BR112021009580A2

BR112021009580A2 - glutarato de 3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il)piridina ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo

Info

Publication number: BR112021009580A2
Application number: BR112021009580-2A
Authority: BR
Inventors: Anatoly Mazurov
Original assignee: Philip Morris Products S.A.
Priority date: 2018-12-17
Filing date: 2019-12-17
Publication date: 2021-08-17
Also published as: CO2021009186A2; CL2021001583A1; MX2021006867A; KR20210104666A; PH12021550875A1; EP3898607A1; IL283923A; JP2022514283A; ZA202102058B; EP3898607C0; CN113039180A; EP3898607B1; AU2019407661A1; ECSP21052586A; ES2964561T3; WO2020127225A1; HUE063731T2; CA3116524A1; PL3898607T3; US20210395218A1

Abstract

"GLUTARATO DE 3-(1,2,3,6-TETRAHIDROPIRIDIN-2-IL)PIRIDINA OU UM SOLVATO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO. A presente invenção refere-se a glutarato de 3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il)piridina ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um cristal do mesmo e a um polimorfo deste cristal. Refere-se ainda ao uso medicinal de cada um deles, em particular no tratamento ou profilaxia de dependência de substâncias ou inflamação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "GLUTARATO DE 3-(1,2,3,6-TETRA-HIDROPIRIDIN-2-IL)PIRIDINA

OU UM SOLVATO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO".

[001] A presente invenção refere-se a glutarato de 3-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-2-il)piridina ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um cristal do mesmo e a um polimorfo deste cristal. Refere- se ainda ao uso medicinal de cada um deles, em particular no tratamento ou profilaxia da dependência de substâncias ou inflamação.

ANTECEDENTES

[002] A inflamação é uma resposta protetora a estímulos prejudiciais, como estresse oxidativo, irritantes, patógenos e células danificadas. A resposta inflamatória envolve a produção e liberação de moduladores inflamatórios que curam o tecido lesado e destroem as células danificadas, por meio da produção e/ou sinalização direta ou indireta da liberação de agentes produtores de espécies reativas de oxigênio. Assim, uma resposta inflamatória apropriada envolve um equilíbrio entre a destruição das células danificadas e a cura do tecido lesado.

[003] Uma resposta inflamatória não controlada pode levar ao estresse oxidativo e ao início de várias doenças inflamatórias. De fato, os processos inflamatórios estão subjacentes a uma ampla variedade de patologias, incluindo doenças imunes e autoimunes, doenças gastrointestinais, vários tipos de câncer, doenças vasculares, doenças cardíacas e doenças neurodegenerativas. Existe uma necessidade na técnica de agentes que possam reduzir os níveis inadequados de inflamação.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[004] A presente invenção refere-se a glutarato de 3-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-2-il)piridina (aqui também referido como glutarato de anatabina) ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um cristal do mesmo e a um polimorfo deste cristal. Refere-se ainda ao uso medicinal de cada um deles, em particular no tratamento ou profilaxia da dependência de substâncias ou inflamação.

[005] Uma composição farmacêutica compreendendo uma dose terapeuticamente eficaz de glutarato de anatabina, um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, um cristal do mesmo e/ou um polimorfo do cristal, pode ser administrada a um indivíduo para reduzir um sintoma ou um distúrbio compreendendo um componente inflamatório mediado por NFKB e/ou para reduzir o risco de desenvolver tal distúrbio. O componente inflamatório mediado por NFKB é de preferência inflamação crônica que ocorre, por exemplo, na tireoidite, câncer, artrite, doença de Alzheimer e esclerose múltipla. As doses terapeuticamente eficazes de glutarato de anatabina, o solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, o cristal do mesmo e/ou o polimorfo do cristal também podem ser fornecidas em uma formulação de liberação prolongada. Em outras modalidades, as formas isoladas de glutarato de anatabina, um solvato farmaceuticamente eficaz do mesmo, um cristal do mesmo e/ou um polimorfo do mesmo podem ser fornecidas em um produto de água engarrafada compreendendo, por exemplo, cerca de 1 ml a cerca de 2.000 ml de água purificada e de cerca de 0,00001 a cerca de 0,0001% em peso de glutarato de anatabina. O composto reivindicado, cristal, polimorfo e/ou composição farmacêutica pode ter um efeito inibidor da monoamina oxidase (MAO). Adicionalmente ou alternativamente, o composto, cristal, polimorfo e/ou composição farmacêutica da invenção pode ter um efeito de inibição da fosforilação de STAT3.

[006] Em particular, a presente invenção refere-se às seguintes modalidades:

[007] 1. Composto, caracterizado pelo fato de que é glutarato de

3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il)piridina ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[008] 2. O composto, de acordo com a modalidade 1, em que o glutarato de 3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il)piridina tem uma razão molar de 1:1 de 3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il)piridina em glutarato.

[009] 3. O composto, de acordo com a modalidade 1 ou 2, em que 3-[1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il]piridina é 3-[(2S)-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-2-il]piridina.

[0010] 4. O composto, de acordo com a modalidade 1, em que o glutarato de 3-[1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il]piridina tem a seguinte fórmula (I):

N H H O N HOOC O

[0011] 5. O composto, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 4, em que o glutarato de 3-[1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2- il]piridina tem a seguinte fórmula (Ia):

N H H O N HOOC O

[0012] 6. Um cristal do composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5.

[0013] 7. Uma forma polimórfica do composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5 ou o cristal de acordo com a modalidade 6.

[0014] 8. A forma polimórfica de acordo com a modalidade 7, em que a forma polimórfica tem um padrão de difração de pó de raios-X (CuKα) substancialmente como mostrado na Fig. 1.

[0015] 9. A forma polimórfica de acordo com a modalidade 7 ou 8, em que a forma polimórfica tem um padrão de difração de pó de raios- X (CuKα) compreendendo um ou mais picos selecionados dentre 8,0 ± 0,2 °2θ, 11,0 ± 0,2 °2θ, 13,3 ± 0,2 °2θ, 16,5 ± 0,2 °2θ, 18,0 ± 0,2 °2θ, 20,7 ± 0,2 °2θ, 21,0 ± 0,2 °2θ, 21,4 ± 0,2 °2θ, 22,0 ± 0,2 °2θ, 22,3 ± 0,2 °2θ, 23,3 ± 0,2 °2θ e 24,5 ± 0,2 °2θ.

[0016] 10. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, o cristal de acordo com a modalidade 6 ou a forma polimórfica de acordo com qualquer uma das modalidades 7 a 9 para uso como um medicamento.

[0017] 11. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, o cristal de acordo com a modalidade 6 ou a forma polimórfica de acordo com qualquer uma das modalidades 7 a 9, para uso no tratamento ou profilaxia de dependência de substância ou inflamação.

[0018] 12. Uma composição farmacêutica para uso no tratamento ou profilaxia de dependência de substância ou inflamação, a referida composição compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um ou mais dos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, um cristal de acordo com a modalidade 6 ou uma forma polimórfica de acordo com qualquer uma das modalidades 7 a 9, opcionalmente em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0019] 13. Método para tratar ou prevenir dependência de substância ou inflamação em um paciente animal humano ou não humano em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração ao referido paciente de uma quantidade terapêutica eficaz de pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, um cristal de acordo com a modalidade 6, uma forma polimórfica de acordo com qualquer uma das modalidades 7 a 9 ou uma composição farmacêutica de acordo com a modalidade 12.

[0020] 14. Um método para preparar o composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, um cristal de acordo com a modalidade 6 ou uma forma polimórfica de acordo com qualquer uma das modalidades 7 a 9, compreendendo as etapas de: preparar uma solução compreendendo 3-[1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2- il]piridina, ácido glutárico e um solvente, permitir a formação de um sal de 3-[1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il]piridina com o ácido glutárico, e recuperar o sal de ácido glutárico de 3-[1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2- il]piridina.

[0021] 15. O método de acordo com a modalidade 14, em que o solvente utilizado na preparação da solução de 3-[1,2,3,6-tetra- hidropiridin-2-il]piridina, ácido glutárico e um solvente compreende 2- metiltetra-hidrofurano, acetonitrila e/ou acetato de etila.

[0022] 16. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, o cristal de acordo com a modalidade 6, a forma polimórfica de acordo com qualquer uma das modalidades 7 a 9 para uso de acordo com a modalidade 11 ou a composição farmacêutica para uso de acordo com a modalidade 12, em que a substância é selecionada do grupo que consiste em nicotina, cocaína, heroína, maconha e álcool.

[0023] 17. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, o cristal de acordo com a modalidade 6, a forma polimórfica de acordo com qualquer uma das modalidades 7 a 9, para uso de acordo com a modalidade 11, ou a composição farmacêutica para uso de acordo com a modalidade 12, em que a inflamação é selecionada a partir do grupo que consiste em doença de Alzheimer, tireoidite e esclerose múltipla.

[0024] 18. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, o cristal de acordo com a modalidade 6, a forma polimórfica de acordo com qualquer uma das modalidades 7 a 9, para uso de acordo com a modalidade 11, ou a composição farmacêutica para uso de acordo com a modalidade 12, em um inalador de pó seco.

[0025] 19. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, o cristal de acordo com a modalidade 6, a forma polimórfica de acordo com qualquer uma das modalidades 7 a 9, para uso de acordo com a modalidade 11, ou a composição farmacêutica para uso de acordo com a modalidade 12, em um dispositivo de aerossol de vaporização térmica.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS Fig. 1: Padrão de difração de pó de raios-X (CuKα) do polimorfo preferido de glutarato de anatabina Fig. 2: Espectro de 1H RMN de glutarato de anatabina obtido no Exemplo 1 Fig. 3: Cromatograma de corrente de íon total de glutarato de anatabina no modo de ionização positiva Fig. 4: Espectro de massa de glutarato de anatabina em modo de ionização positiva Fig. 5: Espectro FTIR de glutarato de anatabina Fig. 6: Espectro FTIR da base livre de anatabina Fig. 7: Difractograma de raios-X de glutarato de anatabina com posições de pico Fig. 8: Termograma TGA de glutarato de anatabina Fig. 9: Termograma DSC de glutarato de anatabina Fig. 10: Gráfico DVS de glutarato de anatabina Fig. 11: Cromatograma de íons de glutarato de anatabina Fig. 12: Amostra de estabilidade ambiental de glutarato de anatabina em T = 0, 3 e 7 dias. Fig. 13: Padrão de difração de XRPD de tartarato de anatabina

Fig. 14: Padrão de difração de XRPD de citrato de anatabina

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0026] A presente invenção refere-se a glutarato de anatabina para tratar distúrbios que compreendem um componente inflamatório, incluindo inflamação crônica de baixo nível. Anatabina é um alcaloide presente no tabaco e, em concentrações mais baixas, em uma variedade de alimentos, incluindo tomates verdes, batatas verdes, pimentões vermelhos maduros, tomates verdes e tomates secos. É um componente ativo principal do suplemento dietético comercializado anatabloc que fornece suporte antiinflamatório, conforme divulgado em US 9.387.201 e WO 2013/032558. A preparação de formas isoladas de anatabina é descrita em WO 2011/119722, bem como nas seguintes referências Ref-1 a Ref-11.

[0027] Ref-1: Rossi, F. V.; Ballini, R.; Barboni, L.; Allegrini, P.; Palmieri, A. A practical and efficient synthesis of (±)-anatabine. Synthesis 2018, 50(9), 1921-1925.

[0028] Ref-2: Puthiaparampil, T. T.; David, T. K.; Raju, M. S. Methods of synthesizing anatabine. Pat. dos EUA 8.207.346.

[0029] Ref-3: Puthiaparampil, T. T.; David, T. K.; Raju, M. S. Pharmaceutical, dietary supplement, and food grade salts of anatabine. Pat. dos EUA 8.557.999.

[0030] Ref-4: Saloranta, T.; Leino, R. From building block to natural products: a short synthesis and complete RMN spectroscopic characterization of (±)-anatabine and (±)-anabasine. Tetrahedron Letters 2011, 52(36), 4619-4621.

[0031] Ref-5: Rouchaud, A.; Kem, W. R. A convenient racemic synthesis of two isomeric tetrahydropyridyl alkaloids: isoanatabine and anatabine. Journal of Heterocyclic Chemistry 2010, 47(3), 569-581.

[0032] Ref-6: Ayers, J. T.; Xu, R.; Dwoskin, L. P.; Crooks, P. A. A general procedure for the enantioselective synthesis of the minor

Tobacco alkaloids nornicotine, anabasine, and anatabine. The AAPS Journal 2005; 7(3), Article 75.

[0033] Ref-7: Felpin, F.-X.; Vo-Thanh, G.; Robins, R. J.; Villieras, J.; Lebreton, J. Total synthesis of (S)-anabasine and (S)- anatabine. Synlett 2000, (11), 1646-1648.

[0034] Ref-8: Yang, C.-M.; Tanner, D. D. A simple synthesis of (±)-1,2,3,6-tetrahydro-2,3'-bipyridine (anatabine) and (±)-3-(2- piperidinyl)pyridine (anabasine) from lithium aluminum hydride and pyridine. Canadian Journal of Chemistry 1997, 75(6), 616-620.

[0035] Ref-9: Deo, N. M.; Crooks, P. A. Regioselective alkylation of N-(diphenylmethylidine)-3-(aminomethyl)pyridine: a simple route to minor tobacco alkaloids and related compounds. Tetr. Lett. 1996, 37 (8), 1137-1140.

[0036] Ref-10: Genisson, Y.; Mehmandoust, M.; Marazano, C.; Das, B. C. Chiral 1,2-dihydropyridines and 2,5-dihydropyridinium salt equivalents. Synthesis of (+)-anatabine and a chiral benzomorphane. Heterocycles 1994, 39(2), 811-818.

[0037] Ref-11: Quan, P. M.; Karns, T. K. B.; Quin, L. D. Total synthesis of dl-anatabine. Chemistry & Industry (Londres, Reino Unido) 1964, (36), 1553.

[0038] 3-[1,2,3,6-Tetrahydropyridin-2-yl]pyridine (anatabine) exists as two enantiomers, namely R-(+)-anatabine and S-(-)-anatabine. Enantioselective syntheses of S- and R-enantiomers of anatabine are described, for example, in Ayers, J. T.; Xu, R.; Dwoskin, L. P.; Crooks, P. A. A general procedure for the enantioselective synthesis of the minor Tobacco alkaloids nornicotine, anabasine, and anatabine. The AAPS Journal 2005; 7(3) Artigo 75. Na presente invenção, a anatabina pode ser utilizada como uma mistura racémica dos seus dois enantiômeros, como uma forma purificada de S-(-)-anatabina, ou como uma forma purificada de R-(+)-anatabina. A menos que de outra forma seja claro no contexto, o termo "anatabina" é usado neste documento para se referir a qualquer um dentre (1) uma mistura racêmica de anatabina (R,S) (2) uma forma purificada de S-(-)-anatabina, ou (3) uma forma purificada de R-(+)-anatabina.

[0039] Os sais farmaceuticamente aceitáveis de anatabina são descritos na Pat. 8.207.346 e Pat. dos EUA 8.557.999. Em particular, o Exemplo 6 da Pat. 8.207.346 e Exemplo 6 da Pat. 8.557.999 descrevem a preparação de tartarato de anatabina e citrato de anatabina por adição de ácido tartárico ou ácido cítrico a uma solução de anatabina em acetona. O sólido formado foi isolado por decantação, trituração com éter e secagem sob vácuo, mas os rendimentos dos sais não são relatados. Glutarato de anabina

[0040] A presente invenção refere-se, em uma modalidade, a um composto que é glutarato de 3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il)piridina (aqui também referido como glutarato de anatabina) ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. O glutarato de 3-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-2-il)piridina também pode ser referido como um sal de 3- (1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il)piridina com ácido glutárico. Preferencialmente, o glutarato de 3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2- il)piridina tem uma razão molar de 1:1 de 3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2- il)piridina sobre glutarato.

[0041] Deve ser entendido que qualquer referência a "glutarato de 3- (1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il)piridina" ou "glutarato de anatabina" aqui deve ser entendida como também se referindo a qualquer solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0042] Mais preferencialmente, o glutarato de 3-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-2-il)piridina tem uma estrutura química representada pela seguinte fórmula (I):

N H H O N HOOC O .

[0043] Deve-se notar que 3-[1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2- il]piridina(anatabina) existe como dois enantiômeros, nomeadamente R- (+)- anatabina e S-(-)-anatabina. Na presente invenção, 3-[1,2,3,6-tetra- hidropiridin-2-il]piridina é de preferência 3-[(2S)-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-2-il] piridina.

[0044] Em uma modalidade preferencial, o glutarato de 3-[1,2,3,6- tetra-hidropiridin-2-il]piridina pode, assim, ter a seguinte fórmula (Ia):

N H H O N HOOC O

[0045] Os presentes inventores descobriram surpreendentemente que o glutarato de anatabina e, em uma extensão surpreendentemente melhorada, o cristal e a forma polimórfica do cristal, têm propriedades vantajosas, como alta cristalinidade, morfologia, estabilidade térmica e mecânica para conversão polimórfica e/ou desidratação, armazenamento estabilidade, baixo teor de solvente residual, menor grau de higroscopicidade, fluidez e características de processamento e manuseio vantajosas. Além disso, os presentes inventores descobriram que o glutarato de anatabina recristaliza como um sal cristalino mesmo depois de ter sido exposto à umidade, quando a umidade é removida por medidas adequadas, tais como secagem sob vácuo. Essa descoberta é altamente inesperada.

[0046] Como pode ser visto acima, a anatabina existe na forma de diferentes isômeros, em particular estereoisômeros (incluindo enantiômeros e diastereômeros) ou tautômeros. Todos esses isómeros do glutarato de anatabina são contemplados como sendo parte da presente invenção, quer em mistura quer na forma pura ou substancialmente pura. Quanto aos estereoisómeros, a invenção abrange os isômeros ópticos isolados dos compostos de acordo com a invenção, bem como quaisquer misturas dos mesmos (incluindo, em particular, misturas racémicas/racematos). Os racematos podem ser resolvidos por métodos físicos, tais como, por exemplo, cristalização fracionada, separação ou cristalização de derivados diastereoméricos ou separação por cromatografia em coluna quiral. Os isômeros ópticos individuais também podem ser obtidos a partir dos racematos por meio da formação de sal com um ácido opticamente ativo seguido de cristalização. A presente invenção abrange ainda quaisquer tautômeros dos compostos aqui fornecidos.

[0047] Deve ser entendido que qualquer referência a glutarato de 3- [1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il]piridina aqui também inclui quaisquer solvatos e/ou cocristais dos mesmos. solvatos incluem qualquer tipo de solvato, incluindo, por exemplo, solvatos com água, por exemplo hidratos, ou com solventes orgânicos, tais como, por exemplo, metanol, etanol ou acetonitrila, ou seja, como um metanolato, etanolato ou acetonitrilato, respectivamente, ou na forma de qualquer polimorfo.

[0048] O escopo da invenção também abrange glutarato de 3- [1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il]piridina em que um ou mais átomos são substituídos por um isótopo específico do átomo correspondente. Por exemplo, a invenção abrange glutarato de 3-[1,2,3,6-tetra-hidropiridin- 2-il]piridina, em que um ou mais átomos de hidrogênio (ou, por exemplo, todos os átomos de hidrogênio) são substituídos por átomos de deutério (ou seja, 2H; também conhecido como "D"). Consequentemente, a invenção também abrange glutarato de 3- [1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2- il]piridina que é enriquecido em deutério. O hidrogênio de ocorrência natural é uma mistura isotópica que compreende cerca de 99,98 mol%

de hidrogênio-1 (1H) e cerca de 0,0156 mol-% de deutério (2H ou D). O teor de deutério em uma ou mais posições de hidrogênio em glutarato de 3-[1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il]piridina pode ser aumentado usando técnicas de deuteração conhecidas na técnica. Por exemplo, um composto de fórmula (I) ou um reagente ou precursor a ser usado na síntese de glutarato de 3-[1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il]piridina pode ser submetido a uma reação de troca H/D usando, por exemplo, água pesada (D2O). Outras técnicas de deuteração adequadas são descritas em: Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012; William JS et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A et al., J Org Chem, 79, 5861-5868,

2014. O teor de deutério pode ser determinado, por exemplo, usando espectrometria de massa ou espectroscopia de RMN. A menos que especificamente indicado de outra forma, é preferido que o glutarato de 3-[1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il]piridina não seja enriquecido em deutério. Por conseguinte, a presença de átomos de hidrogênio de ocorrência natural ou átomos de hidrogênio H1 no glutarato de 3- [1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il]piridina é preferida.

[0049] Métodos para preparar seletivamente os enantiômeros de anatabina são descritos, por exemplo, em "A General Procedure for the Enantioselective Synthesis of the Minor Tobacco Alkaloids Nornicotine, Anabasine, and Anatabine," The AAPS Journal 2005; 7 (3) Artigo 75. Qualquer um dos métodos ou composições aqui descritos pode envolver o fornecimento de anatabina como uma mistura racêmica de seus dois enantiômeros, como uma forma purificada de S-(-)-anatabina, ou como uma forma purificada de R-(+)- anatabina. A menos que de outra forma seja claro no contexto, o termo "anatabina" é usado neste documento para se referir a qualquer um dentre (1) uma mistura racêmica de anatabina (R,S) (2) uma forma purificada de S-(-)- anatabina, ou (3) uma forma purificada de R-(+)-anatabina.

[0050] A presente invenção também refere-se a um cristal de glutarato de 3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il)piridina. O cristal não é particularmente limitado e pode ter qualquer morfologia.

[0051] A presente invenção refere-se, além disso, a um polimorfo específico (aqui também referido como forma polimórfica) do glutarato de 3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il)piridina e, em particular, do cristal de 3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il)glutarato de piridina. O polimorfo preferencialmente tem um padrão de difração de pó de raios-X (CuKα) substancialmente como mostrado na Fig. 1. O polimorfo preferencialmente tem um padrão de difração de pó de raios-X (CuKα) compreendendo um ou mais picos selecionados dentre 8,0 ± 0,2 °2θ, 11,0 ± 0,2 °2θ, 13,3 ± 0,2 °2θ, 16,5 ± 0,2 °2θ, 18,0 ± 0,2 °2θ , 20,7 ± 0,2 °2θ, 21,0 ± 0,2 °2θ, 21,4 ± 0,2 °2θ, 22,0 ± 0,2 °2θ, 22,3 ± 0,2 °2θ, 23,3 ± 0,2 °2θ e 24,5 ± 0,2 °2θ. Mais preferencialmente, o polimorfo preferencialmente tem um padrão de difração de pó de raios-X (CuKα) compreendendo um ou mais picos selecionados dentre 8,0 ± 0,2 °2θ, 13,3 ± 0,2 °2θ, 16,5 ± 0,2 °2θ, 21,4 ± 0,2 °2θ, 22,0 ± 0,2 °2θ e 24,5 ± 0,2 °2θ.

[0052] Ainda mais preferencialmente, o polimorfo preferencialmente tem um padrão de difração de pó de raios-X (CuKα) compreendendo um ou mais picos selecionados dentre 8,0 ± 0,1 °2θ, 11,0 ± 0,1 °2θ, 13,3 ± 0,1 °2θ, 16,5 ± 0,1 °2θ, 18,0 ± 0,1 °2θ, 20,7 ± 0,1 °2θ, 21,0 ± 0,1 °2θ, 21,4 ± 0,1 °2θ, 22,0 ± 0,1 °2θ, 22,3 ± 0,1 °2θ, 23,3 ± 0,1 °2θ e 24,5 ± 0,1 °2θ. Ainda mais preferencialmente, o polimorfo preferencialmente tem um padrão de difração de pó de raios-X (CuKα) compreendendo um ou mais picos selecionados dentre 8,0 ± 0,1 °2θ, 13,3 ± 0,1 °2θ, 16,5 ± 0,1 °2θ, 21,4 ± 0,1 °2θ, 22,0 ± 0,1 °2θ e 24,5 ± 0,1 °2θ.

[0053] Ainda mais especificamente, o polimorfo preferencialmente tem um padrão de difração de pó de raios-X (CuKα) compreendendo um ou mais picos selecionados dentre 7,960 ± 0,2 °2θ, 10,907 ± 0,2 °2θ,

13,291 ± 0,2 °2θ, 14,413 ± 0,2 °2θ, 15,239 ± 0,2 °2θ, 16,479 ± 0,2 °2θ, 17,933 ± 0,2 °2θ, 20,610 ± 0,2 °2θ, 20,977 ± 0,2 °2θ, 21,318 ± 0,2 °2θ, 21,927 ± 0,2 °2θ, 22,203 ± 0,2 °2θ, 22,792 ± 0,2 °2θ, 23,246 ± 0,2 °2θ, 24,426 ± 0,2 °2θ e 24,769 ± 0,2 °2θ. Ainda mais especificamente, o polimorfo preferencialmente tem um padrão de difração de pó de raios- X (CuKα) compreendendo um ou mais picos selecionados dentre 7,960 ± 0,1 °2θ, 10,907 ± 0,1 °2θ, 13,291 ± 0,1 °2θ, 14,413 ± 0,1 °2θ, 15,239 ± 0,1 °2θ, 16,479 ± 0,1 °2θ, 17,933 ± 0,1 °2θ, 20,610 ± 0,1 °2θ, 20,977 ± 0,1 °2θ, 21,318 ± 0,1 °2θ, 21,927 ± 0,1 °2θ, 22,203 ± 0,1 °2θ, 22,792 ± 0,1 °2θ, 23,246 ± 0,1 °2θ, 24,426 ± 0,1 °2θ e 24,769 ± 0,1 °2θ.

[0054] A análise por cromatografia iônica foi usada para confirmar a presença de glutarato em uma razão de 1:1 de anatabina:glutarato. Os exemplos experimentais mostram que o glutarato de anatabina é muito estável e não mostrou evidência de degradação nas condições aceleradas (40°C/75% UR) após 7 dias. Os dados fornecidos mostram ainda que o glutarato de anatabina pode ser preparado em uma única forma cristalina com estrutura cristalina e propriedades físicas distintas, como ponto de fusão, padrão de difração de raios-X, impressão digital de absorção de infravermelho.

[0055] A triagem polimórfica não levou à criação de novas formas polimórficas do glutarato de anatabina. Isso foi ainda confirmado por microscopia eletrônica de varredura e comparação dos padrões de DSC e XRPD de amostras que foram maturadas em acetato de etila e acetonitrila. As propriedades térmicas do glutarato de anatabina foram determinadas por análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria exploratória diferencial (DSC), que foi usada para distinguir a forma do cristal.

[0056] Ao contrário do glutarato, o tartarato (Fig. 13) e o citrato (Figura 14) têm forma amorfa. O citrato e o tartarato são altamente higroscópicos, o que torna difícil e desafiador manuseá-los,

especialmente na produção e formulação em grande escala. Além disso, o processo de preparação do citrato que é divulgado na Pat. dos EUA 8.207.346 e Pat. dos EUA 8.557.999 inclui precipitação de acetona. Como resultado, as formas sólidas do citrato contêm acetona capturada que é difícil de remover sem a conversão do sólido em espuma/goma.

[0057] A presente invenção também refere-se a um método de preparação de glutarato de 3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il)piridina e, em particular, do cristal de 3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-il)glutarato de piridina.

[0058] Este método compreende as etapas de a) preparar uma solução compreendendo 3-[1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2- il]piridina, ácido glutárico e um solvente, b) permitir a formação de um sal de 3-[1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2- il]piridina com o ácido glutárico, e c) recuperar o sal do ácido 3-[1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il]piridina glutárico.

[0059] O solvente usado na preparação da solução de 3-[1,2,3,6- tetra-hidropiridin-2-il]piridina, ácido glutárico e um solvente compreende preferencialmente 2-metiltetra-hidrofurano, acetonitrila e/ou acetato de etila. Mais preferencialmente, o solvente compreende 2-metiltetra- hidrofurano.

[0060] O método pode ainda compreender uma etapa de d) recristalizar o sal de ácido glutárico de 3-[1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2- il]piridina. Os solventes adequados para esta recristalização incluem acetonitrilo.

[0061] Na etapa a), o glutarato de anatabina pode ser preparado combinando uma base livre de anatabina, um solvente e ácido glutárico para criar uma mistura de reação. O glutarato de anatabina normalmente se forma nessa mistura de reação por meio do contato da base livre de anatabina com o ácido glutárico. Preferencialmente, a base livre de anatabina como uma solução de 1 a 5% em massa em acetonitrila é combinada com ácido glutárico.

[0062] Preferencialmente, uma solução ou suspensão de base livre de anatabina, um solvente e ácido glutárico são combinados para formar uma mistura de reação, seguido por precipitação e recuperação do sal glutarato de anatabina da mistura. O ácido glutárico pode ser adicionado como um sólido ou como uma solução ou suspensão em um solvente.

[0063] O solvente é preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em alcanóis contendo 1 a 8 átomos de carbono, ésteres alifáticos contendo 3 a 8 átomos de carbono, éteres alifáticos lineares ou cíclicos contendo 3 a 8 átomos de carbono, cetonas alifáticas contendo 3 a 8 átomos de carbono, C6-12 hidrocarbonetos aromáticos (como benzeno e naftaleno), acetonitrila, água e quaisquer misturas dos mesmos. Preferencialmente, o solvente é selecionado a partir de ésteres alifáticos contendo 3 a 8 átomos de carbono, éteres alifáticos cíclicos contendo 3 a 8 átomos de carbono, acetonitrila e uma mistura dos mesmos. Mais preferencialmente, o solvente é selecionado a partir de acetato de etil, acetonitrila, 2-metiltetra-hidrofurano e quaisquer misturas dos mesmos. Ainda mais preferencialmente, o solvente contém acetonitrila. Ainda mais preferencialmente, o solvente é acetonitrila.

[0064] A base livre de anatabina, ácido glutárico e pelo menos um solvente são preferencialmente combinados para formar a mistura de reação próxima à temperatura ambiente (isto é, uma faixa de preferência de 15°C a 25°C). A concentração de ácido glutárico presente em tal mistura de reação é preferencialmente uma concentração próxima ao ponto de saturação (por exemplo, pelo menos 80%, preferencialmente 90%, mais preferencialmente 95% da concentração máxima atingível). O glutarato de anatabina normalmente precipita da mistura. A precipitação pode ocorrer por conta própria ou ser induzida, por exemplo, pela introdução de cristais de sementes. A mistura de reação pode ser agitada antes, durante ou após a precipitação.

[0065] A mistura reacional pode ser aquecida e depois arrefecida para facilitar a precipitação do glutarato de anatabina. O aquecimento pode ser realizado até qualquer temperatura (por exemplo, cerca de 50°C a cerca de 80°C) na faixa de desde a temperatura ambiente até a temperatura de ebulição do solvente. Posteriormente, o resfriamento é geralmente conduzido até menos de 40°C, de preferência cerca de 30°C a cerca de 20°C, mais preferencialmente à temperatura ambiente (isto é, uma faixa de preferência de 15°C a 25°C), para facilitar a precipitação.

[0066] O precipitado resultante pode ser recuperado por várias técnicas, como filtração. O precipitado pode ser seco sob pressão ambiente ou reduzida e/ou temperatura elevada. Usos médicos

[0067] Os compostos úteis de acordo com o método da presente invenção têm a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica do paciente. Como tal, tais compostos têm a capacidade de entrar no sistema nervoso central do paciente. Os valores de log P de compostos típicos úteis na realização da presente invenção geralmente são maiores do que 0, frequentemente são maiores do que cerca de 0,1 e frequentemente são maiores do que cerca de 0,5. Os valores de log P de tais compostos típicos são geralmente inferiores a cerca de 3,0, frequentemente são inferiores a cerca de 2,5 e frequentemente são inferiores a cerca de 2,0. Os valores de log P fornecem uma medida da capacidade de um composto de passar por uma barreira de difusão, como uma membrana biológica. Ver, Hansch, et al., J. Med. Chem., Vol. 11, p. 1 (1968).

[0068] Os compostos úteis de acordo com o método da presente invenção têm a capacidade de se ligar a, e portanto causar a ativação de, receptores colinérgicos nicotínicos do cérebro do paciente. Como tal, tais compostos têm a capacidade de atuar como agonistas nicotínicos. As constantes de ligação ao receptor de compostos típicos úteis na realização da presente invenção geralmente excedem cerca de 1 nM, frequentemente excedem cerca de 200 nM e frequentemente excedem cerca de 500 nM. As constantes de ligação ao receptor de tais compostos típicos são geralmente inferiores a cerca de 10 µM, frequentemente são inferiores a cerca de 7 µM e frequentemente são inferiores a cerca de 2 µM. As constantes de ligação ao receptor fornecem uma medida da capacidade do composto para se ligar a metade dos locais relevantes do receptor de certas células cerebrais do paciente. Ver, Cheng, et al., Biochem. Pharmacol., Vol. 22, pp. 3099- 3108 (1973).

[0069] Os compostos úteis de acordo com o método da presente invenção têm a capacidade de demonstrar uma função nicotínica induzindo eficazmente a secreção de neurotransmissores a partir de preparações de terminações nervosas (isto é, sinaptossomas). Como tal, tais compostos têm a capacidade de fazer com que neurônios relevantes liberem ou secretem acetilcolina, dopamina e outros neurotransmissores. Geralmente, os compostos típicos úteis na realização da presente invenção proporcionam a secreção de dopamina em quantidades de pelo menos cerca de 3 por cento, muitas vezes pelo menos cerca de 25 por cento, e frequentemente pelo menos cerca de 50 por cento, daquela produzida por uma quantidade molar igual de (s)- (-)-nicotina.

[0070] Assim, a presente invenção abrange os compostos, o cristal ou a forma polimórfica aqui descritos para uso como medicamento. O medicamento é preferencialmente para uso no tratamento ou profilaxia de dependência de substância ou inflamação. Um método para tratar ou prevenir a dependência de nicotina ou inflamação em um paciente humano ou animal não humano que dele necessite também faz parte da presente invenção. A presente invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica para uso no tratamento ou profilaxia de dependência de substância ou inflamação, a referida composição compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um ou mais dos compostos, cristais ou formas polimórficas aqui descritos, opcionalmente em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0071] O "paciente animal humano ou não humano", conforme aqui utilizado, inclui animais de sangue quente, tipicamente mamíferos, incluindo humanos e outros primatas. Em algumas modalidades, o paciente é um animal, como um animal de companhia, um animal de serviço, um animal de fazenda ou um animal de zoológico. Esses animais incluem, mas não estão limitados a, caninos (incluindo cães, lobos), felinos (incluindo gatos domésticos, tigres, leões), furões, coelhos, roedores (por exemplo, ratos, camundongos), porquinhos-da- índia, hamsters, gerbos, cavalos, vacas, porcos, ovelhas, cabras, girafas e elefantes. Assim, o glutarato de anatabina, conforme divulgado neste documento, pode ser usado em terapia humana e em aplicações veterinárias.

[0072] Em algumas modalidades, uma forma isolada de glutarato de anatabina pode ser administrada para reduzir o risco de desenvolver um distúrbio que compreende um componente inflamatório mediado por NFKB (ou seja, profilaticamente). É possível identificar prontamente indivíduos com risco aumentado ou histórico familiar de tal transtorno. Outros índices reconhecidos de risco elevado de certos distúrbios podem ser determinados por testes clínicos padrão ou histórico médico.

[0073] Em algumas modalidades, uma forma isolada de glutarato de anatabina pode ser administrada para reduzir o risco de desenvolver um distúrbio compreendendo um componente inflamatório mediado por STAT3 (ou seja, profilaticamente). É possível identificar prontamente indivíduos com risco aumentado ou histórico familiar de tal transtorno. Outros índices reconhecidos de risco elevado de certos distúrbios podem ser determinados por testes clínicos padrão ou histórico médico.

[0074] A inflamação é preferencialmente selecionada a partir do grupo que consiste em doença de Alzheimer, tireoidite e esclerose múltipla. No entanto, a gama de distúrbios que podem ser tratados com o composto, cristal, forma polimórfica ou composição farmacêutica é muito mais ampla e será estabelecida a seguir:

[0075] - tireoidite,

[0076] - um distúrbio imune ou autoimune,

[0077] - artrite, como artrite reumatóide, osteoartrite primária e secundária (também conhecida como doença articular degenerativa),

[0078] - uma espondiloartropatia, como artrite psoriática, artrite crônica juvenil com início tardio de pannus e espondiloartropatias enterogênicas, como artrite reativa enterogênica, espondiloartropatia urogenital e espondilartropatia indiferenciada,

[0079] - uma miopatia, como "reumatismo de tecidos moles" (por exemplo, cotovelo de tenista, ombro congelado, síndrome do túnel do carpo, fascite plantar e tendinite de Aquiles),

[0080] - diabetes, diabetes tipo I ou diabetes tipo II,

[0081] - um distúrbio inflamatório gastrointestinal, como uma doença inflamatória do intestino, por exemplo, doença de Crohn, síndrome de Barrett, ileíte, síndrome do intestino irritável, síndrome do cólon irritável, colite ulcerativa, colite pseudomembranosa, colite hemorrágica, colite síndrome hemolítico-urêmica, colite colagenosa, colite isquêmica, colite por radiação, colite induzida por drogas e quimicamente, colite de desvio, colite em condições como doença granulomatosa crônica, doença celíaca, espru celíaco, alergias alimentares, gastrite, gastrite infecciosa, enterocolite (por exemplo, gastrite crônica ativa infectada por Helicobacter pylori) e bolsite,

[0082] - doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD), lúpus eritematoso sistêmico (LES), nefrite lúpica, doença de Addison, miastenia gravis, vasculite (por exemplo, granulomatose de Wegener), hepatite autoimune, osteoporose e alguns tipos de infertilidade,

[0083] - doença vascular inflamatória, patologias vasculares associadas, aterosclerose, angiopatia, macroangiopatia aterosclerótica ou tromboembólica induzida por inflamação, doença arterial coronariana, doença cerebrovascular, doença vascular periférica, doença circulatória cardiovascular, como isquemia/reperfusão, doença vascular periférica, reestenose após angioplastia, aorta inflamatória aneurisma, vasculite, acidente vascular cerebral, lesão da medula espinhal, insuficiência cardíaca congestiva, choque hemorrágico, doença cardíaca isquêmica/lesão de reperfusão, vasoespasmo após hemorragia subaracnoide, vasoespasmo após acidente cerebrovascular, pleurite, pericardite, miocardite induzida por inflamação ou uma complicação cardiovascular do diabetes,

[0084] - edema cerebral ou uma doença neurodegenerativa, como esclerose múltipla, doença de Alzheimer ou doença de Parkinson.

[0085] - inflamação relacionada a doença renal, nefrite, glomerulonefrite, diálise, diálise peritoneal, pericardite, prostatite crônica, vasculite, gota ou pancreatite,

[0086] - uma anemia,

[0087] - uma doença relacionada à úlcera, como úlcera péptica, pancreatite aguda ou úlcera aftosa,

[0088] - relacionada a uma doença relacionada à idade, como aterosclerose, fibrose e osteoporose, ou um distúrbio associado à pré- maturidade, como retinopatia, doença pulmonar crônica, artrite e problemas digestivos,

[0089] - pré-eclâmpsia, inflamação relacionada a trauma químico ou térmico devido a queimaduras, ácido e álcali, envenenamento químico (MPTP/concavalina/agente químico/envenenamento por pesticida), cobra, aranha ou outras picadas de inseto, efeitos adversos da terapia medicamentosa (incluindo efeitos adversos do tratamento com anfotericina B), efeitos adversos da terapia imunossupressora (por exemplo, tratamento com interleucina-2), efeitos adversos do tratamento com OKT3, efeitos adversos do tratamento com GM-CSF, efeitos adversos do tratamento com ciclosporina e efeitos adversos do tratamento com aminoglicosídeo, estomatite e mucosite devido à imunossupressão ou exposição à radiação ionizante, como exposição ultravioleta solar, usina de energia nuclear ou exposição a bomba, ou exposição à terapia de radiação, como para terapia de câncer,

[0090] - câncer, como leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, linfoma relacionado à AIDS, câncer anal, câncer de apêndice, astrocitoma de grau I (anaplásico), astrocitoma de grau II, astrocitoma de grau III, astrocitoma de grau IV, tumor teratóide/rabdóide atípico do sistema nervoso central, carcinoma basocelular, câncer de bexiga, câncer de mama, sarcoma de mama, câncer brônquico, carcinoma broncoalveolar, linfoma de Burkitt, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielóide crônica, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, T- cutâneo linfoma celular, câncer endometrial, câncer endometrial uterino, ependimoblastoma, ependimoma, câncer de esôfago, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, tumor de células germinativas extracranianas, tumor de células germinativas extragonadal, câncer de ducto biliar extra-hepático, câncer de carcinoma histiocitoma fibroso, câncer de vesícula biliar, histiocitoma fibroso, câncer gástrico, tumor estromal gastrointestinal, tumor trofoblástico gestacional, tumor gestacional rofoblástico, glioma,

leucemia de células pilosas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de coração, câncer hepatocelular, colangiocarcinoma de Hilar, linfoma de Hodgkin, câncer de hipofaringe, melanoma intraocular, tumor de células de ilhotas, sarcoma de Kaposi, histiocitose de células de Langerhans, carcinoma pulmonar indiferenciado de células grandes, câncer de laringe, câncer de lábio, adenocarcinoma de pulmão, linfoma, macroglobulinemia, histiocitoma fibroso maligno, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, neoplasia endócrina, mieloma múltiplo, micose fungoplisopriva, distúrbios mielo-plasmáticos, miocelopatia, mielo- glisoprólise/mioplasia câncer, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma não-Hodgkin, câncer oral, câncer orofaríngeo, osteossarcoma, carcinoma de células claras do ovário, câncer epitelial do ovário, tumor de células germinativas ovarianas, câncer pancreático, papilomatose, câncer de seio faríngeo, câncer de paratireóide, câncer, parênquima pineal tumor, pineoblastoma, tumor pituitário, neoplasia de células plasmáticas, neoplasia de células plasmáticas, blastoma pleuropulmonar, linfoma do sistema nervoso central primário, câncer de próstata, câncer retal, câncer de células renais, câncer do trato respiratório com alterações no cromossomo 15, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, Síndrome de Sézary, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos moles, carcinoma de células escamosas, câncer de pulmão de células escamosas não pequenas, câncer de pescoço escamoso, tumor neuroectodérmico primitivo supratentorial, tumor neuroectodérmico primitivo supratentorial, câncer testicular, câncer de garganta, carcinoma tímico, timoma, câncer de tireoide, câncer da pelve renal, câncer uretral, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, macroglobulinemia de Waldenstrom ou tumor de Wilms,

[0091] - distúrbios associados a inflamação no estômago e/ou esôfago, como refluxo ácido.

[0092] WO 2011/119722 indica que a anatabina reduz a transcrição mediada pelo fator nuclear κΒ (NFKB). NFKB é um fator de transcrição que atua em células envolvidas em reações inflamatórias e imunológicas. A transcrição mediada por NFKB está associada a vários distúrbios, incluindo aqueles com um componente inflamatório, uma resposta imune aberrante e/ou proliferação celular inadequada. O glutarato de anatabina reivindicado é particularmente útil para o tratamento de distúrbios compreendendo um "componente inflamatório mediado por NFKB", isto é, inflamação caracterizada por, causada por, resultante de, ou afetada pela transcrição mediada por NFKB. A transcrição mediada por NFKB está implicada em uma variedade de doenças. Com base na surpreendente eficácia do glutarato de anatabina em interferir ou interromper esta atividade inflamatória fundamental, pode-se esperar que o glutarato de anatabina tenha uma ampla gama de utilidades terapêuticas. Espera-se assim que os compostos, cristais, formas polimórficas e composições farmacêuticas da presente invenção sejam úteis no tratamento ou profilaxia das várias doenças apresentadas acima.

[0093] Os compostos, cristais, formas polimórficas e/ou composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser usados em conjunto com (isto é, antes, depois ou ao mesmo tempo em que) outras terapias para qualquer distúrbio com um componente mediado por NFKB. Em algumas modalidades, essas terapias incluem outros produtos que inibem a produção de espécies inflamatórias mediadas por NFKB. Esses produtos incluem, mas não estão limitados a, dexametasona, glicocorticoides (por exemplo, prednisona, metil prednisolona), ciclosporina, tacrolimus, desoxispergualina, medicamentos antiinflamatórios não esteroides (AINEs), como aspirina e outros salicilatos, tepoxalina, proteossomo peptídico sintético antioxidantes (por exemplo, N-acetil-L-cisteína, vitamina C, vitamina E, derivados de ditiocarbamato, curcumina), IL-10, óxido nítrico, cAMP, compostos contendo ouro e gliotoxina.

[0094] Os compostos, cristais, formas polimórficas e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administrados ao indivíduo em uma dose suficiente para reduzir um sintoma de um distúrbio com um componente de transcrição mediado por NFKB.

[0095] Também foi demonstrado, nomeadamente por Paris et al. (2013) Europan Journal of Pharmacology 698, 145-153, que a anatabina tem uma atividade antiinflamatória tanto na periferia quanto no SNC por meio de uma regulação da sinalização de STAT3 e NFkB. Consequentemente, o composto, cristal, polimorfo e/ou composição farmacêutica da invenção pode, além de NFKB ou alternativamente inibir STAT3. O glutarato de anatabina reivindicado é particularmente útil para o tratamento de distúrbios compreendendo um "componente inflamatório mediado por STAT3", isto é, inflamação caracterizada por, causada por, resultante de, ou afetada pela transcrição mediada por STAT3. A transcrição mediada por STAT3 está implicada em uma variedade de doenças. Com base na surpreendente eficácia do glutarato de anatabina em interferir ou interromper esta atividade inflamatória fundamental, pode-se esperar que o glutarato de anatabina tenha uma ampla gama de utilidades terapêuticas. Espera-se assim que os compostos, cristais, formas polimórficas e composições farmacêuticas da presente invenção sejam úteis no tratamento ou profilaxia das várias doenças aqui estabelecidas.

[0096] Os compostos, cristais, formas polimórficas e/ou composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser usados em conjunto com (isto é, antes, depois ou ao mesmo tempo em que) outras terapias para qualquer distúrbio com um componente mediado por STAT3. Em algumas modalidades, essas terapias incluem outros produtos que inibem a produção de espécies inflamatórias mediadas por STAT3. Em uma modalidade particular, o composto, cristal, polimorfo e/ou composição farmacêutica da invenção tem um efeito inibidor de STAT3 e NFKB.

[0097] Os compostos, cristais, formas polimórficas e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administrados ao indivíduo em uma dose suficiente para reduzir um sintoma de um distúrbio com um componente de transcrição mediado por STAT3.

[0098] Em outra modalidade da presente invenção, uma forma isolada de glutarato de anatabina pode ser administrada para prevenir ou tratar a dependência de substâncias. O glutarato de anatabina pode ser administrado a indivíduos que sofrem de dependência de substâncias para superar o vício. O glutarato de anatabina também pode ser administrado a indivíduos que superaram o vício em substâncias para prevenir uma recaída. O glutarato de anatabina pode ainda ser administrado a indivíduos que não sofrem de dependência de substâncias, para preveni-los do vício de substâncias. A substância da dependência de substância é preferencialmente selecionada a partir do grupo que consiste em nicotina, cocaína, heroína, maconha e álcool.

[0099] O documento WO 2012/2005885 indica que as composições contendo anatabina são eficazes para reduzir temporariamente o desejo de fumar, reduzindo os desejos de nicotina, o tratamento da cessação do tabagismo, sintomas de abstinência do tabaco, dependência do tabaco, perda de peso e/ou distúrbios relacionados, mesmo sem a presença de nicotina. Também foi relatado que a anatabina e outros alcaloides menores se ligam aos receptores nicotínicos. WO2015/009500 indica ainda que a anatabina pode ativar os receptores nicotínicos de acetilcolina humanos, mas concentrações muito altas além de quaisquer doses recomendadas ou toleradas são provavelmente necessárias para produzir efeitos agonistas significativos. Esta sugestão é apoiada por dados comportamentais que mostraram que roedores treinados para autoadministrar nicotina não acham a anatabina recompensadora e que a administração de anatabina não reverte a abstinência precipitada de nicotina. A presente invenção baseia-se na descoberta surpreendente de que o glutarato de anatabina é particularmente eficaz a este respeito. Além disso, as formas cristalinas/polimórficas específicas, conforme fornecidas aqui, são particularmente eficazes.

[00100] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento de certas condições ou distúrbios médicos, psiquiátricos e/ou neurológicos. Em uma modalidade da invenção, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de inibição da MAO do composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção a um mamífero, particularmente um humano, para o tratamento de doenças médicas, psiquiátricas e/ou condições neurológicas e distúrbios, tais como, mas não se limitando a, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, depressão maior, depressão menor, depressão atípica, distimia, distúrbio de déficit de atenção, hiperatividade, distúrbio de conduta, narcolepsia, fobia social, distúrbio obsessivo-compulsivo, dor facial atípica, transtornos alimentares, síndromes de abstinência de drogas e transtornos de dependência de drogas, incluindo dependência de álcool, opioides, anfetaminas, cocaína, tabaco e cannabis (maconha), melancolia, transtorno do pânico, bulimia, depressão anérgica, depressão resistente ao tratamento, dor de cabeça, síndrome de dor crônica, transtorno de ansiedade generalizada e outras condições nas quais a alteração da atividade da MAO poderia ser de valor terapêutico.

[00101] Em uma outra modalidade da invenção, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de inibição de MAO do composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção a um mamífero, particularmente um humano, para o tratamento médico, condições e distúrbios psiquiátricos e/ou neurológicos, tais como, mas não limitados a, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, depressão maior, depressão menor, depressão atípica, distimia, distúrbio de déficit de atenção, hiperatividade, distúrbio de conduta, narcolepsia, fobia social, obsessivo-compulsivo transtorno, dor facial atípica, transtornos alimentares, síndromes de abstinência de drogas e transtornos de dependência de drogas, incluindo dependência de álcool, opioides, anfetaminas, cocaína, tabaco e cannabis (maconha), melancolia, transtorno do pânico, bulimia, depressão anérgica, depressão resistente ao tratamento, dor de cabeça, síndrome de dor crônica, transtorno de ansiedade generalizada e outras condições em que alteração da atividade da MAO poderia ser de valor terapêutico.

[00102] Em uma outra modalidade da invenção, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de inibição de MAO do composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção a um mamífero, particularmente um humano, para o tratamento médico, condições e distúrbios psiquiátricos e/ou neurológicos, tais como, mas não limitados a, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, depressão maior, depressão menor, depressão atípica, distimia, distúrbio de déficit de atenção, hiperatividade, distúrbio de conduta, narcolepsia, fobia social, obsessivo-compulsivo transtorno, dor facial atípica, transtornos alimentares, síndromes de abstinência de drogas e transtornos de dependência de drogas, incluindo dependência de álcool, opioides, anfetaminas, cocaína, tabaco e cannabis (maconha), melancolia, transtorno do pânico, bulimia, depressão anérgica, depressão resistente ao tratamento, dor de cabeça, síndrome de dor crônica, transtorno de ansiedade generalizada e outras condições nas quais a alteração da atividade da MAO pode ser de valor terapêutico.

[00103] Em uma outra modalidade da invenção, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de inibição da MAO do composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção na forma de uma goma e pastilhas formuladas com ela a um mamífero, particularmente um ser humano, para o tratamento de condições e distúrbios médicos, psiquiátricos e/ou neurológicos, tais como, mas não se limitando a, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, depressão maior, depressão menor, depressão atípica, distimia, distúrbio de déficit de atenção, hiperatividade, conduta transtorno, narcolepsia, fobia social, transtorno obsessivo-compulsivo, dor facial atípica, transtornos alimentares, síndromes de abstinência de drogas e transtornos de dependência de drogas, incluindo dependência de álcool, opioides, anfetaminas, cocaína, tabaco e cannabis (maconha), melancolia, transtorno do pânico, bulimia, depressão anérgica, depressão resistente ao tratamento, dor de cabeça, síndrome de dor crônica, transtorno de ansiedade generalizada e outras condições nas quais a alteração da atividade da MAO pode ser de valor terapêutico.

[00104] Em ainda outra modalidade, o composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção podem ser administrados para tratar/prevenir um distúrbio ou doença do grupo de distúrbios do espectro do autismo (ASDs). Os distúrbios do espectro do autismo (ASDs) são transtornos do neurodesenvolvimento generalizados diagnosticados na primeira infância, quando as habilidades adquiridas são perdidas ou a aquisição de novas habilidades torna-se retardada. Os ASDs surgem na primeira infância e estão associados a vários graus de comunicação disfuncional e habilidades sociais, além de comportamentos repetitivos e estereotipados. Em muitos casos (25%-50%), um período de desenvolvimento aparentemente normal muda drasticamente de direção à medida que as habilidades adquiridas são perdidas ou a aquisição de novas habilidades se torna atrasada. Exemplos de transtornos do espectro do autismo incluem autismo "clássico", síndrome de Asperger, síndrome de Rett, transtorno desintegrativo da infância e autismo atípico também conhecido como transtorno invasivo do desenvolvimento sem outra especificação (PDD-NOS).

[00105] O autismo é uma psicose infantil com origem na primeira infância e caracterizada por um amplo espectro de sintomas psicológicos que progridem com a idade (por exemplo, falta de capacidade de resposta nas relações sociais, anormalidade de linguagem e uma necessidade de informações ambientais constantes). Geralmente aparece em crianças com idades entre dois e três anos e dá origem a uma perda do desenvolvimento anteriormente obtido pela criança. Indivíduos autistas têm maior risco de desenvolver distúrbios convulsivos, como epilepsia.

[00106] Excesso de inflamação foi encontrado no cólon, esôfago e duodeno de pacientes com autismo, e estudos pós-morte também mostraram um aumento na expressão de vários marcadores de neuroinflamação (ver Tabela 1). Citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNFα e IL-1, são superproduzidas em um subconjunto de pacientes autistas, indicando que esses pacientes tinham respostas imunes inatas excessivas e/ou produção aberrante de citocinas regulatórias para respostas de células T (por exemplo, 20030148955. Formas isoladas de anatabina, incluindo S-(-)-anatabina, ou sais de tais formas isoladas são particularmente úteis para o tratamento de distúrbios compreendendo um "componente inflamatório mediado por NFκB", isto é, inflamação caracterizada por, causada por, resultante de, ou afetada pela transcrição mediada por NFκB. Assim, um composto de Fórmula I (por exemplo, anatabina ou S-(-)-anatabina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) na forma isolada pode ser útil no tratamento ou redução de um sintoma de um ASD. O uso de formas isoladas do composto, do cristal, do polimorfo e/ou da composição farmacêutica da invenção evita a toxicidade associada ao tabaco, extratos de tabaco, extratos alcaloides e nicotina.

[00107] A neuroinflamação é uma resposta bem estabelecida à lesão do sistema nervoso central (Minghetti, Curr Opin Neurol 2005; 18:315- 21). Estudos humanos patológicos, in vitro e in vivo da doença de Alzheimer têm implicado uma resposta neuroinflamatória mediada pela glia na fisiopatologia da doença (Mrak & Griffin, Neurobiol Aging 26: 349- 54, 2005) e como alvo de tratamento (Hu et al., Bioorgan Med Chem Lett 17: 414-18, 2007; Ralay et al, J Neurosci 26:662-70, 2006; Crafl et al., Exp Opin Therap Targets 9:887-900, 2005). A ativação microglial que leva à superexpressão de IL-1 foi proposta como a etapa principal no início de um ciclo de citocinas de autopropagação culminando em neurodegeneração (Mrak & Griffin, Neurobiol Aging 26:349-54, 2005; Sheng el al., Neurobiol Aging 17:761-66. 1996). IL-1β e citocinas pró- inflamatórias podem funcionar na epilepsia como moléculas de sinalização pró-convulsivas independentes de tal ciclo (Vezzani et al., Epilepsia 43:S30- S35, 2002), que fornece um potencial alvo terapêutico na epilepsia e outras convulsões distúrbios (Vezzani & Granata, Epilepsia 46: 1724-43, 2005)

[00108] Em algumas modalidades, uma forma isolada do composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção é administrada para tratar convulsões, incluindo as convulsões generalizadas e parciais.

[00109] Conforme descrito em The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª ed., (McGraw-Hill), existem duas classes de crises: crises parciais e crises generalizadas. As crises parciais consistem em crises focais e locais. As crises parciais são ainda classificadas como crises parciais simples, crises parciais complexas e crises parciais generalizadas secundariamente. As crises generalizadas são classificadas como crises convulsivas e não convulsivas. Eles são ainda classificados como crises de ausência (anteriormente chamadas de pequeno mal), crises de ausência atípica, crises mioclônicas, crises clônicas, crises tônicas, crises tônico-clônicas e crises atônicas.

[00110] As convulsões generalizadas incluem espasmos infantis, convulsões de ausência, convulsões tônico-clônicas, convulsões atônicas e convulsões mioclônicas. Função motora anormal e perda de consciência são as principais características dessas crises. O paciente também pode experimentar uma aura de sensações sensoriais, autonômicas ou psíquicas. A aura pode incluir parestesia, sensação epigástrica crescente, cheiro anormal, sensação de medo ou sensação de dejavu. Uma convulsão generalizada geralmente é seguida por um estado pós-ictal, no qual o paciente pode dormir profundamente, ficar confuso e/ou ter dor de cabeça ou dor muscular. A paralisia de Todd (fraqueza do membro contralateral ao foco da convulsão) pode estar presente no estado pós-ictal.

[00111] Os espasmos infantis são caracterizados por flexão e adução frequentes dos braços e flexão anterior do tronco, geralmente de curta duração. Eles ocorrem apenas nos primeiros 5 anos de vida.

[00112] As crises de ausência típicas (também conhecidas como crises do pequeno mal) são caracterizadas por uma perda de consciência com vibração das pálpebras, normalmente por 10-30 segundos ou mais. Pode haver ou não perda do tônus muscular axial. As convulsões estão ausentes; em vez disso, os pacientes param abruptamente a atividade e, em seguida, retomam-na abruptamente, muitas vezes sem perceber que ocorreu uma convulsão. As crises de ausência são genéticas. Elas ocorrem predominantemente em crianças, frequentemente ao longo do dia.

[00113] As crises de ausência atípica ocorrem como parte da síndrome de Lennox-Gastaut, uma forma grave de epilepsia. Elas duram mais do que as crises de ausência típicas e espasmos ou movimentos automáticos são mais pronunciados.

[00114] As convulsões atônicas ocorrem com mais frequência em crianças, geralmente como parte da síndrome de Lennox-Gastaut. Elas são caracterizadas por uma perda completa do tônus muscular e da consciência.

[00115] As convulsões tônicas também ocorrem com mais frequência em crianças, geralmente como parte da síndrome de Lennox-Gastaut. Elas são caracterizadas por contração tônica (sustentada) dos músculos axiais e proximais, geralmente durante o sono, e duram de 10 a 15 segundos. Em crises tônicas mais longas, alguns espasmos clônicos rápidos podem ocorrer no final da crise.

[00116] As convulsões tônico-clônicas, também conhecidas como convulsões do grande mal, podem ser generalizadas primária ou secundariamente. Um paciente que apresenta uma crise tônico-clônica generalizada geralmente grita, depois perde a consciência e cai. As contrações tônicas então começam, seguidas pelo movimento clônico (contração e relaxamento alternando rapidamente) dos músculos das extremidades, tronco e cabeça. Um paciente pode perder continência urinária e fecal, morder a língua e espumar pela boca. As convulsões geralmente duram de 1 a 2 minutos. Não há aura. As crises tônico- clônicas generalizadas secundariamente começam com uma crise parcial simples ou parcial complexa e, em seguida, progridem para uma crise generalizada.

[00117] As crises mioclônicas são caracterizadas por movimentos bruscos e rápidos de um membro, vários membros ou tronco. Elas podem ser repetitivas, levando a uma convulsão tônico-clônica. Os movimentos bruscos podem ser bilaterais ou unilaterais. A consciência não é perdida, a menos que as crises progridam para uma crise tônico- clônica generalizada.

[00118] A epilepsia mioclônica juvenil é uma síndrome epiléptica caracterizada por crises mioclônicas, tônico-clônicas e de ausência. Os pacientes geralmente são adolescentes. As convulsões geralmente começam com espasmos mioclônicos bilaterais e sincrônicos, seguidos em 90% por convulsões tônico-clônicas generalizadas. Elas costumam ocorrer ao se levantar pela manhã. Um terço dos pacientes pode apresentar crises de ausência.

[00119] As convulsões febris estão associadas à febre, mas não à infecção intracraniana. As crises febris benignas são caracterizadas por crises tônico-clônicas generalizadas de curta duração. Essas convulsões são comuns em crianças, afetando até quatro por cento das crianças com menos de seis anos de idade. As crises febris complicadas são caracterizadas por crises focais que duram mais de quinze minutos ou ocorrem mais de duas vezes em vinte e quatro horas. Dois por cento das crianças com convulsões febris desenvolvem um distúrbio convulsivo subsequente. O risco é maior em crianças com convulsões febris complicadas, anormalidades neurológicas preexistentes, início antes de 1 ano de idade ou uma história familiar de distúrbios convulsivos.

[00120] Status epiléptico é um distúrbio convulsivo caracterizado por atividade convulsiva tônico-clônica que dura mais de cinco a dez minutos, ou duas ou mais convulsões entre as quais os pacientes não recuperam totalmente a consciência. Se não forem tratadas, as convulsões que duram mais de sessenta minutos podem causar danos cerebrais ou morte.

[00121] O estado epiléptico parcial complexo e estado de ausência epiléptico são caracterizados por episódios prolongados de alterações do estado mental. O estado de mal epiléptico convulsivo generalizado pode estar associado à retirada abrupta de anticonvulsivantes ou traumatismo craniano.

[00122] As crises parciais simples são caracterizadas por sintomas motores, sensoriais ou psicomotores sem perda de consciência. As convulsões em diferentes partes do cérebro frequentemente produzem sintomas distintos.

[00123] Uma aura geralmente precede as crises parciais complexas. Os pacientes geralmente estão cientes de seu ambiente, mas podem ter problemas de consciência. Os pacientes também podem experimentar automatismos orais (mastigação involuntária ou estalar os lábios), automatismos de mãos ou membros (movimentos automáticos sem propósito), emissão de sons ininteligíveis, postura tônica ou distônica da extremidade contralateral ao foco da convulsão, desvio da cabeça e dos olhos, geralmente em um direção contralateral ao foco da convulsão e movimentos de bicicleta ou pedalada das pernas, especialmente onde a convulsão emana das regiões frontal medial ou orbitofrontal da cabeça. Os sintomas motores diminuem após um ou dois minutos, e confusão e desorientação um a dois minutos após a amnésia pós-ictal é comum.

[00124] A epilepsia é um exemplo importante de distúrbio convulsivo. "Epilepsia" descreve um grupo de distúrbios do sistema nervoso central que são caracterizados por convulsões recorrentes que são a manifestação externa de atividade elétrica anormal excessiva e/ou hiper-sincrônica de neurônios do córtex cerebral e outras regiões do cérebro. Essa atividade elétrica anormal pode se manifestar como sintomas motores, convulsivos, sensoriais, autonômicos ou psíquicos.

[00125] Centenas de síndromes epilépticas foram definidas como distúrbios caracterizados por sintomas específicos que incluem ataques epilépticos. Estes incluem, mas não estão limitados a, epilepsia de ausência, epilepsia psicomotora, epilepsia do lobo temporal, epilepsia do lobo frontal, epilepsia do lobo occipital, epilepsia do lobo parietal, síndrome de Lennox-Gastaut, encefalite de Rasmussen, epilepsia do lobo frontal, síndrome de Ramsay Hunt tipo II, síndrome de Ramsay Hunt síndrome de epilepsia, encefalopatia infantil benigna, convulsões neonatais benignas, encefalopatia mioclônica precoce, epilepsia progressiva e epilepsia infantil. Um paciente pode sofrer de qualquer combinação de diferentes tipos de convulsões. As convulsões parciais são as mais comuns e representam aproximadamente 60% de todos os tipos de convulsões.

[00126] Exemplos de convulsões generalizadas que podem ser tratadas incluem espasmos infantis, convulsões de ausência típica, convulsões de ausência atípica, convulsões atônicas, convulsões tônicas, convulsões tônico-clônicas, convulsões mioclônicas e convulsões febris. Exemplos de crises parciais que podem ser tratadas incluem crises parciais simples que afetam o lobo frontal, lobo frontal contralateral, córtex motor suplementar, a ínsula, o córtex insular- orbital-frontal, o lobo temporal ântero-medial, a amígdala (incluindo o opercular e/ou outras regiões), o lobo temporal, o lobo temporal posterior, a amígdala, o hipocampo, o lobo parietal (incluindo o córtex sensorial e/ou outras regiões), o lobo occipital e/ou outras regiões do cérebro.

[00127] Em algumas modalidades, uma forma isolada do composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção é administrada para tratar uma síndrome epiléptica incluindo, mas não se limitando a, epilepsia de ausência, epilepsia psicomotora, epilepsia do lobo temporal, lobo frontal epilepsia, epilepsia do lobo occipital, epilepsia do lobo parietal, síndrome de Lennox-Gastaut, encefalite de Rasmussen, epilepsia de ausência infantil, Síndrome de Ramsay Hunt tipo II, síndrome de epilepsia benigna, encefalopatia infantil benigna, epilepsia neonatal benigna, convulsões mioclônicas progressivas e epilepsia infantil progressiva.

[00128] Uma forma isolada do composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção também pode ser útil para o tratamento da aura que acompanha as convulsões. Assim, a consciência prejudicada, automatismos orais, automatismos de mãos ou membros, emissão de sons ininteligíveis, postura tônica ou distônica de extremidades, desvio da cabeça e dos olhos, movimentos de bicicleta ou pedalada das pernas e outros sintomas que compreendem a aura também podem ser tratados.

[00129] As convulsões neonatais estão associadas a déficits cognitivos e de neurodesenvolvimento posteriores, incluindo retardo mental, autismo e epilepsia, e estima-se que até 40% dos casos de autismo sofrem de epilepsia ou têm um histórico de, ou convulsões no início da vida. Consequentemente, os pacientes-alvo importantes são bebês, especialmente neonatos, e pessoas com um histórico pessoal ou familiar de convulsão, retardo mental ou autismo.

[00130] Esta divulgação também fornece métodos e composições para o tratamento de um paciente após a convulsão. Em uma modalidade, uma forma isolada do composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção é administrada em conjunto com um segundo agente terapêutico, tal como um inibidor do receptor de neurotransmissor (por exemplo, um inibidor de um receptor AMPA, receptor NMDA, receptor GABA, cotransportadores de cloreto ou receptor glulamato metabatrópico), um inibidor de quinase/fosfatase (por exemplo, um inibidor de calmodulina quinase II (CamK II), proteína quinase A (PKA), proteína quinase C (PKC), MAP quinase, Src quinase, ERK quinase ou a fosfatase calcineurina) e/ou um inibidor de tradução de proteína.

[00131] Os inibidores da calmodulina quinase II (CamK II) incluem KN-62, W-7, HA-1004, HA-1077 e estaurosporina. Os inibidores da proteína quinase A (PKA) incluem H-89, HA-1004, H-7, H-8, HA-100, PKI e estaurosporina.

[00132] Os inibidores da proteína quinase C (PKC) incluem inibidores competitivos para o sítio de ligação de ATP de PKC, incluindo estaurosporina e seus derivados bisindolilmaleimida, Ro-31- 7549, Ro- 31-8220, Ro-31-8425, Ro-32-0432 e Sangivamicina; fármacos que interagem com o domínio regulador do PKC competindo nos sítios de ligação de diciaIglicerol e ésteres de forbol, tais como calfostina C, Safingol, D-eritro-esfingosina; fármacos que têm como alvo o domínio catalítico de PKC, tais como cloreto de queleritrina e melitina; fármacos que inibem PKC por ligação covalente a PKC após exposição a luz ultravioleta, como cloreto de dequalínio; fármacos que inibem especificamente PKC dependente de Ca, tais como Go6976, Go6983, Go7874 e outros homólogos, sulfato de polimixina B; fármacos que compreendem peptídeos competitivos derivados da sequência PKC; e inibidores de [0056]PKC, tais como cardiotoxinas, ácido elágico, HBDDE, 1-O-Hexadeci 1-2-O-metil-rac-glicerol, hipercina, K-252, NGIC- 1, floretina, piceatanol e citrato de tamoxifeno.

[00133] Os inibidores da MAP quinase incluem SB202190 e SB203580. Os inibidores da cinase SRC incluem PP1, PP2, Inibidor Src No 5, SU6656 e estaurosporina. Os inibidores da ERK quinase incluem PD 98059, SL327, olomoucina e 5-Iodotubercidina. Os inibidores da calcineurina incluem tacrolimus e ciclosporina.

[00134] Os inibidores de tradução de proteínas incluem inibidores de mTOR, como rapamicina, CCI-779 e RAD 001.

[00135] Uma forma isolada do composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção é administrada ao indivíduo em uma dose suficiente para reduzir um sintoma de um Transtorno do Espectro do Autismo ou em uma dose suficiente para reduzir um sintoma de um transtorno convulsivo. As doses variam tipicamente de cerca de 1 μg/kg a cerca de 7 mg/kg de peso corporal (por exemplo, cerca de 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 , 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, ou 5 μg/kg ou cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2, 1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 ou 5 mg/kg), cerca de 1,5 μg/kg a cerca de 5 μg/kg, cerca de 1 μg/kg a cerca de 10 μg/kg, cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 7 mg/kg peso corporal, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg; cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 2 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 3 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 2 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 2 mg/kg, cerca de 3 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, cerca de 2 mg/kg a cerca de 4 mg/kg, cerca de 2 mg/kg a cerca de 5 mg/kg ou cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 1,5 mg/kg. Certos fatores podem influenciar a dose suficiente para reduzir um sintoma de um distúrbio (ou seja, uma dose eficaz), incluindo a gravidade da doença ou distúrbio, tratamentos anteriores, a saúde geral, idade e/ou peso do indivíduo, a frequência de tratamentos, a taxa de liberação da composição e outras doenças presentes. Esta dose pode variar de acordo com fatores como o estado da doença, idade e peso do indivíduo. Por exemplo, doses mais altas podem ser administradas para tratamentos envolvendo condições que estão em um estágio avançado e/ou com risco de vida. Os regimes de dosagem também podem ser ajustados para fornecer a resposta terapêutica ideal.

[00136] Em algumas modalidades, a dose suficiente para reduzir o sintoma do distúrbio pode incluir uma série de tratamentos. Por exemplo, um indivíduo pode ser tratado com uma dose de uma forma isolada do composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção várias vezes por dia (por exemplo, 2-12 ou 4- 10 vezes por dia), uma vez por dia ou com menos frequência, como 1 a

6 vezes por semana. Em outras modalidades, o composto administrado é um composto de Fórmula I, IA ou IB, que é administrado várias vezes por dia (por exemplo, 2-12 ou 4-10 vezes por dia), uma vez ao dia, ou menos frequentemente, como 1 a 6 vezes por semana. Os tratamentos podem abranger entre cerca de 1 a 10 semanas (por exemplo, entre 2 a 8 semanas, entre 3 a 7 semanas, por cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 semanas). Também será apreciado que um regime de dosagem usado para o tratamento pode aumentar ou diminuir ao longo do curso de um tratamento particular.

[00137] Em uma modalidade da invenção, o glutarato de anatabina é administrado a um paciente para tratar ou prevenir a dependência de substância ou inflamação. As doses variam tipicamente de cerca de 1 μg/kg a cerca de 7 mg/kg de peso corporal (por exemplo, cerca de 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 , 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, ou 5 μg/kg ou cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 ou 5 mg/kg), cerca de 1,5 μg/kg a cerca de 5 μg/kg, cerca de 1 μg/kg a cerca de 10 μg/kg, cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 7 mg/kg de peso corporal , cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg; cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 2 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 3 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 2 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 2 mg/kg, cerca de 3 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, cerca de 2 mg/kg a cerca de 4 mg/kg, cerca de 2 mg/kg a cerca de 5 mg/kg ou cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 1,5 mg/kg. Certos fatores podem influenciar a dose suficiente para reduzir um sintoma de um distúrbio (ou seja, uma dose eficaz), incluindo a gravidade da doença ou distúrbio, tratamentos anteriores, a saúde geral, idade e/ou peso do indivíduo, a frequência de tratamentos, a taxa de liberação da composição e outras doenças presentes. Esta dose pode variar de acordo com fatores como o estado da doença, idade e peso do indivíduo. Por exemplo, doses mais altas podem ser administradas para tratamentos envolvendo condições que estão em um estágio avançado e/ou com risco de vida. Os regimes de dosagem também podem ser ajustados para fornecer a resposta terapêutica ideal.

[00138] Por exemplo, comprimidos compreendendo cerca de 600 μg de glutarato de anatabina são administrados de uma a 25 vezes ao dia (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25) vezes ao dia.

[00139] A dose suficiente para reduzir o sintoma do distúrbio pode incluir opcionalmente uma série de tratamentos. Por exemplo, um indivíduo pode ser tratado com uma dose de uma forma isolada de glutarato de anatabina várias vezes ao dia, uma vez ao dia ou com menos frequência, 1 a 6 vezes por semana. Os tratamentos de inflamações podem abranger entre cerca de 1 a 10 semanas (por exemplo, entre 2 a 8 semanas, entre 3 a 7 semanas, por cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 semanas). A administração de glutarato de anatabina para prevenir inflamações pode ser realizada por períodos infinitos de tempo e as doses podem ser ajustadas em conformidade. O glutarato de anatabina pode ser administrado por períodos infinitos de tempo para prevenir e tratar o vício de substâncias conforme necessário para satisfazer os desejos, ou em intervalos como uma vez ao dia, duas vezes ao dia, ou três ou mais vezes ao dia, dependendo de fatores como a quantidade de glutarato de anabina e as condições fisiológicas do indivíduo. Também será apreciado que um regime de dosagem usado para o tratamento pode aumentar ou diminuir ao longo do curso de um tratamento particular.

[00140] Normalmente, o nível de pureza do glutarato de anatabina usado na presente invenção é de pelo menos cerca de 95%, mais geralmente pelo menos cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98% ou superior. Por exemplo, o nível de pureza pode ser cerca de 98,5%, 99,0%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9% ou superior.

[00141] O glutarato de anatabina pode ser fornecido juntamente com outros ingredientes, por exemplo, na forma de um elixir, um solvato, uma bebida, uma mascar, um comprimido, uma pastilha, uma goma e semelhantes. Em uma modalidade, por exemplo, uma bebida pode estar na forma de um produto de água engarrafada contendo cerca de 100 ml a cerca de 2.000 ml de água purificada e de cerca de 0,00001 a cerca de 0,0001% em peso de um sal solúvel em água de glutarato de anatabina. Ingredientes inativos adicionais podem ser adicionados para melhorar as características do produto, como sabor, cor/clareza e/ou estabilidade. O produto de água engarrafada também pode conter outros componentes benéficos, como vitaminas, ingredientes proteicos ou semelhantes. Alternativamente, uma composição pode ser fornecida em uma forma sólida (por exemplo, pó), como em um pacote, que pode ser combinada com água ou outro líquido (por exemplo, por um usuário final) para preparar uma bebida.

[00142] As composições farmacêuticas compreendendo os compostos, cristais ou formas polimórficas da presente invenção podem ser formuladas juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Tal como aqui utilizado, o termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um enchimento não tóxico, sólido inerte, semissólido ou líquido, diluente, material encapsulante ou auxiliar de formulação de qualquer tipo. Por exemplo, açúcares como lactose, glicose e sacarose; amidos, como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanta em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como propilenoglicol; éteres, tais como oleato de etil e laurato de etil; ágar; agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água apirogênica; solução salina isotônica; Solução de Ringer; álcool etílico e soluções de tampão de fosfato, bem como lubrificantes compatíveis, como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes no composição, de acordo com o julgamento do formulador.

[00143] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires de qualidade farmacêutica ou alimentar aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, benzil álcool, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilsulfóxido (DMSO) dimetilformamida, óleos (em particular, caroço de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeitona, mamona e óleos de gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e suas misturas. Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsionantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes e agentes perfumantes.

[00144] As composições farmacêuticas líquidas para uso em dispositivos de aerossol de vaporização térmica normalmente contêm outros componentes, tais como água, solventes orgânicos, agentes adoçantes e/ou aromatizantes e semelhantes. Exemplos de solventes que são comumente usados em composições líquidas para dispositivos de vaporização térmica em aerossol incluem álcoois poli-hídricos, tais como 1,2-propilenoglicol (PG ou MPG); álcoois mono-hídricos como etanol; acetato de etila; e similar. A quantidade de água presente varia tipicamente de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso, geralmente de cerca de 0,5 a cerca de 5% em peso. A quantidade de solvente orgânico presente varia tipicamente de cerca de 50 a cerca de 99% em peso, frequentemente de cerca de 75 a cerca de 95% em peso. Se desejado, um ou mais aromatizantes podem ser adicionados à composição, exemplos não limitativos dos quais incluem hortelã-pimenta, mentol, gaultéria, hortelã, própolis, eucalipto, canela ou semelhantes. A quantidade total de aromatizantes varia tipicamente de cerca de 0,5 a cerca de 15% em peso, frequentemente de cerca de 1 a cerca de 10% em peso, com base no peso total da composição. A título de exemplo, a quantidade de glutarato de anatabina pode variar de cerca de 0,1 a cerca de 25 mg, de cerca de 0,5 a cerca de 20 mg, ou de cerca de 1 a cerca de 10 mg, por grama total de composição.

[00145] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pastilhas, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador inerte, aceitável farmacêutico ou de grau alimentar, como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) enchimentos ou extensores, como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) ligantes, tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, c) umectantes, tais como glicerol, d) agentes desintegrantes, tais como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes de retardo de solução, como parafina, f) aceleradores de absorção, como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes, como álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, como caulim e argila bentonita, i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e suas misturas, e j) adoçantes, aromatizantes, agentes perfumantes e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, pastilhas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tamponantes. As formas de dosagem sólidas da invenção podem ser formuladas para liberação lenta.

[00146] A fim de prolongar o efeito do composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção, muitas vezes é desejável retardar a absorção da substância por injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção da substância depende então de sua taxa de dissolução, que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de substância administrada por via parenteral é realizada pela dissolução ou suspensão da substância em um veículo oleoso. As formas de depósito injetáveis são feitas formando matrizes de microencapsulação da substância em polímeros biodegradáveis, como polilactídeo-poliglicólido. Dependendo da proporção da substância sobre o polímero e da natureza do polímero particular usado, a taxa de liberação da substância pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações de liberação estendida são conhecidas na técnica. Por exemplo, as partículas dilatáveis são ensinadas nas Pat. Nos 5.582.837,

5.972.389 e 6.723.340. As matrizes de polímero são ensinadas nas Pat. Nos 6.210.710, 6.217.903 e 6.090.411. Os materiais típicos usados para formulações de liberação prolongada são os polímeros poli(óxido de etileno) e hidroxipropilmetilcelulose. As formulações injetáveis de depósito também são preparadas aprisionando a substância em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos do corpo.

[00147] As composições farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer técnica adequada e não estão limitadas por qualquer método particular para a sua produção. Por exemplo, o glutarato de anatabina pode ser combinado com excipientes e um aglutinante e, em seguida, granulado. A granulação pode ser misturada a seco com quaisquer ingredientes restantes e comprimida em uma forma sólida, como um comprimido.

[00148] As formas de dosagem sólidas de comprimidos, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem conter opcionalmente agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que libera o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal ou, opcionalmente, de forma retardada ou prolongada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras. As formulações de comprimidos para liberação prolongada também são descritas na Pat. No 5.942.244.

[00149] As composições farmacêuticas podem conter quaisquer carreadores, adjuvantes ou veículos convencionais não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. Em alguns casos, o pH da formulação pode ser ajustado com ácidos, bases ou tampões de grau alimentar ou farmacêutico aceitáveis para aumentar a estabilidade da composição formulada ou sua forma de entrega.

[00150] Os compostos, cristais, formas polimórficas e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administrados por qualquer via adequada. Por exemplo, as composições podem ser administradas por via oral, parenteral, por inalação, retal, nasal, bucal, vaginal, por meio de um reservatório implantado ou ingeridas como suplemento dietético ou alimento. O termo parenteral, conforme aqui utilizado, inclui injeção subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular e intracraniana ou técnicas de infusão. As vias de administração preferenciais incluem inalação através de um inalador de pó seco ou dispositivos de vaporização em aerossol, como um dispositivo de vaporização térmica em aerossol. Dispositivos de vaporização térmica em aerossol são descritos, por exemplo, em WO 02/098496, WO 02/098389 e WO 03/095012.

[00151] Um aspecto da invenção refere-se ao composto, ao cristal ou à forma polimórfica da presente invenção ou à composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção em um dispositivo de vaporização térmica em aerossol. A quantidade de glutarato de anatabina pode variar dependendo de fatores como o tipo de dispositivo de vaporização térmica de aerossol e se outros componentes ativos estão presentes. O dispositivo de vaporização térmica em aerossol pode ter vários tipos de configurações, cujos detalhes não fazem parte da presente invenção. Em geral, os dispositivos de aerossol de vaporização térmica podem ser de uso único ou descartáveis, ou podem ser recarregáveis com composições alcaloides líquidas e/ou cartuchos contendo composições líquidas para facilitar a reutilização.

[00152] Outro aspecto da invenção refere-se ao composto, ao cristal ou à forma polimórfica da presente invenção, ou à composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção em um inalador de pó seco. Usando a tecnologia de inalador de pó seco, os pacotes de formulação de glutarato de anatabina de pó seco carregados no dispositivo podem conter diferentes quantidades, por exemplo 0,01 o 10 mg de glutarato de anatabina por dose, 0,05 a 5 mg de glutarato de anatabina por dose ou 0,1 a 1 mg de glutarato de anatabina por dose ou diferentes concentrações de glutarato de anatabina podem ser produzidos em diferentes tamanhos de partículas e podem conter formulações que modulam a taxa de liberação e absorção do glutarato de anatabina no corpo após a inalação. Eles também podem ter moduladores de pH e aditivos que afetam o sabor, o cheiro e a cor. A aerossolização da formulação em pó de glutarato de anatabina pode ser realizada usando a respiração do usuário como fonte de energia, ou gás comprimido, ou uma bateria que aciona um motor elétrico com uma hélice ou uma fonte de vibrações que dispersa o pó.

[00153] Ao fornecer o composto, o cristal ou a forma polimórfica da presente invenção, ou a composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção em um inalador de pó seco ou um dispositivo de aerossol de vaporização térmica, os desejos de fumar tabaco tradicional podem ser reduzidos, minimizando a toxicidade e outros efeitos colaterais indesejáveis associados à nicotina e outros componentes do tabaco. O inalador de pó seco ou dispositivo de aerossol de vaporização térmica pode ser usado conforme necessário para satisfazer desejos, ou em intervalos como uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou três ou mais vezes ao dia, dependendo de fatores como a concentração de componentes ativos e as condições fisiológicas do indivíduo.

[00154] A invenção, portanto, também refere-se a um produto de tabaco sem fumaça compreendendo o composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção.

[00155] O produto de tabaco sem fumaça contém uma forma em pó do composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção. Em uma modalidade, o produto de tabaco sem fumaça, portanto, contém tabaco junto com o composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção

[00156] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o produto de tabaco sem fumaça é um pedaço sólido compreendendo tabaco em pó e o composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção. O tabaco em pó pode ser produzido a partir de hastes, lâminas de tabaco curadas ou ambos (doravante denominados coletivamente como "material de tabaco"). A proporção relativa de material de tabaco no produto de tabaco sem fumaça depende de fatores como a composição particular da folha de tabaco. A parte sólida mais frequentemente tem de cerca de 10% a cerca de 80% de tabaco em pó em peso, mais geralmente de cerca de 25% a cerca de 55% em peso.

[00157] Preferencialmente, o material de tabaco curado é pulverizado, por exemplo, moído, para formar um tabaco em pó. Desta forma, o material de tabaco é moído suficientemente fino para produzir um produto facilmente engolido. Alternativamente, um extrato do material de tabaco é seco para formar um pó. No processo de extração, o material de tabaco curado é extraído com um solvente, normalmente água ou vapor. A solução resultante contém os componentes solúveis em água do tabaco, incluindo nicotina. A solução é então seca e moída, conforme necessário, para formar um tabaco em pó.

[00158] O tabaco em pó pode então ser usado para formar uma ponta. Antes de formar a ponta, no entanto, o tabaco em pó pode precisar ser processado para formar partículas maiores, como por granulação ou por laminação e trituração. Esses processos fornecem partículas, que são mais facilmente formadas em pontas, e formam pontas, que não se desintegram durante o manuseio e na embalagem. Além disso, as partículas maiores são mais fáceis de manusear do que as partículas menores e não formam a "poeira" associada às pequenas partículas de pó. Além disso, as partículas maiores se comprimem em pedaços mais facilmente do que as partículas de pó. Isso permite a formulação de brocas com maior velocidade e usinagem mais fácil das pontas. Além disso, o uso de granulação ou laminação e prensagem fornece uma distribuição uniforme de aromatizantes, agentes corantes e semelhantes, em toda a ponta final.

[00159] Outros aspectos da presente invenção são direcionados ao composto, ao cristal, ao polimorfo e/ou à composição farmacêutica da invenção para cigarros eletrônicos que são projetados para fornecer diferentes faixas de uma composição de alcaloide compreendendo o composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção para alcançar mais eficazmente os efeitos de aumento do prazer que os fumantes obtêm ao fumar cigarros tradicionais, evitando ou reduzindo a exposição à nicotina. Em uma modalidade, a composição de alcaloide compreende pelo menos cerca de 25% em peso % do composto, do cristal, do polimorfo e/ou da composição farmacêutica da invenção com base no peso total do alcaloide. Em alguns exemplos, o composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção é o único alcaloide presente na composição, por exemplo, o composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção compreende 100 em peso % do peso total do alcaloide. Em outros exemplos, até cerca de 75% em peso % de um ou mais outros alcaloides, tais como nicotina, nornicotina e/ou anabasina, podem estar presentes além do composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção. Por exemplo, o composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção e a nicotina podem ser combinados em uma proporção de peso (anatabina- para-nicotina) de cerca de 50:1 a cerca de 1:3, ou de cerca de 25:1 a cerca de 1:2, de cerca de 10:1 a cerca de 3:2, ou de cerca de 5:1 a cerca de 1:1.

[00160] A quantidade do composto, do cristal, do polimorfo e/ou da composição farmacêutica da invenção presente na composição pode variar dependendo de fatores como o tipo de cigarro eletrônico e se outros componentes ativos, como nicotina e/ou outros alcaloides, estão presentes. A título de exemplo, a quantidade do composto, do cristal, do polimorfo e/ou da composição farmacêutica da invenção pode variar de cerca de 0,1 a cerca de 25 mg, de cerca de 0,5 a cerca de 20 mg, ou de cerca de 1 a cerca de 10 mg, por grama total de composição.

[00161] Além do composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção, a composição pode conter até cerca de 75% em peso % de um ou mais outros alcaloides, como nicotina, nornicotina e/ou anabasina, com base no peso total do alcaloide. Esses alcaloides podem ser extraídos do tabaco ou outros materiais vegetais e purificados usando técnicas conhecidas e/ou preparados sinteticamente usando métodos de síntese conhecidos. O composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção e alcaloide(s) adicional(is), como a nicotina, podem ser combinados em uma proporção de peso (anatabina para outros alcaloides totais) de cerca de 50:1 a cerca de 1:3, ou cerca de 25:1 a cerca de 1:2, de cerca de 10:1 a cerca de 3:2, ou de cerca de 5:1 a cerca de 1:1.

[00162] A composição contém tipicamente outros componentes, tais como água, solventes orgânicos, agentes adoçantes e/ou aromatizantes e semelhantes. Exemplos de solventes que são comumente usados em composições líquidas para cigarros eletrônicos incluem álcoois poli-hídricos, tais como 1,2-propilenoglicol (PG ou MPG); álcoois monohídricos como etanol; acetato de etila; e similar. A quantidade de água presente normalmente varia de cerca de 0,1 a cerca de 10 em peso %, geralmente de cerca de 0,5 a cerca de 5 em peso. %. A quantidade de solvente orgânico presente varia tipicamente de cerca de 50 a cerca de 99 em peso %, frequentemente de cerca de 75 a cerca de 95 em peso %.

[00163] Se desejado, um ou mais aromatizantes podem ser adicionados à composição, exemplos não limitativos dos quais incluem hortelã-pimenta, mentol, gaultéria, hortelã, própolis, eucalipto, canela ou semelhantes. A quantidade total de aromatizantes varia tipicamente de cerca de 0,5 a cerca de 15 em peso %, frequentemente de cerca de 1 a cerca de 10 em peso %, com base no peso total da composição.

[00164] O cigarro eletrônico pode ter vários tipos de configurações. Em geral, os cigarros eletrônicos podem ser de uso único ou descartáveis, ou podem ser recarregáveis com composições alcaloides líquidas e/ou cartuchos contendo composições líquidas para facilitar a reutilização. Um exemplo de um cigarro eletrônico é mostrado na FIG. 1 de US 15/679731. Uma entrada de ar é fornecida na parede externa de um invólucro que abriga LED, célula, placa de circuito eletrônico, cavidade de pressão normal, sensor, separador vapor-líquido, atomizador, garrafa de fornecimento de líquido, bocal, microinterruptor, ventilação de gás e passagem de ar. A placa de circuito eletrônico possui um circuito de comutação eletrônico e um gerador de alta frequência. Uma cavidade de pressão negativa é fornecida no sensor e é separada do sensor por um filme ondulado. Uma cavidade de atomização é fornecida no atomizador. Um anel de retenção é fornecido para travar a garrafa de fornecimento de líquido entre um lado da garrafa de fornecimento de líquido e o invólucro; e uma passagem de aerossol é fornecida no outro lado da garrafa de fornecimento de líquido. Outros detalhes são descritos na Pat. dos EUA No 7.832.410 B2 para Hon, cuja divulgação é incorporada neste documento por referência em sua totalidade.

[00165] Ao fornecer uma composição de alcaloide balanceada contendo o composto, o cristal, o polimorfo e/ou a composição farmacêutica da invenção como um componente alcaloide significativo, é possível preparar cigarros eletrônicos que reduzem a vontade de fumar tabaco tradicional, ao mesmo tempo em que minimiza a toxicidade e outros efeitos colaterais indesejáveis associados à nicotina e outros componentes do tabaco. O cigarro eletrônico pode ser usado conforme necessário para satisfazer desejos ou em intervalos como uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou três ou mais vezes ao dia, dependendo de fatores como a concentração de componentes ativos e as condições fisiológicas do indivíduo.

[00166] Em uma modalidade alternativa, uma formulação sem tabaco contém uma composição alcaloide compreendendo cerca de 25% em peso % a cerca de 95 em peso % anatabina e cerca de 5 em peso % a cerca de 75 em peso % de um segundo alcaloide, com base no peso total do alcaloide da composição. O segundo alcaloide pode ser nicotina, nornicotina, anabasina ou uma combinação de dois ou mais deles. O produto sem tabaco pode estar na forma de um pedaço sólido de pó comprimido, goma de mascar, cápsula, pílula, pastilha ou semelhante. O termo "não-tabaco" significa que o produto é essencialmente livre de folha de tabaco ou extrato de tabaco, exceto, no entanto, que alguns ou todos os alcaloides presentes no produto não- tabaco podem ser extraídos do tabaco e purificados usando técnicas convencionais, como líquido cromatografia.

[00167] Ingredientes de componentes adicionais podem ser adicionados aos produtos que não sejam de tabaco para melhorar o sabor ou estabilidade. Tais componentes adicionais incluem, mas não estão limitados a, adoçantes, aromatizantes naturais, aromatizantes artificiais, corantes, antioxidantes, conservantes, agentes quelantes, viscomoduladores, tonicificantes, odorantes, opacificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, espessantes e suas misturas, incluindo, mas não se limitando a goma de xanto, carboximetilcelulose, carboxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, celulose microcristalina, amidos, dextrinas, soro de leite fermentado, tofu, maltodextrinas, polióis (incluindo álcoois de açúcar, tais como sorbitol ou manitol de lactose), por exemplo, alginato de glicol, goma de gelano,

guar, pectina, goma tragacanto, goma acácia, goma de alfarroba, goma arábica, gelatina, manitol, sabores de menta naturais e/ou artificiais, sucralose, dióxido de silício, ácido esteárico, hidroxipropilmetilcelulose, estearato de magnésio, titânio dióxido, esmalte natural, metilparabeno, propilparabeno, citrato de trietila, ácido cítrico, hidroxitolueno butilado (BHT), mono e diglicerídeos, polissorbato 80 e semelhantes.

[00168] Os produtos não relacionados ao tabaco podem estar em uma variedade de formas, por exemplo, para serem tomados por via oral, como pílulas, comprimidos, cápsulas, géis moles, cápsulas de gel, líquidos, xaropes, suspensões, pós, mastigáveis, pastilhas, goma, barras, etc., ou para ser administrado por outras vias, como parenteralmente, por inalação de spray, topicamente, por meio de um reservatório implantado, etc. As composições alcaloides também podem ser preparadas para serem administradas em alimentos ou bebidas. Por exemplo, eles podem ser fornecidos como um produto seco ou em pó para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso (por exemplo, leite, suco de fruta e semelhantes).

[00169] O composto, cristal, polimorfo e/ou a composição farmacêutica ou qualquer outra composição aqui fornecida, pode compreender ainda uma ou mais vitaminas, tais como Vitamina A (retinol), Vitamina B1 (tiamina), Vitamina C (ácido ascórbico), Vitamina D (calciferol), Vitamina D2 (ergocalciferol), Vitamina D3 (colecalciferol), Vitamina B2 (riboflavina), Vitamina E (tocoferol), Vitamina B12 (cobalaminas), Vitamina K1 (filoquinona), Vitamina B5 (ácido pantotênico), Vitamina B7 ( biotina), Vitamina B6 (piridoxina), Vitamina B3 (niacina), Vitamina B9 (ácido fólico). Os métodos de síntese de vitaminas são bem conhecidos e as vitaminas podem ser obtidas a partir de qualquer fonte comercial confiável. Em algumas modalidades, o composto, cristal, polimorfo e/ou composição farmacêutica da invenção compreende ainda Vitamina A. Em algumas modalidades, o composto,

cristal, polimorfo e/ou composição farmacêutica da invenção compreende ainda Vitamina D3. Em algumas modalidades, o composto, cristal, polimorfo e/ou composição farmacêutica da invenção compreende ainda Vitamina A e Vitamina D3.

[00170] A quantidade de anatabina e vitaminas nas composições da presente invenção pode variar. Em algumas modalidades, a quantidade do composto, cristal, polimorfo varia de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg (por exemplo, cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0 ou 10 mg).

[00171] Em algumas modalidades, a quantidade de vitamina A varia de cerca de 200 a cerca de 500 IU (por exemplo, cerca de 200, 250, 300, 350, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 450, 475 ou 500 IU). A vitamina A pode ser fornecida, por exemplo, como acetato de retinila.

[00172] Em algumas modalidades, a quantidade de vitamina D3 varia de cerca de 15 IU a cerca de 50 IU (por exemplo, cerca de 15, 20, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 45 ou 50 IU). A vitamina D3 pode ser fornecida como colecalciferol.

[00173] Em algumas modalidades, o composto, cristal e/ou polimorfo e vitamina A são fornecidos em proporções iguais (por exemplo, 1 mg cada). Em algumas modalidades, uma ou duas pastilhas contendo 1 mg do composto, cristal e/ou polimorfo podem ser tomadas uma, duas ou três vezes ao dia. Em algumas modalidades, as doses diárias não excedem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 pastilhas. Em algumas modalidades, as doses diárias podem exceder 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 pastilhas. Em algumas modalidades, um produto está na forma de uma pastilha que contém 1 mg do composto, cristal, polimorfo e/ou composição da invenção, 417 IU de vitamina A (como acetato de retinila), 33 IU de vitamina D3 (como colecalciferol), e manitol, sabores naturais e artificiais de menta,

sucralose, dióxido de silício, ácido esteárico, hidroxipropilmetilcelulose, estearato de magnésio, dióxido de titânio, esmalte natural, metil parabenos, propilparabenos, citrato de trietila, ácido cítrico, BHT, mono e diglicerídeos e polissorbato 80.

[00174] Neste relatório descritivo, vários documentos, incluindo pedidos de patentes e literatura científica, são citados. A divulgação desses documentos, embora não seja considerada relevante para a patenteabilidade desta invenção, é aqui incorporada por referência em sua totalidade. Mais especificamente, todos os documentos referenciados são incorporados por referência na mesma medida como se cada documento individual fosse específico e individualmente indicado para ser incorporado por referência.

[00175] A invenção será agora descrita com referência aos seguintes exemplos que são meramente ilustrativos e não devem ser interpretados como uma limitação do escopo da presente invenção. Exemplos Exemplo 1 Preparação de glutarato de anatabina

[00176] A base livre da anabina foi convertida em glutarato de anabina 1:1 pelos seguintes métodos:

[00177] a) A uma solução de ácido glutárico (16,5 g, 125 mmol, 1,00 eq.) em acetonitrila (500 mL) foi adicionada anatabina (20,0 g, 125 mmol, 1,00 eq.) gota a gota a 25°C, e a mistura foi agitada a 25°C durante 1 hora. TLC (Diclorometano: Metanol = 20: 1) mostrou que anatabina (Rf = 0,5) foi consumida. A mistura foi filtrada. O bolo do filtro foi coletado e concentrado até à secura para dar glutarato de anatabina (30,0 g, 103 mmol, 82,2% de rendimento, 100% de pureza) como um sólido esbranquiçado.

[00178] b) A uma solução de anatabina (11,6 g, 72 mmol) em acetonitrila (700 ml) foi adicionado ácido glutárico (9,6 g, 72 mmol). A mistura reacional tornou-se turva. A mistura reacional foi então aquecida até ser obtida uma solução amarela transparente. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente (20 °C) e foi agitada durante 2 horas. Apareceu um sólido pegajoso que foi arranhado com uma espátula. A mistura foi agitada por mais 30 minutos, e o sólido amarelo pálido resultante foi filtrado sob uma atmosfera de árgon, lavado com acetonitrila (500 ml) e seco sob pressão reduzida a 45°C por 45 minutos para dar glutarato de anatabina (18,3 g, 87%) como um sólido amarelo pálido.

[00179] 1 HNMR (D2O), δ: 8,84-8,45 (m, 2H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 6,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,63-4,59 (m, 1H), 3,97-3,87 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 1H), 2,80-2,53 (m, 2H), 2,25 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,82-1,74 (m, 2H). A pureza química do glutarato de anatabina foi avaliada usando Waters Acquity UPLC classe H com detector PDA e espectrômetro de massa SQD, coluna BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 µM executando um gradiente com detecção a 261 nM. O tempo de retenção do glutarato de anatabina foi de 1,125 min e pureza de 99,41%, [M+H]+ 161,0 (Fig. 3, 4). A comparação dos espectros de FTIR de glutarato de anatabina (Fig. 5) e de base livre de anatabina (Fig. 6) indica mudança da banda NH, sugerindo confirmação da formação de sal.

[00180] O glutarato de anatabina obtido desta maneira foi recristalizado a partir de 2,5 mL de actonitrila enquanto resfriava após ter sido aquecido ao refluxo. A fase sólida foi recuperada e seca.

[00181] O sal glutarato de anatabina foi analisado por difração de pó de raios-X (XRPD) entre 2-40° 2Ɵ usando pastilhas de silicone de fundo zero (com cavidades de 9 mm). Verificou-se que tinha uma pureza superior a 99% por uHPLC. Exemplo 2 Cromatografia de íons de glutarato de anatabina

[00182] A análise por cromatografia iônica foi conduzida para analisar a estequiometria do glutarato de anatabina (Fig. 11). O glutarato de anatabina foi dissolvido em água grau IC (90 µg/ml), a solução foi analisada em cromatografia de íon gradiente de alta pressão Metrohm 940 com amostrador automático Metrohm 889 resfriado, solução de eluente carbonato de sódio 3,2 mM e bicarbonato de sódio 1 mM, solução de regeneração sulfúrico 150 mM ácido/ácido oxálico 100 mM usando coluna A Supp 5 (IC004 ou equivalente). O glutarato de anatabina foi analisado duas vezes, os resultados estão sumarizados na seguinte tabela: Amostra Área de Pico Conc. Média Conc. Média encontrada encontrada Recuperação (% p/p) (% p/p) Teórica (p-%) 1 2,3128 43,82 43,90 98,0 2 2,3194 43,98

[00183] A recuperação teórica de 98,0% confirma a presença de glutarato na proporção de 1:1 anatabina: glutarato. Os resultados da cromatografia de íons são consistentes com o espectro de RMN de prótons (Fig.2). Exemplo 3 Teste de sorção de vapor dinâmico de glutarato de anatabina

[00184] O glutarato de anatabina (20 mg) foi dispensado diretamente em um prato de amostra pré-pesado e transferido para o instrumento (DVS1 Advantage). Foi aplicado o método de ciclo duplo 0-90-0-90-0% UR com etapas de 10% UR. A amostra apresentou ganho de massa de 55% no primeiro ciclo de sorção, em que a maior parte do ganho de massa ocorre acima de 70% de UR. O primeiro ciclo de dessorção mostra cerca de 50% de perda de massa, que se repete no segundo ciclo com apenas cerca de 50% de ganho de massa no segundo ciclo de sorção. Este ganho de massa é confirmado em isoterma, que mostra cerca de 5% de ganho de massa entre o peso inicial e o peso final

(Fig.10). Exemplo 4 Titulação Karl Fischer de glutarato de anatabina

[00185] A quantidade de água no glutarato de anatabina obtido foi determinada no Metrohm 852 Combined Volumetric/Coulometric Karl Fischer Titrando com 860 Forno usando 100 mg da amostra. Verificou- se que o glutarato de anatabina continha 0,21% p/p de água. Exemplo 5 Avaliação da estabilidade do glutarato de anatabina

[00186] O glutarato de anatabina foi analisado em T = 0, e uma alíquota subsequentemente armazenada em um frasco de vidro com tampa de rosca em condições aceleradas (40°C/75% UR) em uma incubadora por 7 dias antes da análise posterior. A amostra armazenada foi avaliada visualmente quanto à estabilidade em T = 0, 3 e 7 dias sem nenhuma alteração observada na cor ou qualquer evidência de deliquescência. A amostra armazenada também foi avaliada em T = 0 e novamente após T = 7 dias usando TGA, XRPD e HPLC-UV.

[00187] O termograma TGA da amostra T = 7 dias mostrou uma leve perda de massa entre 20-130°C de 0,5%, após o que ocorreu degradação e 80% de perda de massa ocorreu entre 150°C e 400°C. A sobreposição dos termogramas nos dias T = 0 e T = 7 mostrou pouca diferença, com apenas 2% de diferença na perda de massa. Assim, pode-se observar que não houve alteração na estabilidade térmica quando o glutarato de anatabina foi armazenado a 40°C/75% UR por 7 dias.

[00188] O padrão XRPD da amostra T = 7 dias não mostra diferença do padrão T = 0 e o material permaneceu o mesmo, indicando, portanto, que não houve alteração na forma cristalina do glutarato de anatabina quando armazenado a 40°C/75% UR por 7 dias.

[00189] Para avaliação da estabilidade por HPLC-UV, 200 µg/ml de solução de amostra de anatabina e glutarato de anatabina foram preparadas em duplicata pesando aproximadamente 10 mg e dissolvendo em frasco volumétrico de 50 ml e trazendo ao volume com água deionizada. Durante a otimização do método HPLC, o tempo de execução e o gradiente foram ajustados para a análise de estabilidade. Após a otimização do método, um ensaio de degradação forçada foi executado para auxiliar a análise de avaliação de estabilidade planejada, identificando quaisquer degradantes ou impurezas presentes na amostra de glutarato de anatabina. O ensaio de degradação forçada analisou amostras sob cinco condições - ácido, base, controle, calor e oxidação - e foram testadas em T = 0, 4 e 18 horas. A única amostra, que demonstrou qualquer degradação (>1% pela área do pico) foi a amostra oxidada, em que 3% de peróxido de hidrogênio (H2O2) foi adicionado.

[00190] Para avaliação da estabilidade ambiental, o glutarato de anatabina (100 mg) foi pesado em uma placa de Petri de vidro transparente e retido em condições ambientais, aberto em uma coifa por 7 dias. A amostra armazenada foi avaliada visualmente em T = 0, 3 e 7 dias. Nenhuma mudança na cor ou qualquer evidência de deliquescência foi observada (Fig. 12). Exemplo Comparativo 1 Preparação de citrato de anatabina

[00191] A base livre de anatabina (160 mg, 1 mmol) foi dissolvida em acetona anidra (2,5 mL). À solução formada foi adicionada uma solução de ácido cítrico anidro (192 mg, 1 mmol) em acetona anidra (3 mL, sonicação necessária) com agitação sob nitrogênio. A mistura foi agitada durante 2 horas e depois filtrada sob uma manta de nitrogênio. O sólido foi lavado com uma pequena quantidade de acetona anidra e seco sob vácuo. Foi alcançado um rendimento de 340 mg (96,6%) de citrato de anatabina. Como este sal demonstrou ser extremamente higroscópico, ele foi armazenado sob nitrogênio. A estrutura química e a estequiometria foram confirmadas por RMN de prótons. A forma sólida do citrato contém acetona capturada.

[00192] A forma tartarato foi preparada de forma análoga e tanto o tartarato (Fig. 13) quanto o citrato (Fig. 14) (divulgado na Pat. dos EUA

8.207.346 e Pat. dos EUA 8.557.999) mostraram existir em uma forma amorfa. Procedimentos gerais

[00193] Calorimetria de varredura diferencial modulada (mDSC) foi realizada em Perkin Elmer DSC 8000 usando recipientes de alumínio de 40 µL. Cerca de 6 mg de cada amostra foram colocados em um prato DSC de alumínio pré-pesado usando uma balança analítica. A amostra foi aquecida de -70 a 175°C a 5°C usando um programa de modulação de temperatura sob uma atmosfera de nitrogênio. Os dados foram examinados para quaisquer eventos térmicos.

[00194] A espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR) foi realizada no Jasco 420 FT-IR usando o módulo de refletância total atenuada (ATR). 1-2 mg de amostra foram colocados no cristal do módulo ATR e fixados na posição. A análise foi realizada usando o software Jasco Spectra Manager v1.51.00.

[00195] A difração de raios X de pó (XRPD) foi realizada em Bruker D8 Advance XRPD usando cavidade de 9 mm e suportes de amostra de placa plana. As amostras foram preparadas revestindo-as em suportes de amostra equipados com uma pastilha de silício de fundo zero (5 1 0). A análise foi realizada usando uma fonte de raios-X Cu Kα que operou a 40 kV a 40 mA e um detector Lynx Eye TM; todas as amostras foram analisadas na faixa de 2-40°2Ɵ.

[00196] A análise termogravimétrica (TGA) foi realizada em Perkin Elmer PYRIS 1 TGA usando panelas de alumínio de 40 µL (ventiladas) em cadinhos de cerâmica. As amostras foram aquecidas desde a temperatura ambiente até 400°C a 10°C/min (a menos que indicado de outra forma) sob uma corrente de gás nitrogênio.

[00197] A espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) de H1 foi realizada no espectrômetro Bruker 400 Avance equipado com uma sonda QNP de 5 mm. 5-7 mg de uma amostra foram dissolvidos em metanol deuterado ou dimetilsulfóxido. A solução foi transferida para tubos de RMN de 5 mm de campo correspondente para análise.

[00198] A sorção dinâmica de vapor (DVS) foi realizada no instrumento de sorção dinâmica de vapor SMS DVS usando o software de controle DVS v1.0.6.0. 30 mg de amostra foram pesados em uma cesta DVS de aço inoxidável antes de enviar para análise. As amostras foram analisadas na faixa de 0-90% UR com um tempo máximo de 6 horas por estágio de umidade. Cada amostra foi exposta a um ciclo duplo. A análise foi realizada como uma mudança percentual em peso de 0-90% de UR com gráficos isotérmicos também sendo examinados. A análise XRPD de todas as amostras foi realizada pós-DVS.

[00199] A integridade química e estequiometria do glutarato de anatabina foi confirmada por Espectroscopia de H-NMR1.

[00200] A cromatografia iônica foi realizada em cromatografia iônica de gradiente de alta pressão Metrohm 940 com amostrador automático Metrohm 889 resfriado, solução de eluente carbonato de sódio 3,2 mM e bicarbonato de sódio 1 mM, solução de regeneração ácido sulfúrico 150 mM/ácido oxálico 100 mM.

[00201] A análise de DVS desta amostra mostrou uma absorção de massa de 55% entre 0-90% de UR no primeiro ciclo de sorção e, em seguida, perdeu massa durante a dessorção até atingir 5% acima da massa inicial. Isso indica um ganho de umidade. O segundo ciclo de sorção apresentou uma absorção de massa de 50% e após uma segunda dessorção, a massa final foi 5% maior do que a massa inicial. Isso indicou que a água obtida no primeiro ciclo de sorção foi retida. Isso foi posteriormente confirmado por um gráfico de isoterma desta amostra.

[00202] Depois de deixar a amostra durante a noite, verificou-se que havia recristalizado em uma forma sólida. Ao comparar os padrões de difração de raios-X da amostra antes e depois do DVS, foi observada uma correspondência. Isso indica que a forma do cristal antes e depois do DVS era idêntica.

[00203] O glutarato de anatabina tem propriedades vantajosas, como alta cristalinidade, morfologia, estabilidade térmica e mecânica para conversão polimórfica e/ou desidratação, estabilidade de armazenamento, baixo teor de solvente residual, um menor grau de higroscopicidade, fluidez e características de processamento e manuseio vantajosas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é glutarato de 3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il)piridina ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o glutarato de 3-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-2-il)piridina tem uma razão molar de 1:1 de 3-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-2-il)piridina em glutarato.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que 3-[1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il]piridina é 3-[(2S)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il]piridina.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o glutarato de 3-[1,2,3,6-tetra- hidropiridin-2-il]piridina tem a seguinte fórmula (I):

N

H H

O

N

HOOC

O

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o glutarato de 3- [1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il]piridina tem a seguinte fórmula (Ia):

N

H H

O

N

HOOC

O

6. Cristal do composto, caracterizado pelo fato de que é como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.

7. Forma polimórfica do composto, caracterizada pelo fato de que é como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou o cristal, como definido na reivindicação 6.

8. Forma polimórfica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a forma polimórfica tem um padrão de difração de pó de raios-X (CuKα) substancialmente como mostrado na Fig. 1.

9. Forma polimórfica, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que a forma polimórfica tem um padrão de difração de pó de raios-X (CuKα) compreendendo um ou mais picos selecionados dentre 8,0 ± 0,2 °2θ, 11,0 ± 0,2 °2θ, 13,3 ± 0,2 °2θ, 16,5 ± 0,2 °2θ, 18,0 ± 0,2 °2θ, 20,7 ± 0,2 °2θ, 21,0 ± 0,2 °2θ, 21,4 ± 0,2 °2θ, 22,0 ± 0,2 °2θ, 22,3 ± 0,2 °2θ, 23,3 ± 0,2 °2θ e 24,5 ± 0,2 °2θ.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, o cristal, de acordo com a reivindicação 6, ou a forma polimórfica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizados pelo fato de que é para uso como medicamento.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, o cristal de acordo com a reivindicação 6, ou a forma polimórfica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizados pelo fato de que é para uso no tratamento ou profilaxia da dependência de substâncias ou inflamação.

12. Composição farmacêutica para uso no tratamento ou profilaxia de dependência de substância ou inflamação, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um ou mais dos compostos, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, um cristal, como definido na reivindicação 6, ou uma forma polimórfica, como definida em qualquer uma das reivindicações 7 a 9, opcionalmente em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

13. Método para tratar ou prevenir dependência ou inflamação de nicotina em um paciente humano ou animal não humano em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao referido paciente de uma quantidade terapêutica eficaz de pelo menos um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, um cristal, como definido na reivindicação 6, uma forma polimórfica, como definida em qualquer uma das reivindicações 7 a 9, ou uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 12.

14. Método para preparar o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, um cristal, como definido na reivindicação 6, ou uma forma polimórfica, como definida em qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: preparar uma solução compreendendo 3-[1,2,3,6-tetra- hidropiridin-2-il]piridina, ácido glutárico e um solvente, permitir a formação de um sal de 3-[1,2,3,6-tetra-hidropiridin- 2-il]piridina com o ácido glutárico, e recuperar o sal de ácido glutárico de 3-[1,2,3,6-tetra- hidropiridin-2-il]piridina.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o solvente usado na preparação da solução de 3-[1,2,3,6-tetra-hidropiridin-2-il]piridina, ácido glutárico e um solvente compreende 2-metiltetra-hidrofurano, acetonitrila e/ou acetato de etila.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, o cristal, de acordo com a reivindicação 6, a forma polimórfica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, para uso de acordo com a reivindicação 11, ou a composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizados pelo fato de que a substância é selecionada do grupo que consiste em nicotina, cocaína, heroína, maconha e álcool.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, o cristal, de acordo com a reivindicação 6, a forma polimórfica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, para uso de acordo com a reivindicação 11, ou a composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizados pelo fato de que a inflamação é selecionada a partir do grupo que consiste em doença de Alzheimer, tireoidite e esclerose múltipla.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, o cristal, de acordo com a reivindicação 6, a forma polimórfica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, para uso de acordo com a reivindicação 11, ou a composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizados pelo fato de que é um inalador de pó seco.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, o cristal, de acordo com a reivindicação 6, a forma polimórfica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, para uso de acordo com a reivindicação 11, ou a composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizados pelo fato de que é em um dispositivo de aerossol de vaporização térmica.