TFA al 0.1%) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 581.10 [M+H1+.
Paso 3: Preparación de (2R.3'S.7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1'.11'-dioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.7'H-esp¡ro[p¡rrol¡dina-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na 1-10'-carboxamida:
Una solución de (2R.3'S.7'R)-12'-(benciloxi)-3'-metil-1'.11'-dioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.7'H-espiro[pirrolidina-2.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida de la Etapa 2 en DCM (0.5 ml) se trató con t Fa (0.5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró. se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN al 0-100% en agua con TFA al 0.1%) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como un solo diastereómero. MS (m/z) 491.17 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. metanol-d4)<8>10.43 (s. 1H). 8.53 (s. 1H). 6.91 (t. J = 8.5 Hz. 2H). 4.80 a 4.55 (m. 4H). 4.06 a 3.77 (m. 2H). 3.69 a 3.51 (m. 2H). 2.36 a 1.88 (m. 5H). 1.79 a 1.50 (m. 3H). 1.30 (d. J = 7.0 Hz. 3H).
Ejemplo 123: Preparación de (2R,3'S,7'R)-4,12'-dihidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4,4',5,5',11'-hexahidro-3H,3'H,7'H-spiro[furano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3S.6R.7R)-12-(benc¡loxi)-6-hidroxi-3-metil-1.11-dioxo-6-(2-oxopropil)-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A una solución de (3S.7R)-12-(benciloxi)-3-metil-1.6.11-trioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1.4.5.6.7.11-hexahidro-3H-2.7-metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina-10-carboxamida (200 mg. 0.371 mmol). preparada según el Ejemplo 55. en THF (5.0 ml) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota isopropeniloxi(trimetil)silano (241 mg. 1.85 mmol) seguido de TBAF 1.0 N en THF (0.371 ml. 0.371 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó luego con agua.
se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C31H30F3N3O6, teórico: 597.21, Encontrado: 598.183.
Paso 2: Preparación de (3S.6R.7R)-12-(benc¡lox¡)-6-(3-bromo-2-oxoprop¡l)-6-hidrox¡-3-met¡l-1.11-d¡oxo-N-(2.4.6-tnfluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡doH.2-air1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A una solución de (3S,6R,7R)-12-(benciloxi)-6-hidroxi-3-metil-1,11-dioxo-6-(2-oxopropil)-N-(2,4,6-trifluorobencil)-l^^^J.H -hexah i dro-3H-2.7-metanopiridof 1.2-a1[1.41diazonina-10-carboxamida(182mg. 0.305 mmol) en MeOH (3.0 ml) a 0 °C se añadió gota a gota bromo (73.1 mg. 0.915 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 5 minutos y luego se retiró del baño de enfriamiento y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con bicarbonato sódico saturado. se extrajo con EtOAc. la capa orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato sódico. se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C31H29BrF3N3O6. teórico: 675.12. encontrado: 676.147. 1H NMR (400 MHz. CDC13)810.43 (s. 1H). 8.24 (d. J = 9.4 Hz. 1H). 7.59 a 7.47 (m. 2H). 7.43 a 7.31 (m. 3H). 6.71 a 6.54 (m. 2H).
5.72 a 5.60 (m. 1H).5.20(d. J = 10.4 Hz.1H). 5.05 (d. J = 10.4 Hz.1H). 4.81 - 4.70 (m.1H). 4.55 - 4.44 (m. 2H).4.40-4.28 (m. 1H).4.17 (s. 1H). 3.46 -3.40 (m. 1H). 3.30 -3.19 (m.1H). 3.11 -2.92 (m. 2H).2.78(d. J = 13.3 Hz. 1H). 2.03 -1.93 (m. 1H).1.70 - 1.48 (m. 2H).1.37 - 1.30 (m. 1H). 1.15(d. J= 6.7 Hz. 3H).
Paso 3: Preparación de (2R.3'S.7R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.4.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-trifluorobenc¡l)-1.4.4'.5.5'.11'-hexah¡dro-3H.3'H.7'H-esp¡ro[furano-2.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una solución de (3S,6R,7R)-12-(benciloxi)-6-(3-bromo-2-oxopropil)-6-hidroxi-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-l,4,5,6,7,l-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina-10-carboxamida (72 mg. 0.106 mmol) en THF (0.9 ml) a 0 °C se añadió DBU (19.4 mg. 0.128 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 20 minutos antes de inactivarse con HCl 1 N. Después. la mezcla se diluyó con EtOAc. las capas se separaron. la capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera. se secó sobre sulfato sódico. se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C31H28F3N3O6. teórico: 595.19. Encontrado: 596.073.
Paso 4: Preparación de (2R.3'S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-4-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.11'-dioxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4.4'.5.5'.11'-hexah¡dro-3H.3'H.7'H-esp¡ro[furano-2.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una solución de (2R,3'S,7'R)-12'-(benciloxi)-3'-metil-1',4,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4,4',5,5',11'-hexah¡dro-3H,3'H,7'H-esp¡ro[furan-2,6'-[2,7]metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da (5 mg. 0.008 mmol) en MeOH (0.5 ml) a 0 °C se añadió borohidruro sódico (0.3 mg. 0.0084 mmol). Después de diez minutos. la reacción se inactivó con AcOH. y la mezcla resultante se purificó por cromatografía de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y liofilizaron.
Paso 5: Preparación de (2R.3'S.7'R)-4.12'-d¡h¡drox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-trifluorobenc¡l)-1'.4.4'.5.5'.11'-hexah¡dro-3H.3'H.7'H-esp¡ro[furano-2.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(2R,3'S,7'R)-12'-(benc¡lox¡)-4-h¡drox¡-3'-met¡l-1',11'-d¡oxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4,4',5,5',11'-hexah¡dro-3H,3'H,7'H-esp¡ro[furan-2,6'-[2,7]metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da de la Etapa 4. se trató con tolueno (0.1 ml) y TFA (0.1 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Después. la reacción se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto del título. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C24H24F3N3O6. teórico: 507.16. Encontrado: 508.183. 1H NMR (400 MHz. CD3OD)88.27 (s. 1H). 6.97 a6.86(m.
2H). 4.72 a 4.59 (m. 4H). 4.34 (s. 1H). 4.10 (dd. J = 9.3. 4.9 Hz. 1H). 3.82 a 3.64 (m. 3H). 2.30 (dd. J = 13.5.6.6Hz.
1H). 2.09 (dt. J = 13.5. 5.8 Hz. 2H). 1.97 a 1.84 (m. 1H). 1.56 (dt. J = 15.2. 11.2 Hz. 1H). 1.36 (dd. J = 14.9. 11.7 Hz.
1H). 1.29 (d. J =6.6Hz. 3H).
Ejemplo 124: Preparación de (3'S,4R,7'R)-12'-hidroxi-3',6-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-spiro[[1,3]dioxane-4,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3S,6R,7R)-12-(benciloxi)-6-hidroxi-6-(2-hidroxipropil)-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-l0-carboxamida:
A una solución de (3S,6R,7R)-12-(benciloxi)-6-hidroxi-3-metil-1,11-dioxo-6-(2-oxopropil)-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (25 mg, 0,0418 mmol), preparada según la Etapa 1 del Ejemplo 123, en MeOH (1,0 ml) a 0 °C se añadió borohidruro sódico (1,59 mg, 0,0418 mmol). Después de diez minutos, la reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C31H32F3N3O6, teórico: 599.22, Encontrado: 600.200.
Paso 2: Preparación de (3'S,4R,7R)-12'-(benciloxi)-3',6-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxano-4.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una solución de (3S,6R,7R)-12-(benciloxi)-6-hidroxi-6-(2-hidroxipropil)-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,l-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina-10-carboxamida (11 mg, 0,0183 mmol) en tolueno (0,3 ml) a temperatura ambiente se añadió paraformaldehído (18,17 mg, 0,202 mmol) y p- toluenosulfonato piridinio (2,53 mg, 0,01 mmol). La mezcla resultante se calentó a100°C durante la noche. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se concentró, se redisolvió en DMF, se filtró y se purificó por cromatografía de fase inversa. Las fracciones que contenían producto fueron agrupadas y liofilizadas.
Paso 3: Preparación de (3'S,4R,7'R)-12'-hidroxi-3',6-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxano-4.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S,4R,7'R)-12'-(benciloxi)-3',6-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,31dioxano-4,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida de la Etapa 2 se disolvió en DMF (0,2 ml) y se trató com cloruro de 119roma (7,7 mg, 0,183 mmol) a 100 °C durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se 119romat y se purificó por 119romatografia de fase inversa para dar (3'S,4R,7'R)-12'-hidroxi-3',6-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3H,7'H-espiro[[1,31dioxano-4,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida. LCMS- ESI+ (m/z): calculado H+ para C25H26F3N3O6, teórico: 521.18, encontrado: 522.213. 1H NMR (400 MHz, MEOD)88,53 (s, 1H), 6,92 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,00 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,95 a 4,90 (m, 2H), 4,75 a 4,61 (m, 3H), 4,25 a 4,13 (m, 1H), 3,86 a 3,70 (m, 2H), 2,22 (dd, J = 14,5, 2,9 Hz, 1H), 2,06 a 1,92 (m, 1H), 1,72 (dd, J = 15,1, 7,6 Hz, 1H), 1,59 (dd, J = 14,5, 11,6 Hz, 2H), 1,46 a 1,35 (m, 1H), 1,30 (dd, J = 7,6, 6,4 Hz,6H).
Ejemplo 125: Preparación de (3'S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-spiro[[1,3]dioxolane-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.7'R)-12'-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxolano-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3S.7R)-12-metox¡-3-met¡l-1.6.1-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (20 mg. 0.043 mmol). preparada según el Ejemplo 103. en tolueno (2 ml) se añad¡eron ác¡do p-toluenosulfón¡co monoh¡drato (2 mg. 0.0086 mmol) y 1.2-etanod¡ol (8.4 mg. 0.13 mmol). A la mezcla se añad¡ó una pequeña cant¡dad de MgSO<4>anh¡dro. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 100 °C durante 2 días. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a rt y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa. eluyendo con ACN al<5>-<1 0 0>%/H<2>O. MS (m/z) 508.17 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S. 7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenz¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxolano-2.6'-[2.7Imetanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
La soluc¡ón de (3'S.7'R)-12'-metox¡-3'-met¡l-1'.11'd¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxolano-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (2.0 mg. 0.0039 mmol) y L¡Cl (1.67 mg. 0.094 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa. eluyendo con ACN al<5>-<1 0 0>%/H<2>O para dar el compuesto del título. MS (m/z) 494.14 [M+H1+.<1>H NMR (400 MHz. metanol-d4)<8>8.37 (s. 1H). 6.96 a 6.87 (m. 2H). 4.73 a 4.59 (m. 3H). 4.32 (q. J = 2.0 Hz. 1H). 4.26 a 4.19 (m. 1H). 4.16 (dd. J = 7.1. 5.0 Hz. 2H). 4.02 a 3.93 (m. 1H). 3.76 (t. J = 2.1 Hz. 2H). 2.00 (dtd. J = 15.3. 7.0. 1.3 Hz. 1H). 1.86 (dt. J = 15.2. 11.3 Hz. 1H). 1.73 (dd. J = 15.3. 7.2 Hz. 1H). 1.39 (ddd. J = 15.5. 11.8.
1.3 Hz. 1H). 1.29 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 126: Preparación de (2R,3'S,4R,7'R)-12'-hidroxi-3',4-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,3]dioxolano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida y (2S,3'S,4R,7'R)-12'-hidroxi-3',4-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,3]dioxolano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
A una soluc¡ón de (3S.7R)-12-(benc¡lox¡)-3-met¡l-1.6.11-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (50 mg. 0.093 mmol). preparada según el Ejemplo 55. en tolueno (2 ml) se añad¡ó ác¡do p-toluenosulfón¡co monoh¡drato (35.3 mg. 0.185 mmol) y (R)-(-)-1.2-propanod¡ol (21.2 mg.
0.278 mmol). A la mezcla se añad¡ó una pequeña cant¡dad de MgSO<4>. La mezcla de reacc¡ón se agitó a 95 °C durante 2 días. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a rt. se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparativa de fase ¡nversa para dar los dos compuestos del título.
P¡co 1: MS (m/z): 508.24 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. metanol-d4) 88.47 (s. 1H). 6.98 a 6.85 (m. 2H). 4.72 (d. J = 14.5 Hz. 1H). 4.69 a 4.57 (m. 2H). 4.32 a 4.19 (m. 3H). 3.83 a 3.70 (m. 2H). 3.70 a 3.62 (m. 1H). 2.03 a 1.91 (m. 1H).
1.90 a 1.72 (m. 2H). 1.41 a 1.29 (m. 4H). 1.28 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Pico 2: MS (m/z): 508.21 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 58 ,38 (s,1H), 6,98 a 6,85 (m, 2H), 4,76 a 4,59 (m, 3H), 4,49 (dp, J = 8,7, 5,9 Hz, 1H), 4,35 a 4,20 (m, 2H), 3,82 a 3,68 (m, 2H), 3,54 a 3,42 (m, 1H), 2,08 a 1,94 (m, 1H), 1,87 (dt, J = 15,3, 11,3 Hz, 1H), 1,72 (dd, J = 15,1, 7,1 Hz, 1H), 1,49 a 1,37 (m, 1H), 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 127: Preparación de (2R,3'S,4S,7'R)-12'-hidroxi-3',4-dimetiM',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencM)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,3]dioxolano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonrna]-10'-carboxamida:
Se sintetizó (2R,3'S,4S,7'R)-12-hidroxi-3',4-dimetiM',11-dioxo-N-(2,4,6-tnfluorobencil)-1',4',5',11-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,3]dioxolano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida de manera similar al Ejemplo 126, excepto que se usó (S)-(+)-l,2-propanodiol en lugar de (R)-(-)-l,2-propanodiol. MS (m/z): 508.22 [M+H]+. 1H n Mr (400 MHz, metanol-d4) 58,36 (s, 1H), 7,00 a 6,85 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,68 a 4,60 (m, 1H), 4,47 a 4,36 (m, 2H), 4,18 (dd, J = 8,2, 5,6 Hz, 1H), 3,81 a 3,69 (m, 3H), 2,05 a 1,92 (m, 1H), 1,92 a 1,76 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,31 a 1,26 (m, 4H).
Ejemplo 128: Preparación de (3'S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencMo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-spiro[[1,3]dioxane-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,3]dioxano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida se preparó de manera similar al Ejemplo 126, excepto que se usó 1,3-propanodiol en lugar de (R)-(-)-l,2-propanodiol. m S (m/z): 508.24 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanold4) 58,44 (s, 1H), 7,00-6,86 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,62 (dt, J = 10,9, 4,4 Hz, 1H), 4,33 (dt, J = 3,4, 1,6 Hz, 1H), 4,07 3,88 (m, 3H), 3,84 (ddt, J = 11,9, 5,6, 1,7 Hz, 1H), 3,77-3,64 (m, 2H), 2,82 (dd, J = 16,2, 7,6 Hz, 1H), 2,16-1,92 (m, 2H), 1,64 (dt, J = 15,1, 11,2 Hz, 1H), 1,50 (dt, J = 13,3, 2,6 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,90 (dd, J = 16,1, 11,5 Hz, 1H).
Ejemplo 129: Preparación de (3'S,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-spiro[[1,3]dioxolano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,3]dioxolano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida se preparó de manera similar al Ejemplo 126, excepto que se usó (3S,7R)-12-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3-metil-1,6,11-trioxo-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida, preparada según el Ejemplo 56, en lugar de (3S,7R)-12-(benciloxi)-3-metil-1,6,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida. MS (m/z): 476.23 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4)88,40 (s, 1H), 7,52 a 7,39 (m, 1H), 7,05 a 6,89 (m, 2H), 4,76 a 4,57 (m, 3H), 4,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,29 a 4,19 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 7,1, 4,9 Hz, 2H), 4,03 a 3,93 (m, 1H), 3,77 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 2,07 a 1,94 (m, 1H), 1,94 a 1,79 (m, 1H), 1,74 (dd, J = 15,2, 7,1Hz, 1H), 1,46 a 1,32 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 130: Preparación de (3'S,4R,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-spiro[[1,3]dioxolane-4,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3S,6R,7R)-12-(benciloxi)-6-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (principal) y (3S.6S.7R)-12-(benc¡lox¡)-6-h¡drox¡-6-(h¡drox¡met¡l)-3-met¡l-1.11-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (menor):
Una solución del Intermedio C (1,00 g, 1,86 mmol.) en acetona/agua 8:1 (45 ml) se enfrió a 0 °C y luego se trató con N-óxido de 4-metilmorfolina (327 mg, 2,79 mmol, 1,5 equiv.) La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante ~ 72 horas, luego se inactivó con sulfito de sodio acuoso al 10% y se extrajo en EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La mezcla de reacción bruta se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-15% de MeOH en DCM) para proporcionar los compuestos del título.
Pico 1 (mayor): MS (m/z) 572.11 [M+H]+.
Pico 2 (menor): MS (m/z) 572.17 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de (3'S.4R.7R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡rol[[1.31d¡oxolano-4.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una solución de (3S,6R,7R)-12-(benciloxi)-6-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina-10-carboxamida (15 mg, 0,026 mmol) en tolueno (0,35 ml) se trató con paraformaldehído (12 mg, 0,13 mmol, 5 equiv) y p-toluenosulfonato de piridinio (1,7 mg, 0,0066 mmol, 0,25 equiv) en un frasco de microondas. El frasco se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 584.06 [M+H1+.
Paso 3: Preparación de (3'S,4R,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',1'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H.7'H-esp¡roft1.31d¡oxolano-4.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxamida:
Una solución de (3'S,4R,7'R)-12'-(benciloxi)-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,31dioxolano-4,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida (5,0 mg, 0,0086 mmol) en EtOAc (1 ml) se evacuó y se rellenó con argón (3x ciclos), después se trató con Pd/C al 10% (2 mg) y se evacuó y rellenó con argón (3x ciclos), después hidrógeno (5x ciclos). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno durante 2,5 horas, después se filtró a través de Celite, se eluyó con DCM/EtOAc en exceso, se concentró, se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN neutro al 0-100%/agua) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 494.16 [M+H]+. 1H Nm R (400 MHz, metanol-d4) 8 10,52 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 6,94 a 6,85 (m, 2H), 5,21 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,72 a 4,60 (m, 3H), 4,50 (s, 1H), 3,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 15,0, 1,7 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 15,0, 2,7 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,02 a 1,94 (m, 2H), 1,79 (dt, J = 15,5, 3,9 Hz, 1H), 1,51 a 1,41 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 131: Preparación de (3'S,4S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,3]dioxolano-4,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.4S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxolano-4.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una solución de (3S,6S,7R)-12-(benciloxi)-6-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina-10-carboxamida (15,0 mg, 0,026 mmol), preparada según la Etapa 1 del Ejemplo 130, en tolueno (0,3 ml) se trató con paraformaldehído (12 mg, 0,13 mmol, 5 equiv) y p-toluenosulfonato de piridinio (1,7 mg, 0,0066 mmol, 0,25 equiv) en un frasco de microondas. El frasco se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 584.02 [M+H1+.
Paso 2: Preparación de (3'S,4S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxolano-4.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una solución de (3'S,4S,7'R)-12'-(benciloxi)-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,31dioxolano-4,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida (11,0 mg, 0,019 mmol) en EtOAc (1 mL) se evacuó y se rellenó con argón (3x ciclos) luego se trató con Pd/C al 10% (2 mg) y luego se evacuó y se rellenó con argón luego hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno durante 1 hora, después se filtró a través de Celite, se eluyó con DCM/EtOAc en exceso, se concentró, se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN neutro al 0-100%/agua) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 494.17 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 810,58 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,94 a 6,85 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,71 a 4,57 (m, 3H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,86 a 3,73 (m, 2H), 3,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,12 a 2,03 (m, 1H), 1,81 (dd, J = 14,7, 7,6 Hz, 1H), 1,57 a 1,35 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 132: Preparación de (2S,3'S,4R,7'R)-12'-hidroxi-2,3'-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,3]dioxolano-4,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (2S.3'S.4R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-2.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxolano-4.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da y (2R.3'S.4R 7'R)-12'-(benc¡lox¡)-2.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxolano-4.6'-[2.7Imetanop¡r¡do[1.21[[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una soluc¡ón de (3S.6R.7R)-12-(benc¡lox¡)-6-h¡drox¡-6-(h¡drox¡met¡l)-3-met¡l-1.11-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (35 mg.0.061mmol). preparada según la Etapa 1 del Ejemplo 130. en tolueno (1.5 ml) se trató con acetaldehído d¡met¡l acetal (30 pl. 0.18 mmol. 3 equ¡v) y p-toluenosulfonato de p¡r¡d¡n¡o (3.8 mg. 0.015 mmol. 0.25 equ¡v) en un frasco de m¡croondas. El frasco se selló y se calentó a 65 °C durante 2 horas y luego a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó luego a temperatura amb¡ente. se adsorb¡ó en gel de síl¡ce y se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (0-100% de EtOAc en hexanos) para proporc¡onar los compuestos del título. Las mezclas ¡mpuras se pur¡f¡caron ad¡c¡onalmente por TLC preparat¡va (EtOAc/hexanos 1.5:1) para proporc¡onar los d¡astereómeros separados.
P¡co 1: MS (m/z) 598.12 [M+H1+.
P¡co 2: MS (m/z) 598.10 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (2S.3'S.4R.7'R)-12'-h¡drox¡-2.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxolano-4.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una soluc¡ón de (2S.3'S.4R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-2.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxolano-4.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (8.0 mg. 0.013 mmol) en EtOAc (1 mL) se evacuó y se rellenó con argón (3x c¡clos) luego se trató con Pd/C al 10% (2.4 mg) y luego se evacuó y rellenó con argón luego h¡drógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente bajo un globo de h¡drógeno durante 1 hora. después se f¡ltró a través de Cel¡te. se eluyó con DCM/EtOAc en exceso. se concentró. se pur¡f¡có por HPLC preparativa de fase ¡nversa (MeCN neutro al 0-100%/agua) y se l¡of¡l¡zó para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z) 508.21 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. metanol-d4)88.50 (s. 1H). 6.96 - 6.83 (m. 2H).
5.38 (q. J = 4.8 Hz. 1H). 4.74 - 4.60 (m. 3H). 4.51 (s. 1H). 3.93 (d. J = 9.1 Hz. 1H). 3.82 (d. J = 14.9 Hz. 1H). 3.74 (d. J = 14.9 Hz. 1H). 3.53 (d. J = 9.2 Hz. 1H). 2.00 - 1.89 (m. 2H). 1.80 - 1.70 (m. 1H). 1.51-1.42 (m. 1H). 1.37 (d. J = 4.8 Hz. 3H). 1.27 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 133: Preparación de (2R,3'S,4R,7'R)-12'-hidroxi-2,3'-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,3]dioxolano-4,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonrna]-10'-carboxamida:
Una soluc¡ón de (2R.3'S.4R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-2.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxolano-4.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (14.0 mg. 0.023 mmol). preparada de acuerdo con la Etapa 1 del Ejemplo 132. en EtOAc (1 ml) se evacuó y se rellenó con argón (3x c¡clos) luego se trató con Pd/C al 10% (4.2 mg) y luego se evacuó y rellenó con argón luego h¡drógeno. La mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente bajo un globo de h¡drógeno durante 1 hora. después se f¡ltró a través de Cel¡te. se eluyó con DCM/EtOAc en exceso. se concentró. se pur¡f¡có por HPLC preparat<i>va de fase ¡nversa (MeCN neutro al 0-100%/agua) y se l¡of¡l¡zó para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z) 508.23 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. metanol-d4)88.36 (s. 1H). 6.95-6.83 (m. 2H). 5.23 (q. J = 4.9 Hz. 1H). 4.75-4.56 (m. 3H). 4.41 (s. 1H). 4.02 (d. J = 10.0 Hz. 1H). 3.82 (dd. J = 14.9. 1.8 Hz. 1H). 3.73 (dd. J = 14.9. 2.9 Hz. 1H). 3.41 (d. J = 10.0 Hz. 1H). 2.07-1.91 (m.
2H). 1.87-1.77 (m. 1H). 1.48 (d. J = 4.9 Hz. 3H). 1.45-1.34 (m. 1H). 1.27 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 134: Preparación de (2S,3'S,4R,7'R)-2-benciM2'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencM)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,3]dioxolano-4,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (2S.3'S.4R.7'R)-2-benc¡l-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'd¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxolano-4.6'-f2.7lmetanop¡r¡do[1.21[1.4ld¡azon¡l-10'-carboxam¡da________y (2R.3'S.4R 7'R)-2-benc¡l-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxolano-4.6'-[2.71metanop¡r¡d[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Se trató una soluc¡ón de (3S.6R.7R)-12-(benc¡lox¡)-6-h¡drox¡-6-(h¡drox¡met¡l)-3-met¡l-1.11-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (45 mg. 0.079 mmol). preparada según la Etapa 1 del Ejemplo 130. en tolueno (1 ml) con fen¡lacetaldehído (47 mg. 0.39 mmol. 5 equ¡v) y p-toluenosulfonato de p¡r¡d¡n¡o (5.0 mg. 0.020 mmol. 0.25 equ¡v) en un frasco de m¡croondas. El frasco se cerró hermét¡camente y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó luego a temperatura amb¡ente. se adsorb¡ó en gel de síl¡ce y se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (0-100% de EtOAc en hexanos) para proporc¡onar los compuestos del título. Las fracc¡ones ¡mpuras se pur¡f¡caron ad¡c¡onalmente por TLC preparat¡va (EtoAc/hexanos 1:1) para proporc¡onar los d¡astereómeros separados.
P¡co 1: MS (m/z) 674.07 [M+H1+.
P¡co 2: MS (m/z) 674.04 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (2S.3'S.4R.7'R)-2-benc¡l-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro [[1.31d¡oxolano-4.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una soluc¡ón de (2S.3'S.4R.7'R)-2-benc¡l-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N- (2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxolano-4.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (25 mg. 0.037 mmol) en EtOAc (2 ml) se evacuó y se rellenó con argón (3x c¡clos) luego se trató con Pd/C al 10%(8mg) y luego se evacuó y rellenó con argón luego h¡drógeno. La mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente bajo un globo de h¡drógeno durante 1 hora. después se f¡ltró a través de Cel¡te. se eluyó con DCM/EtOAc en exceso. se concentró. se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (MeCN neutro al 0-100%/agua) y se l¡of¡l¡zó para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z) 584.12 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. metanol-d4)88.53 (s. 1H). 7.29 a 7.14 (m. 5H).
6.96 a 6.84 (m. 2H). 5.40 (t. J = 4.3 Hz. 1H). 4.73 a 4.50 (m. 4H). 3.87 a 3.68 (m. 3H). 3.36 a 3.32 (m. 1H). 2.93 (d. J = 4.3 Hz. 2H). 1.95 a 1.76 (m. 2H). 1.51 (dd. J = 15.4. 6.3 Hz. 1H). 1.38 a 1.28 (m. 1H). 1.26 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 135: Preparación de (2R,3'S,4R 7'R)-2-benciM2'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-N-(2,4,6-tnfluorobencM)-1',4', 5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espirol, 31dioxolano-4,6'-[2,7]metanopirido [1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Una solución de (2R,3'S,4R,7'R)-2-bencil-12'-(benciloxi)-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3H,7'H-espiro[[1,3]dioxolano-4,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-l0'-carboxamida (20 mg, 0,030 mmol), preparada de acuerdo con la Etapa 1 del Ejemplo 134 en EtOAc (2 ml) se evacuó y se rellenó con argón (3x ciclos) luego se trató con Pd/C al 10%(8mg) y se evacuó adicionalmente y se rellenó con argón luego hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno durante 4 horas, después se filtró a través de Celite, se eluyó con exceso de DCM/EtOAc, se concentró, se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN neutro al 0-100%/agua) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 584.19 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4)88,00 (s, 1H), 7,43-7,34 (m, 4H), 7,25 (tt, J = 6,3, 2,2 Hz, 1H), 6,97-6,85 (m, 2H), 5,36
(t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,75-4,63 (m, 2H), 4,57 (dt, J = 14,6, 7,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 14,9, 1,9
Hz, 1H), 3,44-3,33 (m, 2H), 3,20-3,04 (m, 3H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,41-1,30 (m, 1H), 1,25 (d, J =
6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 136: Preparación de (3'S,4S,7'R)-2-benciM2'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencM)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,3]dioxolano-4,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonrna]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.4S.7'R)-2-benc¡l-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxolano-4.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una solución de (3S,6S,7R)-12-(benciloxi)-6-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina-10-carboxamida (45 mg, 0,079 mmol), preparada según la Etapa 1 del Ejemplo 130, en tolueno (0,9 ml) se trató con fenilacetaldehído (47 mg, 0,39 mmol, 5 equiv) y ptoluenosulfonato de piridinio (5,0 mg, 0,020 mmol, 0,25 equiv) en un frasco de microondas. El frasco se cerró herméticamente y se calentó a100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-100% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros. La mezcla impura se purificó adicionalmente por TLC preparativa (1,5:1 hexanos/EtOAc) para proporcionar una mezcla enriquecida en el diastereómero principal (-80:20) que se llevó a la siguiente etapa. MS (m/z) 674.07 [M+H1+.
Paso 2: Preparación de (3'S,4S,7'R)-2-bencil-12'-hvdroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxolano-4.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una solución de (3'S,4S,7'R)-2-bencil-12'-(benciloxi)-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[l,31dioxolano-4,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida (30 mg, 0,045 mmol, -80:20 dr) en EtOAc (3 mL) se evacuó y se rellenó con argón (3x ciclos) luego se trató con Pd/C al10%(6mg) y luego se evacuó y rellenó con argón luego hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno durante 3 horas, después se filtró a través de Celite, se eluyó con DCM/EtOAc en exceso, se concentró, se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (0-100% de MeCN neutro/agua) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (-85:15 dr). MS (m/z) 584.19 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4)88,52 (s, 1H), 7,20-7,08 (m, 5H), 6,95-6,84 (m, 2H), 5,05 (dd, J = 6,3, 4,6 Hz, 1H), 4,77-4,56 (m, 3H), 4,35 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,85-3,71 (m, 3H), 3,15 (dd, J = 13,8, 4,6 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 13,8, 6,3 Hz, 1H), 2,00 (dt, J = 14,9, 7,0
Hz, 1H), 1,77 (dd, J = 14,5, 7,6 Hz, 1H), 1,50-1,31 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 137: Preparación de (3'S,4R,7'R)-12'-hidroxi-2,2,3'-trimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,3]dioxolano-4,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.4R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-2.2.3'-tr¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxolano-4.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una soluc¡ón de (3S.6R.7R)-12-(benc¡lox¡)-6-h¡drox¡-6-(h¡drox¡met¡l)-3-met¡l-1.11-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (15 mg. 0.026 mmol). preparada según la Etapa 1 del Ejemplo 130. en tolueno (0.6 ml) se trató con 2.2-d¡metox¡propano (10 pl. 0.079 mmol. 3 equ¡v) y p-toluenosulfonato de p¡r¡d¡n¡o (1.6 mg. 0.0066 mmol. 0.25 equ¡v) en un frasco de m¡croondas. El frasco se cerró hermét¡camente y se calentó a 65 °C durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó luego a temperatura amb¡ente. se adsorb¡ó en gel de síl¡ce y se purificó por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (0-100% de EtOAc en hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z) 612.12 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.4R.7'R)-12'-h¡drox¡-2.2.3'-tr¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxolano-4.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una soluc¡ón de (3'S.4R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-2.2.3'-tr¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[l.31d¡oxolano-4.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (20 mg. 0.033 mmol) en EtOAc (2 ml) se evacuó y se rellenó con argón (3x c¡clos). después se trató con Pd al 10%/C (4 mg) y se evacuó ad¡c¡onalmente y se rellenó con argón. después h¡drógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente bajo un globo de h¡drógeno durante 2 horas. después se f¡ltró a través de Cel¡te. se eluyó con DCMZEtOAc en exceso. se concentró. se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (MeCN neutro al 0-100%/agua) y se l¡of¡l¡zó para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z) 522.28 [M+H1+. 1HNm R(400 MHz. metanol-d4)810.53 (t. J = 5.7 Hz.
1H). 8.43 (s. 1H). 6.97 a 6.83 (m. 2H). 4.73 a 4.55 (m. 3H). 4.47 (d. J = 2.3 Hz. 1H). 4.03 (d. J = 9.8 Hz. 1H). 3.81 (dd. J = 15.0. 1.8 Hz. 1H). 3.73 (dd. J = 14.9. 2.9 Hz. 1H). 3.58 (d. J = 9.8 Hz. 1H). 2.01 a 1.93 (m. 2H). 1.80 (dt. J = 15.4.
4.2 Hz. 1H). 1.55 (s. 3H). 1.46 a 1.35 (m. 1H). 1.40 (s. 3H). 1.27 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 138: Preparación de (3'S,4S,7'R)-12'-hidroxi-2,2,3'-trimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[l,3]dioxolano-4,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparac¡ón de (3'S.4S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-2.2.3'-tr¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡lo)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxolano-4.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Se trató una soluc¡ón de (3S.6S.7R)-12-(benc¡lox¡)-6-h¡drox¡-6-(h¡drox¡met¡l)-3-met¡l-1.11-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (20 mg. 0.035 mmol). preparada según la Etapa 1 del Ejemplo 130. en tolueno (0.3 ml) con 2.2-d¡metox¡propano (13 pl. 0.10 mmol.
3 equ¡v) y p-toluenosulfonato de p¡r¡d¡n¡o (2.2 mg. 0.0087 mmol. 0.25 equ¡v) en un frasco de m¡croondas. El frasco se cerró hermét¡camente y se calentó a 65 °C durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó luego a temperatura amb¡ente. se adsorb¡ó en gel de síl¡ce y se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (0-100% de EtOAc en hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z) 612.10 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón (3'S.4S.7'R)-12'-h¡drox¡-2.2.3'-tr¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro [[1.31d¡oxolano-4.6'-[2.7 metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una soluc¡ón de (3'S.4S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-2.2.3'-tr¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[l.31d¡oxolano-4.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (16.3 mg. 0.027 mmol) en EtOAc se evacuó y se rellenó con argón (3x c¡clos) luego se trató con Pd/C al 10% (5 mg) y luego se evacuó y rellenócon argón luego hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno durante 2 horas, después se filtró a través de Celite, se eluyó con DCM/EtOAc en exceso, se concentró, se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN neutro al 0-100%/agua) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 522.22 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4)88,42 (s, 1H), 6,96 a 6,84 (m, 2H), 4,75 a 4,54 (m, 3H), 4,31 (s, 1H), 4,25 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,83 a 3,69 (m, 2H), 2,06 (dt, J = 14,9, 6,9 Hz, 1H), 1,81 (dd, J = 14,4, 7,6 Hz, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,55 a 1,37 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 139: Preparación de (2R,3'S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,4]dioxano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (2R,3'S,7'R)-12'-(benciloxi)-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6--trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.41d¡oxano-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una solución de (3S,6R,7R)-12-(benciloxi)-6-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopiridof 1,2-a1[1,41diazonina-10-carboxamida (10 mg, 0,0175 mmol), preparada según la Etapa 1 del Ejemplo 130, en 1,2-DCE (0,1 ml) se trató con yoduro de tetrabutilamonio (2,6 mg, 0,007 mmol, 0,4 equiv) e hidróxido sódico (35 mg en 50 ul de agua, 0,88 mmol, 50 equiv). El vial de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 55 °C. Se añadieron porciones adicionales de hidróxido de sodio (35 mg en 50 pl de agua, 0,88 mmol, 50 equiv) y 1,2-DCE (0,1 ml) a las 24 horas, el día 4 (2x) y el día 5. Después de 7 días, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 598.12 [M+H1+.
Paso 2: Preparación de (2R,3'S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.41d¡oxano-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una solución de (2R,3'S,7'R)-12'-(benciloxi)-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,41dioxano-2,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida (15,7 mg, 0,026 mmol) en DCM (0,5 ml) se trató con TFA (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN al 0-100% en agua con TFA al 0,1%) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 508.26 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)810,47 (t, J = 5,7 Hz, 1H),8,68(s, 1H), 6,75 - 6,59 (m, 2H), 4,79 - 4,49 (m, 4H), 3,94 - 3,85 (m, 1H), 3,83 - 3,63 (m, 4H), 3,59 (dd, J = 14,8, 2,9 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,13 - 2,00 (m, 1H), 1,94 - 1,70 (m, 2H), 1,27 (d, J =6,6Hz, 3H), 1,16-0,99 (m, 1H).
Ejemplo 140: Preparación de (2S,3'S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-spiro[[1,4]dioxano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida
Paso 1: Preparación de (2S.3'S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.41d¡oxano-2.6'-f2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da
Una solución de (3S,6S,7R)-12-(benciloxi)-6-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metil-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopiridof 1,2-a1[1,41diazonina-10-carboxamida (10 mg, 0,0175 mmol), preparada según la Etapa 1 del Ejemplo 130, en 1,2-DCE (0,1 ml) se trató con yoduro de tetrabutilamonio (2,6 mg, 0,007 mmol, 0,4 equiv) e hidróxido sódico (35 mg en 50 pl de agua, 0,88 mmol, 50 equiv). El vial de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 55 °C. Se añadieron porciones adicionales de hidróxido sódico (35 mg en 50 ul de agua, 0,88 mmol, 50 equiv) y 1,2-DCE (0,1 ml) a las 24 horas, el día 4 y el día 5. Después de 7 días, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capaacuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 598.06 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de (2S.3'S.7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1'.11'dioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.41d¡oxano-2.6'-f.7Imetanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una solución de (2S.3'S.7'R)-12'-(benciloxi)-3'-metil-1'.11'-dioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.7'H-espiro[[1.41dioxano-2.6'-[2.7lmetanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida (10.5 mg. 0.018 mmol) en DCM (0.5 ml) se trató con TFA (0.5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró. se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN al 0-100% en agua con TFA al 0.1%) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 508.20 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 810.54 (t. J = 5.2 Hz. 1H). 8.52 (s. 1H). 6.73 -6.61 (m. 2H). 4.77 -4.63 (m. 3H). 4.10 (s. 1H). 3.96 (d. J = 11.7 Hz. 1H). 3.84 -3.52 (m. 5H). 3.45 (d. J = 11.6 Hz. 1H). 3.35 (dd. J = 15.3. 1.6Hz. 1H). 2.51 (dd. J = 15.0. 7.9 Hz. 1H). 2.11 (dt. J = 14.9.
7.4 Hz. 1H). 1.40 - 1.08 (m. 2H). 1.26 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 141: Preparación de (3'S,4R,7'R)-2,2-difluoro-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,3]dioxolano-4,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.4R.7'R)-12'-(benciloxi)-3'-metil-1'.11'-dioxo-2-tioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxolano-4.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una solución de (3S.6R.7R)-12-(benciloxi)-6-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-metil-1.11-dioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1.4.5.6.7.11-hexahidro-3H-2.7-metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina-10-carboxamida (50 mg. 0.087 mmol). preparada de acuerdo con la Etapa 1 del Ejemplo 130. en THF (1 ml) se trató con 1.1 -tiocarbonildiimidazol (20.3 mg. 0.11 mmol.
1.3 equiv.) La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 614.02 [M+H1+.
Paso 2: Preparación de (3'S.4R.7'R)-12'-(benciloxi)-2.2-difliioro-3'-metil-1'.11'-dioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxolano-4.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una solución de (3'S.4R.7'R)-12'-(benciloxi)-3'-metil-1'.11'-dioxo-2-tioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.7'H-espiro[[1.31dioxolano-4.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida (39 mg. 0.064 mmol) en DCM (3 ml) en un tubo de polipropileno se trató con trifluoruro de dietilaminoazufre (42 pl. 0.32 mmol. 5 equiv.). se selló y se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron porciones adicionales de trifluoruro de dietilaminoazufre a ~24 h. 48 y 72 horas. Después de 7 días. la mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo en EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se secó con sulfato sódico. se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 620.03 [M+H1+.
Paso 3: Preparación de (3'S.4R.7'R)-2.2-d¡fluoro-12'-h¡droxv-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-trifluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31d¡oxolano-4.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Se evacuó una solución de (3'S.4R.7'R)-12'-(benciloxi)-2.2-difluoro-3'-metil-1'.11'-dioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1'.4'.
5'.11'-tetrahidro-3'H.7'H-espiro[[1.31dioxolano-4.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida (17 mg.
0.027 mmol) en EtOAc y se rellenó con argón (ciclos 3x). después se trató con Pd/C al 10% (5 mg) y se evacuó yrellenó con argón y luego hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno durante 2 horas, después se filtró a través de Celite, se eluyó con DCM/EtOAc en exceso, se concentró, se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN al 0-100%/agua con TFA al 0,1%) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 530.18 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,25 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 6,73 a 6,59 (m, 2H), 4,73 (dt, J = 11,0, 6,5 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,35 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 9,5, 2,7 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 2,15 a 2,03 (m, 2H), 1,97 a 1,84 (m, 1H), 1,60 a 1,46 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 142: Preparación de (3'S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-spiro[benzo[d]imidazole-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S,7'R)-12'-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,1',3,4',5',11'-hexahidro-3'H.7'H-esp¡ro[benzo[d1¡m¡dazol-2.6'-[2.7Imetanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una solución de (3S,7R)-12-metoxi-3-metil-1,6,1-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da (20 mg, 0,043 mmol), preparada de acuerdo con la Etapa 2 del Ejemplo 103, en tolueno (0,5 ml) se trató con benceno-1,2-diamina (9,3 mg, 0,086 mmol, 2 equiv) y p-toluenosulfonato de piridinio (5,4 mg, 0,022 mmol, 0,5 equiv), se cerró herméticamente y se calentó a 55 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2x). La capa orgánica combinada se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (m/z) 554.22 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de (3'S,7'R)-12'-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H.7'H-esp¡ro[benzo[d1¡m¡dazol-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una solución de (3'S,7'R)-12'-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,1',3,4',5',11'-hexahidro-3'H,7'H-espiro[benzo[d1imidazol-2,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida de la Etapa 1 en DCM (0,5 ml) se trató con dióxido de manganeso (15 mg, 0,17 mmol, 4 equiv) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite con DCMZEtOAc en exceso, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-100% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 552.16 [M+H1+.
Paso 3: Preparación de (3'S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H.7'H-esp¡ro[benzo[d1¡m¡dazol-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una solución de (3'S,7'R)-12'-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[benzo[d1imidazol-2,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida (20 mg, 0,036 mmol) en DMF (0,5 ml) se trató con cloruro de litio (15,4 mg, 0,36 mmol, 10 equiv.), se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se pasó a través de un filtro de jeringa, se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN neutro al 0-100%/agua) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 538.20 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 8 10,31 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,86 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,03 a 4,92 (m, 1H), 4,65 (dd, J = 14,5, 5,7 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 14,4, 5,3 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,54 a 3,43 (m, 1H), 2,55 a 2,36 (m, 2H), 1,91 (q, J = 11,8 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 143: Preparación de (2S,3'S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metiM',11'-dioxo-N-(2,4,6-tnfluorobencMo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3H,3'H,7'H-espiro[benzofurano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
3H.3'H.7'H-esp¡ro[benzofurano-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3S,7S)-12-metoxi-3-metil-6-metilen-1,11-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (123 mg. 0.27 mmol). preparado según el Ejemplo 103. se d¡solv¡ó en AcOH (5 ml). Se burbujeó Ar (g) a través de la mezcla de reacc¡ón durante 10 m¡n y se añad¡ó Mn(OAc)3<2>H<2>O (289 mg. 1.08 mmol). Se añad¡ó c¡clohex-2-en-1-ona (52 mg. 0.54 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 17 h. Después. la mezcla de reacc¡ón se concentró a sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc al 0-100 %/Hex para proporc¡onar (2S.3'S.7'R)-12'-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3H.3H.7'H-esp¡ro[benzofurano-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. MS (m/z): 554.2 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (2S.3'S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3H.3'H.7'H-esp¡ro[benzofurano-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Se d¡solv¡ó (2S.3'S.7'R)-12'-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.1'-tetrah¡dro-3H.3'H.7'H-esp¡ro[benzofuran-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (18 mg. 0.0325 mmol) en DMF (1 ml) y se añad¡ó L¡Cl (11 mg. 0.26 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 100 °C durante 5 h. se d¡luyó con EtOAc (5 ml) y se trató con HCl 1 N (10 ml). La fase orgán¡ca se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgán¡ca resultante se concentró a sequedad. se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa usando aceton¡tr¡lo al 0-100%/agua (con TFA al 0.1%). y se l¡of¡l¡zó para proporc¡onar (2S.3'S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3H.3'H.7'H-esp¡ro[benzofurano-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. MS (m/z): 540.1 [M+H1+; 1H NMR (400 MHz. CD3CN)<8>10.35 (s. 1H). 8.36 (s. 1H). 7.21 (t. J = 7.8 Hz. 2H). 6.95 (t. J = 7.4 Hz.
1H). 6.91 a 6.82 (m. 3H). 4.71 a 4.63 (m. 1H). 4.61 (d. J = 5.6 Hz. 2H). 4.48 (s. 1H). 3.87 (dd. J = 14.9. 1.9 Hz. 1H).
3.77 (dd. J = 14.8. 2.8 Hz. 1H). 3.17 (d. J = 16.3 Hz. 1H). 2.73 (d. J = 16.3 Hz. 1H). 2.12 a 1.99 (m. 2H). 1.94 a 1.86 (m. 1H). 1.60 a 1.45 (m. 1H). 1.29 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 144: Preparación de (2R,3'S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3H,3'H,7'H-spiro[benzofuran-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparac¡ón de (3S.6R.7R)-6-(2-bromobenc¡l)-6-h¡drox¡-12-metox¡-3-met¡l-1.11-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
(3S.7R)-12-metox¡-3-met¡l-1.6.l-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (128 mg. 0.276 mmol). preparada según el Ejemplo 103. se d¡solv¡ó en THF (2 ml) a rt en atmósfera de argón. Se añad¡ó gota a gota (2-bromobenc¡l)tr¡met¡ls¡lano (212 mg. 0.83 mmol) segu¡do de una soluc¡ón 1 N de TBAF en THF (13 mg. 0.041 mmol). La mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó a 40-45 °C durante 2 h. Se añad¡eron más (2-bromobenc¡l)tr¡met¡ls¡lano (212 mg. 0.83 mmol) y TBAF (IN en THF) (13 mg. 0.041 mmol) y se cont¡nuó calentando a 40-45 °C durante<8>h. La mezcla de reacc¡ón se trató después con soluc¡ón de TBAF 1 N ad¡c¡onal en THF (0.276 ml. 0.276 mmol) con ag¡tac¡ón a rt durante 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (20 ml) y se trató con NH<4>Cl saturado (ac.). La fase orgán¡ca se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua y salmuera y el d¡solvente se el¡m¡nó al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce usando EtOAc al<0>-<1 0 0>%/Hex para proporc¡onar (3S.6R.7R)-6-(2-bromobenc¡l)-6-h¡drox¡-12-metox¡-3-met¡l-1.11-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida. MS (m/z): 634.2 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de (2R.3'S.7R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3H.3'H.7'H-esp¡ro[benzofurano-2.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3S.6R.7R)-6-(2-bromobenc¡l)-6-h¡drox¡-12-metox¡-3-met¡l-1.1.1-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡dof 1.2-a] [1.4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da (43 mg. 0.0678 mmol) se mezcló con tolueno anh¡dro (1.5 ml) a rt. Ar (g) se burbujeó a través de la mezcla de reacc¡ón durante 5 m¡n. Se añad¡ó NaH (60% en ace¡te m¡neral) (5.7 mg. 0.149 mmol) y la mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó a cont¡nuac¡ón a 35 °C durante 30 m¡n. Se añad¡ó CuCl (7.38 mg. 0.0746 mmol) y la mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó a 100 °C durante 10 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa con aceton¡tr¡lo al 0-100%/agua (con TFA al 0.1%) para proporc¡onar (2R.3'S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3H.3'H.7'H-esp¡ro[benzofuran-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. MS (m/z): 540.1 [M+H1+; 1H NMR (400 MHz. CD3CN) 810.35 (s. 1H). 7.98 (s. 1H). 7.32 (d. J = 7.4 Hz. 1H). 7.23 (t. J = 7.7 Hz. 1H). 7.00 (td. J = 7.5. 1.0 Hz. 1H). 6.96 -6.83 (m. 2H). 6.69 (t. J = 8.1 Hz. 1H). 4.81 -4.47 (m. 3H). 4.34 (s. 1H). 3.78 - 3.63 (m. 2H). 3.35 - 3.20 (m. 2H). 2.20 -2.06 (m. 1H). 1.90 (d. J = 10.6 Hz. 1H). 1.70 -1.52 (m. 2H). 1.28 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Ejemplo 145: Preparación de (3'S,5R,7'R)-N-(2,4-difluorobencM)-12'-hidroxi-3-metoxi-3'-metiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isotiazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparac¡ón de 2-((3S.7S)-12-(benc¡lox¡)-10-((2.4-d¡fluorobenc¡l)carbamo¡l)-3-met¡l-1.11-d¡oxo-1.4.5.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡n-6(7H)-¡l¡deno)acetato:
Se mezcló NaH (60% en ace¡te m¡neral) (151 mg. 3.95 mmol) con Me-THF anh¡dro (40 ml) y la suspens¡ón se enfr¡ó a 0 °C en atmósfera de argón. Se añad¡ó fosfonoacetato de tr¡met¡lo (807 mg. 4.35 mmol) y la reacc¡ón resultante se ag¡tó a 0 °C durante 15 m¡nutos. Se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de (3S.7R)-12-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-met¡l-1.6.1-tr¡oxo-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (807 mg. 4.35 mmol). preparada según el Ejemplo 56. en Me-THF (7 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a la misma temperatura durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se trató con 1 ml de soluc¡ón saturada de cloruro de amon¡o a 0 °C y serepartió entre salmuera (30 ml) y EtOAc (30 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc al 0-100%/hexanos para proporcionar 2-((3S.7S)-12-(benciloxi)-10-((2,4-difluorobencil)carbamoil)-3-metil-1,11-dioxo-1,4,5,11-tetrahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonin-6(7H)-ilideno)acetato de metilo. MS (m/z): 578.0 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de 2-((3S,6S, 7R)-12-(benciloxi)-10-((2.4-difluorobencil)carbamoil)-6-mercapto-3-metil-1.11-dioxo-1, 4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡n-6-¡l)acetato de metilo y 2-(((3S,6R, 7R)-12-(benc¡lox¡)-10-((2.4-d¡fluorobenc¡l)carbamoil)-6-mercapto-3-met¡l-1.11-d¡oxo-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡n-6-¡l)acetato de metilo:
Se disolvió Metil 2-((3S.7S)-12-(benciloxi)-10-((2.4-difluorobencil)carbamoil)-3-metil-1.11-dioxo-1.4.5.11-tetrahidro-3H-2.7-metanopirido[1.2-a1[1.41diazonin-6(7H)-ilideno)acetato de metilo (870 mg. 1.51 mmol) en DMSO (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadieron secuencialmente hidroquinona (16.6 mg. 0.151 mmol) y DBU (22.9 mg. 0.151 mmol) y se burbujeó H2S (g) a través de la mezcla de reacción durante 60 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml) y se trató con NH<4>Cl saturado (ac) (15 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml). La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc al 0-100%/Hex para proporcionar 2-((3S.6S.7R)-12-(benciloxi)-10-((2.4-difluorobencil)carbamoil)-6-mercapto-3-metil-1.11-dioxo-1.4.5.6.7.11- hexahidro-3H-2.7-metanopirido[2.2-a1[1.41diazonin-6-il)acetato(Pico<1>) y 2-((3S.6R.7R)-12-(benciloxi)-10-((2.4-difluorobencil)carbamoil)-6-mercapto-3-metil-1.11-dioxo-1.4.5.6.7.11-hexahidro-3H-2.7-metanopirido[1.2-a1[1.41diazonin-6-il)acetato (Pico 2).
Pico 1: MS (m/z): 612.1 [M+H1+.
Pico 2: MS (m/z): 612.1 [M+H1+.
Paso 3: Preparación de (3'S.5R.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-3-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡rof¡sot¡azol¡d¡na-5.6'-[2.71-metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Se disolvió 2-((3S.6R.7R)-12-(benciloxi)-10-((2.4-difluorobencil)carbamoil)-6-mercapto-3-metil-1.11-dioxo-1.4.5.6.7.11- hexahidro-3H-2.7-metanopiridof 1.2-a1[1.41diazonin-6-il)acetato de metilo (300 mg. 0.48 mmol) en NMP (10 ml) a temperatura ambiente. Se burbujeó argón durante 10 min y se añadió ácido (aminooxi)sulfónico (1.13 g.
9.65 mmol). Se continuó burbujeando con Ar (g) durante<10>min y la mezcla de reacción se enfrió a<0>°C. Se continuó burbujeando con Ar (g) durante 5 min. luego se añadió DIEA anhidro (1.84 ml. 10.6 mmol) gota a gota a 0 °C en atmósfera de argón. Ar (g) se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 min y la mezcla de reacción se dejó calentar a rt y se agitó durante 17 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa de fase inversa con acetonitrilo al 0-100%/agua (con TFA al 0.1%) para proporcionar (3'S.5R.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-3-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.1r-tetrahidro-3'H.7'H-espiro[isotiazolidina-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida. MS (m/z): 627.1 [M+H1+.
Paso 4: Preparación de (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3'-met¡l-1'.3.11'-trioxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡sot¡azol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una solución de (3'S.5R.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-3-hidroxi-3-metoxi-3'-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.7'H-espiro[isotiazolidina-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida en acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0.1% se dejó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se liofilizó al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando acetonitrilo al 0-100%/agua (con TFA al 0.1%) para proporcionar (3'S.5R.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-3'-metil-1'.3.11'-trioxo-1' .4'. 5'. 11'-tetrahidro-3'H.7'H-espiro[isotiazolidina-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida. MS (m/z): 595.1 [M+H1+.
Paso 5: Preparación de (3'S.5R.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-3-metoxi-3'-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡sot¡azol-5.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S.5R.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-3'-metil-1'.3.11'-trioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3H.7'H-espiro[isotiazolidina-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida<( 66>mg. 0.11 mmol) se disolvió en DCM (3 ml) a rt. Bajo Ar (g). la solución se enfrió a 0 °C y se añadió Me3OBF4 (21 mg. 0.16 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 4-5 h. se dejó calentar a rt y se agitó durante 17 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió NMP (2 ml). La mezcla de reacción resultante se concentró para eliminar los volátiles y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando acetonitrilo al 0-100%/agua (con TFA al 0.1%) para proporcionar (3'S.5R.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-3-metoxi-3'-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isotiazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida. MS (m/z): 609.0 [M+H1+.
Paso 6: Preparación de (3'S.5R.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-12'-h¡drox¡-3-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡sot¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10' -carboxamida:
Se d¡solv¡ó (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡sot¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (10 mg. 0.016 mmol) en DMF (0.5 ml) y se añad¡ó L¡Cl<( 6>mg. 0.14 mmol). La mezcla de reacc¡ón resultante se calentó a 100 °C durante 5 h. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa usando aceton¡tr¡lo al 0-100%/agua para proporc¡onar (3'S.5R.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-12'-h¡drox¡-3-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡sot¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. MS (m/z): 519.1 [M+H1+; 1H NMR (500 MHz. CD3CN)<8>10.4 (s. 1H). 8.38 (s. 1H). 7.43 (m.1H). 6.95 (m. 2H). 4.75 (dt. J = 10.4. 6.5 Hz. 1H). 4.62 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 4.40 (s. 1H). 3.87 (s. 3H). 3.76 a 3.49 (m. 2H). 3.16 a 2.99 (m. 2H). 2.25 a 2.04 (m. 2H). 1.95 a 1.90 (m. 1H). 1.67 a 1.41 (m. 1H). 1.25 (d. J =<6 . 8>Hz. 3H).
Ejemplo 146: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-spiro[[1,4,2]oxatiazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparac¡ón de (3S.6S.7R)-12-(benc¡lox¡)-6-h¡drox¡-3-met¡l-1.11-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
(3S.6S.7R)-12-(benc¡lox¡)-6-h¡drox¡-3-met¡l-1.11-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (0.84 g. 1.56 mmol). preparada según el documento WO02022072520. en EtOH (30 ml) y se añad¡ó óx¡do de platino (IV) (35.4 mg. 0.156 mmol). La mezcla resultante se purgó con EE (g) y se ag¡tó en atmósfera de EE durante 5 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y se concentró. y el mater¡al bruto resultante se llevó a la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (m/z) 541.9 [M+H<1>+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3S.6S.7R)-12-benc¡lox¡-3-met¡l-1.11-d¡oxo-10-((2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)carbamo¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡n-6-¡l tr¡fluorometanosulfonato:
Se añad¡ó anhídr¡do tr¡fluorometanosulfón¡co (0.96 g. 3.39 mmol) en CH<2>Cl<2>(10 ml) a una soluc¡ón de (3S.6S.7R)-12-(benc¡lox¡)-6-h¡drox¡-3-met¡l-1.11-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (0.8 g. 2.83 mmol) y p¡r¡d¡na (0.47 g. 5.95 mmol) en CH<2>Cl<2>(10 ml) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con DCM (10 ml) y H<2>O a 0 °C. Las fases se separaron y la fase orgán¡ca se secó sobre MgSO<4>. se f¡ltró y se concentró. El mater¡al bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (0-100% EtOAc/hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z) 674.07 [M+H1+.
Paso 3: Preparac¡ón de (3S.6R.7R)-12-(benc¡lox¡)-6-mercapto-3-met¡l-1.11-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A una solución de trifluorometanosulfonato de (3S,6S,7R)-12-(benciloxi)-3-metil-1,11-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonin-6-ilo (0,65 g, 0,96 mmol) en DMF (5 ml) a rt se le añadió tioacetato de potasio (0,22 g, 1,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 30 min y se añadió INNaOH (1 ml). Después de 20 min, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de LiCl (ac.) Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 558.08 [M+H]+.
Paso 4: Preparación de (3S,6R,7R)-12-(benciloxi)-3-metil-1,11-dioxo-6-((2-oxo-2-feniletil)tío)-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡rido[1.21[[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
Se disolvió (3S,6R,7R)-12-(benciloxi)-6-mercapto-3-metil-1,1-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da (0,48 g, 0,86 mmol) en DMF (5 ml) seguido de la adición de 2-bromo-1-feniletanona (0,19 g, 0,94 mmol) y trietilamina (0,11 g, 1,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de LiCl (ac.) Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 676.06 [M+H]+.
Paso 5: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3,3'-dimetil-1',11'dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[1.4.21oxat¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3S,6R,7R)-12-(benciloxi)-3-metil-1,11-dioxo-6-((2-oxo-2-feniletil)tío)-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina-10-carboxamida (0,02 g, 0,003 mmol) se disolvió en DCM (1 ml) seguido de la adición de cloruro de N-hidroxiacetimidoílo (0,0055 g, 0,006 mmol). Después de la adición de trietilamina (0,009 g, 0,0089 mol), la mezcla de reacción se colocó inmediatamente en un fotorreactor y se irradió con una luz led-UV de 365 nm. El fotorreactor estaba equipado con un ventilador incorporado para mantener la temperatura ambiente durante el transcurso de la reacción. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con LiCl (ac.) Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 612.98 [M+H1+.
Paso<6>: Preparación de (3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1',4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.4.21oxat¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3H,7'H-espiro[[1,4,21oxatiazol-5,6'-[2,71metanopirido[1,2-a1[1,41diazonina1-10'-carboxamida (15 mg, 0,0025 mmol) se disolvió en tolueno (1 ml) y se añadió TFA (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche y se concentró. El material bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (5-100% de MeCN/agua que contenía 0,1% de TFA) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 523.11 [M+H<1>+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)<8>10,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 6,78 -6,57 (m, 2H), 4,86 -4,70 (m, 2H), 4,62 (dd, J = 14,5, 5,2 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,86 (dd, J = 15,1, 1,9 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 15,1, 2,7 Hz, 1H), 2,66-2,53 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,17 - 2,01 (m, 2H), 1,98 -1,82 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 147: Preparación de (3'S,5R,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-12'-hidroxi-4-(4-metoxibencil)-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[[1,2,4]oxadiazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-4-(4-metox¡benc¡l)-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[[1.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'___________ -carboxam¡da
A la soluc¡ón de 1-(az¡domet¡l)-4-metox¡benceno (120 mg. 0.735 mmol) en THF (10 ml) se añad¡ó tr¡fen¡lfosf¡na (218 mg. 0.882 mmol) a rt. Después de 4 h de ag¡tac¡ón. se añad¡ó (3S.7R)-12-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-met¡l-1.6.11-tr¡oxo-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (307 mg. 0.588 mmol). preparada según la Etapa 2 del Ejemplo 56. y se calentó a 60 °C durante la noche. Después de enfr¡ar a rt. se añad¡eron cloruro de N-h¡drox¡acet¡m¡doílo (317 mg. 3.39 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.295 g. 2.91 mmol) a rt. Después de ag¡tar a rt durante la noche. la mezcla de reacc¡ón se extrajo con EtOAc. La fase orgán¡ca se separó y se secó sobre MgSO<4>. se f¡ltró. se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluyendo con EtOAc al 0-100%/hexanos) para dar el compuesto del título. MS (m/z) 698.156 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.5R.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-12'-h¡drox¡-4-(4-metox¡benc¡l)-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡rof[1.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una soluc¡ón de (3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-4-(4-metox¡benc¡l)-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[[1.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (0.203 g. 0.291 mmol) en tolueno/TFA 1:1 (1.5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró. se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (5-100% de MeCN/agua con 0.1% de TFA) y se l¡of¡l¡zó para proporc¡onar el compuesto del título. MS (m/z) 608.117 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d)<8>10.35 (t. J = 5.9 Hz. 1H). 8.16 (s. 1H). 7.65 a 7.58 (m. 1H). 7.41 (td. J = 8.7. 6.4 Hz. 1H). 6.87 (dd. J = 9.2. 6.7 Hz.
3H). 6.80 a 6.75 (m. 2H). 4.80 a 4.58 (m. 3H). 4.25 a 4.14 (m. 2H). 3.78 (s. 4H). 3.64 (dd. J = 15.2. 2.8 Hz. 1H). 3.43 (d. J = 17.3 Hz. 1H). 2.12 (s. 3H). 2.03 (ddt. J = 23.6. 16.9. 8.4 Hz. 3H). 1.70 a 1.59 (m. 1H). 1.31 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 148: Preparación de (3'S,5R,7'R)-N-(2,4-difluorobencM)-12'-hidroxi-3,3'-dimetiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[[l,2,4]oxadiazole-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
A una soluc¡ón de (3'S.5R.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-12'-h¡drox¡-4-(4-metox¡benc¡l)-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[[1.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (43.5 mg. 0.0717 mmol) en 1.2-d¡cloroetano (2 ml) se añad¡ó<t>F<a>(0.5 ml). La mezcla de reacc¡ón se agitó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (eluyendo con aceton¡tr¡lo al 10-90% en agua) para dar el compuesto del título. MS (m/z) 488.198 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d)<8>9.89 (s. 1H). 8.30 (s. 1H).<8>7.50-7.40 (m. 1H). 6.85 (m. 3H). 4.85 (m. 2H). 4.32 (m. 1H).
3.90-3.51 (m. 3H). 2.17-1.97 (m. 3H). 1.94 (s. 3H). 1.79 (m. 1H). 1.31 (d. J = 6.5 Hz. 3H).
Ejemplo 149: Preparación de (3'S,5R,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-12'-hidroxi-3,3',4-trimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[[1,2,4]oxadiazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida y (3'S,5R,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-12'-hidroxi-2,3,3'-trinietil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-2H,3'H,7'H-espiro[[1,2,4]oxadiazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.5R.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-12'-metox¡-4-(4-metox¡benc¡l)-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'. 5', 11'-tetrahidro-3'H.4H. 7'H-sp¡ro[[1.2.41oxad¡azole-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S.5R.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-12'-metox¡-4-(4-metox¡benc¡l)-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-sp¡ro[[1.2.41oxad¡azole-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da se preparó de manera s¡m¡lar a la Etapa 2 del Ejemplo 103. excepto que se usó (3'S.5R.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-12'-h¡drox¡-4-(4-metox¡benc¡l)-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.1r-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[[l.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. preparada según el Ejemplo 147. en lugar de (3S.7R)-12-h¡drox¡-3-met¡l-1.6.11-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da. MS (m/z) 622.128 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.5R.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-12'-metox¡-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[[1.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S.5R.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-12'-metox¡-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[[1.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da se preparó de una manera s¡m¡lar al Ejemplo 148. excepto que se usó (3'S.5R.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-12'-metox¡-4-(4-metox¡benc¡l)-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[[l.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da en lugar de (3'S.5R.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-12'-h¡drox¡-4-(4-metox¡benc¡l)-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'-esp¡ro[2.41d¡azol-5.6'-p¡rano[1.71p¡r¡do[1.4a1d¡azon¡na1. MS (m/z) 502.188 [M+H1+.
Paso 3: Preparac¡ón de (3'S.5R. 7R)-N-(2.4-d¡fluorobenzv¡l)-12'-metoxv-3.3'.4-tr¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡roflo.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azonina1-10'-carboxam¡da________y (3'S.5R.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-12'-metox¡-2.3.3'-tr¡met¡l-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-2H.3'H.7'H-esp¡ro[[1.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41diazon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una solución de (3'S.5R.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobencil)-12'-metox¡-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-espiro[[[1.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azonina1-10'-carboxam¡da<( 66>mg. 0.132 mmol) en DMF se añadió yodometano (28 mg. 0.197 mmol) y carbonato potásico anhidro (81.6 mg. 1.32 mmol) a rt. El matraz de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Después de secar sobre Na<2>SO<4>. el disolvente se eliminó. y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-40% MeOH/EtOAc) para obtener los dos compuestos del título.
Pico 1: MS (m/z) 516.134 [M+H1+
Pico 2: MS (m/z) 516.192 [M+H1+
Paso 4: Preparación de (3'S.5R.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-12'-h¡drox¡-3.3'.4-tr¡met¡l-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[[1.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡l-10'-carboxam¡da (149a):
(3'S.5R.7'R)-N-(2.4-difluorobenc¡l)-12'-h¡drox¡-3.3'.4-tr¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[[1.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azonina1-10'-carboxam¡da se preparó de una manera similar a la Etapa<8>del Ejemplo 103. excepto que se usó (3'S.5R.7'R)-N-(2.4-difluorobencil)-12'-metox¡-3.3'.4-tr¡met¡l-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[[l.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azonina1-10'-carboxamida en lugar de (3'S.5S.7'R)-12'-metoxi-3'-met¡l-2-(((1-met¡l-lH-¡ndazol-5-¡l)metil)-1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-trifluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'.7'H-esp¡ro[5.6'-oxazol[2.71p¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. MS (m/z) 502.153 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d)<8>10.51 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 8.23 (s. 1H). 7.37 (d. J =<6 . 6>Hz.
1H). 6.83 (dd. J = 8.4. 2.2 Hz. 2H). 4.72 -4.65 (m. 3H). 4.21 (s. 1H). 3.69 (td. J = 14.8. 2.3 Hz. 2H). 3.12 (s. 3H). 2.05 (s. 3H). 2.03 - 1.95 (m. 3H). 1.45 (d. J = 7.0 Hz. 1H). 1.32 (d. J =<6 . 6>Hz. 3H).
Paso 5: Preparación de (3'S.5R.7R)-N-(2.4-d¡fluorobenzv¡l)-12'-hvdroxv-2.3.3'-tr¡met¡l-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-2H.3'H.7'H-esp¡ro[[1.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (149b):
Se preparó (3'S.5R.7'R)-N-(2.4-difluorobenc¡l)-12'-h¡drox¡-2.3.3'-tr¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-2H.3'H.7'H-espiro[[1.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azonina1-10'-carboxam¡da de una manera similar a la Etapa<8>del Ejemplo 103. excepto que se usó (3'S.5R.7'R)-N-(2.4-difluorobenc¡l)-12'-metox¡-2.3.3'-trimet¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-2H.3'H.7'H-esp¡ro[[[1.2.41oxad¡azol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41diazon¡na1-10'-carboxamida en lugar de (3'S.5S.7'R)-12'-metoxi-3'-met¡l-2-((l-met¡l-lH-¡ndazol-5-¡l)metil)-1'.3.l-tr¡oxo-N-(2.4.6-trifluorobenc¡l)-1'.4'.5'.l-tetrah¡dro-3'.7'H-esp¡ro[5.6'-oxazol1[2.7'-p¡rano[1.21d¡azon¡na1-10'-carboxamida. MS (m/z) 502.123 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d)<8>10.37 (t. J = 5.9 Hz. 1H). 8.31 (s. 1H). 7.38 (td. J = 8.7. 6.2 Hz.
1H). 6.90 -6.80 (m. 2H). 4.77 -4.61 (m. 3H). 4.19 (s. 1H). 3.78 (dd. J = 15.1. 1.9 Hz. 1H). 3.66 (dd. J = 15.1. 2.8 Hz.
1H). 2.34 (s. 3H). 2.06 (s. 1H). 2.04 (s. 3H). 1.99 (d. J = 5.4 Hz. 2H). 1.72 - 1.66 (m. 1H). 1.33 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 150: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-((4-cloro-3,5-difluoropiridin-2-il)metil)-12'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',1l'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de ((3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carbonil)(2.4-d¡fluorobenc¡l)carbamato de terc-butilo: Se disolvió (1'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida (5 g, 8,67 mmol), preparada según la Etapa 1 del Ejemplo 1, en tolueno (80 ml) a rt. Se añadieron BOC2O (10 g, 45,9 mmol) y DMAP (4,24 g, 34,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 105 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc al 0-100%/hexanos para proporcionar el producto del título. MS (m/z): 677.1 [M+H]+.
Paso 2: Preparación del ácido (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41diazon¡na1-10'-carboxíl¡co:
Se mezcló ((3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2.7] metanop¡r¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carbon¡lX2,4-d¡fluorobenc¡l)carbamato de terc-butilo (2,92 g, 4,32 mmol) con MeOH (100 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota NaOH 1 N (8,63 ml, 8,63 mmol). La reacción se agitó a rt durante 5 min y se añadió agua (15 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a rt durante 17 h. La mezcla de reacción resultante se repartió entre EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La capa acuosa se acidificó a pH 3 con HCl 1 N. Se añadió EtOAc (20 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml) y agua (10 ml), después se secó sobre Na<2>SO<4>y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el producto del título. MS (m/z): 452.1 [M+H]+.
Paso 3: Preparación de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-((4-cloro-3.5-d¡fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-3.3'-d¡met¡l-1',11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Se disolvió (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2.7] metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-ác¡do carboxílico (32,5 mg, 0,072 mmol) en DMF (2 ml). Se añadieron secuencialmente DIPEA (0,05 ml, 0,288 mmol) y HATU (41,1 mg, 0,108 mmol) a rt. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h y se añadió hidrocloruro de (4-cloro-3,5-difluoropiridin-2-il)metanamina (18 mg, 0,0834 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 17 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se trató con NFLCl acuoso saturado (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el producto. MS (m/z): 612.0 [M+H]+.
Paso 4: Preparación de [3'S,5S,7'R)-N-((4-cloro-3,5-difluoropiridin-2-il)metil)-12'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-N-((4-cloro-3,5-difluoropiridin-2-il)metil)-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,7]metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da (44 mg, 0,072 mmol) se disolvió en tolueno (1 ml) a rt. Se añadió t Fa (0,8 ml) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (con acetonitrilo al 0-100 % que contenía TFA al 0,1 % en agua que contenía TFA al 0,1 %) para proporcionar el producto del título. MS (m/z): 522.1 [M+H]+. 1H RNM (400 MHz, CD 3CN)<8>10,58 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 4,78 (d, J= 4,1 Hz, 2H), 4,64 (td, J= 8,3, 6,5 Hz, 1H), 4,36 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 3,77 (d, J= 2,3 Hz, 2H), 2,90 (d, J= 17,8 Hz, 1H), 2,54 (d, J= 17,8 Hz, 1H), 1,97-1,81 (m, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,54-1,42 (m, 1H), 1,26 (d, J=<6>,<6>Hz, 3H).
Ejemplo 151: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-((2,4-difluorofenil)metil-d2)-12'-hidroxi-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida-N'-15N:
Paso 1: Preparación de iso¡ndol¡na-1.3-diona-<15>N:
Isobenzofuran-1,3-diona (5.00 g. 33.8 mmol. 1.00 eq).<15>NH<4>Cl (2.53 g. 47.3 mmol. 1.40 eq) y DMAP (5.77 g. 47.3 mmol. 1.40 eq) se mezclaron en un tubo de microondas y se calentó a 150 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y metanol (10/1. v/v. 300 ml) y la mezcla se lavó con HCl 1 IM (100 ml). La capa orgánica se lavó con H<2>O (100 ml x 2). se secó sobre Na<2>SO<4>. se filtró y se concentró a presión reducida para dar isoindolin-1.3-diona-<15>N. MS (m/z): 149.1 [M+H]+.<1>H NMR (CDCh 400 MHz): 87.89 (br dd. J= 2.8. 4.8 Hz. 2H). 7.82 -7.70 (m.
2H).
Paso 2: Preparación de (2.4-d¡fluorofen¡l)metanol-d<2>-ol
Una solución de 2.4-difluorobenzoato de metilo (25.0 g. 145 mmol) en THF (100 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de reacción premezclada de NaBD<4>(16.5 g. 436 mmol. 3.00 eq.) y Lil (58.3 g. 436 mmol. 3.00 eq.) La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 12 h. Se añadió lentamente DC1IM (270 ml) a 0 °C bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 10 h y se filtró. se diluyó con H<2>O (600 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>. se filtró y se concentró a presión reducida para dar (2.4-difluorofenil)metano-d2-ol. 67.43 a 7.33 (m. 1H). 6.92 a 6.84 (m. 1H). 6.84 a 6.75 (m. 1H).
Paso 3: Preparación de 2-((2.4-d¡fluorofenv¡l)met¡l-d2)¡so¡ndol¡na-1.3-d¡ona-<15>N:
(2.4-difluorofenil)metanol-d2-ol (22.4 g. 84.4 mmol). ¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona-<15>N (12.5 g. 84.4 mmol) y PPh3 (26.5 g. 101 mmol) se mezclaron con THF (300 ml) a rt. DIAL) (19.7 ml. 101 mmol) a 0 °C en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 15 h y después se concentró a presión reducida para eliminar el THF. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO<2>. éter de petróleo/acetato de etilo = 86/14) para proporcionar el producto que luego se trituró adicionalmente con metanol (100 ml) a 25°C durante 30 min para proporcionar 2-((2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l-d<2>)¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona-<15>N. MS (m/z): 277.10 [M+H]+.<1>H NMR: (CDCh400 MHz): 87.90 -7.83 (m.
2H). 7.77 - 7.70 (m. 2H). 7.38 (dt. J= 6.4. 8.6 Hz. 1H). 6.88 - 6.76 (m. 2H).
Paso 4: Preparación de hidrocloruro de (2.4-d¡fluorofen¡l)metano-d2-am¡na-<15>N:
Se disolvió 2-((2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l-d2)¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona-<15>N (4-b) (20.3 g. 73.5 mmol) en dioxano (400 ml) a rt. Se añadió hidrato de hidrazina (14.4 ml. 236 mmol) a 25 °C. Después. la mezcla de reacción se calentó con agitación a 90 °C durante 4 h. Se añadieron H<2>O (300 ml) y 2M HC1 (50 ml) para llevar el pH entre 2-3. Después se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se extrajo con EtoAc (300 ml x 2). La capa acuosa se trató con NaOH 2M a pH 8-9 y se extrajo con EtOAc (300 ml x 2). La capa orgánica se trató con H<2>O (500 ml) y 2M HC1 (50 ml) a pH 2-3. La capa acuosa se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se trituró con acetato de etilo (100 ml) a 25 °C durante 30 min para proporcionar hidrocloruro de (2.4-difluorofenil)metano-d<2>-amina-<15>N. MS (m/z): 147.10 [M+H]+.<1>H NMR: (MeOD-d<4>400 MHz): 87.66 - 7.56 (m. 1H). 7.14 - 7.02 (m. 2H).
Paso 5: Preparación de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-((2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l-d2)-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da-N'-<15>N:(3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-Se disolvió ácido 3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxílico (800 mg, 1,77 mmol), preparado según la Etapa 2 del Ejemplo 150, en DMF (7 ml). Se añadieron secuencialmente DIPEA (1,08 ml, 6,2 mmol) y HATU (1,03 g, 2,63 mmol) a rt. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. Después se añadió hidrocloruro de (2,4-difluorofenil)metano-d<2>-amina-<15>N (550 mg, 3,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 17 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se trató con HCl 0,5 N (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc al 0-100%/hexanos para proporcionar el producto del título. MS (m/z): 580.1 [M+H]+
Paso 6: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-((2,4-difluorofenil)metil-d2)-12'-hidroxi-3,3'-dimetil-T,1T-dioxo-T,4',5',1T-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1,41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da-N'-<15>N:
(3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-N-((2,4-difluorofenil)metil-d2)-3,3'-dimetil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,7]metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da-N'-<15>N (810 mg, 1,4 mmol) se disolvió en tolueno (38 ml) a ta. Se añadió TFA (37 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se trituró con éter dietílico para proporcionar el producto del título. MS (m/z): 490.2 [M+H]+.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN) 8 11,41 (s, 1H), 10,37 (d, J = 90 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,45 (td, J = 8,7, 6,5 Hz, 1H), 6,97 (ddt, J = 10,0, 8,4, 2,8 Hz, 2H), 4,64 (dq, J = 14,6, 6,8 Hz, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,82 - 3,69 (m, 2H), 2,90 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,97 - 1,82 (m, 3H), 1,48 (dt, J = 15,6, 6,4 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 152: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3,3'-dimetN-10'-(5-(2,4,6-tnfluorobencM)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4',5'-dihidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-1',11'-diona:
Paso 1: Preparación de 2-(2-(2.4.6-tr¡fluorofenil)acet¡l)h¡draz¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo:
Se disolvió ácido 2-(2,4,6-trifluorofenil)acético (1,72 g, 9,05 mmol) en DMF (20 ml) a ta. Se añadieron secuencialmente DIPEA (3,15 ml, 18,1 mmol) y HATU (2,77 g, 11,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h. Después se añadió carbazato de terc-butilo (1,37 g, 10,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 17 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se trató con NH4Q (ac. saturado) (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc al 0-100%/hexanos para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z): 305.2 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de hidrocloruro de 2-(2.4.6-trifluorofenil)acetohidrazida:
Se mezcló 2-(2-(2.4.6-trifluorofenil)acetil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo (0.7 g. 2.3 mmol) con HCl (4 N en dioxano) (7.63 ml. 30.5 mmol) a rt. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se trituró con éter dietílico. La filtración proporcionó el compuesto del título. MS (m/z): 205.1 [M+H]+.
Paso 3: Preparación de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3.3'-d¡met¡l-1'.11'-d¡oxo-N'-(2-(2.4.6-tr¡fluorofen¡l)acet¡l)-1 '.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiroNsoxazol-5.6'-[2.7]me thanopirido[1.2-a][1.4]diazonina]-10'-carbohidrazida:
Se disolvió (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-3.3'-dimetil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.7]metanopirido[1.2-a][l.4]diazonina]-10'- ácido carboxílico (82.5 mg. 0.146 mmol). preparado según la Etapa 2 del Ejemplo 150. en DMF (2 ml) a rt. Se añadieron secuencialmente DIPEA (0.14 ml. 0.804 mmol) y HATU (70.2 mg.
0.175 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a rt durante 1 h. Se añadió hidrocloruro de 2-(2.4.6-trifluorofenil)acetohidrazida (45.7 mg. 0.19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 48 h. A continuación. la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (10 ml) y NELCl (solución acuosa saturada) (10 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se diluyó con agua (10 ml) y después se extrajo con EtOAc (20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se separó y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc al 0-100%/hexanos para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z): 638.1 [M+H]+.
Paso 4: Preparación de [3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3.3'-d¡met¡l-10'-(5-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)-4'.5'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metaanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-1'.11'-d¡ona
(3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-3.3'-dimetil-1'.11'-dioxo-N'-(2-(2.4.6-trifluorofenil)acetil)-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.7]metanopirido[1.2-a][1.4]diazonina]-10'-carbohidrazida (69 mg. 0.0753 mmol) se disolvió en THF (2.1 ml) a ta. Se añadieron secuencialmente anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico (50% p en DCM) (340 mg. 0.377 mmol) y reactivo de Lawesson (304 mg. 0.753 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 48 h. La suspensión resultante se concentró a sequedad. El residuo se repartió entre EtOAc (10 ml) y NaHCO (solución acuosa saturada) (10 ml). La fase orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc al 0-100%/hexanos para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z): 636.2 [M+H]+.
Paso 5: Preparación de [3'S.5S.7'R)-12'-hidroxi-3.3'-dimetil-10'-(5-(2.4.6-trifluorobencil)-1.3.4-tiadiazol-2-il)-4'.5'-d¡h¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-1'.11'-d¡ona:
(3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-3.3'-dimetil-10'-(5-(2.4.6-trifluorobencil)-1.3.4-tiadiazol-2-il)-4'.5'-dihidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.7]metanopirido[1.2-a][1.4]diazonina]-1'.11'-diona (20 mg. 0.031 mmol) se disolvió en tolueno (5 ml) a rt. Se añadió TFA (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z): 546.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz. acetonitrilo-d3) 88.76 (s. 1H). 7.02 - 6.87 (m. 2H). 4.66 (q. J = 7.9 Hz. 1H). 4.48 (s. 2H). 4.40 (s.
1H). 3.80 (d. J = 2.1 Hz. 2H). 2.99 (d. J = 17.8 Hz. 1H). 2.55 (d. J = 17.8 Hz. 1H). 1.96 (s. 3H). 1.94 - 1.82 (m. 3H).
1.52 (dt. J = 15.4. 6.2 Hz. 1H). 1.27 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Ejemplo 153: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencN)-12'-hidroxi-3-(metoxi-d3)-3'-metN-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-3-(metoxi-d<3>)-3'-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.7 metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una mezcla de (3'S.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-3-bromo-N-(2.4-difluorobencil)-3'-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[metanopirido[1.2-a][1.4]diazonina]-10'-carboxamida 1.0 g.. 1.56 mmol) y CD<3>OH (4.37 g. 125 mmol) en DMF (2.0 ml) se añadieron carbonato potásico (645 mg. 4.68 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 54 °C durante 1.5 h. La reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente. Se añadió agua (32 ml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos antes de filtrarse. La torta del filtro se enjuagó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C31H27D3F2N4O6. teórico: 595.62. encontrado: 596.12.
Paso 2: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-12'-hidroxi-3-(metoxi-d3)-3'-metil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[l,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2,4-difluorobencil)-3-(metoxi-d3)-3'-metil-1',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida (868 mg, 1,46 mmol) se trató con una mezcla de tolueno (3,2 ml) y TFA (1,6 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y el residuo resultante se disolvió en EtOAc y se evaporó (2 ciclos). El residuo se suspendió en una mezcla de tolueno (2,1 ml), MeOH (2,1 ml) y EtOAc (2,1 ml) y se calentó a 70°C durante una hora. La mezcla se retiró del calor y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h antes de filtrarse. La torta de filtro se enjuagó con EtOAc y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 810,99 (s, 1H), 10,34 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,42 (td, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 10,5, 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,11-7,02 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,64-4,46 (m, 3H), 3,80-3,63 (m, 2H), 2,93 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 1,95-1,77 (m, 3H), 1,36 (dt, J = 15,4, 5,9 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C24H21D3F2N4O6, teórico: 505.49, encontrado: 506.22.
Ejemplo 154: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-3-(metilsulfonil)-1',11'- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-spiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3'-metil-3-(metilsulfonil)-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3-bromo-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',1'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,7]metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da (0,015 g, 0,023 mmol) y metanosulfato sódico (0,002 g, 0,023 mmol) se suspendieron en 1,2-dimetoxietano (1 ml) y se calentaron a 50 °C durante 7 d. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadió agua. La solución se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (5-100% de MeCN/agua con 0,1% de TFA) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z): 659.11 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-3-(metilsulfonil)-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3'-metil-3-(metilsulfonil)-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-esp¡ro[¡soxazol-5,6'-[2,7]metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da (0,009 g, 0,013 mmol) se disolvió en una mezcla 1:1 de TFA/tolueno (2 ml) y se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (5-100% de MeCN/agua con 0,1% de TFA) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z): 569.16 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 810,33 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,21 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,58 (tt, J = 14,6, 7,4 Hz, 3H), 3,80 (qd, J = 15,2, 2,3 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,34 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 1,99-1,75 (m, 3H), 1,49-1,32 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 155: Preparación de (3'R,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencN)-3'-(fluorometM)-12'-hidroxi-3-metiM',11'-dioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,4H,7'H-espiro[isoxazol-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (72R.6S)-6-am¡no-2.5.6.7-tetrahidro-1H-azep¡n-2-¡l)metanol:
Una solución de (3S.7R)-3-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-7-(((tercbut¡ld¡metils¡l¡l)ox¡)met¡l)-2.3.4.7-tetrah¡dro-1H-azepina-1-carboxilato de bencilo (2.0 g. 3.81 mmol). preparada según el documento WO2020197991. en TFA (21 ml) se calentó a 100 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y la mezcla se concentró. se evaporó conjuntamente con tolueno y el residuo se secó a alto vacío. El residuo seco se usó en la siguiente etapa sin purificación. MS (m/z) 142.93 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de (3R.7S)-12-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-(hidrox¡met¡l)-1.11-d¡oxo-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azonina-10-carboxam¡da:
A una solución de sal del ácido ((2R.6S)-6-amino-2.5.6.7-tetrahidro-1H-azep¡n-2-¡l)metanol trifluoroacético (1410 mg.
3.81 mmol) en MeOH (10 ml) y agua (1 ml) se añadió bicarbonato sódico (2.24 g. 26.7 mmol) y 3-(benciloxi)-4-oxo-5-((2.4-difluorobencil)carbamo¡l)-4H-p¡ran-2-carbox¡lato de metilo (1.55 g. 3.62 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El residuo se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO<4>. se filtró. se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice. eluyendo con EtOAc al 0-100%/hexano. para dar el compuesto del título. MS (m/z) 522.12 [M+H]+.
Paso 3: Preparación de (3R.7S)-12-(benc¡lox¡)-3-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)metil)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-1.11-d¡oxo-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
Una mezcla de (3R.7S)-12-(bencilox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-(h¡drox¡met¡l)-1.11-d¡oxo-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.4]d¡azon¡na-10-carboxam¡da (950 mg. 1.82 mmol). cloruro de terc-butildimetilsililo (349 mg.
2.32 mmol) e imidazol (379 mg. 5.56 mmol) en CH<2>Ch (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgánica combinada se combinó, se secó sobre MgSO<4>y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-100%/hexano, se concentró y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 635.98 [M+H]+.
Paso 4: Preparación de (3R.7R)-12-(benc¡lox¡)-3-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)oxi)met¡l)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-1.6.11-tr¡oxo-1.6.7.11- tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da
A una solución de (3R.7S)-12-(benciloxi)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(2.4-difluorobencil)-1.11 -dioxo-1.6.7.11-tetrahidro-3H-2.7-metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina-10-carboxamida (960 mg. 1.51 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió dióxido de selenio (500 mg. 4.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. A la mezcla se le añadió dióxido de selenio adicional (200 mg. 1.8 mmol). Después la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 1 día. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO<4>. se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice. eluyendo con EtAOc al 0-100%/hexano. para dar el compuesto del título. MS (m/z) 650.00 [M+H]+.
Paso 5: Preparación de (3R.6S.7R)-12-(benciloxi)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(2.4-difluorobencil)-6-hidroxi-6-met¡l-1.11-d¡oxo-1.6.7.11-tetrah¡dro-3H-2.7-metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A una solución de (3R.7R)-12-(benciloxi)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(2.4-difluorobencil)-1.6.11 -trioxo-1.6.7.11- tetrahidro-3H-2.7-metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina-10-carboxamida (500 mg. 0.77 mmol) en THF (2 ml) se añadió una solución de MeMgCl (3 M en THF. 1.0 ml. 3.08 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0.5 h. La reacción se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó. se secó sobre MgSO<4>. se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. eluyendo con EtOAc al 0-100%/hexano. para dar el compuesto del título. MS (m/z) 666.13 [M+H1+.
Paso<6>: Preparación de (3R.6S.7R)-12-(benciloxi)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(2.4-difluorobencil)-6-hidroxi-6-met¡l-1.11-d¡oxo-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A una solución de (3R.6S.7R)-12-(benciloxi)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(2.4-difluorobencil)-6-hidroxi-6-metil-1.1-dioxo-1.6.7.11-tetrahidro-3H-2.7-metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina-10-carboxamida (210 mg. 0.315 mmol) en EtOH (2 ml) se añadió PtO<2>(30 mg). La mezcla de reacción se agitó a rt en atmósfera de globo de H2 durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El residuo se utilizó sin purificación. MS (m/z) 668.16 [M+H1+.
Paso 7: Preparación de (3R.7S)-12-(benciloxi)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(2.4-difluorobencil)-6-metileno-1.11- d¡oxo-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da:
A una solución de (3R.6S.7R)-12-(benciloxi)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(2.4-difluorobencil)-6-hidroxi-6-metil-1.11- dioxo-1.4.5.6.7.1 l-hexahidro-3H-2.7-metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina-10-carboxamida (210 mg. 0.31 mmol) en tolueno (9.0 ml) se añadió agente deshidratante sulfuro de Martin (423 mg. 0.63 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice. eluyendo con hexano al<0>-<1 0 0>%/EtOAc. para dar el compuesto del título. Ms (m/z) 650.17 [M+H<1>+.
Paso<8>: Preparación de (3R.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)oxi)met¡l)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡l-10'-carboxamida:
A una solución de (3R.7S)-12-(benciloxi)-3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(2.4-difluorobencil)-6-m etileno-1.11-dioxo-1.4.5.6.7.11-hexahidro-3H-2.7-metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina-10-carboxamida (130 mg. 0.2 mmol) en EtOAc (2 ml) se añadió K<2>CO<3>(139 mg. 1 mmol) y cloruro de N-hidroxiacetimidoílo (56 mg. 0.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO<4>. se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice. eluyendo con hexano al 0-100%/EtOAc. para dar el compuesto del título. MS (m/z) 707.16 [M+H1+.
Paso 9: Preparación de (3'R.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-N-(2.4-difluorobencil)-3'-(hidroximetil)-3-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una solución de (3'R.5S.7'R)-12'-(benciloxi)-3'-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(2.4-difluorobencil)-3-metil-1'.11'-dioxo-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.4H.7'H-espiro[isoxazol-5.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazonina1-10'-carboxamida (50 mg. 0.071 mmol) en THF (2 ml) se agitó a 0°C mientras se añadía TBAF 1 M en<t>H<f>(0.097 ml. 0.097 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. se lavó con NaHCO<3>sat. NH<4>Cl. y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO<4>. se filtró. se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice. eluyendo con hexano al 0-100%/EtOAc. para dar el compuesto del título. MS (m/z) 593.18 [M+H1+.
Paso 10: Preparación de (3'R.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3'-(fluoromet¡l)-3-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da
A una soluc¡ón de (3'R.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3'-(h¡drox¡met¡l)-3-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.4ld¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (15 mg. 0.025 mmol) en DCM (2 mL) se añad¡ó tr¡fluoruro de b¡s(2-metox¡et¡l)am¡noazufre (soluc¡ón al 50% en peso en tolueno. 35 mg. 0.076 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con NaHCO<3>sat. soluc¡ón de NaHCO<3>y se extrajo con EtOAc. La fase orgán¡ca se separó. se secó sobre MgSO<4>. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce. eluyendo con EtOAc al 0-100%/hexano. para dar el compuesto del título. MS (m/z) 595.17 [M+H1+.
Paso 11: Preparac¡ón de (3'R.5S.7'R)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3'-(fluoromet¡l)-12'-h¡drox¡-3-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
Una soluc¡ón de (3'R.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3'-(fluoromet¡l)-3-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (13 mg. 0.021 mmol) en DCM (1 ml) y TFA (1 ml) se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa. eluyendo con aceton¡tr¡lo al 5-100%/agua. para dar el compuesto del título. MS (m/z) 505.23 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. Methanol-d4)<8>8.51 (s. 1H). 7.46 (td. J = 8.5. 6.4 Hz. 1H).
7.03 a 6.92 (m. 2H). 4.80 (dd. J = 11.1. 5.9 Hz. 1H). 4.67 (dd. J = 11.4. 5.2 Hz. 3H). 4.56 (d. J = 4.8 Hz. 1H). 4.51 (s.
1H). 4.05 a 3.90 (m. 2H). 3.04 (d. J = 17.9 Hz. 1H). 2.66 (d. J = 17.8 Hz. 1H). 2.25 (dt. J = 15.3. 11.9 Hz. 1H). 2.04 (s.
4H). 1.98 a 1.86 (m. 1H). 1.62 (dd. J = 15.5. 11.8 Hz. 1H).
Ejemplo 156: Preparación de (3'S,5S,7'R)-N-(2,4-difluorobencil)-12'-hidroxi-3'-metil-1',3,11'-trioxo-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-N-(2.4-d¡fluorobenc¡l)-3-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.4H.7'H-esp¡ro[¡soxazol-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (30 mg. 0.051 mmol). preparada según el Ejemplo 40. se trató con una mezcla de tolueno (0.3 ml) y TFA (0.3 ml) a temperatura amb¡ente durante la noche antes de concentrarla. El res¡duo se coevaporó con EtOAc (3 x 2.0 ml). después se d¡solv¡ó en DMF (1.0 ml) y se calentó con L¡Cl (10 mg. 0.24 mmol) a 125 °C durante la noche. La reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. se d¡luyó con DMF. se f¡ltró y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (aceton¡tr¡lo al 5-100%/agua que contenía TFA al 0.1%) para proporc¡onar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz. DMSO)<8>10.94 (s. 1H). 10.33 (q. J = 6.3 Hz. 1H). 8.59 (s. 1H). 7.42 (td. J = 8.7.<6 . 6>Hz. 1H). 7.29 - 7.20 (m. 1H). 7.08 (td. J = 8.4. 2.7 Hz. 1H). 4.83 (s. 1H).
4.54 (dt. J = 16.7. 5.6 Hz. 3H). 3.72 (qd. J = 15.1. 2.2 Hz. 2H). 2.76 -2.67 (m. 1H). 2.44 (d. J = 16.6 Hz. 1H). 1.98 (dd. J = 15.7. 6.4 Hz. 1H). 1.90 -1.66 (m. 2H). 1.35 (dd. J = 15.8. 11.6 Hz. 1H). 1.18 (d. J =<6 . 6>Hz. 3H). LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C23H22F2N4O6. teór¡co: 488.45. encontrado: 489.22.
Ejemplo 157: Preparación de (3'S,5S,7'R)-2-etil-12'-hidroxi-3'-metil-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-2-et¡l-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-3'-metil-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida (20 mg, 0,0335 mmol), preparada según la Etapa 1 del Ejemplo 101, se disolvió en DMF (2,5 ml). Se añadieron secuencialmente K<2>CO<3>(18,5 mg, 0,134 mmol) y yodoetano (5,23 mg, 0,0335 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se trató con NH4Q acuoso saturado (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml) y agua (10 ml) y la fase orgánica resultante se concentró a sequedad. El residuo se utilizó directamente en el siguiente paso. MS (m/z): 625.2. [M+H]+.
Paso 2: Preparación de f3'S,5S,7'R)-2-etvil-12'-hvdroxi-3'-metil-1',3,11'trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1,2-a1[1.41d¡azon¡na1-1 -carboxamida:
Se disolvió (3'S,5S,7'R)-12'-(benciloxi)-2-etil-3'-metil-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5,6'-[2,7]metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da bruta (21 mg, 0,0336 mmol) en D<m>F (1,5 ml). Se añadió LiCl<( 12>mg, 0,283 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a<10 0>°C durante 5 h. Después, la mezcla de reacción se purificó directamente en HPLC preparativa de fase inversa usando acetonitrilo al 0-100 % (con TFA al 0,1 %) en agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar el producto deseado. MS (m/z): 535.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3CN)<8>10,32 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 6,94 a 6,81 (m, 2H), 4,61 (ddd, J = 14,8, 8,4, 4,9 Hz, 3H), 4,52 (s, 1H), 3,83 a 3,68 (m, 2H), 3,60 (qd, J = 7,2, 2,3 Hz, 2H), 2,63 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,04 (dd, J = 15,9, 6,2 Hz, 1H), 1,97 a 1,80 (m, 2H), 1,51 (ddd, J = 15,9, 10,9, 2,2 Hz, 1H), 1,28 a 1,16 (m,<6>H).
Ejemplo 158: Preparación de (3'S,5S,7'R)-2-(4-bromobencil)-12'-hidroxi-3'-metil-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,5S,7'R)-2-(4-bromobencilo)-12'-hidroxi-3'-metil-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',1'-tetrahidro-3'H,7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5,6'-[2,7]metanopir¡do[1,2-a][1,4]d¡azon¡na]-10'-carboxam¡da se sintetizó de manera similar al Ejemplo 103, excepto que se usó bromuro de 4-bromobencilo en lugar de 5-(bromometil)-1-metil-indazol. MS (m/z) 675.24 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)<8>10,33 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,58 a 7,50 (m, 2H), 7,29 a 7,20 (m, 2H), 6,76 a 6,63 (m, 2H), 4,74 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,73 a 4,59 (m, 4H), 4,31 (s, 1H), 3,68 a 3,52 (m, 2H), 2,88 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,38 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 1,99 (dd, J = 15,7, 6,7 Hz, 1H), 1,77 (dt, J = 13,6, 6,5 Hz, 1H), 1,68 a 1,54 (m, 1H), 1,52 a 1,37 (m, 1H), 1,24 (d, J =<6 , 6>Hz, 3H).
Ejemplo 159: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',3,11'-trioxo-2-(piridin-2-ilmetil)-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Se sintetizó (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-T,3,lT-trioxo-2-(piridin-2-ilmetil)-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida de manera similar al Ejemplo l03, excepto que se usó 2-(bromometil)piridina en lugar de 5-(bromometil)-1-metil-indazol. MS (m/z) 598.29 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,28 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,76-8,65 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,99 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,59-7,43 (m, 2H), 6,75-6,63 (m, 2H), 5,07 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,67 (q, J = 5,3, 4,7 Hz, 3H), 4,53 (s, 1H), 3,70-3,63 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,09 (dd, J = 16,1, 6,4 Hz, 1H), 1,95-1,68 (m, 2H), 1,58-1,46 (m, 1H), 1,34-1,21 (m, 3H).
Ejemplo 160: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metiM',3,11'-trioxo-2-(piridm-3-NmetM)-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',3,11'-trioxo-2-(piridin-3-ilmetil)-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida se sintetizó de manera similar al Ejemplo 103, excepto que se usó 3-(bromometil)piridina en lugar de 5-(bromometil)-l-metil-indazol. MS (m/z) 598.29 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,22 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,98 - 8,92 (m, 1H), 8,69 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,8, 5,2 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 4,90 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 13,8, 6,0 Hz, 3H), 4,35 (s, 1H), 3,79 - 3,63 (m, 2H), 2,94 -2,83 (m, 1H), 2,42 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 2,15-2,01 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,53 (dd, J = 15,8, 11,4 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 161: Preparación de (3'S,5S,7'R)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilmetM)-12'-hidroxi-3'-metiM',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S,5S,7'R)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilmetil)-12'-hidroxi-3'-metil-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida se sintetizó de manera similar al Ejemplo 103, excepto que se usó 2-(bromometil)benzo[d]tiazol en lugar de 5-(bromometil)-1-metilindazol en la Etapa 7. MS (m/z) 654.242 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 810,57 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 a 7,91 (m, 1H), 7,62 a 7,47 (m, 2H), 6,72 a 6,62 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,69 a 4,63 (m, 1H), 4,61 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 14,8, 2,7 Hz, 1H), 2,97 a 2,86 (m, 1H), 2,20 (d, J = 15,5 Hz, 2H), 1,98 (d, J = 16,0 Hz, 4H), 1,47 (dd, J = 14,1, 11,3 Hz, 1H), 1,37 a 1,25 (m, 3H).
Ejemplo 162: Preparación de (3'S,5S,7'R)-2-((lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-12'-hidroxi-3'-metil-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (3'S.5S.7'R)-2-((1H-benzofd1¡m¡dazol-2-¡l)iTiet¡l)-12'-(benc¡lox¡)-3'-iTiet¡l-1'.3.11'-tnoxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.77/-esp¡rof¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71iTietanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S.5S.7'R)-2-((lH-benzo[d1¡m¡dazol-2-yl)met¡l)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-Se preparó 1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da de manera s¡m¡lar a la Etapa 7 del Ejemplo 103. excepto que se usó (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da en lugar de (3'S.5S.7'R)-12'-metox¡-3'-met¡l-1'.3.l-1'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da e h¡drobromuro de 2-(bromomet¡l)-1H-benzo[d1¡m¡dazol en lugar de 5-(bromomet¡l)-1-met¡l-¡ndazol. MS (m/z) 727.29 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-2-((lH-benzo1d1¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡rof¡soxazol¡d¡na-5.6'-f 2.71metanop¡r¡do f 1.2-a1f 1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S.5S.7'R)-2-((1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da se preparó de una manera s¡m¡lar a la Etapa 2 del Ejemplo 101. excepto que se usó (3'S.5S.7'R)-2-((lH-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.3.1'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da en lugar de (3'S.5S.7'H)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'.7'H-esp¡ro[5.6'-¡soxazol¡d¡na1[2.71-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. MS (m/z) 637.297 [M+H1+. 1H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 810.57 (s. 1H). 8.31 (s. 1H). 7.70 (dd. J = 6.5. 3.0 Hz. 2H). 7.56 - 7.44 (m. 2H). 6.63 (t. J = 8.3 Hz. 2H). 5.41 (d. J = 17.1 Hz. 1H). 5.28 (s.
1H). 4.87 (s. 1H). 4.66 (d. J = 9.1 Hz. 1H). 4.53 (s. 2H). 3.90 - 3.73 (m. 2H). 3.00 (s. 1H). 2.61 (d. J = 17.6 Hz. 1H).
2.46 (s. 1H). 2.14 (d. J = 15.4 Hz. 2H). 1.57 (d. J = 13.2 Hz. 1H). 1.28 (d. J = 6.5 Hz. 3H).
Ejemplo 163: Preparación de (3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metM-2-((l-metiMH-benzo[d]imidazol-2-N)metM)-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparation of (3'S.5S. 7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-2-((1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-l3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da
A una soluc¡ón de (3'S.5S.7'R)-2-((lH-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.3.lT-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (19 mg. 0.261 mmol). preparada de acuerdo con la Etapa 1 del Ejemplo 162. en DMF (1 ml) se añad¡ó yodometano (3.7 mg. 0.0261 mmol) y carbonato de ces¡o (25.6 mg. 0.0784 mmol) a ta. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a rt durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se extrajo con acetato de et¡lo. Después de el¡m¡nar el d¡solvente. el res¡duo se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (m/z) 741.235 [M+H1+.
Paso 2: Preparac¡ón de (3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-2-((1-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡rof¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(3'S.5S.7'R)-12'-hy drox¡-3'-met¡l-2-((l-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-Se preparó 1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da de manera s¡m¡lar a la Etapa 2 del Ejemplo 162. excepto que se usó (3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-2-((l-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da en lugar de (3'S.5S.7'R)-2-((1H-benzoL[d1¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. MS (m/z) 651.307 [M+H1+. RH NMR (400 MHz. cloroformo-d) 810.56 (t. J = 5.8 Hz. 1H). 8.78 (s. 1H). 7.94 (dd. J = 7.8. 1.3 Hz. 1H). 7.63 a 7.50 (m. 3H). 6.75 a 6.68 (m. 1H). 6.47 (s. 1H). 4.79 a 4.59 (m. 3H). 4.29 (s. 1H). 3.99 (d. J = 11.5 Hz. 2H). 3.78 (d. J = 15.1 Hz. 2H). 3.63 (dd. J = 14.9. 2.8 Hz. 2H). 3.05 (d. J = 16.4 Hz. 1H). 2.76 (s. 3H). 2.21 a 2.07 (m. 2H). 1.79 (d. J = 11.8 Hz. 1H). 1.29 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Ejemplo 164: Preparación de (3'S,5S,7'R)-2-((l-etil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-12'-hidroxi-3'-metil-1',3,11'-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[isoxazolidina-5,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
(3'S.5S.7'R)-2-((1-et¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-12'-h¡drox¡-3'-met¡l-1'.3.11'-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[¡soxazol¡d¡na-5.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da se preparó de manera s¡m¡lar al Ejemplo 163. excepto que se usó yodoetano en lugar de yodometano en la Etapa 1. MS (m/z) 665.33 [M+H1+. 1H RNM (400 MHz. cloroformo-d) 810.40 (t. J = 5.8 Hz. 1H). 8.61 (s. 1H). 8.08 - 7.92 (m. 1H).
7.71 - 7.51 (m. 2H). 6.67 (dd. J = 8.7. 7.5 Hz. 2H). 5.73 (s. 1H). 4.71 (s. 1H). 4.66 (t. J = 6.1 Hz. 1H). 4.54-4.40 (m.
2H). 3.83 (dd. J = 15.1. 1.9 Hz. 1H). 3.69 (dd. J = 14.9. 2.7 Hz. 1H). 3.07 - 2.96 (m. 1H). 2.81 - 2.68 (m. 2H). 2.40 -2.29 (m. 2H). 2.19 (s. 1H). 2.08 (s. 2H). 1.99 (s. 2H). 1.62 (t. J = 7.3 Hz. 3H). 1.30 (dd. J = 6.7. 2.5 Hz. 3H).
Ejemplo 165: Preparación de (2R,3'S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[oxirano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparación de (2R.3'S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-trifluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[ox¡rano-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41diazon¡na1-10'-carboxam¡da (Pico 1) y (2S.3'S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[ox¡rano-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41diazon¡na1-10'-carboxam¡da (pico 2):
A una solución del Intermedio C (100 mg. 0.186 mmol) en DCE (4.0 ml) se añadió m-CPBA (96.3 mg. 0.558 mmol) y se calentó a 60 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM. Se añadieron tiosulfato sódico 1 N (10 ml) y bicarbonato sódico saturado (10 ml) y se agitó vigorosamente durante 10 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato sódico. se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% EtOAc/hexanos luego 0-10% MeOH/EtOAc) para proporcionar los compuestos del título.
Pico 1: (2R.3'S.7'R)-12'-(bencilox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3H.7'H-espiro[ox¡rano-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azonina1-10'-carboxam¡da. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C29H26F3N3O5. teórico: 553.54. encontrado: 554.07.
Pico 2: (2S.3'S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrahidro-3'H.7'H-espiro[ox¡rano-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azonina1-10'-carboxam¡da. LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C29H26F3N3O5. teórico: 553.54. encontrado: 554.11.
Paso 2: Preparación de (2R.3'S.7R)-12'-hvdroxv-3'-met¡l-1'.1'-d¡oxo-N-(2.4.6-trifluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[ox¡rano-2.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
(2R.3'S.7'R)-12'-(bencilox¡)-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[ox¡rano-2.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da (15 mg. 0.027 mmol) se trató con una mezcla de tolueno (0.3 ml) y TFA (0.3 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN al 10-100%/agua que contenía TFA al 0.1%) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz. DMSO-d<6>)<8>10.36 (t. J = 5.7 Hz. 1H). 8.54 (s. 1H). 7.26 -7.15 (m. 2H). 4.65 -4.49 (m. 3H).
4.18 (d. J = 2.4 Hz. 1H). 3.87 (dd. J = 15.1. 1.9 Hz. 1H). 3.76 (dd. J = 15.0. 2.6 Hz. 1H). 3.21 (d. J = 4.5 Hz. 1H). 2.72 (d. J = 4.5 Hz. 1H). 2.00 - 1.88 (m. 1H). 1.79-1.51 (m. 2H). 1.23 (d. J = 6.7 Hz. 3H). 1.16 (dd. J = 15.2. 6.7 Hz. 1H). LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C22H20F3n 3o 5. teórico: 463.41. encontrado: 464.15.
Ejemplo 166: Preparación de (2S,3'S,7'R)-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[oxirano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Se trató (2S,3'S,7'R)-12'-(benciloxi)-3'-metil-r,1r-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1 ',4', 5', 11'-tetrahidro-3H,7'H-espiro[oxirano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida (20 mg, 0,036 mmol), preparada según la Etapa 1 del Ejemplo 165, con una mezcla de tolueno (0,2 ml) y TFA (0,2 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN al 10-100%/agua que contenía TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,21 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,63-4,51 (m, 3H), 4,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 15,1, 1,8 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 15,1, 2,9 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,00 (dt, J = 14,1, 6,9 Hz, 1H), 1,77-1,62 (m, 1H), 1,59-1,47 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,09 (dd, J = 14,7, 7,4 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): calculado H+ para C22H20F3N3O5, teórico: 463.41, encontrado: 464.19.
Ejemplo 167: Preparación de (2R,3'S,4S,7'R)-12'-hidroxi-4-(metoximetil)-3'-metiM',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencM)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,3]dioxolano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
A una solución de (3S,7R)-12-(benciloxi)-3-metil-1,6,11-trioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1,4,5,6,7,11-hexahidro-3H-2,7-metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina-10-carboxamida (40 mg, 0,071 mmol), preparada según el Ejemplo 55, en tolueno (2 ml) se añadieron ácido p-toluenosulfónico monohidrato (28,2 mg, 0,145 mmol) y (A)-3-metoxipropano-1,2-diol (23,2 mg, 0,22 mmol). A la mezcla se le añadió una pequeña cantidad de MgSO<4>. La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 2 d. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (5-100% de MeCN/agua que contenía 0,1% de TFA) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z): 538.18 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4)<8>8,41 (s, 1H), 6,97 a 6,87 (m, 2H), 4,72 a 4,58 (m, 3H), 4,55 (q, J = 2,1 Hz, 1H), 4,47 (ddt, J = 9,9, 6,5, 3,7 Hz, 1H), 4,16 a 4,05 (m, 2H), 3,77 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,68 (dd, J = 10,6, 3,3 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 10,6, 4,1 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,04 a 1,93 (m, 1H), 1,91 a 1,75 (m, 2H), 1,30 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 1,28 (dd, J = 6,7, 2,4 Hz, 3H).
Ejemplo 168: Preparación de (2S,3'S,4R,7'R)-12'-hidroxi-4-(metoximetil)-3'-metiM',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencM)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,3]dioxolano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida y (2R,3'S,4R,7'R)-12'- hidroxi-4-(metoximetil)-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencM)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[l,3]dioxolano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Los compuestos del título se prepararon de manera similar al Ejemplo 167, excepto que se usó (S)-3-metoxipropano-1,2-diol en lugar de (R)-3-metoxipropano-1,2-diol. Se aislaron dos compuestos durante la HPLC preparativa de fase inversa.
Pico 1: MS (m/z): 538.23 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4)<8>8,38 (s, 1H), 6,96-6,86 (m, 2H), 4,71-4,61 (m, 3H), 4,59-4,50 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,31 (dd, J = 8,3, 6,3 Hz, 1H), 3,82-3,74 (m, 3H), 3,56 (dd, J = 4,8, 1,1 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,01 (dt, J = 14,0, 6,9 Hz, 1H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,76 (dd, J = 15,1, 7,1 Hz, 1H), 1,47-1,37 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Pico 2: MS (m/z): 538.24 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4)<8>8,64 (s, 1H), 6,98 -<6 , 8 6>(m, 2H), 4,73 -4,61 (m, 3H), 4,34 (q, J = 3,5 Hz, 2H), 4,21 (dd, J = 8,3, 6,3 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 1H), 3,81-3,68 (m, 3H), 3,59 -3,49 (m, 2H), 2,05 - 1,70 (m, 4H), 1,44 -1,31 (m, 2H), 1,28 (d, J =<6 , 6>Hz, 3H).
Ejemplo 169: Preparación de (2S,3'S,4R,7'R)-4-bencil-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,3]dioxolano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida y (2R,3'S,4R,7'R)-4-bencil-12'-hidroxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencM)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,3]dioxolano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Los compuestos del título se prepararon de manera similar al Ejemplo 167, excepto que se usó (R)-3-fenilpropano-1,2-diol en lugar de (R)-3-metoxipropano-1,2-diol. Se aislaron dos compuestos durante la HPLC preparativa de fase inversa.
Pico 1: MS (m/z): 584.20 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 88,62 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 6,5, 3,0 Hz, 2H), 7,16 a 7,07 (m, 3H), 6,99 a 6,87 (m, 2H), 4,82 a 4,68 (m, 2H), 4,68 a 4,57 (m, 2H), 4,39 a 4,27 (m, 2H), 4,22 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 2,5 Hz, 2H), 2,99 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,94 (dt, J = 14,2, 6,9 Hz, 1H), 1,88 a 1,77 (m, 1H), 1,73 (dt, J = 15,3, 7,4 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Pico 2: MS (m/z): 584.26 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 88,39 (s, 1H), 7,34 a 7,22 (m, 5H), 6,95 a 6,86 (m, 2H), 4,72 a 4,55 (m, 4H), 4,34 (q, J = 2,1 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 8,2, 5,6 Hz, 1H), 3,75 a 3,69 (m, 2H), 3,65 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,05 a 2,89 (m, 2H), 2,06 a 1,95 (m, 1H), 1,87 (dt, J = 15,4, 11,3 Hz, 1H), 1,64 (dd, J = 15,1, 7,0 Hz, 1H), 1,38 (ddd, J = 15,1, 11,7, 1,3 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 170: Preparación de (2S,3'S,5R,7'R)-12'-hidroxi-5-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,3]oxatiolano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida,(2S,3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-5-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencM)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,3]oxatiolano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida,(2R,3'S,5R,7'R)-12'-hidroxi-5-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,3]oxatiolano-2,6'-[2,7]pirano[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida, y (2R,3'S,5S,7'R)-12'-hidroxi-5-metoxi-3'-metil-1',11'-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencM)-1',4',5',11'-tetrahidro-3'H,7'H-espiro[[1,3]oxatiolano-2,6'-[2,7]metanopirido[1,2-a][1,4]diazonina]-10'-carboxamida:
Paso 1: Preparation of (2S.3'S.5R. 7'R)-12'-(benc¡lox¡)-5-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31oxat¡olano-2.6'-f2.7lmetanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡l-10'-carboxam¡da.
(2S.3'S.5S. 7'R)-12'-(benc¡lox¡)-5-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'. 5'. 11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31oxat¡olano-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. (2R.3'S.5R.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-5-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31oxat¡olano-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. y (2R.3'S.5S.7'R)-12'-(benc¡lox¡)-5-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.3loxat¡olano-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.21[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da:
A una soluc¡ón de (3S.7R)-12-(benc¡lox¡)-3-met¡l-1.6.1-tr¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1.4.5.6.7.11-hexah¡dro-3H-2.7-metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azon¡na-10-carboxam¡da (152 mg. 0.282 mmol). preparada según el Ejemplo 55. en tolueno (4 ml) se añad¡eron 2.2-d¡metox¡etanot¡ol (103 mg. 0.845 mmol) y ác¡do p-toluenosulfón¡co monoh¡drato (4.85 mg.
0.0282 mmol) a ta. El matraz de reacc¡ón se cerró hermét¡camente y se calentó a 130 °C durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se extrajo con acetato de et¡lo. se lavó con salmuera. Después de secar sobre Na<2>SO<4>. el d¡solvente seeliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener cuatro isómeros.
Pico 1: MS (m/z) 630.164 [M+H]+.
Pico 2: MS (m/z) 630.072 [M+H]+.
Pico 3: MS (m/z) 630.166 [M+H]+.
Pico 4: MS (m/z) 630.052 [M+H]+.
Paso 2-5: Preparación de (2S.3'S.5R. 7'R)-12'-hidroxi-5-metoxi-3'-metil-1'.11'-dioxo-N-(2.4.6-trifluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3H.7'H-esp¡ro[[1.31oxat¡olano-2.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da.(2S.3'S.5S.7'R)-12'-h¡drox¡-5-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H.7'H-esp¡ro[[1.31oxat¡olano-2.6'-[2.71metanop¡r¡do[1.2-a1[1.41d¡azonina1-10'-carboxam¡da.(2R.3'S.5R.7'R)-12'-h¡drox¡-5-metox¡-3'-met¡l-1'.11'-dioxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobenc¡l)-1'. 4'.5'.11'-tetrahidro-3'H. 7'H-espiro[[1.31oxatiolano-2.6'-[2.71metanop¡rido[1.2-a1[1.41d¡azon¡na1-10'-carboxam¡da. y (2R.3'S.5S. 7'R)-12'-hidroxi-5-metoxi-3'-metil-1'.11'-d¡oxo-N-(2.4.6-tr¡fluorobencil)-1'.4'.5'.11'-tetrah¡dro-3'H._______ 7'H-espiro[[1.31oxatiolano-2.6'-[2.71metanopirido[1.2-a1[1.41diazon¡na1-10'-carboxamida:
Una solución de cada isómero de la Etapa 1 en tolueno/TFA 3:1 (2 ml) se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (5-100% de MeCN/agua que contenía 0.1% de TFA) para producir los cuatro compuestos del título.
Desde el Pico 1: MS (m/z) 540.172 [M+H1+.<1>H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 810.64 (t. J = 5.8 Hz. 1H). 8.42 (s. 1H).
6.70 (dd. J = 8.7. 7.5 Hz. 2H). 5.50 (d. J = 3.8 Hz. 1H). 4.76 a 4.64 (m. 3H). 4.26 (s. 1H). 3.67 (qd. J = 15.3. 2.4 Hz.
2H). 3.48 a 3.40 (m. 1H). 3.33 (s. 3H). 3.27 (d. J = 11.7 Hz. 1H). 2.23 a 2.08 (m. 2H). 1.84 (dd. J = 14.7. 11.5 Hz. 1H).
1.55 (dt. J = 14.8. 11.0 Hz. 1H). 1.31 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Desde el Pico 2: MS (m/z) 540.289 [M+H1+.<1>H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 810.54 (d. J = 5.8 Hz. 1H). 8.70 (s.
1H). 6.73 - 6.67 (m. 2H). 5.52 - 5.47 (m. 1H). 4.72 (t. J = 5.2 Hz. 2H). 3.77 (d. J = 2.0 Hz. 1H). 3.72 - 3.68 (m. 1H).
3.48 -3.40 (m. 3H). 3.33 -3.24 (m. 2H). 3.21 (dd. J = 11.6. 1.3 Hz. 2H). 2.42 -2.33 (m. 1H). 2.23 -2.14 (m. 1H). 1.84 (dd. J = 14.7. 11.6 Hz. 1H). 1.76 - 1.68 (m. 1H). 1.31 (dd. J = 6.7. 2.2 Hz. 3H).
Desde el Pico 3: MS (m/z) 540.226 [M+H1+.<1>H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 810.45 (t. J = 5.8 Hz. 1H). 8.69 (s. 1H).
6.69 (dd. J = 8.7. 7.5 Hz. 2H). 5.48 (t. J = 2.6 Hz. 1H). 4.71 (dq. J = 23.7. 7.1. 5.7 Hz. 4H). 4.46 (s. 1H). 3.84-3.68 (m.
2H). 3.46 (s. 2H). 3.30 (d. J = 2.7 Hz. 2H). 2.17-2.09 (m. 1H). 2.03-1.91 (m. 2H). 1.72 (ddd. J = 15.6. 9.7. 3.2 Hz. 1H).
1.31 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Desde el Pico 4: MS (m/z) 540.218 [M+H1+.<1>H NMR (400 MHz. cloroformo-d) 810.40 (t. J = 5.5 Hz. 1H). 8.73 (s. 1H).
6.67 (dd. J = 8.7. 7.5 Hz. 2H). 5.45 (t. J = 4.5 Hz. 1H). 4.80 -4.59 (m. 3H). 4.43 (s. 1H). 3.70 - 3.55 (m. 2H). 3.51 (s.
3H). 3.37 (dd. J = 12.2. 4.7 Hz. 1H). 3.26 (d. J = 4.2 Hz. 1H). 2.25 -2.14 (m. 2H). 1.85 (d. J = 6.9 Hz. 1H). 1.64 -1.58 (m. 1H). 1.30 (d. J = 6.7 Hz. 3H).
Ejemplo 171: Ensayo antiviral y de citotoxicidad del VIH MT-4
Ensayo antiviral en células MT-4
Los compuestos se probaron en un formato de ensayo de 384 pocillos de alto rendimiento para determinar su capacidad para inhibir la replicación del VIH-1 (IIIB) en células MT-4. Los compuestos se diluyeron en serie (1:3) en DMSO en placas de polipropileno de 384 pocillos y se diluyeron 200 veces en medio RPMI completo (10% FBS. 1% P/S) usando el dispensador acústico Biotek Micro Flow y Labcyte ECHO. Cada placa contenía hasta 8 compuestos de prueba. con controles negativos (sin control farmacológico) y controles positivos de AZT 5 pM. Las células MT-4 fueron pre-infectadas con 10 pL de RPMI (simulacro de infección) o una nueva dilución 1:250 de reserva concentrada de virus VIH-1 IIIB. Las células MT-4 infectadas y no infectadas se diluyeron adicionalmente en medio RPMI completo y se añadieron a cada placa usando un dispensador Micro Flow. Después de 5 días de incubación en una incubadora humidificada y de temperatura controlada (37 °C). se añadió Cell Titer Gio (Promega) a las placas de ensayo y se leyó la quimioluminiscencia utilizando un lector de placas Envision. Los valores de EC<50>se definieron como la concentración del compuesto que causa una disminución del 50% en la señal de luminiscencia. y se calcularon utilizando un modelo sigmoidal dosis-1'espuesta para generar ajustes de curva. Los datos para los compuestos ejemplares. así como para los compuestos de referencia A. B. C y D se muestran en la Tabla 1-3. Las estructuras de los compuestos de referencia A. B. C y D se muestran a continuación. Estos compuestos se describen en el documento WO2020/197991.
Compuesto de referencia A
Compuesto de referencia D
Ensayo de citotoxicidad en células MT-4
Los ensayos se realizaron como anteriormente, excepto que se agregaron células MT-4 no infectadas a cada pocilio que contenía el compuesto de prueba. Además, se añadió puromicina 10 pM a la última columna de cada placa de ensayo para evaluar un nivel base de citotoxicidad. Los datos de los compuestos ejemplares se muestran en las Tablas 1 y 2.
Ejemplo 172: Ensayo de indicador antiviral de cambio de suero del VIH MT-4
Para cuantificar la cantidad de proteína que se une al suero humano, los compuestos de prueba y los controles se diluyen previamente (1:3) y se colocan en réplicas en placas de ensayo negras de 384 pocillos mediante transferencia acústica (Labcyte Echo). Se hacen series repetidas de placas para el medio CCM (RPMI/FBS al 10%) y cada concentración sérica a analizar. Las células MT-4 cultivadas por lotes se centrifugan y se resuspenden en medio CCM fresco a 2 x 10<6>células/ml. Las células se infectan por lotes con el virus reportero pLAI a 50 pl/ml, se dividen en alícuotas en grandes tubos de nutación y se incuban 2 horas a 37 grados con mezcla continua. Las mezclas de infección se agrupan y dividen en tubos de centrífuga para CCM y condiciones de medio de suero humano al 50%. Los tubos se sedimentan y se resuspenden a 375.000 células/ml en cada condición de medio, luego se añaden a las placas de ensayo a 40 pl por pocillo usando una pipeta Viaflo 384. Después de 3 días de incubación a 37 grados en una incubadora de CO<2>, las placas de ensayo se procesan con reactivo Renilla-glo usando un ViaFlo 384 con un programa de adición / mezcla. Las placas se leen inmediatamente en un lector Envision. Se trazan las señales de ensayo y se generan curvas de respuesta a la dosis para determinar la potencia del compuesto en condiciones de CCM y medio sérico humano al 50%. Para comparar el nivel de unión a proteínas, los desplazamientos se calculan dividiendo EC<50>(50% HS) / EC50 (CCM). Los datos para los compuestos ejemplares, así como para los compuestos de referencia A, B, C y D se muestran en la Tabla 1-3.
Los compuestos de la presente divulgación demuestran actividad antiviral en este ensayo como se representa en la Tabla 1 a continuación. Por consiguiente, los compuestos de las realizaciones divulgadas en el presente documento pueden ser útiles para tratar la proliferación del virus VIH, tratar el SIDA o retrasar la aparición de síntomas de SIDA o ARC.
Ejemplo 173: Ensayo de estabilidad microsomal de alto rendimiento
La estabilidad metabólica de los compuestos se evaluó utilizando ensayos microsomales de hígado humano o de rata (Corning). En este ensayo, se dispensaron 10 nl de compuestos a una concentración de 1 mM en DMSO al 100% en placas de polipropileno de 384 pocillos utilizando el dispensador de líquido acústico Echo 550 (Labcyte®). Cada placa contenía 384 pocillos con un solo compuesto de prueba en cada pocillo.
Una solución de microsomas combinados humanos (Corning® GentestTM Human Mixed Pooled Microsomes) o de rata (Corning® GentestTM Rat [Sprague-Dawley] Pooled Liver Microsomes) en se incubaron 2 mg/ml en K2HPO4 100 IT1M/KH<2>PO<4>pH 7,4 con alameticina de Trichoderma viride (Sigma-Aldrich) 0,0225 mg/ml en hielo durante 15 minutos. Se añadieron 5 uL de esta solución a pocillos individuales después de 15 minutos de incubación a temperatura ambiente; y se complementó con 5 uL de solución regeneradora de cofactores NADPH (Corning® Gentest™ UGT Reaction Mix) que contenía K<2>HPO<4>/KH<2>PO<4>100 mM pH 7,4, NADP+ 2,6 mM, glucosa-6-fosfato 6,6 mM, MgCh 6,6 mM, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa 0,8 U/ml, citrato sódico 0,1 mM, difosfato de uridina-ácido glucurónico 6,8 mM. La concentración final de compuestos analitos al comienzo de la reacción fue de 1 uM. Las reacciones se incubaron a 37 °C y se recogieron puntos temporales de 0, 5, 15, 30, 40, 50, 60 y 70 minutos para su posterior análisis. Los datos de fondo se recogieron utilizando reacciones sin compuestos analitos.
Al recoger los puntos de tiempo de reacción, las muestras se inactivaron con 30 uL de una solución de acetonitrilo al 72%, metanol al 8%, ácido fórmico al 0,1%, agua al 19,9% y patrón interno (IS). Las placas de reacción se colocaron en una centrífuga a una velocidad de 4.000 rcf durante 30 minutos y 4 °C, después de una dilución de 10 uL de reacción inactivada en 40 uL de agua desionizada, produciendo placas de ensayo.
Las placas de ensayo se analizaron utilizando extracción de estado sólido junto con espectrómetro de masas de tiempo de vuelo cuadrupolar, utilizando el sistema Agilent QToF 6530 RapidFire 360, con cartuchos de estado sólido C4 tipo A. El análisis se realizó en modos de ionización positiva o negativa. Las fases móviles contenían ácido fórmico al 0,1% en agua para cargar analitos en cartuchos de extracción de estado sólido, y ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo para elución en espectrómetro de masas en modo de ionización positiva, o ácido acético al 0,1% en agua para carga y ácido acético al 0,1% en acetonitrilo para extracción en modo de ionización negativa. Las relaciones pico-área de los recuentos integrados para compuestos individuales a IS se representaron como gráfico semilogarítmico de log vs tiempo. La porción inicial lineal de decaimiento se ajustó a una ecuación de regresión lineal para derivar la mitad del tiempo de un decaimiento compuesto.
Los parámetros farmacológicos para el metabolismo de un compuesto analito se calcularon utilizando las siguientes ecuaciones:
Donde:
Cálculo del aclaramiento intrínseco in vitro
( I j mi. in v itro___________ lü 2________
V i d a m e d i a * C o n c e n t r a c i ó n
Concentración se refiere a la concentración de proteína (mg/mL) en la reacción.
Cálculo del aclaramiento intrínseco in vivo
Esto escala el aclaramiento intrínseco in vitro hasta el valor que se predeciría para toda la masa de tejido hepático (pero sin restricción por el flujo sanguíneo). El valor depende del tamaño del hígado (dependiente de la especie) y del rendimiento de proteína microsomal según proceda (se supone que es independiente de la especie).
(I . m i<= ( I mu. ni vnro * Masa hepática * Rendimiento>
Peso corporal
Cálculo de la liquidación prevista
El aclaramiento hepático dependerá de la interrelación del aclaramiento intrínseco y el flujo sanguíneo hepático y puede predecirse a partir de datos in vitro utilizando una variedad de enfoques.
CL = CLiat<* O h>
CLint + Q h
Cálculo de la extracción hepática
Este es simplemente el aclaramiento predicho expresado como una proporción del flujo sanguíneo hepático.
E = CL / Q<h>* 100%
La eliminación intrínseca de los presentes compuestos, así como de los compuestos de referencia, se calculó siguiendo el procedimiento anterior.
Ejemplo 174: Semivida
Estudios no clínicos in vivo
Todos los estudios no clínicos se realizaron de acuerdo con la Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio adoptada y promulgada por los EE. Institutos Nacionales de Salud, y fueron aprobados por el Comité de Cuidado y Uso Animal de la Institución o equivalente local.
El compuesto de prueba PK se determinó en monos (Labcorp, Madison, WI) después de una perfusión intravenosa de dosis única durante 30 minutos. El vehículo de dosificación fue una mezcla de N-metilpirrolidona, polietilenglicol 300 y agua para administración intravenosa en monos. Se tomaron muestras de sangre en serie antes de la dosis, 0,25, 0,48 (antes del final de la perfusión), 0,58, 0,75, 1, 1,5, 2, 4,<8>, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144 y 168 horas después de la dosis (basado en el inicio de la perfusión) y se cuantificaron las concentraciones plasmáticas de los compuestos de ensayo utilizando un método de CL-EM/EM.
Las semividas de Cyno para compuestos ejemplares seleccionados, así como los compuestos de referencia A, B, C y D se presentan a continuación.
Bioanálisis de plasma
Se prepararon muestras de plasma no clínicas mediante la adición de 200 pl de acetonitrilo frío/solución estándar interna a placas de 96 pocillos que contenían alícuotas de 50 pl de cada muestra de plasma. Después de la precipitación de proteínas, cada uno de los sobrenadantes (50 pl) se transfirieron a placas limpias de 96 pocillos y se diluyeron con 450 pl de agua. El volumen de inyección de la muestra fue de 2 pl. Las muestras se analizaron mediante un método de CL-EM/EM de monitoreo de múltiples reacciones. El sistema LC-MS consistía en un multiplexor Cohesive LX-2 con dos bombas DIONEX UltiMate 3000 RS idénticas, columna Hypersil Gold Cl<8>HPLC (50 x 2,1 mm, tamaño de partícula 1,9 pm; Thermo Fisher Scientific), y el sistema ABSciex QTRAP5500 Mass Spectrometer LC-MS/MS. Se realizó cromatografía utilizando ácido fórmico al 0,1% y alcohol isopropílico al 1% en solución acuosa (MP A), y ácido fórmico al 0,1% y alcohol isopropílico al 1% en acetonitrilo (MP B). El caudal se mantuvo en 0,5 ml/min (gradiente: 0-0,5 minutos, 5% MP B; 1,83 minutos, 30% MP B; 2,83-3,50 minutos, 95% MP B; 3,5-5 minutos, 5% MP B).
Análisis farmacocinético
Los parámetros de PK en plasma para compuestos de prueba en monos se estimaron mediante análisis nocompartimentales utilizando el programa de software Phoenix WinNonlin, versión 6.3 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA). Se estimaron los siguientes parámetros de PK plasmática en especies no clínicas (según proceda): concentración plasmática máxima observada (Cmax), tiempo hasta alcanzar la Cmax(Tmax), última concentración plasmática cuantificable (Clast), t-i</2>, tiempo de Clast (Tlast), área bajo la curva concentración plasmáticatiempo (AUC) desde el tiempo 0 hasta Clast(AUClast), AUC desde el tiempo 0 hasta infinito (AUCfCL, tiempo medio de residencia (MRT) y volumen de distribución en estado estacionario (Vss).
Abreviaturas
AUC: área bajo la curva concentración plasmática-tiempo;
AUCinf: área bajo la curva concentración plasmática-tiempo desde el tiempo 0 hasta el infinito; CL: aclaramiento; Cmax: concentración plasmática máxima observada;
HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento;
LC-MS/MS: cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem;
PK: pharmacokinetic(s);
Tmax: tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima;
Vss: volumen de distribución en estado estacionario;
Tabla 1:
(Continuación)
(Continuación)
x en la Tabla anterior indica los tiempos. Por ejemplo “2x” significa 2 veces.
Tabla 2:
(Continuación)
(Continuación)
x en la Tabla anterior indica los tiempos. Por ejemplo “2x” significa 2 veces Tabla 2A:
x en la Tabla anterior indica los tiempos. Por ejemplo “2x” significa 2 veces.
Tabla 3
x en la Tabla anterior indica los tiempos. Por ejemplo “2x” significa 2 veces.
Ejemplo 150: Cambio mutante doble (plegar sobre tipo salvaje)
El ensayo de doble mutante del VIH evalúa los cambios en la eficacia de los compuestos antivirales contra los mutantes virales en comparación con el tipo salvaje. Cada una de las tres cepas de virus mutantes en este panel contiene dos sustituciones de aminoácidos (G140S/Q140R, E138K/Q148K y E92Q/N155H) del HXB2 parental. Los compuestos de ensayo y los controles se diluyeron en serie y se colocaron en réplicas en placas de ensayo negras de 384 pocillos mediante transferencia acústica (Echo). Se hicieron series repetidas de placas para cada cepa. Las células MT-4 se cultivaron en lotes, se centrifugaron y se resuspendieron en medio CCM fresco (RPMI con FBS al 10%, PS al 1%) a 2 x 106 células/ml. Las células se infectaron por lotes con cada cepa mutante a volúmenes optimizados (actualmente HXB2 25 ul/ml; G140S/Q140R, E138K/Q148K y E92Q/N155H a 40 ul/ml de células). El tamaño de cada mezcla de infección se basó en el número de placas de muestra a analizar. Cada mezcla de infección se transfirió a tubos cerrados de 5 ml y se nutrió rápidamente en un agitador a 37 grados de incubadora durante 1 hora. Las mezclas de infección se diluyeron 25 veces en medio CCM fresco y luego se añadieron a las placas de ensayo a 40 ul por pocillo usando una pipeta Viaflo 384. Después de 5 días de incubación a 37 grados en una incubadora de CO<2>, las placas de ensayo se procesaron con reactivo Cell-titer glo usando un ViaFlo 384 con un programa de adición / mezcla. Las placas se leyeron inmediatamente en el lector Envision. Se trazaron las señales de ensayo y la respuesta a la dosis curva generada para determinar las EC<50>s compuestas individuales. El efecto de cada mutación se evaluó comparando EC<50>s de cepas silvestres y mutantes.
Tabla 4.
x en la Tabla anterior indica los tiempos. Por ejemplo “2x” significa 2 veces.
La divulgación no está limitada salvo por las reclamaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es seleccionados del grupo formado por:
    2. El compuesto de la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es:
    3. El compuesto de la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es:
    4. El compuesto de la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es:
    5. El compuesto de la reivindicación 1, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es:
    8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
    9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
    11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
    12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende además uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales. 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en la que el agente o agentes terapéuticos adicionales son agentes anti-VIH. 15. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 12-14, en la que la composición farmacéutica es para administración oral o parenteral. 16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 12-15, para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de una de las reivindicaciones 12-15. 17. El compuesto o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, comprendiendo además el método administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales. 18. El compuesto o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el agente o agentes terapéuticos adicionales son agentes anti-VIH. 19. El compuesto o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16-18, en donde la administración es oral, intravenosa, subcutánea o intramuscular. 20. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 12-15, para su uso en terapia médica.
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