ES2987503T3

ES2987503T3 - Compuestos que tienen afinidad por el receptor de melatonina como agente profiláctico o terapéutico para el delirio confusional

Info

Publication number: ES2987503T3
Application number: ES17735993T
Authority: ES
Inventors: Atul R Mahableshwarkar; Akira Nishimura
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-01-08
Filing date: 2017-01-05
Publication date: 2024-11-15
Anticipated expiration: 2037-01-05
Also published as: US20190008834A1; AU2017205519B2; EP3400940A1; KR20260008212A; CA3010727A1; EP3400940A4; JPWO2017119456A1; KR20180100627A; JP7167236B2; US20220096444A1; AU2017205519A1; JP6893477B2; JP2021107435A; EP3400940B1; US11173147B2; CA3010727C; WO2017119456A1

Abstract

La presente invención proporciona un agente profiláctico o terapéutico para el delirio, que contiene un compuesto (I) que tiene afinidad por un receptor de melatonina. Un compuesto representado por la fórmula [en la que cada símbolo es como se define en la descripción] o una sal del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos que tienen afinidad por el receptor de melatonina como agente profiláctico o terapéutico para el delirio confusional

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto para su uso en la profilaxis o el tratamiento del delirio confusional, y a un agente para su uso en la profilaxis o el tratamiento del delirio confusional que comprende el compuesto como principio activo.

Antecedentes de la invención

Se dice que el delirio confusional (de ahora en adelante simplemente 'delirio') está entre un grupo de trastornos neurocognitivos caracterizados por síntomas tales como trastorno de atención (alteración de la capacidad para dirigir, concentrar, mantener o convertir la atención), alteración de la consciencia (disminución de la orientación en el entorno), deterioro cognitivo (por ejemplo, falta de memoria, desorientación, lenguaje, cognición espacial, percepción) y similares. También se dice que estos síntomas aparecen en un corto período de tiempo, muestran cambios con respecto al nivel original de atención y consciencia, y tiene una gravedad que tiende a fluctuar en tan solo un día. La aparición del delirio en los pacientes hospitalizados no es rara, y se encuentra en del 14 al 24% de los pacientes, y se dice que la probabilidad de que los pacientes hospitalizados generales desarrollen el delirio durante la hospitalización es del 6 al 56%. Se dice que el delirio se produce en del 15 al 53% de los pacientes de edad avanzada después de la cirugía, y del 70 al 87% de los pacientes de edad avanzada en las unidades de cuidados intensivos. Además, se dice que el delirio se produce en el 60% o más de los pacientes en las residencias de ancianos o en cuidados intensivos y en el 83% o más de los pacientes en la etapa de final de su vida. Además, la tasa de mortalidad de los pacientes con delirio durante la hospitalización es alta y se dice que hasta el 40% de los pacientes con delirio mueren en menos de un año después del diagnóstico (documento no de patente 1).

Por lo tanto, las familias y los centros médicos que proporcionan cuidados hacen frente a menudo a los síntomas de delirio, y se ha deseado el desarrollo de un agente farmacéutico para la profilaxis o el tratamiento del delirio.

Como antecedentes de la aparición del delirio, se sugiere que el entorno en el que se coloca un paciente hospitalizado altera el ritmo circadiano del paciente, induciendo así el delirio. Existen informes que dan a conocer que la administración de melatonina para regular el ritmo circadiano y la fototerapia suprimen la aparición del delirio, y se considera que un tratamiento para ajustar el ritmo circadiano o aumentar el nivel de melatonina endógena puede ser eficaz para suprimir el delirio (documento no de patente 2).

En el documento no de patente 3, el ramelteón se administró clínicamente a personas mayores, se le verificó el efecto profiláctico sobre el delirio, y se sugiere el efecto profiláctico del ramelteón sobre el delirio.

En el documento no de patente 4, se administró el ramelteón a cinco pacientes diagnosticados con delirio, se informa de que estos cinco pacientes se han recuperado de los síntomas de delirio al día siguiente, y se sugiere el uso del ramelteón para el tratamiento del delirio.

En el documento no de patente 5, se investigaron artículos, etc., en el pasado relacionados con el ramelteón, o profilaxis o tratamiento del delirio con el ramelteón. Se da a conocer que se sugirieron ciertos efectos para la profilaxis o el tratamiento del delirio en las personas mayores en dos ensayos con el ramelteón, y se sugirió la profilaxis del delirio en las personas mayores en un ensayo con el ramelteón.

El documento no de patente 6 da a conocer del efecto terapéutico del ramelteón sobre el delirio cuando se administró a siete pacientes de más de 65 años y hospitalizados por una insuficiencia cardíaca aguda e insomnio, y sugiere que el agonista del receptor de melatonina es eficaz para el tratamiento del delirio en las personas de edad avanzada que padecen una insuficiencia cardíaca aguda.

El documento no de patente 7 da a conocer que el delirio mejoró en 6 pacientes cuando se administró el ramelteón a 10 pacientes de más de 65 años que desarrollaron el delirio con una insuficiencia cardíaca, etc., y sugiere que el ramelteón se convierte en una elección segura y útil que reemplaza la melatonina en el tratamiento del delirio en las personas de edad avanzada.

En el documento no de patente 8, se administró el ramelteón a tres pacientes que desarrollaron delirio, se evaluó el efecto terapéutico sobre el delirio y se sugiere la posibilidad de que el ramelteón pueda ser útil para el tratamiento del delirio.

En el documento no de patente 9, se administró la melatonina a los pacientes antes y después de la cirugía de reemplazo de la articulación coxofemoral con anestesia raquídea, y el documento sugiere que la melatonina tiene un efecto profiláctico o terapéutico sobre el delirio.

En el documento de patente 1 se describe el uso de la (S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furán-8-il)etil]propionamida (ramelteón) como agente profiláctico o terapéutico para un trastorno conductual nocturno asociado a la demencia.

En el documento de patente 2 se describe la (S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida.

El documento de patente 3 se refiere a compuestos tricíclicos útiles como agentes preventivos/terapéuticos de las enfermedades asociadas a la acción de la melatonina.

Lista de documentos

Documentos de patente

Documento de patente 1: WO 2006/107027

documento de patente 2: WO 2007/148808

documento de patente 3: JP 2009541202 A

Documentos no de patente

Documento no de patente 1: Diagnostic and Statistical Manual of Psychiatric disorders, 5a Edición [DSM-5], pág.

50-59

Documento no de patente 2: Fitzgerald, J.M., et al., Med. Hypotheses, 81 (4) (2013), pág. 568-76 Documento no de patente 3: Kotaro Hatta, et al., JAMA Psychiatry. 2014; 71(4):397-403

Documento no de patente 4: Motohide Furuya, et al., Psychogeriatrics. 2012; 12:259-262

Documento no de patente 5: Dwaipayan Chakraborti, et al., American Journal of Alzheimer's Disease & Other Dementias. 2015; 30 (2): 119-129

Documento no de patente 6: Tsuyoshi Ohta, et al., Journal of Stroke and Cerebrovascular Disease. 2013; 22(7):1107-1110

Documento no de patente 7: Akihiro Tsuda, et al., Int'l. J. Psychiatry In. Medicine. 2014; 47(2):97-104 Documento no de patente 8: Ryo Kimura et al., General Hospital Psychiatry. 2011; 33: 407-409

Documento no de patente 9: Sherif S. Sultan, et al., Saudi Journal of Anesthesia. 2010; 4(3):169-173Compendio de la invención

Problemas a resolver por la invención

Un objeto de la presente invención es dar a conocer un agente farmacéutico que comprende un compuesto que posiblemente tiene afinidad por el receptor de melatonina y se espera que sea eficaz para la profilaxis o el tratamiento del delirio.

Medios para resolver los problemas

Los presentes inventores han realizado estudios intensivos y han descubierto que el compuesto de la presente invención mencionado a continuación puede ser eficaz para la profilaxis o el tratamiento del delirio, lo que dio como resultado la finalización de la presente invención.

En un aspecto, la presente invención se refiere a un agente para su uso en la profilaxis o el tratamiento del delirio que comprende un compuesto seleccionado de

N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilidén)etil]acetamida,

N-[2-(2-metil-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilidén)etil]propionamida,

N-{2-[2-(4-fenilbutil)-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilidén]etil}acetamida,

N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-ilidén)etil]acetamida,

N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

(R) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

(S) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida,

(R) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida,

(S) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida,

N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida,

(R) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida,

(S) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida,

N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

(R) -N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

(S) -N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

(R) -N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, y

(S) -N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida

o una sal del mismo (a veces abreviado como "el compuesto de la presente invención" en la presente memoria descriptiva) como principio activo (a veces abreviado como "el agente de la presente invención" en la presente memoria descriptiva).

En una realización, el agente para su uso en la profilaxis o el tratamiento del delirio comprende la (S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida o una sal de la misma como principio activo.

Otro aspecto de la invención da a conocer un compuesto seleccionado de

N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilidén)etil]acetamida,

N-[2-(2-metil-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-ilidén)etil]acetamida,

N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

(R) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

(S) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida,

N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida,

(R)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida,

(S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida,

N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il) etil]acetamida,

(R) -N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

(S) -N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

(S) -N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida

o una sal del mismo para su uso en la profilaxis o el tratamiento del delirio.

Una realización da a conocer el compuesto (S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida o una sal del mismo para su uso en la profilaxis o el tratamiento del delirio

Efecto de la invención

La presente invención da a conocer un compuesto según se define en las reivindicaciones para su uso en la profilaxis o el tratamiento del delirio, y un agente para su uso en la profilaxis o el tratamiento del delirio que comprende un compuesto según se define en las reivindicaciones como un principio activo.

Breve descripción de los dibujos

En la figura 1 se muestra el efecto del compuesto A sobre el movimiento en jaula rotatoria de los ratones mutantes enClock(ejemplo 1).

En la figura 2 se muestra el efecto del compuesto A sobre el momento de inicio del movimiento de los ratones mutantes enClock(ejemplo 1).

En la figura 3 se muestra el efecto del compuesto A sobre el movimiento en jaula rotatoria de los ratones mutantes enClock(ejemplo 2).

En la figura 4 se muestra el efecto del compuesto A sobre el momento de inicio del movimiento de los ratones mutantes enClock(ejemplo 2).

En la figura 5 se muestra el efecto del compuesto A sobre la concentración nocturna de melatonina en el plasma de las ratas.

Descripción detallada de la invención

De los compuestos de la presente invención, se prefiere la (S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida.

Como sal del compuesto de la presente invención, se usan una sal farmacológicamente aceptable y similares. Sus ejemplos incluyen sales con bases inorgánicas, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, sales con aminoácidos básicos o ácidos y similares. Los ejemplos preferibles de las sales con bases inorgánicas incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio y similares, sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares, sal de aluminio, sal de amonio y similares. Los ejemplos preferibles de las sales con bases orgánicas incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina y similares. Los ejemplos preferibles de las sales con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos preferibles de las sales con ácidos orgánicos incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Los ejemplos preferibles de las sales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares, y los ejemplos preferibles de las sales con aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares.

Particularmente, es preferible una sal farmacéuticamente aceptable. Sus ejemplos cuando el compuesto de la presente invención tiene un grupo funcional básico incluyen sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Sus ejemplos cuando el compuesto de la presente invención tiene un grupo funcional ácido incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio y similares, sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares, sal de amonio y similares.

El compuesto de la presente invención puede ser un hidrato o un no hidrato.

El compuesto de la presente invención puede producirse de acuerdo con un método conocido de por sí, por ejemplo, el método de producción descrito en la solicitud de patente internacional WO 2007/148808 presentada el 18 de junio de 2007 como solicitud PCT y publicada, o un método análogo a la misma.

El compuesto de la presente invención puede ser un cristal, y tanto un cristal único como las mezclas de cristales están englobados en el compuesto de la presente invención. El cristal puede producirse mediante cristalización al aplicar un método de cristalización conocido de por sí.

El compuesto de la presente invención o una sal del mismo puede ser un cocristal o una sal de cocristal farmacéuticamente aceptables. Aquí, el cocristal o sal de cocristal significa una sustancia cristalina que consiste en dos o más sustancias en concreto que son sólidas a temperatura ambiente, cada una con diferentes propiedades físicas (por ejemplo, estructura, punto de fusión, calor de fusión, higroscopicidad, solubilidad, estabilidad, etc.). El cocristal y la sal de cocristal se pueden producir mediante un procedimiento de cocristalización conocido de por sí.

El compuesto de la presente invención abarca solvatos (por ejemplo, hidrato) y no solvatos dentro de su alcance. El compuesto de la presente invención puede ser un compuesto marcado o sustituido con un isótopo (por ejemplo, 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I). Un compuesto marcado o sustituido con un isótopo puede usarse, por ejemplo, como trazador para la tomografía por emisión de positrones (PET) (trazador de PET), y puede ser útil en el campo del diagnóstico médico y similares.

Cuando el compuesto de la presente invención tiene un centro asimétrico, pueden estar presentes isómeros tales como enantiómeros, diastereómeros y similares. Tales isómeros y sus mezclas están todos incluidos dentro del alcance de la presente invención. Cuando se forma un isómero debido a la conformación o tautomería, tales isómeros y sus mezclas también están englobados en el compuesto de la presente invención.

En el compuesto de la presente invención, se pueden generar estereoisómeros dependiendo del tipo de sustituyente. Tales isómeros solos o mezclas de los mismos también quedan englobados en la presente invención.

El compuesto de la presente invención puede usarse como un profármaco. El profármaco del compuesto de la presente invención significa un compuesto que puede convertirse en el compuesto de la presente invención por reacción con una enzima, ácido gástrico, o similares en las condiciones fisiológicas del cuerpo vivo. En otras palabras, se quiere hacer referencia a un compuesto que puede convertirse en el compuesto de la presente invención mediante oxidación enzimática, reducción, hidrólisis o similares, o un compuesto que puede convertirse en el compuesto de la presente invención mediante la hidrólisis con ácido gástrico o similares.

El compuesto según se define en las reivindicaciones se da a conocer para su uso en la profilaxis o el tratamiento del delirio [por ejemplo, delirio con trastorno de atención, delirio con alteración de la consciencia, delirio con deterioro cognitivo (por ejemplo, déficit de memoria, desorientación, lenguaje, percepción espacial, percepción y similares), delirio por intoxicación con sustancias (por ejemplo, alcohol, cannabis, fenciclidina, fármaco alucinógeno, medicamento inhalado, opioide, analgésico, somnífero, ansiolítico, anfetamina, fármaco psicoestimulante, cocaína, dexametasona y similares), delirio por retirada de sustancias (por ejemplo, alcohol, cannabis, fenciclidina, fármaco alucinógeno, medicamento inhalado, opioide, analgésico, somnífero, ansiolítico, anfetamina, fármaco psicoestimulante, cocaína y similares), delirio inducido por la medicación (por ejemplo, alcohol, cannabis, fenciclidina, fármaco alucinógeno, medicamento inhalado opioide, analgésico, somnífero, ansiolítico, anfetamina, fármaco psicoestimulante, cocaína y similares), delirio debido a una enfermedad médica (por ejemplo, encefalopatía hepática y similares), delirio agudo, delirio persistente, delirio hiperactivo, delirio hipoactivo, delirio de tipo mixto por el nivel de actividad, síndrome de delirio débil, delirio no acompañado por deterioro cognitivo, psicosis infecciosa subaguda, reacción orgánica subaguda, síndrome psicoorgánico subagudo, síndrome cerebral subagudo, psicosis infecciosa aguda, reacción orgánica aguda, síndrome psicoorgánico agudo, estado de confusión aguda, síndrome cerebral agudo, estado de confusión aguda no alcohólica, delirio nocturno, delirio nocturno senil, delirio posoperatorio, disfunción cognitiva posoperatoria, delirio no especificado (por ejemplo, delirio no especificado causado por sueño y similares].

El compuesto de la presente invención es para su uso en la profilaxis o el tratamiento del delirio.

El compuesto de la presente invención puede tener gran afinidad por los receptores de melatonina (receptor MT1, receptor MT2). El compuesto de la presente invención puede actuar como agonista de la melatonina y puede ser útil como composición de afinidad por el receptor de melatonina, particularmente, un agonista del receptor de melatonina. Por lo tanto, cabe esperar mejores efectos de tratamiento para las enfermedades mencionadas anteriormente. Los compuestos que tienen afinidad por el receptor de melatonina y se describen en las descripciones de las solicitudes de patente internacional WO 96/08466 presentada el 11 de setiembre de 1995 y publicada, WO 97/01539 presentada el 26 de junio de 1996 y publicada, WO 97/05098 presentada el 25 de julio de 1996 y publicada, WO 97/32871 presentada el 5 de marzo de 1997 y publicada, WO 2008/069311 presentada el 7 de diciembre de 2007 y publicada, WO 2008/084717 presentada el 27 de diciembre de 2007 y publicada, y WO 2008/136382 presentada el 25 de abril de 2008 y publicada, también pueden ser útiles para la profilaxis, mejora de los síntomas, supresión de la progresión o tratamiento de las enfermedades descritas anteriormente, específicamente, el delirio y similares.

Además, un compuesto representado por la fórmula

en donde

R1 es un grupo hidrocarburo que opcionalmente tiene sustituyentes, amino que opcionalmente tiene sustituyentes, hidroxi que opcionalmente tiene sustituyentes o un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyentes; R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente tiene sustituyentes, amino que opcionalmente tiene sustituyentes, hidroxi que opcionalmente tiene sustituyentes o mercapto que opcionalmente tiene sustituyentes;

R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo que opcionalmente tiene sustituyentes;

X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;

m es 0, 1 o 2;

el anillo A es un anillo de 5 miembros que opcionalmente tiene sustituyentes;

el anillo B es un anillo de 6 miembros que opcionalmente tiene sustituyentes;

el anillo C es un anillo de 5 miembros que opcionalmente tiene sustituyentes; y

es un enlace sencillo o un doble enlace, o una sal del mismo (a veces abreviado como "compuesto (I)" en la presente memoria descriptiva), que se describe en la solicitud de patente internacional WO 2007/148808, también puede ser útil para la profilaxis o el tratamiento de las enfermedades descritas anteriormente, específicamente, el delirio.

De los compuestos (I), un compuesto representado por la fórmula

en donde

R<1>es alquilo(C<i -6>) que opcionalmente tiene sustituyentes, cicloalquilo(C<3-6>) que opcionalmente tiene sustituyentes o alquenilo(C<2-6>) que opcionalmente tiene sustituyentes;

R<2>es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente tiene sustituyentes o un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyentes;

R<3>es un átomo de hidrógeno, alquilo(C<1-6>) que opcionalmente tiene sustituyentes, alquenilo(C<2-6>) que opcionalmente tiene sustituyentes o amino que opcionalmente tiene sustituyentes;

R<4a>y R<4b>son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi que opcionalmente tiene sustituyentes o alquilo(C<1-6>) que opcionalmente tiene sustituyentes;

R<5>es un átomo de hidrógeno o alquilo(C<1-6>) que opcionalmente tiene sustituyentes; y

R<6>es un átomo de hidrógeno o alquilo(C<i -6>) que opcionalmente tiene sustituyentes,

o una sal del mismo, es preferible.

En la fórmula mencionada anteriormente, el anillo representado por

es

De los compuestos (I), particularmente un compuesto representado por la fórmula

en donde

R<1a>es (a) alquilo(C<i -6>) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquil(C<i -6>)carboniloxi, hidroxi y átomo de halógeno, (b) cicloalquilo(C<3-6>), (c) fenilo o (d) mono- o dialquil(C<1-6>)amino;

R<2a>es un átomo de hidrógeno o alquilo(C<1-6>);

R<2b>es un átomo de hidrógeno o hidroxi; y

R<3a>es (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo(C<1-6>) que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de fenilo, hidroxi, átomo de halógeno, alquil(C<1-6>)carbonilo, aralquiloxi(C<7-13>) y piridilo, (c) cicloalquilo(C<3-6>), (d) fenilo, (e) alcoxi(C<1-6>), (f) mercapto, (g) alquil(C<1-6>)tío o (h) mono- o dialquil(C<1-6>)amino,

o una sal del mismo, es preferible.

En la fórmula mencionada anteriormente, el anillo representado por

es

Además, los agentes farmacéuticos tales como tasimelteón, agomelatina, preparación de liberación prolongada de melatonina, preparación de liberación prolongada de melatonina para niños y similares también pueden ser útiles para la profilaxis o el tratamiento de las enfermedades descritas anteriormente, específicamente el delirio y similares.

El compuesto de la presente invención puede tener mejores propiedades como producto farmacéutico, ya que se puede esperar que tenga mayor solubilidad en agua, el segundo líquido de la prueba de disolución de la Farmacopea Japonesa o el segundo líquido de la prueba de disgregación de la Farmacopea Japonesa, se puede esperar que tenga mejor farmacocinética (por ejemplo, semivida del fármaco en la sangre, transferibilidad intracerebral, estabilidad metabólica, inhibición de los CYP), se puede esperar que tenga poca toxicidad (por ejemplo, mejor como agente farmacéutico en términos de toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, cardiotoxicidad, hepatotoxicidad, interacción del fármaco, carcinogenia, fototoxicidad y similares), se puede esperar que muestre pocos efectos secundarios, y similares. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención se puede administrar de forma segura por vía oral o parenteral a los mamíferos (por ejemplo, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bóvido, oveja, mono, ser humano y similares). La "vía parenteral" incluye las administraciones intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraorgánica, intranasal, intradérmica, por instilación, intracerebral, intrarrectal, intravaginal, intraperitoneal e intratumoral, administración cerca del tumor, y administración directa en la lesión.

El agente de la presente invención puede tomar cualquier forma de una forma de dosificación sólida, tal como polvo, gránulo, comprimido, cápsula, película disgregable por vía oral o similares, o líquido tal como jarabe, emulsión, inyección o similares.

El agente de la presente invención puede producirse mediante un método usado convencionalmente, por ejemplo, mezclado, amasado, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento, tratamiento de esterilización, emulsionado, o similares, según la forma del mismo. En cuanto a la producción de la preparación, por ejemplo, se puede hacer referencia a cada sección de la Reglas Generales para la preparación de la Farmacopea Japonesa, y similares. El agente de la presente invención también puede formularse como una preparación de liberación prolongada que contiene el principio activo y un compuesto polimérico biodegradable. Tal preparación de liberación prolongada puede formularse de acuerdo con el método descrito en la patente japonesa JP-A-9-263545.

En el agente de la presente invención, el contenido del compuesto de la presente invención varía dependiendo de la forma de la preparación. Generalmente es aproximadamente el 0,01-100% en peso, preferiblemente aproximadamente el 0,1-50% en peso, más preferiblemente aproximadamente el 0,5-20% en peso, como la cantidad del compuesto de la presente invención o una sal del mismo con respecto a la preparación completa (agente farmacéutico completo).

El compuesto de la presente invención puede administrarse de forma segura por vía oral o parenteral tal cual, o como un agente sólido, tal como polvo, edulcorante, gránulo fino, gránulo, comprimido, cápsula o similar, o una forma de dosificación líquida tal como inyección o similar, al mezclarlo con un vehículo farmacológicamente aceptable apropiado, por ejemplo, excipiente (por ejemplo, almidón, lactosa, sacarosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio y similares), aglutinante (por ejemplo, almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa cristalina, ácido algínico, gelatina, polivinilpirrolidona y similares), lubricante (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y similares), disgregante (por ejemplo, carboximetilcelulosa de calcio, talco y similares), diluyente (por ejemplo, agua para inyección, solución salina y similares), aditivo (por ejemplo, estabilizante, conservante, colorante, saborizante, adyuvante de disolución, emulsionante, tamponante, agente isotónico y similares) según sea necesario, y similares, y procesando la mezcla mediante un método convencional. Cuando el compuesto de la presente invención se formula como una preparación para la administración tópica, puede administrarse directamente en las partes afectadas de una enfermedad articular y similares. En este caso, es preferible la forma de inyección. El compuesto puede administrarse como un agente parenteral para la administración tópica (por ejemplo, inyección intramuscular, inyección subcutánea, inyección orgánica, inyección en la parte proximal de la articulación y similares, una forma de dosificación sólida tal como implante, gránulo, polvo y similares, líquido tal como suspensión y similares, pomada, etc.) o similares.

Por ejemplo, cuando se forma una inyección, el compuesto de la presente invención se formula en una suspensión acuosa junto con un agente dispersante (por ejemplo, tensioactivo tal como Tween 80, HCO-60 y similares, polisacárido tal como carboximetilcelulosa, alginato de sodio, ácido hialurónico y similares, polisorbato, etc.), conservante (por ejemplo, metilparabeno, propilparabeno, etc.), agente isotónico (por ejemplo, cloruro de sodio, manitol, sorbitol, glucosa, etc.), tamponante (por ejemplo, carbonato de calcio, etc.), ajustador del pH (por ejemplo, fosfato de sodio, fosfato de potasio, etc.) y similares, por lo que puede obtenerse una preparación práctica para la inyección. Como alternativa, el compuesto se dispersa junto con un aceite vegetal, tal como aceite de sésamo, aceite de maíz, etc., o una mezcla de los mismos con fosfolípidos, tales como lecitina y similares, o triglicéridos de ácidos grasos de cadena media (por ejemplo, migliol 812, etc.) para obtener una suspensión oleosa para producir una inyección que se puede usar en la práctica.

La dosis del compuesto de la presente invención varía dependiendo del sujeto de administración, vía de administración y síntoma, y no está particularmente limitada. Por ejemplo, para la administración oral a los pacientes adultos (peso corporal de aproximadamente 40 a 80 kg, por ejemplo, 60 kg) con delirio, la dosis del compuesto de la presente invención es, por ejemplo, de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, al día. Esta cantidad puede administrarse en una a tres porciones al día.

El agente de la presente invención puede administrarse de manera segura solo o en forma de una composición farmacéutica, por ejemplo, comprimido (que incluye comprimido recubierto de azúcar, comprimido recubierto de película, comprimido sublingual, comprimido de disgregación oral, bucal y similares), píldora, polvo, gránulo, cápsula (que incluye cápsula blanda, microcápsula), pastilla, jarabe, líquido, emulsión, suspensión, preparación de liberación controlada (por ejemplo, preparación de liberación inmediata, preparación de liberación prolongada, microcápsula de liberación prolongada), aerosol, película (por ejemplo, película de disgregación oral, película adhesiva de la mucosa oral), inyección (por ejemplo, inyección subcutánea, inyección intravenosa (por ejemplo, bolo), inyección intramuscular, inyección intraperitoneal), infusión por goteo, preparación de tipo absorción transdérmica, pomada, loción, preparación adhesiva, supositorio (por ejemplo, supositorio rectal, supositorio vaginal), microgránulo, preparación nasal, preparación pulmonar (inhalante), colirios o similares, que se obtienen al mezclarla con un vehículo farmacológicamente aceptable según un método conocido de por sí (por ejemplo, el método descrito en la Farmacopea Japonesa, etc.) como el método de producción de una preparación farmacéutica, por vía oral o parenteral (por ejemplo, administraciones intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraorgánica, intranasal, intradérmica, por instilación, intracerebral, intrarrectal, intravaginal e intraperitoneal, y administración en la lesión).

Como el "vehículo farmacológicamente aceptable" mencionado anteriormente, pueden usarse diversos vehículos orgánicos o inorgánicos usados convencionalmente como materiales de preparación (materiales de partida). Por ejemplo, se pueden usar excipientes, lubricantes, aglutinantes y disgregantes y similares para las preparaciones sólidas, y se pueden usar disolventes, solubilizantes, agentes de suspensión, agentes isotónicos, tamponantes y lenitivos y similares para las preparaciones líquidas. Cuando sea necesario, se pueden usar aditivos de preparación tales como conservantes, antioxidantes, colorantes, edulcorantes y similares.

Los ejemplos del excipiente incluyen lactosa, azúcar blanco, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero y similares.

Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal y similares.

Los ejemplos del aglutinante incluyen celulosa cristalina, azúcar blanco, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y similares.

Los ejemplos del disgregante incluyen almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilalmidón sódico, L-hidroxipropilcelulosa y similares.

Los ejemplos del disolvente incluyen agua para la inyección, salmuera isotónica, dextrosa al 5%, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y similares.

Los ejemplos del solubilizante incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio y similares.

Los ejemplos del agente de suspensión incluyen tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerina y similares; polímeros hidrófilos tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares; y similares.

Los ejemplos del agente isotónico incluyen glucosa, D-sorbitol, cloruro sódico, glicerina, D-manitol y similares.

Los ejemplos del tamponante incluyen soluciones de tampón tales como fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos y similares.

Los ejemplos del lenitivo incluyen alcohol bencílico y similares.

Los ejemplos del conservante incluyen parahidroxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol feniletílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico y similares.

Los ejemplos del antioxidante incluyen sulfitos, ácido ascórbico, a-tocoferol y similares.

La composición farmacéutica puede producirse de acuerdo con un método convencional al añadir el compuesto de la presente invención en una proporción de generalmente el 0,01-100% (p/p), preferiblemente el 0,1-95% (p/p), con respecto a la cantidad total de la preparación, aunque se puede cambiar dependiendo de la forma de dosificación, el método de administración, el vehículo y similares.

Se puede esperar que el compuesto de la presente invención tenga una toxicidad extremadamente baja, se puede usar para la profilaxis o el tratamiento del delirio combinándolo con otro agente farmacéutico, y se puede esperar que muestre un mejor efecto profiláctico o terapéutico mediante dicho uso combinado con otros agentes farmacéuticos. También se puede esperar que reduzca los efectos secundarios de otros agentes farmacéuticos al reducir la dosis de los mismos mediante tal politerapia.

Como tales agentes farmacéuticos que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención (en lo sucesivo en el presente documento se abreviará como fármaco concomitante), pueden mencionarse los siguientes. Benzodiazepina (clordiazepóxido. diazepam, clorazepato de potasio, lorazepam, clonazepam, alprazolam, etc.), inhibidor de los canales de calcio de tipo L (pregabalina, etc.), antidepresivo tricíclico o tetracíclico (clorhidrato de imipramina, clorhidrato de amitriptilina, clorhidrato de desipramina, clorhidrato de clomipramina, etc.), inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (maleato de fluvoxamina, clorhidrato de fluoxetina, bromhidrato de citalopram, clorhidrato de sertralina, clorhidrato de paroxetina, oxalato de escitalopram, etc.), inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina (clorhidrato de venlafaxina, clorhidrato de duloxetina, clorhidrato de desvenlafaxina, etc.), inhibidor de la recaptación de noradrenalina (mesilato de reboxetina, etc.), mirtazapina, clorhidrato de trazodona, clorhidrato de nefazodona, clorhidrato de bupropión, maleato de setiptilina, agonista del 5-HT1A, (clorhidrato de buspirona, citrato de tandospirona, clorhidrato de osemozotán, etc.), antagonista del 5-HT3, inhibidor p no cardioselectivo (hidrocloruro de propanolol, hidrocloruro de oxprenolol, etc.), antagonista de histamina H1 (hidrocloruro de hidroxizina, etc.), fármaco terapéutico para la esquizofrenia (clorpromazina, haloperidol, sulpirida, clozapina, hidrocloruro de trifluoperazina, hidrocloruro de flufenazina, olanzapina, fumarato de quetiapina, risperidona, aripiprazol, etc.), antagonista de CRF, otro fármaco ansiolítico (meprobamato, etc.), antagonista de taquicinina (aprepitant, saredutant, etc.), agente farmacéutico que actúa sobre el receptor del ácido glutámico metabólico, antagonista de CCK, antagonista de los p3 adrenérgicos (hidrocloruro de amibegrón, etc.), inhibidor de GAT-1 (hidrocloruro de tiagabina, etc.), inhibidor de los canales de calcio de tipo N, inhibidor de la anhidrasa carbónica II, agonista de la fracción glicina de NMDA, antagonista de NMDA (memantina, etc.), agonista del receptor periférico de benzodiacepina, antagonista de la vasopresina, antagonista del receptor V1b de vasopresina, antagonista del receptor V1a de vasopresina, inhibidor de la fosfodiesterasa, antagonista opioide, agonista opioide, uridina, agonista del receptor de ácido nicotínico, hormona tiroidea (T3, T4), TSH, TRH, inhibidor de la MAO (sulfato de fenelzina, sulfato de tranilcipromina, moclobemida, etc.), antagonista del 5-HT2A, agonista inverso del 5-HT2A, inhibidor de la COMT (entacapona, etc.), fármaco terapéutico para el trastorno bipolar (carbonato de litio, valproato sódico, lamotrigina, riluzol, felbamato, etc.), antagonista de cannabinoide CB1 (rimonabant, etc.), inhibidor de FAAH, inhibidor de los canales de sodio, fármaco anti-ADHD (clorhidrato de metilfenidato, clorhidrato de metanfetamina, etc.), fármaco terapéutico para la dependencia del alcohol, fármaco terapéutico para el autismo, fármaco terapéutico para el síndrome de fatiga crónica, fármaco terapéutico para los espasmos, fármaco terapéutico para la fibromialgia, fármaco terapéutico para la cefalea, fármaco terapéutico para el insomnio (etizolam, zopiclona, triazolam, zolpidem, ramelteón, indiplón, etc.), fármaco terapéutico para dejar de fumar, fármaco terapéutico para la miastenia grave, fármaco terapéutico para el infarto cerebral, fármaco terapéutico para la manía, fármaco terapéutico para la hipersomnia, fármaco terapéutico para el dolor, fármaco terapéutico para la distimia, fármaco terapéutico para la ataxia autónoma, fármaco terapéutico para la disfunción sexual masculina y femenina, fármaco terapéutico para la migraña, fármaco terapéutico para la ludopatía, fármaco terapéutico para el síndrome de las piernas inquietas, fármaco terapéutico para la drogodependencia, fármaco terapéutico para las enfermedades relacionadas con el alcohol, fármaco terapéutico para el síndrome del intestino irritable, fármaco terapéutico para la enfermedad de Alzheimer (donepezilo, galantamina, etc.), fármaco terapéutico para la enfermedad de Parkinson, fármaco terapéutico para la enfermedad de Huntington, fármaco terapéutico para la ELA (riluzol, etc., factor neurotrófico, etc.), fármaco terapéutico para la dislipemia tal como fármaco hipocolesterolemiante (serie de las estatinas (pravastatina sódica, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina, etc.), fibrato (clofibrato, etc.), inhibidor de la escualeno sintetasa), fármaco terapéutico para el comportamiento anómalo o inhibidor de la deambulación errante debida a la demencia (sedante, fármaco ansiolítico, etc.), inhibidor de la apoptosis, fármaco antiobesidad, fármaco terapéutico para la diabetes, fármaco terapéutico para la hipertensión, fármaco terapéutico para la hipotensión, fármaco terapéutico antirreumático (FARME), agente anticanceroso, fármaco terapéutico para el paratiroidismo (PTH), antagonista del receptor del calcio, hormona sexual o un derivado de la misma (progesterona, estradiol, benzoato de estradiol, etc.), agente promotor de la diferenciación neuronal, fármaco promotor de la regeneración nerviosa, antiinflamatorio no esteroideo (meloxicam, tenoxicam, indometacina, ibuprofeno, celecoxib, rofecoxib, aspirina, indometacina, etc.), esteroide (dexametasona, acetato de cortisona, etc.), fármaco anticitocina (inhibidor del TNF, inhibidor de la MAP cinasa, etc.), preparación de anticuerpos, ácido nucleico o derivado de ácido nucleico, fármaco aptámero y similares.

A continuación, el uso combinado del compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante se indica por "el agente de combinación de la presente invención".

Se pueden usar dos o más tipos de los fármacos concomitantes mencionados anteriormente en combinación en una proporción apropiada.

Cuando el compuesto de la presente invención se usa en combinación con fármacos concomitantes, la cantidad de los fármacos puede reducirse dentro de un intervalo seguro con respecto al contraefecto de los fármacos. Por lo tanto, el contraefecto presumiblemente inducido por estos fármacos puede evitarse de manera segura.

El compuesto de la presente invención puede usarse en combinación con un tratamiento no farmacológico. Los ejemplos específicos del tratamiento no farmacológico incluyen (1) cirugía; (2) quimioterapia presurizada que usa la angiotensina II y similares; (3) genoterapia; (4) hipertermoterapia; (5) crioterapia; (6) método de ablación con láser; (7) radioterapia; (8) inmunoterapia; (9) terapia regenerativa; (10) método de terapia celular; (11) psicoterapia o terapia psicosocial.

Estos fármacos concomitantes pueden ser formas libres o sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dicha sal cuando el fármaco tiene un grupo funcional ácido incluyen sales inorgánicas tales como sal de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio y similares), sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario y similares) y similares, sal de amonio y similares. Los ejemplos de los mismos cuando el fármaco tiene un grupo funcional básico incluyen sales con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y sales con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Los fármacos concomitantes ejemplificados aquí pueden obtenerse fácilmente como productos disponibles en el mercado o pueden producirse de acuerdo con un método conocido.

La forma de administración del agente de combinación de la presente invención no está particularmente limitada, y el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante pueden combinarse al administrarlos. Los ejemplos de tal modo de administración incluyen los siguientes: (1) administración de una única preparación obtenida procesando simultáneamente el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, (2) administración simultánea de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y del fármaco concomitante, que se han producido por separado, por la misma vía de administración, (3) administración de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y del fármaco concomitante, que se han producido por separado, por la misma vía de administración de una manera escalonada, (4) administración simultánea de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y del fármaco concomitante, que se han producido por separado, por diferentes vías de administración, (5) administración de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y del fármaco concomitante, que se han producido por separado, por diferentes vías de administración de una manera escalonada (por ejemplo, administración en el orden del compuesto de la presente invención; el fármaco concomitante, o en el orden inverso) y similares.

La dosis del fármaco concomitante puede seleccionarse apropiadamente usando la dosis usada clínicamente como patrón. Además, la relación de mezcla del compuesto de la presente invención y los fármacos concomitantes se puede seleccionar apropiadamente de acuerdo con el sujeto de administración, vía de administración, síntoma, el tipo de fármaco concomitante usado y similares. Generalmente, se puede determinar usando la dosis general del fármaco concomitante como patrón. Cuando el sujeto al que se administra es un humano, por ejemplo, se usan de 0,01 a 100 partes en peso del fármaco concomitante por parte en peso del compuesto de la presente invención.

Se espera que el agente de combinación en la presente invención tenga poca toxicidad. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención o/y el fármaco concomitante mencionado anteriormente se mezclan con un vehículo farmacológicamente aceptable de acuerdo con un método conocido y se puede preparar una composición farmacéutica, por ejemplo, comprimido (que incluye comprimido recubierto con azúcar, comprimido recubierto con película), polvo, gránulo, cápsula (que incluye cápsula blanda), líquido, inyección, supositorio, preparación de liberación prolongada y similares. Estas composiciones pueden administrarse de forma segura por vía oral o parenteral (por ejemplo, administración tópica, rectal, intravenosa, etc.). La inyección puede administrarse por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o mediante administración intraorgánica o la administración directa a la lesión.

El vehículo farmacológicamente aceptable, que puede usarse para la producción del agente de combinación de la presente invención, se ejemplifica mediante diversos materiales de vehículo orgánicos o inorgánicos que se usan convencionalmente como materiales de preparación, por ejemplo, excipiente, lubricante, aglutinante y disgregante para las preparaciones sólidas; o disolvente, solubilizante, agente de suspensión, agente isotónico, tamponante, lenitivo y similares para las preparaciones líquidas. Cuando sea necesario, también se pueden usar conservantes, antioxidantes, colorantes, edulcorantes, adsorbentes, humectantes y similares, que sean convencionales, según sea apropiado.

Los ejemplos del disolvente incluyen agua para inyección, salmuera isotónica, dextrosa al 5%, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y similares.

Los ejemplos del lenitivo incluyen alcohol bencílico y similares.

La relación de mezcla del compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante en el agente de combinación de la presente invención se puede seleccionar apropiadamente en función del sujeto de administración, la vía de administración, la enfermedad y similares.

Por ejemplo, aunque el contenido del compuesto de la presente invención en el agente de combinación de la presente invención varía dependiendo de la forma de preparación, es generalmente de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 100% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 50% en peso, más preferiblemente de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 20% en peso, de la preparación.

El contenido del fármaco concomitante en el agente de combinación de la presente invención varía dependiendo de la forma de preparación, y generalmente es de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 100% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 50% en peso, más preferiblemente de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 20% en peso, de la preparación.

Aunque el contenido del aditivo, tal como un vehículo y similares, en el agente de combinación de la presente invención varía dependiendo de la forma de una preparación, es generalmente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 99,99% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 90% en peso, basado en la preparación.

Cuando el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se preparan por separado, su contenido es el mismo que anteriormente.

Ejemplos

Aunque la presente invención se explica en detalle haciendo referencia adicionalmente a los siguientes ejemplos de producción, ejemplos y ejemplo de preparación, son meros ejemplos de producción, ejemplos y ejemplo de preparación y no limitan la presente invención.

Los compuestos de los siguientes ejemplos de producción se pueden producir mediante un método conocido de por sí, por ejemplo, los ejemplos de referencia y ejemplos descritos en la solicitud de patente internacional WO 2007/148808 presentada el 18 de junio de 2007 como solicitud PCT y publicada, o un método análogo a la misma. En los siguientes ejemplos y ejemplo de preparación, la (S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida (compuesto del ejemplo de producción 12) es el compuesto A.

Ejemplo de producción 1 (no reivindicado)

N-[2-(6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilidén)etil]acetamida

N-[2-(6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilidén)etil]propionamida

Ejemplo de producción 3

N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilidén)etil]acetamida

Ejemplo de producción 4

N-[2-(2-metil-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida

Ejemplo de producción 5

N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilidén)etil]propionamida

Ejemplo de producción 6

N-{2-[2-(4-fenilbutil)-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilidén]etil}acetamida

Ejemplo de producción 7 (no reivindicado)

N-{2-[2-(4-fenilbutil)-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilidén]etil}propionamida

Ejemplo de producción 8

N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-ilidén)etil]acetamida

N-[2-(7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida

N-[2-(7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida

Ejemplo de producción 11

N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida

Ejemplo de producción 12

(S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida

Ejemplo de producción 13

(R)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida

Ejemplo de producción 14

N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida

Ejemplo de producción 15

(S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida

Ejemplo de producción 16

(R)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida

Ejemplo de producción 17 (no reivindicado)

N-{2-[2-(4-fenilbutil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida

Ejemplo de producción 18 (no reivindicado)

N-{2-[2-(4-fenilbutil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}propionamida

Ejemplo de producción 19

N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida

Ejemplo de producción 20

(S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida

Ejemplo de producción 21

(R)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida

Ejemplo de producción 22

N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida

Ejemplo de producción 23 (no reivindicado)

N-{2-[2-(hidroximetil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida

Ejemplo de producción 24 (no reivindicado)

N-[2-(2-isopropil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida

Ejemplo de producción 25 (no reivindicado)

N-{2-[2-(trifluorometil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida

Ejemplo de producción 26 (no reivindicado)

N-{2-[2-(4-hidroxibutil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida

Ejemplo de producción 27 (no reivindicado)

N-{2-[2-(3-hidroxibutil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida

Ejemplo de producción 28 (no reivindicado)

N-{2-[2-(3-oxobutil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida

Ejemplo de producción 29 (no reivindicado)

N-[2-(2-ciclopropil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida

Ejemplo de producción 30 (no reivindicado)

N-[2-(2-fenil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida

Ejemplo de producción 31 (no reivindicado)

N-[2-(2-bencil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida

Ejemplo de producción 32 (no reivindicado)

N-{2-[2-(2-feniletil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida

Ejemplo de producción 33 (no reivindicado)

N-{2-[2-(3-fenilpropil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida

Ejemplo de producción 34 (no reivindicado)

N-(2-{2-[(benciloxi)metil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il}etil)acetamida

Ejemplo de producción 35 (no reivindicado)

N-(2-{2-[4-(benciloxi)butil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il}etil)acetamida

Ejemplo de producción 36 (no reivindicado)

N-(2-{2-[3-(benciloxi)butil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il}etil)acetamida

Ejemplo de producción 37 (no reivindicado)

N-{2-[2-(4-piridín-2-ilbutil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida

Ejemplo de producción 38

N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida

Ejemplo de producción 39 (no reivindicado)

N-{2-[2-(metiltío)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida

Ejemplo de producción 40 (no reivindicado)

N-{2-[2-(dimetilamino)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida

Ejemplo de producción 41 (no reivindicado)

Acetato de 1 -metil-2-{[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]amino}-2-oxoetilo

Ejemplo de producción 42 (no reivindicado)

2-Hidroxi-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propanamida

Ejemplo de producción 43 (no reivindicado)

N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]ciclopropanocarboxamida

Ejemplo de producción 44 (no reivindicado)

N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]benzamida

Ejemplo de producción 45 (no reivindicado)

2,2,2-Trifluoro-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida

Ejemplo de producción 46 (no reivindicado)

1-Etil-3-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]urea

Ejemplo de producción 47 (no reivindicado)

N-[2-(2-mercapto-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida

Ejemplo de producción 48 (no reivindicado)

N-[2-(8-hidroxi-7-isopropil-2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida

N-[2-(7-isopropil-2-metil-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida

Ejemplo 1

Efecto sobre el retraso de fase del compuesto A en el ratón mutante en Clock

1. Método

1.1 Animal

Se usaron el ratón macho mutante enClock(Trans Genic Inc.) y el ratón ICR macho (CLEA Japan Inc.) como control de tipo silvestre en este estudio. Todos los animales se criaron en grupos de 4 o 5 animales por jaula en una sala con control de luz (luces encendidas a las 7:00 y 12 h de ciclo de luz/oscuridad) antes de la prueba de comportamiento. Se les proporcionaron libremente alimento y agua corriente.

1.2 Medición

Se usaron ratones de 21 semanas de edad y 23 semanas de edad en el experimento 1 y el experimento 2 (en cada experimento, ratón mutante enClock;n = 36, ratón ICR; n = 12). En ambos experimentos, los animales se colocaron en una sala de ensayo y se criaron individualmente en un ciclo de luz/oscuridad de 10 h/14 h (luces encendidas a las 7:00 y luces apagadas a las 17:00) en una jaula provista de una cesta rotatoria (diámetro 14,5 cm). Además, se prepararon 15 ratones mutantes enClocky 10 ratones ICR como animales adicionales en la misma sala en cada experimento. Los datos sobre el ejercicio en la cesta rotatoria se recogieron cada minuto y se analizaron con Clocklab (marca comercial registrada) (Actimerics, Evanston, IL, EE. UU.).

Los animales se aclimataron primero a un nuevo ciclo de luz/oscuridad durante aproximadamente 2 semanas. En el periodo de aclimatación, se midió un número total de ejercicios en 24 h (número total) para cada día, y el porcentaje del número de ejercicios en el periodo de luz (7:00 a 17:00) (porcentaje en el periodo de luz) en el número total. Se retiraron los animales que no satisfacían los siguientes criterios, es decir, el % medio en el período de luz de no más de 10 para el ratón ICR y no más de 25 para el ratón mutante enClock,y el número total medio (número/min) de no menos de 10 para el ratón ICR y no menos de 5 para el ratón mutante enClock,y se reemplazaron con el animal adicional.

En el periodo de tratamiento preliminar, se administró a los ratones por vía oral un disolvente (solución de metilcelulosa al 0,5%) a las 15:45-16:19 una vez al día durante 2 semanas para la aclimatación a la administración antes del periodo de tratamiento con el fármaco. Después, se retiraron los animales que no cumplían los criterios anteriores, se dividieron los ratones mutantes enClocken 3 grupos (n = 8-9) de tratamiento con el disolvente (a veces abreviado como Veh en la presente memoria descriptiva y los dibujos), compuesto A a una dosis de 0,3, 1 mg/kg (experimento 1) y compuesto A a una dosis de 0,003, 0,03 mg/kg (experimento 2), de modo que el porcentaje del número de ejercicios en 3 h del periodo de oscuridad inicial (17:00-20:00) en el número total (% en el periodo de oscuridad inicial) y el número total promedio (número/min) de los grupos antes del tratamiento con fármaco no fueran significativamente diferentes. El disolvente o compuesto A se administró por vía oral a los animales entre las 15:45 y las 16:13 una vez al día durante 7 días.

En el periodo de tratamiento con el fármaco, se midió el % en el periodo de oscuridad inicial, y se midió el tiempo de inicio del ejercicio usando el mismo índice como índice adicional en los ratones mutantes enClock.Usando el parámetro mencionado anteriormente, se determinó la dosis mínima eficaz del compuesto A en estos experimentos (experimentos 1 y 2).

1.3 Estadística

Los datos se muestran en promedio ± EEM. Se determinó una significación estadística entre el ratón ICR y el ratón mutante enClockmediante la prueba de la t de Student (experimento 1) o la prueba de Aspin-Welch (experimento 2) en las que P < 0,05 era significativo. Para el análisis de la administración múltiple del compuesto A, la significación estadística se determinó mediante la prueba unilateral de Williams (experimentos 1 y 2) en la que P < 0,025 era significativa.

2. Resultados y Discusión

Durante el periodo de aclimatación en el experimento 1, murió un ratón mutante enClock.La muerte no influyó en los resultados de este experimento porque el ratón fue sustituido por un animal adicional durante el periodo de tratamiento preliminar.

Los ratones mutantes enClocktratados con disolvente mostraron valores de%significativamente más bajos en el periodo de oscuridad inicial que los ratones ICR (figuras 1 y 3), y esto sugiere característicamente un retraso de fase en el ejercicio de cesta rotatoria del ratón mutante enClock.Esta disminución se recuperó de una manera dependiente de la dosis mediante el tratamiento con el compuesto A, y el efecto de mejora fue significativo a ambas dosis de 0,3 y 1 mg/kg (figura 1). El compuesto A a dosis bajas (0,003 y 0,03 mg/kg) no tuvo un efecto significativo sobre sus parámetros (figura 3). La administración repetitiva del compuesto A a dosis de 0,03 (figura 4), 0,3 y 1 mg/kg (figura 2) adelantó significativamente el tiempo de inicio del ejercicio en los ratones mutantes enClocken comparación con el promedio del período de tratamiento preliminar de 7 días (días 8-14).

Estos resultados muestran que el compuesto A a la dosis mínima eficaz de 0,03 mg/kg redujo el retraso de la fase en el ratón mutante enClocky sugieren que el compuesto A mejora el delirio.

Ejemplo 2

Efecto del compuesto A sobre la concentración de melatonina en el plasma nocturno de las ratas

1. Método

1.1 Animal

Se usaron ratas Wistar macho de 9 semanas de edad (CLEA Japan Inc.) para este estudio. Todas las ratas (n = 12) se criaron en grupos de 2 a 5 animales por jaula en una sala con control de luz (luces encendidas a las 7:00 y 12 h de ciclo de luz/oscuridad) antes de la prueba y se las hizo acostumbrarse durante aproximadamente dos semanas. Se les proporcionó libremente alimento y agua corriente.

1.2 Medición

Se administró por vía oral un disolvente o compuesto A a las ratas de 11 semanas de edad a una dosis de 3 mg/kg una vez al día a las 17:00-17:15 durante 7 días. Después del último tratamiento, se recogieron sucesivamente muestras de sangre (500 pE) de la arteria caudal de cada rata a las 20:00 (ZT (tiempo del sincronizador, del inglésZeitgeber Time))13), 22:00 (ZT15), 0:00 (ZT17), 2:00 (ZT19), 4:00 (ZT21), 6:00 (ZT23) y 8:00 (ZT25) en un tubo que contenía EDTA-2Na (Lote n.° MP0831, CAPIJECT (marca comercial registrada), Terumo Corporation, Japón). Las muestras de sangre se centrifugaron a 15000 rpm y 4 °C durante 5 min, y el sobrenadante (200 pl) se conservó a -80 °C hasta que se trataron para el radioinmunoensayo. La concentración de melatonina se midió con un kit (Lote n.° 2428.10, BUHLMANN Laboratories AG, Suiza) disponible comercialmente de T.N. TECHNOS., Limited, Japón.

1.3 Estadística

Los datos se muestran en promedio ± EEM (6 ratas en cada grupo). La significación estadística entre las muestras y en las muestras se determinó mediante ANOVA de medición repetida en el que P < 0,05 era significativo.

2. Resultados y discusión

El tratamiento repetitivo con el compuesto A a una dosis de 3 mg/kg durante 7 días adelantó el inicio de la melatonina plasmática y aumentó significativamente la concentración de melatonina en comparación con un control de tratamiento con el vehículo (figura 5). El tiempo en la figura muestra el tiempo del sincronizador en el que el tiempo de inicio del ciclo de luz es ZT0 y el tiempo de inicio del ciclo de oscuridad es ZT12.

Estos resultados muestran que el compuesto A inducía un aumento de melatonina endógena en el plasma en las ratas y sugieren que el compuesto A mejora el delirio.

Ejemplo de preparación 1

El compuesto A (160 g), la lactosa (4064 g) y el almidón de maíz (640 g) se mezclaron uniformemente en un granulador con secador de lecho fluido, y la mezcla se granuló mientras se pulverizaba una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (160 g) en el mismo y se secó en él. El producto granulado obtenido se trituró usando un molino mecánico con un tamiz de perforación de 1,5 mm de diámetro para dar un polvo tamizado. Se midió el polvo tamizado (3894 g), se añadieron almidón de maíz (124 g) y estearato de magnesio (12,4 g) al mismo, y se mezclaron para dar gránulos para la formación de comprimidos. Los gránulos se comprimieron mediante una máquina de formación de comprimidos con un golpeador de 7,0 mm de diámetro hasta un peso de 130 mg para dar comprimidos sin recubrir. Sobre los comprimidos sin recubrir obtenidos se pulverizó una solución de óxido de titanio, óxido férrico amarillo dispersado en hidroxipropilmetilcelulosa 2910 y copolividona en la máquina de recubrimiento de película para dar aproximadamente 25000 comprimidos recubiertos con película que contenían 4 mg del compuesto A por comprimido y que tenían la formulación mostrada en la tabla 1.

Tabla 1

Aplicabilidad industrial

La presente invención da a conocer un compuesto según se define en las reivindicaciones para su uso en la profilaxis o el tratamiento del delirio, y un agente para su uso en la profilaxis o el tratamiento del delirio que comprende un compuesto según se define en las reivindicaciones como principio activo.

Esta solicitud se basa en una solicitud de patente provisional de los Estados Unidos n.° 62/276,366.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un agente para su uso en la profilaxis o terapia del delirio, que comprende un compuesto seleccionado de N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilidén)etil]acetamida,

N-[2-(2-metil-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-ilidén)etil]acetamida,

N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

(R) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

(S) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida,

N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida,

(R) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida,

(S) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida,

N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

(R) -N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

(S) -N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

(S) -N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida

o una sal del mismo, como principio activo.

2. El agente para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende (S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, o una sal del mismo, como principio activo.

3. Compuesto seleccionado de

N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilidén)etil]acetamida,

N-[2-(2-metil-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-ilidén)etil]acetamida,

N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

(R) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

(S) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida,

N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida,

(R) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida,

(S) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida,

N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

(R)-N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

(S)-N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,

(S) -N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida

o una sal del mismo, para su uso en la profilaxis o el tratamiento del delirio.

4. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto es (S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida o una sal del mismo.