SE507696C2 - Användning av en fysiologisk ofarlig ammoniumförening och/ eller urea för profylax av plötslig spädbarnsdöd samt sätt att diagnostisera risk för plötslig spädbarnsdöd - Google Patents

Description

20 25 30 35 507 696 2 För att ett djur eller människa skall kunna leva fordras bland annat att dess kroppsfunktioner regleras på så sätt att syra-bas balans råder. Uttryckt på annat sätt: Normalt pH måste föreligga i cellerna, i extracellulärvätskan och i cellernas organeller. Om så inte är fallet inträffar först lättare funktionsrubbningar sedan allt svårare sjukdomar och till sist död av strukturer, celler och hela organismen. Man vet t ex att dödligheten i flera sjukdomar ökar när pH i extracellularvätskan (normalt 7,40) är över 7,55 resp under 7,20.

Under de senaste decennierna har synen på syra-basbalansen Under 1980-talet påtalade dock Atkinson och medarbetare [Atkinson DE et al, Curr Top Cell Regul, gi, 261-302 (1982)] åter det tidigare kända, men bland fysiologer och medicinare inte accepterade förhållandet, att inte ändrats nämnvärt. däggdjurens metabolism inte bara producerade huvudmetaboli- terna koldioxid, vatten och urea utan också vätekarbonat.

Hans teori innebar också att metabolismen genom att framför allt via aminosyrametabolism producera vätekarbonat, för att resultera i de metaboliska slutprodukterna koldioxid och vatten, måste tillföras protoner och att denna process av kvantitativa skäl måste ske via ornitin-cykeln. En av invändningarna mot denna teori har varit att om en sådan viktig livsprocess inte fungerar borde djuret eller människan i fråga snabbt avlida. Någon sådan bristande funktion i det av Atkinson föreslagna systemet har emellertid aldrig pekats ut och än mindre bevisats, vilket utgör en av bristerna i hans teori.

Till grund för föreliggande uppfinning ligger nu hypotesen att ovan nämnda syra-bas-system vid en eventuell felfunktion skulle kunna orsaka den del av SIDS som kan förklaras med en respiratorisk insufficiens.

Grundpelaren i ovanstående hypotes är att bristande protoni- sering av endogent producerat vätekarbonat snabbt, enligt 10 15 20 25 30 35 507 696 3 Atkinson, leder till en progressiv alkalinisering, som enligt vad man vet om detta tillstånd kan leda till progressiv hypo- ventilation, d v s otillräcklig andning. En höjning av vätekarbonatkoncentrationen motverkas visserligen genom en kompensatorisk PCO2-ökning som är det ena fysiologiska resul- tatet av en hypoventilation.

Hypoventilationens andra konsekvens är en av en relativ hypoxemi (ej särskilt uttalad låg arteriell syrgasmättnad av hemoglobin på grund av en normalt vänsterförskjuten syre- mättnadskurva hos små barn) samt senare en sekundär lakta- Tillsammans leder alltså detta till att pH stiger till en metabolisk alkalos, som till slut cidos (mjölksyra-acidos). endast delvis kompenseras av en hyperkapni liksom den redan omtalade mjölksyra-acidosen. Vätekarbonatkumulationen och den därav orsakade alkalosen dominerar alltså denna process.

Den således endast delvis kompenserade metaboliska alkalosen förstärker den redan vänsterförskjutna Hb-dissociationskurvan hos fetalt hemoglobin ytterligare. Till denna effekt på 02- dissociationskurvan kommer den påverkan som en eventuellt förhöjd kroppstemperatur innebär på PC02, som alltså ökar, och som en följd därav bidrar till en progressiv andnings- depression. Följden blir en tilltagande och till slut massiv metabolisk alkalos som leder till en ytterligare andnings- depression, hyperkapni och hypoxi särskilt i perifera vävna- der, trots relativt god arteriell syrgassaturation och därmed frånvaro av cyanos. Till slut kan andningscentrum inte fungera normalt på grund av den progressiva syra-gas-rubb- ningen och hypoxin, utan under sömn, som ofta kombineras med ett alltför varmt barn (hög temperatur ökar PCO2), uppträder en ännu allvarligare hypoxi som följd av att den hypoxiska respirationsdriven inte fungerar hos så små barn. Slutresul- tatet blir ett dödsfall som av läkare åsätts diagnosen SIDS.

Den bristande protoniseringen av barnets vätekarbonatjoner skulle kunna vara en effekt av bristande tillgång på ammo- niumjoner i levern, som i sin tur skulle kunna bero på 10 15 20 25 30 35 507 696 4 modersmjölksersättningarnas brist på naturligt ureainnehåll, (ofta dubbelt så mycket som i moderns plasma) inte metaboliseras normalt eller att modersmjölkens stora tillgång på urea till ammoniumjoner. Denna nedbrytning av urea sker vanligen i mag-tarmkanalen av ureasproducerande bakterier som gradvis koloniserar den från början sterila tarmen hos det nyfödda barnet. Bakteriekoloniseringen sker normalt under de första levnadsveckorna, men skulle enligt föreliggande hypotes vara försenad, hämmad, eller på annat sätt otillräcklig hos de barn som får en respirationsinsufficiens ledande till plöts- lig spädbarnsdöd.

Det är alltså välkänt att bröstmjölken innehåller stora mängder urea. Man vet också att innehållet i bröstmjölk av icke-proteinbundet kväve är betydligt större än det som motsvarar dess innehåll av urea. Det har också påvisats att detta urea till en del (ca 20%) kan utnyttjas som substrat för bildning av alfa-aminokväveföreningar, d v s aminosyror och proteiner. Häussinger och medarbetare [Häussinger D, Meijer A J, Gerok W, Sies H: "Hepatic nitrogen metabolism and acid-base homeostasis" i "pH homeostasis, mechanisms and control", red D Häussinger, Academic Press Ltd, London (1988) sid 337-377] har experimentellt visat att ammoniumkvävet från portaområdet, särskilt vid acidos, kan utnyttjas för gluta- minsyntes i levern. För intensivvårdsläkare är det vidare känt att intravenöst och peroralt tillförd ammoniumklorid sänker base excess-värden och sådan tillförsel används följaktligen rutinmässigt för att behandla en metabolisk alkalos. När den behandlade patienten andas själv, för ammoniumtillförseln med sig en s k kompensatorisk hyper- ventilation. Föreliggande uppfinnare har själv tillfört sig 80 mmol ammoniumklorid peroralt och därvid kunnat konstatera att denna substans uppenbarligen mycket snabbt resorberas från gastrointestinalkanalen och orsakar en lätt hyper- ventilation, som i sin tur för med sig att RQ (“Respiratory Quotient" = kvoten mellan koldioxidavgivandet och syrgasupp- taget hos en människa - i båda fallen uttryckt i ml/min) ökar 10 15 20 25 30 35 507 696 5 från ett vilovärde av 0,82 till 0,87 och koldioxidelimine- ringen ökar med 30 ml/min och att detta verkar pågå bortåt 1 h, vilket motsvarar ca 80 mmol koldioxid. Vidare finns en uppgift om ureakoncentrationen i glaskroppen hos döda SIDS- patienter, som jämförs med obduktionsmaterial från barn, som har avlidit av andra orsaker vid samma ålder [Blumenfeld TA, et: al, Am J Clin Pathol, 7_1, 219-223 (1979)]. att barn döda i SIDS har lägre ureavärden än barn döda av Det visade sig andra orsaker. Eftersom en normal enterohepatisk cirkulation av urea och ammoniumjon hypotetiskt inte fungerar i dessa fall skulle detta få till konsekvens att ureaproduktionen är mindre än normalt, och eftersom distributionsvolymen är lika så betyder detta att koncentrationen hos diverse kropps- vätskor minskar. Den funna låga ureakoncentrationen motsäger således inte den här uppställda hypotesen.

I vissa obduktionsmaterial av SIDS-offer har man, som redan nämnts ovan, iakttagit tecken på kronisk hypoxi. Däremot tycks aldrig någon ha rapporterat att barn som senare avlidit i SIDS före döden haft kliniska tecken på hypoxemi i form av cyanos. Dessa fynd är väl förenliga med det förhållandet att en vänsterförskjuten syrgasdissociationskurva lättare ger väl syrgasmättat hemoglobin men att denna också i hög grad för- svårar syrgasutnyttjandet i periferin och där till och med i extrema lägen skulle kunna leda till en vävnadshypoxi.

Alkalosen motverkas visserligen till en del av en laktacidos, men man kan förvänta sig att även denna kompensationsmekanism liksom njurexkretionen av vätekarbonat till slut visar sig otillräcklig. Man får lov att erinra sig att den enligt Atkinson stora endogena vätekarbonatproduktionen är så stor att endast något eller några dygns frånvaro av normal protonisering skulle leda till en livshotande alkalos.

Det citerade fyndet att barn, som har dött i plötslig späd- barnsdöd, har låg koncentration av urea i ögats glaskropp torde tyda på att denna grupp av barn bildar mindre mängder urea i sin lever jämfört med andra barn. Detta skulle i sin 10 15 20 25 30 35 507 696 6 tur kunna tyda på att endera tarmens bakteriella ammoniumjon- bildning från urea är defekt och/eller att SIDS-offrens Det förhål- landet att kolostrum innehåller avsevärt mindre urea än proteinkatabolism är mindre än hos andra barn. bröstmjölken några veckor senare talar emellertid för att en anpassning mellan det nyfödda barnet och bröstmjölkens sam- mansättning finns. Eftersom mängden intagen bröstmjölk ökar gradvis, ökar även dygnsintaget av urea. Inget verkar hit- tills vara publicerat varken om ammoniumjonintaget eller mängden producerad ammoniumjon i tarmen och hur detta varierar med barnets ålder.

Emellertid är det känt att urinexkretionen per dygn av ammo- niumjon reduceras kraftigt under loppet av de sex första lev- nadsveckorna samtidigt som urinexkretionen av urea ökar. Man har även iakttagit ett sakta ökande pH och base excess i barnets kapillärblod under de sex första levnadsveckorna.

Det är alltså troligt att bröstmjölken hos den nyförlösta mamman även innehåller ammoniak/ammoniumjoner. Denna utgör i så fall ett skydd för en progressiv alkalos. En pilotstudie av tre fall, som föreliggande uppfinnare har gjort, visar att tidig (2-4 v) bröstmjölk innehåller 400-500 pmol/l ammoniak/ ammoniumjon och 5-6 mmol/1 urea. Ammoniumjoninnehållet har efter 4-5 månader reducerats till 25-75 umol/l.

På basis av ovan angivna hypotes avser föreliggande uppfin- ning enligt en aspekt därav användningen av en fysiologiskt ofarlig ammoniumförening och/eller urea som tillsats till bröstmjölksersättning eller barnvälling eller för framställ- ning av en farmaceutisk beredning för profylax av plötslig spädbarnsdöd.

Enligt en annan aspekt av uppfinningen har åstadkommits en bröstmjölksersättning eller barnvälling, som kännetecknas av att den utöver konventionella beståndsdelar innehåller en fysiologiskt ofarlig ammoniumförening och/eller urea i en 10 15 20 25 30 35 507 696 7 fysiologiskt ofarlig och för förhindrande av plötslig späd- barnsdöd effektiv koncentration.

Enligt ännu en aspekt av uppfinningen har ástadkommits ett sätt att diagnostisera risk för plötslig spädbarnsdöd hos ett spädbarn, vilket kännetecknas av att man undersöker späd- barnets faeces beträffande förekomst av urea, ureasaktivitet eller ammoniumjoner, varvid närvaro av intakt urea, frånvaro eller onormalt låg ureasaktivitet resp ammoniumjonkoncentra- tion indikerar risk för plötslig spädbarnsdöd.

Vid beräkningen av den mängd urea som enligt föreliggande uppfinning skall tillsättas en bröstmjölksersättning eller barnvälling har man enligt uppfinningen funnit att man kan utgå från den naturliga bröstmjölkens sammansättning, varvid bröstmjölksersättningen liksom den naturliga bröstmjölken bör innehålla något mindre urea under de första levnadsveckorna och senare något mera.

Beträffande ammoniumföreningen är situationen något mera komplex. Naturlig bröstmjölk innehåller till en början 400- 500 pmol/l och denna koncentration sjunker efterhand. Om å andra sidan en defekt tarmflora hos det nyfödda barnet inte producerar ammoniumjon från urea så är det naturligt att tänka sig att ammoniumjoninnehållet skall vara ekvimolärt med dubbla den naturliga ureakoncentrationen. Vidare vet man att människan (och troligen även det lilla barnet) har ett ente- rohepatiskt kretslopp av ammoniumjon-urea. Denna mekanism medger att den peroralt tillförda mängden av ammoniumjon kan begränsas i viss utsträckning (50-75%) [Wheeler R A et al, J Pediatr Surg, 26, 575-577 (l99l)].

På grundval av ovanstående överväganden kännetecknas en utföringsform av användningen enligt uppfinningen av att ammoniumföreningen och urean i förekommande fall tillsätts till en koncentration av 0,2-0,6 mmol/1, företrädesvis om- kring 0,5 mmol/1, resp till en koncentration av 1-5 mmol/l, 10 15 20 25 30 35 507 696 8 företrädesvis omkring 2 mmol/l, i en för ingivande till ett spädbarn första levnadsmånaden avsedd färdig bröstmjölks- ersättning.

En annan utföringsform av användningen enligt uppfinningen kännetecknas på samma grundval av att ammoniumföreningen och urean i förekommande fall tillsätts till en koncentration av 0,1-Smmol/l, företrädesvis 0,5-2 mmol/l, resp till en kon- centration av 1-10 mmol/l, företrädesvis 4-6 mmol/l i en för ingivande till ett barn under levnadsmånaderna 2-7 avsedd, färdig bröstmjölksersättning.

Vid båda dessa utföringsformer gäller att om barnet vid diagnostisering befinns sakna ureasproducerande bakterier i sin tarmflora bör i första hand en ammoniumförening till- sättas, varvid urean med fördel kan utelämnas, medan tillför- sel av enbart urea kan förekomma, när barnet i sin tarmflora I dessa båda fall kan respektive substans användas i en koncentration, som har fått bakterier av det nämnda slaget. ligger i den övre delen av de ovan angivna intervallen.

Emellertid kan ammoniumförening och urea även tillföras samtidigt, varvid substanserna används i en koncentration, som ligger i den undre delen av respektive koncentrations- intervall.

Bröstmjölksersättningen eller barnvällingen enligt uppfin- ningen är avsedd att ges oralt till barnet i form av en vätska men marknadsförs företrädesvis i form av ett pulver avsett att röras ut med vatten såsom är konventionellt vid bröstmjölksersättning och barnvälling.

Det är i och för sig fullt tänkbart att anordna bröstmjölks- ersättningen eller barnvällingen enligt uppfinningen som ett flerkomponentsystem i ett kit, som består av exempelvis ett bröstmjölksersättnings- eller barnvällingspulver med kon- ventionell sammansättning och i en eller flera separata förpackningar en fysiologiskt ofarlig ammoniumförening och/ 10 15 20 25 30 35 507 696 9 eller urea, varvid man antingen först rör ut nämnda pulver i lämplig mängd vatten och därefter rör ner ammoniumföreningen och/eller urean eller rör ner komponenterna i omvänd ordning.

Företrädesvis blandas emellertid ammoniumföreningen och/eller urean med övriga komponenter i bröstmjölksersättningen eller barnvällingen i samband med dessas framställning, som kan ske med användning av konventionella metoder, vilka vanligtvis leder fram till en produkt i pulverform. Härvid avpassas de inblandade mängderna av ammoniumförening och/eller urea så att man efter pulvrets utrörning i avsedd mängd vatten erhåller en vätskeformig produkt med de ovan angivna kon- centrationerna av ammoniumförening resp urea.

Som ammoniumförening används i enlighet med föreliggande uppfinning företrädesvis ammoniumklorid men även andra fysio- logiskt ofarliga ammoniumföreningar, vilka besitter erfor- derlig stabilitet och vattenlöslighet för den avsedda an- vändningen, är tänkbara i detta sammanhang. Vid användning av ammoniumklorid som tillsats till konventionell bröst- mjölksersättning eller barnvälling bör hänsyn tagas till ev bidrag till totala kloridhalten frán andra komponenter i denna sä att mängden tillsatt ammoniumklorid anpassas så att den totala kloridjonkoncentrationen i den färdiga bröst- mjölkersättningen/barnvällingen företrädesvis ligger i om- rådet 10-15 mmol/l. skrida denna nivå för kraftigt vara nödvändigt att minska Eventuellt kan det för att inte över- mängden av någon av de konventionella kloridhaltiga komponen- terna i bröstmjölkersättningen/barnvällingen.

En bröstmjölksersättning eller barnvälling, som enligt upp- finningen har försatts med en fysiologiskt ofarlig ammonium- förening och/eller urea i en fysiologiskt ofarlig och för förhindrande av plötslig spädbarnsdöd effektiv koncentration, administreras lämpligen till spädbarnet vid varje måltid för att förhindra plöstlig spädbarnsdöd. 10 15 20 25 30 35 507 696 10 Det är emellertid fullt tänkbart att för profylax av plötslig spädbarnsdöd till spädbarnet administrera en farmaceutisk beredning innehållande en fysiologiskt ofarlig ammoniumföre- ning och/eller urea i en fysiologiskt ofarlig och för pro- fylax av plötslig spädbarnsdöd effektiv koncentration. Detta sätt att åstadkomma profylax av plötslig spädbarnsdöd är framför allt aktuellt vid barn som helt försörjs av moderns bröstmjölk.

För att undersöka risken för att ett spädbarn skall råka ut för plötslig spädbarnsdöd och kunna sätta in en profylaktisk behandling i tid kan man rutinmässigt pà alla nyfödda barn, men speciellt på för tidigt och/eller genom kejsarsnitt födda barn, vilka utgör en speciell riskgrupp i detta sammanhang, kontrollera om deras faeces innehåller ammoniumjoner och urea och/eller visar ureasaktivitet och till de barn som befinns sakna denna metabolit tillföra ammoniumjon peroralt.

Uppfinningen kommer i det följande att beskrivas ytterligare med hjälp av ett antal utföringsexempel, som inte skall betraktas som begränsande för uppfinningen.

Exempel 1 26,5 mg ammoniumklorid och 120 mg urea löses upp i 0,9 l vatten under omrörning. Till lösningen sätts 130 g (ca 3 dl) av modersmjölkersättning/tillägg i pulverform avsett för barn frán födseln t o m 6 mån (Findus Milkotal 1 från Svenska Nestlé AB, Bjuv, Sverige) under omrörning till erhållande av en homogen dispersion. Den erhàllna produkten utgör en modersmjölkersättning/tillägg avsedd för administrering till ett barn i åldern O-6 mån efter lämplig temperering.

Exempel 2 106 mg ammoniumklorid och 300 mg urea löses upp i 0,9 l vatten under omrörning. Till lösningen sätts 130 g (ca 3 dl) lO 15 20 507 696 ll av modersmjölkersättning/tillägg i pulverform avsett för barn från 2 mån ålder (Findus Milkotal 2 från Svenska Nestlé AB, Bjuv, Sverige) under omrörning och ca 60°C temperatur till erhållande av en homogen dispersion. Den erhållna produkten utgör en modersmjölkersättning/tillägg avsedd för admini- strering till ett barn i åldern från 2 mån efter lämplig temperering.

Exempel 3 106 mg ammoniumklorid och 300 mg urea löses upp i 0,9 l vatten under omrörning. Till lösningen sätts 140 g (ca 4 dl) av en basvälling i pulverform avsedd för barn från 4 mån ålder (Findus basvälling från Svenska Nestlé AB, Bjuv, Sverige) under omrörning och uppvärmning till ca 45°C till erhållande av en homogen dispersion. Den erhållna produkten utgör en barnvälling avsedd för administrering till ett barn i åldern från 4 mån efter lämplig temperering.

Claims (7)

lO 15 20 25 30 35 507 696 12 PATENTKRAV

1. Användningen av en fysiologiskt ofarlig ammoniumförening och/eller urea som tillsats till bröstmjölksersättning eller barnvälling eller för framställning av en farmaceutisk be- redning för profylax av plötslig spädbarnsdöd.

2. Användning enligt krav 1, kännetecknad av att ammonium- föreningen och urean i förekommande fall tillsätts till en koncentration av 0,2-0,6 mmol/l, företrädesvis omkring 0,5 mmol/l, respektive till en koncentration av 1-5 mmol/l, före- trädesvis omkring 2 mmol/l, i en för ingivande till ett spädbarn under första levnadsmånaden avsedd färdig bröst- mjölksersättning.

3. Användning enligt krav 1 kånnetecknad av att ammonium- föreningen och urean i förekommande fall tillsätts till en koncentration av 0,1-5 mmol/l, företrädesvis 0,5-2 mmol/l, respektive till en koncentration av 1-10 mmol/1, företrädes- vis 4-6 mmol/l i en för ingivande till ett barn under lev- nadsmànaderna 2-7 avsedd, färdig bröstmjölksersättning eller barnvälling.

4. Bröstmjölksersättning eller barnvälling, kännetecknad av att den utöver konventionella beståndsdelar innehåller en fysiologiskt ofarlig ammoniumförening och/eller urea i en fysiologiskt ofarlig och för förhindrande av plötslig späd- barnsdöd effektiv koncentration.

5. Bröstmjölksersättning eller barnvälling enligt krav 4, kännetecknad av att den föreligger i pulverform.

6. Bröstmjölksersättning eller barnvälling enligt krav 4 eller 5, klorid. kännetecknad av att ammoniumföreningen är ammonium- 507 696 13

7. Sätt att diagnostisera risk för plötslig spädbarnsdöd hos ett spädbarn, kännetecknat av att man undersöker barnets faeces beträffande förekomst av urea, ureasaktivitet och/ eller ammoniumjoner, varvid närvaro av urea, frånvaro eller onormalt làg ureasaktivitet resp ammoniumjonkoncentration indikerar risk för plötslig spädbarnsdöd.