ES2964561T3 - Glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina o un solvato farmacéuticamente aceptable de este - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un cristal del mismo y a un polimorfo de este cristal. Se relaciona además con el uso medicinal de cada uno de estos, en particular en el tratamiento o profilaxis de la adicción a sustancias o la inflamación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina o un solvato farmacéuticamente aceptable de este

La presente invención se refiere al glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina o un solvato farmacéuticamente aceptable de este, a un cristal de este y a un polimorfo de este cristal. Se refiere además al uso medicinal de cada uno de estos, en particular en el tratamiento o profilaxis de la adicción a sustancias o la inflamación.

Antecedentes de la invención

La inflamación es una respuesta protectora a los estímulos dañinos, tales como el estrés oxidativo, irritantes, patógenos y células dañadas. La respuesta inflamatoria implica la producción y liberación de moduladores inflamatorios que curan el tejido lesionado y destruyen las células dañadas, al producir directa o indirectamente y/o señalizar la liberación de agentes que producen especies reactivas de oxígeno. Por tanto, una respuesta inflamatoria adecuada implica un equilibrio entre la destrucción de las células dañadas y la curación del tejido lesionado.

Una respuesta inflamatoria no controlada puede conducir a estrés oxidativo y la aparición de diversas patologías de enfermedades inflamatorias. De hecho, los procesos inflamatorios subyacen a una amplia variedad de patologías, lo que incluye enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias, enfermedades gastrointestinales, diversos tipos de cáncer, trastornos vasculares, enfermedades cardíacas y enfermedades neurodegenerativas. Existe una necesidad en la técnica de agentes que puedan reducir los niveles inapropiados de inflamación.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere al glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina (también denominado en la presente descripción glutarato de anatabina) o un solvato farmacéuticamente aceptable de este, a un cristal de este y a un polimorfo de este cristal. Se refiere además al uso medicinal de cada uno de estos, en particular en el tratamiento o profilaxis de la adicción a sustancias o la inflamación.

Una composición farmacéutica que comprende una dosis terapéuticamente efectiva de glutarato de anatabina, un solvato farmacéuticamente aceptable de este, un cristal de este y/o un polimorfo de este cristal, pueden administrarse a un individuo para reducir un síntoma o un trastorno que comprende un componente inflamatorio mediado por NFKB y/o para reducir el riesgo de desarrollar dicho trastorno. El componente inflamatorio mediado por NFKB es, preferentemente, una inflamación crónica que se produce, por ejemplo, en la tiroiditis, el cáncer, la artritis, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple. Las dosis terapéuticamente efectivas del glutarato de anatabina, el solvato farmacéuticamente aceptable de este, el cristal de este y/o el polimorfo del cristal también pueden proporcionarse en una formulación de liberación prolongada. En otras modalidades, pueden proporcionarse formas aisladas del glutarato de anatabina, un solvato farmacéuticamente efectivo de este, un cristal de este y/o un polimorfo de este en un producto de agua embotellada que comprende, por ejemplo, aproximadamente 1 ml a aproximadamente 2000 ml de agua purificada y de aproximadamente 0,00001 a aproximadamente 0,0001 % en peso de glutarato de anatabina. El compuesto, cristal, polimorfo y/o composición farmacéutica reivindicados pueden tener un efecto inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO). Adicional o alternativamente, el compuesto, cristal, polimorfo y/o composición farmacéutica de la invención puede tener un efecto de inhibición de la fosforilación de STAT3.

En particular, la presente invención se refiere a las siguientes modalidades:

1. Un compuesto que es glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina o un solvato armacéuticamente aceptable de este.

2. El compuesto de acuerdo con la modalidad 1, en donde el glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina tiene una relación molar 1:1 de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina con respecto al glutarato.

3. El compuesto de acuerdo con la modalidad 1 o 2, en donde la 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina es la 3-[(2S)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina.

4. El compuesto de acuerdo con la modalidad 1, en donde el glutarato de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina tiene la siguiente fórmula (I):

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 4, en donde el glutarato de 3-[1,2,3,6tetrahidropiridin-2-il]piridina tiene la siguiente fórmula (la):

6. Un cristal del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 5.

7. Una forma polimórfica del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 5, o el cristal de acuerdo con la modalidad 6.

8. La forma polimórfica de acuerdo con la modalidad 7, en donde la forma polimórfica tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa) sustancialmente como se muestra en la Figura 1.

9. La forma polimórfica de acuerdo con la modalidad 7 u 8, en donde la forma polimórfica tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa) que comprende uno o más picos seleccionados de 8,0 ± 0,2 °20, 11,0 ± 0,2 °20, 13,3 ± 0,2 °20, 16,5 ± 0,2 °20, 18,0 ± 0,2 °20, 20,7 ± 0,2 °20, 21,0 ± 0,2 °20, 21,4 ± 0,2 °20, 22,0 ± 0,2 °20, 22,3 ± 0,2 °20, 23,3 ± 0,2 °20 y 24,5 ± 0,2 °20.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 5, el cristal de acuerdo con la modalidad 6, o la forma polimórfica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 7 a 9, para su uso como un medicamento.

11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 5, el cristal de acuerdo con la modalidad 6, o la forma polimórfica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 7 a 9, para su uso en el tratamiento o profilaxis de la adicción a sustancias o la inflamación.

12. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o profilaxis de la adicción a sustancias o la inflamación, dicha composición comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 5, un cristal de acuerdo con la modalidad 6, o una forma polimórfica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 7 a 9, opcionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

13. Un método para preparar el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 5, un cristal de acuerdo con la modalidad 6, o una forma polimórfica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 7 a 9, que comprende las etapas de:

preparar una solución que comprende 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina, ácido glutárico y un solvente, permitir la formación de una sal de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina con el ácido glutárico, y

recuperar la sal de ácido glutárico de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina.

14. El método de acuerdo con la modalidad 14, en donde el solvente usado en la preparación de la solución de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina, ácido glutárico y un solvente, comprende 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo y/o acetato de etilo.

15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 5, el cristal de acuerdo con la modalidad 6, la forma polimórfica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 7 a 9, para su uso de acuerdo con la modalidad 11, o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la modalidad 12, en donde la sustancia se selecciona del grupo que consiste en nicotina, cocaína, heroína, marihuana y alcohol.

16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 5, el cristal de acuerdo con la modalidad 6, la forma polimórfica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 7 a 9, para su uso de acuerdo con la modalidad 11, o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la modalidad 12, en donde la inflamación se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, tiroiditis y esclerosis múltiple.

17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 5, el cristal de acuerdo con la modalidad 6, la forma polimórfica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 7 a 9, para su uso de acuerdo con la modalidad 11, o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la modalidad 12, en un inhalador de polvo seco.

18. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 5, el cristal de acuerdo con la modalidad 6, la forma polimórfica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 7 a 9, para su uso de acuerdo con la modalidad 11, o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la modalidad 12, en un dispositivo de aerosol de vaporización térmica.

Descripción de las figuras

Figura 1: Patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa) del polimorfo preferido del glutarato de anatabina Figura 2: Espectro de RMN 1H del glutarato de anatabina obtenido en el Ejemplo 1

Figura 3: Cromatograma de corriente iónica total del glutarato de anatabina en modo de ionización positiva Figura 4: Espectro de masas del glutarato de anatabina en modo de ionización positiva

Figura 5: Espectro FTIR del glutarato de anatabina

Figura 6: Espectro FTIR de la base libre de anatabina

Figura 7: Difractograma de rayos X del glutarato de anatabina con posiciones de los picos

Figura 8: Termograma TGA del glutarato de anatabina

Figura 9: Termograma DSC del glutarato de anatabina

Figura 10: Gráfico DVS del glutarato de anatabina

Figura 11: Cromatograma iónico del glutarato de anatabina

Figura 12: Muestra de estabilidad ambiental del glutarato de anatabina a T = 0, 3 y 7 días.

Figura 13: Patrón de difracción XRPD del tartrato de anatabina

Figura 14: Patrón de difracción XRPD del citrato de anatabina

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere al glutarato de anatabina para tratar trastornos que comprenden un componente inflamatorio, lo que incluye inflamación crónica de bajo nivel. La anatabina es un alcaloide presente en el tabaco y, en concentraciones inferiores, en una variedad de alimentos, lo que incluye los tomates verdes, las papas verdes, los pimientos rojos maduros, los tomatillos y los tomates secados al sol. Es un componente activo principal del suplemento dietético comercializado anatabloc que proporciona respaldo antiinflamatorio, como se describe en los documentos US 9,387,201 y WO 2013/032558. La preparación de formas aisladas de anatabina se describe en el documento WO 2011/119722, así como también en las siguientes referencias Ref-1 a Ref-11.

Ref-1: Rossi, F. V.; Ballini, R.; Barboni, L.; Allegrini, P.; Palmieri, A. A practical and efficient synthesis of (±)-anatabine. Synthesis 2018, 50(9), 1921-1925.

Ref-2: Puthiaparampil, T. T.; David, T. K.; Raju, M. S. Methods of synthesizing anatabine. Patente de Estados Unidos 8,207,346.

Ref-3: Puthiaparampil, T. T.; David, T. K.; Raju, M. S. Pharmaceutical, dietary supplement, and food grade salts of anatabine. Patente de Estados Unidos 8,557,999.

Ref-4: Saloranta, T.; Leino, R. From building block to natural products: a short synthesis and complete NMR spectroscopic characterization of (±)-anatabine and (±)-anabasine. Tetrahedron Letters 2011, 52(36), 4619 4621.

Ref-5: Rouchaud, A.; Kem, W. R. A convenient racemic synthesis of two isomeric tetrahydropyridyl alkaloids:

isoanatabine and anatabine. Journal of Heterocyclic Chemistry 2010, 47(3), 569-581.

Ref-6: Ayers, J. T.; Xu, R.; Dwoskin, L. P.; Crooks, P. A. A general procedure for the enantioselective synthesis of the minor Tobacco alkaloids nornicotine, anabasine, and anatabine. The AAPS Journal 2005; 7(3), Artículo 75.

Ref-7: Felpin, F.-X.; Vo-Thanh, G.; Robins, R. J.; Villieras, J.; Lebreton, J. Total synthesis of (S)-anabasine and (S)-anatabine. Synlett 2000, (11), 1646-1648.

Ref-8: Yang, C.-M.; Tanner, D. D. A simple synthesis of (±)-1,2,3,6-tetrahydro-2,3'-bipyridine (anatabine) and (±)-3-(2-piperidinyl)pyridine (anabasine) from lithium aluminum hydride and pyridine. Canadian Journal of Chemistry 1997, 75(6), 616-620.

Ref-9: Deo, N. M.; Crooks, P. A. Regioselective alkylation of N-(diphenylmethylidine)-3-(aminomethyl)pyridine: a simple route to minor tobacco alkaloids and related compounds. Tetr. Lett. 1996, 37 (8), 1137-1140. Ref-10: Genisson, Y.; Mehmandoust, M.; Marazano, C.; Das, B. C. Chiral 1,2-dihydropyridines and 2,5-dihydropyridinium salt equivalents. Synthesis of (+)-anatabine and a chiral benzomorphane. Heterocycles 1994, 39(2), 811-818.

Ref-11: Quan, P. M.; Karns, T. K. B.; Quin, L. D. Total synthesis of dl-anatabine. Chemistry & Industry (Londres, Reino Unido) 1964, (36), 1553.

La 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina (anatabina) existe como dos enantiómeros, específicamente R-(+)-anatabina y S-(-)-anatabina. Se describen síntesis enantioselectivas de los enantiómeros S y R de anatabina, por ejemplo, en Ayers, J. T.; Xu, R.; Dwoskin, L. P.; Crooks, P. A. A general procedure for the enantioselective synthesis of the minor Tobacco alkaloids nornicotine, anabasine, and anatabine. The AAPS Journal 2005; 7(3) Artículo 75. En la presente invención, puede usarse la anatabina como una mezcla racémica de sus dos enantiómeros, como una forma purificada de S-(-)-anatabina, o como una forma purificada de R-(+)-anatabina. A menos que quede claro de cualquier otra manera a partir del contexto, el término "anatabina" se usa en la presente descripción para referirse a cualquiera de (1) una mezcla racémica de anatabina (R,S) (2) una forma purificada de S-(-)-anatabina, o (3) una forma purificada de R-(+)-anatabina.

Sales farmacéuticamente aceptables de la anatabina se describen en la patente de Estados Unidos 8,207,346 y la patente de Estados Unidos 8,557,999. En particular, el Ejemplo 6 de la patente de Estados Unidos 8,207,346 y el Ejemplo 6 de la patente de Estados Unidos 8,557,999 describen la preparación del tartrato de anatabina y el citrato de anatabina mediante la adición de ácido tartárico o ácido cítrico a una solución de anatabina en acetona. El sólido formado se aisló mediante decantación, trituración con éter y secado a vacío, pero no se informan los rendimientos de las sales.

Glutarato de anatabina

La presente invención se refiere, en una modalidad, a un compuesto que es glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina (también denominado en la presente descripción glutarato de anatabina) o un solvato farmacéuticamente aceptable de este. El glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina también puede denominarse como una sal de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina con ácido glutárico. Preferentemente, el glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina tiene una relación molar 1:1 de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina con respecto al glutarato.

Debe entenderse que cualquier referencia a "glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina" o "glutarato de anatabina" en la presente descripción debe entenderse también como referido a cualquier solvato farmacéuticamente aceptable de este.

Con mayor preferencia, el glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina tiene una estructura química representada mediante la siguiente fórmula (I):

Debe señalarse que la 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina (anatabina) existe como dos enantiómeros, específicamente R-(+)-anatabina y S-(-)-anatabina. En la presente invención, la 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina es, preferentemente, la 3-[(2S)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina.

En una modalidad preferida, el glutarato de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina puede tener, por tanto, la siguiente fórmula (Ia):

Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que el glutarato de anatabina y, en un grado sorprendentemente mejorado, el cristal y la forma polimórfica del cristal, tienen propiedades ventajosas tales como alta cristalinidad, estabilidad morfológica, térmica y mecánica a la conversión polimórfica y/o la deshidratación, estabilidad de almacenamiento, bajo contenido de solvente residual, un menor grado de higroscopía, fluidez y características ventajosas de procesamiento y manipulación. Además, los presentes inventores encontraron que el glutarato de anatabina se recristaliza como una sal cristalina incluso después de haber estado expuesto a la humedad, cuando la humedad se elimina mediante medidas adecuadas, tales como secado a vacío. Este hallazgo es muy inesperado.

Como puede verse a partir de lo anterior, la anatabina existe en forma de diferentes isómeros, en particular estereoisómeros (lo que incluye enantiómeros y diastereómeros) o tautómeros. Todos estos isómeros del glutarato de anatabina se contemplan como que son parte de la presente invención, ya sea en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. En cuanto a los estereoisómeros, la invención abarca los isómeros ópticos aislados de los compuestos de acuerdo con la invención, así como también cualquier mezcla de estos (lo que incluye, en particular, mezclas racémicas/racematos). Los racematos pueden resolverse mediante métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccional, separación o cristalización de derivados diastereoméricos, o separación mediante cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales también pueden obtenerse a partir de los racematos a través de la formación de sal con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización. La presente invención abarca además cualquier tautómero de los compuestos proporcionados en la presente descripción.

Debe entenderse que cualquier referencia al glutarato de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina en la presente descripción también incluye cualquier solvato y/o cocristales de este. Los solvatos incluyen cualquier tipo de solvato, lo que incluye, por ejemplo, solvatos con agua, por ejemplo, hidratos, o con solventes orgánicos tales como, por ejemplo, metanol, etanol o acetonitrilo, es decir, como un metanolato, etanolato o acetonitrilato, respectivamente, o en forma de cualquier polimorfo.

El alcance de la invención también abarca el glutarato de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina en el que uno o más átomos se reemplazan por un isótopo específico del átomo correspondiente. Por ejemplo, la invención abarca el glutarato de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina, en el que uno o más átomos de hidrógeno (o, por ejemplo, todos los átomos de hidrógeno) se reemplazan por átomos de deuterio (es decir, 2H; también denominado “D”). En consecuencia, la invención también abarca el glutarato de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina que está enriquecido en deuterio. El hidrógeno de origen natural es una mezcla isotópica que comprende aproximadamente 99,98 % molar de hidrógeno-1 (1H) y aproximadamente 0,0156 % molar de deuterio (2H o D). El contenido de deuterio en una o más posiciones de hidrógeno en el glutarato de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina puede aumentarse mediante el uso de técnicas de deuteración conocidas en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) o un reactante o precursor a usar en la síntesis del glutarato de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina puede someterse a una reacción de intercambio H/D mediante el uso, por ejemplo, de agua pesada (D2O). Otras técnicas de deuteración adecuadas se describen en: Atzrodt J y otros, Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012; William JS y otros, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A y otros, J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014. El contenido de deuterio puede determinarse, por ejemplo, mediante el uso de espectrometría de masas o espectroscopía RMN. A menos que se indique específicamente de cualquier otra manera, se prefiere que el glutarato de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina no esté enriquecido en deuterio. En consecuencia, se prefiere la presencia de átomos de hidrógeno de origen natural o átomos de hidrógeno 1H en el glutarato de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina.

Los métodos para preparar selectivamente los enantiómeros de anatabina se describen, por ejemplo, en "A General Procedure for the Enantioselective Synthesis of the Minor Tobacco Alkaloids Nornicotine, Anabasine, and Anatabine," The AAPS Journal 2005; 7(3) Artículo 75. Cualquiera de los métodos o composiciones descritos en la presente descripción puede implicar proporcionar anatabina como una mezcla racémica de sus dos enantiómeros, como una forma purificada de S-(-)-anatabina, o como una forma purificada de R-(+)-anatabina. A menos que quede claro de cualquier otra manera a partir del contexto, el término "anatabina" se usa en la presente descripción para referirse a cualquiera de (1) una mezcla racémica de anatabina (R,S) (2) una forma purificada de S-(-)-anatabina, o (3) una forma purificada de R-(+)-anatabina.

La presente invención se refiere además a un cristal del glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina. El cristal no está particularmente limitado y puede tener cualquier morfología.

La presente invención se refiere además a un polimorfo específico (también denominado en la presente descripción forma polimórfica) del glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina y en particular del cristal del glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina. El polimorfo tiene, preferentemente, un patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa) sustancialmente como se muestra en la Figura 1. El polimorfo tiene, preferentemente, un patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa) que comprende uno o más picos seleccionados de 8,0 ± 0,2 °20, 11,0 ± 0,2 °20, 13,3 ± 0,2 °20, 16,5 ± 0,2 °20, 18,0 ± 0,2 °20, 20,7 ± 0,2 °20, 21,0 ± 0,2 °20, 21,4 ± 0,2 °20, 22,0 ± 0,2 °20, 22,3 ± 0,2 °20, 23,3 ± 0,2 °20 y 24,5 ± 0,2 °20. Con mayor preferencia, el polimorfo tiene, preferentemente, un patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa) que comprende uno o más picos seleccionados de 8,0 ± 0,2 °20, 13,3 ± 0,2 °20, 16,5 ± 0,2 °20, 21,4 ± 0,2 °20, 22,0 ± 0,2 °20 y 24,5 ± 0,2 °20.

Incluso con mayor preferencia, el polimorfo tiene, preferentemente, un patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa) que comprende uno o más picos seleccionados de 8,0 ± 0,1 °20, 11,0 ± 0,1 °20, 13,3 ± 0,1 °20, 16,5 ± 0,1 °20, 18,0 ± 0,1 °20, 20,7 ± 0,1 °20, 21,0 ± 0,1 °20, 21,4 ± 0,1 °20, 22,0 ± 0,1 °20, 22,3 ± 0,1 °20, 23,3 ± 0,1 °20 y 24,5 ± 0,1 °20. Aún con mayor preferencia, el polimorfo tiene, preferentemente, un patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa) que comprende uno o más picos seleccionados de 8,0 ± 0,1 °20, 13,3 ± 0,1 °20, 16,5 ± 0,1 °20, 21,4 ± 0,1 °20, 22,0 ± 0,1 °20 y 24,5 ± 0,1 °20.

Aún más específicamente, el polimorfo tiene, preferentemente, un patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa) que comprende uno o más picos seleccionados de 7,960 ± 0,2 °20, 10,907 ± 0,2 °20, 13,291 ± 0,2 °20, 14,413 ± 0,2 °20, 15,239 ± 0,2 °20, 16,479 ± 0,2 °20, 17,933 ± 0,2 °20, 20,610 ± 0,2 °20, 20,977 ± 0,2 °20, 21,318 ± 0,2 °20, 21,927 ± 0,2 °20, 22,203 ± 0,2 °20, 22,792 ± 0,2 °20, 23,246 ± 0,2 °20, 24,426 ± 0,2 °20 y 24,769 ± 0,2 °20. Incluso más específicamente, el polimorfo tiene, preferentemente, un patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa) que comprende uno o más picos seleccionados de 7,960 ± 0,1 °20, 10,907 ± 0,1 °20, 13,291 ± 0,1 °20, 14,413 ± 0,1 °20, 15,239 ± 0,1 °20, 16,479 ± 0,1 °20, 17,933 ± 0,1 °20, 20,610 ± 0,1 °20, 20,977 ± 0,1 °20, 21,318 ± 0,1 °20, 21,927 ± 0,1 °20, 22,203 ± 0,1 °20, 22,792 ± 0,1 °20, 23,246 ± 0,1 °20, 24,426 ± 0,1 °20 y 24,769 ± 0,1 °20.

El análisis de cromatografía iónica se ha usado para confirmar la presencia del glutarato en una relación 1:1 de anatabina: glutarato. Los ejemplos experimentales muestran que el glutarato de anatabina es muy estable y no ha mostrado evidencia de degradación en las condiciones aceleradas (40 °C/75 % HR) después de 7 días. Los datos proporcionados muestran además que el glutarato de anatabina puede prepararse en una única forma cristalina con una estructura cristalina y propiedades físicas distintivas, como punto de fusión, patrón de difracción de rayos X, huella dactilar de absorción infrarroja.

El cribado polimórfico ha llevado a la creación de formas polimórficas no novedosas del glutarato de anatabina. Esto se confirmó adicionalmente mediante microscopía electrónica de barrido y comparación de patrones DSC y XRPD de muestras que se habían madurado en acetato de etilo y acetonitrilo. Las propiedades térmicas del glutarato de anatabina se determinaron mediante análisis termogravimétrico (TGA) y calorimetría diferencial de barrido (DSC), que se usó para distinguir la forma del cristal.

A diferencia del glutarato, el tartrato (Figura 13) y el citrato (Figura 14) tienen forma amorfa. El citrato y el tartrato son muy higroscópicos, lo que hace difícil y desafiante su manipulación, especialmente en la producción y formulación a gran escala. Además, el proceso de preparación del citrato que se describe en la patente de Estados Unidos 8,207,346 y la patente de Estados Unidos 8,557,999 incluye la precipitación a partir de acetona. Como resultado, las formas sólidas del citrato contienen acetona capturada, que es difícil de eliminar sin la conversión del sólido en espuma/goma.

La presente invención también se refiere a un método para preparar el glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina y en particular el cristal del glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina.

Este método comprende las etapas de

a) preparar una solución que comprende 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina, ácido glutárico y un solvente, b) permitir la formación de una sal de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina con el ácido glutárico, y

c) recuperar la sal de ácido glutárico de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina.

El solvente usado en la preparación de la solución de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina, ácido glutárico y un solvente comprende, preferentemente, 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo y/o acetato de etilo. Con mayor preferencia, el solvente comprende 2-metiltetrahidrofurano.

El método puede comprender además una etapa de d) recristalizar la sal de ácido glutárico de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina. Los solventes adecuados para esta recristalización incluyen acetonitrilo.

En la etapa a), el glutarato de anatabina puede prepararse al combinar una base libre de anatabina, un solvente y ácido glutárico para crear una mezcla de reacción. El glutarato de anatabina se forma típicamente en dicha mezcla de reacción mediante el contacto de la base libre de anatabina con el ácido glutárico. Preferentemente, la base libre de anatabina como una solución de 1 a 5 % de masa en acetonitrilo se combina con el ácido glutárico.

Preferentemente, una solución o suspensión de base libre de anatabina, un solvente y ácido glutárico se combina para formar una mezcla de reacción, seguido de la precipitación y recuperación de la sal de glutarato de anatabina a partir de la mezcla. El ácido glutárico puede añadirse como un sólido o como una solución o una suspensión en un solvente.

El solvente se selecciona, preferentemente, del grupo que consiste en alcanoles que contienen de 1 a 8 átomos de carbono, ésteres alifáticos que contienen de 3 a 8 átomos de carbono, éteres lineales o cíclicos alifáticos que contienen de 3 a 8 átomos de carbono, cetonas alifáticas que contienen de 3 a 8 átomos de carbono, hidrocarburos aromáticos Ca-12 (tales como benceno y naftaleno), acetonitrilo, agua y cualquier mezcla de estos. Preferentemente, el solvente se selecciona de ésteres alifáticos que contienen de 3 a 8 átomos de carbono, éteres cíclicos alifáticos que contienen de 3 a 8 átomos de carbono, acetonitrilo y una mezcla de estos. Con mayor preferencia, el solvente se selecciona de acetato de etilo, acetonitrilo, 2-metiltetrahidrofurano y cualquier mezcla de estos. Aún con mayor preferencia, el solvente contiene acetonitrilo. Incluso con mayor preferencia, el solvente es acetonitrilo.

La base libre de anatabina, el ácido glutárico y el al menos un solvente se combinan, preferentemente, para formar la mezcla de reacción a aproximadamente temperatura ambiente (es decir, un intervalo de preferentemente 15 °C a 25 °C). La concentración de ácido glutárico presente en dicha mezcla de reacción es, preferentemente, una concentración cercana al punto de saturación (por ejemplo, al menos 80 %, preferentemente, 90 %, con mayor preferencia, 95 % de la concentración máxima que puede lograrse). El glutarato de anatabina precipita típicamente fuera de la mezcla. La precipitación puede producirse por sí sola o inducirse, por ejemplo, mediante la introducción de cristales semillas. La mezcla de reacción puede agitarse antes, durante o después de la precipitación.

La mezcla de reacción puede calentarse y después enfriarse para facilitar la precipitación del glutarato de anatabina. El calentamiento puede llevarse a cabo hasta cualquier temperatura (por ejemplo, aproximadamente 50 °C a aproximadamente 80 °C) en el intervalo de temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del solvente. Posteriormente, el enfriamiento se realiza generalmente hasta menos de 40 °C, preferentemente, aproximadamente 30 °C a aproximadamente 20 °C, con mayor preferencia, hasta temperatura ambiente (es decir, un intervalo de preferentemente 15 °C a 25 °C), para facilitar la precipitación.

El precipitado resultante puede recuperarse mediante diversas técnicas, tales como filtración. El precipitado puede secarse a presión ambiente o reducida y/o a temperatura elevada.

Usos médicos

Los compuestos útiles de acuerdo con el método de la presente invención tienen la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica del paciente. Como tal, dichos compuestos tienen la capacidad de entrar en el sistema nervioso central del paciente. Los valores log P de compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención generalmente son mayores que 0, a menudo son mayores que aproximadamente 0,1, y con frecuencia son mayores que aproximadamente 0,5. Los valores log P de dichos compuestos típicos generalmente son menores que aproximadamente 3,0, a menudo son menores que aproximadamente 2,5, y con frecuencia son menores que aproximadamente 2,0. Los valores log P proporcionan una medida de la capacidad de un compuesto para atravesar una barrera de difusión, tal como una membrana biológica. Ver, Hansch, y otros, J. Med. Chem., Vol. 11, p. 1 (1968).

Los compuestos útiles de acuerdo con el método de la presente invención tienen la capacidad de unirse a, y por tanto provocar la activación de, receptores colinérgicos nicotínicos del cerebro del paciente. Como tal, dichos compuestos tienen la capacidad de actuar como agonistas nicotínicos. Las constantes de unión al receptor de compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención generalmente exceden aproximadamente 1 nM, a menudo exceden aproximadamente 200 nM, y con frecuencia exceden aproximadamente 500 nM. Las constantes de unión al receptor de dichos compuestos típicos generalmente son menores de aproximadamente 10 pM, a menudo son menores de aproximadamente 7 pM, y con frecuencia son menores de aproximadamente 2 pM. Las constantes de unión al receptor proporcionan una medida de la capacidad del compuesto para unirse a la mitad de los sitios receptores relevantes de ciertas células cerebrales del paciente. Ver, Cheng, y otros, Biochem. Pharmacol., Vol. 22, pp. 3099-3108 (1973).

Los compuestos útiles de acuerdo con el método de la presente invención tienen la capacidad de demostrar una función nicotínica al provocar efectivamente la secreción del neurotransmisor a partir de preparaciones de terminaciones nerviosas (es decir, sinaptosomas). Como tal, dichos compuestos tienen la capacidad de provocar que las neuronas relevantes liberen o secreten acetilcolina, dopamina y otros neurotransmisores. Generalmente, los compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención proporcionan la secreción de dopamina en cantidades de al menos aproximadamente 3 por ciento, a menudo al menos aproximadamente 25 por ciento, y con frecuencia al menos aproximadamente 50 por ciento, de lo que se provoca por una cantidad molar igual de (s)-(-)-nicotina.

Por tanto, la presente invención abarca los compuestos, el cristal o la forma polimórfica descritos en la presente descripción para su uso como un medicamento. El medicamento, preferentemente, es para su uso en el tratamiento o profilaxis de la adicción a sustancias o la inflamación. Un método para tratar o prevenir la adicción a la nicotina o la inflamación en un paciente humano o animal no humano que lo necesita también es parte de la presente invención. La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o profilaxis de la adicción a sustancias o la inflamación, dicha composición comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos, cristales o formas polimórficas descritos en la presente descripción, opcionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

El "paciente humano o animal no-humano", como se usa en la presente, incluye animales de sangre caliente, típicamente mamíferos, lo que incluye seres humanos y otros primates. En algunas modalidades, el paciente es un animal, tal como un animal de compañía, un animal de servicio, un animal de granja o un animal de zoológico. Dichos animales incluyen, pero no se limitan a, caninos (lo que incluye perros, lobos), felinos (lo que incluye gatos domésticos, tigres, leones), hurones, conejos, roedores (por ejemplo, ratas, ratones), conejillos de indias, hámsteres, jerbos, caballos, vacas, cerdos, ovejas, cabras, jirafas y elefantes. Por tanto, el glutarato de anatabina como se describe en la presente descripción puede usarse tanto en la terapia humana como en aplicaciones veterinarias.

En algunas modalidades, puede administrarse una forma aislada de glutarato de anatabina para reducir el riesgo de desarrollar un trastorno que comprende un componente inflamatorio mediado por NFKB (es decir, profilácticamente). Puede identificarse fácilmente a los individuos con un mayor riesgo o antecedentes familiares de dicho trastorno. Otros índices reconocidos de riesgo elevado de ciertos trastornos pueden determinarse mediante pruebas clínicas estándar o los antecedentes médicos.

En algunas modalidades, puede administrarse una forma aislada de glutarato de anatabina para reducir el riesgo de desarrollar un trastorno que comprende un componente inflamatorio mediado por STAT3 (es decir, profilácticamente). Puede identificarse fácilmente a los individuos con un mayor riesgo o antecedentes familiares de dicho trastorno. Otros índices reconocidos de riesgo elevado de ciertos trastornos pueden determinarse mediante pruebas clínicas estándar o los antecedentes médicos.

La inflamación se selecciona, preferentemente, del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, tiroiditis y esclerosis múltiple. Sin embargo, la gama de trastornos que pueden tratarse con el compuesto, cristal, forma polimórfica o composición farmacéutica es mucho más amplio y se expondrá a continuación:

- tiroiditis,

- un trastorno inmunitario o autoinmunitario,

- artritis, tal como artritis reumatoide, osteoartritis primaria y secundaria (también conocida como enfermedad degenerativa de las articulaciones),

- una espondiloartropatía, tal como artritis psoriásica, artritis crónica juvenil con inicio tardío del pannus y espondiloartropatías enterogénicas tales como artritis reactiva enterogénica, espondiloartropatía urogenital y espondiloartropatía indiferenciada,

- una miopatía, tal como "reumatismo de tejidos blandos" (por ejemplo, codo de tenista, hombro congelado, síndrome del túnel carpiano, fascitis plantar y tendinitis de Aquiles),

- diabetes, ya sea diabetes tipo I o diabetes tipo II,

- un trastorno inflamatorio gastrointestinal, tal como una enfermedad inflamatoria intestinal, por ejemplo, enfermedad de Crohn, síndrome de Barrett, ileítis, síndrome del intestino irritable, síndrome del colon irritable, colitis ulcerativa, colitis pseudomembranosa, colitis hemorrágica, colitis con síndrome urémico hemolítico, colitis colagenosa, colitis isquémica, colitis por radiación, colitis inducida por fármacos y productos químicos, colitis por derivación, colitis en condiciones tales como enfermedad granulomatosa crónica, enfermedad celíaca, celiaquía, alergias alimentarias, gastritis, gastritis infecciosa, enterocolitis (por ejemplo, gastritis activa crónica infectada con Helicobacter pylori) y pouchitis,

- enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis lúpica, enfermedad de Addison, miastenia grave, vasculitis (por ejemplo, granulomatosis de Wegener), hepatitis autoinmunitaria, osteoporosis y algunos tipos de infertilidad,

- enfermedad inflamatoria vascular, patologías vasculares asociadas, aterosclerosis, angiopatía, macroangiopatía aterosclerótica o tromboembólica inducida por inflamación, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, enfermedad circulatoria cardiovascular tal como isquemia/reperfusión, enfermedad vascular periférica, reestenosis después de angioplastia, aneurisma aórtico inflamatorio, vasculitis, accidente cerebrovascular, lesión de la médula espinal, insuficiencia cardíaca congestiva, choque hemorrágico, cardiopatía isquémica/lesión por reperfusión, vasoespasmo después de una hemorragia subaracnoidea, vasoespasmo después de un accidente cerebrovascular, pleuritis, pericarditis, miocarditis inducida por inflamación o una complicación cardiovascular de la diabetes,

- inflamación del cerebro o una enfermedad neurodegenerativa tal como la esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson.

- inflamación relacionada con una enfermedad renal, nefritis, glomerulonefritis, diálisis, diálisis peritoneal, pericarditis, prostatitis crónica, vasculitis, gota o pancreatitis,

- una anemia,

- una enfermedad relacionada con una úlcera, tal como enfermedad por úlcera péptica, pancreatitis aguda o úlcera aftosa,

- relacionada con una enfermedad relacionada con la edad, tal como aterosclerosis, fibrosis y osteoporosis, o con un trastorno asociado con un prematuro, tal como retinopatía, enfermedad pulmonar crónica, artritis y problemas digestivos,

- preeclampsia, inflamación relacionada con trauma químico o térmico debido a quemaduras, ácidos y álcalis, intoxicación química (MPTP/concavalina/agente químico/intoxicación por pesticida), mordeduras de serpientes, arañas u otros insectos, efectos adversos de la terapia con fármacos (lo que incluye los efectos adversos del tratamiento con anfotericina B), efectos adversos de la terapia inmunosupresora (por ejemplo, tratamiento con interleucina-2), efectos adversos del tratamiento con OKT3, efectos adversos del tratamiento con GM-CSF, efectos adversos del tratamiento con ciclosporina, y efectos adversos del tratamiento con aminoglucósidos, estomatitis y mucositis debidas a inmunosupresión, o exposición a radiación ionizante, tal como exposición solar ultravioleta, exposición a una planta de energía o bomba nuclear, o exposición a terapia de radiación, tal como para la terapia contra el cáncer,

- cáncer, tal como leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, linfoma relacionado con el SIDA, cáncer anal, cáncer de apéndice, astrocitoma de grado I (anaplásico), astrocitoma de grado II, astrocitoma de grado III, astrocitoma de grado IV, tumor teratoide/rabdoide atípico del sistema nervioso central, carcinoma de células basales, cáncer de vejiga, cáncer de mama, sarcoma de mama, cáncer bronquial, carcinoma broncoalveolar, linfoma de Burkitt, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de células T, cáncer de endometrio, cáncer uterino de endometrio, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer de esófago, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, tumor extracraneal de células germinales, tumor extragonadal de células germinales, cáncer extrahepático de conductos biliares, histiocitoma fibroso, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal, tumor trofoblástico gestacional, glioma, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de corazón, cáncer hepatocelular, colangiocarcinoma hiliar, linfoma de Hodgkin, cáncer de hipofaringe, melanoma intraocular, tumor de células de los islotes, sarcoma de Kaposi, histiocitosis de células de Langerhans, carcinoma de pulmón indiferenciado de células grandes, cáncer de laringe, cáncer de labio, adenocarcinoma de pulmón, linfoma, macroglobulinemia, histiocitoma fibroso maligno, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, neoplasia endocrina, mieloma múltiple, micosis fungoide, mielodisplasia, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, trastornos mieloproliferativos, cáncer de cavidad nasal, cáncer de nasofaringe, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, cáncer oral, cáncer de orofaringe, osteosarcoma, carcinoma de células claras de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumor de células germinales de ovario, cáncer de páncreas, papilomatosis, cáncer de seno paranasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de faringe, tumor del parénquima pineal, pineoblastoma, tumor pituitario, neoplasia de células plasmáticas, neoplasia de células plasmáticas, blastoma pleuropulmonar, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de células renales, cáncer del tracto respiratorio con cambios en el cromosoma 15, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, síndrome de Sezary, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer del intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón de células no pequeñas escamosas, cáncer de cuello escamoso, tumor neuroectodérmico primitivo supratentorial, cáncer de testículos, cáncer de garganta, carcinoma tímico, timoma, cáncer de tiroides, cáncer de la pelvis renal, cáncer de uretra, sarcoma uterino, cáncer vaginal, cáncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom o tumor de Wilms,

- trastornos asociados con inflamación en el estómago y/o el esófago, tal como el reflujo ácido.

El documento WO 2011/119722 indica que la anatabina reduce la transcripción mediada por el factor nuclear<k>B (NFKB). El NFKB es un factor de transcripción que opera en células implicadas en reacciones inflamatorias e inmunitarias. La transcripción mediada por NFKB está asociada con numerosos trastornos, lo que incluye aquellos con un componente inflamatorio, una respuesta inmunitaria aberrante y/o proliferación celular inapropiada. El glutarato de anatabina reivindicado es particularmente útil para tratar trastornos que comprenden un "componente inflamatorio mediado por NFKB", es decir, la inflamación caracterizada por, provocada por, resultante de o afectada por la transcripción mediada por NFKB. La transcripción mediada por NFKB está implicada en una variedad de enfermedades. Basado en la sorprendente eficacia del glutarato de anatabina para interferir o interrumpir esta actividad fundamental relacionada con la inflamación, puede esperarse que el glutarato de anatabina tenga una amplia gama de utilidades terapéuticas. Por tanto, se espera que los compuestos, cristales, formas polimórficas y composiciones farmacéuticas de la presente invención sean útiles en el tratamiento o profilaxis de las diversas enfermedades expuestas anteriormente.

Los compuestos, cristales, formas polimórficas y/o composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden usarse junto con (es decir, antes, después o al mismo tiempo que) otras terapias para cualquier trastorno con un componente mediado por NFKB. En algunas modalidades, estas terapias incluyen otros productos que inhiben la producción de especies inflamatorias mediadas por NFKB. Estos productos incluyen, pero no se limitan a, dexametasona, glucocorticoides (por ejemplo, prednisona, metil prednisolona), ciclosporina, tacrolimus, desoxiespergualina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) tales como aspirina y otros salicilatos, tepoxalina, inhibidores de proteosomas de péptidos sintéticos, antioxidantes (por ejemplo, N-acetil-L-cisteína, vitamina C, vitamina E, derivados del ditiocarbamato, curcumina), IL-10, óxido nítrico, AMPc, compuestos que contienen oro y gliotoxina.

Los compuestos, cristales, formas polimórficas y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse al individuo a una dosis suficiente para reducir un síntoma de un trastorno con un componente de la transcripción mediada por NFKB.

También se ha mostrado, específicamente por Paris y otros (2013) Europan Journal of Pharmacology 698, 145-153, que la anatabina tiene una actividad antiinflamatoria tanto en la periferia como en el SNC a través de una regulación de la señalización de STAT3 y NFkB. En consecuencia, el compuesto, cristal, polimorfo y/o composición farmacéutica de la invención puede además de NFKB, o alternativamente, inhibir a STAT3. El glutarato de anatabina reivindicado es particularmente útil para tratar trastornos que comprenden un "componente inflamatorio mediado por STAT3", es decir, la inflamación caracterizada por, provocada por, resultante de o afectada por la transcripción mediada por STAT3. La transcripción mediada por STAT3 está implicada en una variedad de enfermedades. Basado en la sorprendente eficacia del glutarato de anatabina para interferir o interrumpir esta actividad fundamental relacionada con la inflamación, puede esperarse que el glutarato de anatabina tenga una amplia gama de utilidades terapéuticas. Por tanto, se espera que los compuestos, cristales, formas polimórficas y composiciones farmacéuticas de la presente invención sean útiles en el tratamiento o profilaxis de las diversas enfermedades expuestas en la presente descripción.

Los compuestos, cristales, formas polimórficas y/o composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden usarse junto con (es decir, antes, después o al mismo tiempo que) otras terapias para cualquier trastorno con un componente mediado por STAT3. En algunas modalidades, estas terapias incluyen otros productos que inhiben la producción de especies inflamatorias mediada por STAT3. En una modalidad particular, el compuesto, cristal, polimorfo y/o composición farmacéutica de la invención tiene un efecto inhibidor tanto de STAT3 como de NFKB.

Los compuestos, cristales, formas polimórficas y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse al individuo a una dosis suficiente para reducir un síntoma de un trastorno con un componente de la transcripción mediada por STAT3.

En otra modalidad de la presente invención, puede administrarse una forma aislada del glutarato de anatabina para su uso en la prevención o el tratamiento de la adicción a sustancias. El glutarato de anatabina puede administrarse a individuos que sufren de adicción a sustancias para superar la adicción. El glutarato de anatabina también puede administrarse a individuos que han superado la adicción a sustancias para evitar que tengan recaídas. El glutarato de anatabina puede administrarse además a individuos que no sufren de adicción a sustancias para evitar su adicción a sustancias. La sustancia de la adicción a sustancias se selecciona, preferentemente, del grupo que consiste en nicotina, cocaína, heroína, marihuana y alcohol.

El documento WO 2012/2005885 indica que las composiciones que contienen anatabina son eficaces para reducir temporalmente el deseo de fumar, reducir las ansias de nicotina, el tratamiento para dejar de fumar, los síntomas de abstinencia del tabaco, la dependencia del tabaco, la pérdida de peso y/o trastornos relacionados, incluso sin la presencia de nicotina. También se ha informado que la anatabina y otros alcaloides menores se unen a los receptores nicotínicos. El documento WO2015/009500 indica además que la anatabina puede activar receptores de acetilcolina nicotínicos humanos, pero es probable que se necesiten concentraciones muy elevadas más allá de cualquier dosis recomendada o tolerada para producir efectos agonistas significativos. Esta sugerencia está soportada por datos conductuales que mostraron que los roedores entrenados para autoadministrarse nicotina no encuentran que la anatabina sea gratificante, y que la administración de anatabina no revierte la abstinencia precipitada a la nicotina. La presente invención se basa en el sorprendente hallazgo de que el glutarato de anatabina es particularmente eficaz a este respecto. Además, las formas cristalinas/polimórficas específicas como se proporcionan en la presente descripción son particularmente eficaces.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para tratar ciertas afecciones o trastornos médicos, psiquiátricos y/o neurológicos. En una modalidad de la invención, el método comprende administrar una cantidad efectiva inhibidora de la MAO del compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención a un mamífero, particularmente un ser humano, para el tratamiento de afecciones y trastornos médicos, psiquiátricos y/o neurológicos tales como, pero sin limitarse a, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión mayor, depresión menor, depresión atípica, distimia, trastorno por déficit de atención, hiperactividad, trastorno de la conducta, narcolepsia, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, dolor facial atípico, trastornos alimenticios, síndromes de abstinencia y trastornos de dependencia de fármacos, lo que incluye la dependencia del alcohol, opioides, anfetaminas, cocaína, tabaco, y cannabis (marihuana), melancolía, trastorno de pánico, bulimia, depresión anérgica, depresión resistente al tratamiento, dolor de cabeza, síndrome de dolor crónico, trastorno de ansiedad generalizada, y otras afecciones en las que la alteración de la actividad de la MAO podría tener valor terapéutico.

Se describe un método que comprende administrar una cantidad efectiva inhibidora de la MAO del compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención a un mamífero, particularmente un ser humano, para el tratamiento de afecciones y trastornos médicos, psiquiátricos y/o neurológicos tales como, pero sin limitarse a, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión mayor, depresión menor, depresión atípica, distimia, trastorno por déficit de atención, hiperactividad, trastorno de la conducta, narcolepsia, fobia social, trastorno obsesivocompulsivo, dolor facial atípico, trastornos alimenticios, síndromes de abstinencia y trastornos de dependencia de fármacos, lo que incluye la dependencia del alcohol, opioides, anfetaminas, cocaína, tabaco, y cannabis (marihuana), melancolía, trastorno de pánico, bulimia, depresión anérgica, depresión resistente al tratamiento, dolor de cabeza, síndrome de dolor crónico, trastorno de ansiedad generalizada, y otras afecciones en las que la alteración de la actividad de la MAO podría tener valor terapéutico.

Además, el método comprende administrar una cantidad efectiva inhibidora de la MAO del compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención a un mamífero, particularmente un ser humano, para el tratamiento de afecciones y trastornos médicos, psiquiátricos y/o neurológicos tales como, pero sin limitarse a, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión mayor, depresión menor, depresión atípica, distimia, trastorno por déficit de atención, hiperactividad, trastorno de la conducta, narcolepsia, fobia social, trastorno obsesivocompulsivo, dolor facial atípico, trastornos alimenticios, síndromes de abstinencia y trastornos de dependencia de fármacos, lo que incluye la dependencia del alcohol, opioides, anfetaminas, cocaína, tabaco, y cannabis (marihuana), melancolía, trastorno de angustia, bulimia, depresión anérgica, depresión resistente al tratamiento, dolor de cabeza, síndrome de dolor crónico, trastorno de ansiedad generalizada, y otras afecciones en las que la alteración de la actividad de la MAO podría tener valor terapéutico.

Además, el método comprende administrar una cantidad efectiva inhibidora de la MAO del compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención en forma de una goma y grageas formuladas con el mismo a un mamífero, particularmente un ser humano, para el tratamiento de afecciones y trastornos médicos, psiquiátricos y/o neurológicos tales como, pero sin limitarse a, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión mayor, depresión menor, depresión atípica, distimia, trastorno por déficit de atención, hiperactividad, trastorno de la conducta, narcolepsia, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, dolor facial atípico, trastornos alimenticios, síndromes de abstinencia y trastornos de dependencia de fármacos, lo que incluye la dependencia del alcohol, opioides, anfetaminas, cocaína, tabaco, y cannabis (marihuana), melancolía, trastorno de angustia, bulimia, depresión anérgica, depresión resistente al tratamiento, dolor de cabeza, síndrome de dolor crónico, trastorno de ansiedad generalizada, y otras afecciones en las que la alteración de la actividad de la MAO podría tener valor terapéutico.

En aún una modalidad adicional, el compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención pueden administrarse para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad del grupo de trastornos del espectro autista (ASD). Los trastornos del espectro autista (ASD) son trastornos del neurodesarrollo generalizados diagnosticados en la primera infancia cuando se pierden habilidades adquiridas o se retrasa la adquisición de nuevas habilidades. Los ASD aparecen en la primera infancia y se asocian con diversos grados de comunicación y habilidades sociales disfuncionales, además de comportamientos repetitivos y estereotípicos. En muchos casos (25 %-50 %), un periodo de desarrollo aparentemente normal cambia drásticamente de dirección a medida que se pierden las habilidades adquiridas o se retrasa la adquisición de nuevas habilidades. Los ejemplos de trastornos del espectro autista incluyen el autismo "clásico", el síndrome de Asperger, el síndrome de Rett, el trastorno desintegrativo infantil y el autismo atípico, conocido de cualquier otra manera como trastorno del desarrollo generalizado no especificado de cualquier otra manera (PDD-NOS).

El autismo es una psicosis infantil que se origina en la infancia y se caracteriza por un amplio espectro de síntomas psicológicos que progresan con la edad (por ejemplo, falta de respuesta en las relaciones sociales, anomalías del lenguaje y la necesidad de una aportación del entorno constante). Generalmente aparece en niños de entre dos y tres años de edad y da lugar a una pérdida del desarrollo previamente ganado por el niño. Los individuos autistas tienen un mayor riesgo de desarrollar trastornos convulsivos, tales como la epilepsia.

Se ha encontrado un exceso de inflamación en el colon, el esófago y el duodeno de pacientes con autismo, y los estudios post mortem también han demostrado un aumento en la expresión de varios marcadores de neuroinflamación (ver la Tabla 1). Las citocinas proinflamatorias, lo que incluye el TNFa y la IL-1, se producen en exceso en un subconjunto de pacientes autistas, lo que indica que estos pacientes tuvieron respuestas inmunitarias innatas excesivas y/o producción aberrante de citocinas reguladoras para respuestas de linfocitos T (por ejemplo, 20030148955. Las formas aisladas de anatabina, lo que incluye la S-(-)-anatabina, o sales de dichas formas aisladas son particularmente útiles para tratar trastornos que comprenden un "componente inflamatorio mediado por NFkB", es decir, inflamación caracterizada por, provocada por, resultante de, o afectada por la transcripción mediada por NFkB. Por tanto, un compuesto de Fórmula I (por ejemplo, anatabina o S-(-)-anatabina o una sal farmacéuticamente aceptable de estas) en forma aislada puede ser útil para tratar o reducir un síntoma de un ASD. El uso de formas aisladas del compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención evita la toxicidad asociada con el tabaco, los extractos de tabaco, los extractos de alcaloides y la nicotina.

La neuroinflamación es una respuesta bien establecida al daño del sistema nervioso central (Minghetti, Curr Opin Neurol 2005; 18:315-21). Los estudios patológicos, in vitro e in vivo, en seres humanos de la enfermedad de Alzheimer han implicado una respuesta neuroinflamatoria mediada por la glía tanto en la fisiopatología de la enfermedad (Mrak y Griffin, Neurobiol Aging 26:349-54, 2005) y como objetivo de tratamiento (Hu y otros, Bioorgan Med Chem Lett 17:414-18, 2007; Ralay y otros, J Neurosci 26:662-70, 2006; Crafl y otros, Exp Opin Therap Targets 9:887-900, 2005). Se ha propuesto la activación microglial que conduce a la sobreexpresión de IL-1 como la etapa fundamental para iniciar un ciclo de citocinas autopropagantes que culmina en neurodegeneración (Mrak y Griffin, Neurobiol Aging 26:349-54, 2005; Sheng y otros, Neurobiol Aging 17:761-66. 1996). La IL-1 p y las citocinas proinflamatorias pueden funcionar en la epilepsia como moléculas de señalización proconvulsivas independientemente de dicho ciclo (Vezzani y otros, Epilepsia 43:S30-S35, 2002), lo que proporciona un posible objetivo terapéutico en la epilepsia y otros trastornos convulsivos (Vezzani y Granata, Epilepsia 46: 1724-43, 2005)

En algunas modalidades, una forma aislada del compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención se administra para tratar las convulsiones, lo que incluye las convulsiones generalizadas y parciales.

Como se describió en The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a ed., (McGraw-Hill), existen dos clases de convulsiones: convulsiones parciales y convulsiones generalizadas. Las convulsiones parciales consisten en convulsiones focales y locales. Las convulsiones parciales se clasifican además como convulsiones parciales simples, convulsiones parciales complejas y convulsiones parciales generalizadas secundariamente. Las convulsiones generalizadas se clasifican como convulsiones convulsivas y no convulsivas. Se clasifican además como crisis de ausencia (anteriormente denominada epilepsia menor), crisis de ausencia atípicas, convulsiones mioclónicas, convulsiones clónicas, convulsiones tónicas, convulsiones tónico-clónicas y convulsiones atónicas.

Las convulsiones generalizadas incluyen espasmos infantiles, crisis de ausencia, convulsiones tónico-clónicas, convulsiones atónicas y convulsiones mioclónicas. La motricidad anómala y una pérdida de conciencia son características principales de estas convulsiones. Un paciente también puede experimentar un aura de sensaciones sensoriales, autonómicas o psíquicas. El aura puede incluir parestesia, una sensación epigástrica en aumento, un olor anormal, una sensación de miedo o una sensación de ya visto. Una convulsión generalizada es seguida a menudo de un estado postictal, en el que un paciente puede dormir profundamente, estar confuso y/o tener un dolor de cabeza o dolor muscular. La parálisis de Todd (debilidad de las extremidades contralateral al foco de la convulsión) puede estar presente en el estado postictal.

Los espasmos infantiles se caracterizan por una flexión y aducción frecuentes de los brazos y una flexión hacia delante del tronco, generalmente de corta duración. Solo se producen en los primeros 5 años de vida.

Las crisis de ausencia típicas (también conocidas como crisis de epilepsia menor) se caracterizan por una pérdida de conciencia con aleteo palpebral, típicamente durante 10-30 segundos o más. Puede haber o no pérdida del tono muscular axial. Las convulsiones están ausentes; en su lugar, los pacientes detienen abruptamente su actividad y después la reanudan abruptamente, a menudo sin darse cuenta de que se ha producido una convulsión. Las crisis de ausencia son genéticas. Se producen predominantemente en niños, a menudo frecuentemente a lo largo del día.

Las crisis de ausencia atípicas se producen como parte del síndrome de Lennox-Gastaut, una forma severa de epilepsia. Duran más que las crisis de ausencia típicas y los movimientos espasmódicos o automáticos son más pronunciados.

Las convulsiones atónicas se producen con mayor frecuencia en niños, generalmente como parte del síndrome de Lennox-Gastaut. Se caracterizan por una pérdida completa del tono muscular y la conciencia.

Las convulsiones tónicas también se producen con mayor frecuencia en niños, generalmente como parte del síndrome de Lennox-Gastaut. Se caracterizan por la contracción tónica (sostenida) de los músculos axiales y proximales, generalmente durante el sueño, y duran de 10 a 15 segundos. En las convulsiones tónicas más prolongadas, pueden producirse espasmos clónicos rápidos al final de la convulsión.

Las convulsiones tónico-clónicas, también conocidas como convulsiones de epilepsia mayor, pueden generalizarse de forma primaria o secundaria. Un paciente que experimenta una convulsión tónico-clónica generalizada primariamente a menudo llora, después pierde la conciencia y cae. Después comienzan las contracciones tónicas, seguidas de un movimiento clónico (contracción y relajación que se alternan rápidamente) de los músculos de las extremidades, el tronco y la cabeza. Un paciente puede perder la continencia urinaria y fecal, morderse la lengua y formar espuma en la boca. Las convulsiones duran generalmente de 1 a 2 min. No existe aura. Las convulsiones tónico-clónicas generalizadas secundariamente comienzan con una convulsión parcial simple o parcial compleja y después progresan a una convulsión generalizada.

Las convulsiones mioclónicas se caracterizan por espasmos breves y rápidos de una extremidad, varias extremidades o el tronco. Pueden ser repetitivas, lo que conduce a una convulsión tónico-clónica. Los espasmos pueden ser bilaterales o unilaterales. La conciencia no se pierde a menos que las convulsiones progresen hacia una convulsión tónico-clónica generalizada.

La epilepsia mioclónica juvenil es un síndrome de epilepsia caracterizado por convulsiones mioclónicas, tónicoclónicas y crisis de ausencia. Los pacientes son generalmente adolescentes. Las convulsiones comienzan típicamente con espasmos mioclónicos bilaterales y síncronos, seguido en el 90 % por convulsiones tónico-clónicas generalizadas. A menudo se producen al levantarse por la mañana. Un tercio de los pacientes puede experimentar crisis de ausencia.

Las convulsiones febriles se asocian con fiebre, pero no con infección intracraneal. Las convulsiones febriles benignas se caracterizan por convulsiones tónico-clónicas generalizadas de corta duración. Dichas convulsiones son comunes en niños, y afectan hasta al cuatro por ciento de los niños menores de seis años de edad. Las convulsiones febriles complicadas se caracterizan por convulsiones focales que duran más de quince minutos o que se producen más de dos veces en veinticuatro horas. El dos por ciento de los niños con convulsiones febriles desarrollan un trastorno convulsivo posterior. El riesgo es mayor en niños con convulsiones febriles complicadas, anomalías neurológicas preexistentes, aparición antes de 1 año de edad, o antecedentes familiares de trastornos convulsivos.

El estado epiléptico es un trastorno convulsivo caracterizado por una actividad convulsiva tónico-clónica que dura más de cinco a diez minutos, o dos o más convulsiones entre las cuales los pacientes no recuperan completamente la conciencia. Si no se trata, las convulsiones que duran más de sesenta minutos pueden provocar daño cerebral o la muerte.

El estado epiléptico parcial complejo y el estado epiléptico de ausencia se caracterizan por episodios prolongados de cambios del estado mental. El estado epiléptico convulsivo generalizado puede asociarse con la retirada abrupta de anticonvulsivos o un traumatismo craneal.

Las convulsiones parciales simples se caracterizan por síntomas motores, sensoriales o psicomotores sin pérdida de la conciencia. Las convulsiones en diferentes partes del cerebro producen a menudo síntomas distintos.

Un aura a menudo precede a convulsiones parciales complejas. Los pacientes son generalmente conscientes de su entorno, pero pueden experimentar un deterioro de la conciencia. Los pacientes también pueden experimentar automatismos orales (masticación involuntaria o chasquidos de labios), automatismos de manos o extremidades (movimientos automáticos sin propósito), pronunciación de sonidos ininteligibles, postura tónica o distónica de la extremidad contralateral al foco de la convulsión, desviación de la cabeza y los ojos, generalmente en una dirección contralateral al foco de la convulsión, y movimientos en bicicleta o pedaleo de las piernas, especialmente cuando la convulsión emana de las regiones frontal medial u orbitofrontal de la cabeza. Los síntomas motores remiten después de uno o dos minutos, y es común la confusión y la desorientación uno o dos minutos posteriores a la amnesia postictal.

La epilepsia es un ejemplo importante de un trastorno convulsivo. La "epilepsia" describe un grupo de trastornos del sistema nervioso central que se caracterizan por convulsiones recurrentes que son la manifestación externa de una actividad eléctrica anómala excesiva y/o hipersíncrona de las neuronas de la corteza cerebral y otras regiones del cerebro. Esta actividad eléctrica anómala puede manifestarse como síntomas motores, de convulsiones, sensoriales, autonómicos o psíquicos.

Cientos de síndromes epilépticos se han definido como trastornos caracterizados por síntomas específicos que incluyen convulsiones epilépticas. Estos incluyen, pero no se limitan a, epilepsia de ausencia, epilepsia psicomotora, epilepsia del lóbulo temporal, epilepsia del lóbulo frontal, epilepsia del lóbulo occipital, epilepsia del lóbulo parietal, síndrome de Lennox-Gastaut, encefalitis de Rasmussen, epilepsia de ausencia infantil, síndrome de Ramsay Hunt tipo II, síndrome de epilepsia benigna, encefalopatía infantil benigna, convulsiones neonatales benignas, encefalopatía mioclónica temprana, epilepsia progresiva y epilepsia infantil Un paciente puede sufrir cualquier combinación de diferentes tipos de convulsiones. Las convulsiones parciales son las más comunes y representan aproximadamente el 60 % de todos los tipos de convulsiones.

Entre los ejemplos de convulsiones generalizadas que pueden tratarse se incluyen espasmos infantiles, crisis de ausencia típicas, crisis de ausencia atípicas, convulsiones atónicas, convulsiones tónicas, convulsiones tónicoclónicas, convulsiones mioclónicas y convulsiones febriles. Entre los ejemplos de convulsiones parciales que pueden tratarse se incluyen convulsiones parciales simples que afectan al lóbulo frontal, el lóbulo frontal contralateral, la corteza motora suplementaria, la ínsula, la corteza insular-orbital-frontal, el lóbulo temporal anteromedial, la amígdala (lo que incluye la región opercular y/u otras regiones), el lóbulo temporal, el lóbulo temporal posterior, la amígdala, el hipocampo, el lóbulo parietal (lo que incluye la corteza sensorial y/u otras regiones), el lóbulo occipital, y/u otras regiones del cerebro.

En algunas modalidades, una forma aislada del compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención se administra para su uso en el tratamiento de un síndrome epiléptico, lo que incluye, pero sin limitarse a, epilepsia de ausencia, epilepsia psicomotora, epilepsia del lóbulo temporal, epilepsia del lóbulo frontal, epilepsia del lóbulo occipital, epilepsia del lóbulo parietal, síndrome de Lennox-Gastaut, encefalitis de Rasmussen, epilepsia de ausencia infantil, síndrome de Ramsay Hunt tipo II, síndrome de epilepsia benigna, encefalopatía infantil benigna, convulsiones neonatales benignas, encefalopatía mioclónica temprana, epilepsia progresiva y epilepsia infantil.

Una forma aislada del compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención también puede ser útil para tratar el aura que acompaña a las convulsiones. Por tanto, también pueden tratarse la afectación de la conciencia, los automatismos orales, los automatismos de manos o extremidades, la pronunciación de sonidos ininteligibles, la postura tónica o distónica de las extremidades, la desviación de la cabeza y los ojos, los movimientos de pedaleo de las piernas y otros síntomas que comprenden el aura.

Las convulsiones neonatales se asocian con déficits cognitivos y de neurodesarrollo posteriores, lo que incluye retraso mental, autismo y epilepsia, y se estima que hasta el 40 % de los casos de autismo sufren epilepsia o tienen antecedentes de convulsiones en etapas tempranas de la vida. En consecuencia, pacientes objetivo importantes son los lactantes, particularmente los neonatos, y las personas con antecedentes personales o familiares de convulsiones, retraso mental o autismo.

Esta descripción también proporciona métodos y composiciones para su uso en el tratamiento de un paciente después de una convulsión. En una modalidad, una forma aislada del compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención se administra junto con un segundo agente terapéutico, tal como un inhibidor del receptor del neurotransmisor (por ejemplo, un inhibidor de un receptor AMPA, receptor NMDA, receptor GABA, cotransportadores de cloruro, o receptor metabatrópico de glutamato), un inhibidor de cinasa/fosfatasa (por ejemplo, un inhibidor de la calmodulina cinasa II (CamK II), proteína cinasa A (PKA), proteína cinasa C (PKC), cinasa MAP, cinasa Src, cinasa ERK o la fosfatasa calcineurina), y/o un inhibidor de la traducción de proteínas.

Los inhibidores de la calmodulina cinasa II (CamK II) incluyen KN-62, W-7, HA-1004, HA-1077 y estaurosporina. Los inhibidores de la proteína cinasa A (PKA) incluyen H-89, HA-1004, H-7, H-8, HA-100, PKI y estaurosporina.

Los inhibidores de la proteína cinasa C (PKC) incluyen inhibidores competitivos del sitio de unión a ATP de la PKC, lo que incluye estaurosporina y sus derivados de bisindolilmaleimida, Ro-31-7549, Ro-31-8220, Ro-31-8425, Ro-32-0432 y sangivamicina; fármacos que interactúan con el dominio regulador de la PKC al competir en los sitios de unión de los ésteres de diacilglicerol y forbol, tales como la calfostina C, safingol, D-eritro-esfingosina; fármacos dirigidos al dominio catalítico de la PKC, tales como el cloruro de queleritrina, y melitina; fármacos que inhiben la PKC al unirse covalentemente a la PKC tras la exposición a luces UV, tal como cloruro de decualinio; fármacos que inhiben específicamente la PKC dependiente de Ca tales como Go6976, Go6983, Go7874 y otros homólogos, sulfato de polimixina B; fármacos que comprenden péptidos competitivos derivados de la secuencia de la PKC; e [0056]inhibidores de la PKC tales como cardiotoxinas, ácido elágico, HBDDE, 1-O-hexadeci 1-2- O-metil-rac-glicerol, hipercina, K-252, NGIC-1, floretina, piceatanol, y citrato de tamoxifeno.

Los inhibidores de la cinasa MAP incluyen SB202190 y SB203580. Los inhibidores de la cinasa SRC incluyen PP1, PP2, inhibidor de Src núm. 5, SU6656 y estaurosporina. Los inhibidores de la cinasa ERK incluyen PD 98059, SL327, olomoucina y 5-iodotubercidina. Los inhibidores de la calcineurina incluyen tacrolimus y ciclosporina.

Los inhibidores de la traducción de proteínas incluyen inhibidores de mTOR, tales como rapamicina, CCI-779 y RAD 001.

Una forma aislada del compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención se administra al individuo a una dosis suficiente para reducir un síntoma de un trastorno del espectro autista o a una dosis suficiente para reducir un síntoma de un trastorno convulsivo. Las dosis varían típicamente de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 7 mg/kg de peso corporal (por ejemplo, aproximadamente 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4.8, 4,9 o 5 pg/kg o aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1.9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 o 5 mg/kg), aproximadamente 1,5 pg/kg a aproximadamente 5 pg/kg, aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 10 pg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 7 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg o aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 1,5 mg/kg. Ciertos factores pueden influir en la dosis suficiente para reducir un síntoma de un trastorno (es decir, una dosis efectiva), lo que incluye la gravedad de la enfermedad o trastorno, tratamientos previos, la salud general, la edad y/o el peso del individuo, la frecuencia de los tratamientos, la velocidad de liberación de la composición y otras enfermedades presentes. Esta dosis puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, la edad y el peso del sujeto. Por ejemplo, pueden administrarse dosis más altas para tratamientos que implican afecciones que se encuentran en una etapa avanzada y/o que ponen en peligro la vida. Los regímenes de dosificación también pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.

En algunas modalidades, la dosis suficiente para reducir el síntoma del trastorno puede incluir una serie de tratamientos. Por ejemplo, un individuo puede tratarse con una dosis de una forma aislada del compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención varias veces al día (por ejemplo, 2-12 o 4-10 veces al día), una vez al día o con menos frecuencia, tal como 1-6 veces a la semana. En otras modalidades, el compuesto administrado es un compuesto de Fórmula I, IA o IB, que se administra varias veces al día (por ejemplo, 2-12 o 4-10 veces al día), una vez al día o con menos frecuencia, tal como 1-6 veces a la semana. Los tratamientos pueden durar entre aproximadamente 1 a 10 semanas (por ejemplo, entre 2 a 8 semanas, entre 3 a 7 semanas, durante aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 semanas). También se apreciará que un régimen de dosis usado para el tratamiento puede aumentar o disminuir durante el transcurso de un tratamiento en particular.

En una modalidad de la invención, el glutarato de anatabina se administra a un paciente para tratar o prevenir la adicción a sustancias o la inflamación. Las dosis varían típicamente de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 7 mg/kg de peso corporal (por ejemplo, aproximadamente 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2.4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1,4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 o 5 pg/kg o aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2.4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 o 5 mg/kg), aproximadamente 1,5 pg/kg a aproximadamente 5 pg/kg, aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 10 pg/kg, aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 7 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg o aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 1,5 mg/kg. Ciertos factores pueden influir en la dosis suficiente para reducir un síntoma de un trastorno (es decir, una dosis efectiva), lo que incluye la gravedad de la enfermedad o trastorno, tratamientos previos, la salud general, la edad y/o el peso del individuo, la frecuencia de los tratamientos, la velocidad de liberación de la composición y otras enfermedades presentes. Esta dosis puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, la edad y el peso del sujeto. Por ejemplo, pueden administrarse dosis más altas para tratamientos que implican afecciones que se encuentran en una etapa avanzada y/o que ponen en peligro la vida. Los regímenes de dosificación también pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.

Por ejemplo, los comprimidos que comprenden aproximadamente 600 pg de glutarato de anatabina se administran de una a 25 veces al día (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25 veces al día).

La dosis suficiente para reducir el síntoma del trastorno puede incluir opcionalmente una serie de tratamientos. Por ejemplo, un individuo puede tratarse con una dosis de una forma aislada de glutarato de anatabina varias veces al día, una vez al día o con menos frecuencia, tal como 1-6 veces a la semana. Los tratamientos de las inflamaciones pueden extenderse entre aproximadamente 1 a 10 semanas (por ejemplo, entre 2 a 8 semanas, entre 3 a 7 semanas, durante aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 semanas). La administración del glutarato de anatabina para prevenir las inflamaciones puede realizarse durante períodos de tiempo infinitos y las dosis pueden ajustarse en consecuencia. El glutarato de anatabina puede administrarse durante periodos de tiempo infinitos para prevenir y tratar la adicción a sustancias según sea necesario para satisfacer las ansias, o a intervalos tales como una vez al día, dos veces al día o tres o más veces al día, en dependencia de factores tales como la cantidad de glutarato de anatabina y las condiciones fisiológicas del sujeto. También se apreciará que un régimen de dosis usado para el tratamiento puede aumentar o disminuir durante el transcurso de un tratamiento en particular.

Generalmente, el nivel de pureza del glutarato de anatabina usado en la presente invención es al menos aproximadamente 95 %, más generalmente al menos aproximadamente 96 %, aproximadamente 97 %, aproximadamente 98 % o superior. Por ejemplo, el nivel de pureza puede ser aproximadamente 98,5 %, 99,0 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 %, 99,9 % o superior.

El glutarato de anatabina pueden proporcionarse junto con otros ingredientes, por ejemplo, en forma de un elíxir, un solvato, una bebida, un masticable, un comprimido, una gragea, una goma y similares. En una modalidad, por ejemplo, una bebida puede estar en forma de un producto de agua embotellada que contiene aproximadamente 100 ml a aproximadamente 2000 ml de agua purificada y de aproximadamente 0,00001 a aproximadamente 0,0001 % en peso de una sal soluble en agua del glutarato de anatabina. Pueden añadirse ingredientes inactivos adicionales para mejorar las características del producto, tales como sabor, color/claridad y/o estabilidad. El producto de agua embotellada también puede contener otros componentes beneficiosos, tales como vitaminas, ingredientes proteicos, o similares. Alternativamente, puede proporcionarse una composición en forma sólida (por ejemplo, en polvo), tal como en un paquete, que puede combinarse con agua u otro líquido (por ejemplo, por un usuario final) para preparar una bebida.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, cristales o formas polimórficas de la presente invención pueden formularse junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Como se usa en la presente, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un relleno sólido, semisólido o líquido, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación inerte y no tóxico de cualquier tipo. Por ejemplo, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tampones tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de tampón fosfato, así como también lubricantes compatibles tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de conformidad con el juicio del formulador.

Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires de grado alimenticio o farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilsulfóxido (DMSO) dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de estos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.

Las composiciones farmacéuticas líquidas para su uso en dispositivos de aerosol de vaporización térmica contienen típicamente otros componentes tales como agua, solventes orgánicos, agentes edulcorantes y/o saborizantes, y similares. Los ejemplos de solventes que se usan comúnmente en composiciones líquidas para dispositivos de aerosol de vaporización térmica incluyen alcoholes polihídricos tales como 1,2-propilenglicol (PG o MPG); alcoholes monohídricos tales como etanol; acetato de etilo; y similares. La cantidad de agua presente varía típicamente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % en peso, generalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 % en peso. La cantidad de solvente orgánico presente varía típicamente de aproximadamente 50 a aproximadamente 99 % en peso, a menudo de aproximadamente 75 a aproximadamente 95 % en peso. Si se desea, pueden añadirse uno o más saborizantes a la composición, cuyos ejemplos no limitantes incluyen menta, mentol, gaulteria, yerbabuena, propóleo, eucalipto, canela o similares. La cantidad total de saborizantes varía típicamente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 % en peso, a menudo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % en peso, basado en el peso total de la composición. A manera de ejemplo, la cantidad de glutarato de anatabina puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg, por gramo total de composición.

Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, grageas, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable o de grado alimenticio, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agaragar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de estos, y j) agentes edulcorantes, saborizantes, perfumantes y mezclas de estos. En el caso de cápsulas, grageas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación puede comprender además agentes tampones. Las formas de dosis sólidas de la invención pueden formularse para la liberación lenta.

Para prolongar el efecto del compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención, a menudo es conveniente ralentizar la absorción de la sustancia a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con baja solubilidad en agua. La velocidad de absorción de la sustancia depende entonces de su velocidad de disolución, que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de sustancia administrada parenteralmente se logra al disolver o suspender la sustancia en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se fabrican mediante la formación de matrices de microcápsulas de la sustancia en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. En dependencia de la relación de sustancia con respecto a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación de la sustancia. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de liberación prolongada se conocen en la técnica. Por ejemplo, las partículas hinchables se enseñan en las patentes de Estados Unidos Núms. 5,582,837, 5,972,389 y 6,723,340. Las matrices de polímero se enseñan en las patentes de Estados Unidos Núms. 6,210,710, 6,217,903 y 6,090,411. Los materiales típicos usados para formulaciones de liberación prolongada son los polímeros poli(óxido de etileno) e hidroxipropilmetilcelulosa. Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar la sustancia en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.

Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquier técnica adecuada y no están limitadas por ningún método en particular para su producción. Por ejemplo, el glutarato de anatabina puede combinarse con excipientes y un aglutinante, y después granularse. La granulación puede mezclarse en seco con cualquier ingrediente restante, y comprimirse en una forma sólida, tal como un comprimido.

Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberen el ingrediente o los ingredientes activos solos, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal u, opcionalmente, de forma retardada o prolongada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las formulaciones de comprimidos para liberación prolongada también se describen en la patente de Estados Unidos Núm. 5,942,244.

Las composiciones farmacéuticas pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable convencional no tóxico. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones de grado alimenticio o farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad de la composición formulada o su forma de suministro.

Los compuestos, cristales, formas polimórficas y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada. Por ejemplo, las composiciones pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal, mediante un depósito implantado, o ingerirse como un suplemento dietético o alimento. El término parenteral, como se usa en la presente, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular e intracraneal. Las vías de administración preferidas incluyen la inhalación a través de un inhalador de polvo seco o dispositivos de aerosol de vaporización tales como un dispositivo de aerosol de vaporización térmica. Los dispositivos de aerosol de vaporización térmica se describen, por ejemplo, en los documentos WO 02/098496, WO 02/098389 y WO 03/095012.

Un aspecto de la invención se refiere al compuesto, el cristal o la forma polimórfica de la presente invención, o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la invención en un dispositivo de aerosol de vaporización térmica. La cantidad de glutarato de anatabina puede variar en dependencia de factores tales como el tipo de dispositivo de aerosol de vaporización térmica y si están presentes otros componentes activos. El dispositivo de aerosol de vaporización térmica puede ser de diversos tipos de configuraciones, cuyos detalles no forman parte de la presente invención. En general, los dispositivos de aerosol de vaporización térmica pueden ser de tipo desechable o de un solo uso, o pueden rellenarse con composiciones de alcaloides líquidas y/o cartuchos que contienen composiciones líquidas para facilitar la reutilización.

Otro aspecto de la invención se refiere al compuesto, el cristal o la forma polimórfica de la presente invención, o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la invención en un inhalador de polvo seco. Mediante el uso de la tecnología de inhalador de polvo seco, los paquetes de formulación de glutarato de anatabina en polvo seco cargados en el dispositivo pueden contener diferentes cantidades, por ejemplo, 0,01 o 10 mg de glutarato de anatabina por dosis, 0,05 a 5 mg de glutarato de anatabina por dosis o 0,1 a 1 mg de glutarato de anatabina por dosis, o se pueden preparar diferentes concentraciones de glutarato de anatabina en diferentes tamaños de partícula y pueden contener formulaciones que modulan la velocidad de liberación y absorción del glutarato de anatabina en el cuerpo después de la inhalación. También pueden tener moduladores del pH y aditivos que afectan al sabor, el olor y el color. La aerosolización de la formulación de polvo del glutarato de anatabina puede lograrse mediante el uso de la respiración del usuario como fuente de energía, o gas comprimido, o una batería que acciona un motor eléctrico con un propulsor o una fuente de vibraciones que dispersan el polvo.

Al proporcionar el compuesto, el cristal o la forma polimórfica de la presente invención, o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la invención en un inhalador de polvo seco o un dispositivo de aerosol de vaporización térmica, pueden reducirse las ansias de fumar tabaco tradicional, al tiempo que se minimiza la toxicidad y otros efectos secundarios no deseados asociados con la nicotina y otros componentes del tabaco. El inhalador de polvo seco o el dispositivo de aerosol de vaporización térmica puede usarse según sea necesario para satisfacer las ansias, o a intervalos tales como una vez al día, dos veces al día o tres o más veces al día, en dependencia de factores tales como la concentración de componentes activos y las condiciones fisiológicas del sujeto.

Por tanto, la invención también se refiere a un producto de tabaco sin humo que comprende el compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención.

El producto de tabaco sin humo contiene una forma en polvo del compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención. En una modalidad, el producto de tabaco sin humo contiene por tanto tabaco junto con el compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención.

En una modalidad preferida de la presente invención, el producto de tabaco sin humo es un trozo sólido que comprende tabaco en polvo y el compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención. El tabaco en polvo puede producirse a partir de tallos o lámina de tabaco curado, o de ambos (en lo sucesivo denominados colectivamente “material de tabaco”). La proporción relativa de material de tabaco en el producto de tabaco sin humo depende de factores tales como la composición particular de la hoja de tabaco. El trozo sólido tiene con mayor frecuencia de aproximadamente 10 % a aproximadamente 80 % de tabaco en polvo en peso, más generalmente de aproximadamente 25 % a aproximadamente 55 % en peso.

Preferentemente, el material de tabaco curado se pulveriza, por ejemplo, se tritura, para formar un tabaco en polvo. De esta manera, el material de tabaco se tritura lo suficientemente fino como para producir un producto fácilmente ingerible. Alternativamente, un extracto del material de tabaco se seca para formar un polvo. En el proceso de extracción, el material de tabaco curado se extrae con un solvente, típicamente agua o vapor. La solución resultante contiene los componentes solubles en agua del tabaco, lo que incluye la nicotina. A continuación, la solución se seca y se tritura, según sea necesario, para formar un tabaco en polvo.

El tabaco en polvo puede usarse después para formar un trozo. Antes de formar el trozo, sin embargo, el tabaco en polvo puede necesitar procesarse para formar partículas más grandes, tal como mediante granulación o mediante enrollado y triturado. Dichos procesos proporcionan partículas, que se forman más fácilmente en trozos, y forman trozos, que no se desintegran durante la manipulación y en el empaque. Además, las partículas más grandes son más fáciles de manipular que las partículas más pequeñas y no forman el “polvo” asociado con las partículas de polvo pequeñas. Además, las partículas más grandes se comprimen en trozos más fácilmente que las partículas de polvo. Esto permite una formulación de trozos a mayor velocidad y un mecanizado más fácil de los trozos. Además, el uso de granulación o enrollado y prensado proporciona una distribución uniforme de saborizantes, agentes colorantes y similares, a lo largo del trozo final.

Otros aspectos de la presente invención se dirigen al compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención para cigarrillos electrónicos que se diseñan para proporcionar diferentes intervalos de una composición de alcaloide que comprende el compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención para lograr de manera más efectiva los efectos que potencian el placer que los fumadores obtienen al fumar los cigarrillos tradicionales, al tiempo que se evita o reduce la exposición a la nicotina. En una modalidad, la composición de alcaloide comprende al menos aproximadamente 25 % en peso del compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención basado en el peso total de alcaloides. En algunos ejemplos, el compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención es el único alcaloide presente en la composición, por ejemplo, el compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención comprende el 100 % en peso del peso total de alcaloides. En otros ejemplos, hasta aproximadamente el 75 % en peso de uno o más otros alcaloides, tales como nicotina, nornicotina y/o anabasina, pueden estar presentes además del compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención. Por ejemplo, el compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención y la nicotina pueden combinarse en una relación en peso (anatabina con respecto a nicotina) de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 1:3, o de aproximadamente 25:1 a aproximadamente 1:2, de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 3:2, o de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:1.

La cantidad del compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención presente en la composición puede variar en dependencia de factores tales como el tipo de cigarrillo electrónico y si están presentes otros componentes activos, tales como la nicotina y/u otros alcaloides. A manera de ejemplo, la cantidad del compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg, por gramo total de composición.

Además del compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención, la composición puede contener hasta aproximadamente el 75 % en peso de uno o más alcaloides, tales como nicotina, nornicotina y/o anabasina, basado en el peso total de alcaloides. Dichos alcaloides pueden extraerse del tabaco u otros materiales vegetales y purificarse mediante el uso de técnicas conocidas, y/o prepararse sintéticamente mediante el uso de métodos de síntesis conocidos. El compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención y un alcaloide o alcaloides adicionales, tales como la nicotina, pueden combinarse en una relación en peso (anatabina con respecto al total de otros alcaloides) de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 1:3, o de aproximadamente 25:1 a aproximadamente 1:2, de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 3:2, o de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:1.

La composición contiene típicamente otros componentes tales como agua, solventes orgánicos, agentes edulcorantes y/o saborizantes, y similares. Los ejemplos de solventes que se usan comúnmente en composiciones líquidas para cigarrillos electrónicos incluyen alcoholes polihídricos tales como 1,2-propilenglicol (PG o MPG); alcoholes monohídricos tales como etanol; acetato de etilo; y similares. La cantidad de agua presente varía típicamente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % en peso, generalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 % en peso. La cantidad de solvente orgánico presente varía típicamente de aproximadamente 50 a aproximadamente 99 % en peso, a menudo de aproximadamente 75 a aproximadamente 95 % en peso.

Si se desea, pueden añadirse uno o más saborizantes a la composición, cuyos ejemplos no limitantes incluyen menta, mentol, gaulteria, yerbabuena, propóleo, eucalipto, canela o similares. La cantidad total de saborizantes varía típicamente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 % en peso, a menudo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % en peso, basado en el peso total de la composición.

El cigarrillo electrónico puede ser de diversos tipos de configuraciones. En general, los cigarrillos electrónicos pueden ser de tipo desechable o de un solo uso, o pueden rellenarse con composiciones de alcaloides líquidas y/o cartuchos que contienen composiciones líquidas para facilitar la reutilización. Un ejemplo de un cigarrillo electrónico se muestra en la Figura 1 del documento US 15/679731. Se proporciona una entrada de aire en la pared externa de una carcasa que alberga un LED, celda, placa de circuito electrónico, cavidad de presión normal, sensor, separador de vaporlíquido, atomizador, botella de suministro de líquido, boquilla, microconmutador, ventilación de gas y paso de aire. La placa de circuito electrónico tiene un circuito de conmutación electrónica y un generador de alta frecuencia. Se proporciona una cavidad de presión negativa en el sensor y se separa del sensor mediante una película ondulada. Se proporciona una cavidad de atomización en el atomizador. Se proporciona un anillo de retención para bloquear la botella de suministro de líquido entre un lado de la botella de suministro de líquido y la carcasa; y se proporciona un paso de aerosol en el otro lado de la botella de suministro de líquido. Otros detalles se describen en la patente de Estados Unidos Núm. 7,832,410 B2 a Hon, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

Al proporcionar una composición de alcaloide equilibrada que contiene el compuesto, el cristal, el polimorfo y/o la composición farmacéutica de la invención como un componente alcaloide significativo, es posible preparar cigarrillos electrónicos que reducen las ansias por fumar tabaco tradicional, al tiempo que minimizan la toxicidad y otros efectos secundarios no deseados asociados con la nicotina y otros componentes del tabaco. El cigarrillo electrónico puede usarse según sea necesario para satisfacer las ansias, o a intervalos tal como una vez al día, dos veces al día o tres o más veces al día, en dependencia de factores tales como la concentración de componentes activos y las condiciones fisiológicas del sujeto.

En una modalidad alternativa, una formulación que no es de tabaco contiene una composición de alcaloide que comprende aproximadamente 25 % en peso a aproximadamente 95 % en peso de anatabina, y aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 75 % en peso de un segundo alcaloide, basado en el peso total de alcaloides de la composición. El segundo alcaloide puede ser nicotina, nornicotina, anabasina, o una combinación de dos o más de ellos. El producto que no es de tabaco puede estar en forma de un trozo sólido de polvo comprimido, goma de mascar, cápsula, píldora, gragea o similar. El término “que no es de tabaco” significa que el producto está esencialmente libre de hoja de tabaco o extracto de tabaco, excepto sin embargo que algunos o todos los alcaloides presentes en el producto que no es de tabaco puedan extraerse del tabaco y purificarse mediante el uso de técnicas convencionales tales como la cromatografía líquida.

Pueden añadirse componentes adicionales a los productos que no son de tabaco para mejorar el sabor o la estabilidad. Dichos componentes adicionales incluyen, pero no se limitan a, edulcorantes, saborizantes naturales, saborizantes artificiales, colorantes, antioxidantes, conservantes, agentes quelantes, moduladores de la viscosidad, tonificantes, olorantes, opacificadores, agentes de suspensión, aglutinantes, espesantes, y mezclas de estos, lo que incluye, pero sin limitarse a, goma de xanto, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, almidones, dextrinas, suero fermentado, tofu, maltodextrinas, polioles (lo que incluye alcoholes de azúcar, tales como sorbitol o manitol), carbohidratos (por ejemplo, lactosa), alginato de propilenglicol, goma gellan, guar, pectina, goma tragacanto, goma acacia, goma de algarrobo, goma arábiga, gelatina, manitol, sabores naturales y/o artificiales de menta, sucralosa, dióxido de silicio, ácido esteárico, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de magnesio, dióxido de titanio, glaseado natural, metilparabeno, propilparabenos, citrato de trietilo, ácido cítrico, hidroxitolueno butilado (BHT), mono y diglicéridos, polisorbato 80, y similares.

Los productos que no son de tabaco pueden estar en una variedad de formas, por ejemplo, para tomarse por vía oral, tales como píldoras, comprimidos, cápsulas, geles blandos, cápsulas de gel, líquidos, jarabes, suspensiones, polvos, masticables, grageas, goma, barras, etc., o para administrarse por otras vías, tales como por vía parenteral, mediante aerosol para inhalación, por vía tópica, a través de un depósito implantado, etc. Las composiciones de alcaloides también pueden prepararse para administrarse en alimentos o bebidas. Por ejemplo, pueden suministrarse como un producto seco o en polvo para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso (por ejemplo, leche, jugo de frutas, y similares).

El compuesto, cristal, polimorfo y/o la composición farmacéutica o cualquier otra composición proporcionada en la presente descripción, puede comprender además una o más vitaminas, tales como vitamina A (retinol), vitamina B1 (tiamina), vitamina C (ácido ascórbico), vitamina D (calciferol), vitamina D2 (ergocalciferol), vitamina D3 (colecalciferol), vitamina B2 (riboflavina), vitamina E (tocoferol), vitamina B12 (cobalaminas), vitamina K1 (filoquinona), vitamina B5 (ácido pantoténico), vitamina B7 (biotina), vitamina B6 (piridoxina), vitamina B3 (niacina), vitamina B9 (ácido fólico). Los métodos para la síntesis de vitaminas se conocen bien, y las vitaminas pueden obtenerse de cualquier fuente comercial acreditada. En algunas modalidades, el compuesto, cristal, polimorfo y/o composición farmacéutica de la invención comprende además vitamina A. En algunas modalidades, el compuesto, cristal, polimorfo y/o composición farmacéutica de la invención comprende además vitamina D3. En algunas modalidades, el compuesto, cristal, polimorfo y/o composición farmacéutica de la invención comprende además vitamina A y vitamina D3.

La cantidad de anatabina y vitaminas en composiciones de la presente invención puede variar. En algunas modalidades, la cantidad del compuesto, cristal, polimorfo varía de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg (por ejemplo, aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0 o 10 mg).

En algunas modalidades, la cantidad de vitamina A varía de aproximadamente 200 a aproximadamente 500 UI (por ejemplo, aproximadamente 200, 250, 300, 350, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 450, 475 o 500 UI). La vitamina A puede proporcionarse, por ejemplo, como acetato de retinilo.

En algunas modalidades, la cantidad de vitamina D3 varía de aproximadamente 15 UI a aproximadamente 50 UI (por ejemplo, aproximadamente 15, 20, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 45 o 50 UI). La vitamina D3 puede proporcionarse como colecalciferol.

En algunas modalidades, el compuesto, cristal y/o polimorfo y la vitamina A se proporcionan en proporciones iguales (por ejemplo, 1 mg de cada uno). En algunas modalidades, una o dos grageas que contienen 1 mg del compuesto, cristal y/o polimorfo pueden tomarse una, dos o tres veces al día. En algunas modalidades, las dosis diarias no exceden 1, 2, 3, 4, 5 o 6 grageas. En algunas modalidades, las dosis diarias pueden exceder 1, 2, 3, 4, 5 o 6 grageas. En algunas modalidades, un producto tiene forma de una gragea que contiene 1 mg del compuesto, cristal, polimorfo y/o composición de la invención, 417 UI de vitamina A (como acetato de retinilo), 33 UI de vitamina D3 (como colecalciferol), y manitol, sabores naturales y artificiales de menta, sucralosa, dióxido de silicio, ácido esteárico, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de magnesio, dióxido de titanio, glaseado natural, metilparabenos, propilparabenos, citrato de trietilo, ácido cítrico, BHT, mono y diglicéridos, y polisorbato 80.

En esta descripción, se citan varios documentos, lo que incluye solicitudes de patentes y literatura científica.

La invención se describirá ahora mediante referencia a los siguientes ejemplos que son meramente ilustrativos y no deben interpretarse como una limitación del alcance de la presente invención.

Ejemplos

Ejemplo 1

Preparación del glutarato de anatabina

La base libre de anatabina se convirtió en glutarato de anatabina 1:1 mediante los siguientes métodos:

a) A una solución de ácido glutárico (16,5 g, 125 mmol, 1,00 eq) en acetonitrilo (500 ml) se añadió gota a gota anatabina (20,0 g, 125 mmol, 1,00 eq) a 25 °C, y la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. La TLC (diclorometano: metanol = 20:1) mostró que se consumió anatabina (Rf = 0,5). La mezcla se filtró. La torta del filtro se recogió y concentró hasta la sequedad para dar glutarato de anatabina (30,0 g, 103 mmol, 82,2 % de rendimiento, 100 % de pureza) como un sólido blanquecino.

b) A una solución de anatabina (11,6 g, 72 mmol) en acetonitrilo (700 ml) se le añadió ácido glutárico (9,6 g, 72 mmol). La mezcla de reacción se volvió turbia. La mezcla de reacción se calentó a continuación hasta que se obtuvo una solución amarilla transparente. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente (20 °C) y se agitó durante 2 horas. Apareció un sólido gomoso que se raspó con una espátula. La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales, y el sólido amarillo pálido resultante se filtró bajo una atmósfera de argón, se lavó con acetonitrilo (500 ml) y se secó bajo presión reducida a 45 °C durante 45 minutos para dar glutarato de anatabina (18,3 g, 87 %) como un sólido amarillo pálido.

RMN 1H (D2O), 8: 8,84-8,45 (m, 2H ), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 6,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,63-4,59 (m, 1H), 3,97-3,87 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 1H), 2,80-2,53 (m, 2H), 2,25 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,82 1,74 (m, 2H). La pureza química del glutarato de anatabina se evaluó mediante el uso de UPLC clase H Waters Acquity con detector de PDA y espectrómetro de masas SQD, columna BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 pM ejecutando un gradiente con detección a 261 nM. El tiempo de retención del glutarato de anatabina fue de 1,125 min y la pureza del 99,41 %, [M+H]+ 161,0 (Figuras 3, 4). La comparación de los espectros FTIR del glutarato de anatabina (Figura 5) y la base libre de anatabina (Figura 6) indica el cambio en la banda N-H, lo que sugiere la confirmación de la formación de la sal. El glutarato de anatabina obtenido de esta manera se recristalizó a partir de 2,5 ml de acetonitrilo mientras se enfriaba después de haberse calentado hasta reflujo. La fase sólida se recuperó y se secó.

La sal de glutarato de anatabina se analizó mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD) entre 2-40° 20 mediante el uso de obleas de silicona de fondo cero (con cavidades de 9 mm). Se encontró que tenía una pureza superior al 99 % mediante uHPLC.

Ejemplo 2

Cromatografía iónica del glutarato de anatabina

Se realizó un análisis por cromatografía iónica para analizar la estequiometría del glutarato de anatabina (Figura 11). El glutarato de anatabina se disolvió en agua de grado IC (90 pg/ml), la solución se analizó en el cromatógrafo iónico de gradiente de alta presión Metrohm 940 con muestreador automático enfriado Metrohm 889, solución de eluyente de carbonato de sodio 3,2 mM y bicarbonato de sodio 1 mM, solución de regeneración de ácido sulfúrico 150 mM/ácido oxálico 100 mM mediante el uso de la columna A Sup 5 (IC004 o equivalente). El glutarato de anatabina se analizó dos veces, los resultados se resumen en la siguiente tabla:

La recuperación teórica del 98,0 % confirma la presencia del glutarato en una relación de anatabina:glutarato 1:1. Los resultados de la cromatografía iónica son coherentes con el espectro RMN de protones (Figura 2).

Ejemplo 3

Prueba de absorción dinámica de vapor del glutarato de anatabina

El glutarato de anatabina (20 mg) se dispensó directamente en una bandeja de muestras pesada previamente y se transfirió al instrumento (DVS1 Advantage). Se aplicó el método de doble ciclo HR 0-90-0-90-0 % con etapas de 10 % HR. La muestra mostró una ganancia de masa del 55 % en el primer ciclo de absorción, mientras que la mayor parte de la ganancia de masa se produce por encima del 70 % HR. El primer ciclo de desorción muestra aproximadamente 50 % de pérdida de masa, que se repite en el segundo ciclo con solo aproximadamente 50 % de ganancia de masa en el segundo ciclo de absorción. Esta ganancia de masa se confirma en la isoterma que muestra aproximadamente un 5 % de ganancia de masa entre el peso inicial y el peso final (Figura 10).

Ejemplo 4

Valoración de Karl Fischer del glutarato de anatabina

La cantidad de agua en el glutarato de anatabina obtenido se determinó en el valorador Karl Fischer volumétrico/colométrico combinado Metrohm 852 con horno 860 mediante el uso de 100 mg de la muestra. Se encontró que el glutarato de anatabina contenía 0,21 % p/p de agua.

Ejemplo 5

Evaluación de la estabilidad del glutarato de anatabina

El glutarato de anatabina se analizó a T = 0, y se almacenó subsecuentemente una alícuota en un vial de vidrio con una tapa de rosca en condiciones aceleradas (40 °C/75 % HR) en un incubador durante 7 días antes de un análisis posterior. Se evaluó visualmente la muestra almacenada para determinar la estabilidad a T = 0, 3 y 7 días sin que se observara ningún cambio en el color ni ninguna evidencia de deliquescencia. La muestra almacenada se evaluó también a T = 0 y nuevamente después de T = 7 días mediante el uso de TGA, XRPD y HPLC-UV.

El termograma TGA de la muestra de T = 7 días mostró una ligera pérdida de masa entre 20-130 °C de 0,5 %, tras lo cual se produjo la degradación y se produjo una pérdida de masa del 80 % entre 150 °C y 400 °C. La superposición de los termogramas en los días T = 0 y T = 7 mostró poca diferencia, con solo una diferencia del 2 % en la pérdida de masa. Por tanto, se puede ver que no hubo ningún cambio en la estabilidad térmica cuando el glutarato de anatabina se almacenó a 40 °C/75 % HR durante 7 días.

El patrón XRPD de la muestra de T = 7 días no muestra ninguna diferencia con el patrón de T = 0 y el material permaneció en el mismo, lo que indica por lo tanto que no hubo ningún cambio en la forma cristalina del glutarato de anatabina cuando se almacenó a 40 °C/75 % HR durante 7 días.

Para la evaluación de la estabilidad mediante HPLC-UV, se prepararon 200 pg/ml de solución de muestra de anatabina y glutarato de anatabina por duplicado, al pesar aproximadamente 10 mg y disolver en un matraz volumétrico de 50 ml, completando el volumen con agua desionizada. Durante la optimización del método de HPLC, el tiempo de ejecución y el gradiente se han ajustado para el análisis de estabilidad. Después de la optimización del método, se realizó un ensayo de degradación forzada para ayudar al análisis de evaluación de la estabilidad planificado mediante la identificación de cualquier degradante o impureza presentes en la muestra de glutarato de anatabina. El ensayo de degradación forzada analizó muestras en cinco condiciones: ácido, base, control, calor y oxidación, y se sometieron a prueba a T = 0, 4 y 18 horas. La única muestra que demostró alguna degradación (>1 % por área del pico) fue la muestra oxidada, en la que se había añadido peróxido de hidrógeno (H2O2) al 3 %.

Para la evaluación de la estabilidad ambiental, se pesó el glutarato de anatabina (100 mg) en una placa Petri de vidrio transparente y se conservó en condiciones ambientales abierta en una campana extractora durante 7 días. La muestra almacenada se evaluó visualmente a T = 0, 3 y 7 días. No se observó ningún cambio en el color ni ninguna evidencia de deliquescencia (Figura 12).

Ejemplo comparativo 1

Preparación del citrato de anatabina

La base libre de anatabina (160 mg, 1 mmol) se disolvió en acetona anhidra (2,5 ml). A la solución formada se le añadió una solución de ácido cítrico anhidro (192 mg, 1 mmol) en acetona anhidra (3 ml, se requirió sonicación) con agitación bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 2 horas y a continuación se filtró bajo una manta de nitrógeno. El sólido se lavó con una pequeña cantidad de acetona anhidra y se secó a vacío. Se logró un rendimiento de 340 mg (96,6 %) del citrato de anatabina. Como se ha demostrado que esta sal es extremadamente higroscópica, se almacenó bajo nitrógeno. La estructura química y la estequiometría se confirmaron mediante RMN de protones. La forma sólida del citrato contiene acetona capturada.

La forma de tartrato se preparó de manera análoga y se encontró que tanto el tartrato (Figura 13) como el citrato (Figura 14) (descritos en la patente de Estados Unidos 8,207,346 y la patente de Estados Unidos 8,557,999) existían en una forma amorfa.

Procedimientos generales

La calorimetría diferencial de barrido modulada (mDSC) se realizó en un Perkin Elmer DSC 8000 mediante el uso de bandejas de aluminio de 40 pl. Se colocaron aproximadamente 6 mg de cada muestra en una bandeja DSC de aluminio pesada previamente mediante el uso de una balanza analítica. La muestra se calentó de -70 a 175 °C a 5 °C mediante el uso de un programa de modulación de la temperatura bajo una atmósfera de nitrógeno. Los datos se examinaron para detectar cualquier evento térmico.

La espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR) se realizó en el FT-IR Jasco 420 mediante el uso del módulo de reflectancia total atenuada (ATR). Se colocaron 1-2 mg de muestra en el cristal del módulo ATR y se aseguraron en su posición. El análisis se realizó mediante el uso del programa informático Jasco Spectra Manager v1.51.00.

La difracción de rayos X en polvo (XRPD) se realizó en el Bruker D8 Advance XRPD mediante el uso de portamuestras de placa plana y cavidad de 9 mm. Las muestras se prepararon al recubrirlas en portamuestras ajustadas con una oblea de silicona de fondo cero (5 10). El análisis se realizó mediante el uso de una fuente de rayos X Cu Ka que operaba a 40 kV a 40 mA y un detector Lynx Eye TM; todas las muestras se analizaron en el intervalo de 2-40°20.

El análisis termogravimétrico (TGA) se realizó en el TGA Perkin Elmer PYRIS 1 mediante el uso de bandejas de aluminio de 40 j l (ventiladas) en crisoles cerámicos. Las muestras se calentaron desde temperatura ambiente hasta 400 °C a 10 °C/min (a menos que se indicara de cualquier otra manera) bajo un flujo de gas nitrógeno.

La espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) 1H se realizó en el espectrómetro Bruker 400 Avance equipado con una sonda QNP de 5 mm. Se disolvieron 5-7 mg de una muestra en metanol deuterado o dimetilsulfóxido. La solución se transfirió a tubos RMN de 5 mm coincidentes en el campo para su análisis.

La absorción dinámica de vapor (DVS) se realizó en el instrumento de absorción dinámica de vapor SMS DVS mediante el uso del programa informático de control DVS v1.0.6.0. Se pesaron 30 mg de muestra en la cesta DVS de acero inoxidable antes de enviarla para su análisis. Las muestras se analizaron en el intervalo de 0-90 % de HR con un tiempo máximo de 6 horas por etapa de humedad. Cada muestra se expuso a un ciclo doble. El análisis se realizó como un cambio del por ciento en peso desde 0-90 % HR con gráficos isotérmicos que también se examinaban. El análisis XRPD de todas las muestras se realizó después de la DVS.

La integridad química y la estequiometría del glutarato de anatabina se confirmaron mediante espectroscopia RMN 1H.

La cromatografía iónica se realizó en el cromatógrafo iónico de gradiente de alta presión Metrohm 940 con muestreador automático enfriado Metrohm 889, solución de eluyente de carbonato de sodio 3,2 mM y bicarbonato de sodio 1 mM, solución de regeneración de ácido sulfúrico 150 mM/ácido oxálico 100 mM.

El análisis DVS de esta muestra mostró una captación de masa del 55 % entre 0-90 % HR en el primer ciclo de absorción y después perdió masa durante la desorción hasta que alcanzó el 5 % por encima de la masa inicial. Esto indica una ganancia de humedad. El segundo ciclo de absorción mostró una captación de masa del 50 % y después de una segunda desorción, la masa final fue un 5 % superior que la de la masa inicial. Esto indica que se ha retenido el agua ganada en el primer ciclo de absorción. Esto se confirmó adicionalmente mediante un gráfico de isoterma de esta muestra.

Después de dejar la muestra durante toda la noche, se encontró que se había recristalizado en una forma sólida. Al comparar los patrones de difracción de rayos X de la muestra antes y después de la DVS, se observó una coincidencia. Esto indica que la forma de cristal antes y después de la DVS era idéntica.

El glutarato de anatabina tiene propiedades ventajosas tales como alta cristalinidad, estabilidad morfológica, térmica y mecánica a la conversión polimórfica y/o la deshidratación, estabilidad de almacenamiento, bajo contenido de solvente residual, un menor grado de higroscopía, fluidez y características ventajosas de procesamiento y manipulación.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que es glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina o un solvato farmacéuticamente aceptable de este.
2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el glutarato de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina tiene una relación molar 1:1 de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)piridina con respecto al glutarato.
3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina es la 3-[(2S)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina.
4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el glutarato de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina tiene la siguiente fórmula (I):
5. 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el glutarato de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina tiene la siguiente fórmula (Ia):
6. 6. Un cristal del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. 7. Una forma polimórfica del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o el cristal de acuerdo con la reivindicación 6.
8. 8. La forma polimórfica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la forma polimórfica tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (CuKa) que comprende uno o más picos seleccionados de 8,0 ± 0,2 °20, 11,0 ± 0,2 °20, 13,3 ± 0,2 °20, 16,5 ± 0,2 °20, 18,0 ± 0,2 °20, 20,7 ± 0,2 °20, 21,0 ± 0,2 °20, 21,4 ± 0,2 °20, 22,0 ± 0,2 °20, 22,3 ± 0,2 °20, 23,3 ± 0,2 °20 y 24,5 ± 0,2 °20.
9. 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, el cristal de acuerdo con la reivindicación 6, o la forma polimórfica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, para su uso como un medicamento.
10. 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, el cristal de acuerdo con la reivindicación 6, o la forma polimórfica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, para su uso en el tratamiento o profilaxis de la adicción a sustancias o la inflamación.
11. 11. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o profilaxis de la adicción a sustancias o la inflamación, dicha composición comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, un cristal de acuerdo con la reivindicación 6, o una forma polimórfica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, opcionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
12. 12. Un método para preparar el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, un cristal de acuerdo con la reivindicación 6, o una forma polimórfica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, que comprende las etapas de: preparar una solución que comprende 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina, ácido glutárico y un solvente, permitir la formación de una sal de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina con el ácido glutárico, y recuperar la sal de ácido glutárico de 3-[1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina.
13. 13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el solvente usado en la preparación de la solución de 3 [1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il]piridina, ácido glutárico y un solvente comprende 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo y/o acetato de etilo.
14. 14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, el cristal de acuerdo con la reivindicación 6, la forma polimórfica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la sustancia se selecciona del grupo que consiste en nicotina, cocaína, heroína, marihuana y alcohol.
15. 15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, el cristal de acuerdo con la reivindicación 6, la forma polimórfica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la inflamación se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, tiroiditis y esclerosis múltiple.
16. 16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, el cristal de acuerdo con la reivindicación 6, la forma polimórfica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en un inhalador de polvo seco.
17. 17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, el cristal de acuerdo con la reivindicación 6, la forma polimórfica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en un dispositivo de aerosol de vaporización térmica.