ES2966026T3 - Composición nutricional que comprende urea y oligosacáridos no digeribles - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a una fórmula que comprende una combinación de urea y oligosacáridos no digeribles, para mejorar la estimulación del crecimiento de Bifidobacterias en la microbiota intestinal de bebés o niños pequeños. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición nutricional que comprende urea y oligosacáridos no digeribles
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención se refiere a composiciones nutricionales para lactantes y, en particular, a preparados para lactantes que comprenden oligosacáridos no digeribles, fuentes de nitrógeno proteicas y no proteicas, para mejorar la microbiota intestinal.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] El intestino humano alberga un ecosistema microbiano complejo, la microbiota intestinal, que ha sido reconocida como una parte esencial de nuestra fisiología humana. En los adultos humanos, la microbiota intestinal se considera un ecosistema estable, por lo que el proceso de colonización microbiana en las primeras etapas de la vida, que está estrechamente asociado con la maduración del propio tubo digestivo, puede considerarse un paso fundamental en el desarrollo saludable. La nutrición en los primeros años de vida es un factor importante que afecta a la comunidad de microbiota intestinal en desarrollo, y la alimentación con leche materna proporciona a los lactantes una microbiota intestinal óptima dominada por especies de Bifidobacterium (bifidobacterias). En consecuencia, la lactancia materna se ha asociado con una multitud de beneficios para la salud relacionados, por ejemplo, con las infecciones, la inflamación, la alergia, el eczema, la diarrea, el estreñimiento, etc.
[0003] En algunos casos, la lactancia materna es inadecuada o infructuosa por razones médicas o por la decisión de no dar de pecho. Para tales situaciones, se han desarrollado preparados para lactantes y de continuación. Los preparados para lactantes comerciales son de uso habitual hoy en día para proporcionar una nutrición complementaria o como única fuente de nutrición en las primeras etapas de la vida. Estos preparados comprenden una variedad de nutrientes para satisfacer las necesidades nutricionales del bebé en crecimiento y, por lo general, incluyen grasas, carbohidratos, proteínas, vitaminas, minerales y otros nutrientes útiles para el crecimiento y desarrollo óptimos del bebé. Los preparados para lactantes comerciales están diseñados para imitar, con la mayor fidelidad posible, la composición de la leche humana y, al menos de manera igualmente importante, imitar lo mejor posible la función de la leche humana.
[0004] Para influir positivamente en la microbiota intestinal, se han desarrollado preparados para lactantes que incluyen probióticos, de ahí las propias bifidobacterias, o prebióticos, en particular oligosacáridos no digeribles que favorecen el crecimiento de la microbiota intestinal, o que incluyen ambos, como por ejemplo los divulgados en los documentos de patente WO 2005/110121 y WO 2017/043962.
[0005] También se ha sugerido la suplementación con proteínas y aminoácidos para desarrollar un ecosistema de microbiota saludable, como se describe, por ejemplo, en el documento EP 1638418.
[0006] Los preparados para lactantes suelen estar basados en leche de vaca. La leche de vaca contiene más proteínas y menos nitrógeno no proteico (NNP), como la urea, que la leche humana.
[0007] Al abordar esta diferencia, en GB 993,719 se describe un proceso específico para producir leche infantil que incluye la adición de urea para que se parezca más a la leche humana.
[0008] DD 208 542 trata de proporcionar una nutrición bifidogénica más similar a la leche materna basada en leche de vaca diluyendo un preparado estándar basado en leche de vaca para disminuir el contenido de proteínas y complementándolo con lactosa y urea.
[0009] WO 2013/153071 es un documento más reciente que tiene como objetivo imitar más fielmente la funcionalidad de crecimiento de la leche materna centrándose en mantener bajo el contenido de proteínas, pero también defiende que el nivel de NNP debe ser bajo.
[0010] En WO 2015/105616 se describen composiciones nutricionales pediátricas que comprenden una fuente de proteína que comprende una proteína de leche intacta y una proteína de leche parcialmente hidrolizada, en donde aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 25 % del contenido total de nitrógeno de la composición es nitrógeno no proteico. El NNP en este caso se centra en pequeños péptidos y aminoácidos y no en la urea.RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0011] En un ensayo clínico se descubrió que en los bebés alimentados con leche materna la microbiota tenía más genes de ureasa y bifidobacterias en comparación con la microbiota de los bebés alimentados con preparados, y que la cantidad de genes de ureasa en la microbiota de los bebés alimentados con leche humana estaba estrechamente correlacionada con la cantidad de bifidobacterias. Tras el análisis también se descubrió que los preparados comercializados actualmente con oligosacáridos no digeribles GOS/FOS tienen una concentración de urea mucho menor que la de la leche humana. Posteriormente, se diseñaron y realizaron experimentos y se observó que una combinación de urea y oligosacáridos no digeribles estimulaban sinérgicamente el crecimiento de las bifidobacterias. Para las bifidobacterias ureasa positivas, la urea, que libera amonio al degradarse, fue una fuente superior de nitrógeno. Además, además de ser una fuente de nitrógeno, la urea también fue una fuente importante de COz, que es un factor de crecimiento esencial para las bifidobacterias. En presencia de oligosacáridos no digeribles como fuente de carbono, el amonio liberado junto con el CO<2>liberado ayudó a estimular el crecimiento no solo de bifidobacterias ureasa positivas, sino que también ayudará al crecimiento de bifidobacterias ureasa negativas al liberar una fuente de nitrógeno y CO<2>. Por 10 tanto, una composición nutricional con urea y oligosacáridos no digeribles mejora aún más de manera beneficiosa la microbiota y los efectos relacionados con la salud en lactantes o niños pequeños.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0012] Por tanto, la invención se refiere a una composición nutricional, que es un preparado para lactantes, un preparado de continuación o un preparado para niños pequeños, que comprende carbohidratos digeribles, proteínas, lípidos, urea y oligosacáridos no digeribles, en la que la urea está presente en una cantidad de a. al menos el 1,13 % en peso, preferiblemente del 1,13 al 5,6 % en peso con respecto a la proteína total, b. al menos el 0,11 % en peso, preferiblemente del 0,11 al 0,55 % en peso con respecto al peso seco de la composición, y/o
c. al menos 15 mg, preferiblemente de 15 a 75 mg por 100 ml, y los oligosacáridos no digeribles están presentes en una cantidad de
d. al menos el 1,5 % en peso, preferiblemente del 1,5 al 15 % en peso con respecto al peso seco de la composición, y/o
e. al menos 0,2 g, preferiblemente de 0,2 a 2 g por 100 ml.
Concentraciones de proteína
[0013] La composición nutricional según la presente invención comprende proteína. En el contexto de la presente invención, la proteína se define como la suma de proteínas, péptidos y aminoácidos proteinogénicos libres. La proteína según la presente invención también puede denominarse equivalente de proteína. Los aminoácidos proteinogénicos son los 20 aminoácidos naturales diferentes que pueden formar parte de proteínas y péptidos eucariotas. La concentración de proteína total se deriva del comúnmente conocido método de Kjeldahl para el nitrógeno y de la multiplicación por un factor de 6,25. Esto proporciona una concentración de proteína total, a veces también denominada concentración de proteína cruda. Por lo tanto, la proteína total es la suma del equivalente de proteína tal como se define en el presente documento más el nitrógeno no proteico (NNP). Se conocen en la técnica métodos para determinar proteínas, péptidos y aminoácidos libres. Por ejemplo, es adecuado un método en el que primero se precipitan proteínas y péptidos seguido de una determinación de proteínas comunes y los aminoácidos libres se pueden determinar en la fracción no precipitada mediante HPLC con derivatización previa a la columna con cloroformiato de fluorenilmetilo y detección por UV y fluorescencia.
[0014] El factor de conversión de Kjeldahl puede variar según la fuente de nitrógeno. Para los fines de la presente invención, la concentración total de proteína se calcula utilizando un factor de conversión de Kjeldahl de 6,25.
[0015] La proteína total en la presente composición nutricional proporciona preferiblemente del 6,4 al 15 % de las calorías totales. Preferiblemente la composición nutricional comprende proteína total que proporciona del 7,2 al 11 % de las calorías totales. Más preferiblemente, la presente composición nutricional comprende de 1,6 a 3,5 g de proteína total por 100 kcal, más preferiblemente de 1,8 a 2,5 g por 100 kcal, incluso más preferiblemente de 1,8 a 2,4 g por 100 kcal e incluso más preferiblemente de 1,8 a 2,1 g por 100 kcal, de la manera más preferible de 1,85 a 2,0 g de proteína total por 100 kcal. Preferiblemente, la composición comprende 2,1 g o menos de proteína total por 100 kcal. Ventajosamente, una concentración baja de proteína total se aproxima más a la leche humana, ya que la leche humana comprende una menor cantidad de proteína con respecto a las calorías totales que la leche de vaca. Con respecto al peso seco, la presente composición nutricional comprende preferiblemente del 7,8 al 17 % en peso de proteína total, más preferiblemente del 8,7 al 12,2 % en peso, incluso más preferiblemente del 9,2 al 11,7 % en peso de proteína total con respecto al peso seco. Basándose en un producto líquido listo para beber, la composición nutricional comprende preferiblemente de 1,1 a 2,4 g de proteína total por 100 ml, más preferiblemente de 1,2 a 1,7 g, incluso más preferiblemente entre 1,3 y 1,6 g de proteína total por 100 ml.
[0016] El equivalente proteico en la presente composición nutricional proporciona preferiblemente del 6 al 14,5 % de las calorías totales. Preferiblemente la composición nutricional comprende un equivalente de proteína que proporciona del 6,8 al 10 % de las calorías totales. Más preferiblemente, la presente composición nutricional comprende de 1,5 a 3,45 g de equivalente de proteína por 100 kcal, más preferiblemente de 1,7 a 2,5 g por 100 kcal, incluso más preferiblemente de 1,8 a 2,4 g por 100 kcal e incluso más preferiblemente de 1,8 a 2,0 g de equivalente de proteína por 100 kcal. Con respecto al peso seco, la presente composición nutricional comprende preferiblemente del 7,3 al 16,5 % en peso de equivalente de proteína, más preferiblemente del 8,3 al 12,1 % en peso, incluso más preferiblemente del 9,0 al 11,6 % en peso de equivalente de proteína con respecto al peso seco. Basándose en un producto líquido listo para beber, la composición nutricional comprende preferiblemente de 1,0 a 2,35 g de equivalente de proteína por 100 ml, más preferiblemente de 1,1 a 1,65 g, incluso más preferiblemente entre 1,25 y 1,6 g de equivalente de proteína por 100 ml.
[0017] Cuando se hace referencia a cantidades de 100 ml, se hace referencia a productos líquidos envasados y listos para beber, pero también a productos que están listos para beber después de haberse reconstituido con agua a partir de un polvo o un concentrado según las instrucciones.
[0018] La fuente de proteína debe seleccionarse de tal manera que se cumplan los requisitos mínimos de contenido de aminoácidos esenciales y se asegure un crecimiento satisfactorio. Por tanto, se prefieren las fuentes de proteínas basadas en proteínas de la leche de vaca, tales como suero, caseína y sus mezclas, y proteínas de soja, patata o guisantes. También la proteína de la leche de cabra u oveja es adecuada para proporcionar los requisitos mínimos de contenido de aminoácidos esenciales para garantizar un crecimiento satisfactorio. Por lo tanto, se prefieren fuentes de proteínas basadas en proteínas de leche de vaca, proteínas de leche de cabra o proteínas de leche de oveja, tales como suero, caseína y sus mezclas. En caso de que se utilicen proteínas de suero, la fuente de proteína se basa preferiblemente en suero ácido o suero dulce, aislado de proteína de suero o sus mezclas. Preferiblemente, la composición nutricional comprende al menos un 3 % en peso de caseína con respecto al peso seco. Preferiblemente la caseína está intacta y/o no hidrolizada. Preferiblemente, la composición nutricional comprende al menos un 90 % en peso de proteínas de la leche de vaca con respecto a la proteína total. En una forma de realización, preferiblemente, la composición nutricional comprende al menos un 90 % en peso de proteínas de leche de oveja con respecto a la proteína total. En una forma de realización, preferiblemente, la composición nutricional comprende al menos un 90 % en peso de proteínas de leche de cabra con respecto a la proteína total.
Urea
[0019] El nitrógeno no proteico (NNP) según la invención se refiere a otros componentes además del equivalente proteico, y que contienen nitrógeno tales como urea, nucleótidos, poliaminas, algunos fosfolípidos, amoníaco, sales de amonio, aminoácidos no proteinógenos, etc. El NNP más abundante en la leche humana es la urea. En la leche humana, la cantidad de urea puede ser aproximadamente del 10 al 13 % del nitrógeno total, lo que da como resultado una concentración de aproximadamente 15 a 35 mg de urea por 100 ml, con una media de alrededor de 30 a 35 mg por 100 ml. Se ha demostrado que el lactante puede incorporar la urea de la leche materna a las proteínas plasmáticas. Además, el contenido de urea en la leche de vaca es menor que el de la leche humana. Se conocen métodos en la técnica para determinar el NNP y la urea.
[0020] La composición nutricional según la presente invención comprende urea. La urea también se conoce como carbamida, CO(NH<2>)<2>. La urea está disponible en el mercado a partir de diversas fuentes en modo apto para el consumo humano, por ejemplo en NuGenTec, CA EE.UU., Spectrum Chemical, EE.UU., o puede enriquecerse a partir de leche de vaca como se describe en US 6,506,305. Se ha descubierto que la urea tiene un efecto estimulante sobre la microbiota, en particular para estimular el crecimiento de las bifidobacterias.
[0021] Según la presente invención, en una forma de realización la composición nutricional comprende al menos un 1,13 % en peso de urea con respecto a la proteína total, preferiblemente del 1,13 al 5,6 % en peso de urea con respecto a la proteína total, más preferiblemente del 1,45 al 3,7 % en peso, más preferiblemente del 1,5 al 2,6 % en peso % de urea con respecto a la proteína total. En una forma de realización alternativa según la presente invención, la composición nutricional comprende al menos un 0,11 % en peso de urea con respecto al peso seco de la composición, preferiblemente del 0,11 al 0,55 % en peso de urea, más preferiblemente del 0,15 al 0,37 % en peso de urea con respecto al peso seco de la composición. En otra forma de realización alternativa más según la presente invención, la composición nutricional comprende al menos 15 mg por 100 ml, más preferiblemente de 15 a 75 mg de urea por 100 ml. Preferiblemente, según la presente invención, la composición nutricional comprende de 15 a 75 mg de urea por 100 ml. Más preferiblemente, la cantidad de urea es de 20 a 60 mg por 100 ml, incluso más preferiblemente de 20 a 50 mg por 100 ml, de la manera más preferible de 20 a 35 mg de urea por 100 ml. Preferiblemente, la cantidad de nitrógeno ureico es del 3,2 al 16 % del nitrógeno total. Preferiblemente, la cantidad de nitrógeno ureico es del 20 al 100 % en peso, más preferiblemente del 20 al 80 % en peso del nitrógeno no proteico total.
Oligosacáridos no digeribles
[0022] La composición nutricional según la presente invención comprende oligosacáridos no digeribles. Los oligosacáridos no digeribles están presentes en una cantidad de al menos un 1,5 % en peso con respecto al peso seco de la composición, más preferiblemente del 1,5 al 15 % en peso con respecto al peso seco de la composición, más preferiblemente del 1,8 al 11 % en peso con respecto al peso seco de la composición.
Adicional o alternativamente, los oligosacáridos no digeribles están presentes en una cantidad de al menos 0,2 g por 100 ml, preferiblemente de 0,2 a 2 g por 100 ml, más preferiblemente de 0,25 a 1,5 g por 100 ml.
[0023] El término "oligosacáridos no digeribles", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a oligosacáridos que no se digieren en el intestino por la acción de ácidos o enzimas digestivas presentes en el tubo digestivo superior humano, por ejemplo, en el intestino delgado y el estómago, sino que preferiblemente son fermentados por la microbiota intestinal humana. Por ejemplo, la sacarosa, la lactosa, la maltosa y las maltodextrinas se consideran digeribles. En una forma de realización preferida, los oligosacáridos no digeribles son capaces de estimular el crecimiento de bifidobacterias ureasa positivas. En una forma de realización preferida, los oligosacáridos no digeribles estimulan el crecimiento de bifidobacterias ureasa positivas. En una forma de realización preferida, los oligosacáridos no digeribles son capaces de servir como fuente de carbono para el crecimiento de bifidobacterias ureasa positivas. En una forma de realización preferida, los oligosacáridos no digeribles son capaces de servir como fuente de carbono para el crecimiento de bifidobacterias ureasa positivas. Los oligosacáridos no digeribles tienen un efecto estimulante sobre la microbiota intestinal y, en particular, se ha observado que una combinación de urea y oligosacáridos no digeribles estimula sinérgicamente el crecimiento de las bifidobacterias. La presencia de la combinación de urea y oligosacáridos no digeribles mejora la microbiota, haciéndola más similar a la microbiota de los lactantes alimentados con leche materna. Por lo tanto, la presencia de la combinación de urea y oligosacáridos no digeribles da como resultado sinérgica y ventajosamente una microbiota general más similar a la microbiota de los lactantes alimentados de manera predominante o exclusiva con leche materna.
[0024] Preferiblemente los presentes oligosacáridos no digeribles son solubles. El término "soluble" como se usa en el presente documento, cuando se hace referencia a un polisacárido, fibra u oligosacárido, significa que la sustancia es al menos soluble según el método descrito por L. Prosky y col., J. Assoc. Off. Anal. Chem. 71, 1017 1023 (1988).
[0025] Preferiblemente, la presente composición nutricional comprende oligosacáridos no digeribles con un grado de polimerización (GP) de 2 a 250, más preferiblemente de 2 a 60. El oligosacárido no digerible se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en fructooligosacáridos, galactooligosacáridos, arabinooligosacáridos, arabinogalactooligosacáridos, glucooligosacáridos, quitooligosacáridos, glucomanooligosacáridos, galactomanooligosacáridos, mananooligosacáridos, fucooligosacáridos, sialilooligosacáridos y oligosacáridos de N-acetilglucosamina. El grupo de los fructooligosacáridos incluye las inulinas y el grupo de los galactooligosacáridos incluye los transgalactooligosacáridos o beta-galactooligosacáridos. El grupo de los fucooligosacáridos incluye la 2'-fucosil-lactosa (2'FL), la 3-fucosil-lactosa (3FL) y la 3,2'-difucosil-lactosa (lactodifucotetraosa; LDFT). El grupo de los sialiloligosacáridos incluye la 3-sialilactosa (3'SL) y la 6-sialilactosa (6'SL). El grupo de los oligosacáridos de N-acetilglucosamina incluye la lacto-N-tetraosa (<l>N<t>) y la lacto-N-neotetraosa (LNnT).
[0026] Estos oligosacáridos no digeribles comparten muchas propiedades bioquímicas y tienen beneficios funcionales similares, incluida la mejora de la microbiota. Sin embargo, se entiende que algunos oligosacáridos no digeribles y preferiblemente algunas mezclas tienen un efecto incluso mejorado. Por lo tanto, más preferiblemente los oligosacáridos no digeribles se seleccionan del grupo que consiste en fructooligosacáridos y galactooligosacáridos, y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, los oligosacáridos no digeribles se seleccionan del grupo que consiste en fructooligosacáridos, galactooligosacáridos y mezclas de los mismos. Incluso más preferiblemente, los oligosacáridos no digeribles se seleccionan de entre inulina y/o betagalactooligosacárido, de la manera más preferible los oligosacáridos no digeribles comprenden betagalactooligosacárido.
[0027] Preferiblemente, los oligosacáridos no digeribles comprenden galactooligosacáridos con enlaces glucosídicos beta(1,4), beta(1,3) y/o beta(1,6) y preferiblemente tales galactooligosacáridos con enlaces glucosídicos beta(1,4), beta(1,3) y/o beta(1,6) comprenden una glucosa terminal. El transgalactooligosacárido está disponible, por ejemplo, con el nombre comercial Vivinal®GOS (Domo FrieslandCampina Ingredients), Bi2muno (Clasado), Cup-oligo (Nissin Sugar) y Oligomate55 (Yakult). Estos oligosacáridos no digeribles mejoran en mayor medida la microbiota, en particular las bifidobacterias.
[0028] Preferiblemente, la presente composición nutricional comprende una mezcla de galactooligosacárido y fructooligosacárido. Un fructooligosacárido puede, en otro contexto, tener nombres como fructopolisacárido, oligofructosa, polifructosa, polifructano, inulina, levano y fructano y puede referirse a oligosacáridos que comprenden unidades de fructosa con enlaces beta, que están unidas preferiblemente por enlaces glucosídicos beta(2,1) y/o beta(2,6) y un GP preferible de entre 2 y 200. Preferiblemente, el fructooligosacárido contiene una glucosa terminal con enlace glucosídico beta(2,1). Preferiblemente, el fructooligosacárido contiene al menos 7 unidades de fructosa con enlaces beta. En una forma de realización preferida adicional, la presente composición nutricional comprende una mezcla de galactooligosacárido e inulina. La inulina es un tipo de fructooligosacárido en el que al menos el 75 % de los enlaces glucosídicos son enlaces beta (2,1). Normalmente, la inulina tiene una longitud de cadena media de entre 8 y 60 unidades de monosacáridos. Un fructooligosacárido adecuado para su uso en las composiciones nutricionales de la presente invención está disponible en el mercado con el nombre comercial Raftiline®HP (Orafti). Otras fuentes adecuadas son Raftilose (Orafti), Fibrulose y Fibruline (Cosucra) y Frutafit y Frutalose (Sensus). Preferiblemente, la mezcla de galactooligosacárido y fructooligosacárido está presente en una proporción en peso de 1/99 a 99/1, más preferiblemente de 1/19 a 19/1, más preferiblemente de 1/1 a 19/1, más preferiblemente de 2/1 a 15/1, más preferiblemente de 5/1 a 12/1, incluso más preferiblemente de 8/1 a 10/1, incluso más preferiblemente en una proporción de aproximadamente 9/1. Esta relación en peso es particularmente ventajosa cuando el galactooligosacárido tiene un GP medio bajo y el fructooligosacárido tiene un GP relativamente alto. Lo más preferido es una mezcla de galactooligosacárido con un GP medio inferior a 10, preferiblemente inferior a 6 y un fructooligosacárido con un GP medio superior a 7, preferiblemente superior a 11, incluso más preferiblemente superior a 20. Tal mezcla mejora sinérgicamente la microbiota intestinal en lactantes, haciéndola más similar a la microbiota de los lactantes alimentados con leche materna.
[0029] Preferiblemente, la presente composición nutricional comprende una mezcla de fructooligosacárido de cadena corta y galactooligosacáridos de cadena corta. Preferiblemente, la mezcla de fructooligosacárido de cadena corta y galactooligosacáridos de cadena corta está presente en una relación en peso de 1/99 a 99/1, más preferiblemente de 1/19 a 19/1, incluso más preferiblemente de 1/10 a 19/1, más preferiblemente de 1/5 a 15/1, más preferiblemente de 1/1 a 10/1. Se prefiere una mezcla de fructooligosacárido de cadena corta y galactooligosacáridos con un GP medio inferior a 10, preferiblemente inferior a 6.
[0030] Preferiblemente, la presente composición nutricional comprende una mezcla de fructooligosacárido de cadena corta y fructooligosacárido de cadena larga. Preferiblemente, la mezcla de fructooligosacárido de cadena corta y fructooligosacárido de cadena larga está presente en una relación en peso de 1/99 a 99/1, más preferiblemente de 1/19 a 19/1, incluso más preferiblemente de 1/10 a 19/1, más preferiblemente de 1/5 a 15/1, más preferiblemente de 1/1 a 10/1. Se prefiere una mezcla de fructooligosacárido de cadena corta con un GP medio inferior a 10, preferiblemente inferior a 6 y un fructooligosacárido con un GP medio superior a 7, preferiblemente superior a 11, incluso más preferiblemente superior a 20.
[0031] En una forma de realización, preferiblemente la presente composición nutricional comprende 2'-fucosillactosa. Preferiblemente, la presente composición nutricional comprende una mezcla de 2'-fucosil-lactosa y galactooligosacáridos. Preferiblemente, 2'-fucosil-lactosa y galactooligosacárido están presentes en una proporción en peso de 1/99 a 99/1, más preferiblemente de 1/19 a 19/1, incluso más preferiblemente de 1/10 a 10/1. La presencia de 2'-fucosil-lactosa mejora aún más la microbiota y, cuando está presente en una mezcla con galactooligosacárido, se observa un efecto mejorado adicional sobre la composición y actividad de la microbiota.
[0032] Los oligosacáridos no digeribles tienen un efecto mejorado en la estimulación de la microbiota, en particular en la estimulación selectiva del crecimiento de bifidobacterias, y preferiblemente los oligosacáridos no digeribles se seleccionan de uno o más del grupo que consiste en beta-galacto-oligosacáridos y fructooligosacáridos, que tienen el efecto mejorado más pronunciado en la estimulación de la microbiota, en particular en la estimulación del crecimiento de bifidobacterias y especialmente en combinación con urea, estos oligosacáridos no digeribles tienen un efecto sinérgico en la estimulación de la microbiota, en particular en la estimulación del crecimiento de bifidobacterias.
[0033] Los oligosacáridos no digeribles tienen un efecto mejorado en la estimulación de la microbiota, en particular en la estimulación selectiva del crecimiento de bifidobacterias, y preferiblemente los oligosacáridos no digeribles se seleccionan de uno o más del grupo que consiste en beta-galacto-oligosacáridos, fructooligosacáridos y 2'-fucosil-lactosa, o mezclas de estos, que tienen el efecto mejorado más pronunciado sobre la estimulación de la microbiota, en particular sobre la estimulación del crecimiento de bifidobacterias y especialmente en combinación con urea, estos oligosacáridos no digeribles tienen un efecto sinérgico sobre la estimulación de la microbiota, en particular en la estimulación del crecimiento de bifidobacterias.
Carbohidratos digeribles
[0034] La composición nutricional según la invención comprende carbohidratos digeribles. Los carbohidratos digeribles aportan preferiblemente del 30 al 80 % de las calorías totales de la composición nutricional. Preferiblemente, los carbohidratos digeribles aportan del 40 al 60 % del total de calorías. En términos de calorías, la composición nutricional comprende preferiblemente de 5 a 20 g de carbohidratos digeribles por 100 kcal, más preferiblemente de 7,5 a 15 g. Cuando está en forma líquida, por ejemplo como líquido listo para el consumo, la composición nutricional comprende preferiblemente de 3,0 a 30 g de carbohidratos digeribles por 100 ml, más preferiblemente de 6,0 a 20, incluso más preferiblemente de 7,0 a 10,0 g por 100 ml con respecto al peso seco, la composición nutricional comprende preferiblemente de 20 a 80 % en peso, más preferiblemente de 40 a 65 % en peso de carbohidratos digeribles.
[0035] Las fuentes preferidas de carbohidratos digeribles son lactosa, glucosa, sacarosa, fructosa, galactosa, maltosa, almidón y maltodextrina. La lactosa es el principal carbohidrato digerible presente en la leche humana. La lactosa tiene ventajosamente un índice glucémico bajo. La composición nutricional comprende preferiblemente lactosa. La composición nutricional comprende preferiblemente carbohidratos digeribles, en donde al menos un 35 % en peso, más preferiblemente al menos un 50 % en peso, más preferiblemente al menos un 75%en peso, incluso más preferiblemente al menos un 90%en peso, de la manera más preferible al menos un 95 % en peso del carbohidrato digerible es lactosa. Con respecto al peso seco, la composición nutricional comprende preferiblemente al menos un 25 % en peso de lactosa, preferiblemente al menos un 40 % en peso.
Lípido
[0036] La composición nutricional según la presente invención comprende lípidos. El lípido de la presente composición nutricional proporciona preferiblemente de 3 a 7 g por 100 kcal de la composición nutricional, preferiblemente el lípido proporciona de 4 a 6 g por 100 kcal. Cuando está en forma líquida, por ejemplo como líquido listo para el consumo, la composición nutricional comprende preferiblemente de 2,1 a 6,5 g de lípidos por 100 ml, más preferiblemente de 3,0 a 4,0 g por 100 ml. Con respecto al peso seco, la presente composición nutricional comprende preferiblemente del 12,5 al 40 % en peso de lípidos, más preferiblemente del 19 al 30 % en peso. Preferiblemente, el lípido comprende los ácidos grasos esenciales ácido alfa-linolénico (ALA) y ácido linoleico (LA). El lípido puede proporcionarse como ácidos grasos libres, en forma de triglicérido, en forma de diglicérido, en forma de monoglicérido, en forma de fosfolípido o como una mezcla de uno o más de los anteriores. Preferiblemente, la presente composición nutricional contiene al menos una, preferiblemente al menos dos fuentes de lípidos seleccionadas del grupo que consiste en aceite de semilla de colza (tal como aceite de colza, aceite de semilla de colza con bajo contenido de ácido erúcico y aceite de canola), aceite de girasol alto oleico, aceite de cártamo alto oleico, aceite de oliva, aceites marinos, aceites microbianos, aceite de coco, aceite de palmiste y grasa láctea.
AGPI-CL
[0037] La composición nutricional según la presente invención comprende preferiblemente ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AGPI-CL). Los AGPI-CL son ácidos grasos en los que la cadena acilo tiene una longitud de 20 a 24 átomos de carbono (preferiblemente 20 o 22 átomos de carbono) y en los que la cadena acilo comprende al menos dos enlaces insaturados entre dichos átomos de carbono en la cadena acilo. Más preferiblemente, la presente composición comprende al menos un AGPI-CL seleccionado del grupo que consiste en ácido eicosapentaenoico (EPA, 20:5 n3), ácido docosahexaenoico (DHA, 22:6 n3), ácido araquidónico (ARA, 20:4 n6) y ácido docosapentaenoico (GPA, 22:5 n3), preferiblemente DHA, EPA y/o A<ra>. Estos AGPI-CL tienen un efecto beneficioso adicional para mejorar la salud intestinal.
[0038] El contenido preferido de AGPI-CL en la presente composición nutricional no excede el 15 % en peso del total de ácidos grasos, preferiblemente no excede el 10 % en peso, incluso más preferiblemente no excede el 5 % en peso. Preferiblemente, la presente composición comprende al menos un 0,2 % en peso, preferiblemente al menos un 0,25 % en peso, más preferiblemente al menos un 0,35 % en peso, incluso más preferiblemente al menos un 0,5 % en peso de AGPI-CL de los ácidos grasos totales, más preferiblemente DHA. La presente composición comprende preferiblemente ARA y DHA, en donde la relación en peso ARA/DHA es preferiblemente superior a 0,25, preferiblemente superior a 0,5, más preferiblemente 0,75-2, incluso más preferiblemente 0,75 1,25. La proporción en peso es preferiblemente inferior a 20, más preferiblemente entre 0,5 y 5, incluso más preferiblemente inferior a 2. La cantidad de DHA es preferiblemente superior al 0,2 % en peso, más preferiblemente superior al 0,3 % en peso, más preferiblemente al menos 0,35 % en peso, incluso más preferiblemente 0,35 - 0,6 % en peso con respecto a los ácidos grasos totales.
Probióticos
[0039] En una forma de realización preferida, la presente composición nutricional comprende bacterias productoras de ácido láctico. Las bacterias productoras de ácido láctico suelen ser bacterias probióticas. El término probiótico es conocido en la técnica y se refiere a microorganismos, preferiblemente bacterias, que tienen un efecto beneficioso sobre un huésped cuando este las ingiere o se le administran. Preferiblemente, la presente composición nutricional comprende bacterias productoras de ácido láctico del género Lactobacillus o Bifidobacterium o de ambos, más preferiblemente de Bifidobacterium. En una forma de realización preferida, el Lactobacillus es uno o más seleccionados de entreL. rhamnosus, L. casei, L. paracasei, L. helveticus, L. delbrueckii, L. reuteri, L. brevis, L. crispatus, L. sakei, L. jensenii, L. sanfransiscensis, L. fructivorans, L. kéfiri, L. curvatus, L. paraplantarum, L. kefirgranum, L. parakefir, L. fermentum, L. plantarum, L. acidophilus, L. johnsonii, L. gasseri, L. xylosus, L. salivariusetc. Las especies preferidas sonL. rhamnosus, L. casei, L. paracasei, L. reuteri, L. crispatus, L fermentum L. plantarum L. acidophilus, L. johnsonii L. gasseri y L. salivarius,más preferiblemente uno o más seleccionados deL. plantarum, L.caseiyL. rhamnosus.,más preferiblemente el probiótico comprende una cepa que pertenece a la especieL. casei.En una forma de realización preferida, la Bifidobacterium es una o más seleccionadas de B.longum, B. breve, B. animalis, B. longum spp infantis, B. bifidum, B. adolescentis, B. pseudolongum, B. catenulatum, B. pseudocatenulatum, B. angulatum.
[0040] En una forma de realización, la presente composición nutricional con urea y oligosacáridos no digeribles comprende preferiblemente una Bifidobacterium ureasa positiva, más preferiblemente la presente composición nutricional comprende B.longum spp infantis.
[0041] En una forma de realización, la presente composición nutricional comprende preferiblemente una Bifidobacterium ureasa negativa, más preferiblemente la presente composición nutricional comprende B.breve.Como la combinación de urea y oligosacáridos no digeribles estimulará directamente el crecimiento de bifidobacterias ureasa positivas, es ventajoso agregar bacterias ureasa negativas. Esto aumentará beneficiosamente la biodiversidad bifidobacteriana.
[0042] En una forma de realización, la presente composición nutricional comprende una bifidobacteria tanto ureasa positiva como ureasa negativa, preferiblemente B.breve,como bacteria ureasa negativa, ya que esta especie es altamente prevalente en la microbiota de los lactantes alimentados con leche humana, y B.longum spp infantiscomo bifidobacteria ureasa positiva, ya que esta especie también está presente en la microbiota de los lactantes alimentados con leche humana y es muy versátil en el uso de carbohidratos no digeribles como fuente de carbono y energía. En el mercado están disponibles cepas de B.brevey B.longum spp infantis,por ejemplo, B.breveSib-03 (Rodia/Danisco),B. breveM-16V (Morinaga),B. breveR0070 (Instituto Rosell, Lallemand), B.breveBR03 (Probiotical),B. breveBR92) (Cell Biotech), DSM 20091, LMG 11613, YIT4065, FERM BP-6223 y CNCM 1-2219. En el mercado están disponibles cepas B.longum spp infantis,por ejemplo como Bi-26 (DuPont), M-63 (Morinaga), R-0033 (Lallemand). Alternativamente se pueden obtener cepas de B.breveolongum spp infantisde colecciones de cultivos como ATCC o DSM o se pueden aislar de las heces de lactantes sanos alimentados con leche materna. Las bifidobacterias ureasa positivas liberarán CO<2>y nitrógeno de la urea y, por lo tanto, favorecerán el crecimiento de bifidobacterias ureasa negativas. La presente composición nutricional comprende preferiblemente de 102 a 1013 unidades formadoras de colonias (ufc) de bacterias productoras de ácido láctico, preferiblemente bifidobacterias, por gramo de peso seco de la composición nutricional, preferiblemente de 104 a 1012, más preferiblemente de 105 a 1010, más preferiblemente de 105 a 1*108 ufc de bacterias productoras de ácido láctico por gramo de peso seco de la composición nutricional. Preferiblemente, la presente composición nutricional comprende de 103 a 1013 ufc de bacterias productoras de ácido láctico, preferiblemente bifidobacterias, por 100 ml, más preferiblemente de 106 a 1011 ufc por 100 ml, más preferiblemente de 107 a 109 ufc de bacterias productoras de ácido láctico por 100 ml. ;;Preparado;;[0043] La composición nutricional según la presente invención está destinada a la administración a lactantes y niños pequeños. La presente composición nutricional no es leche humana. La presente composición nutricional tampoco es leche materna de vaca ni leche materna de otro mamífero. Los términos "preparado para lactantes" o "preparado de continuación" o "preparado para niños pequeños" significan que se trata de una composición que se elabora artificialmente o, en otras palabras, que es sintética. Por lo tanto, en una forma de realización, la composición nutricional que se administra es un preparado para lactantes artificial o un preparado artificial de continuación o un preparado artificial para niños pequeños o una leche de crecimiento artificial o un preparado para lactantes sintético o un preparado sintético de continuación o un preparado sintético para niños pequeños o una leche de crecimiento sintética. ;;[0044] En el presente contexto, preparado para lactantes se refiere a composiciones nutricionales, elaboradas artificialmente, destinadas a bebés de 0 a aproximadamente 4 a 6 meses de edad y que están destinadas a ser un sustituto de la leche humana. Normalmente, los preparados para lactantes son adecuados para utilizarse como única fuente de nutrición. Estos preparados también se conocen como leches de inicio. Los preparados para lactantes desde los 4 a 6 meses de vida hasta los 12 meses de vida están destinados a ser una alimentación complementaria para los lactantes que comienzan a destetarse con otros alimentos. Estos preparados también se conocen como leches de continuación. Los preparados para lactantes y los preparados de continuación están sujetos a regulaciones estrictas, por ejemplo, la Directiva 2006/141/CE de la Comisión de la UE. En el presente contexto, se entiende por preparado para niños pequeños o leche de crecimiento las composiciones nutricionales, elaboradas artificialmente, destinadas a niños de 12 meses a 36 meses, que están destinadas a constituir una alimentación complementaria para los niños de corta edad. ;;[0045] La composición nutricional según la presente invención es un preparado para lactantes o un preparado de continuación o un preparado para niños pequeños, más preferiblemente la composición nutricional es un preparado para lactantes o un preparado de continuación, incluso más preferiblemente un preparado para lactantes. ;;[0046] La composición nutricional es preferiblemente un preparado para lactantes o un preparado de continuación y preferiblemente comprende de 3 a 7 g de lípidos por 100 kcal, preferiblemente de 4 a 6 g de lípidos por 100 kcal, más preferiblemente de 4,5 a 5,5 g de lípidos por 100 kcal, preferiblemente comprende de 1,6 a 3,5 g de proteína total por 100 kcal, preferiblemente de 1,8 a 2,4 g de proteína por 100 kcal, más preferiblemente de 1,85 a 2,0 g de proteína por 100 kcal, más preferiblemente de 1,8 a 2,0 g de proteína por 100 kcal y preferiblemente comprende de 5 a 20 g de carbohidratos digeribles por 100 kcal , preferiblemente de 7,5 a 15 g de carbohidratos digeribles por 100 kcal, ;[0047] Preferiblemente, la composición nutricional es un preparado para lactantes o un preparado de continuación, y cuando está listo para beber tiene una densidad energética de 60 kcal a 75 kcal por 100 ml, más preferiblemente de 60 a 70 kcal por 100 ml. Esta densidad asegura un equilibrio óptimo entre hidratación y aporte calórico. ;[0048] En una forma de realización, la composición nutricional es un polvo. De manera adecuada, la composición nutricional está en forma de polvo, que puede reconstituirse con agua u otro líquido acuoso apto para el consumo humano, para formar un líquido listo para beber, o está en una forma de concentrado líquido que debe diluirse con agua hasta obtener un líquido listo para beber. ;Aplicación;[0049] Según la presente invención, con la alimentación con preparados que comprenden urea así como oligosacáridos no digeribles se observa un efecto estimulante y/o sinérgico sobre el crecimiento de bifidobacterias ureasa positivas y, al liberar una fuente de nitrógeno y de CO<2>, también se prevé un impacto posterior en el crecimiento de bifidobacterias que son ureasa negativas. Por lo tanto, una composición nutricional con urea y oligosacáridos no digeribles mejora aún más de manera beneficiosa la microbiota y los efectos relacionados con la salud en lactantes o niños pequeños. En particular, la combinación de urea y oligosacáridos no digeribles fue eficaz para lograr un aumento en el contenido total de bifidobacterias o el nivel de bifidobacterias. Además, la combinación de urea y oligosacáridos no digeribles puede ser eficaz para lograr un aumento de la diversidad de bifidobacterias. En esencia, una composición nutricional con urea y oligosacáridos no digeribles mejora aún más de manera beneficiosa la microbiota y afecta y mejora beneficiosamente los efectos relacionados con la salud en lactantes o niños pequeños. ;[0050] Según la invención, la presente composición nutricional se utiliza para prevenir o tratar la disbiosis de la microbiota intestinal en lactantes o niños pequeños, preferiblemente lactantes. ;[0051] Según la invención, la presente composición nutricional se utiliza para prevenir y/o tratar trastornos asociados con una microbiota intestinal alterada en lactantes o niños pequeños, preferiblemente lactantes. Además, la presente invención proporciona una composición para usar en la prevención y/o el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en diarrea, estreñimiento, inflamación intestinal, infección intestinal y alergia en lactantes o niños pequeños, preferiblemente lactantes. ;EJEMPLOS;Ejemplo 1: En los lactantes alimentados con leche materna, la ureasa fecal es mayor que en los lactantes alimentados con preparado, y esto se correlaciona con la cantidaddeBifidobacterias fecales.;[0052] Se llevó a cabo un estudio doble ciego, controlado y aleatorizado que investigó el efecto de la alimentación con preparado hidrolizado parcial (preparado para lactantes y preparado de continuación, según la edad de los lactantes) suplementada con una mezcla de oligosacáridos no digeribles en lactantes sanos nacidos a término durante su primer año de vida y se comparó con un preparado de control. En este estudio también estuvo presente un grupo de referencia alimentado con leche materna. Durante este estudio se tomaron y analizaron muestras fecales de bebés de 1 mes de edad. ;[0053] La cantidad de ureasa se determinó mediante qPCR con cebadores degenerados UreC deB. infantisy cebadores 16S de Bifidobacterium. Se recogieron 64 muestras, de las cuales 25 procedían de lactantes exclusivamente alimentados con leche materna y 13 de lactantes alimentados exclusivamente con preparado. El resto correspondía a lactantes parcialmente alimentados con leche materna (15 eran predominantemente alimentados con leche materna y 11 predominantemente alimentados con preparado). ;[0054] Hubo una abundancia significativamente mayor de genes de ureasa en el ADN fecal de los lactantes alimentados exclusivamente con leche materna (p=0,0285) en comparación con los lactantes alimentados exclusivamente con preparado, utilizando la prueba T de Student. ;[0055] Utilizando el cebador 16S de Bifidobacterium se pudo deducir que hubo una abundancia estadísticamente significativamente mayor de Bifidobacterium en las heces de los lactantes alimentados exclusivamente con leche materna en comparación con los lactantes alimentados exclusivamente con preparado utilizando la prueba de Student (p=0,0008). ;[0056] La proporción de genes de ureasa con respecto al total de Bifidobacterium no fue diferente entre estos dos grupos (p=0,9, prueba T de Student). Esto es indicativo de una correlación entre los genes de ureasa y la cantidad de bifidobacterias. Esto es indicativo del papel que desempeña la urea en el aumento de la cantidad de bifidobacterias. ;Ejemplo 2:los preparados para lactantes actualmente comercializados con GOSIFOScI tienen poca cantidad de urea.;[0057] Los fabricantes de preparados para lactantes utilizan fuentes de caseína y proteína de suero que se han preparado mediante electrodiálisis, ultrafiltración o cromatografía de intercambio iónico, en lugar de leche entera de vaca cuando preparan preparados para lactantes. Por lo tanto, la composición de nitrógeno de las fuentes de proteínas utilizadas para fabricar preparados a base de leche de vaca (modificadas) puede ser bastante diferente y la proporción de Nn P, en particular de urea, también variará considerablemente y se puede esperar que sea menor que en la leche de vaca natural, y mucho menor que en la leche humana. ;[0058] Se analizó el contenido de urea de los preparados para lactantes disponibles en el mercado utilizando MUVA-MET 128 Boehringer/R-Biopharm Kit 10 542946035 de muva Kempten, Alemania. Las concentraciones de proteína se obtuvieron del paquete y se determinaron mediante Kjeldahl (factor de conversión 6,25). El preparado AR1 no incluía GOS/Fo ScI. Los otros preparados contenían GOScc/FOScl en una proporción en peso de 9:1 y en una concentración de 0,8 g/100 ml. ;[0059] Los resultados se muestran en la Tabla 1. ;T l 1: n nr i n r ín r n r i ni l n l m r .;;; ;;
[0060] Como se puede concluir de la Tabla 1, las concentraciones de urea en el preparado son bajas y están por debajo de las que se encuentran típicamente en la leche humana. Este es el caso de una amplia gama de preparados basados en proteína de leche de vaca, independientemente de la fuente de proteína y de la relación proteína de suero/caseína (W/C). ;Ejemplo 3: Los oligosacáridos no digeribles junto con la urea son superiores para estimular el crecimiento de bifidobacterias.;[0061] Se utilizaron las siguientes cepas:Bifidobacterium breveDSM20213, que es la cepa tipo de B.brevey ureasa negativa. Se utilizó una mezcla de cepas deBifidobacterium longumsubespecieinfantisque se predijo que serían ureasa positivas, para aumentar la posibilidad de actividad ureasa. Para respaldar la invención, no importa qué cepas específicas se utilicen, siempre que tengan actividad ureasa. Las cepas utilizadas fueron una mezcla deBifidobacterium longumsppinfantisDSM20088 (cepa tipo),B. infantisM-63 (Morinaga),B. longumsubespecieinfantisATCC 17930, B.longumsubespecieinfantisDN_163_0041 aislada de heces de bebés alimentados con biberón,B. infantisDN_163_0046 yB. longumssp.infantisR-0033 (Lallemand) yBidfidobacterium bifidumATCC29521 (cepa tipo). De hecho, se confirmó que solo las tres cepas individuales disponibles públicamente (B.longum spp infantisM-63, B.longum subespecie infantisATCC 17930, y B.longum ssp. infantisR-0033) pudieron crecer muy bien en presencia de urea y una fuente de carbono y en ausencia de CO<2>y otras fuentes de nitrógeno, por lo que estas cepas individuales también se pueden usar en lugar de la mezcla (datos no mostrados). ;[0062] Para demostrar la utilización de urea como fuente de carbono y nitrógeno, se utilizó un caldo de fermentación a base de TOS-propionato-agar con la siguiente composición final: ;1 g/l de extracto de levadura, 0,75 g/l de triptona, 3 g/l de KH<2>PO<4>, 4,8 g/l de K<2>HPO<4>, 0,2 g/l de MgSO<4>, 0,5 g de cisteína.HCl, 15 g de propionato de sodio, complementados con 10 ml de mezcla de vitaminas y 10 ml de mezcla de metales de concentrados 100x (Teusink et al. 2005, AEM, Vol 71 (número 11) p. 7253-7262) y NiCI 100 pM. ;El pH de este medio es 6,8 (+/- 0,05). Como fuente de carbono se utilizaron 20 g/l de lactosa y, cuando fue apropiado, se añadió urea hasta una concentración final de 100 mM. El medio se esterilizó mediante un paso de filtración con un filtro de 0,22 |_im. Este medio contenía el 25 % de la cantidad de triptona presente en el medio TOS-Priopionato, que se ha demostrado que limita el nitrógeno. Los precultivos de cepas de bifidobacteras se cultivaron estáticamente en ausencia de urea a 37 °C en una atmósfera anaeróbica (90 % N<2>, 5 % H<2>, 5 % CO<2>). ;[0063] Se esterilizaron fermentadores que contenían 80 ml de agua desmineralizada y 20 ml de una solución al 20 % en peso de GOScc/FOScl en una proporción de 9:1 peso/peso. Como fuente de GOScc se utilizó VivinalGOS (DOMO, Friesland Campina), y como fuente de FOScl, RaftilinHP (Orafti). Después de la esterilización, se añadieron 100 ml de medio BASE concentrado 2x esterilizado. La concentración final de GOScc/FOScl fue del 2 % en peso según el volumen, y sirvió como fuente de carbono. Como fuente de nitrógeno se añadió triptona (3,0 g/l), o urea 0, 10, 50 o 100 mM (concentración final), correspondiente a 0, 0,6 g/l, 3 g/l y 6 g/l. Los precultivos se cultivaron en tubos estáticos en BASE 1x suplementado con 3,0 g/l de triptona y 2 % en peso de GOScc/FOScl en una atmósfera de gas anaeróbico (90 % N<2>, 5 % H<2>, 5 % CO<2>). La inoculación se produjo a partir de colonias individuales cultivadas en placas de agar TOS-mupirocina como se conoce en la técnica. Los cultivos principales (en los fermentadores) se realizaron con BASE 1x suplementado con urea 0, 15, 50 o 100 mM (si corresponde). Durante la fermentación, el espacio de cabeza se lavó con gas N<2>o con una mezcla de gases anaeróbicos (90 % N<2>, 5 % H<2>, 5 % CO<2>). Se sabe que el CO<2>es necesario para el crecimiento de la mayoría de las bifidobacterias en ausencia de sustratos que puedan liberar CO<2>. ;[0064] Los fermentadores principales se inocularon con el precultivo de B.brevea una DO600 de 0,05. Para la mezcla deB. longumsubespeciesinfantisybifidumlos precultivos individuales primero se mezclaron en una cantidad igual basada en DO600 y posteriormente también se inocularon con una DO600 inicial de 0,05. El medio se agitó a 360 r.p.m. mediante una barra agitadora magnética. El pH se controló a 6,2 mediante la adición de NaOH 5 M. Todos los experimentos de crecimiento (precultivos, fermentadores principales, placas de agar) se realizaron a 37 °C. El crecimiento se controló a lo largo del tiempo mediante medición de la DO600 fuera de línea. Las muestras se diluyeron antes de la medición cuando correspondía. ;[0065] Los resultados se muestran en la Tabla 2. ;;; ;;
[0066] Las bifidobacterias ureasa positivas apenas crecen en ausencia de CO<2>y urea, pero en este caso el crecimiento se puede restaurar en ausencia de CO<2>por la presencia de urea. Esto es indicativo de que la urea actúa como CO<2>y fuente de nitrógeno para el crecimiento. En presencia de CO<2>y ausencia de urea, por otro lado, solo se observa un crecimiento intermedio, debido a la restricción de la fuente de nitrógeno. El mayor crecimiento se observó con la urea, y la presencia adicional de CO<2>no tuvo un efecto extra. ;[0067] Se realizó un segundo experimento. En este caso, el crecimiento con diferentes concentraciones de urea como fuente de nitrógeno (y CO<2>) se comparó con triptona (de Oxoid) como fuente de nitrógeno. En este caso, solo se utilizaron las cepas de B.longumssp.infantisM-63, ATCC17930, DN_163_0041 y R-0033 y se eliminó la triptona del medio basal. Cuando correspondía, se agregó triptona o urea como fuente de nitrógeno hasta concentraciones finales de 3 g/l y 10, 50 o 100 mM, respectivamente. En lugar de lactosa como fuente de carbono, se usó GOScc/FOScl en una proporción peso/peso de 9:1 en una concentración final de 20 g/l. Como fuente de GOScc se utilizó VivinalGOS (FrieslandCampina), y RaftininHP (Orafti) como fuente de FOScl. ;[0068] Los resultados se muestran en la Tabla 3. ;T l : r imi n Bifi ri m x rmD n in r n in .;;; ; ;;
[0069] Se puede deducir que las Bifidobacterias ureasa negativas nuevamente mostraron un crecimiento intermedio en presencia de urea y CO<2>. ;[0070] Las bifidobacterias ureasa positivas apenas crecen en ausencia de CO<2>y urea, pero en ausencia de CO<2>y presencia de urea el crecimiento se restablece. Tras probar varias concentraciones, parece que una concentración de 10 mM ya es suficiente y 100 mM de urea es menos óptima. 10 mM de urea corresponden a una cantidad de 60 mg de urea por 100 ml. En presencia de CO<2>y ausencia de urea como fuente de nitrógeno, por otro lado, se observa un crecimiento intermedio, debido a la restricción de la fuente de nitrógeno. 10 mM de urea y 3 g/l de triptona corresponden aproximadamente a la misma concentración de nitrógeno y se puede deducir que la urea es una fuente de nitrógeno al menos tan buena como la triptona. ;[0071] Los controles sin GOS/FOS o lactosa no mostraron crecimiento, debido a la presencia limitada de una fuente de carbono y energía, y este fue el caso de todas las cepas bacterianas (datos no mostrados). En un experimento de control, las bacterias ureasa negativas pudieron crecer muy bien en presencia de CO<2>, GOS/FOS y triptona como fuente de nitrógeno (datos no mostrados), pero de manera muy limitada en ausencia de triptona. ;[0072] Los resultados muestran que el mejor crecimiento se observa solo en presencia de una combinación de oligosacáridos no digeribles como fuente de carbono y urea como fuente de nitrógeno y CO<2>. ;[0073] Esto también es indicativo de un efecto de alimentación cruzada, un efecto que va más allá del efecto solo sobre las cepas ureasa positivas, en el que la presencia de bifidobacterias ureasa positivas afectará beneficiosamente al crecimiento de otras cepas de Bifidobacterium que son ureasa negativas, al producir el factor de crecimiento CO<2>y liberar amonio como fuente de nitrógeno. Este CO<2>y amoníaco liberados pueden utilizarlos las bifidobacterias ureasa negativas, lo que da como resultado una microbiota más diversa y mejorada. Por lo tanto, se puede esperar un efecto simbiótico, mejorado o sinérgico de la urea junto con oligosacáridos no digeribles, en particular oligosacáridos no digeribles que estimulan el crecimiento de bifidobacterias ureasa positivas. ;Ejemplo 4: Los oligosacáridos no digeribles junto con la urea son superiores para estimular el crecimiento de bifidobacterias.;[0074] En este experimento, se utilizó la cepa ureasa positivaBifidobacterium longumsubespecieinfantisATCC 17930. ;[0075] Se usaron los mismos medios de crecimiento y configuración experimental que en el segundo experimento descrito en el ejemplo 3, excepto en que en lugar de GOScc/FOScl, se usó 2'-fucosil-lactosa (Jennewein Biotechnologie GmbH) como fuente de carbono y energía. Como fuente de nitrógeno se añadió triptona (3,0 g/l), o nada de urea o urea 10 mM (concentración final), correspondiente a 0 o 0,6 g/l de urea. ;[0076] Los resultados del experimento de crecimiento se muestran en la Tabla 4. ;Tabla 4: Crecimiento de la cepa de Bifidobacterium ATCC 17930, expresadocomoDO600, con o sin urea y con in 2 n in 2'FL m f n r n n r í f n;;; ;
CO<2>| 10 mM de urea | - ___________ | 0,071 | 0,203 | 0,191 | 0,191 | 0,187 ;[0077] Las bifidobacterias ureasa positivas apenas crecen en ausencia de CO<2>y urea, pero de nuevo el crecimiento se puede restaurar en ausencia de CO<2>por la presencia de 2'FL y urea. Los controles sin 2'FL no mostraron crecimiento, debido a la presencia limitada de una fuente de carbono y energía. Estos resultados son indicativos de que el tipo de oligosacáridos no digeribles no es crucial para su efecto sobre el crecimiento en presencia de urea, siempre y cuando las bifibidobacterias puedan utilizarlos como fuente de carbono y energía. ;Ejemplo 5:;[0078] Un preparado para lactantes que comprende, por 100 ml (para reconstituir a partir de 13,6 g de polvo con 90 ml de agua): ;- 66 calorías ;- 1,345 g de proteína total (basado en N total * 6,25) proteína de suero/caseína en una proporción de peso de 6/4 e incluyendo 25 mg de urea
- 6,9 g de lactosa
- 3,36 g de grasa (mezcla de aceite vegetal y aceite de pescado, compuesta por LA, ALA, DHA y ARA) - 0,8 g de oligosacáridos no digeribles (GOScc/FOScl en una proporción de 9:1)
- minerales, oligoelementos, vitaminas y otros micronutrientes conocidos en la técnica y según directrices internacionales para preparados para lactantes; los nutrientes adicionales que contienen NNP son 2,2 mg de nucleótidos, 1,6 mg de carnitina, 12 mg de colina y 5,3 mg de taurina.
Claims (13)
1. Composición nutricional, que es un preparado para lactantes, un preparado de continuación o un preparado para niños pequeños, que comprende carbohidratos digeribles, proteínas, lípidos, urea y oligosacáridos no digeribles, donde la urea está presente en una cantidad de
a. al menos un 1,13 % en peso, preferiblemente del 1,13 al 5,6 % en peso, con respecto a la proteína total, b. al menos un 0,11 % en peso, preferiblemente del 0,11 al 0,55 % en peso, con respecto al peso seco de la composición, y/o
c. al menos 15 mg, preferiblemente de 15 a 75 mg, por 100 ml, y los oligosacáridos no digeribles están presentes en una cantidad de
d. al menos un 1,5 % en peso, preferiblemente del 1,5 al 15 % en peso, con respecto al peso seco de la composición, y/o
e. al menos 0,2 g, preferiblemente de 0,2 a 2 g, por 100 ml.
2. Composición nutricional según la reivindicación 1, que es un preparado para lactantes.
3. Composición nutricional según la reivindicación 1 o 2, donde la urea está presente en una cantidad de 15 a 75 mg por 100 ml.
4. Composición nutricional según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los oligosacáridos no digeribles se seleccionan del grupo que consiste en fructooligosacáridos, galactooligosacáridos, arabinooligosacáridos, arabinogalactooligosacáridos, glucooligosacáridos, quitooligosacáridos, glucomanooligosacáridos, galactomanooligosacáridos, mananooligosacáridos, fucooligosacáridos, sialilooligosacáridos y oligosacáridos de N-acetilglucosamina.
5. Composición nutricional según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los oligosacáridos no digeribles son al menos uno, preferiblemente dos, seleccionados del grupo que consiste en galactooligosacáridos y fructooligosacáridos.
6. Composición nutricional según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los oligosacáridos no digeribles comprenden 2'-fucosil-lactosa.
7. Composición nutricional según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende 2,1 g o menos de proteína total por 100 kcal.
8. Composición nutricional según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos un 90 % en peso de proteínas de leche de vaca con respecto a la proteína total o que comprende al menos un 90 % en peso de proteínas de leche de oveja con respecto a la proteína total o que comprende al menos un 90 % en peso de proteínas de leche de cabra con respecto a la proteína total.
9. Composición nutricional según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además al menos una cepa de una bifidobacteria ureasa positiva, preferiblemente B.longumsppinfantis.
10. Composición nutricional según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además al menos una cepa de una bifidobacteria ureasa negativa, preferiblemente B.breve.
11. Composición nutricional según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en la prevención o el tratamiento de la disbiosis de la microbiota intestinal en lactantes o niños pequeños.
12. Composición nutricional según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de trastornos asociados con una microbiota intestinal alterada en lactantes o niños pequeños.
13. Composición nutricional para su uso según la reivindicación 12, donde dicho uso es para prevenir y/o tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en diarrea, estreñimiento, inflamación intestinal, infección intestinal y alergia.
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