ES2976504T3 - Derivados de quinolinona y benzoxazina como agonistas de los receptores muscarínicos M1 y/o M4 - Google Patents

Derivados de quinolinona y benzoxazina como agonistas de los receptores muscarínicos M1 y/o M4 Download PDF

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Giles Albert Brown
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Mark Pickworth
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Abstract

Esta invención se refiere a compuestos que tienen actividad como agonistas de los receptores muscarínicos M1 o M1 y M4 que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por los receptores muscarínicos M1 y M4. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y los usos terapéuticos de los compuestos. Los compuestos proporcionados son de fórmula (I) en la que X1; X2; X3; X4; Y; Z; n, R1 y R2 se definen en el presente documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de quinolinona y benzoxazina como agonistas de los receptores muscarínicos Mi y/o M4
Campo técnico
La presente invención se refiere a una clase de compuestos heterocíclicos novedosos, a sus sales, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la terapia del cuerpo humano. En particular, la invención se refiere a una clase de compuestos, que son agonistas del receptor muscarínico Mi y/o del receptor muscarínico M4 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia, trastornos cognitivos y otras enfermedades mediadas por los receptores muscarínicos M1/M4, así como el tratamiento o el alivio del dolor.
Antecedentes de la invención
Los receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR) son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G que median las acciones del neurotransmisor acetilcolina tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Se han clonado cinco subtipos de mAChR, de Mi a M5. El mAChR Mi se expresa predominantemente de forma postsináptica en la corteza, el hipocampo, el cuerpo estriado y el tálamo; los mAChR M2 se ubican predominantemente en el tronco encefálico y el tálamo, aunque también en la corteza, el hipocampo y el cuerpo estriado, donde residen en terminales sinápticas colinérgicas (Langmeadet al.,2008Br J Pharmacol).Sin embargo, los mAChR M2 también se expresan periféricamente en el tejido cardíaco (donde median la inervación vagal del corazón) y en el músculo liso y las glándulas exocrinas. Los mAChR M3 se expresan a un nivel relativamente bajo en el SNC, pero se expresan ampliamente en el músculo liso y en tejidos glandulares tales como glándulas sudoríparas y salivales (Langmeadet al.,2008Br J Pharmacol).
Los receptores muscarínicos en el sistema nervioso central, especialmente el mAChR Mi, desempeñan una función crítica en la mediación del procesamiento cognitivo superior. Las enfermedades asociadas a deterioros cognitivos, tales como enfermedad de Alzheimer, se acompañan de pérdida de neuronas colinérgicas en el cerebro anterior basal (Whitehouseet al.,i982 Science). En la esquizofrenia, que también se caracteriza por deterioros cognitivos, la densidad de mAChR se reduce en el córtex prefrontal, hipocampo y caudado-putamen de sujetos esquizofrénicos (Deanet al.,2002Mol Psychiatry).Además, en modelos animales, el bloqueo o lesión de las vías colinérgicas centrales da como resultados profundos déficits cognitivos y se ha demostrado que los antagonistas no selectivos de los mAChR inducen efectos psicotomiméticos en pacientes psiquiátricos. El tratamiento de reemplazo colinérgico se ha basado en gran medida en el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa para evitar la degradación de la acetilcolina endógena. Estos compuestos han demostrado su eficacia frente al deterioro cognitivo sintomático en la clínica, pero dan lugar a efectos secundarios limitantes de la dosis resultado de la estimulación de los mAChR M2 y M3 periféricos, incluyendo la motilidad gastrointestinal alterada, bradicardia, náuseas y vómitos (http://www.drugs.com/pro/donepezil.html; http://www.druqs.com/pro/rivastiqmine.html).
Otros descubrimientos se han dirigido a la identificación de agonistas directos de mAChR Mi para aumentar la función cognitiva. Dichos esfuerzos dieron como resultado la identificación de una gama de agonistas, ejemplificados por compuestos tales como la xanomelina, AF267B, sabcomelina, milamelina y cevimelina. Muchos de estos compuestos han demostrado ser muy eficaces en modelos preclínicos de cognición en roedores y/o primates no humanos. La milamelina ha demostrado su eficacia frente a los déficits de memoria de trabajo y espacial inducidos por escopolamina en roedores; la sabcomelina mostró eficacia en una tarea de discriminación visual de objetos en titíes y la xanomelina invirtió los déficits inducidos por antagonistas de mAChR en el rendimiento cognitivo en un paradigma de evitación pasiva.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo más frecuente (26,6 millones de personas en todo el mundo en 2006) que afecta a las personas mayores, dando como resultado una profunda pérdida de memoria y disfunción cognitiva. La etiología de la enfermedad es compleja, pero se caracteriza por dos secuelas cerebrales distintivas: agregados de placas amiloides, compuestos en gran parte de péptido p amiloide (Ap) y ovillos neurofibrilares, formados por proteínas tau hiperfosforiladas. Se cree que la acumulación de Ap es la característica central en la progresión de la EA y, como tal, muchas terapias supuestas para el tratamiento de la EA se dirigen actualmente a la inhibición de la producción de Ap. Ap deriva de la escisión proteolítica de la proteína precursora amiloide (APP) unida a la membrana. La APP se procesa por dos vías, no amiloidogénica y amiloidogénica. La escisión de la APP por la Y-secretasa es común a ambas vías, pero en la primera la APP es escindida por una a-secretasa para producir APPa soluble. El sitio de escisión se encuentra dentro de la secuencia de Ap, impidiendo de este modo su formación. Sin embargo, en la vía amiloidogénica, la APP es escindida por la p-secretasa para producir APPp soluble y también Ap. Los estudiosin vitrohan demostrado que los agonistas de mAChR pueden promover el procesamiento de la APP hacia la vía soluble, no amiloidogénica. Los estudiosin vivomostraron que el agonista de mAChR, AF267B, alteradó una patología similar a enfermedad en el ratón transgénico 3xTgAD, un modelo de los distintos componentes de la enfermedad de Alzheimer (Caccamoet al.,2006Neuron).Por último, se ha demostrado que el agonista de mAChR cevimelina proporciona una reducción pequeña, pero significativa, de los niveles de Ap en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con enfermedad de Alzheimer, demostrando de este modo una posible eficacia modificadora de la enfermedad (Nitschet al.,2000Neurol).
Además, estudios preclínicos han sugerido que los agonistas de mAChR presentan un perfil similar al de los antipsicóticos atípicos en una gama de paradigmas preclínicos. El agonista de mAChR, xanomelina, revierte una serie de comportamientos impulsados por la dopamina, incluyendo la locomoción inducida por anfetaminas en ratas, la escalada inducida por apomorfina en ratones, el volteo impulsado por agonista de dopamina en ratas lesionadas 6-OH-DA unilaterales y la agitación motora inducida por anfetaminas en monos (sin responsabilidad de EPS). También se ha demostrado que inhibe el disparo de células dopaminérgicas A10, pero no a 9, y la evitación condicionada e induce la expresión de c-fos en la corteza prefrontal y el núcleo accumbens, pero no en el cuerpo estriado en ratas. Todos estos datos sugieren un perfil similar al de los antipsicóticos atípicos (Mirzaet al.,1999CNS Drug Rev).También se ha implicado a los receptores muscarínicos en la neurobiología de la adicción. Los efectos reforzantes de la cocaína y otras sustancias adictivas están mediados por el sistema mesolímbico dopaminérgico, donde los estudios conductuales y neuroquímicos han demostrado que los subtipos de receptores colinérgicos muscarínicos desempeñan funciones importantes en la regulación de la neurotransmisión dopaminérgica. Por ejemplo, los ratones M(4) (-/-) demostraron un comportamiento impulsado por la recompensa significativamente potenciado como resultado de la exposición a la cocaína (Schmidtet al. Psychopharmacology(2011) agosto; 216(3): 367-78). Además, se ha demostrado que la xanomelina bloquea los efectos de la cocaína en estos modelos.
Los receptores muscarínicos también intervienen en el control del movimiento y pueden representar tratamientos novedosos para trastornos del movimiento tales como la enfermedad de Parkinson, el TDA<h>, la enfermedad de Huntingdon, el síndrome de Tourette y otros síndromes asociados a la disfunción dopaminérgica como factor patogénico subyacente impulsor de la enfermedad.
La xanomelina, la sabcomelina, la milamelina y la cevimelina se encuentran en diversas fases de desarrollo clínico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y/o la esquizofrenia. Los estudios clínicos de fase II con xanomelina demostraron su eficacia frente a diversos dominios de síntomas cognitivos, incluyendo alteraciones conductuales y alucinaciones asociadas a la enfermedad de Alzheimer (Bodicket al.,1997Arch Neurol).Este compuesto también se evaluó en un pequeño estudio de Fase II en esquizofrénicos y proporcionó una reducción significativa de los síntomas positivos y negativos en comparación con el control con placebo (Shekharet al.,2008Am J Psych).Sin embargo, en todos los estudios clínicos, la xanomelina y otros agonistas de mAChR relacionados han mostrado un margen de seguridad inaceptable con respecto a los efectos secundarios colinérgicos, incluyendo náuseas, dolor gastrointestinal, diarrea, diaforesis (sudoración excesiva), hipersalivación (salivación excesiva), síncope y bradicardia.
Los receptores muscarínicos están implicados en el dolor central y periférico. El dolor puede dividirse en tres tipos diferentes: agudo, inflamatorio y neuropático. El dolor agudo cumple una importante función protectora al mantener al organismo a salvo de estímulos que pueden producir daño tisular, sin embargo, es necesario gestionar el dolor posquirúrgico. El dolor inflamatorio puede producirse por muchos motivos, incluyendo el daño tisular, la respuesta autoinmunitaria y la invasión de patógenos, y se desencadena por la acción de mediadores inflamatorios tales como neuropéptidos y prostaglandinas que dan como resultado inflamación neuronal y dolor. El dolor neuropático se asocia a sensaciones dolorosas anormales ante estímulos no dolorosos. El dolor neuropático se asocia a diversas enfermedades/traumatismos, tales como lesiones medulares, esclerosis múltiple, diabetes (neuropatía diabética), infección vírica (tal como el VIH o el Herpes). También es frecuente en el cáncer, como consecuencia de la enfermedad y como efecto secundario de la quimioterapia. Se ha demostrado que la activación de los receptores muscarínicos es analgésica en varios estados de dolor a través de la activación de receptores en la médula espinal y en los centros superiores del dolor en el cerebro. Se ha demostrado que el aumento de los niveles endógenos de acetilcolina a través de inhibidores de la acetilcolinesterasa y la activación directa de los receptores muscarínicos con agonistas o moduladores alostéricos tienen actividad analgésica. En cambio, el bloqueo de los receptores muscarínicos con antagonistas o usando ratones nuligénicos aumenta la sensibilidad al dolor. D. F. Fiorino y M. García-Guzmán, 2012, revisan la evidencia de la función del receptor M1 en el dolor.
Más recientemente, se ha identificado un pequeño número de compuestos que presentan una selectividad mejorada para el subtipo de mAChR M1 con respecto a los subtipos de mAChR expresados periféricamente (Bridgeset al.,2008Bioorg Med Chem Lett;Johnsonet al.,2010Bioorg Med Chem Lett;Budziket al.,2010ACS Med Chem Lett).A pesar de los mayores niveles de selectividad frente al subtipo de mAChR M3, algunos de estos compuestos conservan una actividad agonista significativa tanto en este subtipo como en el subtipo mAChR M2. En el presente documento los presentes inventores describen una serie de compuestos que, inesperadamente, muestran niveles elevados de selectividad por los mAChR M1 y/o M4 frente a los subtipos de receptores M2 y M3.
Los documentos WO2006/068904 y WO03/057672 se refieren a compuestos de tetrahidroquinolina como agonistas muscarínicos. El documento EP1900732 se refiere a compuestos heterocíclicos como agentes antibacterianos.
La invención
La presente invención proporciona compuestos que tienen actividad como agonistas de los receptores muscarínicos M1 o M1 y M4. Más en particular, la invención proporciona compuestos que presentan selectividad por el receptor M1 con respecto a los subtipos de receptores M2 y M3.
En consecuencia, en un primer aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
o una sal del mismo, en donde:
R1 es:
n es 1,2, 3 o 4;
X1 es CH2 u O;
Y es N o CH;
X2 y X3 son grupos hidrocarbonados saturados que juntos contienen un total de cuatro a seis átomos de carbono y que se enlazan de manera que el resto:
representa un sistema anular monocíclico o bicíclico;
Z es CH2 o CO;
X4 es CH2 u O;
y R2 es F o H.
En una realización adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (II):
o una sal del mismo, en donde:
R1 es:
n es 1, 2, 3 o 4;
X1 es CH2 u O;
Y es N o CH;
X2 y X3 son grupos hidrocarbonados saturados que juntos contienen un total de cuatro a seis átomos de carbono y que se enlazan de manera que el resto:
representa un sistema anular monocíclico o bicíclico;
y R2 es F o H.
En una realización adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (III):
o una sal del mismo, en donde:
R1 es:
n es 1,2, 3 o 4;
X1 es CH2 u O;
Y es N o CH;
X2 y X3 son grupos hidrocarbonados saturados que juntos contienen un total de cuatro a seis átomos de carbono y que se enlazan de manera que el resto:
representa un sistema anular monocíclico o bicíclico;
y R2 es F o H.
En una realización, R1 representa el sistema anular isoxazolidin-3-ona:
En una realización, R1 representa el sistema anular 4,5-dihidroisoxazol-3-ol:
En una realización, n es 1.
En una realización, n es 2.
En una realización, n es 3.
En una realización, n es 4.
En una realización, X1 es CH2.
En una realización, X1 es O.
En una realización, Y es N.
En una realización, Y es CH.
En una realización, X2, X3 e Y juntos representan un sistema anular piperidinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo o 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo.
En una realización, X2 y X3 son grupos hidrocarbonados saturados que se unen entre sí de manera que el resto:
es el sistema anular monocíclico:
o se selecciona de los sistemas anulares bicíclicos A y B:
En una realización, X2 y X3 son grupos hidrocarbonados saturados que se unen entre sí de manera que el resto:
es el sistema anular bicíclico A1:
A1.
En una realización, Z es CH2.
En una realización, Z es CO.
En una realización, X4 es CH2.
En una realización, X4 es O.
En una realización, R2 es F.
En una realización, R2 es H.
En una realización, el resto:
se selecciona del grupo que consiste en:
En una realización, el compuesto se selecciona de:
1-[3-[4-[2-(4,5-dihidroisoxazol-3-iloxi)etil]-1-piperidil]propil]-3,4-dihidroquinolin-2-ona,
1-[3-[4-[4-(4,5-dihidroisoxazol-3-iloxi)butil]-1-piperidil]propil]-3,4-dihidroquinolin-2-ona,
1-[3-[3-[2-(4,5-dihidroisoxazol-3-iloxi)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]propil]-3,4-dihidroquinolin-2-ona,
1-[3-[3-[3-(4,5-dihidroisoxazol-3-iloxi)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]propil]-3,4-dihidroquinolin-2-ona, 1-[3-[(1R,5S)-3-[2-(4,5-dihidroisoxazol-3-iloxi)ethoxi]-8-azabiddo[3.2.1]odan-8-il]propil]-3,4-dihidroquinolin-2-ona, 1- [3-[3-[3-(4,5-dihidroisoxazol-3-iloxi)propil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]propil]-3,4-dihidroquinolin-2-ona, 4-[3-[4-[2-(4,5-dihidroisoxazol-3-iloxi)etil]-1-piperidil]propil]-7-fluoro-1,4-benzoxazin-3-ona,
4-[3-[4-[4-(4,5-dihidroisoxazol-3-iloxi)butil]-1-piperidil]propil]-7-fluoro-1,4-benzoxazin-3-ona,
3-[3-[8-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]propoxi]-4,5-dihidroisoxazol,
2- [2-[1-[3-(2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1-il)propil]-4-piperidil]etil]isoxazolidin-3-ona,
2-[4-[1-[3-(2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1-il)propil]-4-piperidil]butil]isoxazolidin-3-ona,
2-[5-[1 -[3-(2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1-il)propil]-4-piperidil]pentil]isoxazolidin-3-ona y
2-[3-[8-[3-(2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1-il)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]propil]isoxazolidin-3-ona, o una sal de los mismos.
En una realización, el compuesto es como se define en uno cualquiera de los Ejemplos 1 a 13 de la Tabla 1.
En una realización, el compuesto está en forma de sal.
En una realización, la sal es una sal de adición de ácido.
En una realización, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.
En una realización, el compuesto tiene actividad agonista del receptor muscarínico Mi.
Un segundo aspecto de la invención es un compuesto de acuerdo con el primer aspecto o una sal del mismo para su uso en medicina.
Un tercer aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto del primer aspecto o una sal del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un cuarto aspecto de la invención es un compuesto de acuerdo con el primer aspecto o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno cognitivo o trastorno psicótico o para el tratamiento o la disminución de la gravedad del dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio.
En una realización, el trastorno cognitivo es la enfermedad de Alzheimer.
En una realización, el trastorno cognitivo es la demencia con cuerpos de Lewy.
Definiciones
Las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia o cirugía o a métodos de diagnósticoin vivoen la presente descripción han de interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para su uso en esos métodos.
En la presente solicitud, se aplican las siguientes definiciones, a menos que se indique otra cosa.
El término "tratamiento", con respecto a los usos de los compuestos de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), se usa para describir cualquier forma de intervención en la que se administra un compuesto a un sujeto que padece, o corre el riesgo de padecer, o potencialmente corre el riesgo de padecer la enfermedad o trastorno en cuestión. Por lo tanto, el término "tratamiento" abarca tanto el tratamiento preventivo (profiláctico) como el tratamiento en el que se manifiestan síntomas medibles o detectables de la enfermedad o trastorno.
La expresión "cantidad terapéutica eficaz", como se usa en el presente documento (por ejemplo, con respecto a los métodos de tratamiento de una enfermedad o afección), se refiere a una cantidad del compuesto que es eficaz para producir un efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, si la afección es el dolor, entonces la cantidad terapéutica eficaz es una cantidad suficiente para proporcionar un nivel deseado de alivio del dolor. El nivel deseado de alivio del dolor puede ser, por ejemplo, la eliminación completa del dolor o una reducción de la gravedad del dolor.
Los términos "alquilo", "heterocíclico" y "éter" se usan en su sentido convencional (por ejemplo, como se define en elIUPAC Gold Book)a menos que se indique otra cosa.
El término "monocíclico", como se usa en el presente documento, se refiere a una disposición de átomos dispuestos de manera que forman una estructura anular única. El término "bicíclico", como se usa en el presente documento, se refiere a una disposición de átomos dispuestos de manera que forman dos anillos unidos. Un compuesto bicíclico puede ser carbocíclico o heterocíclico. Por otra parte, los dos anillos pueden ser ambos alifáticos, o pueden ser aromáticos, o una combinación de alifáticos y aromáticos.
En las definiciones de X1, X2, X3, X4 e Y anteriores, cuando se indique, uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono de los grupos hidrocarbonados no aromáticos pueden reemplazarse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O y N. Se apreciará que cuando un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo, la menor valencia de los heteroátomos en comparación con el carbono significa que se enlazarán a los heteroátomos menos átomos de los que se habrían enlazado al átomo de carbono que se ha reemplazado. Por lo tanto, por ejemplo, el reemplazo de un átomo de carbono (valencia de cuatro) en un grupo CH2 por oxígeno (valencia de dos) significará que la molécula resultante contendrá dos átomos de hidrógeno menos y el reemplazo de un átomo de carbono (valencia de cuatro) en un grupo CH2 por nitrógeno (valencia de tres) significará que la molécula resultante contendrá un átomo de hidrógeno menos.
Los ejemplos de reemplazos de heteroátomos por átomos de carbono incluyen el reemplazo de un átomo de carbono en una cadena -CH2-CH2-CH2- por oxígeno o azufre para proporcionar un éter -CH2-O-CH2- o un tioéter -CH2-S-CH2-, el reemplazo de un átomo de carbono en un grupo CH2-CEC-H por nitrógeno para proporcionar un grupo nitrilo (ciano) CH2-CEN, el reemplazo de un átomo de carbono en un grupo -CH2-CH2-CH2- por C=O para proporcionar una cetona -CH2-C(O)-CH2-, el reemplazo de un átomo de carbono en un grupo CH2-CH2-CH2- por S=O o SO2 para proporcionar un sulfóxido -CH2-S(O)-CH2- o sulfona -CH2-S(O)2-CH2-, el reemplazo de un átomo de carbono en una cadena -CH2-CH2-CH2- por C(O)NH para proporcionar una amida -CH2-CH2-C(O)-NH-, el reemplazo de un átomo de carbono en una cadena -CH2-CH2-CH2- por nitrógeno para proporcionar una amina -CH2-NH-CH2-, y el reemplazo de un átomo de carbono de una cadena -CH2-CH2-CH2- por C(O)O para proporcionar un éster (o ácido carboxílico) -CH2-CH2-C(O)-O-. En cada uno de dichos reemplazos, debe permanecer al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarburo.
Sales
Muchos compuestos de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III) pueden existir en forma de sales, por ejemplo, sales de adición de ácido o, en determinados casos, sales de bases orgánicas e inorgánicas tales como sales carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas estas sales están dentro del alcance de la presente invención, y las referencias a compuestos de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III) incluyen las formas salinas de los compuestos.
Las sales son normalmente sales de adición de ácido.
Las sales de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales tales como los métodos descritos enPharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use,P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editora), ISBN: 3-90639-026-8, tapa dura, 388 páginas, agosto de 2002.
Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con la base o el ácido adecuados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos; generalmente, se usan medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Las sales de adición de ácidos pueden formarse con una gran diversidad de ácidos, tanto inorgánicos como orgánicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen mono o di-sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste en los ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico), L-aspártico, bencenosulfónico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) alcanfórico, canfor-sulfónico, (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-disulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo, D-glucurónico), glutámico (por ejemplo, L-glutámico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, ácidos hidrohídricos (por ejemplo, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico), isetiónico, láctico (por ejemplo, (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico, (-)-L-málico, malónico, (±)-DL-mandélico, metanosulfónico, naftaleno-2sulfónico, naftaleno-1,5-disulfónico, 1-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, pirúvico, L-piroglutámico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, (+)-L-tartárico, tiociánico, p-toluenosulfónico, undecilénico y valérico, así como aminoácidos acilados y resinas de intercambio catiónico.
Cuando los compuestos de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III) contienen una función amina, éstos pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo, por reacción con un agente alquilante de acuerdo con métodos bien conocidos por el experto. Dichos compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de la fórmula (I), fórmula (II) y fórmula (III)
Los compuestos de la invención pueden existir como mono- o di-sales dependiendo del pKa del ácido a partir del cual se forma la sal.
Las formas de sal de los compuestos de la invención son normalmente sales farmacéuticamente aceptables, y se analizan ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en Bergeet al.,1977,"Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci.,Vol. 66, págs. 1-19. Sin embargo, también pueden prepararse sales que no son farmacéuticamente aceptables como formas intermedias que después pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables. Dichas formas de sales no farmacéuticamente aceptables, que pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación o separación de los compuestos de la invención, también forman parte de la invención.
Estereoisómeros
Los estereoisómeros son moléculas isoméricas que tienen la misma fórmula molecular y secuencia de átomos enlazados, pero que sólo difieren en las orientaciones tridimensionales de sus átomos en el espacio. Los estereoisómeros pueden ser, por ejemplo, isómeros geométricos o isómeros ópticos.
Isómeros geométricos
Con los isómeros geométricos, la isomería se debe a las diferentes orientaciones de un átomo o grupo alrededor de un doble enlace, como en la isomeríacisytrans (Zy E) alrededor de un doble enlace carbono-carbono, o isómeroscisytransalrededor de un enlace amida, o isomeríasynyantialrededor de un doble enlace carbono-nitrógeno (por ejemplo, en una oxima), o isomería rotacional alrededor de un enlace donde hay rotación restringida, o isomeríacisytransalrededor de un anillo tal como un anillo de cicloalcano.
En consecuencia, en otra realización, la invención proporciona un isómero geométrico de un compuesto descrito en el presente documento.
Isómeros ópticos
Cuando los compuestos de fórmula contienen uno o más centros quirales, y pueden existir en forma de dos o más isómeros ópticos, las referencias a los compuestos incluyen todas las formas isoméricas ópticas de los mismos (por ejemplo, enantiómeros, epímeros y diastereoisómeros), ya sea como isómeros ópticos individuales, o mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) o dos o más isómeros ópticos, a menos que el contexto requiera otra cosa.
En consecuencia, en otra realización, la invención proporciona un compuesto como se describe en el presente documento que contiene un centro quiral.
Los isómeros ópticos pueden caracterizarse e identificarse por su actividad óptica (es decir, como isómeros y -, o d e I) o pueden caracterizarse en términos de su estereoquímica absoluta usando la nomenclatura "R y S" desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog, véaseAdvanced Organic Chemistryde Jerry March, 4.a Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992, páginas 109-114, y véase también Cahn, Ingold y Prelog,Angew. Chem. Int. Ed. Engl.,1966, 5, 385-415. Los isómeros ópticos pueden separarse mediante diversas técnicas, incluyendo la cromatografía quiral (cromatografía sobre un soporte quiral), y dichas técnicas son bien conocidas por un experto en la materia. Como alternativa a la cromatografía quiral, los isómeros ópticos pueden separarse formando sales diastereoisoméricas con ácidos quirales tales como ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutámico, ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico y (-)-canforsulfónico, separando los diastereoisómeros por cristalización preferencial y después disociando las sales para proporcionar el enantiómero individual de la base libre.
Cuando los compuestos de la invención existen como dos o más formas isoméricas ópticas, un enantiómero de un par de enantiómeros puede presentar ventajas sobre el otro enantiómero, por ejemplo, en términos de actividad biológica. Por lo tanto, en determinadas circunstancias, puede ser deseable usar como agente terapéutico sólo uno de un par de enantiómeros, o sólo uno de una pluralidad de diastereoisómeros.
En consecuencia, en otra realización, la invención proporciona composiciones que contienen un compuesto descrito en el presente documento que tiene uno o más centros quirales, en donde al menos el 55 % (por ejemplo, al menos el 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % o 95 %) del compuesto está presente en forma de un único isómero óptico (por ejemplo, enantiómero o diastereoisómero).
En una realización general, el 99 % o más (por ejemplo, la práctica totalidad) de la cantidad total del compuesto (o compuesto para su uso) descrito en el presente documento está presente en forma de un único isómero óptico. Por ejemplo, en una realización, el compuesto está presente como un único enantiómero.
En otra realización, el compuesto está presente en forma de un único diastereoisómero.
La invención también proporciona mezclas de isómeros ópticos, que pueden ser racémicos o no racémicos.
En una realización, el compuesto se presenta en forma de mezcla racémica de isómeros ópticos.
En una realización, el compuesto se presenta en forma de mezcla no racémica de isómeros ópticos.
Isótopos
Los compuestos de la invención pueden contener una o más sustituciones isotópicas, y una referencia a un elemento particular incluye dentro de su alcance todos los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia al hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D) y 3H (T). De manera similar, las referencias al carbono y al oxígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 14C y 16O y 18O.
De una manera análoga, una referencia a un grupo funcional particular también incluye dentro de su alcance variaciones isotópicas, a menos que el contexto indique otra cosa. Por ejemplo, una referencia a un grupo alquilo tal como un grupo etilo también cubre variaciones en las que uno o más de los átomos de hidrógeno en el grupo está en forma de isótopo de deuterio o tritio, por ejemplo, como en un grupo etilo en el que los cinco átomos de hidrógeno están en la forma isotópica de deuterio (un grupo perdeuteroetilo).
Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. En una realización, el compuesto descrito en el presente documento no contiene isótopos radiactivos. Dichos compuestos se usan preferentemente con fines terapéuticos. En otra realización, el compuesto descrito en el presente documento puede contener uno o más radioisótopos. Los compuestos que contienen dichos radioisótopos pueden ser útiles en un contexto de diagnóstico.
Solvatos
Los compuestos de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), como se describen en el presente documento, pueden formar solvatos. Son solvatos preferidos los solvatos formados mediante la incorporación en la estructura de estado sólido (por ejemplo, estructura cristalina) de los compuestos de la invención de moléculas de un disolvente no tóxico farmacéuticamente aceptable (denominado a continuación disolvente solvatante). Los ejemplos de dichos disolventes incluyen agua, alcoholes (tales como etanol, isopropanol y butanol) y dimetilsulfóxido. Los solvatos pueden prepararse mediante la recristalización de los compuestos de la invención con un disolvente o una mezcla de disolventes que contenga el disolvente solvatante. Puede determinarse si se ha formado o no un solvato en un caso determinado sometiendo los cristales del compuesto a análisis usando técnicas convencionales y bien conocidas, tales como el análisis termogravimétrico (ATG), la calorimetría diferencial de barrido (CDB) y la cristalografía de rayos X. Los solvatos pueden ser solvatos estequiométricos o no estequiométricos. Son solvatos particularmente preferidos los hidratos y los ejemplos de hidratos incluyen hemihidratos, monohidratos y dihidratos.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento está en forma de un solvato.
En una realización, el solvato es un hidrato.
Para consultar un análisis más detallado de los solvatos y los métodos utilizados para producirlos y caracterizarlos, véase Brynet al., Solid-State Chemistry of Drugs,Segunda Edición, publicado por SSCi, Inc of West Lafayette, IN, EE.UU., 1999, ISBN 0-967-06710-3.
Como alternativa, en lugar de existir como hidrato, el compuesto de la invención puede ser anhidro. Por lo tanto, en otra realización, la invención proporciona un compuesto como se describe en el presente documento en forma anhidra (por ejemplo, forma cristalina anhidra).
Formas cristalinas y amorfas
Los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en estado cristalino o no cristalino (por ejemplo, amorfo). La existencia o no de un compuesto en estado cristalino puede determinarse fácilmente mediante técnicas convencionales tales como la difracción de rayos X de polvo (DRXP). Los cristales y sus estructuras cristalinas pueden caracterizarse usando una serie de técnicas, incluyendo la cristalografía monocristalina de rayos X, la difracción de rayos X de polvo (DRXP), la calorimetría diferencial de barrido (CDB) y la espectroscopia infrarroja, por ejemplo, la espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR). El comportamiento de los cristales en condiciones de humedad variable puede analizarse mediante estudios gravimétricos de sorción de vapor y también mediante DRXP. La determinación de la estructura cristalina de un compuesto puede realizarse mediante cristalografía de rayos X, que puede realizarse de acuerdo con métodos convencionales tales como aquellos descritos en el presente documento y como se describe enFundamentáis of Crystallography,C. Giacovazzo, H. L. Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti y M. Catti, (International Union of Crystallography/Oxford University Press, 1992 ISBN 0-19-855578-4 (p/b), 0-19-85579-2 (h/b)). Esta técnica consiste en el análisis y la interpretación de la difracción de rayos X de un monocristal. En un sólido amorfo, la estructura tridimensional que existe normalmente en una forma cristalina no existe, y las posiciones de las moléculas unas respecto a otras en la forma amorfa son esencialmente aleatorias, véase, por ejemplo, Hancocket al. J. Pharm. Sci.(1997), 86, 1).
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento está en forma cristalina.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es de un 50 % a un 100 % cristalino, y más particularmente es al menos un 50 % cristalino, o al menos un 60 % cristalino, o al menos un 70 % cristalino, o al menos un 80 % cristalino, o al menos un 90 % cristalino, o al menos un 95 % cristalino, o al menos un 98 % cristalino, o al menos un 99 % cristalino, o al menos un 99,5 % cristalino, o al menos un 99,9 % cristalino, por ejemplo, un 100 % cristalino.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento está en forma amorfa.
Profármacos
Los compuestos descritos en el presente documento pueden presentarse en forma de profármaco. Por "profármacos" se entiende, por ejemplo, cualquier compuesto que se conviertain vivoen un compuesto biológicamente activo de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III).
Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente lábil fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=O)OR) se escinde para producir el fármaco activo. Dichos ésteres pueden formarse mediante esterificación, por ejemplo, de cualquier grupo hidroxilo presente en el compuesto precursor con, cuando proceda, la protección previa de cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto precursor, seguido de desprotección, en caso necesario.
Además, algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo o un compuesto que, tras su reacción química adicional, producir el compuesto activo (por ejemplo, como en ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado de glicósido o puede ser un derivado de éster de aminoácido.
En consecuencia, un profármaco de un compuesto como se describe en el presente documento puede contener un grupo funcional convertible en condiciones fisiológicas para formar un grupo hidroxilo o un grupo amino.
Complejos y clatratos
La fórmula (I), la fórmula (II) o la fórmula (III) descritas en el presente documento también abarcan complejos (por ejemplo, complejos de inclusión o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas, o complejos con metales) de los compuestos descritos en el presente documento.
En consecuencia, en otra realización, la invención proporciona un compuesto descrito en el presente documento en forma de complejo o clatrato.
Actividad biológica y usos terapéuticos
Los compuestos de la presente invención tienen actividad como agonistas del receptor M1 muscarínico. La actividad muscarínica de los compuestos puede determinarse usando el ensayo Fosfo-ERK1/2 descrito en el Ejemplo A a continuación.
Una ventaja significativa de los compuestos de la invención es que son altamente selectivos para el receptor M1 con respecto a los subtipos de receptores M2 y M3. Los compuestos de la invención no son ni agonistas ni antagonistas de los subtipos de receptores M2 y M3. Por ejemplo, aunque los compuestos de la invención tienen normalmente valores de pCE50 de al menos 6 (preferentemente de al menos 6,5) y valores de Emáx superiores a 80 (preferentemente superiores a 95) frente al receptor M1 en el ensayo funcional descrito en el Ejemplo A, pueden tener valores de pCE50 inferiores a 5 y valores de Emáx inferiores al 20 % cuando se someten a ensayo frente a los subtipos M2 y M3 en el ensayo funcional del Ejemplo A.
Algunos compuestos de la invención tienen actividad tanto en el receptor M1 como en el M4.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es 2 para su uso en medicina.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento se usa como agonista de los receptores muscarínicos M1 o M1 y M4.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es un agonista del receptor muscarínico M1 que tiene una pCE50 superior a 6,9 y una Emáx de al menos 80 frente al receptor M1 en el ensayo del Ejemplo A del presente documento o en un ensayo sustancialmente similar al mismo.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es un agonista del receptor muscarínico M1 que tiene una pCE50 superior a 7,0.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento tiene una Emáx de al menos 90 frente al receptor M1.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es un agonista de los receptores muscarínicos M1 y M4 que tiene una pCE50 en el intervalo de 6,0 a 8,7 y una Emáx de al menos 60 frente al receptor M4 en el ensayo del Ejemplo A del presente documento o en un ensayo sustancialmente similar al mismo.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es un agonista de los receptores muscarínicos M1 y M4 que tiene una pCE50 en el intervalo de 6,0 a 8,1 y una Emáx de al menos 90 frente al receptor M4 en el ensayo del Ejemplo A del presente documento o en un ensayo sustancialmente similar al mismo.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es un agonista del receptor muscarínico M4 que tiene una pCE50 en el intervalo de 7,5 a 8,7.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es un agonista del receptor muscarínico M4 que tiene una pCE50 en el intervalo de 6,5 a 7,5.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento tiene una Emáx de al menos 75 frente al receptor M4.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento tiene una Emáx de al menos 95 frente al receptor M4.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es selectivo para los receptores M1 y M4 en comparación con los receptores muscarínicos M2 y M3.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es selectivo para el receptor M1 en comparación con los receptores muscarínicos M2 y M3.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es selectivo para el receptor M1 en comparación con los receptores muscarínicos M2, M3 y M4.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento tiene una pCE50 inferior a 5 y una Emáx inferior a 50 frente a los subtipos de receptores muscarínicos M2 y M3.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento tiene una pCE50 inferior a 4,5 y/o una Emáx inferior a 30 frente a los subtipos de receptores muscarínicos M2 y M3.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento se usa en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por el receptor muscarínico M1.
En virtud de su actividad agonista de los receptores muscarínicos M1 o M1 y M4, los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, trastornos cognitivos y otras enfermedades mediadas por el receptor muscarínico M1 o M1 y M4, y también pueden usarse en el tratamiento de diversos tipos de dolor.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento se usa en el tratamiento de un trastorno cognitivo o un trastorno psicótico.
En una realización, el trastorno cognitivo o el trastorno psicótico comprende, surge o se asocia a una afección seleccionada de deterioro cognitivo, Deterioro cognitivo leve (incluyendo el deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer y/o la enfermedad de Alzheimer prodrómica), demencia frontotemporal, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia presenil, demencia senil, ataxia de Friederich, síndrome de Down, corea de Huntington, hipercinesia, manía, síndrome de Tourette, enfermedad de Alzheimer (incluyendo la enfermedad de Alzheimer prodrómica y las fases 1,2 y 3 de la enfermedad de Alzheimer precoz, como se define en el documento de la Administración de Alimentos y Fármacos de los EE.UU."Early Alzheimer's disease: Developing Drugs for Treatment'disponible en fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM5967 28.pdf), parálisis supranuclear progresiva, deterioro de las funciones cognitivas incluyendo atención, orientación, trastornos del aprendizaje, memoria (es decir, trastornos de la memoria, amnesia, trastornos amnésicos, síndrome de amnesia global transitoria y deterioro de la memoria asociado a la edad) y función del lenguaje; deterioro cognitivo como resultado de un ictus, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, demencia relacionada con el SIDA u otros estados de demencia tales como demencia multiinfarto, demencia alcohólica, demencia relacionada con el hipotiroidismo y demencia asociada a otros trastornos degenerativos tales como la atrofia cerebelosa y la esclerosis lateral amiotrópica; otras afecciones agudas o subagudas que puedan provocar deterioro cognitivo tales como delirio o depresión (estados de pseudodemencia), traumatismo, traumatismo craneal, declive cognitivo relacionado con la edad, ictus, neurodegeneración, estados inducidos por fármacos, agentes neurotóxicos, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo relacionado con el autismo, síndrome de Down, déficit cognitivo relacionado con la psicosis y trastornos cognitivos relacionados con el tratamiento poselectroconvulsivo; trastornos cognitivos debidos al abuso de drogas o a la abstinencia de drogas, incluyendo la nicotina, cannabis, anfetamina, cocaína, trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH) y trastornos discinéticos tales como enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías, esquizofrenia, enfermedades esquizofreniformes, depresión psicótica, manía, manía aguda, trastornos paranoides, alucinogénicos y delirantes, trastornos de la personalidad, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos esquizotípicos, trastornos delirantes, psicosis por neoplasia maligna, trastorno metabólico, enfermedad endocrina o narcolepsia, psicosis debida al abuso de drogas o a la abstinencia de drogas, trastornos bipolares y trastorno esquizoafectivo.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento se usa en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento se usa en el tratamiento de la esquizofrenia.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de un trastorno cognitivo en un sujeto (por ejemplo, un paciente mamífero tal como un ser humano, por ejemplo, un ser humano que necesite dicho tratamiento), método que comprende la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento.
En una realización, el trastorno cognitivo comprende, surge a partir de o se asocia a una afección como se ha definido anteriormente en el presente documento.
En una realización, el trastorno cognitivo surge a partir de o se asocia a la enfermedad de Alzheimer.
En una realización, el trastorno cognitivo es la Esquizofrenia.
En el presente documento también se describe el uso de un compuesto descrito en el presente documento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno cognitivo.
En una realización, el trastorno cognitivo comprende, surge a partir de o se asocia a una afección como se ha definido anteriormente en el presente documento.
En una realización, el trastorno cognitivo surge a partir de o se asocia a la enfermedad de Alzheimer.
En una realización, el trastorno cognitivo es la Esquizofrenia.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es para el tratamiento o la disminución de la gravedad del dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, dolor visceral, dolor por artrosis, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor intenso o intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico o dolor oncológico.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento o disminución de la gravedad del dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, dolor visceral, dolor por artrosis, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor intenso o intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico o dolor oncológico, método que comprende la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es para el tratamiento de trastornos periféricos tales como la reducción de la presión intraocular en el Glaucoma y el tratamiento de la sequedad ocular y bucal, incluyendo el Síndrome de Sjogren.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de trastornos periféricos tales como la reducción de la presión intraocular en el Glaucoma y el tratamiento de la sequedad ocular y bucal, incluyendo el Síndrome de Sjogren, método que comprende la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento.
En el presente documento también se describe el uso de un compuesto descrito en el presente documento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la reducción de la gravedad del dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, dolor visceral, dolor por artrosis, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor intenso o intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico o dolor oncológico, o es para el tratamiento de trastornos periféricos tales como la reducción de la presión intraocular en el Glaucoma y el tratamiento de la sequedad ocular y bucal, incluyendo el Síndrome de Sjogren.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es para su uso en el tratamiento de lesiones cutáneas debidas, por ejemplo, a pénfigo vulgar, dermatitis herpetiforme, penfigoide y otras afecciones cutáneas ampollosas.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es para su uso en el tratamiento, prevención, mejoría o reversión de afecciones asociadas a alteraciones de la función y la motilidad gastrointestinales, tales como dispepsia funcional, síndrome de intestino irritable, reflujo ácido gastroesofágico (RGE) y dismotilidad esofágica, síntomas de gastroparesia y diarrea crónica.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento se usa en el tratamiento de disfunciones olfativas tales como el síndrome de Bosma-Henkin-Christiansen, intoxicación química (por ejemplo, selenio y plata), hipopituitarismo, Síndrome de Kallmann, fracturas de cráneo, terapia tumoral y glándula tiroides hipoactiva.
En el presente documento también se describe el uso de un compuesto descrito en el presente documento para el tratamiento de la adicción.
En el presente documento también se describe el uso de un compuesto descrito en el presente documento para el tratamiento de trastornos del movimiento tales como la enfermedad de Parkinson, el TDAH, la enfermedad de Huntingdon, el síndrome de Tourette y otros síndromes asociados a la disfunción dopaminérgica como factor patogénico subyacente impulsor de la enfermedad.
En el presente documento también se describe el uso de un compuesto descrito en el presente documento para el tratamiento de los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia (SCPD; incluyendo la agitación, agresividad verbal, agresividad física, depresión, ansiedad, comportamiento motor anormal, estado de ánimo exaltado, irritabilidad, apatía, desinhibición, impulsividad, delirios, alucinaciones, cambios en el sueño y cambios en el apetito).
Métodos para la preparación de Compuestos de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III)
Los compuestos de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III) pueden prepararse de acuerdo con métodos de síntesis bien conocidos por el experto y como se describe en el presente documento.
En consecuencia, en otra realización, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto como se describe en el presente documento, proceso que comprende:
Una vez formado, un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III), dependiendo de la definición de X4 y Z, o un derivado protegido del mismo, puede convertirse en otro compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III) mediante métodos bien conocidos por el experto. Se recogen ejemplos de procedimientos de síntesis para convertir un grupo funcional en otro grupo funcional en textos convencionales tales comoAdvanced Organic Chemistry and Organic Syntheses(véanse las referencias anteriores) oFiesers' Reagents for Organic Synthesis,Volúmenes 1-17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2).
En muchas de las reacciones descritas anteriormente, puede ser necesario proteger uno o más grupos para evitar que la reacción tenga lugar en una ubicación no deseada en la molécula. Pueden encontrarse ejemplos de grupos protectores y métodos de protección y desprotección de grupos funcionales, enProtective Groups in Organic Synthesis(T. Greene y P. Wuts; 3.a Edición; John Wiley and Sons, 1999).
Los compuestos obtenidos mediante los métodos anteriores pueden aislarse y purificarse por cualquiera de una diversidad de métodos bien conocidos por los expertos en la materia y los ejemplos de dichos métodos incluyen técnicas de recristalización y cromatográficas tales como la cromatografía en columna (por ejemplo, cromatografía ultrarrápida) y HPLC.
Formulaciones farmacéuticas
Aunque es posible que el compuesto activo se administre solo, es preferible presentarlo como composición farmacéutica (por ejemplo, formulación).
En consecuencia, en otra realización de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III) como se describe en el presente documento junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la composición es una composición en comprimidos.
En otra realización, la composición es una composición en cápsulas.
El excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse de, por ejemplo, vehículos (por ejemplo, un vehículo sólido, líquido o semisólido), adyuvantes, diluyentes (por ejemplo, diluyentes sólidos tales como cargas o agentes formadores de volumen; y diluyentes líquidos tales como disolventes y cosolventes), agentes de granulación, aglutinantes, adyuvantes de flujo, agentes de recubrimiento, agentes de control de la liberación (por ejemplo, polímeros o ceras que retardan o retrasan la liberación), agentes aglutinantes, disgregantes, agentes tamponantes, lubricantes, conservantes, agentes antifúngicos y antibacterianos, antioxidantes, agentes tamponantes, agentes de ajuste de la tonicidad, agentes espesantes, agentes aromatizantes, edulcorantes, pigmentos, plastificantes, agentes enmascaradores del sabor, estabilizantes o cualesquier otros excipientes utilizados convencionalmente en composiciones farmacéuticas.
Como se usa en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo, un sujeto humano) sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada excipiente también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III) pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas, véase, por ejemplo,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company, Easton, PA, EE.UU.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en cualquier forma adecuada para la administración oral, parenteral, tópica, intranasal, intrabronquial, sublingual, oftálmica, ótica, rectal, intravaginal o transdérmica.
Las formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral incluyen comprimidos (recubiertos o sin recubrir), cápsulas (de cubierta dura o blanda), comprimidos oblongos, píldoras, pastillas para chupar, jarabes, soluciones, polvos, gránulos, elixires y suspensiones, comprimidos sublinguales, obleas o parches tales como parches bucales.
Las composiciones en comprimidos pueden contener una dosis unitaria de compuesto activo junto con un diluyente o vehículo inerte, tal como un azúcar o un alcohol de azúcar, por ejemplo; lactosa, sacarosa, sorbitol o manitol; y/o un diluyente no derivado del azúcar, tal como carbonato de sodio, fosfato de calcio, carbonato de calcio, o una celulosa o derivado de la misma tal como celulosa microcristalina (MCC), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y almidones tales como el almidón de maíz. Los comprimidos también pueden contener dichos ingredientes convencionales como agentes aglutinantes y granulantes tales como polivinilpirrolidona, disgregantes (por ejemplo, polímeros reticulados hinchables tales como carboximetilcelulosa reticulada), agentes lubricantes (por ejemplo, estearatos), conservantes (por ejemplo, parabenos), antioxidantes (por ejemplo, BHT), agentes tamponantes (por ejemplo, tampones de fosfato o citrato) y agentes efervescentes tales como mezclas de citrato/bicarbonato. Dichos excipientes son bien conocidos y no es necesario analizarlos en el presente documento en detalle.
Los comprimidos pueden diseñarse para liberar el fármaco tras entrar en contacto con los fluidos estomacales (comprimidos de liberación inmediata) o para liberarse de forma controlada (comprimidos de liberación controlada) durante un período prolongado o en una región específica del tracto gastrointestinal.
Las composiciones farmacéuticas comprenden normalmente de aproximadamente el 1 % (p/p) a aproximadamente el 95 %, preferentemente el % (p/p) de principio activo y del 99 % (p/p) al 5 % (p/p) de un excipiente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, como se ha definido anteriormente) o una combinación de dichos excipientes.
Preferentemente, las composiciones comprenden de aproximadamente el 20%(p/p) a aproximadamente el 90%(p/p) de principio activo y del 80% (p/p) al 10% de un excipiente farmacéutico o combinación de excipientes. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 95 %, preferentemente de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 90 %, de principio activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ser, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, tal como en forma de ampollas, viales, supositorios, jeringas precargadas, grageas, polvos, comprimidos o cápsulas.
Los comprimidos y cápsulas pueden contener, por ejemplo, el 0-20 % de disgregantes, el 0-5 % de lubricantes, el 0 5 % de adyuvantes de flujo y/o el 0-99 % (p/p) de cargas/ o agentes de formación de volumen (dependiendo de la dosis del fármaco). También pueden contener el 0-10% (p/p) de aglutinantes poliméricos, el 0-5% (p/p) de antioxidantes, el 0-5 % (p/p) de pigmentos. Además, los comprimidos de liberación lenta contienen normalmente el 0 99 % (p/p) de polímeros de control de la liberación (por ejemplo, retardantes) (dependiendo de la dosis). Los recubrimientos peliculares del comprimido o la cápsula contienen normalmente el 0-10 % (p/p) de polímeros, el 0-3 % (p/p) de pigmentos y/o el 0-2 % (p/p) de plastificantes.
Las fórmulas parenterales contienen normalmente el 0-20 % (p/p) de tampones, el 0-50 % (p/p) de cosolventes y/o el 0-99 % (p/p) de Agua para Inyección (API) (dependiendo de la dosis y si se liofiliza). Las formulaciones para depósitos intramusculares también pueden contener el 0-99 % (p/p) de aceites.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse a un paciente en "envases para pacientes" que contienen un ciclo completo de tratamiento en un único acondicionamiento, por lo general un blíster.
Los compuestos de fórmula (I), fórmula (II) o fórmula (III) se presentarán generalmente en forma farmacéutica unitaria y, como tal, contendrá normalmente suficiente compuesto para proporcionar un nivel deseado de actividad biológica. Por ejemplo, una formulación puede contener entre 1 nanogramo y 2 gramos de principio activo, por ejemplo, de 1 nanogramo a 2 miligramos de principio activo. Dentro de estos intervalos, subintervalos particulares del compuesto son de 0,1 miligramos a 2 gramos de principio activo (más por lo general de 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo, de 50 miligramos a 500 miligramos) o de 1 microgramo a 20 miligramos (por ejemplo, de 1 microgramo a 10 miligramos, por ejemplo, de 0,1 miligramos a 2 miligramos de principio activo).
Para las composiciones orales, una forma farmacéutica unitaria puede contener de 1 miligramo a 2 gramos, más normalmente de 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo, de 50 miligramos a 1 gramo, por ejemplo, de 100 miligramos a 1 gramo, de compuesto activo.
El compuesto activo se administrará a un paciente que lo necesite (por ejemplo, un paciente humano o animal) en una cantidad suficiente para conseguir el efecto terapéutico deseado (cantidad eficaz). Las cantidades precisas de compuesto administrado pueden ser determinadas por un médico supervisor de acuerdo con los procedimientos convencionales.
Ejemplos
A continuación se ilustrará la invención, pero sin limitación, por referencia a realizaciones específicas descritas en los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS 1 A 13
Se han preparado los compuestos de los Ejemplos 1 a 13 que se muestran en la Tabla 1 a continuación. Sus propiedades en RMN y CLEM y los métodos utilizados para su preparación se exponen en la Tabla 3. Los materiales de partida para cada uno de los Ejemplos se enumeran en la Tabla 2.
�� Procedimientos generales
Cuando no se incluyan vías de preparación, el producto intermedio pertinente está disponible en el mercado. Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. La temperatura ambiente (ta) se refiere aproximadamente a 20-27 °C. Los espectros de RMN de 1H se registraron a 400 MHz en un instrumento Bruker o Jeol. Los valores de desplazamiento químico se expresan en partes por millón (ppm), es decir, valores de (8). Se usan las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de las señales de RMN: s = singulete, a = ancho, d = doblete, t = triplete, c = cuarteto, quint = quinteto, td = triplete de dobletes, tt = triplete de tripletes, cd = cuarteto de dobletes, ddd = doblete de dobletes de dobletes, ddt = doblete de dobletes de tripletes, m = multiplete. Las constantes de acoplamiento se enumeran como valoresJ,medidos en Hz. Los resultados de la RMN y la espectroscopia de masas se corrigieron para tener en cuenta los picos de fondo. La cromatografía se refiere a la cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de malla 60-120 y ejecutada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). La CCF para el seguimiento de reacciones se refiere a la CCF ejecutada usando la fase móvil especificada y el gel de Sílice F254 como fase estacionaria de Merck. Las reacciones mediadas por microondas se realizaron en reactores de microondas Biotage Initiator o CEM Discover.
La espectroscopia de masas se realizó en espectrómetros Shimadzu LC-2010 EV, Waters ZQ-2000, UPLC-Mass SQD-3100 o Applied Biosystem API-2000 usando las condiciones de electronebulización especificadas para cada compuesto en la sección experimental detallada.
La HPLC preparativa se realizó normalmente en las siguientes condiciones, (Waters HPLC): Columna: XSelect CSH Prep C-18, 19 * 50 mm, 5 pm; Fase móvil: Gradientes de agua y MeCN (conteniendo cada uno ácido fórmico al 0,1 %); gradiente de MeCN al 5 % en HCOOH 0,1 en agua (30 s), del 5 % al 40 % (durante 7 min) después MeCN al 95 % en HCOOH 0,1 en agua (1 min) después MeCN al 5 % en HCOOH 0,1 en agua (1,5 min) a 28 ml/min.
Los experimentos de CLEM se realizaron normalmente usando las condiciones de electronebulización especificadas para cada compuesto en las siguientes condiciones:
Método A
Instrumentos: Waters Acquity H Class, Matriz de fotodiodos, Detector SQ; Columna: BEH C18, 1,7 micrómetros, 2,1 * 50 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0,01/5, 0,40/5, 0,8/35, 1,20/55, 2,50/100, 3,30/100, 3,31/5, 4,00/5; Disolventes: disolvente A = acetato de amonio 5 mM y ácido fórmico al 0,1 % en H2O; disolvente B = ácido fórmico al 0,1 % en MeCN; Volumen de inyección 2 pl; Detección UV de 200 a 400 nM; Detección de masas de 100 a 1200 UMA (electronebulización va); columna a temperatura ambiente; Caudal 0,55 ml/min.
Método B
Instrumentos: Waters 2695, Matriz de fotodiodos, Detector ZQ-2000; Columna: X-Bridge C18, 5 micrómetros, 150 * 4,6mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0,01/10, 5,00/90, 7,00/100, 11,00/100, 11,01/10 12,00/10; Disolventes: disolvente A = amoníaco al 0,1 % en H2O; disolvente B = amoníaco al 0,1 % en MeCN; Volumen de inyección 10 pl; Detección UV de 200 a 400 nM; Detección de masas de 60 a 1000 UMA (electronebulización va); columna a temperatura ambiente; Caudal 1,0 ml/min.
Método C
Instrumentos: Waters 2695, Matriz de fotodiodos, Detector ZQ-2000; Columna: X-Bridge C18, 3,5 micrómetros, 50 * 4,6mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0,01/5, 5,00/90, 5,80/95, 7,20/95, 7,21/5, 10,00/5; Disolventes: disolvente A = amoníaco al 0,1 % en H2O; disolvente B = amoníaco al 0,1 % en MeCN; Volumen de inyección 10 pl; Detección UV de 200 a 400 nM; Detección de masas de 60 a 1000 UMA (electronebulización va); columna a temperatura ambiente; Caudal 1,0 ml/min.
Método D
Instrumentos: Waters 2695, Matriz de fotodiodos, Detector ZQ-2000; Columna: X-Bridge C18, 5 micrómetros, 150 * 4,6mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0,01/10, 5,00/90, 7,00/100, 11,00/100, 11,01/10, 12,00/10; Disolventes: disolvente A = acetato de amonio 20 mM en H2O; disolvente B = MeOH; Detección UV de 200 a 400 nM; Detección de masas de 60 a 1000 UMA (electronebulización va); columna a temperatura ambiente; Caudal 1,0 ml/min.
Los datos de CLEM de la sección experimental se proporcionan en el formato: Masa iónica, tiempo de retención, actividad UV.
Abreviaturas
Abreviaturas
d = día o días
DCM = diclorometano
DIPEA = diisopropiletilamina
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EN = ionización por electronebulización
EtOAc = acetato de etilo
h = hora u horas
HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento
CL = cromatografía de líquidos
MeCN = acetonitrilo
MeOH = Metanol
min = minuto o minutos
EM = espectrometría de masas
RMN = resonancia magnética nuclear
ta = temperatura ambiente
sat. = saturado
sol. = solución
STAB = triacetoxiborohidruro de sodio
THF = tetrahidrofurano
CCF = cromatografía de capa fina
Los prefijosn-, s-, i-, t-ytere-tienen sus significados habituales: normal, secundario, iso y terciario.
EJEMPLO B
FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
(i) Formulación en comprimidos
Una composición de comprimidos que contiene un compuesto de fórmula (1) se prepara mezclando 50 mg del compuesto con 197 mg de lactosa (BP) como diluyente, y 3 mg de estearato de magnesio como lubricante y comprimiendo para formar un comprimido de manera conocida.
(ii) Formulación en cápsula
Se prepara una formulación en cápsulas mezclando 100 mg de un compuesto de fórmula (1) con 100 mg de lactosa y, opcionalmente, el 1 % en peso de estearato de magnesio, y cargando la mezcla resultante en cápsulas de gelatina dura opacas convencionales.
Síntesis de intermedios:
Vía 1
Procedimiento habitual para la preparación de alcoholes, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 4, 1-(3-(4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)propil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
Se disolvió cloruro deterebutil dimetilsililo (303 mg, 2,01 mmol) en DMF (5 ml) a 25 °C, se añadió imidazol (263 mg, 3,88 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. Se añadió 2-(piperidin-4-il)etan-1 -ol (200 mg, 1,55 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se dividió entre H2O fría (60 ml) y EtOAc (40 ml), la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 * 40 ml) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na2SO4), los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (alúmina activada básica normal, del 1,0 % al 2,0 % de MeOH en DCM) para proporcionar 4-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)piperidina (310 mg, 82,45 %) en forma de una goma incolora.
CLEM (Método A):m/z 244 (M+H)+ (EN+), a los 2,11 min, UV inactivo
Se disolvió 4-(2-((terbutildimetilsilil)oxi)etil)piperidina (238 mg, 0,98 mmol) en THF (10 ml), se añadieron K2CO3 (368 mg, 2,60 mmol) y yoduro de sodio (66 mg, 0,44 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 h, después se enfrió a 25 °C. Se añadió 1-(3-doropropN)-3,4-dihidroquinoNn-2(1H)-ona (200 mg, 0,88 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se dividió entre H2O fría (80 ml) y EtOAc (50 ml), la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 * 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na2SO4), los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice normal, tamaño de malla: 60-120, MeOH del 1,5% al 2,5% en MDC) para proporcionar 1-(3-(4-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi) etil)piperidin-1-il)propil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (203 mg, 57,50 %) en forma de una goma de color amarillo.
CLEM (MétodoA):m/z 431 (M+H)+ (EN+), a los 2,45 min, 252,0 nm.
Se disolvió 1-(3-(4-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)piperidin-1-il)propil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (200 mg, 0,47 mmol) en THF (10 ml), se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF) (0,9 ml, 0,93 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se dividió entre H2O fría (80 ml) y EtOAc (50 ml), la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 * 50 ml), las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na2SO4), los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice normal, tamaño de malla: 60-120, MeOH del 6,0% al 12,0% en MDC) para proporcionar 1-(3-(4-(2-hidroxietil) piperidin-1-il) propil)-3, 4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (140 mg, 95,89 %) en forma de una goma incolora. Los datos del compuesto del título están en la Tabla 2.
Vía 2
Procedimiento habitual para la preparación de alcoholes, como se ejemplifica por la preparación del intermedio 3, 1-(3-cloropropil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
Intermedio 6
Intermedio 5
Intermedio 3
Se disolvió 3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (2,0 g, 13,6 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a 25 °C, se añadió Cs2CO3 (13,0 g, 40,8 mmol) y la reacción se agitó a 60 °C durante 1 h, después se enfrió a 25 °C. Después se añadió 1-cloro-3-yodopropano (3,61 g, 17,7 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 48 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dividió entre H2O fría (150 ml) y EtOAc (100 ml), la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 * 100 ml), las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na2SO4), los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice normal, tamaño de malla: 60-120, EtOAc del 20,0 % al 25,0 % en hexano) para proporcionar 1-(3-cloropropil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (1,48 g, 48,84 %) en forma de una goma de color amarillo. Los datos del compuesto del título están en la Tabla 2.
Vía 3
Procedimiento habitual para la preparación de nitros, como se ejemplifica por la preparación del intermedio 9, 3-nitro-4,5-dihidroisoxazol
Intermedio 9
Intermedio 7 Intermedio 8
Se disolvió nitrito de isopentilo (0,94 ml, 7,01 mmol) en DMSO (10 ml) a 25 °C, se añadió nitrito de sodio (879 mg, 12,7 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante 30 min, después se añadió gota a gota 1-bromo 3-cloro propano (1,0 g, 6,36 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 24 h. Después se dividió entre H2O (120 ml) y EtOAc (80 ml), la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 * 80 ml), las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na2SO4), los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice normal, tamaño de malla: 60-120, EtOAc al 20% en hexano) para proporcionar 3-nitro-4,5-dihidroisoxazol (600 mg, 81,30 %) en forma de un líquido de color verde claro. Los datos del compuesto del título están en la Tabla 2.
Procedimiento habitual para la preparación de aminas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 14, 3-(2-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)etoxi)-4,5-dihidroisoxazol
Se disolvió NaH (60 %) (0,43 g, 10,65 mmol) en DMF (15,0 ml) a 0 °C, se añadió gota a gota 2-(dietoxifosforil) acetato de metilo (1,92 ml, 13,3 mmol) y la reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Se añadió (1R,5S)-3-oxo-8-azabicido[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (2,0 g, 8,88 mmol) en DMF (5,0 ml) y la MR se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se dividió entre H2O enfriada con hielo (50 ml) y EtOAc (15 ml), la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 * 15 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron Na2SO4), se filtraron y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice en fase normal, EtOAc del 0 al 25% en hexanos) para proporcionar (1R,5S,E)-3-(2-metoxi-2-oxoetilideno)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (2,03 g, 64,24 %) en forma de una goma incolora.
CLEM (Método A):m/z 283 (M+H)+ (EN+), a los 2,54 min, 235 nm.
Se suspendieron (1R,5S,E)-3-(2-metoxi-2-oxoetilideno)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (2,0 g, 7,10 mmol) y Pd/C seco al 10 % (0,5 g) en metanol (25,0 ml) y se agitaron a 344,74 kPa (50 Psi) durante 16 h a temperatura ambiente en un hidrogenador Parr. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el tampón se lavó con metanol (50 ml). El disolvente se concentró a alto vacío para proporcionar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice en fase normal, EtOAc del 0 al 30 % en hexanos) para proporcionar (1S,5S)-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (1,50 g, 74,58 %) en forma de una goma incolora.
CLEM (Método A):m/z 285 (M+H)+ (EN+), a los 2,46 min, 202 nm.
Se disolvió (1S,5S)-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (1,50 g, 5,29 mmol) en THF (20,0 ml), seguido de la adición de LAH (2,0 M en<t>H<f>) (5,30 ml, 10,58 mmol) gota a gota a 0 °C y se agitó durante 20 min. Después, la mezcla de reacción se dividió entre NH4O enfriado con hielo (50 ml) y EtOAc (15 ml), la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 15 ml); las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice en fase normal, Metanol del 0 al 1 % en DCM) para proporcionar (1R,5R)-3-(2-hidroxietil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (1,30 g, 96,29 %) en forma de una goma incolora.
CLEM (Método A):m/z 256 (M+H)+ (EN+), a los 2,03 min, 202 nm.
Se disolvió NaH (60%) (0,31 g, 7,80 mmol) en THF (12,0 ml) seguido de la adición de (1R,5R)-3-(2-hidroxietil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (1,00 g, 3,90 mmol) (en THF) gota a gota a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió 3-nitro-4,5-dihidroisoxazol (0,55 g, 4,69 mmol) (en THF) gota a gota y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se dividió entre H2O fría (25 ml) y EtOAc (15 ml), la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 15 ml); las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice en fase normal, EtOAc del 0 al 30% en Hexanos) para proporcionar (1R,5S)-3-(2-((4,5-dihidroisoxazol-3-il)oxi)etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (0,90 g, 70,86 %) en forma de una goma de color amarillo.
CLEM (Método A):m/z 325 (M+H)+ (EN+), a los 2,28 min, 202 nm.
Se disolvió (1R,5S)-3-(2-((4,5-dihidroisoxazol-3-il)oxi)etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (0,90 g, 2,77 mmol) en HCl 4M en 1,4-Dioxano (15,0 ml) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y después se destiló azeotrópicamente con dietil éter (3 * 10 ml) para proporcionar 3-(2-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)etoxi)-4,5-dihidroisoxazol.sal de HCl (700 mg, 96,95 %) en forma de una goma incolora. Los datos del compuesto del título están en la Tabla 2.
Procedimiento habitual para la preparación de aminas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio
Se disolvió NaH (0,53 g, 13,3 mmol) en DMSO (16,00 ml) seguido de la adición de yoduro de trimetilsulfoxonio (2,93 g, 13,3 mmol) en lotes a 20-30 °C y la mezcla se agitó durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota 3-oxo-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de ferc-butilo (2,00 g, 8,80 mmol) en DMSO (2,00 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre H2O fría (50 ml) y EtOAc (30 ml), la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 * 30 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar 8-azaespiro[biciclo[3.2.1]octano-3,2'-oxirano]-8-carboxilato de ferc-butilo en bruto (2,00 g, 94,33 %) en forma de una goma incolora que se usó directamente en la siguiente etapa.
CLEM (Método A):m/z 240 (M+H)+ (EN+), a los 2,23 min, 202 nm.
Se disolvió 8-azaespiro[biciclo[3.2.1]octano-3,2'-oxirano]-8-carboxilato de ferc-butilo (2,00 g, 8,35 mmol) en THF (25 ml), se añadió eterato de BF3 (1,18 ml, 4,18 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se dividió entre H2O fría (25 ml) y EtOAc (15 ml), la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 * 15 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice en fase normal, acetona al 8 % hexanos) para proporcionar 3-formil-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de ferc-butilo (900 mg, 45,00 %) en forma de una goma incolora.
CLEM (Método A):m/z 240 (M+H)+ (EN+), a los 2,11 min, 202 nm.
Se disolvió NaH (60 %) (180 mg, 4,50 mmol) en DMF (12 ml) a 0 °C, se añadió gota a gota 2-(dietoxifosforil) acetato de metilo (0,60 ml, 4,50 mmol) y la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió gota a gota 3-formil-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de ferc-butilo (0,90 g, 3,75 mmol) en DMF (2 ml), se agitó durante 30 min y después la mezcla de reacción se dividió entre H2O enfriada con hielo (50 ml) y EtOAc (15 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 * 15 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice en fase normal, EtOAc del 0 al 15 % en hexanos) para proporcionar (E)-3-(3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (760 mg, 67,56 %) en forma de una goma de color amarillo claro.
CLEM (Método A):m/z 296 (M+H)+ (EN+), a los 2,42 min, 221 nm.
Se suspendieron (E)-3-(3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (645 mg, 2,18 mmol) y Pd/C seco al 10 % (200 mg) en metanol (15 ml) y se agitaron a 1034,21 kPa (150 Psi) durante 16 h a temperatura ambiente en un hidrogenador Parr. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el lecho se lavó con metanol (2 * 15 ml) y el disolvente se concentró para proporcionar 3-(3-metoxi-3-oxopropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (450 mg, 69,33 %) en forma de una goma incolora.
CLEM (Método A):m/z 298 (M+H)+ (EN+), a los 2,44 min, 202 nm.
Se disolvió 3-(3-metoxi-3-oxopropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (545 mg, 1,83 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C, se añadió gota a gota LiAlH4 (2,0 M en THF) (1,2 ml, 2,30 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se dividió entre NH4C enfriado con hielo (50 ml) y EtOAc (15 ml), la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 * 15 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice en fase normal, EtOAc del 0 al 40 % en hexanos) para proporcionar 3-(3-hidroxipropil)-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de fercbutilo (425 mg, 86,20 %) en forma de una goma incolora.
CCF:(5:5, EtOAc/ Hexanos, FR: 0,30).
CLEM (Método A):m/z 270 (M+H)+ (EN+), a los 2,11 min, 202 nm.
Se disolvió NaH (60%) (0,12 g, 2,96 mmol) en THF (12 ml) a 0 °C, se añadió 3-(3-hidroxipropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (0,40 g, 1,48 mmol) en THF (2 ml) gota a gota y se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió 3-nitro-4,5-dihidroisoxazol (0,35 g, 2,96 mmol) en THF (2 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y la mezcla de reacción se dividió entre H2O fría (25 ml) y EtOAc (15 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 * 15 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice en fase normal, EtOAc del 0 al 30 % en hexanos) para proporcionar 3-(3-((4,5-dihidroisoxazol-3-il)oxi)propil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (380 mg, 76,0 %) en forma de un líquido de color amarillo claro.
CLEM (Método A):m/z 339 (M+H)+ (EN+), a los 2,38 min, 202 nm.
Se disolvió 3-(3-((4,5-dihidroisoxazol-3-il)oxi)propil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (0,40 g, 1,18 mmol) en DCM (25) a 0 °C, se añadió TFA (1,35 g, 1,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se concentró y el residuo se destiló azeotrópicamente con dietil éter (3 * 10 ml) para proporcionar 3-(3-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)propoxi)-4,5-dihidroisoxazol.sal de TFA (135 mg, 48,04%) en forma de un sólido de color pardo. Los datos del compuesto del título están en la Tabla 2.
Vía 6
Procedimiento habitual para la preparación de aminas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 19, 3-(2-((8-azabiciclo [3.2.1]octan-3-il)oxi)etoxi)-4,5-dihidroisoxazol
Se disolvieron 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de ferc-butilo (500,0 mg, 2,20) y acetato de rodio (10,0 mg) en tolueno (20,0 ml) con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 30 min, se añadió diazoacetato de etilo (1,0 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua D.M. fría (150 ml), se extrajo con EtOAc (3 * 60 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (fase normal, gel de sílice neutro, malla 60-120, EtoAc del 0 al 30% en hexano) para proporcionar 480 mg de 3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (480 mg, 69,4 %) en forma de una goma de color amarillo.
CLEM (Método A):m/z 314 (M+H)+ (EN+), a los 2,53 min, 202 nm.
Se disolvió 3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (480,0 mg, 1,53 mmol) en THF (10,0 ml) y se enfrió a -5 °C. Se añadió LiAlH4 (2,0 M en THF) (1,2 ml, 2,30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -5 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (100 ml), se diluyó con agua D.M. fría (150 ml), se extrajo con EtOAc (3 * 60 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar (1R,3r,5S)-3-(2-hidroxietoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (340 mg, 81,9 %) que se usó directamente en la siguiente etapa.
CLEM (Método A):m/z 216 (M-56)+ (EN+), a los 1,91 min, 202 nm.
Se disolvió (1R,3r,5S)-3-(2-hidroxietoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (340 mg, 1,25 mmol) en THF (5 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió NaH (60 %) (150 mg, 3,76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 3 h. Se añadió 3-nitro-4,5-dihidroisoxazol (160 mg, 1,38 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 4 h, se diluyó con agua D.M. fría (150 ml), se extrajo con EtOAc (3 * 60 ml), las capas orgánicas combinadas después se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (Fase normal, Alúmina neutra, EtOAc del 0 al 40 % en hexano) para proporcionar 3-(2-((4,5-dihidroisoxazol-3-il)oxi)etoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (340 mg, 79,8 %) en forma de una goma de color amarillo.
CLEM (Método A):m/z 341 (M+H)+ (EN+), a los 2,14 min, 214 nm.
Se disolvió 3-(2-((4,5-dihidroisoxazol-3-il)oxi)etoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (340 mg, 1,00 mmol) en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió TFA (570,0 mg, 5,00 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con dietil éter (2 * 10 ml) para proporcionar 3-(2-((8-azabiciclo [3.2.1]octan-3-il)oxi)etoxi)-4,5-dihidroisoxazol.sal de TFA (350 mg, 98,5 %) en forma de una goma de color amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. Los datos del compuesto del título están en la Tabla 2.
Vía 7
Procedimiento habitual para la preparación de aminas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 22, 3-(3-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)propoxi)-4,5-dihidroisoxazol
Intermedio 22
Se disolvió (1S,5S)-3,8-diazabiddo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 2,35 mmol), en acetonitrilo (10 ml), se añadieron CsCO3 (2300 mg, 7,07 mmol) y 3-bromo 1-propanol (420 mg, 3,06 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 16 h. Los disolventes se concentraron y el residuo se dividió entre H2O (100 ml) y EtOAc (80 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 80 ml), las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (alúmina activada básica normal, MeOH del 0,5% al 1,0% en DCM) para proporcionar (1R,5S)-3-(3-hidroxipropil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ] octano-8-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 57,95 %) en forma de un líquido de color viscoso de color amarillo claro.
CLEM (método C):m/z 271 (M+H)+ (EN+), a los 3,81 min, 202 nm.
Se disolvió (1R,5S)-3-(3-hidroxipropil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 1,481 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C, se añadió NaH (100 mg, 4,16 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min, se añadió 3-nitro-4,5-dihidroisoxazol (180 mg, 1,62 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El residuo se dividió entre H2O (25 ml) y EtOAc (50 ml), la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml), las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na2SO4), se filtraron y los disolventes se concentraron para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (alúmina activada básica normal, MeOH del 0,5 % a 1,0 % en DCM) para proporcionar (1R,5S)-3-(3-((4,5-dihidroisoxazol-3-il)oxi)propil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (140 mg, 28,0 %) en forma de un líquido de color viscoso de color amarillo claro.
CLEM (Método C): m/z 340 (M+H)+ (EN+), a los 4,69 min, 202 nm.
Se disolvió (1R,5S)-3-(3-((4,5-dihidroisoxazol-3-il)oxi)propil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (140 mg, 0,41 mmol) en DCM (10 ml), se añadió TFA (0,28 g, 2,477 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 16 h. Los disolventes se concentraron y el residuo se trituró con dietil éter (10 ml) para proporcionar 3-(3-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)propoxi)-4,5-dihidroisoxazol.sal de TFA (100 mg, 100%) en forma de una goma de color amarillo claro. Los datos del compuesto del título están en la Tabla 2.
Vía 8
Procedimiento habitual para la preparación de aminas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 34, 2-(4-(piperidin-4-il) butil) isoxazolidin-3-ona
Se disolvieron isoxazolidin-3-ona (109 mg, 1,25 mmol), 4-(4-bromobutil) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 1,25 mmol), K2CO3 (345 mg, 2,50 mmol) y KI (207 mg, 1,25 mmol) en DMF (7,00 ml) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se dividió entre H2O (25 ml) y EtOAc (15 ml), la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 * 15 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice en fase normal, EtOAc del 0 al 30% en hexanos) para proporcionar 4-(4-(3-oxoisoxazolidin-2-il)butil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (150 mg, 36,49 %) en forma de una goma incolora.
CLEM (MétodoA): m/z327 (M+H)+ (EN+), a los 2,30 min, 225 nm.
Se disolvió 4-(4-(3-oxoisoxazolidin-2-il)butil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (150 mg, 0,46 mmol) en TFA (0,5 ml) y DCM (1,0 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y después se trituró con dietil éter (3 * 10 ml) para proporcionar 2-(4-(piperidin-4-il) butil) isoxazolidin-3-ona.sal de TFA (100 mg, 96,15 %) en forma de una goma de color amarillo. Los datos del compuesto del título están en la Tabla 2.
Vía 9
Procedimiento habitual para la preparación de aminas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 36, 2-(5-(piperidin-4-il)pentilo)isoxazolidin-3-ona
A una solución de DMSO (5,0 ml, 57,61 mmol) en DCM seco (40 ml) a -78 °C se le añadió una solución de cloruro de oxalilo (1,5 ml, 16,0 mmol) en DCM seco (10 ml) gota a gota durante un período de 5 min. Después de agitar la mezcla de reacción 30 min a la misma temperatura, se añadió gota a gota una solución de 4-(3-hidroxipropil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (2,8 g, 12,32 mmol) en DCM seco (10 ml) durante un período de 5 min y se agitó durante 2 h adicionales a la misma temperatura. A esta mezcla de reacción se le añadió gota a gota Et3N (9,0 ml, 57,61 mmol) y la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante un período de 2 h. La capa orgánica se lavó con agua (50 ml). Las capas orgánicas separadas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para obtener 4-(3-oxopropil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,4 g, 90 %) en forma de una goma de color pardo.
CLEM (método C):m/z 242 (M+H)+ (EN+), a los 4,58 min, 202 nm.
A una solución de NaH (986 mg, 41,1 mmol) en DMF (40 ml) a 0 °C, se le añadió 2-(dietoxifosforil)acetato de metilo (3,6 g, 20,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de añadir 4-(3-oxopropil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (3,3 g, 13,7 mmol) en DMF (10 ml). Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se dividió entre H2O enfriada con hielo (50 ml) y EtOAc (100 ml), la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 * 50 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera (20 ml) y después se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice y EtOAc al 50 % en hexano para proporcionar (E)-4-(5-metoxi-5-oxopent-3-en-1-il)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (1,2 g, 30 %) en forma de una goma de color pardo.
CLEM (método C):m/z 298 (M+H)+ (EN+), a los 5,38 min, 210 nm.
A una solución agitada de (E)-4-(5-metoxi-5-oxopent-3-en-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (3 g, 10,0 mmol) en MeOH (75 ml) se le añadió Pd(OH)2 (1 g, 35 % en peso), se desgasificó con gas N2 y después se agitó con H2 (1034,21 kPa (150 Psi)) durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró para proporcionar 4-(5-metoxi-5-oxopentil) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,0 g, 66 %) en forma de una goma de color pardo.
CLEM (método C):m/z 300 (M+H)+ (EN+), a los 2,62 min, 210 nm.
A una solución agitada de 4-(5-metoxi-5-oxopentil) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,0 g, 6,69 mmol) en THF (30 ml) a -78 °C, se le añadió hidruro de aluminio y litio (1,0 M en THF, 12,0 ml, 12,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (10 ml), la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 * 15 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar 4-(5-hidroxipentil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo en bruto (1,6 g, 88 %) en forma de una goma incolora que se usó directamente en la siguiente etapa.
CLEM (método C):m/z 272 (M+H)+ (EN+), a los 5,04 min, 210 nm.
A una solución agitada de 4-(5-hidroxipentil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,6 g, 2,21 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C, se le añadió Et3N (1,0 ml, 6,64 mmol) y se agitó durante 10 min. Se añadió gota a gota cloruro de tosilo (0,84 g, 4,43 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Después se dividió entre agua fría (15 ml) y DCM (30 ml), la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 * 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice y EtOAc al 50 % en hexano para proporcionar 4-(5-(tosiloxi)pentilo)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,4 g, 42 %) en forma de una goma incolora.
CLEM (método C):m/z 427 (M+H)+ (EN+), a los 4,23 min, 225 nm.
A una solución agitada de 4-(5-(tosiloxi)pentilo)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (0,4 g, 1,23 mmol) en acetona (10 ml) se le añadió LiBr (0,32 g, 3,69 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se dividió entre agua fría (5 ml) y EtOAc (15 ml), la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 * 10 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar 4-(5-bromopentil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en bruto (0,27 g, 42 %) en forma de una goma incolora que se usó directamente en la siguiente etapa.
CLEM (método C):m/z 335 (M+H)+ (EN+), a los 6,46 min, 202 nm.
A una solución agitada de 4-(5-bromopentil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,27 g, 0,81 mmol) en DMF (4,0 ml), se le añadió K2CO3 (0,22 g, 1,62 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 2 h. Se añadieron KI (134 mg, 0,81 mmol) e isoxazolidin-3-ona (0,074 g, 0,85 mmol) y la agitación se continuó a 70 °C durante otras 16 h. La mezcla de reacción se dividió después entre agua fría (5,0 ml) y EtOAc (15,0 ml), la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 * 10 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 * 10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice y EtOAc al 50 % en hexano para proporcionar 4-(5-(3-oxoisoxazolidin-2-il)pentilo)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,1 g, 36 %) en forma de una goma incolora.
CLEM (método C):m/z 341 (M+H)+ (EN+), a los 4,23 min, 254 nm.
A la solución agitada de 4-(5-(3-oxoisoxazolidin-2-il)pentilo)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,29 mmol) en DCM (2,0 ml) a 0 °C se le añadió TFA (1,0 ml) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se concentró y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 * 5 ml) para obtener 2-(5-(piperidin-4-il)pentilo)isoxazolidin-3-ona (70 mg, 98 %) en forma de una goma de color pardo. Los datos del compuesto del título están en la Tabla 2.
Vía 10
Procedimiento habitual para la preparación de aminas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 37, 2-(3-(8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) propil) isoxazolidin-3-ona
Se disolvió NaH (0,53 g, 13,3 mmol) en DMSO (16,00 ml) seguido de la adición de yoduro de trimetilsulfoxonio (2,93 g, 13,3 mmol) en lotes a 20-30 °C y la mezcla se agitó durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota 3-oxo-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de ferc-butilo (2,00 g, 8,80 mmol) en DMSO (2,00 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre H2O fría (50 ml) y EtOAc (30 ml), la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 * 30 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar 8-azaespiro[biciclo[3.2.1]octano-3,2'-oxirano]-8-carboxilato de ferc-butilo en bruto (2,00 g, 94,33 %) en forma de una goma incolora que se usó directamente en la siguiente etapa.
CLEM (Método A):m/z 240 (M+H)+ (EN+), a los 2,23 min, 202 nm.
Se disolvió 8-azaespiro[biciclo[3.2.1]octano-3,2'-oxirano]-8-carboxilato de ferc-butilo (2,00 g, 8,35 mmol) en THF (25 ml), se añadió eterato de BF3 (1,18 ml, 4,18 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se dividió entre H2O fría (25 ml) y EtOAc (15 ml), la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 * 15 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice en fase normal, acetona al 8 % hexanos) para proporcionar 3-formil-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de ferc-butilo (900 mg, 45,00 %) en forma de una goma incolora.
CLEM (Método A):m/z 240(M+H)+ (EN+), a los 2,11 min, 202 nm.
Se disolvió NaH (60%)(180 mg, 4,50 mmol) en DMF (12 ml) a 0 °C, se añadió gota a gota 2-(dietoxifosforil) acetato de metilo (0,60 ml, 4,50 mmol) y la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió gota a gota 3-formil-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de tere-butilo (0,90 g, 3,75 mmol) en DMF (2 ml), se agitó durante 30 min y después la mezcla de reacción se dividió entre H2O enfriada con hielo (50 ml) y EtOAc (15 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 15 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice en fase normal, EtOAc del 0 al 15 % en hexanos) para proporcionar (E)-3-(3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tere-butilo (760 mg, 67,56 %) en forma de una goma de color amarillo claro.
CLEM (Método A):m/z 296 (M+H)+ (EN+), a los 2,42 min, 221 nm.
Se suspendieron (E)-3-(3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tere-butilo (645 mg, 2,18 mmol) y Pd/C seco al 10 % (200 mg) en metanol (15 ml) y se agitaron a 1034,21 kPa (150 Psi) durante 16 h a temperatura ambiente en un hidrogenador Parr. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el lecho se lavó con metanol (2 * 15 ml) y el disolvente se concentró para proporcionar 3-(3-metoxi-3-oxopropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tere-butilo (450 mg, 69,33 %) en forma de una goma incolora.
CLEM (Método A):m/z 298 (M+H)+ (EN+), a los 2,44 min, 202 nm.
Se disolvió 3-(3-metoxi-3-oxopropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tere-butilo (545 mg, 1,83 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C, se añadió gota a gota LiAlH4 (2,0 M en THF) (1,2 ml, 2,30 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se dividió entre NH4C enfriado con hielo (50 ml) y EtOAc (15 ml), la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 * 15 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice en fase normal, EtOAc del 0 al 40 % en hexanos) para proporcionar 3-(3-hidroxipropil)-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato deterebutilo(425 mg, 86,20 %) en forma de una goma incolora.
CCF:(5:5, EtOAc/ Hexanos, FR: 0,30).
CLEM (Método A):m/z 270 (M+H)+ (EN+), a los 2,11 min, 202 nm.
Se disolvieron 3-(3-hidroxipropil)-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de tere-butilo (200 mg, 0,67 mmol), tetrabromuro de carbono (332 mg, 1,05 mmol) y trifenilfosfina (176 mg, 0,67 mmol) en DCM (10,0 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se dividió entre H2O (50 ml) y DCM (25 ml), la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 * 25 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice en fase normal, Metanol del 0 al 1 % en DCM) para proporcionar 3-(3-bromopropil)-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de tere-butilo (220 mg, 98,67 %) en forma de una goma de color amarillo.
CLEM (Método A):m/z 332 (M+H)+ (EN+), a los 2,94 min, 202 nm.
Se disolvieron 3-(3-bromopropil)-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de tere-butilo (220 mg, 0,66 mmol), isoxazolidin-3-ona (57 mg, 0,66 mmol), K2CO3 (273 mg, 1,98 mmol) y KI (110 mg, 0,66 mmol) en DMF (10,0 ml) y se calentaron a 70 °C durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se dividió entre H2O (25 ml) y EtOAc (15 ml), la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 * 15 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice en fase normal, EtOAc del 0 al 30 % en hexanos) para proporcionar 3-(3-(3-oxoisoxazolidin-2-il) propil)-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de tere-butilo (100 mg, 44,84 %) en forma de una goma incolora.
CLEM (Método A):m/z 339 (M+H)+ (EN+), a los 2,24 min, 226 nm.
Se disolvió 3-(3-(3-oxoisoxazolidin-2-il)propil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tere-butilo (100 mg, 0,29 mmol) en TFA (1,0 ml) y DCM (5,00 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y después se trituró con dietil éter (3 * 10 ml) para proporcionar 2-(3-(8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) propil) isoxazolidin-3-ona.sal de TFA (80,0 mg, 99 %) en forma de una goma incolora. Los datos del compuesto del título están en la Tabla 2.
Procedimientos de síntesis generales:
Vía a
Procedimiento habitual para la preparación de dihidroquinolinonas como se ejemplifica por la preparación del Ejemplo 1, 1-(3-(4-(2-((4,5-dihidroisoxazol-3-il)oxi)etil)piperidin-1-il)propil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
Se disolvió 1 -(3-(4-(2-hidroxietil)piperidin-1 -il)propil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (120 mg, 0,38 mmol) en THF (5 ml), se enfrió a 0 °C, se añadió NaH (36 mg, 0,76 mmol) (al 60 % en aceite de parafina), la mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se añadió 3-nitro-4,5-dihidroisoxazol (48 mg, 0,42 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 20 h. Después se concentró al vacío, el residuo se dividió entre H2O (50 ml) y EtOAc (35 ml), la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 35 ml), las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na2SO4), el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice normal, tamaño de malla: 60-120, MeOH del 10,0% al 12,0% en MDC) para proporcionar 1 -(3-(4-(2-((4,5-dihidroisoxazol-3-il)oxi)etil)piperidin-1-il)propil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona ((12 mg, 8,22%) en forma de un sólido de color amarillo. Los datos del compuesto del título están en la Tabla 3.
Vía b
Procedimiento habitual para la preparación de dihidroquinolinonas como se ejemplifica por la preparación del Ejemplo 3, 1-(3-((1R,5S)-3-(2-((4,5-dihidroisoxazol-3-N)oxi)etM)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propM)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
Se disolvieron 3-(2-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)etoxi)-4,5-dihidroisoxazol.sal de HCl (0,10 g, 0,38 mmol), 1-(3-cloropropil)-1H-pirazol (0,10 g, 4,60 mmol) y Cs2CO3 (0,37 g, 1,15 mmol) en acetonitrilo (5,0 ml) y se agitaron durante 16 h a 90 °C. Después, la mezcla de reacción se dividió entre H2O fría (25 ml) y EtOAc (20 ml), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 20 ml); las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto, que se purificó mediante HPLC-PREP [HPLC de fase inversa (X-BRIDGE C18, 150*19 mm, 5um, 15 ml por min, gradiente del 26 % (durante 24,0 min), 100 % (más de 2,0 min) después 24 % (más de 6,0 min), NH3 al 0,1 % en MeCN/agua] para proporcionar 1-(3-((1R,5S)-3-(2-((4,5-dihidroisoxazol-3-il)oxi)etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (84,2 mg, 53,59 %) en forma de una goma incolora. Los datos del compuesto del título están en la Tabla 3.
T l 2 - M ri l ri in rm i
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Tabla 3- Propiedades de RMN y CLEM y métodos utilizados para preparar y purificar los compuestos representados ________________________________________por los Ejemplos 1 -13_______________________________________
Tabla 3
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
ACTIVIDAD BIOLOGICA EJEMPLO A
Ensayos de fosfo-ERK1/2
Se realizaron ensayos funcionales usando el ensayo de fosfo-ERK1/2 Alphascreen Surefire (Crouch y Osmond,Comb. Chem. High Throughput Screen,2008). La fosforilación de ERK1/2 es una consecuencia corriente abajo de la activación de los receptores acoplados a proteínas Gq/11 y Gi/o, lo que la hace muy adecuada para la evaluación de receptores M1, M3 (acoplado a Gq/11) y M2, M4 (acoplado a Gi/o), en lugar de usar diferentes formatos de ensayo para diferentes subtipos de receptores. Se sembraron células CHO que expresaban de forma estable el receptor muscarínico humano M1, M2, M3 o M4 (25.000 / pocillo) en placas de cultivo tisular de 96 pocillos en MEM-alfa FBS dializado al 10 %. Una vez adheridas, se privó a las células de suero durante la noche. La estimulación agonista se realizó mediante la adición de 5 pl de agonista a las células durante 5 min (37 °C). El medio se retiró y se añadieron 50 pl de tampón de lisis. Después de 15 min, se transfirió una muestra de 4 pl a una placa de 384 pocillos y se añadieron 7 pl de mezcla de detección. Las placas se incubaron durante 2 h con agitación suave en la oscuridad y después se leyeron en un lector de placas PHERAstar.
Las cifras de pCE50 y Emáx se calcularon a partir de los datos resultantes para cada subtipo de receptor.
En la mayoría de los ejemplos existen dos diastereómeros que se han separado, a menos que se indique otra cosa, los datos analíticos de los isómeros activos se publican en la Tabla 3.
Los resultados se exponen en la Tabla 4 a continuación.
NE = No sometido a ensa o

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I):
    o una sal del mismo, en donde: R1 es:
    n es 1,2, 3 o 4; X1 es CH2 u O; Y es N o CH; X2 y X3 son grupos hidrocarbonados saturados que juntos contienen un total de cuatro a seis átomos de carbono y que se enlazan de manera que el resto:
    representa un sistema anular monocíclico o bicíclico; Z es CH2 o CO; X4 es CH2 u O; y R2 es F o H.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (II):
    o una sal del mismo.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (III):
    o una sal del mismo.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo, en donde el sistema anular formado por el resto:
    es el sistema anular monocíclico:
    o se selecciona de los sistemas anulares bicíclicos A o B:
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo, en donde el sistema anular formado por el resto:
    es el sistema anular bicíclico A1:
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona de: 1-[3-[4-[2-(4,5-dihidroisoxazol-3-iloxi)etil]-1-piperidil]propil]-3,4-dihidroquinolin-2-ona, 1-[3-[4-[4-(4,5-dihidroisoxazol-3-iloxi)butil]-1-piperidil]propil]-3,4-dihidroquinolin-2-ona, 1-[3-[3-[2-(4,5-dihidroisoxazol-3-iloxi)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]propil]-3,4-dihidroquinolin-2-ona, 1-[3-[3-[3-(4,5-dihidroisoxazol-3-iloxi)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]propil]-3,4-dihidroquinolin-2-ona, 1-[3-[(1R,5S)-3-[2-(4,5-dihidroisoxazol-3-iloxi)ethoxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]propil]-3,4-dihidroquinolin-2-ona, 1- [3-[3-[3-(4,5-dihidroisoxazol-3-iloxi)propil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il]propil]-3,4-dihidroquinolin-2-ona, 4-[3-[4-[2-(4,5-dihidroisoxazol-3-iloxi)etil]-1-piperidil]propil]-7-fluoro-1,4-benzoxazin-3-ona, 4-[3-[4-[4-(4,5-dihidroisoxazol-3-iloxi)butil]-1-piperidil]propil]-7-fluoro-1,4-benzoxazin-3-ona, 3-[3-[8-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]propoxi]-4,5-dihidroisoxazol, 2- [2-[1-[3-(2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1-il)propil]-4-piperidil]etil]isoxazolidin-3-ona, 2-[4-[1-[3-(2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1-il)propil]-4-piperidil]butil]isoxazolidin-3-ona, 2-[5-[1-[3-(2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1-il)propil]-4-piperidil]pentil]isoxazolidin-3-ona y 2-[3-[8-[3-(2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1-il)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]propil]isoxazolidin-3-ona, o una sal de los mismos.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal del mismo para su uso en medicina.
  8. 8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal del mismo que tiene actividad agonista del receptor muscarínico M1.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno cognitivo o un trastorno psicótico o para el tratamiento o la disminución de la gravedad del dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio.
  11. 11. Un compuesto o sal para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el trastorno cognitivo es la enfermedad de Alzheimer.
  12. 12. Un compuesto o sal para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el trastorno cognitivo es demencia con cuerpos de Lewy.
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