ES2964472T3 - Composiciones que contienen ibrutinib - Google Patents

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Dilip Gole
Manish Kumar Gupta
Kaustubh Tambwekar
Binuraj Krishnan Nair
Maristella Bernini
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

En el presente documento se analizan composiciones farmacéuticas que contienen Ibrutinib y procesos para prepararlas. Las composiciones se pueden utilizar en el tratamiento de una variedad de afecciones que incluyen, sin limitación, trastornos proliferativos de células B tales como linfoma no Hodgkin (linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, linfoma de células del manto o linfoma de Burkitt), macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma de células plasmáticas, leucemia linfocítica crónica, linfoma o leucemia. Estas composiciones están diseñadas para ingestión oral. Las composiciones están contenidas dentro de una cápsula tal como una estándar o una espolvoreadora o en una formulación líquida tal como una suspensión. En una realización, la composición farmacéutica contiene Ibrutinib, una sal, profármaco o metabolito del mismo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, laurilsulfato sódico y estearato de magnesio. En otra realización, la composición farmacéutica contiene Ibrutinib, una sal, profármaco o metabolito del mismo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido cítrico monohidrato, hidrogenofosfato disódico, sucralosa, metilparahidroxibenzoato de sodio, etilparahidroxibenzoato de sodio, ácido clorhídrico concentrado, sodio. hidróxido y agua. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones que contienen ibrutinib
CAMPO TÉCNICO
[0001] Esta invención se refiere a composiciones que contienen Ibrutinib y a su uso médico.
FONDO
[0002] La terapia dirigida implica la identificación de diferencias específicas entre las células cancerosas y las células normales. Estas diferencias se utilizan para crear una terapia dirigida que ataque las células cancerosas sin dañar las células normales, lo que conlleva menos efectos secundarios. Existen diferencias entre los distintos tipos de terapia dirigida, pero todos interfieren en la capacidad de la célula cancerosa para crecer, dividirse, repararse y/o comunicarse con otras células.
[0003] Ibrutinib es un fármaco contra el cáncer dirigido a las neoplasias de células B. Ibrutinib bloquea las señales que estimulan a los linfocitos B malignos a crecer y dividirse sin control. Fue aprobado por la FDA de EE. UU. en noviembre de 2013 para el tratamiento del linfoma de células del manto y en febrero de 2014 para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. Es un inhibidor selectivo y covalente (IC<50>= 0,46 nM) de la enzima tirosina quinasa de Bruton (BTK), administrado por vía oral, mediante un enlace covalente al residuo de cisteína Cys-481 en el sitio activo de la BTK. La BTK es una molécula de señalización de las vías del receptor de antígenos de células B (BCR) y del receptor de citoquinas. La vía BCR está implicada en varias neoplasias malignas de células B, incluidas la MCL y la CLL de células B. Ibrutinib se comercializa en EE. UU. en forma de cápsula oral (Imbruvica™). El documento de patente US 2014/0303191 divulga composiciones que comprenden ibrutinib.
[0004] Lo que se necesita en la técnica son formulaciones alternativas que contengan Ibrutinib.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0005] Se reivindica una composición farmacéutica que comprende:(a) 30 a 80 mg/mL de Ibrutinib ;(b) 12 a 15 mg/mL de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica; (c) 0,5 a 3 mg/mL de hidroxipropilmetilcelulosa; (d) 1,4 a 1,7 mg/mL de ácido cítrico monohidratado; (e) 1.4 mg/mL de hidrogenofosfato disódico; (f) 0,5 a 1,5 mg/mL de sucralosa; (g) 1 a 1,5 mg/mL de parahidroxibenzoato de metilo sódico; (h) 0,5 a 0,7 mg/mL de parahidroxibenzoato de etilo sódico; (i) ácido clorhídrico concentrado; (j) hidróxido sódico; y (k) agua.
[0006] En otro aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden Ibrutinib, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido cítrico monohidrato, hidrogenofosfato disódico, sucralosa, parahidroxibenzoato de metilo sódico, parahidroxibenzoato de etilo sódico, ácido clorhídrico concentrado, hidróxido sódico y agua.
[0007] En otro aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden (i) aproximadamente 70 mg/mL de Ibrutinib; (ii) aproximadamente 13 mg/mL de una combinación de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica; (iii) aproximadamente 2,5 mg/mL de hidroxipropilmetilcelulosa; (iv) aproximadamente 1,5 mg/mL de ácido cítrico monohidratado; (v) aproximadamente 1,4 mg/mL de hidrogenofosfato disódico; (vi) aproximadamente 1 mg/mL de sucralosa; (vii) aproximadamente 1 mg/mL de parahidroxibenzoato de metilo sódico; y (viii) aproximadamente 0,6 mg/mL de parahidroxibenzoato de etilo sódico.
[0008] En otros aspectos, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden (i) aproximadamente 40 mg/mL de ibnrtinib; (ii) aproximadamente 14 mg/mL de una combinación de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica; (iii) aproximadamente 1 mg/mL de hidroxipropilmetilcelulosa; (iv) aproximadamente 1..5 mg/mL de ácido cítrico monohidratado; (v) aproximadamente 1,4 mg/mL de hidrogenofosfato disódico; (vi) aproximadamente 0,5 mg/mL de sucralosa; (vii) aproximadamente 1,4 mg/mL de parahidroxibenzoato de metilo sódico; y (viii) aproximadamente 0,6 mg/mL de parahidroxibenzoato de etilo sódico.
[0009] En otro aspecto, se proporcionan composiciones según las reivindicaciones para su uso en métodos para tratar un trastorno proliferativo de células B que comprenden las etapas de administrar al menos una composición farmacéutica descrita en el presente documento a un sujeto que la necesita. En ciertas realizaciones, el trastorno proliferativo de células B es un linfoma no Hodgkin, una macroglobulinemia de Waldenstrom, un mieloma de células plasmáticas o una leucemia linfocítica crónica.
[0010] En otro aspecto, se proporcionan composiciones para su uso en métodos para tratar un linfoma que comprenden la administración de al menos una composición descrita en el presente documento a un sujeto que la necesita.
[0011] En otro aspecto, se proporcionan composiciones para su uso en métodos de tratamiento de una leucemia que comprenden la administración de al menos una composición descrita en el presente documento a un sujeto que la necesita.
[0012] En otro aspecto, se proporcionan composiciones para su uso en métodos para tratar el linfoma de células del manto en un sujeto que ya ha recibido al menos una terapia previa para el linfoma de células del manto que comprende administrar al menos una composición descrita en el presente documento al sujeto una vez al día.
[0013] En otro aspecto, las composiciones para uso en los métodos de tratamiento aquí descritos implican el uso de una cápsula dispersable que está abierta para facilitar la dispersión del contenido de la cápsula en alimentos o bebidas. En una realización, la bebida es agua. En otra realización, el alimento es blando. El contenido de la cápsula también puede administrarse a través de una sonda de alimentación tras su gasto en un vehículo adecuado, como agua, leche u otras bebidas comunes. Tenga en cuenta que la formulación en suspensión también puede administrarse por sonda de alimentación.
[0014] En otro aspecto, se proporcionan procesos para preparar las composiciones descritas en el presente documento que comprenden (a) mezclar celulosa microcristalina, una primera porción de lauril sulfato sódico y una primera porción de croscarmelosa sódica; (b) mezclar el producto de la etapa (a) con una primera porción de Ibrutinib; (c) mezclar el producto de la etapa (b) con una segunda porción de Ibrutinib; (d) mezclar el producto de la etapa (c) con una primera porción de estearato de magnesio; (e) compactar con rodillo el producto de la etapa (d); (f) moler las cintas producidas en la etapa (e); (g) mezclar los gránulos producidos en la etapa (e) con una segunda porción de lauril sulfato sódico y croscarmelosa sódica; y (h) mezclar el producto de la etapa (g) con una segunda porción de estearato de magnesio. En una realización, el proceso incluye además (i) añadir el producto de la etapa (h) a una cápsula.
[0015] En otro aspecto, se proporcionan procesos para preparar las composiciones descritas en el presente documento que comprenden (a) mezclar agua, celulosa microcristalina croscarmelosa sódica; (b) mezclar agua con hidroxipropilmetilcelulosa; (c) mezclar el producto de la etapa (b) con Ibrutinib; (d) mezclar el producto de las etapas (a) y (c); (e) mezclar el producto de la etapa (d) con sucralosa; (f) mezclar el producto de la etapa (e) con metil parahidroxibenzoato de sodio y etil parahidroxibenzoato de sodio; (g) mezclar el producto de la etapa (f) con ácido cítrico monohidratado; y (h) mezclar el producto de la etapa (g) con hidrogenofosfato disódico anhidro. En una realización, el proceso incluye además (i) ajustar el pH del producto de la etapa (h) a un pH de aproximadamente 6. En otra realización, los procesos incluyen además la adición de agua al producto de la etapa (h) o (i). En otro aspecto, los procesos incluyen además la adición de la composición a un vial.
[0016] Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen más adelante en la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferidas de la misma.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0017] La presente solicitud se entiende mejor cuando se lee junto con los dibujos adjuntos. Con el fin de ilustrar la materia, en los dibujos se muestran realizaciones ejemplares de la materia; sin embargo, la materia divulgada en la actualidad no se limita a las composiciones, métodos, dispositivos y sistemas específicos divulgados. Además, los dibujos no están necesariamente dibujados a escala.
La FIG. 1 proporciona un diagrama de flujo del proceso para preparar cápsulas que contienen Ibrutinib.
La FIG. 2 proporciona un diagrama de flujo del proceso para preparar formulaciones líquidas que contienen Ibrutinib.
La FIG. 3 proporciona un diagrama de flujo del proceso para la preparación a gran escala de una formulación líquida que contiene Ibrutinib.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES ILUSTRATIVAS
[0018] La presente invención puede comprenderse más fácilmente por referencia a la siguiente descripción tomada en relación con las Figuras y Ejemplos adjuntos, todos los cuales forman parte de esta divulgación. Debe entenderse que esta invención no se limita a los productos, métodos, condiciones o parámetros específicos descritos y/o mostrados en el presente documento, y que la terminología utilizada en el presente documento tiene por objeto describir realizaciones particulares a modo de ejemplo únicamente y no pretende ser limitativa de ninguna invención reivindicada. Del mismo modo, a menos que se indique lo contrario, cualquier descripción de un posible mecanismo o modo de acción o motivo de mejora tiene carácter meramente ilustrativo, y la invención no se verá limitada por la corrección o incorrección de cualquiera de los mecanismos o modos de acción o motivos de mejora sugeridos. A lo largo de este texto, se reconoce que las descripciones se refieren tanto a las características como a los métodos de fabricación y uso de las composiciones aquí descritas.
[0019] En la presente divulgación, las formas singulares "un/una" y "el/la" incluyen la referencia plural, y la referencia a un valor numérico particular incluye al menos ese valor particular, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, una referencia a "un material" es una referencia a al menos uno de tales materiales y sus equivalentes conocidos por los expertos en la técnica, etc.
[0020] Cuando un valor se expresa como una aproximación mediante el uso del descriptor "aproximadamente" o "sustancialmente", se entenderá que el valor concreto constituye otra realización. En general, el uso de los términos "aproximadamente" o "sustancialmente" indica aproximaciones que pueden variar en función de las propiedades deseadas que se pretenden obtener con la materia divulgada y debe interpretarse en el contexto específico en el que se utiliza, basándose en su función. El experto en la técnica podrá interpretar esto como una cuestión de rutina. En algunos casos, el número de cifras significativas utilizadas para un valor concreto puede ser un método no limitativo para determinar el alcance de la palabra "aproximadamente" o "sustancialmente". En otros casos, las gradaciones utilizadas en una serie de valores pueden utilizarse para determinar el rango previsto disponible para el término "aproximadamente" o "sustancialmente" para cada valor. Cuando están presentes, todas las gamas son inclusivas y combinables. Es decir, las referencias a valores indicados en rangos incluyen todos los valores dentro de ese rango.
[0021] Cuando se presenta una lista, a menos que se indique lo contrario, debe entenderse que cada elemento individual de esa lista y cada combinación de esa lista debe interpretarse como una realización separada. Por ejemplo, una lista de realizaciones presentada como "A, B o C" debe interpretarse como que incluye las realizaciones "A", "B", "C", "A o B", "A o C", "B o C" o "A, B o C".
[0022] Debe apreciarse que ciertas características de la invención que, para mayor claridad, se describen aquí en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización. Es decir, a menos que sea obviamente incompatible o esté excluida, cada realización individual se considera combinable con cualquier otra(s) realización(es) y dicha combinación se considera otra realización. A la inversa, varias características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación. Cabe señalar además que las reivindicaciones pueden redactarse de forma que excluyan cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración pretende servir como base previa para el uso de terminología exclusiva como "únicamente", "sólo" y similares en relación con el enunciado de los elementos de la reivindicación, o el uso de una limitación "negativa". Por último, si bien una realización puede describirse como parte de una serie de etapas o de una estructura más general, cada una de dichas etapas también puede considerarse una realización independiente en sí misma.
[0023] El término "sujeto", tal como se utiliza aquí, se refiere a un animal que está siendo tratado por una afección que requiere Ibrutinib. En una realización, el sujeto es un ser humano. En otra realización, el sujeto es un adulto, incluyendo un adulto joven, un adulto maduro o un adulto mayor, o un niño, incluyendo un adolescente.
[0024] El término "purificado", tal como se utiliza aquí, se refiere preferentemente a Ibrutinib que contiene menos de aproximadamente 1% de impurezas. En una realización, el Ibrutinib contiene menos del 0,5% de impurezas. En otra realización, el Ibrutinib contiene menos del 0,1% de impurezas. En otra realización, el Ibrutinib tiene una pureza aproximada del 100%.
[0025] Los términos intragranular y extragranular aquí utilizados son conocidos en el arte de las formulaciones. Se añade una forma intragranular de un componente de la formulación antes de la formación de gránulos. Del mismo modo, una forma extragranular de un componente de la formulación se añade a los gránulos de la formulación antes de la compresión. En pocas palabras, la porción extragranular rompe la composición en gránulos y la porción intragranular desintegra los gránulos para liberar el Ibrutinib.
[0026] Las abreviaturas utilizadas en el presente documento incluyen CCS (croscarmelosa sódica), MCC (celulosa microcristalina), SLS (lauril sulfato sódico), HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa; hipromelosa), DSC (calorímetro diferencial de barrido), BHT (butilhidroxitolueno), BHA (butilhidroxianisol), parahidroxibenzoato de metilo sódico, de etilo sódico, CLL (leucemia linfocítica crónica) y SLL (linfoma linfocítico de células pequeñas).
A. Forma de Ibrutinib
[0027] Las composiciones aquí descritas contienen Ibrutinib (Imbruvica) como agente activo. Ibrutinib se describe y puede prepararse como se expone en las Patentes de EE:UU: N°. 7,514,444; 8,003,309; 8,697,711; 8,735,403; 8,957,079; y 8,754,091. Como es conocido en la técnica, Ibrutinib es 1 -[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4 d]pirimidin-1 -il]-1 -piperidinil]-2-propen-1 -ona y tiene la siguiente estructura. Ibrutinib tiene un rango de punto de fusión de aproximadamente 149 °C a aproximadamente 158 °C, un coeficiente de partición de aproximadamente 4 a un pH de aproximadamente 7, una constante de disociación de aproximadamente 3,7, y un punto de fusión DSC que inicia a aproximadamente 156 °C.
[0028] El Ibrutinib aquí utilizado puede incluir otras formas, incluidos sus metabolitos, siempre que la forma de Ibrutinib sea estable y no tóxica. La forma de Ibrutinib también puede tener alguna o la misma actividad que la molécula base de Ibrutinib. En una realización, un metabolito activo de Ibrutinib es de la siguiente estructura.
[0029] La forma de Ibrutinib utilizada en el presente documento puede abarcar formas tautoméricas de Ibrutinib y sales. En una realización, las sales de Ibrutinib pueden derivarse de ácidos, bases, metales alcalinos y metales alcalinotérreos farmacéutica o fisiológicamente aceptables. Los ácidos fisiológicamente aceptables incluyen los procedentes de ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos inorgánicos son conocidos en la técnica e incluyen, sin limitación, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos también son conocidos en el arte e incluyen, sin limitación, láctico, fórmico, acético, fumárico, cítrico, propiónico, oxálico, succínico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, tartárico, malónico, málico, fenilacético, mandélico, embónico, metanosulfónico, etanosulfónico, panténico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, esteárico, sulfanílico, algínico y galacturónico. Las bases inorgánicas son conocidas en el arte e incluyen, sin limitación, sulfato o fosfatos de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Del mismo modo, las bases orgánicas son conocidas en el arte e incluyen, sin limitación, N,N-dibenziletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina y procaína. Las sales alcalinas y las sales de metales alcalinotérreos pueden incluir, sin limitación, sales de sodio, potasio, calcio y magnesio en forma de ésteres y carbamatos.
[0030] Los profármacos de Ibrutinib (no reivindicados) incluyen, sin limitación, ésteres, carbamatos, sulfatos, éteres, oximas, carbonatos, entre otros. Las formas de profármacos que, cuando se administran en dicha forma, se convierten en la fracción activa in vivo. Véase, Testa, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241, ed., John Wiley & Sons (1996).
[0031] Un "metabolito" de Ibrutinib (no reivindicado) es un compuesto de Ibrutinib formado cuando el compuesto es metabolizado como se describe en "The Pharmacological Basis of Therapeutics," 9§ Edición, McGraw-Hill (1996).
B. Formulaciones Sólidas
[0032] Ibrutinib puede presentarse en formulaciones sólidas para su administración a un sujeto. La formulación sólida está sustancialmente seca, es decir, libre de líquido. En una realización, la formulación sólida está seca en un 90% o más.
[0033] La composición contiene aproximadamente del 40 al 45% en peso de Ibrutinib. En una realización, la composición contiene entre un 41 % y un 44% en peso de Ibrutinib. En otra realización, la composición contiene entre un 42% y un 43% en peso de Ibrutinib. En otra realización, la composición contiene aproximadamente un 42% o un 43% en peso de Ibrutinib. En otra realización, la composición contiene entre 50 y 140 mg de Ibrutinib. En otra realización, la composición contiene aproximadamente 50 mg de Ibrutinib.
[0034] Pueden incluirse uno o más agentes de suspensión en la composición líquida aquí tratada. En una realización, también se incluye celulosa microcristalina en las composiciones aquí descritas. En otras realizaciones, la composición contiene entre un 44% y un 47% en peso de celulosa microcristalina. En otra realización, la composición contiene entre un 45% y un 46% en peso de celulosa microcristalina.
[0035] Las composiciones también pueden contener croscarmelosa sódica. La croscarmelosa sódica puede estar en forma intragranular o extragranular. En una realización, la composición contiene aproximadamente del 6 al 8% en peso de croscarmelosa sódica. En otra realización, la composición contiene aproximadamente un 7% en peso de croscarmelosa sódica. En otra realización, la composición contiene entre un 3 y un 5% en peso de croscarmelosa sódica intragranular. En otra realización, la composición contiene aproximadamente un 4% en peso de croscarmelosa sódica intragranular. En otra realización, la composición contiene entre un 2 y un 4% en peso de croscarmelosa sódica extragranular. En otra realización, la composición contiene aproximadamente un 3% en peso de croscarmelosa sódica. En otra realización, la composición contiene aproximadamente 13 mg de croscarmelosa sódica intragranular y aproximadamente 9,9 mg de croscarmelosa sódica extragranular. En otra realización, la composición contiene aproximadamente 4,6 mg de croscarmelosa sódica intragranular y aproximadamente 3,5 mg de croscarmelosa sódica extragranular.
[0036] El lauril sulfato sódico también puede incluirse en las composiciones aquí tratadas. El lauril sulfato sódico puede estar en forma intragranular y/o extragranular. En una realización, la composición contiene entre 1 y 5% en peso de lauril sulfato sódico. En otra realización, la composición contiene entre un 2 y un 4,5% en peso de lauril sulfato sódico. En otra realización, la composición contiene entre un 3 y un 4% en peso de lauril sulfato sódico. En otra realización, la composición contiene entre un 2,5 y un 3% en peso de lauril sulfato sódico intragranular. En otra realización, la composición contiene aproximadamente un 3% en peso de lauril sulfato sódico intragranular. En otra realización, la composición contiene entre 1 y 2% en peso de lauril sulfato sódico extragranular. En otra realización, la composición contiene aproximadamente un 1,4% en peso de lauril sulfato sódico extragranular. En otra realización, la composición contiene aproximadamente 9,4 mg de lauril sulfato sódico intragranular y aproximadamente 4,6 mg de lauril sulfato sódico extragranular. En otra realización, la composición contiene aproximadamente 3,3 mg de lauril sulfato sódico intragranular y aproximadamente 1,6 mg de lauril sulfato sódico extragranular.
[0037] Las composiciones aquí descritas también pueden contener estearato de magnesio. El estearato de magnesio puede presentarse en forma intragranular y/o extragranular. En una realización, la composición contiene entre 0,4 y 0,6% en peso de estearato de magnesio. En otra realización, la composición contiene entre un 0,4 y un 0,5% en peso de estearato de magnesio. En otra realización, la composición contiene entre 0,45 y 0,5% en peso de estearato de magnesio. En otra realización, la composición contiene entre un 0,2 y un 0,3% en peso de estearato de magnesio intragranular. En otra realización, la composición contiene entre un 0,2 y un 0,3% en peso de estearato de magnesio extragranular. En otra realización, la composición contiene aproximadamente 0,8 mg de estearato de magnesio intragranular y aproximadamente 0. 8 mg de estearato de magnesio extragranular. En otra realización, la composición contiene aproximadamente 0,3 mg de estearato de magnesio intragranular y aproximadamente 0,3 mg de estearato de magnesio extragranular.
[0038] En una realización, se describe aquí una composición farmacéutica que incluye una intragranulación que contiene Ibrutinib, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, lauril sulfato sódico y estearato de magnesio.
[0039] Se divulga, pero no se reivindica, una composición farmacéutica que incluye una extragranulación que contiene croscarmelosa sódica, lauril sulfato sódico y estearato de magnesio.
[0040] Se divulga, pero no se reivindica, una composición farmacéutica que contiene (i) aproximadamente 40 a aproximadamente 45% en peso de Ibrutinib; (ii) aproximadamente 44 a aproximadamente 47% en peso de celulosa microcristalina; (iii) aproximadamente 6 a aproximadamente 8% en peso de croscarmelosa sódica; (iv) aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso de lauril sulfato sódico; y (v) aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,3% en peso de estearato de magnesio.
[0041] Se divulga, pero no se reivindica, una composición farmacéutica que contiene (i) aproximadamente 140 mg de Ibrutinib; (ii) aproximadamente 151 mg de celulosa microcristalina; (iii) aproximadamente 23 mg de croscarmelosa sódica; (iv) aproximadamente 14 mg de laurilsulfato sódico; y (v) aproximadamente 1,6 mg de estearato de magnesio.
[0042] Se divulga, pero no se reivindica, una composición farmacéutica que contiene (i) aproximadamente 50 mg de Ibrutinib; (ii) aproximadamente 54 mg de celulosa microcristalina; (iii) aproximadamente 8 mg de croscarmelosa sódica; (iv) aproximadamente 5 mg de lauril sulfato sódico; y (v) aproximadamente 0,6 mg de estearato de magnesio.
[0043] Se divulgan, pero no se reivindican, las composiciones farmacéuticas que contienen los componentes de la Tabla 1.
Tabla i
[0044] Las composiciones sólidas descritas en el presente documento contienen partículas de un tamaño óptimo para permitir la disolución de la composición, por ejemplo, las partículas son inferiores o iguales a aproximadamente 10 p. El tamaño de las partículas de la composición puede medirse haciendo pasar la composición sólida por tamices de distintos tamaños. Si las partículas de la composición son mayores que el tamaño óptimo y si las mismas aún no han sido encapsuladas en una cápsula o disueltas en uno o más excipientes, las mismas pueden someterse a otras etapas de molienda y tamizado, entre otras, para reducir el tamaño de las partículas. Opcionalmente, el Ibrutinib puede micronizarse bajo nitrógeno y aplicarse técnicas de micronización convencionales, por ejemplo con un molino Trost o de chorro, al Ibrutinib no micronizado. Sin embargo, las composiciones aquí descritas no se limitan al método por el que se produce el Ibrutinib. Ibrutinib puede tener un tamaño medio de partícula inferior a aproximadamente 10 pm, inferior a aproximadamente 7 pm o inferior a aproximadamente 5 pm. Específicamente, el 90% de las partículas son menores o iguales a aproximadamente 10 pm y el 50% son menores o iguales a aproximadamente 10 pm según lo determinado por el método Malvem, que es fácilmente comprendido por un experto en la técnica.
[0045] Se puede utilizar una variedad de equipos para llevar a cabo los procesos de fabricación de la preparación de las composiciones sólidas e incluye bolsas de tamaño pequeño, mediano y grande, tamices de diferentes tamaños y mezcladores. El proceso también puede incluir la mezcla, extrusión, fusión, compactación y/o molienda de la composición, normalmente utilizando compactadores y molinos seleccionados por los expertos en la técnica. La etapa de molienda puede realizarse sobre partículas de distintos tamaños, es decir, partículas grandes, polvos y polvos finos para obtener un tamaño de partícula más uniforme. La molienda puede incluir una o más etapas de separación, reciclado y cribado para obtener los tamaños de partícula deseados. En una realización, las composiciones pueden prepararse mezclando en seco Ibrutinib, basándose en el peso total de la composición, con los demás componentes de la composición. En otra realización, las composiciones aquí descritas se preparan mezclando en húmedo Ibrutinib, basándose en el peso total de la composición, con los demás componentes de la composición. El secado puede realizarse utilizando instrumentos de secado seleccionados por un experto en la técnica. Véase, por ejemplo, Lachman, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 3a ed., Madrid, 2000. (1986), que se incorpora por referencia.
[0046] Las composiciones sólidas divulgadas, pero no reivindicadas, se preparan (a) mezclando celulosa microcristalina, una primera porción de lauril sulfato sódico y una primera porción de croscarmelosa sódica; (b) mezclando el producto de la etapa (a) con una primera porción de Ibrutinib; (c) mezclando el producto de la etapa (b) con una segunda porción de Ibrutinib; (d) mezclar el producto de la etapa (c) con una primera porción de estearato de magnesio; (e) compactar con rodillo el producto de la etapa (d); (f) moler las cintas producidas en la etapa (e); (g) mezclar los gránulos producidos en la etapa (f) con una segunda porción de lauril sulfato sódico y croscarmelosa sódica; y (h) mezclar el producto de la etapa (g) con una segunda porción de estearato de magnesio. En otra realización, las composiciones sólidas se preparan como se describe en la FIG. 1.
[0047] A continuación, las composiciones sólidas pueden formarse en una dosis unitaria adecuada para su administración a un paciente, según determine un experto en la técnica. Las dosis unitarias adecuadas incluyen dosis unitarias orales. En una realización, la composición se añade a una cápsula. En otra realización, la cápsula es para administración pediátrica. En otra realización, la cápsula se administra a un adulto incapaz de tragar una formulación sólida del fármaco. En otra realización, la cápsula es una cápsula de HPMC (hipromelosa). En otra realización, la cápsula es de gelatina. En otra realización, la cápsula es una cápsula de gelatina dura. En otra realización, la cápsula es una cápsula estándar o una cápsula dispersable. En otra realización, la cápsula es una cápsula de color naranja sueco. En otra realización, la cápsula es de tamaño 0. En otra realización, la cápsula espolvoreable puede abrirse y el contenido añadirse a una sustancia como un alimento o una bebida que pueda ser ingerida por el sujeto. El alimento puede ser semisólido o sólido, incluidos los alimentos blandos.
[0048] Divulgadas, pero no reivindicadas, las cápsulas que contienen Ibrutinib están recubiertas con película. Los expertos en la técnica conocen los recubrimientos adecuados. Por ejemplo, el recubrimiento puede ser un polímero como HPMC, etilcelulosa, alcohol polivinílico o combinaciones de los mismos.
[0049] Las composiciones sólidas también pueden añadirse a un sobre. El término "sobre", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una bolsa o estuche capaz de contener una composición descrita en el presente documento. El tamaño del sobre depende de la cantidad de composición que deba añadirse. En una realización, el sobre es un sobre monodosis. En otra realización, el sobre contiene una cantidad a granel de las composiciones aquí descritas. En este último caso, el paciente, el médico o el cuidador miden la dosis adecuada de las composiciones para su administración. En otra realización, el sobre es un laminado de papel/aluminio/polietileno o un laminado de poliéster/aluminio/polietileno, ambos opcionalmente con un revestimiento de barrera como el acetato de etilvinilo, el acetato de polivinilo, el polisiloxano o la melamina, entre otros. En otra realización, el sobre puede abrirse y el contenido añadirse a una sustancia como un alimento o una bebida que pueda ser ingerida por el sujeto. La bebida puede incluir, sin limitación, agua, leche u otras bebidas comunes.
[0050] La formulación líquida de la composición sólida (formulada en un líquido) puede administrarse a un sujeto a través de una sonda de alimentación. La sonda de alimentación puede fijarse temporal o permanentemente a un paciente utilizando los conocimientos de la técnica. El paciente puede estar consciente, semiconsciente o dormido, según la necesidad que determine el médico que lo atiende. Se conocen varios tipos de sondas de alimentación y pueden ser seleccionadas por el médico.
C. Formulación Líquida
[0051] Ibrutinib también puede presentarse en formulaciones líquidas para su administración a un sujeto. Los líquidos incluyen, entre otros, suspensiones, jarabes y elixires. Estas dosis unitarias se preparan fácilmente utilizando los métodos descritos en el presente documento y los conocidos por los expertos en la técnica. Cuando se formula en forma de suspensión, puede producirse la sedimentación de las partículas, por lo que es necesario volver a suspender las partículas de la suspensión según los conocimientos técnicos.
[0052] Las composiciones líquidas aquí descritas contienen Ibrutinib, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido cítrico monohidratado, hidrogenofosfato disódico, sucralosa, parahidroxibenzoato de metilo sódico, parahidroxibenzoato de etilo sódico, ácido clorhídrico concentrado, hidróxido sódico y agua.
[0053] En consecuencia, la composición líquida contiene aproximadamente 30 a aproximadamente 80 mg/mL de Ibrutinib. En algunas realizaciones, la composición contiene entre 30 y 50 mg/mL de Ibrutinib. En otras realizaciones, la composición contiene aproximadamente 40 mg/mL de Ibrutinib. En otras realizaciones, la composición contiene aproximadamente 60 a aproximadamente 80 mg/mL a aproximadamente 70 mg/mL de Ibrutinib. En otras realizaciones, la composición contiene aproximadamente 70 mg/mL de Ibrutinib.
[0054] Uno o más agentes de suspensión pueden ser incluidos en la composición líquida aquí discutida. En una realización, la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica también pueden incluirse en la composición líquida. En algunas realizaciones, la composición contiene entre 12 y 15 mg/mL del agente de suspensión. En otras realizaciones, la composición contiene entre 13 y 15 mg/mL de agente de suspensión. En otras realizaciones, la composición contiene entre 12 y 14 mg/mL del agente de suspensión. En otra realización, la composición contiene aproximadamente 13 mg/mL del agente de suspensión. En otra realización, la composición contiene aproximadamente 14 mg/mL del agente de suspensión.
[0055] La composición también puede contener uno o más agentes humectantes. En una realización, la composición contiene hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas realizaciones, la composición contiene entre 0,5 y 3 mg/mL del agente humectante. En otras realizaciones, la composición contiene entre 2 y 3 mg/mL del agente humectante. En otra realización, la composición contiene aproximadamente 2,5 mg/mL del agente humectante. En otras realizaciones, la composición contiene entre 0,5 y 1,5 mg/mL del agente humectante. En otras realizaciones, la composición contiene aproximadamente 1 mg/mL del agente humectante.
[0056] Pueden incluirse en la composición uno o más agentes amortiguadores, sólidos o líquidos. En una realización, el agente tampón es ácido cítrico monohidratado o hidrogenofosfato disódico. En otra realización, la composición contiene entre 2,5 y 3,5 mg/mL de un agente tampón. En algunas realizaciones, la composición contiene entre 1 y 1,5 mg/mL de un primer agente tampón. En otras realizaciones, la composición contiene entre 0,5 y 0,7 mg/mL del agente tampón. En otra realización, la composición contiene aproximadamente 1,5 mg/mL de un primer agente tampón y aproximadamente 1,5 mg/mL de un segundo agente tampón. En otras realizaciones, la composición contiene aproximadamente 1,6 mg/mL de un primer agente tampón y aproximadamente 1,4 mg/mL de un segundo agente tampón. En otra realización, la composición contiene aproximadamente 1,5 mg/mL o 1,6 mg/mL de ácido cítrico monohidratado. En otra realización, la composición contiene aproximadamente 1,4 mg/mL de hidrogenofosfato disódico.
[0057] También pueden incluirse edulcorantes en las composiciones, sólidas o líquidas, aquí descritas. En una realización, el edulcorante es sucralosa. En otra realización, la composición contiene entre 0,1 y 1,5 mg/mL del edulcorante. En otras realizaciones, la composición contiene de 0,5 a aproximadamente 1,5 mg/mL del edulcorante. En otra realización, la composición contiene aproximadamente 1 mg/mL del edulcorante. En otra realización, la composición contiene aproximadamente 0,5 mg/mL del edulcorante.
[0058] En las composiciones, sólidas o líquidas, puede incluirse además uno o varios conservantes. Es deseable que el conservante proporcione una actividad microbiológica óptima en la formulación líquida. En una realización, la composición conserva la actividad óptima de los metil/etil parabenos. En una realización, el conservante es parahidroxibenzoato de metilo sódico. En otra realización, el conservante es parahidroxibenzoato de etilo sódico. En otra realización, la composición contiene entre 1,5 y 2,5 mg/mL del conservante. En otras realizaciones, la composición contiene entre 1,5 y 2 mg/mL del conservante. En otra realización, la composición contiene entre 0,5 y 1,8 mg/mL de un primer conservante. En otra realización, la composición contiene entre 1,0 y 1,8 mg/mL de un primer conservante. En otra realización, la composición contiene entre 1,25 y 1,5 mg/mL de un segundo conservante. En otra realización, la composición contiene aproximadamente 1,1 mg/mL de un primer conservante y aproximadamente 0,6 mg/mL de un segundo conservante. En otras realizaciones, la composición contiene aproximadamente 1,4 mg/mL de un primer conservante y aproximadamente 0,7 mg/mL de un segundo conservante. En otra realización, la composición contiene aproximadamente 1 mg/mL de parahidroxibenzoato de metilo sódico. En otra realización, la composición contiene aproximadamente 0,6 mg/mL de parahidroxibenzoato de etilo sódico. En otras realizaciones, la composición contiene aproximadamente 1,4 mg/mL de parahidroxibenzoato de metilo sódico. En otra realización, la composición contiene aproximadamente 0,7 mg/mL de parahidroxibenzoato de etilo sódico.
[0059] Si el pH de la solución requiere un ajuste, puede incluirse un ajustador de pH en la composición. Un experto en la técnica podría seleccionar el ajustador de pH adecuado para garantizar una composición segura, estable y compatible con el sujeto. En una realización, el pH de la composición se ajusta a aproximadamente 6. En otra realización, el ajustador de pH es un ácido o una base. En otra realización, el ajustador de pH es ácido clorhídrico. En otra realización, el ajustador de pH es ácido clorhídrico concentrado. En otra realización, el ajustador del pH es hidróxido de sodio.
[0060] Por último, puede incluirse en la composición una cantidad suficiente de diluyente, como agua, para garantizar un volumen de aproximadamente 1 mL. En una realización, el diluyente es agua purificada. Las composiciones que contienen menores cantidades de Ibrutinib pueden prepararse como se describe en el presente documento diluyendo las composiciones que contienen mayores cantidades de Ibrutinib utilizando el diluyente.
[0061] En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que contiene (i) aproximadamente 70 mg/mL de Ibrutinib; (ii) aproximadamente 13 mg/mL de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica; (iii) aproximadamente 2,5 mg/mL de hidroxipropilmetilcelulosa; (iv) aproximadamente 1,5 mg/mL de ácido cítrico monohidratado; (v) aproximadamente 1,4 mg/mL de hidrógeno fosfato disódico; (vi) aproximadamente 1 mg/mL de sucralosa; (vii) aproximadamente 1,5 mg/mL de sucralosa.5 mg/mL de ácido cítrico monohidratado; (v) aproximadamente 1,4 mg/mL de hidrogenofosfato disódico; (vi) aproximadamente 1 mg/mL de sucralosa; (vii) aproximadamente 1 mg/mL de parahidroxibenzoato de metilo sódico; y (viii) aproximadamente 0,6 mg/mL de parahidroxibenzoato de etilo sódico.
[0062] En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que contiene los componentes de la Tabla 2.
Tabla2
[0063] En otras realizaciones, se suministra una composición farmacéutica que contiene (i) aproximadamente 40 mg/mL de Ibrutinib; (ii) aproximadamente 14 mg/mL de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica; (iii) aproximadamente 1 mg/mL de hidroxipropilmetilcelulosa; (iv) aproximadamente 1..6 mg/mL de ácido cítrico monohidratado; (v) aproximadamente 1,4 mg/mL de hidrogenofosfato disódico; (vi) aproximadamente 0,5 mg/mL de sucralosa; (vii) aproximadamente 1,4 mg/mL de parahidroxibenzoato de metilo sódico; y (viii) aproximadamente 0,7 mg/mL de parahidroxibenzoato de etilo sódico.
[0064] En otras realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que contiene los componentes de la Tabla 3.
TaWa 3
[0065] Las composiciones líquidas pueden prepararse (a) mezclando agua, celulosa microcristalina croscarmelosa sódica; (b) mezclando agua con hidroxipropilmetilcelulosa; (c) mezclando el producto de la etapa (b) con Ibrutinib; (d) mezclando el producto de las etapas (a) y (c); (e) mezclar el producto de la etapa (d) con sucralosa; (f) mezclar el producto de la etapa (e) con parahidroxibenzoato de metilo sódico y parahidroxibenzoato de etilo sódico; (g) mezclar el producto de la etapa (f) con ácido cítrico monohidratado; y (h) mezclar el producto de la etapa (g) con hidrogenofosfato disódico anhidro. El proceso puede incluir además (i) ajustar el pH del producto de la etapa (h) a un pH de aproximadamente 6. En una realización, la etapa (i) se lleva a cabo utilizando ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. El proceso también puede incluir la adición de agua al producto de la etapa (h) o (i). También se prevé que el producto de la etapa (a) pueda homogeneizarse utilizando técnicas conocidas en la técnica.
[0066] Las formulaciones líquidas pueden entonces almacenarse como una unidad a granel o distribuirse en viales separados más pequeños para su almacenamiento o compra por parte del cliente. Un experto en la técnica podría seleccionar fácilmente viales adecuados para su uso en el presente documento. En una realización, la composición líquida se añade a un vial. En otra realización, el vial es de vidrio. En otra realización, el vial es transparente o ámbar. En otra realización, el vial puede estar sellado. En otra realización, el vial se sella con un tapón de goma. En otra realización, el vial se sella con un tapón de goma recubierto de teflón. El tapón contiene opcionalmente una tapa de aluminio extraíble, es decir, rasgable. En otra realización, el vial es de 10 mlJ20 mm. En otra realización, el vial es para beber.
[0067] Además, el producto farmacológico se administrará como monodosis a cada sujeto tras una agitación adecuada de la muestra para resuspender las partículas antes de la administración. Además, tras la administración del fármaco, el vial se enjuagará con una cantidad adecuada de agua y se administrará al sujeto todo el contenido del vial. Por las razones mencionadas anteriormente, incluso si se produce el asentamiento, no se espera que tenga un efecto sobre la dosis administrada.
D. Componentes Adicionales
[0068] Pueden añadirse otros componentes a las composiciones aquí descritas según determine un experto en la técnica. Los componentes adicionales pueden ser inertes y no interferir con la función de los componentes requeridos de las composiciones. Por lo tanto, las composiciones pueden incluir otros adyuvantes, jarabes, elixires, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, tensioactivos, agentes granulantes, agentes desintegrantes, emolientes, quelantes de metales, ajustadores del pH, conservantes colorantes, antioxidantes, agentes, tensioactivos, cargas, desintegrantes o combinaciones de los mismos.
[0069] Los conservantes pueden incluir ácido ascórbico, BHT y BHA, metil parahidroxibenzoato de sodio, etil parahidroxibenzoato de sodio o combinaciones de los mismos.
[0070] En las composiciones aquí descritas pueden incluirse edulcorantes tales como edulcorantes naturales o artificiales, o una combinación de los mismos. En una realización, el edulcorante natural es sacarosa, incluidos el azúcar en bruto, el azúcar granulado, el azúcar moreno, el azúcar de confitería y el azúcar turbinado, fructosa, miel, azúcar de frutas, jarabe de maíz rico en fructosa, jarabe de maíz, alcoholes de azúcar como manitol, sorbitol, xilitol, eritritol, hidrolizado de almidón hidrogenado, lactitol o maltitol, osmalt, dextrosa, azúcar invertido, néctar de agave, glucosa, lactosa, maltosa, azúcar de arce, azúcar de dátiles, melazas, extracto de estevia, tagatosa, trehalosa o cualquier combinación de los mismos. En otra realización, el edulcorante artificial es sucralosa, aspartamo, sacarina, neotamo, advantamo o acesulfamo potásico. En otra realización, puede incluirse azúcar en las composiciones.
[0071] Los aglutinantes pueden incluir, sin limitación, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, celulosa no cristalina, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona (povidona, PVP), gelatina, goma arábiga y acacia, polietilenglicoles, almidón, azúcares como sacarosa, caolín, dextrosa y lactosa, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), alcohol cetostearílico, alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, dextratos, dextrina, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, polioxietileno alquil éteres, polioxietileno derivados del aceite de ricino, polioxietileno estearatos, alcohol polivinílico y gelatina, entre otros.
[0072] Los lubricantes pueden incluir ácido silícico anhidro, talco, ácido esteárico, lauril sulfato sódico, estearato de magnesio y estearil fumarato de sodio, entre otros.
[0073] Los agentes granulantes pueden incluir, sin limitación, dióxido de silicio, almidón, carbonato de calcio, pectina, crospovidona y polipasdona.
[0074] Los agentes desintegrantes o desintegrantes pueden incluir, sin limitación, almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa sustituida, bicarbonato sódico, fosfato cálcico, citrato cálcico, glicolato sódico de almidón, almidón pregelatinizado o crospovidona.
[0075] Los emolientes pueden incluir, sin limitación, alcohol estearílico, aceite de visón, alcohol cetílico, alcohol oleílico, laurato isopropílico, polietilenglicol, aceite de oliva, vaselina, ácido palmítico, ácido oleico y miristato de miristilo.
[0076] Los tensioactivos pueden incluir, sin limitación, polisorbatos, ésteres de sorbitán, poloxámero o lauril sulfato sódico.
[0077] Los quelantes de metales pueden incluir, sin limitación, agentes quelantes fisiológicamente aceptables incluyendo ácido edético, ácido málico o ácido fumárico.
[0078] Las composiciones aquí descritas, en forma seca o líquida, tienen un pH de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,5. Pueden utilizarse ajustadores de pH para ajustar el pH de una solución que contenga Ibrutinib a aproximadamente 6. Los ajustadores de pH pueden incluir, sin limitación, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido málico, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, sales de los mismos o combinaciones de los mismos.
E. Estabilidad de las Composiciones
[0079] Las composiciones de Ibrutinib aquí descritas, ya sea en forma sólida o líquida, son estables en condiciones neutras, es decir, un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 8. Las composiciones también son estables a la irradiación de luz. En una realización, las composiciones son estables durante un período de aproximadamente 1 mes para muestras almacenadas a temperaturas y humedades variables. El término estable, tal como se utiliza aquí, se refiere a las composiciones aquí descritas que se degradan menos de un 3% aproximadamente. En una realización, las composiciones son estables entre 20°C/50% de humedad relativa y 45°C/75% de humedad relativa. En otra realización, las composiciones aquí descritas se degradan menos de un 3% durante un periodo superior a 1 mes a temperaturas iguales o superiores a 25°C y una humedad relativa igual o superior al 60%.
[0080] Las composiciones sólidas también son estables durante al menos unas 6 horas cuando se combinan con un agente que es semisólido o líquido. En una realización, las composiciones sólidas pueden suspenderse en un líquido o semisólido y volver a dispersarse al cabo de 6 horas. En otra realización, las composiciones sólidas suspendidas en un líquido o semisólido son estables hasta unas 6 horas.
[0081] La estabilidad puede controlarse mediante una serie de métodos conocidos en la técnica. En una realización, las cápsulas y los líquidos pueden observarse para detectar cualquier aspecto físico o cambio de color. En una realización, un cambio de color o deformación de la cápsula puede indicar degradación o deterioro de la cápsula y, por tanto, afectar a la seguridad o eficacia.
[0082] Las composiciones aquí descritas pueden almacenarse a temperaturas reducidas, ambiente o elegidas. En una realización, las composiciones se almacenan a temperaturas de entre 0 y 10°C. En otra realización, las composiciones se almacenan a temperaturas de entre 2 y 8°C. Las composiciones pueden almacenarse en ausencia de agua, aire y humedad. Sin embargo, el almacenamiento a temperatura ambiente, entre otras condiciones atmosféricas, no afecta a la estabilidad general de las composiciones.
F. Composiciones para uso en métodos
[0083] También se proporcionan composiciones para su uso en un método de administración de Ibrutinib a un paciente, donde el método incluye administrar una composición descrita en el presente documento a un paciente. Las composiciones son útiles para tratar o prevenir enfermedades. En algunas realizaciones, las condiciones son las descritas en las patentes US Nos. 8.497.277; 8.476.284; 8.703.780; y 8.754.090.
[0084] Las composiciones son útiles en el tratamiento terapéutico de un sujeto que tenga una o más de las afecciones mencionadas en el presente documento. Las composiciones también pueden ser útiles profilácticamente, es decir, las composiciones pueden administrarse a un paciente susceptible de desarrollar un tumor maligno o con riesgo de desarrollarlo. Las composiciones pueden utilizarse además en terapia de mantenimiento, es decir, administrarse a un paciente que está en remisión.
[0085] En ciertas realizaciones, las composiciones para uso en métodos incluyen el tratamiento de una o más enfermedades autoinmunes. En una realización, el trastorno autoinmune es la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis, el lupus, la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la osteoartritis, la enfermedad de Still, la artritis juvenil, la diabetes, la miastenia grave, la tiroiditis de Hashimototiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, encefalomielitis aguda diseminada, enfermedad de Addison, opsoclonía, artritis reumatoide.s, síndrome opsoclono-mioclono, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, anemia aplásica, hepatitis autoinmune, enfermedad celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, neuritis óptica, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiters, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmune caliente, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universal, enfermedad de Behcet, fatiga crónica, disautonomía, endometriosis, cistitis intersticial, neuromiotonía, esclerodermia o vulvodinia.
[0086] En otra realización, las composiciones para uso en métodos incluyen el tratamiento de uno o más trastornos heteroinmunes. En una realización, el trastorno heteroinmune es la enfermedad de injerto contra huésped, el trasplante, la transfusión, la anafilaxia, la alergia, la hipersensibilidad de tipo I, la conjuntivitis alérgica, la rinitis alérgica o la dermatitis atópica.
[0087] En ciertas realizaciones, las composiciones para uso en métodos incluyen el tratamiento de una o más enfermedades inflamatorias. En una realización, la enfermedad inflamatoria es artritis, asma, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, uveítis, vaginitis, vasculitis o vulvitis.
[0088] En otras realizaciones, las composiciones para uso en métodos incluyen el tratamiento de uno o más cánceres. En una realización, el cáncer es un trastorno proliferativo de células B. En otra realización, el cáncer es una neoplasia hematológica. En otra realización, el cáncer es una leucemia prolinfocítica de células B, una leucemia, un linfoma, un trastorno linfoproliferativo, un linfoma linfoplasmocítico, una macroglobulinemia de Waldenstrom, un trastorno mieloide, un mieloma de células plasmáticas, un plasmocitoma, un linfoma mediastínico de grandes células B, un linfoma intravascular de grandes células B, un linfoma de efusión primaria, una granulomatosis linfomatoide, una CLL no Hodgkins, SLL, CLL de alto riesgo, linfoma no-CLL/SLL, linfoma folicular, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de células del manto, mieloma múltiple, linfoma de zona marginal, linfoma de células B de alto grado no-Burkitt, linfoma extranodal de células B de zona marginal, leucemia mielógena aguda o crónica, síndrome mielodisplásico, leucemia linfoblástica, linfoma difuso de grandes células B en recaída o refractario, linfoma de células del manto en recaída o refractario, linfoma folicular en recaída o refractario, CLL en recaída o refractario, SLL en recaída o refractario, mieloma múltiple en recaída o refractario, linfoma de Burkitt'linfoma de Burkitt, linfoma cutáneo de células B, linfoma cutáneo de la zona marginal, linfoma difuso mixto de células pequeñas y grandes, linfoma difuso de células pequeñas hendidas, linfoma folicular extranodal de células pequeñas hendidas, linfoma folicular mixto de células pequeñas hendidas y grandes, linfoma folicular de células grandes, linfomatosis intravascular, linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma de células grandes, linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas, linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma linfoblástico B precursor, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño, linfoma de células B de zona marginal ganglionar, linfoma de células B de zona marginal esplénica, linfoma mediastínico primario de células B, leucemia por tricoleucitos y linfoma primario del sistema nervioso central. En otra realización, el trastorno proliferativo de células B es linfoma no Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma de células plasmáticas o leucemia linfocítica crónica. En otra realización, el trastorno proliferativo de células B es el linfoma difuso de grandes células B, el linfoma folicular, el linfoma de células del manto y el linfoma de Burkitt. En otra realización, el cáncer es leucemia. En otra realización, el cáncer es un linfoma.
[0089] En otras realizaciones, las composiciones para uso en métodos incluyen el tratamiento de un trastorno tromboembólico. En una realización, el trastorno tromboembólico es un infarto de miocardio, una angina de pecho, una reoclusión tras angioplastia, una reestenosis tras angioplastia, una reoclusión tras bypass aortocoronario, una reestenosis tras bypass aortocoronario, un ictus, una isquemia transitoria, un trastorno oclusivo arterial periférico, una embolia pulmonar o una trombosis venosa profunda.
[0090] Las necesidades de dosificación de Ibrutinib pueden variar en función de la gravedad de los síntomas presentados y del sujeto concreto que se esté tratando. El tratamiento puede iniciarse con pequeñas dosis inferiores a la dosis óptima de Ibrutinib. A partir de entonces, la dosis puede aumentarse hasta que se alcance el efecto óptimo en esas circunstancias. Las dosis precisas serán determinadas por el médico administrador basándose en la experiencia con el sujeto individual tratado. En una realización, la composición se administra a una concentración que proporcionará resultados eficaces sin causar ningún efecto secundario perjudicial o deletéreo inaceptable.
[0091] El término "cantidad eficaz", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto administrado que aliviará uno o más síntomas de un trastorno proliferativo de células B. El resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas del trastorno. En ciertas realizaciones, la cantidad eficaz logra el efecto farmacológico deseado o la mejora terapéutica sin efectos secundarios adversos indebidos.
[0092] Una cantidad eficaz de Ibrutinib puede variar en función de los componentes de la composición, el modo de administración, la gravedad de la afección tratada, la edad y el peso del paciente y cualquier otro principio activo utilizado en la composición. La pauta posológica también puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Pueden administrarse varias dosis divididas al día, por ejemplo, en dosis divididas de 2 a 4 veces al día, o puede administrarse una sola dosis. No obstante, la dosis puede reducirse o aumentarse proporcionalmente según las exigencias de la situación terapéutica. En una realización, la administración es diaria, semanal o mensual. En otra realización, la administración es diaria. La composición puede administrarse diariamente. En algunas realizaciones, la composición puede administrarse en días alternos. En algunas realizaciones, la composición puede administrarse una o más veces al día. En algunas realizaciones, la composición puede administrarse dos o más veces al día. En algunas realizaciones, la composición puede administrarse tres o más veces al día.
[0093] Las dosis también pueden reducirse o aumentarse en función de la administración periódica. El médico tratante también tiene la flexibilidad de continuar la misma administración durante un período de tiempo o puede decidir alterar el horario de administración. Esto puede ser el resultado de una mejora de las condiciones, de reacciones adversas, pero no mortales, a la composición, o similares. Si se interrumpe la administración, se puede continuar con la readministración si el paciente se estabiliza o se ha materializado la mejoría de la afección. En consecuencia, la dosis, la frecuencia de administración o la combinación de ambas pueden reducirse o aumentarse según sea necesario.
[0094] La cantidad de Ibrutinib administrada puede variar en función de la gravedad de la enfermedad, el peso del sujeto, la edad del sujeto, entre otros. En una realización, una cantidad eficaz es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5000 mg/día. En una realización, una cantidad eficaz de Ibrutinib es de aproximadamente 1 a aproximadamente 1500 mg/día. En otra realización, la cantidad eficaz de Ibrutinib es de aproximadamente 20 a aproximadamente 450 mg/día. En otra realización, la cantidad eficaz de Ibrutinib es de aproximadamente 20 a aproximadamente 420 mg/día. En otra realización, la cantidad eficaz de Ibrutinib es de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mg/día. En otra realización, la cantidad eficaz de Ibrutinib es de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/día. En otra realización, la cantidad eficaz de Ibrutinib es de aproximadamente 70 a aproximadamente 140 mg/día.
[0095] La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis única o como dosis divididas administradas simultáneamente (o durante un corto período de tiempo) o a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más subdosis al día.
[0096] Las composiciones pueden administrarse al sujeto por cualquier vía adecuada, según lo indique el médico tratante. En una realización, las composiciones se administran por vía oral.
[0097] Las composiciones pueden coadministrarse con uno o más de un segundo agente. El segundo agente puede administrarse antes, simultáneamente o después de las composiciones descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, el segundo agente comprende un agente quimioterapéutico, esteroide, agente inmunoterapéutico, entre otros. En otra realización, el segundo agente es uno o más de actinomicinas, agentes alquilantes, alitretinoína, altretamina, amzacrina, anagrelida, inhibidores de la angiogénesis, anticuerpos, antiandrógenos, antiestrógenos, antimetabolitos, antraciclinas, trióxido de arsénico, asparaginasa, inhibidor de la vía del receptor de células B (inhibidor de CD79A, inhibidor de CD79B, inhibidor de CD 19, inhibidor de Lyn, inhibidor de Syk, inhibidor de PI3K, inhibidor de Bink, inhibidor de PLCy, inhibidor de PKCP), basiliximab, bexaroteno, bortezomib, inhibidores de la calcineurina, canakinumab, celecoxib, ceradenovec, derivados de la colchicina, antibióticos citotóxicos, daclizumab, denileucina diftitox, agente dañino del ADN, epóxidos, estramustina, estrógenos, etileno iminas, análogos del ácido fólico, interferones liberadores de gonadotropina, factores de crecimiento, inhibidor HDAC, inhibidor hedgehog, inhibidor Hsp90, inhibidor histona deacetilasa, hormonas, análogos de hormonas, antagonistas hormonales, hidroxicarbamida, inhibidor de IAP, ibritumomab inmunoestimulantes, inmunosupresores, inhibidores de interleucina, interleucinas, irinotecán, inhibidor de Jakl/2, lonidamina, masoprocol, mepolizumab, miltefoseína, mitoguazona, mitotano, anticuerpos monoclonales, inhibidor de mTOR, metilhidrazinas, mostazas nitrogenadas, nitrosoureas, inhibidor de PI3K, oblimersen, inhibidor de PARP, pegaspargasa, pentostatina, inhibidor de PKC, alcaloides vegetales, compuestos de platino (carboplatino, cisplatino, oxaliplatino o satraplatino), derivados de podofilotoxina, progestágenos, inhibidor del proteasoma, inhibidor de la proteína quinasa, inhibidor de la proteasa, análogos de purina, análogos de pirimidina, radioinmunoterapéuticos, sensibilizadores, romidepsina, sitimagene tiazofurina, topotecán, tretinoína, factores de necrosis tumoral, inhibidores del TNF-a, tacilizurnab, inhibidor de la telomerasa, tiuxetan, tositumomabtriazenos, ustekinumab, alcaloides de la vinca o vorinostat. En otra realización, el segundo agente incluye, Adriamicina, dactinomicina, bleomicina, Vinblastina, Cisplatino, acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acromina; adozelesina; aldesleucina; alemtuzurnab, altretamina; ambomicina; acetato de arnetantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; bendamustina, bevacizumab; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; cetuximab; clorambucil; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; Crizotinib; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina, clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormap latina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflomitina; elsamitrucin; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; fluorocitabina; 5-flluorouracilo; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; gemtuzamab; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; iimofosina; interleucina II, interferón a-2a; interferón a-2b; interferón a-nl; interferón a-n3; interferón p-1 a; interferón y-1 b; iproplatino; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maytansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogillina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; Nexavar®; nocodazoie; nogalamicina; ofatumumab; ormaplatino; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromán; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rituaximab; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; Sprycel®; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; Sutent®; talisomicina; Tarceva®; tecogalán sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; temozolomida; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; Tykerb®; mostaza uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; wortmannina; zeniplatino; zinostatina; clorhidrato de zorubicina.
G. Kits que Contienen las Composiciones
[0098] También se proporcionan kits o envases que contienen Ibrutinib y un portador opcional adecuado para la administración a un sujeto mamífero como se discutió anteriormente. En una realización, las cápsulas pueden envasarse en frascos, blísteres, pastilleros o similares. En otra realización, la formulación líquida puede envasarse en un frasco opcionalmente recubierto con un tapón perforable, ampolla, cuentagotas, o en una bolsa salina.
[0099] Los kits o envases que contienen las composiciones aquí descritas están diseñados para su uso en los métodos aquí descritos. Opcionalmente, el kit puede contener además instrucciones para la administración de la composición, un portador adecuado para la administración de la composición, uno o más instrumentos incluyendo, sin limitación, jeringa, pipeta, fórceps, cuchara medidora, o similares. Otros componentes para su inclusión en los kits serían evidentes para los expertos en la técnica, teniendo en cuenta la indicación deseada y el modo de administración.
[0100] Los siguientes Ejemplos se proporcionan para ilustrar algunos de los conceptos descritos en esta divulgación. Aunque se considera que cada Ejemplo proporciona realizaciones individuales específicas de composición, métodos de preparación y uso, no debe considerarse que ninguno de los Ejemplos limite las realizaciones más generales descritas en el presente documento.
[0101] En los siguientes ejemplos, se han hecho esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero debe tenerse en cuenta cierto error experimental y desviación. A menos que se indique lo contrario, la temperatura es en grados C, la presión es atmosférica o cercana a la atmosférica.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Composiciones Sólidas que Contienen Ibrutinib (no según las reivindicaciones)
[0102] Se prepararon composiciones sólidas que contenían Ibrutinib para su inclusión en una cápsula como se describe a continuación.
A. Cápsula de 140 mg
[0103] En este proceso, se preparó una mezcla intragranular mezclando MCC (151,49 mg; Avicel PH 101), SLS (9,40 mg; Kolliphor; fino) y CCS (13,10 mg; Ac-di-sol) en un recipiente. A continuación, se mezcló con Ibrutinib (70 mg; micronizado, Lonza, Nansha). A continuación, se añadió el resto de Ibrutinib (70 mg) y se mezcló la composición. A continuación, se añadió a esta mezcla estearato de magnesio (0,8 mg; Non-Bovine #5712) y se mezcló lo mismo para obtener una mezcla previa a la compactación. A continuación, la mezcla precompactada con rodillo se compactó con rodillo para formar cintas. A continuación, las cintas se molieron para obtener una composición que contenía gránulos.
[0104] A continuación, los gránulos se mezclaron con una segunda porción de SLS (4,6 mg; Kolliphor; fino) y CCS (9,9 mg; Ac-di-sol). A continuación, se añadió a esta mezcla una segunda porción de estearato de magnesio (0,8 mg; Non-Bovine #5712) para obtener una mezcla lubricada. A continuación, esta mezcla lubricada se añadió a una cápsula de gelatina dura de color naranja sueco de tamaño 0.
B. Cápsula de 50 mg de Ibrutinib
[0105] En este proceso, se preparó una mezcla intragranular mezclando MCC (54,07 mg; Avicel PH 101), SLS (3,36 mg; Kolliphor; fino) y CCS (4,68 mg; Ac-di-sol). A continuación, se mezcló con Ibrutinib (25 mg; micronizado, Lonza, Nansha). A continuación, se añadió el resto de Ibrutinib (25 mg) y se mezcló la composición. A continuación, se añadió estearato de magnesio (0,29 mg; Non-Bovine #5712) a esta mezcla y se mezcló la misma para obtener una mezcla de compactación previa al rodillo. A continuación, la mezcla precompactada con rodillo se compactó con rodillo para formar cintas. A continuación, las cintas se molieron para obtener una composición que contenía gránulos.
[0106] A continuación, los gránulos se mezclaron con una segunda porción de SLS (1,64 mg; Kolliphor; fino) y CCS (3,54 mg; Ac-di-sol). A esta mezcla se añadió a continuación estearato de magnesio (0,29 mg; Non-Bovine #5712) para obtener una mezcla lubricada. A continuación, esta mezcla lubricada (117,87 mg) se añadió, de forma independiente, a una cápsula de gelatina dura de color naranja sueco de tamaño 0 y a una cápsula dispersable de color naranja sueco.
Ejemplo 2: Composición de Suspensión Líquida que Contiene Ibrutinib
(i) Suspensión Líquida de 70 mg/mL de Ibrutinib
[0107] Se preparó una composición líquida que contenía 70 mg/mL de Ibrutinib. Concretamente, se mezcló agua (300 mL) con una composición MCC de CCS (Avicel RC591; 6,5 g) durante 30 minutos. A continuación, esta dispersión se homogeneizó durante 30 segundos utilizando un homogeneizador SILVERSON® L2R a la velocidad máxima (7500 rpm). La HPMC (2910 5 mPas; 1,25 g) se mezcló con agua (120 mL) hasta obtener una mezcla homogénea utilizando un agitador magnético. A continuación, se añadió Ibrutinib micronizado (35 g, Lonza Clinical) a la solución de HPMC y se mezcló durante 120 minutos. A continuación, la dispersión de MCC/CCS se mezcló con la mezcla de Ibrutinib. Se añadieron a la mezcla sucralosa (0,5 g), parahidroxibenzoato de metilo sódico (0,5725 g) y parahidroxibenzoato de etilo sódico (0,2875 g). Tras aproximadamente 10 minutos de agitación, se añadieron a esta mezcla ácido cítrico monohidratado (0,7565 g) e hidrogenofosfato disódico anhidro parenteral (0,69 g). La mezcla se agitó durante aproximadamente 10 minutos hasta que el contenido se solubilizó. Se midió el pH de la mezcla y se comprobó que era de 5,99, eliminando así la necesidad de ajustar el pH. A continuación, la mezcla se diluyó con agua purificada hasta un peso final de 510,5 g. La mezcla se midió de nuevo y resultó ser de aproximadamente 6.
[0108] La concentración de cada componente en la composición líquida final se indica en la Tabla 2.
(ii) Suspensión Líquida de 40 mg/mL de Ibrutinib
[0109] Se preparó una composición líquida que contenía 40 mg/mL de Ibrutinib. Concretamente, se mezcló agua (300 mL) con una composición MCC de CCS (Avicel RC591; 7 g) durante 30 minutos. A continuación, esta dispersión se homogeneizó durante 30 segundos utilizando un homogeneizador SILVERSON® L2R a la velocidad máxima (7500 rpm). La HPMC (29105 mPas; 0,5 g) se mezcló con agua (120 mL) hasta obtener una mezcla homogénea utilizando un agitador magnético. A continuación, se añadió Ibrutinib micronizado (20 g, Lonza Clinical) a la solución de HPMC y se mezcló durante 120 minutos. A continuación, la dispersión de MCC/CCS se mezcló con la mezcla de Ibrutinib. Se añadieron a la mezcla sucralosa (0,25 g), parahidroxibenzoato de metilo sódico (0,6791 g) y parahidroxibenzoato de etilo sódico (0,3387 g). Tras aproximadamente 10 minutos de agitación, se añadieron a esta mezcla ácido cítrico monohidratado (0,801 g) e hidrogenofosfato disódico anhidro parenteral (0,69 g). La mezcla se agitó durante aproximadamente 10 minutos hasta que el contenido se solubilizó. El pH de la mezcla se midió y resultó ser de aproximadamente 5,99, eliminando así la necesidad de ajustar el pH. A continuación, la mezcla se diluyó con agua purificada hasta alcanzar un peso final de 507 g. A continuación, se homogeneizó esta mezcla. Se volvió a medir el pH y se comprobó que era de aproximadamente 6.
[0110] La concentración de cada componente en la composición líquida final se indica en la Tabla 3.
Ejemplo 3: Preparación a Gran Escala de una Suspensión que Contiene Ibrutinib Preparación de un lote de 4L
[0111] Se añadió agua purificada (480 g) a un recipiente y se calentó a aproximadamente 83 °C a una velocidad de agitación de unas 400 rpm durante aproximadamente 60 minutos. Se añadió lentamente HPMC (10,002 g) al recipiente y la mezcla se agitó a una velocidad de unas 7600 rpm durante aproximadamente 4 minutos hasta que la mezcla se homogeneizó. A este recipiente se añadió agua purificada (480 g) y, a continuación, se agitó la mezcla durante aproximadamente 5 minutos a una velocidad de unas 500 rpm a temperatura ambiente hasta que la mezcla se solubilizó. Se añadió Ibrutinib (278,6 g) a la mezcla y se agitó a 600 rpm durante unas 2 h hasta que estuvo homogénea. La mezcla se controló al microscopio en busca de aglomerados.
[0112] A continuación, se añadió agua purificada (2400 g) a un segundo recipiente. A una velocidad de unas 500 rpm, se añadió MCC (51,74 g; Avicel) al segundo recipiente durante un periodo de 3 minutos, seguido de agitación a una velocidad de unas 400 rpm durante aproximadamente 60 minutos. A continuación, esta mezcla se homogeneizó utilizando una velocidad de agitación de aproximadamente 7600 tr/min durante un periodo de aproximadamente 4 minutos. La mezcla se controló al microscopio en busca de aglomerados.
[0113] La mezcla en el primer recipiente se añadió entonces a la mezcla en el segundo recipiente y los contenidos combinados se agitaron durante aproximadamente 5 minutos a una velocidad de unas 500 rpm. A continuación, se enjuagó el primer recipiente con agua purificada (200 ml) y se añadió la misma cantidad al segundo recipiente. En condiciones de agitación moderada, se añadieron secuencialmente sucralosa (4,0038 g), parahidroxibenzoato de metilo sódico (4,5838 g) y parahidroxibenzoato de etilo sódico (2,300 g) al segundo recipiente y la mezcla se agitó durante aproximadamente 11 minutos hasta que los sólidos se solubilizaron. A continuación, se añadió ácido cítrico monohidratado (6,052 g) al segundo recipiente y la mezcla se agitó durante aproximadamente 10 minutos. A continuación, se añadió hidrogenofosfato disódico anhidro (5,521 g) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 10 minutos hasta que el contenido se solubilizó. Se midió el pH de la solución y se comprobó que era de aproximadamente 5,94, con lo que se eliminó la necesidad de ajustar el pH.
[0114] A continuación, la mezcla se diluyó con agua purificada (4064 g) hasta un peso final de 4084 g. A continuación, se homogeneizó esta mezcla. Se volvió a medir el pH, que resultó ser de aproximadamente 5,98. A continuación, se extrajeron alícuotas (8 ml) de la mezcla bajo agitación constante a una velocidad de entre 500 y 1300 rpm aproximadamente durante un periodo de aproximadamente 75 minutos. Cada alícuota se añadió a un vial de vidrio ámbar (10 ml), se introdujo en el vial un tapón de inyección de caucho recubierto de Flurotec (20 mm) y se fijó el tapón con un tapón rasgable de aluminio (20 mm). Véase FIG. 3.
Ejemplo 4: Estudios de Estabilidad de las Formulaciones de Ibrutinib
[0115] La estabilidad de la composición sólida aquí descrita se evaluó en 3 líquidos. Específicamente, el contenido de 4 cápsulas dispersables aquí descritas (cada una con 140 mg de composición sólida) se disolvió en agua (100 mL), leche (100 mL) y zumo de naranja (100 mL) a temperatura ambiente. Al cabo de unas 6 horas, los colores de las soluciones de leche y zumo de naranja permanecieron inalterados, mientras que la solución acuosa se volvió de color blanco lechoso.
[0116] Se comprobó mediante cromatografía líquida que las tres formulaciones de Ibrutinib eran estables. Concretamente, la mayor parte del agente activo Ibrutinib, con pequeñas cantidades de impurezas, se recuperó de estas formulaciones tras 6 horas de reposo.
Ejemplo 5: Estudios con Sonda de Alimentación Utilizando Formulaciones de Ibrutinib
[0117] Se realizaron estudios de viabilidad en tubos de alimentación utilizando una composición descrita en el presente documento. Concretamente, se prepararon dos formulaciones, cada una de las cuales contenía agua (20 mL) y el contenido de 4 cápsulas dispersables aquí descritas (total de 560 mg de gránulos equivalentes activos). Al pasar las formulaciones por tubos de alimentación de 2,2 mm y 2,7 mm de diámetro interior, se observó que las formulaciones (que contenían el agua y la composición) pasaban por los tubos por la fuerza de la gravedad y sin atascarse.
[0118] También se comprobó que los tubos podían reutilizarse antes de introducir otra formulación. En concreto, se insufló aire a través de los tubos aplicando una pequeña cantidad de presión con una jeringa. A continuación, se podían hacer pasar por los tubos formulaciones adicionales sin ninguna interrupción.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende:
(a) 30 a 80 mg/mL de Ibrutinib;
(b) 12 a 15 mg/mL de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica;
(c) de 0,5 a 3 mg/mL de hidroxipropilmetilcelulosa;
(d) 1,4 a 1,7 mg/mL de ácido cítrico monohidratado;
(e) 1,4 mg/mL de hidrogenofosfato disódico;
(f) 0,5 a 1,5 mg/mL de sucralosa;
(g) de 1 a 1,5 mg/mL de parahidroxibenzoato de metilo sódico;
(h) de 0,5 a 0,7 mg/mL de parahidroxibenzoato de etilo sódico;
(i) ácido clorhídrico concentrado;
(j) hidróxido de sodio; y
(k) agua.
2. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende de 30 a 50 mg/mL de Ibrutinib, o preferiblemente de 60 a 80 mg/mL de Ibrutinib.
3. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, que comprende de 13 a 15 mg/mL de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, o preferentemente de 12 a 14 mg/mL de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica.
4. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende de 2 a 3 mg/mL de hidroxipropilmetilcelulosa, o preferentemente de 0,5 a 1,5 mg/mL de hidroxipropilmetilcelulosa.
5. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende una cantidad suficiente de ácido clorhídrico concentrado o hidróxido de sodio para mantener un pH de aproximadamente 6.
6. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende una cantidad suficiente de agua para asegurar un volumen total de 1 mL.
7. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es una suspensión líquida.
8. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende:
(i) aproximadamente 70 mg/mL de Ibrutinib;
(ii) aproximadamente 13 mg/mL de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica;
(iii) aproximadamente 2,5 mg/mL de hidroxipropilmetilcelulosa;
(iv) aproximadamente 1,5 mg/mL de ácido cítrico monohidratado;
(v) aproximadamente 1,4 mg/mL de hidrogenofosfato disódico;
(vi) aproximadamente 1 mg/mL de sucralosa;
(vii) aproximadamente 1 mg/mL de parahidroxibenzoato de metilo sódico; y
(viii) aproximadamente 0,6 mg/mL de parahidroxibenzoato de etilo sódico.
9. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende:
(i) aproximadamente 40 mg/mL de Ibrutinib;
(ii) aproximadamente 14 mg/mL de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica;
(iii) aproximadamente 1 mg/mL de hidroxipropilmetilcelulosa;
(iv) aproximadamente 1,6 mg/mL de ácido cítrico monohidratado;
(v) aproximadamente 1,4 mg/mL de hidrogenofosfato disódico;
(vi) aproximadamente 0,5 mg/mL de sucralosa;
(vii) aproximadamente 1,4 mg/mL de parahidroxibenzoato de metilo sódico; y
(viii) aproximadamente 0,7 mg/mL de parahidroxibenzoato de etilo sódico.
10. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en un método de tratamiento de un trastorno proliferativo de células B.
11. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 10, en la que dicho trastorno proliferativo de células B es un linfoma no Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma de células plasmáticas o leucemia linfocítica crónica, opcionalmente en la que el linfoma no Hodgkin es linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma de células del manto o linfoma de Burkitt, preferiblemente un linfoma, o preferiblemente una leucemia.
12. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en un método de tratamiento del linfoma de células del manto en un sujeto que ya ha recibido al menos una terapia previa para el linfoma de células del manto, que comprende la administración de la composición farmacéutica una vez al día.
13. La composición farmacéutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en la que la composición farmacéutica se dispersa en alimentos tales como alimentos blandos.
14. Un proceso para preparar una composición de la reivindicación 1, dicho proceso comprende:
(a) mezcla de agua, celulosa microcristalina croscarmelosa sódica;
(b) mezclando agua y con hidroxipropilmetilcelulosa;
(c) mezclar el producto de la etapa b) con Ibrutinib;
(d) mezclar el producto de las etapas a) y c);
(e) mezclar el producto de la etapa d) con sucralosa;
(f) mezclar el producto de la etapa e) con parahidroxibenzoato de metilo sódico y parahidroxibenzoato de etilo sódico;
(g) mezclar el producto de la etapa f) con ácido cítrico monohidratado; y
(h) mezclar el producto de la etapa g) con hidrogenofosfato disódico anhidro.
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